KR20090090395A - 4-이미다졸릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체 및 알도스테론/11-베타-히드록실라제 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하며, 이 화합물은 알도스테론 신타제 및/또는 11베타-히드록실라제 (CYP11B1)의 억제제이며, 따라서 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용으로 사용될 수 있다. 최종적으로, 본 발명은 또한 제약 조성물을 제공한다.

<화학식 I>

알도스테론 신타제, CYP11B1, 이미다졸 유도체

Description

4-이미다졸릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체 및 알도스테론/11-베타-히드록실라제 억제제로서의 그의 용도 {4-IMIDAZOLYL-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALDOSTERONE/11-BETA-HYDROXYLASE INHIBITORS}

본 발명은, 알도스테론 신타제 억제제 및/또는 11 베타-히드록실라제 억제제 (CYP11B1)로서 사용될 뿐만 아니라 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용으로 사용되는 신규 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물을 제공한다.

상기 식에서,

Y는 -CH₂-, -C(O)- 또는 -SO₂-이고;

L은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (C₁-C₇) 알킬-O-C(O)-, (5 내지 9)-원 헤테로아릴 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬이거나; 또는

R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 (3 내지 7)-원 고리를 형성하고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₇) 알콕시 또는 시아노이고;

R은 수소, (C₁-C₇) 알킬, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴, (C₅-C₁₀) 아릴, (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, R'-C(O)- 또는 R'-SO₂-이며, 여기서 R'은 (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴 또는 (C₅-C₁₀) 아릴 (1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이다.

바람직하게는, 본 발명은 Y가 -CH₂-이고; L이 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고; R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소이고; R이 수소, (C₅-C₁₀) 아릴, (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, R'-C(O)- 또는 R'-SO₂-이며, 여기서 R'이 아릴-알킬-, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴 또는 (C₅-C₁₀) 아릴 (1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물을 제공한다.

또한 바람직하게는, 본 발명은 Y가 -C(O)- 또는 -SO₂-이고; L이 수소, 시아노, 할로겐, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (C₁-C₇) 알킬-O-C(O)-, (5 내지 9)-원 헤테로아릴 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고; R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬이고; R₃ 및 R₄가 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₇) 알콕시 또는 시아노이고; R이 수소, (C₁-C₇) 알킬, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴, (C₅-C₁₀) 아릴, R'-C(O)- 또는 R'-SO₂-이며, 여기서 R'이 (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, (5 내지 9)-원 헤테로시클릴 또는 (C₅-C₁₀) 아릴 (1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물을 제공한다.

또한 바람직하게는, 본 발명은 Y가 -C(O)- 또는 -SO₂-이고; L이 수소, (C₁-C₇) 알킬-O-C(O)- 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고; R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬이고; R₃ 및 R₄가 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₇) 알콕시이고; R이 수소, (C₁-C₇) 알킬, (C₁-C₇) 할로알킬 또는 (C₃-C₇) 시클로알킬, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물을 제공 한다.

본 명세서의 해석을 위한 목적으로 하기 정의들이 적용될 것이고, 단수형으로 사용된 용어는 적절한 경우에 복수형도 포함할 것이며 역으로도 가능하다.

본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 "할로알킬"이란 용어는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬 (퍼할로알킬 포함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 기 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기들의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로 메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 의미한다.

"아릴"이란 용어는, 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 아릴은 (C₆-C₁₀)아릴이다. 아릴의 비제한적인 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함되고, 이들은 각각, 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.

또한, 본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 1개의 방향족 고리, 또는 함께 융합 또는 공유결합되거나, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 여러개의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 또한, 통상적인 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.

본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 알킬-O- (여기서, 알킬은 본원에서 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

본원에서 사용된 "아실"이란 용어는, 카르보닐 관능기를 통해 모 (parent) 구조에 부착되고 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 선형, 분지형 또는 시클릭 배열 또는 이들의 조합 형태인 R-C(O)- 기를 의미한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기에 있는 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아 있는 한 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 아실의 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 의미한다.

본원에서 사용된 "카르바모일"이란 용어는 H₂NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)₂NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 의미한다.

본원에서 사용된 "술포닐"이란 용어는 R-SO₂- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 의미한다.

본원에서 사용된 "술폰아미도"란 용어는 알킬-S(O)₂-NH-, 아릴-S(O)₂-NH-, 아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 알킬- S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)- 등을 의미한다.

본원에서 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"란 용어는 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비-방향족 시클릭 기이고, 이는 예를 들어, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 고리 내에 탄소 원자들 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭 고리계, 7 내지 12원 바이시클릭 고리계, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 또한 상기 질소 및 황 헤테로원자는 각종 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교된 고리, 및 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다.

예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모 르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.

예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭 기로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.

예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.

또한, "헤테로시클릴"이란 용어는

(a) 알킬;

(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);

(c) 할로;

(d) 옥소, 즉 =O;

(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;

(f) 알콕시;

(g) 시클로알킬;

(h) 카르복실;

(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);

(j) 알킬-O-C(O)-;

(k) 메르캅토;

(l) 니트로;

(m) 시아노;

(n) 술파모일 또는 술폰아미도;

(o) 아릴;

(p) 알킬-C(O)-O-;

(q) 아릴-C(O)-O-;

(r) 아릴-S-;

(s) 아릴옥시;

(t) 알킬-S-;

(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;

(v) 카르바모일;

(w) 아릴-알킬-; 및

(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미 노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴

로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 의미한다.

본원에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 9개, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 의미하고, 이들은 각각, 1, 2 또는 3개, 또는 그 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)₂N-, 티올, 알킬-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 바이시클릭 탄화수소 기로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기로는 아다만틸 등이 포함된다.

본원에서 사용된 "술파모일"이란 용어는 H₂NS(O)₂-, 알킬-NHS(O)₂-, (알킬)₂NS(O)₂-, 아릴-NHS(O)₂-, 알킬(아릴)-NS(O)₂-, (아릴)₂NS(O)₂-, 헤테로아릴-NHS(O)₂-, (아릴-알킬)-NHS(O)₂-, (헤테로아릴-알킬)-NHS(O)₂- 등을 의미한다.

본원에서 사용된 "아릴옥시"란 용어는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 의미하고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원의 모노시클릭-, 바이시클릭- 또는 폴리시클릭-방향족 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 5 내지 10원 고리계, 또는 5 내지 7원 고리계이다. 통상적인 헤테로아릴 기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.

또한, "헤테로아릴"이란 용어는, 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고 부착 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 기를 의미한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르브자올릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퍼이미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또 는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

헤테로아릴 기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다.

본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

본원에서 사용된 "이성질체"란 용어는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 구성이 다른, 상이한 화합물들을 의미한다. 또한, 본원에서 사용된 "광학이성질체" 또는 "입체이성질체"란 용어는, 제공된 본 발명의 화합물의 경우에 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 의미하고, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"란 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.

본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"이란 용어는, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 의미하고, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아니다. 수많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이들과 유사한 기에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산으로는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르 산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연의 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능한 경우라면 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] (이 문헌은 거명에 의해 본원에 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이들과 유사한 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] (이 문헌은 거명에 의해 본원에 포함됨) 참조). 모든 통상적인 담체는, 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.

본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제의 도출, 징후의 개선, 증상의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 달성하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1에 의해 매개되거나 (ii) 알도스테론 신타제 활성 또는 CYP11B1 활성과 연관되거나 (iii) 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 증상, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적이거나; 또는 (2) 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 (3) 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 또다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 조직, 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지 에 투여되는 경우에 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나, 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소에 동일한 의미로 적용된다.

본원에서 사용된 "대상체"란 용어는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용된 "장애" 또는 "질환"이란 용어는 임의의 기능 장애 또는 이상, 즉 병리적인 신체 또는 정신 상태를 의미한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.

본원에서 사용된 "억제" 또는 "억제하는"이란 용어는, 주어진 증상, 징후, 장애 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 증상, 징후, 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1 활성에 의해 매개된다. 보다 바람직하게는, 상기 증상, 징후, 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 비정상적인 활성과 관련이 있거나, 또는 상기 증상, 징후, 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제 또는 CYP11B1의 비정상적인 발현과 관련이 있다.

본원에서 사용된 임의의 질환 또는 장애의 "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 징후의 전개를 감속, 억제 또는 감소시키는 것)을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"이란, 환자에 따라 식별되지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 신체적 파라미터를 완화 또는 개선하는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 징후의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시, 전개 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 "비정상적"이란 용어는 정상적인 활성 또는 특징과 다른 활성 또는 특징을 의미한다.

