JP2015110563A - アルドステロン合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性を高めた新規のメトミデート誘導体化合物を提供する。【解決手段】本発明は、所定の一般式で表される化合物は又はその塩である。【選択図】なし

Description

本発明は、アルドステロン合成酵素阻害剤に関する。

副腎の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎皮質に生じた腫瘍がアルドステロンを過剰に産生し、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。原発性アルドステロン症の多くは右か左かのどちらか一方に腫瘍ができ、片側の場合は手術が可能である一方、両側に発症した場合は薬物療法による治療が採用される。

原発性アルドステロン症の薬物療法としては、現在、アルドステロン受容体拮抗薬が用いられている。その他の薬物治療のターゲット分子としてアルドステロン合成酵素であるＣＹＰ１１Ｂ２が考えられている（非特許文献１）。

エトミデートは、海外では静脈麻酔薬として用いられているが、コルチゾール、コルチコステロン、およびアルドステロンの生合成のために必要な１１βヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）に主に結合し、これを阻害することによって副腎皮質ステロイド合成を抑制することが知られている（非特許文献２）。そのため、血漿中のアルドステロン濃度及びコルチゾール濃度の低下を引き起こすという副作用が報告されている（非特許文献３）。

また、近年、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎腺腫の画像化の試みがなされている。特許文献１，２、非特許文献４〜８には、ステロイド生合成酵素を標的とした各種放射性標識化合物が報告されている。たとえば、非特許文献４，７には^１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献５には^１８Ｆ標識エトミデート、及び、非特許文献６、８には^１２３Ｉ標識ヨードメトミデートが記載されている。臨床所見によれば、これらの放射性トレーサーは、腺腫を始めとする副腎皮質由来の病変部では多量に取り込まれるが、副腎皮質以外に由来する病変部ではごく少量しか取り込まれないことが報告されている。

国際公開第２００７／１４４７２５号 国際公開第２０１１／１５１４１１号

Ａｍａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，（２０１０）Ｖｏｌ．５６，８３１〜８ ｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（１９８４）Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．６，１１４３〜７ Ｆｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（２０１１）Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．３，６９５〜７０７ Ｇｅｏｒｇ Ｚｅｔｔｉｎｉｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ（２００４）Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．９，ｐ．１２２４〜１２３０ Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｗａｄｓａｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ（２００６）Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐ．６６９〜６７２ Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００８）Ｖｏｌ．９３，Ｎｏ．６，ｐ．２３５８〜２３６５ Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１２）Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．１，ｐ．１００〜１０９ Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．４，１５０８〜１８

本発明者らは、メトミデート、エトミデート、ヨードメトミデートといった公知のメトミデート系化合物の構造を修飾することにより、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択性を高めることができると考えた。ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択性を高めることができれば、血漿中のアルドステロン濃度を選択的に低下できるため、原発性アルドステロン症の治療剤としての有用性が期待される。また、放射性核種で標識することで、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断剤としての有用性も期待される。

本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性を高めた新規のメトミデート誘導体化合物を提供することにある。

本発明の一態様によれば、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。

〔式中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、又は、−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａ（Ｒ_ａは、水素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、ハロゲン化フェニル基、又はハロゲン化ビニル基）であり、
Ｒ_２は水素原子、Ｒ_３は水素原子もしくはシアノ基、Ｒ_４は、水素原子、又は、
Ｒ_２〜Ｒ_４が結合して水素化されたキノリジン骨格を形成する。
ただし、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａであり、Ｒ_ａが水素原子又は炭素数１〜３のハロアルキル基であるとき、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合を除く。〕

また、本発明の他の態様によれば、上記記載の化合物又はその塩を含む医薬が提供される。

また、本発明の他の態様によれば、上記記載のアルドステロン合成酵素阻害剤が提供される。

本発明によれば、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高い新規のメトミデート誘導体化合物が提供される。