본원에서 사용된 "비정상적인 활성"이란 용어는 야생형, 또는 천연 유전자 또는 단백질의 활성과 다른 활성, 또는 건강한 대상체에서의 유전자 또는 단백질의 활성과 다른 활성을 의미한다. 비정상적인 활성은 정상적인 활성보다 강하거나 약할 수 있다. 한 실시양태에서, "비정상적인 활성"은 유전자로부터 전사된 mRNA의 비정상적인 생성 (과생성 또는 저생성)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "비정상적인 활성"은 유전자로부터의 폴리펩티드의 비정상적인 생성 (과생성 또는 저생성)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 비정상적인 활성은 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상적인 수준과 약 15％, 약 25％, 약 35％, 약 50％, 약 65％, 약 85％, 약 100％ 또는 그 이상만큼 다른 mRNA 또는 폴리펩티드의 수준을 의미한다. 바람직하게는, mRNA 또는 폴리펩티드의 비정상적인 수준은 상기 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상적인 수준보다 높거나 낮을 수 있다. 또다른 실시양태에서, 비정상적인 활성은 야생형 단백질의 정상적인 활성과 다른 단백질의 기능적 활성을 지칭한다. 바람직하게는, 비정상적인 활성은 정상적인 활성보다 강하거나 약할 수 있다. 바람직하게는, 비정상적인 활성은 상응하는 유전자에서의 돌연변이로 인한 것이며, 돌연변이는 유전자의 코딩 영역, 또는 전사 프로모터 영역과 같은 비-코딩 영역에 존재할 수 있다. 돌연변이는 치환, 결실, 삽입일 수 있다.

본원에서 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥 (특히, 특허청구범위의 문맥)에서 사용된 유사 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위에 포함되는 각 개별적 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시되지 않는다면, 각 개별적 수치는 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 설명도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체들 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하이성질체 (시스 또는 트랜스), 부분입체이성질체, 광학이성질체 (경상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.

임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 부분입체이성질체 염들을 분리하고 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 경상체로 분할할 수 있다. 특히, 이미다졸릴 잔기를 이용하여 (예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해) 본 발명의 화합물을 광학 경상체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (키랄 흡착제 사용)에 의해 분할될 수 있다.

최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유 도체로서 얻어진다.

염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이들 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조의 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합한 무기 산으로는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산으로는 카르복실산, 예컨대 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) (C₁-C₄)알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예컨대 (C₁-C₄)알킬술폰산, 예를 들어 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) 메탄술폰산 또는 아릴술폰산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이 바람직하다.

산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이들 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 염, 리튬 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재 하에 염을 형성할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 상기 또는 여타 염이 수득한 화합물의 정제를 위해 사용될 수 있다.

또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.

또한, 본 발명은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생물학적 전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 비활성이거나, 또는 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사산물은 허용될만큼 낮은 독성을 가져야 한다. 통상적으로, 활성 약물 화합물의 형성에는 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응이 포함된다.

1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환족 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 여타 산화 반응.

2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 여타 환원 반응.

3. 산화 상태에 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 여타 유사한 반응.

담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 결합이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용되는 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출 속도가 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 쳉 (Cheng) 등의 US 20040077595 (출원 번호 제10/656,838호; 거명에 의해 본원에 포함됨)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음과 같은 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 이용한 히드록실 기의 에스테르화, 또는 알콜 (예를 들어, 지방족 알콜)을 이용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).

예시적인 전구약물은 예를 들어, 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 등등이 바람직하다. 또한, 아민은, 생체 내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환 유도체로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성의 NH 기, 예를 들어 이 미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로 마스킹된다. EP 039,051 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 (Little))에는 만니히 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.

화합물, 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 적절하고 편리한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제 억제제로서 유용하다. 알도스테론 신타제 (CYP11B2)는 부신 피질에서 알도스테론 생성의 마지막 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 단계에 대해 촉매 작용하는 미토콘드리아 사이토크롬 P450 효소이다. 알도스테론 신타제는 심장, 제대, 장간막 및 폐 동맥, 대동맥, 내피세포 및 혈관 세포와 같은 모든 심혈관 조직에서 발현되는 것으로 입증되었다. 또한, 알도스테론 신타제의 발현은 세포에서 알도스테론 생성과 밀접하게 상호 연관된다. 알도스테론 활성 또는 알도스테론 수준의 상승은 울혈성 심부전, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전, 고혈압, 심실 부정맥 및 기타 유해한 효과 등과 같은 여러가지 질환을 유도하며, 알도스테론 또는 알도스테론 신타제의 억제는 유용한 치료적 접근법일 수 있음이 관찰되었다. 예를 들어 문헌 [Ulmschenider et al. "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006)]; [Bureik et al., "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004)]; [Bos et al., "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005)]; [Jaber and Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005)]; [Khan and Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004)]; [Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175(2004)]; [Harris and Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principles to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005)]; [Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, online publication November 2005]; [Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005)]; [Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005)]; [Declayre and Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002)]을 참조한다. 따라서, 알도스테론 신타제 억제제로서의 본 발명의 화합물은 또한 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 알도스테론 신타제의 억제에 반응성인 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 알도스테론 신타제 억제제로서의 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 염증, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 예를 들어 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에도 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 CYP11B1 (11-β-히드록실라제) 억제제로서 유용하다. CYP11B1은 코르티솔 합성의 마지막 단계에 대해 촉매 작용을 한다. 코르티솔은 인간에서의 주요 글루코코르티코이드이다. 코르티솔은 에너지 동원 및 이에 따른 스트레스 반응을 조절한다. 또한, 코르티솔은 인체의 면역 반응에 관여한다. 비정상적으로 증가된 코르티솔 수준은 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome)을 비롯한 다양한 질환의 원인이다. 따라서, CYP11B1 억제제로서의 본 발명의 화합물은 또한, CYP11B1의 비정상적인 활성 또는 비정상적인 수준을 특징으로 하는 장애, 질환 또는 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 장애, 질환 또는 상태, 예컨대 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 (ectopic) ACTH 증후군, 부신피질 질량의 변화, 원발성 색소 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 컴플렉스 (Carney complex, CNC), 거식증, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 뇌줄중후 인지 손상 및 코르티솔-유도 미네랄로코르티코이드 과잉 등의 치료에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;

- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 알도스테론 신타제의 비정상적인 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및

- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

또한, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;

- CYP11B1에 의해 매개되거나 CYP11B1의 비정상적인 활성 또는 CYP11B1의 비 정상적인 발현/수준을 특징으로 하는 장애, 질환 또는 증상의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및

- 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량의 변화, 원발성 색소 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 컴플렉스 (CNC), 거식증, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 뇌졸중후 인지 손상, 및 코르티솔-유도 미네랄로코르티코이드 과잉 등으로부터 선택된 장애, 질환 또는 상태의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 아래 단락에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.

화합물 (I)의 합성을 위해 2가지 일반적인 접근법을 이용할 수 있다. 접근법 A는, 오르토-NO₂ 치환된 방향족 알데히드 (참고문헌 [Synlett 1993, 472.])의 알콜 (2)로의 루이스산-촉매화 무까이야마(Mukaiyama) 알돌 반응으로부터 시작되며, 상기 알콜 (2)는 환원되고 동시에 시클릭 알콜 (3)으로 고리화될 수 있다. 이어서, MnO₂에 의해 알콜 (3)이 케톤 (4)로 산화되고, 케톤 (4)는 염기 (예컨대, K₂CO₃)의 존재 하에 RX (X는 적합한 이탈기, 예컨대 Br임)와 반응하여 화합물 (5)가 생성된다. 화합물 (5)의 NaBH₄에 의한 환원 후, N이 R로 치환된 알콜 (6)이 수득된다. 화합물 (3) 또는 (6)은 각종 이미다졸과 미쯔노부 반응 (참고문헌 [Monastshefte fur Chemie 2005, 229. Tetrahedron Lett. 2005, 631])하여, 원하는 화합물 (7) [화합물 (I)]이 생성될 수 있다. 별법으로, 화합물 (3) 또는 (6)은 카르보닐 디이미다졸과 반응하여 원하는 화합물 (7) [L이 H인 화합물 (I)] (참고문헌 [Synthesis 2004, 2540])이 생성될 수 있다. 화합물 (7) [화합물 (I)]의 BH₃에 의한 환원을 통해 원하는 화합물 (8) [Y가 CH₂인 화합물 (I)]이 제공될 수 있다.

별법으로, 화합물 (I)의 합성은 반응식 2에 기재된 접근법으로 달성될 수 있다. 이 합성은, 공지된 프로토콜 (예컨대, 아미드 또는 술폰아미드 형성, 알킬화 등)을 통한 치환된 아닐린 (9)의 카르복실 유도체 (10)로의 관능화로부터 시작되며, 상기 카르복실 유도체 (10)는 후속적으로 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화 반응하여 케톤 (11)이 생성된다. 케톤 (11)의 α 위치에서의 알킬화에 의해 화합물 (12)가 제공된다. 케톤 (11) 또는 (12)의 후속적인 환원에 의해 벤질성 알콜 (13)이 수득되고, 상기 알콜 (13)은 각종 이미다졸과 미쯔노부 반응 (참고문헌 [Monastshefte fur Chemie 2005, 229; Tetrahedron Lett. 2005, 631])하여 원하는 화합물 (I)이 생성될 수 있다. 별법으로, 화합물 (13)은 카르보닐 디이미다졸과 반응하여 원하는 화합물 (I) (L은 H임; 참고문헌 [Synthesis 2004, 2540])이 생성될 수 있다. 각종 화합물 (I)로의 추가 유도체화는 공지된 방법, 예를 들어 N-1에서의 환원성 아민화, L에서의 관능기 변환, N-1에서의 아미드 또는 술폰아미드 형성에 의해 달성될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 라세미 혼합물의 분할 방법에 의해, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화, 또는 키랄 고정 상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 제조될 수 있다.

본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 제조 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 통상적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 온화한 조건 하에 분자 골격이 파괴되거나 여타 원치않는 부반응이 발생하지 않으면서 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기로 전환시킬 수 있는 것들이다.

보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변형을 수행하기 위해 이용되는 조건 하에 반응 성분들과의 원치않는 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 알려져 있으며, 보호될 관능기 (히드록실 기, 아미노 기 등)의 성질, 치환기가 그 일부를 형성하는 분자의 구조와 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.

상기 조건을 충족시키는 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는 예를 들어, 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.

상기 언급된 반응들은 희석제 (바람직하게는, 시약에 대해 불활성이며 이들의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 여타 작용물질 각각의 존재 또는 부재 하에 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 저온, 실온 또는 승온에서, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 그와 가까운 온도에서 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 예시를 위해 첨부된 하기 실시예에 기재되어 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형 (그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 동일계에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체의 형태로 사용됨)이 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는, 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발 명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀션을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및, 원한다면

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는

e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.

주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.

경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 수용자 피부의 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 (backing) 요소, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어 (barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.

국소 적용 (예를 들어, 피부 및 안구로의 적용)에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

또한, 물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형도 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 특정 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 무수 또는 저-수분함유 성분 및 저수분 또는 저습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 무수 상태인 것이 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그의 무수성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 물질을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용물질 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)로는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

상기 제약 조성물은 치료 유효량의 상기 정의된 본 발명의 화합물을 단독으로 함유하거나, 1종 또는 2종 또는 그 이상의 치료제와 함께 (예를 들어, 각각 당업계에 보고된 치료 유효 용량으로) 함유한다. 이러한 치료제에는 다음 군으로부터 선택된 적어도 1종 또는 2종 또는 그 이상이 포함된다:

(i) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(ii) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(iv) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(v) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(vi) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(vii) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(viii) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염;

(ix) ApoA-I 모방체;

(x) 항당뇨병제;

(xi) 비만감소제;

(xii) 알도스테론 수용체 차단제;

(xiii) 엔도텔린 수용체 차단제;

(xiv) CETP 억제제;

(xv) Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제;

(xvi) 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제;

(xvii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 및

(xviii) 수축촉진제 (inotropic agent).

안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 안지오텐신 II 수용체의 AT₁-수용체 아형에는 결합하지만 수용체의 활성화를 유발하지 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. 이들 길항제는 AT₁ 수용체의 억제로 인해, 예를 들어 항고혈압제로서 사용될 수 있거나 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.

AT₁ 수용체 길항제 군에는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물이 포함되고, 비-펩티드성 화합물이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄 (valsartan), 로사르탄 (losartan), 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 사프리사르탄 (saprisartan), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 화학식

의 화합물 (명칭: E-1477), 화학식

의 화합물 (명칭: SC-52458) 및 화학식

의 화합물 (명칭: ZD-8731)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-조효소-A 리덕타제 억제제로도 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤 수준을 비롯한 지질 수준을 저하시키는 데 사용될 수 있는 활성 물질인 것으로 이해된다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제 군에는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 콤팍틴 (compactin), 달바스타틴 (dalvastatin), 디히드로콤팍틴 (dihydrocompactin), 플루인도스타틴 (fluindostatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 리바스타틴 (rivastatin), 심바스타틴 (simvastatin) 및 벨로스타틴 (velostatin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되는 작용제, 예를 들어 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우 그의 제약상 허용되는 염이다.

안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 이른바 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)로 중단시키는 것은 혈압 조절을 위한 효과적인 변형법이고, 이에 따라 울혈성 심부전의 치료를 위한 치유적 방법이 가능해진다.

ACE 억제제 군에는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 알라세프릴 (alacepril), 베나제프릴 (benazepril), 베나제프릴레이트 (benazeprilat), 캅토프릴 (captopril), 세로나프릴 (ceronapril), 실라자프릴 (cilazapril), 델라프릴 (delapril), 에날라프릴 (enalapril), 에나프릴레이트 (enaprilat), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모벨토프릴 (moveltopril), 페린도프릴 (perindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril), 스피라프릴 (spirapril), 테모카프릴 (temocapril) 및 트란돌라프릴 (trandolapril)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이고, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.

CCB 군에는 본질적으로, 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예를 들어 딜티아젬형 및 베라파밀형 CCB가 포함된다.

상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는, 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 리오시딘 (ryosidine), 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nofedipine), 니굴디핀 (niguldipine), 닐루디핀 (niludipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine) 및 니발디핀 (nivaldipine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 DHP 대표물질이고, 바람직하게는 플루나리진 (flunarizine), 프레닐아민 (prenylamine), 딜티아젬 (diltiazem), 펜딜린 (fendiline), 갈로파밀 (gallopamil), 미베프라딜 (mibefradil), 아니파밀 (anipamil), 티아파밀 (tiapamil) 및 베라파밀 (verapamil)로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 대표물질 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 모든 CCB는, 예를 들어 항고혈압성, 항협심증성 또는 항부정맥성 약물로서 치료적으로 사용된다.

바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 (예를 들어, 특정 CCB에 따라) 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트가 DHP로서 특히 바람직하다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물질은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는 예를 들어, 오마파트릴레이트 (omapatrilate) (EP 629627 참조), 파시도트릴 (fasidotril) 또는 파시도트릴레이트 (fasidotrilate), 또는 적절한 경우에 그의 제약상 허용되는 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들어, 보센탄 (bosentan) (EP 526708 A 참조) 및 테조센탄 (tezosentan) (WO 96/19459 참조), 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이다.

적합한 레닌 억제제는 여러가지 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 디테키렌 (ditekiren) (화학명: [1S-[1R^*,2R^*,4R^*(1R^*,2R^*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-α-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (terlakiren) (화학명: [R-(R^*,S^*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (zankiren) (화학명: [1S-[1R^*[R^*(R^*)],2S^*,3R^*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-α-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각 경우에서 이들의 염산염, SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델 (Speedel)에 의해 개발됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 레닌 억제제로는 하기 화학식 A의 RO 66-1132 및 하기 화학식 B의 RO 66-1168, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 C의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 레닌 억제제에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁은 할로겐, C_{1 - 6}할로겐알킬, C_{1 - 6}알콕시-C_{1 - 6}알킬옥시 또는 C_{1 - 6}알콕시-C_{1 - 6}알킬이고; R₂는 할로겐, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시이고; R₃ 및 R₄는 독립적으로 분지형 C_{3 - 6}알킬이고; R₅는 시클로알킬, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}히드록시알킬, C_{1 - 6}알콕시-C_1-6알킬, C_{1 - 6}알카노일옥시-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}아미노알킬, C_{1 - 6}알킬아미노-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}디 알킬아미노-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알카노일아미노-C_{1 - 6}알킬, HO(O)C-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬-O-(O)C-C_1-6알킬, H₂N-C(O)-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬-HN-C(O)-C_{1 - 6}알킬 또는 (C_{1 - 6}알킬)₂N-C(O)-C_{1 - 6}알킬이다.

알킬로서의 R₁은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.

할로겐알킬로서의 R₁은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.

알콕시로서의 R₁ 및 R₂는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.

알콕시알킬로서의 R₁은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메 틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.

C_{1 - 6}알콕시-C_{1 - 6}알킬옥시로서의 R₁은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시가 있다.

바람직한 실시양태에서, R₁은 메톡시- 또는 에톡시-C_{1 - 4}알킬옥시이고, R₂는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. R₁이 3-메톡시프로필옥시이고, R₂가 메톡시인 화학식 III의 화합물이 특히 바람직하다.

분지형 알킬로서의 R₃ 및 R₄는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 i-프로필, i-부틸, t-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 분지형 이성질체가 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 R₃ 및 R₄는 각 경우에서 i-프로필이다.

시클로알킬로서의 R₅는 바람직하게는 3 내지 8개, 특히 바람직하게는 3 또는 5개의 고리-탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.

알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형 알킬 형태일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 예는 본원에서 상기 열거되어 있다. 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 바람직하다.

C_{1 - 6}히드록시알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이 있다.

C_{1 - 6}알콕시-C_{1 - 6}알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이 있다.

C_{1 - 6}알카노일옥시-C_{1 - 6}알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이 있다.

C_{1 - 6}아미노알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필, 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이 있다.

C_{1 - 6}알킬아미노-C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}디알킬아미노-C_{1 - 6}알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬아미노 기는 바람직하게는 C_{1 - 4}알킬 기를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 예로는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이 있다.

HO(O)C-C_{1 - 6}알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이 있다.

C_{1 - 6}알킬-O-(O)C-C_{1 - 6}알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬 기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이 있다.