１−［（１Ｒ）−フェニルエチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｐ−ヨードベンジルエステル（ＣＤＰ１２００）、及び、１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｐ−トリブチルスタニルベンジルエステル（［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００の標識前駆体化合物）の合成スキームを示す図である。 １−［（１Ｒ）−フェニルエチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ）−３−ヨード−２−プロペニルエステル（ＣＤＰ１２２０）の合成スキームを示す図である。 １−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ＣＤＰ１７００）の合成スキームを示す図である。 １−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−２−フルオロエチルエステル（ＣＤＰ１８８０）の合成スキームを示す図である。 ４−［１−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）エチル］ベンゾニトリル（ＣＤＰ１９１０）の合成スキームを示す図である。 １，２−エタンジオール １−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−アセテート ４−メチルベンゼンスルホネート（［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０の標識前駆体化合物）の合成スキームを示す図である。

本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される少なくとも一種である。

また、本明細書において「炭素数１〜３のハロアルキル基」とは、炭素数１〜３のアルキル基の少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、具体的には、ハロメチル基、ハロエチル基及びハロプロピル基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基の一の水素原子がハロゲン原子で置換された、炭素数１〜３のモノハロアルキル基であり、具体的には、モノハロメチル基、モノハロエチル基及びモノハロプロピル基が挙げられる。モノハロメチル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基が挙げられる。モノハロエチル基及びモノハロプロピル基には、末端の１の水素原子がハロゲン原子に置換されたものが好ましく、モノハロエチル基としては、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基が挙げられる。モノハロプロピル基としては、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−ヨードプロピル基が挙げられる。

また、本明細書において「ハロゲン化フェニル基」とは、フェニル基の少なくとも１の水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、好ましくはフェニル基の１の水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、より好ましくはフェニル基の４位の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。具体的には、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基が挙げられる。

また、本明細書において「ハロゲン化ビニル基」とは、ビニル基の少なくとも１の水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、好ましくはトランス位の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。具体的には、（Ｅ）−フルオロビニル基、（Ｅ）−クロロビニル基、（Ｅ）−ブロモビニル基、（Ｅ）−ヨードビニル基が挙げられる。

また、本明細書において「水素化されたキノリジン骨格」とは、キノリジン骨格が有する２原子炭素間の不飽和結合の少なくとも一つが飽和結合（単結合）に還元されたものをいう。また、「水素化されたキノリジン骨格」には、少なくとも１の水素原子が他の置換基に置換されたものも含まれ、カルボニル基を有するものが好ましい。

また、本明細書において「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。

また、本明細書において「放射性ハロゲン化フェニル基」とは、フェニル基の少なくとも１の水素原子が放射性ハロゲン原子で置換されたものである。好ましくはフェニル基の１の水素原子が放射性ハロゲン原子で置換されたものであり、より好ましくはフェニル基の４位の水素原子が放射性ハロゲン原子で置換されたものである。具体的には、放射性フッ素標識４−フルオロフェニル基、放射性クロロ標識４−クロロフェニル基、放射性ブロモ標識４−ブロモフェニル基、放射性ヨウ素標識４−ヨードフェニル基が挙げられる。

本明細書において、放射性ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、^１８Ｆ，^３４ｍＣｌ，^７５Ｂｒ，^７６Ｂｒ，^７７Ｂｒ，^８２Ｂｒ，^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ，又は^１３１Ｉを用いることができる。ＣＹＰ１１Ｂ２への親和性を高める観点から、放射性ハロゲン原子としては、放射性フッ素原子（^１８Ｆ）、又は、放射性ヨウ素原子がより好ましい。放射性ヨウ素原子としては、^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。

本発明に係る化合物の一例としては、一般式（１）において、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａであり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子の化合物が挙げられる。この場合において、Ｒ_ａはハロゲン化フェニル基、又は、ハロゲン化ビニル基であることがより好ましい。また、Ｒ_ａを放射性ハロゲン化フェニル基とすれば、周辺領域に比して副腎に選択的に集積しうるアルドステロン産生腺腫診断剤として有用であるため、さらに好ましい。この場合、より好ましくは、Ｒ_ａは、放射性ヨウ素標識４−ヨードフェニル基である。

具体的には、下記一般式（３）又は一般式（４）で表される化合物が挙げられる。

一般式（３）において、Ｘ_１は、ハロゲン原子であり、好ましくはヨウ素原子である。一般式（３）で表される化合物の立体構造は、Ｒ体が好ましい。一般式（３）で表される化合物は、Ｘ_１が放射性ハロゲン原子であってもよく、好ましくは放射性ヨウ素原子である。