H₂N-C(O)-C_{1 - 6}알킬로서의 R₅는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 카르브아미도메틸, 2- 카르브아미도에틸, 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르브아미도프로필, 2-, 3- 또는 4-카르브아미도부틸, 3-카르브아미도-2-메틸프로필, 3-카르브아미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르브아미도-3-에틸프로필, 3-카르브아미도-2,2-디메틸프로필, 2-, 3-, 4- 또는 5-카르브아미도펜틸, 4-카르브아미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이 있다. 바람직하게는, R₅는 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸이다.

따라서, 하기 화학식 D를 갖는 화학식 C의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 (화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의되며, 알리스키렌 (aliskiren)으로도 알려져 있음)이 바람직하다.

상기 식에서, R₁은 3-메톡시프로필옥시이고; R₂는 메톡시이고; R₃ 및 R₄는 이소프로필이다.

구체적으로 정의되지 않는다면, "알리스키렌"이란 용어는 그의 유리 염기 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해될 것이다.

이뇨제는, 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.

ApoA-I 모방체는, 예를 들어 D4F 펩티드, 특히 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F의 펩티드이다.

항당뇨병제는 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 특성을 갖는 활성 성분인 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 인슐린 분비 증진제의 예는 비구아니드 유도체, 예를 들어 메트포르민, 또는 적절한 경우에는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 염산염이다. 여타 인슐린 분비 증진제로는 술포닐우레아 (SU), 특히 세포막에서 SU 수용체를 통해 인슐린 분비 신호를 전달하여 췌장 β-세포로부터 인슐린 분비를 촉진하는 것들, 예를 들어 톨부타미드 (tolbutamide); 클로르프로파미드 (chlorpropamide); 톨라자미드 (tolazamide); 아세토헥사미드 (acetohexamide); 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드 (glycopyramide)); 글리벤클라미드 (glibenclamide) (글리부리드 (glyburide)); 글리클라지드 (gliclazide); 1-부틸-3-메타닐릴우레아; 카르부타미드 (carbutamide); 글리보누리드 (glibonuride); 글리피지드 (glipizide); 글리퀴돈 (gliquidone); 글리속세피드 (glisoxepid); 글리부티아졸 (glybuthiazole); 글리부졸 (glibuzole); 글리헥사미드 (glyhexamide); 글리미딘 (glymidine); 글리피나미드 (glypinamide); 펜부타미드 (phenbutamide); 및 톨릴시클라미드 (tolylcyclamide) 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (이에 제한되지는 않음)이 포함 된다.

또한, 인슐린 분비 증진제는 단기-작용 인슐린 분비 증진제, 예컨대 화학식

의 페닐알라닌 유도체 나테글리니드 (nateglinide) [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실-카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조), 및 레파글리니드 (repaglinide) [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산]을 포함한다. 레파글리니드는 EP 589874, EP 147850 A2, 특히 제61면의 실시예 11, 및 EP 207331 A1에 개시되어 있다. 레파글리니드는 시판되는 형태, 예를 들어 노보놈 (NovoNorm; 상표명) 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 이수화물 (미티글리니드 (mitiglinide) - EP 507534 참조); 및 신세대 SU의 대표적인 물질, 예를 들어 글리메피리드 (glimepiride) (EP 31058 참조) 및 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, "나테글리니드"란 용어는 EP 0526171 B1 또는 US 5,488,510에 각각 개시된 바와 같은 결정 변체 (이들 문헌의 대상 물질은, 특히 결정 변체의 확인, 제작 및 특성 분석과 관련하여 본 출원에 포함됨), 특히 상기 미국 특허의 특허청구범위 제8항 내지 제10항의 대상 물질 (H형 결정 변체로 지칭됨) 및 EP 196222 B1의 B형 결정 변체에 상응하는 참조 물질 (상기 문헌의 대상 물질은, 특히 결정 변체의 확인, 제작 및 특성 분석과 관련하여 본 출원에 포함됨)을 포함한다. 본 발명의 경우, 바람직하게는 B형 또는 H형, 보다 바람직하게는 H형이 사용된다. 나테글리니드는 시판되는 형태, 예를 들어 스탈 릭스 (STARLIX, 상표명)로 투여될 수 있다.

마찬가지로, 인슐린 분비 증진제는 장기 작용성 인슐린 분비 증진제인 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.

DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응이 단축된다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 영향을 미친다.

DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에서, 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309 (각 경우에서, 특히 화합물 청구항)에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구범위는 이들 문헌에 대한 거명에 의해 본 출원에 포함된다. WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 개시된 화합물이 각각 바람직하다.

GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비 자극성 단백질이다.

본원에서 사용된 "GLP-1 효능제"란 용어는 특히, US 5,120,712, US 5,118,666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al., in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시된 GLP-1(7-36)NH₂의 변이체 및 유사체를 의미한다. 특히, 용어 "GLP-1 효능제"는 GLP-1(7-37) [Arg³⁶의 카르복시-말단 아미드 관능기가 GLP-1(7-36)NH₂ 분자의 37번째 위치에서 Gly로 치환됨]과 같은 화합물 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN⁹-GLP-1(7-37), D-GLN⁹-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS⁹-GLP-1(7-37), LYS¹⁸-GLP-1(7-37), 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL⁸-GLP-1(7-37), GLY⁸-GLP-1(7-37), THR⁸-GLP-1(7-37), MET⁸-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기재된 GLP 효능제 유사체인 엑센딘-4 (excendin-4)가 특히 바람직하다.

인슐린 민감성 증진제는 손상된 인슐린 수용체 기능을 회복시켜 인슐린 내성을 감소시키고, 결과적으로 인슐린 민감성을 증진시킨다.

적절한 인슐린 민감성 증진제는 예를 들어, 적절한 저혈당성 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존 (glitazone))이다.

적절한 글리타존은 예를 들어, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존 (englitazone)), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존 (darglitazone)), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존 (ciglitazone)), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4- [2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐)-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐)-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존 (rosiglitazone)), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존 (pioglitazone)), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존 (troglitazone)), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤즈옥사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)이다. 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존이 바람직하다.

여타 항당뇨병제로는, 인슐린 신호전달 경로 조절제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨병성 비-소분자 모방 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 간 글루코스 생성의 조절 이상에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-BPase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키 나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 공복 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; β-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/PPARγ 효능제; 항당뇨병성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예를 들어 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; β-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨 (miglitol); 및 α₂-아드레날린 작용성 길항제가 포함되고, 여기서 활성 성분은 각 경우에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다.

비만감소제로는 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 (orlistat) 및 식욕 억제제, 예를 들어 시부트라민 (sibutramine), 펜테르민 (phentermine)이 포함된다.

알도스테론 수용체 차단제로는 스피로노락톤 (spironolactone) 및 에플레레논 (eplerenone)이 포함된다.

엔도텔린 수용체 차단제로는 보센탄 (bosentan) 등이 포함된다.

CETP 억제제는 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP)에 의해 매개되는, HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 수송을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다 (예를 들어, 미국 특허 제6,140,343호 참조). CETP 억제제로는 미국 특허 제6,140,343호 및 미국 특허 제6,197,786호에 개시된 것들이 포함된다. 이들 특허에 개시된 CETP 억제제로는 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브 (torcetrapib)로도 알려져 있음)와 같은 화합물이 포함된다. 미국 특허 제6,723,752호에도 CETP 억제제가 기재되어 있으며, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 비롯한 다수의 CETP 억제제가 포함된다. 또한, CETP 억제제로는 미국 특허 출원 제10/807,838호 (2004년 3월 23일 출원)에 기재된 것들이 포함된다. 미국 특허 제5,512,548호에는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체가 개시되어 있으며, 콜레스테릴 에스테르의 특정 CETP-억제성 로세노놀락톤 (rosenonolactone) 유도체 및 포스페이트-함유 유사체가 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 각각 개시되어 있다. 또한, CETP 억제제로는 WO 2000/017165, WO 2005/095409 및 WO 2005/097806에 개시된 것들이 포함된다.

Na_K-ATPase 억제제는 세포막을 통한 Na 및 K 교환을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 억제제는 예를 들어 디곡신 (digoxin)일 수 있다.