一般式（４）において、Ｘ_２は、ハロゲン原子であり、好ましくはヨウ素原子である。一般式（４）で表される化合物の立体構造は、Ｒ体が好ましい。

本発明に係る化合物の他の一例としては、一般式（１）において、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａであり、Ｒ_２〜Ｒ_４が結合して水素化されたキノリジン骨格を形成した化合物が挙げられる。この場合において、Ｒ_ａは水素原子、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基であることがより好ましい。

具体的には、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。

一般式（２）において、Ｒ_ａは水素原子、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基である。Ｒ_ａが炭素数１〜３のハロアルキル基のとき、下記一般式（５）で表される化合物が好ましい。

一般式（５）において、ｎは１〜３の整数であり、好ましくは、１の整数である。Ｘ_３は、ハロゲン原子であり、好ましくはフッ素原子である。また、Ｘ_３を放射性ハロゲン原子とすれば、周辺領域に比して副腎に選択的に集積しうるアルドステロン産生腺腫診断剤として有用であるため、さらに好ましい。この場合、より好ましくは、Ｘ_３は、放射性フッ素原子（^１８Ｆ）である。

本発明に係る化合物の他の一例としては、上記一般式（１）において、Ｒ_１がハロゲン原子であり、Ｒ_２及びＲ_４は水素原子であり、Ｒ_３はシアノ基の化合物が挙げられる。具体的には、一般式（６）で表される化合物が挙げられる。

一般式（６）において、Ｘ_４は、ハロゲン原子であり、好ましくはヨウ素原子である。

中でも、
・１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｐ−ヨードベンジルエステル（一般式（３）において、Ｘ_１がヨウ素原子の化合物）
・１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ）−３−ヨード−２−プロペニルエステル（一般式（４）において、Ｘ_２がヨウ素原子の化合物）
・１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（一般式（２）において、Ｒ_ａが水素原子の化合物）
・１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−２−フルオロエチルエステル（一般式（５）において、ｎが１であり、Ｘ_３がフッ素原子の化合物）
・４−［１−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）エチル］ベンゾニトリル（一般式（６）において、Ｘ_４がヨウ素原子の化合物）
が特に好ましい。

つづいて、本発明に係る化合物の製造方法について、一般式（２）〜（６）で表される化合物の製造方法の一態様を例に挙げて説明する。

まず、一般式（３）で表される化合物の製造方法について説明する。出発物質は、１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸とし、ベンジルアルコールのフェニル基の４位をハロゲン原子で置換した、４−ハロゲン化ベンジルアルコールを用いてエステル結合を形成する。一般式（３）で表される化合物の立体構造を（Ｒ）体とする場合は、（Ｒ）体の１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる。また、一般式（３）で表される化合物の立体構造を（Ｓ）体とする場合は、（Ｓ）体の１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる。１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（７），１２５７−１２６５（２００３）記載の方法で合成することができる。

つづいて、一般式（４）で表される化合物の製造方法について説明する。出発物質は、一般式（３）で表される化合物の出発物質と同じ１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用い、２−プロペン−１−オールの３位をハロゲン原子で置換した（Ｅ）−３−ハロゲノ―２−プロペン―１−オールとエステル結合を形成する。一般式（４）で表される化合物の立体構造を（Ｒ）体とする場合は、（Ｒ）体の１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる。また、一般式（４）で表される化合物の立体構造を（Ｓ）体とする場合は、（Ｓ）体の１−フェニルエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いる。１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸は、例えば前述の文献記載の方法で合成することができる。（Ｅ）−３−ヨード―２−プロペン―１−オールは、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（１７），３６７５−３６７８記載の方法で合成することができる。

つづいて、一般式（２）で表される化合物の製造方法について、スキーム１を用いつつ説明する。

１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを出発物質とし、３−クロロプロピオニルクロリドと反応させた後、フリーデル・クラフツアルキル化反応を行って、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ[ij]キノリジン−５−オンを得る（ステップａ）。その後、フリーデル・クラフツアルカノイル化反応により、９−アセチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オンを得る（ステップｂ）。次いで、ケトン基を還元してアルコールにし、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、及び、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを反応させて、１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（一般式（２）中、Ｒ_ａが水素原子の化合物）を得る（ステップｃ）。

一般式（５）で得られる化合物は、スキーム１に示す方法で得られる、１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルについて、脱メチル化反応を行った後、炭素数２〜４のハロアルキルアルコールを用いてエステル化反応を行うことにより、得ることができる。炭素数２〜４のハロアルキルアルコールとしては、２−ハロゲノエタノール（２−フルオロエタノール、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール）、３−ハロゲノプロパノール（３−フルオロプロパノール、３−クロロプロパノール、３−ブロモプロパノール、３−ヨードプロパノール）、４−ハロゲノブタノール（４−フルオロブタノール、４−クロロブタノール、４−ブロモブタノール、４−ヨードブタノール）を用いることができる。

つづいて、一般式（６）で表される化合物の製造方法について、スキーム２を用いつつ説明する。

４−シアノアセトフェノンを還元し、４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルを得る（ステップｄ）。次いで、４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルのヒドロキシ基に脱離基（Ｌ_１）を導入する（ステップｅ）。脱離基（Ｌ_１）としては、ハロゲン原子又はスルホン酸エステル基が挙げられる。ここで、「スルホン酸エステル基」として、好ましくは、メタンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホン酸エステル基、又は、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル基等の芳香族スルホン酸エステル基が用いられる。

次いで、トリチル基などのイミダゾール窒素の保護基（Ｐ_１）が導入された４−ハロゲノ−１Ｈ−イミダゾール（スキーム２中、Ｘ_４がハロゲン原子の化合物）をＮ−アルキル化する（ステップｆ）。その後、イミダゾール窒素の保護基（Ｐ_１）の除去を行って、一般式（６）で表される化合物を得る。

なお、保護基（Ｐ_１）の選択、及び、脱保護の方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）記載のものを種々選択することができる。

上記一般式（３）で表される化合物について、Ｘ_１が放射性ハロゲン原子である化合物は、以下のように合成することができる。

まず、上記一般式（３）で表される化合物において、Ｘ_１がヨウ素原子であるものを合成する。次いで、フェニル基の４位のヨウ素に対し、トリアルキルスタニル化反応、又は、トリアルキルシリル化反応を行って、上記一般式（３）中、Ｘ_１がトリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基の化合物を標識前駆体化合物として得る。

ここで、本明細書において、「トリアルキルスズ基」としては、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スズ基が挙げられ、好ましくは、トリメチルスズ基又はトリブチルスズ基が用いられる。また、本明細書において「トリアルキルシリル基」としてはトリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル基又はトリブチルシリル基が用いられる。標識前駆体化合物としては、一般式（３）中、Ｘ_１がトリアルキルスズ基、好ましくはトリブチルスズ基の化合物又はその塩がより好ましい。

得られた標識前駆体化合物を放射性ハロゲン化反応することにより、上記一般式（３）で表される化合物を放射性ハロゲン標識化合物として得ることができる。放射性ハロゲン化反応は、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン分子、放射性アセチルハイポハロリドを用いることができる。また、酸性条件下、酸化剤存在下に、放射性ハロゲン化ナトリウム又は放射性ハロゲン化カリウムと反応させてもよい。酸化剤としては、例えば、クロラミン−Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、ハロゲン化スクシンイミド等を用いることができる。放射性ヨウ素化反応を行う場合、例えば、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ素化ナトリウムと反応させることができる。

また、上記一般式（５）で表される化合物について、Ｘ_３が放射性ハロゲン原子である化合物は、スキーム３に従い、合成することができる。

まず、スキーム１に示す方法で得られる、１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを脱メチル化する（ステップｇ）。次いで、アルキルジオールの一方のヒドロキシ基に脱離基（Ｌ_１）を導入した後、他方のヒドロキシ基をステップｇで脱メチルしたカルボキシル基に反応させて、エステルを形成する（ステップｈ）。ステップｈで得られた化合物（７）が、一般式（５）で表される化合物の放射性標識前駆体化合物となる。ここで、スキーム３中、ｎは、上記一般式（５）で表される化合物と同義であり、Ｌ_１は、ハロゲン原子又はスルホン酸エステル基である。標識前駆体化合物（７）は、塩を形成してもよい。