β-아드레날린 작용성 수용체 차단제로는 에스몰롤 (esmolol), 특히 그의 히드로클로라이드; 아세부톨롤 (acebutolol) (미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 알프레놀롤 (alprenolol) (네덜란드 특허 출원 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아모술랄롤 (amosulalol) (미국 특허 제4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤 (arotinolol) (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아테놀롤 (atenolol) (미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베푸놀롤 (befunolol) (미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베탁솔롤 (betaxolol) (미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베반톨롤 (bevantolol) (미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 비소프롤롤 (bisoprolol) (미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 보핀돌롤 (bopindolol) (미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부쿠몰롤 (bucumolol) (미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부페톨롤 (bufetolol) (미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부푸랄롤 (bufuralol) (미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부니트롤롤 (bunitrolol) (미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부프란돌롤 (buprandolol) (미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부티리딘 (butiridine) 히드로클로라이드 (프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부토필롤롤 (butofilolol) (미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카라졸롤 (carazolol) (독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카르테올롤 (carteolol) (미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카르베딜롤 (carvedilol) (미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 셀리프롤롤 (celiprolol) (미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세타몰롤 (cetamolol) (미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라놀롤 (cloranolol) (독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜레발롤 (dilevalol) (문헌 [Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에파놀롤 (epanolol) (유럽 특허 공개 출원 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인데놀롤 (indenolol) (미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베탈롤 (labetalol) (미국 특허 제4,012,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 레보부놀롤 (levobunolol) (미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메핀돌롤 (mepindolol) (문헌 [Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티프라놀롤 (metipranolol) (체코슬로바키아 특허 출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메토프롤롤 (metoprolol) (미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 모프롤롤 (moprolol) (미국 특허 제3,501,7691호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나돌롤 (nadolol) (미국 특허 제3,935,267호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나독솔롤 (nadoxolol) (미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 네비발롤 (nebivalol) (미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니프라딜롤 (nipradilol) (미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 옥스프레놀롤 (oxprenolol) (영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼부톨롤 (perbutolol) (미국 특허 제3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 핀돌롤 (pindolol) (스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프락톨롤 (practolol) (미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로네탈롤 (pronethalol) (영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로프라놀롤 (propranolol) (미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 소탈롤 (sotalol) (문헌 [Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 수피날롤 (sufinalol) (독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탈린돌 (talindol) (미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테르타톨롤 (tertatolol) (미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 틸리솔롤 (tilisolol) (미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티몰롤 (timolol) (미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨리프롤롤 (toliprolol) (미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 크시베놀롤 (xibenolol) (미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

알파-아드레날린 작용성 수용체 차단제로는 아모술랄롤 (amosulalol) (미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤 (arotinolol) (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다 피프라졸 (dapiprazole) (미국 특허 제4,252,721호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 독사조신 (doxazosin) (미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜스피리드 (fenspiride) (미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인도라민 (indoramin) (미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베톨롤 (labetolol) (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프토피딜 (naftopidil) (미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니세르골린 (nicergoline) (미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프라조신 (prazosin) (미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탐술로신 (tamsulosin) (미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨라졸린 (tolazoline) (미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리마조신 (trimazosin) (미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 요힘빈 (yohimbine) (당업자에게 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리될 수 있음)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

나트륨이뇨 (natriuretic) 펩티드는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 뇌-유래 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 및 C형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP)를 포함하는 펩티드 부류를 구성한다. 나트륨이뇨 펩티드는 혈관확장, 나트륨이뇨, 이뇨, 알도스테론 방출의 감소, 세포 성장의 감소, 및 교감 신경계 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 계의 억제 (혈압 및 나트륨과 물의 균형의 조절에 관여함을 나타냄)에 영향을 미친다. 중성 엔도펩티다제 24.11 (NEP) 억제제는 나트륨이뇨 펩티드의 분해를 방해하고, 여러 심혈관 장애의 관리에 잠재적으로 유익한 약리학적 작용을 도출한다. 상기 조합에 유용한 NEP 억제제는 칸독사트릴 (candoxatril), 시노르판 (sinorphan), SCH 34826 및 SCH 42495로 대표되는 군으로부터 선택된 작용물질이다.

수축촉진제는 디곡신, 디지톡신 (digitoxin), 디지탈리스 (digitalis), 도부타민 (dobutamine), 도파민 (dopamine), 에피네프린 (epinephrine), 밀리논 (milrinone), 암리논 (amrinone) 및 노르에피네프린 (norepinephrine) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시적으로 또는 다른 활성 성분의 투여 전후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여할 수 있다.

또한, 상기 기재된 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 또는 3종 또는 그 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 고정 조합물 형태로 수행되거나, 독립적으로 제제화된 2종 또는 3종 또는 그 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행될 수 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 1종 (이상)의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 단일 화합물들이 독립적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 개별적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직 하게는 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 2종 또는 3종 또는 그 이상의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.

또한, 화합물-약물 조합이, 상기 조합이 너무 넓은 시간 간격으로 독립적으로 사용되어 치료 효능에 대한 상호적 효과 (상승적 효과가 특히 바람직함)가 발견될 수 없는 때의 효과를 능가하는 공동 치료 효과를 나타내도록, 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 또는 셋 또는 그 이상을 조합할 수 있다.

별법으로, 제약 조성물은 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 단독으로 함유하거나 1종 이상의 치료제와 함께 함유하며, 이들 치료제는 예를 들어 각각 당업계에 보고된 유효 치료 투여량으로 포함되고, 항에스트로겐; 항안드로겐; 고나도렐린 효능제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 제제; 알킬화제; 항신생물성 항대사물; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 항혈관신생성 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 모노클로날 항체; 시클로옥시게나제 억제제; 비스포스포네이트; 헤파라나제 억제제; 생물학적 반응 조절제; Ras 종양원성 이소형 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 프로테아좀 억제제; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 제제; HSP90 억제제; 항증식성 항체; HDAC 억제제; 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 소마토스타틴 수용체 길항제; 항백혈병 화합물; 종양 세포 파괴 접근법; EDG 결합제; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; S-아데노실메 티오닌 데카르복실라제 억제제; VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체; 광역동요법; 혈관형성억제 스테로이드; 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물; AT1 수용체 길항제; 및 ACE 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;

- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 알도스테론 신타제와 연관되거나 알도스테론 신타제의 억제에 대해 반응하거나 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;

- CYP11B1에 의해 매개되거나 CYP11B1과 연관되거나 CYP11B1의 억제에 대해 반응하거나 CYP11B1의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;

- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도; 및

- 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준으로 인한 질환 또는 장애, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량의 변화, 원발성 색소 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 컴플렉스 (CNC), 거식증, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 뇌줄중후 인지 손상 및 코르티솔-유도 미네랄로코르티코이드 과잉 등으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도

를 제공한다.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은, 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg의 활성 성분의 단위 투여형일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종류, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 표본을 이용한 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관 내에서 적용될 수 있고, 소화관내, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체 내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10^-3 내지 10^-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 잘 알려져 있는 하기 시험관내 및 생체내 방법에 따라 평가될 수 있다. 문헌 [Fieber, A et al. (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation, 111:3087-3094]를 참조한다. 본원에 인용된 참고문헌은 그 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다.

특히, 알도스테론 신타제 억제 활성은 시험관 내에서 다음과 같은 분석에 의해 측정할 수 있다.

인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection; 미국 버지니아주 매나서스 소재)으로부터 입수한다. 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS)-A 보충물 (100x), DMEM/F-12, 항생제/항진균제 (100x) 및 소 태아 혈청 (FCS)은 기브코 (Gibco; 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입한다. 항-마우스 PVT 섬광 근접 분석 (SPA) 비드 및 NBS 96웰 플레이트는 각각, 아머샴 (Amersham; 미국 뉴욕주 피스카타웨이 소재) 및 코닝 (Corning; 미국 매사추세츠주 액톤 소재)으로부터 입수한다. 솔리드 블랙 96웰 편평 바닥 플레이트는 코스타 (Costar; 미국 뉴욕주 코닝 소재)로부터 구입한다. 알도스테론 및 안지오텐신 (Ang II)은 시그마 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입한다. D-[1,2,6,7-³H(N)]알도스테론은 퍼킨엘머 (PerkinElmer; 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)로부터 입수한다. Nu-혈청은 BD 바이오사이언시스 (BD Biosciences; 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)의 제품이다. NADPH 재생 시스템, 디벤질플루오레세인 (DBF) 및 인간 아로마타제 수퍼좀 (supersome; 등록상표)은 젠테스트 (Gentest; 미국 매사추세츠주 우번 소재)로부터 입수한다.

알도스테론 활성의 시험관내 측정을 위해, 인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포를 10％ FCS, 2.5％ Nu-혈청, 1 ㎍ ITS/mL 및 1x 항생제/항진균제가 보충된 DMEM/F12를 함유하는 성장 배지 100 ㎕ 중 25,000개 세포/웰의 밀도로 NBS 96웰 플레이트에 시딩한다. 이를 5％ CO₂/95％ 공기의 분위기 하에 37℃에서 3일간 배양한 후, 배지를 교체한다. 다음날, 세포를 100 ㎕의 DMEM/F12로 세정하고, 4중 웰에서 24시간 동안 37℃에서 1 μM Ang II 및 상이한 농도의 화합물을 함유하는 처치 배지 100 ㎕와 함께 인큐베이션한다. 마우스 항-알도스테론 모노클로날 항체를 이용하는 RIA에 의한 알도스테론 생성량을 측정하기 위해, 인큐베이션 말엽에 배지 50 ㎕를 각 웰로부터 회수한다.