本明細書において、「スルホン酸エステル基」として、好ましくは、メタンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホン酸エステル基、又は、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル基等の芳香族スルホン酸エステル基が用いられる。

得られた標識前駆体化合物（７）に対し、放射性ハロゲン化物イオンを反応させることで、一般式（５）で表される化合物の放射性標識体を得ることができる（ステップｉ）。放射性ハロゲン化物イオンとしては、放射性フッ化物イオン（^１８Ｆ⁻）、放射性塩化物イオン（^３４ｍＣｌ⁻）、放射性臭化物イオン（^７５Ｂｒ⁻，^７６Ｂｒ⁻，^７７Ｂｒ⁻，^８２Ｂｒ⁻）、放射性ヨウ化物イオン（^１２３Ｉ⁻，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ，又は^１３１Ｉ）を用いることができる。ステップｉの反応は、炭酸カリウムなどを用いた塩基性条件下に行うことが好ましい。

標識前駆体化合物（７）に放射性フッ化物イオンを反応させる場合、放射性フッ化物イオンとしては、好ましくは［^１８Ｆ］フッ化物イオンを用いることができる。［^１８Ｆ］フッ化物イオンは、［^１８Ｏ］水にサイクロトロンで加速した陽子を照射して^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆの核反応を発生させることにより、製造することができる。製造した［^１８Ｆ］フッ化物イオンは、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含むターゲット水を陰イオン交換樹脂に吸着させ、樹脂に吸着させた［^１８Ｆ］フッ化物イオンを炭酸カリウム水溶液で脱離させることによって［^１８Ｆ］フッ化カリウムとして調製されることが好ましい。また、標識前駆体化合物（７）の放射性フッ素標識反応は、上記調製した［^１８Ｆ］フッ化カリウムを用い、クリプトフィックス２２２（商品名）などの相間移動触媒、及び、炭酸カリウムなどの塩基存在下で実行することが好ましい。これにより、標識前駆体化合物（７）のＬ_１で表される基に［^１８Ｆ］フッ素原子が導入した化合物（一般式（５）においてＸ_３が［^１８Ｆ］フッ素原子である化合物）を得ることができる。

本発明では、このようにして製造された化合物又はその塩から、医薬を調製することもできる。本明細書において「医薬」とは、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む組成物であると定義することができる。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。

また、本発明に係る化合物又はその塩、及びこれらを有効成分として含む本発明に係る医薬は、アルドステロン合成酵素阻害剤として用いることができる。本発明に係るアルドステロン合成酵素阻害剤によれば、血漿中のアルドステロン濃度を選択的に低下できるため、原発性アルドステロン症の治療剤としての有用性が期待される。

本発明に係る医薬の一態様として、例えば、上記一般式（３）においてＸ_１が放射性ハロゲン原子の放射性ハロゲン標識化合物、若しくは、上記一般式（５）においてＸ_３が放射性ハロゲン原子の放射性ハロゲン標識化合物、又はこれらの塩を医薬として用いた放射性医薬が挙げられる。上記一般式（３）、（５）の放射性ハロゲン標識化合物又はこれらの塩を医薬として用いる場合には、未反応の放射性ハロゲン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。

この本発明の一態様の放射性医薬は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。本発明の一態様の放射性医薬を生物体内に導入すると、上記一般式（３）、（５）で表される化合物がアルドステロン産生領域に集積する。そのため、放射線検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、オートラジオグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出し、画像化して、アルドステロン産生の亢進又は低下を診断することができる。したがって、本発明の一態様の放射性医薬は、画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として^１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。本発明に係る画像診断剤は、好ましくは、アルドステロン過剰産生に起因する副腎疾患（アルドステロン産生腫瘍等）の画像診断に使用することができる。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を以下のように定義した。
ＣＤＰ１２００：１−［（１Ｒ）−フェニルエチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｐ−ヨードベンジルエステル
ＣＤＰ１２２０：１−［（１Ｒ）−フェニルエチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ）−３−ヨード−２−プロペニルエステル
ＣＤＰ１７００：１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＣＤＰ１８８０：１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−２−フルオロエチルエステル
ＣＤＰ１９１０：４−［１−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）エチル］ベンゾニトリル
［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００：１−［（１Ｒ）−フェニルエチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｐ−［^１２３Ｉ］ヨードベンジルエステル
［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０：１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−２−［^１８Ｆ］フルオロエチルエステル