또한, 알도스테론 활성의 측정은 96웰 플레이트 포맷을 이용하여 수행할 수 있다. 각 시험 샘플을 0.1％ 트리톤 (Triton) X-100, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 12％ 글리세롤을 함유하는 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중의 0.02 μCi의 D-[1,2,6,7-³H(N)]알도스테론 및 0.3 ㎍의 항-알도스테론 항체와 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한다 (총 부피 200 ㎕). 이후, 항-마우스 PVT SPA 비드 (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하고, 밤새 실온에서 인큐베이션한 후, 마이크로베타 (Microbeta) 플레이트 계수기에서 계수한다. 각 샘플에서의 알도스테론의 양을 공 지된 양의 호르몬을 이용하여 생성한 표준 곡선과 비교하여 계산한다.

시험 화합물의 전체 농도-반응 곡선을 3회 이상 얻는다. IC₅₀ 값은 마이크로소프트 (Microsoft) XLfit의 비-선형 최소 제곱법 곡선-피팅 프로그램을 이용하여 도출한다.

생체내 알도스테론 신타제 억제 활성은 다음과 같은 분석에 의해 측정할 수 있다.

시험 화합물 (즉, 잠재적 알도스테론 신타제 억제제)을 급성 속발성 고알도스테론혈증의 의식있는 (conscious) 래트 모델에서 생체내 프로파일링한다. 야생형 래트에 장기적 유치 동맥 및 정맥 캐뉼라 (테더/스위블 (tether/swivel) 시스템을 통해 체외 노출됨)를 설치한다. 걸을 수 있는 래트를 동물을 불안하게 하지 않으면서 혈액 샘플링 및 비경구 약물 투여를 허용하는 특수 우리에서 사육한다. 혈장중 알도스테론 농도 (PAC)를 1 내지 5 nM (약 200배)로 상승시키기에 충분한 수준으로 안지오텐신 II를 연속적으로 정맥내 주입한다. 이러한 PAC 증가는 적어도 8 내지 9 시간 동안 안정한 수준으로 지속한다. 안지오텐신 II 주입 1 시간 후에 PAC가 항정-상태 수준으로 증가했을 때 시험 화합물을 (경구 위관영양법을 통해) 경구 투여하거나 또는 (동맥 카테터를 통해) 비경구 투여한다. 추후의 시험 작용제의 PAC 및 농도의 측정을 위해, 시험 작용제를 투여하기 전 및 투여 후 여러 시점 (24시간까지)에서 동맥 혈액 샘플을 수집한다. 이들 측정값으로부터, 다양한 파라미터, 예를 들어 1) 시험 작용제에 의한 PAC 감소의 발생 및 지속, 2) 시험 작 용제의 약동학적 파라미터, 예를 들어 반감기, 제거율 (clearance), 분산 부피 및 경구 생체이용률, 3) 용량/PAC 반응, 용량/시험 작용제 농도, 및 시험 작용제 농도/PAC 반응 관련성 및 4) 시험작용제의 용량 및 농도에 따른 효력 및 효능이 유도될 수 있다. 성공적인 시험 화합물은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 용량 범위 (i.a. 투여 또는 p.o. 투여)에서 용량 및 시간 의존적 방식으로 PAC를 감소시킨다.

시험관내 CYP11B1 억제 활성은 다음과 같은 분석에 의해 측정할 수 있다.

세포주 NCI-H295R은 부신피질 암종으로부터 최초로 단리되고, 스테로이드 호르몬의 자극가능한 분비 및 스테로이드 형성에 필수적인 효소의 존재를 통해 문헌에서 특성 분석되어 있다. 따라서, NCI-H295R 세포는 CYP11B1 (스테로이드 11 p-히드록실라제)을 갖는다. 상기 세포는 영역이 미분화된 인간 태아 부신피질 세포의 생리학적 성질을 나타내지만, 성인 부신피질에서 표현형으로 구분되는 3가지 영역에서 형성되는 스테로이드 호르몬을 생성하는 능력을 갖는다.

NCI-H295R 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC, 미국 메릴랜드주 락빌 소재)를 75 cm² 세포 배양 용기 중의 울트로서 (Ultroser) SF 혈청 (소프라켐 (Soprachem), 프랑스 세르지-생-크리스토프 소재), 인슐린, 트랜스페린, 셀레나이트 (I-T-S, 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스 (Becton Dickinson Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재) 및 항생제가 보충된 둘베코 변형 이글 햄 (Dulbeoco's Modified Eagle Ham) F-12 배지 (DME/F12)에서 37℃ 및 95％ 공기-5％ 이산화탄소 분위기 하에 배양한다. 이어서, 콜로니 형성을 위해 세포를 24웰 인큐 베이션 용기로 옮긴다. 이들을 울트로서 SF 대신에 0.1％ 소 혈청이 보충된 DME/F12 배지에서 24시간 동안 배양한다. 세포 자극제의 존재 또는 부재 하에 0.1％ 소 혈청 알부민 및 시험 화합물이 보충된 DME/F12 배지에서 세포를 72시간 동안 배양함으로써 시험을 개시한다. 시험 물질을 0.2 nM 내지 20 mM의 농도 범위로 첨가한다. 사용될 수 있는 세포 자극제는 안지오텐신 11 (1D 또는 100 nM), 칼륨 이온 (16 mM), 포르스콜린 (forskolin) (10 μM), 또는 상기 2종의 자극제의 조합물이다.

알도스테론, 코르티솔, 코르티코스테론 및 에스트라디올/에스트론이 배양 배지로 배출된 양은 시판중인 특이적 모노클로날 항체를 이용하여 제조사 지침에 따라 방사능면역분석법으로 검출 및 정량화할 수 있다.

특정 스테로이드 방출의 억제는 첨가된 시험 화합물에 의한 각 효소 억제 수준의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 용량-의존적 억제는 IC₅₀에 의해 특성 분석되는 억제 플롯에 의해 계산한다.

데이타 가중치 없이 억제 플롯을 구성하기 위해 활성 시험 화합물의 IC₅₀ 값을 간단한 선형 회귀 분석에 의해 확인한다. 최소 자승법을 이용하여 4-파라미터 로지스틱 함수를 원 데이타 점에 피팅함으로써 억제 플롯을 계산한다. 4-파라미터 로지스틱 함수의 식은 다음과 같이 계산한다: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a [a = 최소 데이타 수준, b = 구배, c = ICED, d = 최대 데이타 수준, x = 억제제 농도].

약어

CDI: 카르보닐 디이미다졸

DBAD: 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트

DCM: 디클로로메탄

DIBAL: 디이소부틸알루미늄 수소화물

DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘

DME: 디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

ESI: 전자분무 이온화

h: 시간

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

HRMS: 고해상도 질량 분광법

IPA / i-PrOH: 이소-프로필 알콜

IR: 적외선 분광법

LAH: 수소화알루미늄리튬

LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

LHMDS / LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드

min: 분

MS: 질량 분광법

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵 자기 공명

TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민

TBS: tert-부틸 디메틸실릴

TBDPSCl: tert-부틸디페닐실릴 클로라이드

TBDPS: tert-부틸디페닐실릴

TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드

TLC: 박층 크로마토그래피

Tr: 트리틸

t_r: 체류 시간

하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 기재한다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발 공정은 감압, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar) 하에 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미세분석 및 분광 분석, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다. 하기 실시예의 화합물들은 알도스테론 신타제에 대해 약 0.1 nM 내지 약 100,000 nM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 1

3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

단계 A. 3-히드록시-2,2-디메틸-3-(2-니트로- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르의 합성

1-메톡시-1-(트리메틸실옥시)-2-메틸-1-프로펜 (2.4 mL, 2.092 g, 12 mmol)을, -78℃에서 무수 CH₂Cl₂ 30 mL 중 2-니트로-벤즈알데히드 (1.51 g, 10 mmol) 및 스칸듐(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (148 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl로 반응을 켄칭하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼에 의해 정제하여, 황색 오일 (800 mg)을 수득하였다.

단계 B. 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

MeOH 5 mL 중 3-히드록시-2,2-디메틸-3-(2-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (800 mg)와 탄소상 팔라듐 (10％, 80 mg)의 혼합물을 1 atm의 수소 기체 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 합한 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼에 의해 정제하여, 250 mg의 무색 고체를 수득하였다.

유사한 절차에 의해 하기 중간체를 제조할 수 있었다.

6-플루오로-4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

7-메톡시-4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

5-클로로-4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

7-플루오로-4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

단계 C. 3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

및 1-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

무수 THF 2 mL 중 디-부틸 아조디카르복실레이트 (145 mg, 0.6275 mmol)의 용액을, 0℃에서 무수 THF 3 mL 중 3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (79 mg, 0.6275 mmol), PPh₃ (165 mg, 0.6275 mmol) 및 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (80 mg, 0.418 mg)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 2 M HCl로 반응을 켄칭하고, 이를 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 HCl (2 M)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 수성층에 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 수성층의 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 우선 플래시 컬럼에 의해 정제한 다음 역상 HPLC에 의해 정제하여, 2가지 표제 위치이성질체를 수득하였다.

3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르:

HRMS: C₁₆H₁₈N₃O₃에 대한 계산치: 300.1348. 실측치: 300.1354.

1-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르:

HRMS (ESI): C₁₆H₁₈N₃O₃에 대한 계산치: 300.1348. 실측치: 300.1351.

3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 분할은 키랄팩(ChiralPak) AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (10％ EtOH/헥산이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 15.3분 및 t_r = 18.3분인 거울상이성질체를 수득하였다.

유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있었다.

3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

HRMS (ESI): C₁₇H₁₉N₃O₃에 대한 계산치: 314.1505 실측치: 314.1497.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (25％ EtOH/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 18분 및 t_r = 26분인 거울상이성질체를 수득하였다.

1-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

HRMS (ESI): C₁₇H₁₉N₃O₃에 대한 계산치: 314.1505. 실측치: 314.1496.

3-(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르

MS (ESI): C₁₆H₁₆FN₃O₃에 대한 계산치: 317.3. 실측치 (M+1): 318.

1-(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르

MS (ESI): C₁₆H₁₆FN₃O₃에 대한 계산치: 317.3. 실측치 (M+1): 318.2.

1-(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르

MS (ESI): C₁₇H₁₈FN₃O₃에 대한 계산치: 331.4. 실측치 (M+1): 332.

3-(7-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르

MS (ESI): C₁₆H₁₆FN₃O₃에 대한 계산치: 317.3. 실측치 (M+1): 318.05.

7-플루오로-3,3-디메틸-4-(5-메틸-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

MS (ESI): C₁₅H₁₆FN₃O에 대한 계산치: 273.1277. 실측치: 273.1277.

실시예 2

3-(1,3,3-트리메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[c][1,2]티아진-4-일)-3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르

단계 A. 1,3,3-트리메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-온

요오도메탄 (187 ㎕, 426 mg, 3 mmol)을, 실온에서 무수 DMF 3 mL 중 2,2-디옥소-1-메틸-2,1-벤조티아진-4(3H)-온 ([CAS: 7117-31-9], 220 mg, 1 mmol) 및 K₂CO₃ (1.38 g, 10 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 합한 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 (에틸 아세테이트-헵탄 v/v 10％)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (190 mg)로서 수득하였다.

단계 B. 1,3,3-트리메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[c][1,2]티아진-4-올

NaBH₄ (45 mg, 1.2 mmol)를, 0℃에서 EtOH 15 mL 중 1,3,3-트리메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-온 (190 mg, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. HCl (1 M)로 반응을 켄칭하고, 이를 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래시 컬럼에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일 (193 mg)로서 수득하였다.

단계 C. 3-(1,3,3-트리메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[c][1,2]티아진-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

일반적인 미쯔노부 반응 프로토콜을 통해 1,3,3-트리메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[c][1,2]티아진-4-올과 3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 반응시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.

MS (ESI): C₁₆H₁₉N₃O₄S에 대한 계산치: 349.4. 실측치 (M+1): 350.3.

실시예 3

3,3-디메틸-4-[5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

N-히드록시-아세트아미딘 (62 mg, 0.84 mmol)을 무수 THF (2 mL) 중 3 Å 분자 체의 현탁액에 첨가하였다. 20분 후, NaH (오일 중 60％, 37 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 40분 동안 교반하고, THF (무수, 1 mL) 중 3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상 0 → 40％ 에틸 아세테이트-헵탄 v/v)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (74 mg)을 수득하였다.

MS (ESI): C₁₇H₁₇N₅O₂에 대한 계산치: 323.1382. 실측치: 323.1382.

실시예 4

3-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카 르복실 산 메틸 에스테르

단계 A. 3,3-디메틸-1H-퀴놀린-2,4- 디온

DMF-CH₂Cl₂ (10％, v/v, 20 mL) 중 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.0 g, 5.2 mmol)과 MnO₂ (4.5 g, 52 mmol)의 혼합물을 밤새 (약 16시간) 가열 환류시켰다. 불용성 물질을 셀라이트 패드 (약 1 cm)를 통한 여과에 의해 제거하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 합한 용액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (675 mg, 수율 69％)로서 수득하였다.

단계 B. 1,3,3- 트리메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온

NaH (미네랄 오일 중 95％, 42 mg, 1.75 mmol)를, 0℃에서 무수 THF (10 mL) 중 3,3-디메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온 (300 mg, 1.58 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 20분 후, MeI (269 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 표제 화합물 (300 mg, 93％ 수율)을 수득하였다.

단계 C. 4-히드록시-1,3,3- 트리메틸 -3,4- 디히드로 -1H-퀴놀린-2-온

NaBH₄ (과량)를, 0℃에서 EtOH (8 mL) 중 1,3,3-트리메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온 (330 mg, 1.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 1시간 후, HCl (10％, 3 mL)을 적가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 표제 화합물 (275 mg, 82％ 수율)을 수득하였다.

단계 D. 3-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 1에 기재된 일반적인 미쯔노부 반응 프로토콜을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.

HRMS (ESI): C₁₇H₁₉N₃O₃에 대한 계산치: 314.1505. 실측치: 314.1510.

실시예 5

4-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

LiAlH₄의 용액 (에테르 중 1 M, 1.98 mL, 1.98 mmol)을, -10℃에서 THF (10 mL) 중 3-(3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (621 mg, 1.98 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 온도에서 4시간 후, 물 (0.3 mL), NaOH 용액 (15％, 0.3 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르 (10 mL x 3)로 세척하였다. 합한 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (5％ → 40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH₄OH 함유), 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (445 mg)을 수득하였다.

HRMS: C₁₅H₁₇N₃O₂에 대한 계산치: 272.1399. 실측치: 272.1407.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (25％ EtOH/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 8.9분 및 t_r = 18분인 거울상이성질체를 수득하였다.

유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있었다.

5-클로로-4-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

HRMS: C₁₅H₁₆ClN₃O₂에 대한 계산치: 305.0931. 실측치: 305.0931.

실시예 6

4-이미다졸-1-일-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

아세토니트릴 35 mL 중 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (2.0 g, 10.5 mmol) 및 CDI (2.60 g, 15.8 mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 3시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 녹이고, 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 (0 → 3％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 1.38 g의 표제 화합물을 무색 고체 (수율 55％)로서 수득하였다.

HRMS (ESI): C₁₄H₁₅N₃O에 대한 계산치: 242.1293. 실측치: 242.1288.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (10％ EtOH/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 18.45분 및 t_r = 22.50분인 거울상이성질체를 수득하였다.

유사한 절차에 의해 하기 화합물을 제조할 수 있었다.

7-메톡시-4-이미다졸-1-일-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

HRMS (ESI): C₁₅H₁₇N₃O₂에 대한 계산치: 271.1320. 실측치: 271.1365.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (60％ EtOH/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 11.5분 및 t_r = 25.5분인 거울상이성질체를 수득하였다.

4-이미다졸-1-일-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

HRMS: C₁₅H₁₇N₃O에 대한 계산치: 255.1371. 실측치: 255.1372

6-플루오로-4-이미다졸-1-일-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온

MS (ESI): C₁₄H₁₄FN₃O에 대한 계산치: 259.3. 실측치 (M+1): 260.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (10％ EtOH/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 13.46분 및 t_r = 16.55분인 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 7

3-(1-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

단계 A. 3-페닐아미노-프로피온산

60 mL의 NaOH (10％) 용액 중 3-페닐아미노-프로피오니트릴 (5.03 g, 34.4 mmol)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 아세트산으로 산성화시켰다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.39 g, 77.7％ 수율)을 수득하였다.

단계 B. 2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온

이튼 시약 (Eaton's reagent) (40 mL) 중 3-페닐아미노-프로피온산 (1.22 g, 7.39 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH (50％) 용액을 서서히 첨가하여 염기성화시켰다. 염기성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.5 g, 46.3％ 수율)을 수득하였다.

단계 C. 1-벤조일-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온

벤조일 클로라이드 (0.30 ml, 2.58 mmol)를, 0℃에서 CH₂Cl₂ 중 2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (260 mg, 1.77 mmol), 트리에틸아민 (0.32 ml, 2.30 mmol) 및 DMAP (10 mg)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 "그 자체로" 다음 반응을 위해 사용하였다.

단계 D. (4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-페닐-메타논

NaBH₄ (85 mg, 2.25 mmol)를, 0℃에서 메탄올 (5 mL) 중 1-벤조일-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (단계 C로부터 얻음)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 1 N HCl로 반응을 켄칭하였다. 용매를 진공 하 에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 녹이고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 두 단계에 대해 84.8％의 수율)을 수득하였다.

단계 E. 3-(1-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (200 mg, 1.59 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (2.15 mmol/g, 0.90 g, 1.94 mmol)을, 실온에서 THF (20 mL) 중 (4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-페닐-메타논 (380 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC (CH₃CN:H₂O = 10 → 80％, 20분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.

유사한 방식으로 하기 화합물을 합성할 수 있었다.

3-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

HRMS: C₁₆H₁₈N₃O₃에 대한 계산치: 300.1348, 실측치: m/z 300.1345 (M-H)⁺

3-(1-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

HRMS: C₂₀H₂₀N₃O₄S에 대한 계산치: 398.1175. 실측치: 398.1174.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (40％ IPA/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 14.6분 및 t_r = 19.9분인 거울상이성질체를 수득하였다.