以下の実施例及び比較例に記載した各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。また、以下の各実施例は好適な例について記載したものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。実施例中、各化合物のＮＭＲスペクトルによる分子構造は、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置として、ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）又はＡＶＡＮＣＥIII（ＢＲＵＫＥＲ社製）を使用して得た。共鳴周波数は５００ＭＨｚとし、溶媒は重クロロホルムを用い、重クロロホルムのシグナルδ７．２４を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット）を用いて示した。

実施例１：ＣＤＰ１２００の合成
ＣＤＰ１２００（化合物２）は、図１に示すスキームに従って合成した。
４−ジメチルアミノピリジン（５．０３ｍｇ，０．０４１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解したのち、トリエチルアミン（６３．２μＬ，０．４５３ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１５６ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（７），１２５７−１２６５（２００３）記載の方法で合成した１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物１）（８９．１ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨードベンジルアルコール（１１６ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１２００（１０９ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，収率６１％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２：［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００標識前駆体化合物（化合物３）の合成
［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００の標識前駆体化合物である１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｐ−トリブチルスタニルベンジルエステル（化合物３）は、図１に示すスキームに従って合成した。
実施例１で得たＣＤＰ１２００（８０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解したのち、ビストリブチルスズ（１８５μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．４ｍｇ，０．０１８５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１）にて精製を行い、化合物３（７３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，収率６６％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。

実施例３：［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００の合成
実施例２で得た化合物３のアセトニトリル溶液（１ｍｇ／ｍＬ，４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）、［^１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４１３ＭＢｑ，３０μＬ）の１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、及び３０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素（５μＬ）水溶液を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１で得たＣＤＰ１２００と保持時間が同じ画分を［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）

分取した画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を通液して［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００を得た。得られた放射能量は合成直後において９０．５ＭＢｑ（合成開始後６０分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．５％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４（メルク社製）
展開相（体積比）：酢酸エチル／ジエチルアミン＝１００／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製

実施例４：ＣＤＰ１２２０の合成
ＣＤＰ１２２０（化合物５）は、図２に示すスキームに従って合成した。
４−ジメチルアミノピリジン（１２．５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解したのち、トリエチルアミン（１５６μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（３８６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（７），１２５７−１２６５（２００３）記載の方法で合成した１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物１）（２２０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（１７），３６７５−３６７８記載の方法で合成した（Ｅ）−３−ヨード−２−プロペン−１−オール（化合物４）（２２５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で２時間撹拌した．反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１２２０（１８０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，収率６１％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例５：ＣＤＰ１７００の合成
ＣＤＰ１７００（化合物１０）は、図３に示すスキームに従って合成した。

［ステップ５−１］２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（化合物８）の合成
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７，東京化成工業株式会社製）（４．４０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、３−クロロプロピオニルクロリド（１．４ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、１時間加熱還流した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物に塩化ナトリウム（２．８１ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（９．４０ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１５０℃で一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物８（２．８１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，定量）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ）。

［ステップ５−２］９−アセチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（化合物９）の合成
ステップ５−１で得た、化合物８（２．４５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を二硫化炭素（３３ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、塩化アルミニウム（１１．７ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（１．９ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物９（２．９７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，定量）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）。

［ステップ５−３］ＣＤＰ１７００（化合物１０）の合成
ステップ５−２で得た化合物９（８０ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２６．４ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温（２５℃）で一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６６．１ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で１．５時間撹拌させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）にて精製を行い、ＣＤＰ１７００（３４．９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，収率３０％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例６：ＣＤＰ１８８０の合成
ＣＤＰ１８８０（化合物１２）は、図４に示すスキームに従って合成した。

［ステップ６−１］１−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１１）の合成
実施例５で得た化合物１０（３３８ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）に溶解したのち、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：酢酸エチル／メタノール＝９／１→クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製を行い、化合物１１（２２０ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ，収率６８％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

［ステップ６−２］ＣＤＰ１８８０（化合物１２）の合成
ステップ６−１で得た化合物１１（２０．０ｍｇ，０．０６１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解したのち、４−ジメチルアミノピリジン（２．３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（９５．４ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え，アルゴン雰囲気下、０℃で４０分撹拌した。氷冷下、２−フルオロエタノール（０．０３６ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）にて精製を行い、ＣＤＰ１８８０（１９．４ｍｇ，０．０５２２ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例７：ＣＤＰ１９１０の合成
ＣＤＰ１９１０（化合物１７）は、図５に示すスキームに従って合成した。

［ステップ７−１］４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物１４）の合成
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（化合物１３，和光純薬工業株式会社製）（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（３．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で１７時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝１／１→クロロホルム）にて精製を行い、化合物１４（４．１ｇ，９．３ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．３６−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

［ステップ７−２］４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（化合物１６）の合成
４−シアノアセトフェノン（化合物１５，東京化成工業株式会社製）（０．２９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物１６（０．３０ｇ，２．０ｍｍｏｌ，定量）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．６５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

［ステップ７−３］ＣＤＰ１９１０（化合物１７）の合成
ステップ７−２で得た、化合物１６（０．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間半撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解したのち、室温（２５℃）にて、ステップ７−１で得た、化合物１４（０．４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応溶液にクロロホルム（２．０ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、９０℃にて６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸（３．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）を加え、１００℃で７時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを９としたのち、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１９１０（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，化合物１６に対する収率８％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例８：［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０標識前駆体化合物（化合物１９）の合成
１，２−エタンジオール １−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−アセテート ４−メチルベンゼンスルホネート（［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０の標識前駆体化合物、化合物１９）は、図６に示すスキームに従って合成した。

［ステップ８−１］２−[（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エタン−１−オール（化合物１８）の合成
エチレングリコール（６．７１ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）をピリジン（２．９０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）に溶解したのち、４−ジメチルアミノピリジン（３６．７ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（５．７２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温（２５℃）にて２時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで希釈したのち、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。ジクロロメタンで３回抽出を行い、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、２−[（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エタン-１-オール（５．２７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ，４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライドに対する収率８１％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．８２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ）。

［ステップ８−２］［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０の標識前駆体化合物（化合物１９）の合成
ステップ６−１に示す方法で得られた化合物１１（１５０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したのち、４−ジメチルアミノピリジン（５．６ｍｇ，０．０４６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９３ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（２３８ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）を加え，アルゴン雰囲気下、０℃で２０分撹拌した。氷冷下、ステップ８−１で得た化合物１８（１９９ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（体積比）：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／１）にて精製を行い、化合物１９（１８２ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

実施例９：［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０の合成
［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有［^１８Ｏ］水（１９９０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を通液して、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例８で合成した１，２−エタンジオール １−［１−（５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−９−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−アセテート ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１９）（１０ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例６で得たＣＤＰ１８８０と保持時間が同じ画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＭＧ（商品名、資生堂社製、サイズ：１０ｍｍφ×２５０ｍｍ）
移動相：０．２体積％ジエチルアミンを含む水／０．２体積％ジエチルアミンを含むアセトニトリル（体積比）＝６０／４０
流速：３．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）

当該画分に水（５０ｍＬ）を添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８ Ｌｉｇｈｔ，Ｗａｔｅｒｓ社製）に通液し、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を通液して［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０を溶出させた後、ジエチルエーテルを留去することで、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０を得た。得られた放射能は３３３ＭＢｑ（合成開始後９４分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は１００％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／ジエチルアミン（体積比）＝１００／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製