3-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-3H-이미 다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

HRMS: C₂₀H₁₉FN₃O₄S에 대한 계산치: 416.1080. 실측치: 416.1064.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (70％ IPA/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 21.7분 및 t_r = 25.4분인 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 8

3-(1-벤조일-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

단계 A. 1-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온

NaH (60％ 오일 현탁액, 0.97 g, 24.2 mmol)를, -40℃에서 THF (30 mL) 중 1-벤조일-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (2.03 g, 8.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, CH₃I (1.51 mL, 24.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 3.5시간 후, 물로 반응을 켄칭하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조질의 생성물을 수득하였다.

단계 B. (4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-페닐-메타논

NaBH₄ (306 mg, 8.09 mmol)를, 0℃에서 MeOH (10 mL) 중 1-벤조일-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온 (단계 A로부터의 조질의 생성물)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 1 N HCl로 반응을 켄칭하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 녹이고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로 마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 두 단계에 대해 70.5％의 수율)을 수득하였다.

단계 C. 3-(1-벤조일-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (55 mg, 0.44 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (2.15 mmol/g, 0.20 g, 0.43 mmol)을, 실온에서 THF (10 mL) 중 (4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-페닐-메타논 (80 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. DIAD (0.083 mL, 0.43 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC (CH₃CN:H₂O = 20 → 90％, 20분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.

HRMS: C₂₃H₂₄N₃O₃에 대한 계산치: 390.1818. 실측치: 390.1800

유사한 방식으로 하기 화합물을 합성할 수 있었다.

3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4- 일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르

HRMS: C₂₁H₂₈N₃O₃에 대한 계산치: 370.2131. 실측치: 370.2127.

3-[1-(3- 메톡시 - 벤조일 )-3,3-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-4-일]-3H-이미다졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르

3-[3,3-디메틸-1-(모르폴린-4-카르보닐)-1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-4-일]-3H-이 미 다졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르

3-(1- 벤젠술포닐 -3,3-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-4-일)-3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르

HRMS: C₂₂H₂₄N₃O₄S에 대한 계산치: 426.1488. 실측치: 426.1484.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (20％ EtOH/헵탄이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 12.28분 및 t_r = 19.48분인 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 9

[3-(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄 올

LiAlH₄ (26 mg, 0.68 mmol)를, 0℃에서 THF (10 mL) 중 3-(1-벤조일-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (101 mg, 0.26 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 다음날, NaF 및 물을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 회색 현탁액이 회백색으로 변할 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (23 mg, 34.5％ 수율)을 수득하였다.

HRMS: C₁₅H₂₀N₃O에 대한 계산치: 258.1606. 실측치: 258.1615.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 OD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (10％ EtOH/헥산이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 21.50분 및 t_r = 26.53분인 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 10

[3-(1-벤질-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올

2방울의 HOAc를, 실온에서 DCE 중 [3-(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (65 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 벤즈알데히드 (0.1 ml, 1.0 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (152 mg, 0.72 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃로 반응을 켄칭하고, 이를 CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC (CH₃CN:H₂O = 20 → 90％, 20분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.

거울상이성질체의 분할은 키랄팩 OD-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC (10％ 헵탄/이소프로판올이 이동상임)에 의해 달성하였으며, 이로써 체류 시간 t_r = 21.4분 및 t_r = 25.5분인 거울상이성질체를 수득하였다.

유사한 방식으로 하기 화합물을 합성할 수 있었다.

[3-(1-부틸-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올

[3-(1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올

HRMS C₁₆H₂₀N₃O에 대한 계산치: 270.1606. 실측치 270.1617.

실시예 11

1-[4-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-2-페닐-에타논

단계 A. 4-[5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린

0℃에서, CH₂Cl₂ (2 mL) 중 [3-(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (60 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에, 이미다졸 (23 mg, 0.24 mmol)에 이어 tert-부틸클로로디페닐실란 (0.063 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 포화 NH₄Cl로 반응을 켄칭하고, 이를 CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (105 mg, 90.5％ 수율)을 수득하였다.

단계 B. 1-{4-[5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-2-페닐-에타논

페닐아세틸 클로라이드 (0.08 ml, 0.60 mmol)를, 0℃에서 CH₂Cl₂ 중 4-[5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (105 mg, 0.21 mmol), 트리에틸아민 (0.082 ml, 0.59 mmol) 및 DMAP (5 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물로 반응을 켄칭하고, 이를 CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 혼합물을 수득하였다.

K₂CO₃ (65 mg, 0.47 mmol)를, 0℃에서 MeOH (10 mL) 중 상기 조질의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 조질의 생성물 (115 mg)을 수득하였다.

단계 C. 1-[4-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-2-페닐-에타논

HOAc (0.05 mL, 0.88 mmol) 및 TBAF (0.3 mL, 0.37 mmol)를, 실온에서 THF (6 mL) 중 1-{4-[5-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-2-페닐-에타논 (115 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼 합물을 실온에서 교반하였다. 이후 4시간째에, TBAF (0.3 mL x 2)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃로 염기성이 되도록 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 조질의 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (CH₃CN:H₂O = 10 → 80％, 20분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 12

4-이미다졸-1-일-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린

THF (3 mL) 중 4-이미다졸-1-일-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (80 mg, 0.332 mmol)의 용액에, 실온에서 BH₃-THF (3.3 mL, 1.0 M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액으로부터 수소 기체가 발생하지 않을 때까지 반응 혼합물에 6 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여기에 수성 10％ NaOH를 첨가하여 pH를 12로 조정한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 조질의 화합물을 수득하였다. 역상 HPLC (CH₃CN:H₂O = 20 → 90％, 20분) 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (18)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   Y는 -CH₂-, -C(O)- 또는 -SO₂-이고;

   L은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (C₁-C₇) 알킬-O-C(O)-, (5 내지 9)-원 헤테로아릴 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고;

   R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬이거나; 또는

   R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 (3 내지 7)-원 고리를 형성하고;

   R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₇) 알콕시 또는 시아노이고;

   R은 수소, (C₁-C₇) 알킬, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴, (C₅-C₁₀) 아릴, (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, R'-C(O)- 또는 R'-SO₂-이며, 여기서 R'은 (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴 또는 (C₅-C₁₀) 아릴 (1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이다.
2. 제1항에 있어서, Y가 -CH₂-이고; L이 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고; R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 수소이고; R이 수소, (C₅-C₁₀) 아릴, (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, R'-C(O)- 또는 R'-SO₂-이며, 여기서 R'이 아릴-알킬-, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴 또는 (C₅-C₁₀) 아릴 (1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물.
3. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)- 또는 -SO₂-이고; L이 수소, 시아노, 할로겐, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (C₁-C₇) 알킬-O-C(O)-, (5 내지 9)-원 헤테로아릴 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고; R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬이고; R₃ 및 R₄가 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₇) 알콕시 또는 시아노이고; R이 수소, (C₁-C₇) 알킬, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴, (C₅-C₁₀) 아릴, R'-C(O)- 또는 R'-SO₂-이며, 여기서 R'이 (C₅-C₁₀) 아릴-(C₁-C₇) 알킬-, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴 또는 (C₅-C₁₀) 아릴 (1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물.
4. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)- 또는 -SO₂-이고; L이 수소, 시아노, 할로겐, (C₁-C₇) 할로알킬, (C₃-C₇) 시클로알킬, (C₁-C₇) 알킬-O-C(O)- 또는 (C₁-C₇) 알킬 (1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환됨)이고; R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₇) 알킬이고; R₃ 및 R₄가 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₇) 알콕시이고; R이 수소, (C₁-C₇) 알킬, (C₁-C₇) 할로알킬 또는 (C₃-C₇) 시클로알킬, (4 내지 9)-원 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체 혼합물.
5. 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 방법.
6. 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 대상체에서의 장애 또는 질환이 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
8. 제6항에 있어서, 대상체에서의 장애 또는 질환이 알도스테론 신타제의 비정상적인 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
9. 제6항에 있어서, 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택되는 것인 방법.
10. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
11. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및

    (i) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 안지오 텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (iv) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염; (v) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (vi) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (vii) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (viii) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ix) ApoA-I 모방체; (x) 항당뇨병제; (xi) 비만감소제; (xii) 알도스테론 수용체 차단제; (xiii) 엔도텔린 수용체 차단제; 및 (xiv) CETP 억제제로부터 선택된 1종 이상의 치료적 활성 작용제

    를 포함하는 제약 조성물.
12. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
13. 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
14. 대상체에서 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
15. 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 의약 의 제조를 위한, 제10항 또는 제11항에 따른 제약 조성물의 용도.
16. 대상체에서 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제10항 또는 제11항에 따른 제약 조성물의 용도.
17. 대상체에서 알도스테론 신타제의 비정상적인 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제10항 또는 제11항에 따른 제약 조성물의 용도.
18. 제15항에 있어서, 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택되는 것인 용도.