評価１：親和性及び選択性の評価
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるＶ７９細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社を介しＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手）にヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させＶ７９−Ｂ２を、またヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させ、Ｖ７９−Ｂ１を作製した。Ｖ７９−Ｂ２又はＶ７９−Ｂ１をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、Ｖ７９−Ｂ２にはコルチコステロン，Ｖ７９−Ｂ１には１１−デオキシコルチゾールを最終濃度が１００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が１０⁻⁴〜１０³ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に、（Ｒ）−メトミデート（（Ｒ）−ＭＴＯ），（Ｒ）−ヨードメトミデート（（Ｒ）−ＩＭＴＯ），（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の２−フルオロエチルエステル（（Ｒ）−ＦＥＴＯ）（（Ｒ）−ＦＥＴＯ）、又は、実施例１、４〜７で合成したＣＤＰ１２００，１２２０，１７００，１８８０，１９１０をそれぞれ添加した。１時間後にＶ７９−Ｂ１の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ１の代謝産物であるコルチゾール濃度をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）により測定した。また、４時間後にＶ７９−Ｂ２の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ２の代謝産物であるアルドステロン濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。（Ｒ）−ＭＴＯ，（Ｒ）−ＩＭＴＯ，（Ｒ）−ＦＥＴＯ，ＣＤＰ１２００，１２２０，１７００，１８８０，１９１０をいずれも添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を１００％として、阻害曲線を作成し，各化合物の阻害活性（ＩＣ_５０）を算出した。

表１には、（Ｒ）−ＭＴＯ，（Ｒ）−ＩＭＴＯ，（Ｒ）−ＦＥＴＯ，ＣＤＰ１２００，１２２０，１７００，１８８０，１９１０のアルドステロン産生のＩＣ_５０，コルチゾール産生のＩＣ_５０を、平均値±標準偏差で示した。表１中、ｎは試験数であり、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒは、コルチゾール産生のＩＣ_５０の平均値／アルドステロン産生のＩＣ_５０の平均値を示す。

以上の結果から、ＣＤＰ１２００，１２２０，１７００，１８８０，１９１０は、既知のステロイド合成酵素阻害剤に比較して、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する特異性が高いことが示された。

評価２：体内動態分布実験［１］
実施例３に記載の方法で得た［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００を生理食塩水で希釈したものを投与液とした。麻酔下で、約３．７ＭＢｑ、約４０μＬを３匹のラット（雄，８〜９週齢）へそれぞれ尾静脈注射した後、１０分後に放血死させ、血液及び臓器（心臓、肺、胃、肝臓、脾臓、小腸、大腸、腎臓、膀胱、筋肉、脳、副腎、甲状腺、精巣）を摘出して、残全身とともに、重量を計量後、血液、各摘出臓器及び残全身の放射能を測定した。また、投与後の時間点を３０分後及び６０分後に変えて同様な操作を行った。表２には、血液、各摘出臓器及び残全身における放射能分布（％ｄｏｓｅ／ｇ）の平均値±標準偏差を示す。

表３〜５には、表２に示した副腎の放射能集積（％ＩＤ／ｇ）、並びに、血液、肝臓、腎臓、小腸及び筋肉の各臓器の放射能集積（％ＩＤ／ｇ）に対する副腎の放射能集積（％ＩＤ／ｇ）の比率を示す。表３が投与後１０分の結果を示し、表４が投与後３０分の結果を示し、表５が投与後６０分の結果を示す。また、比較のため、（Ｒ）−４−[^１２３Ｉ]ヨードメトミデート（（Ｒ）−[^１２３Ｉ]ＩＭＴＯ）を用いて同条件で体内分布実験を行った結果も合わせて示した。

表２〜５で示すように、［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２００は、副腎には、血液及び周辺組織に対して高い放射能集積が認められた。

評価３：体内動態分布実験［２］
実施例９に記載の方法で得た［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０を生理食塩水で希釈したものを投与液とした。麻酔下で、約３．７ＭＢｑ、約４０μＬを３匹のラット（雄，８〜９週齢）へそれぞれ尾静脈注射した後、１０分後に放血死させ、血液及び臓器（心臓、肺、胃、肝臓、脾臓、小腸、大腸、腎臓、膀胱、筋肉、脳、副腎、大腿骨、精巣）を摘出して、残全身とともに、重量を計量後、血液、各摘出臓器及び残全身の放射能を測定した。また、投与後の時間点を３０分後及び６０分後に変えて同様な操作を行った。表６には、血液、各摘出臓器及び残全身における放射能分布（％ｄｏｓｅ／ｇ）の平均値±標準偏差を示す。

表７〜９には、表６に示した副腎の放射能集積（％ＩＤ／ｇ）、並びに、血液、肝臓、腎臓、小腸及び筋肉の各臓器の放射能集積（％ＩＤ／ｇ）に対する副腎の放射能集積（％ＩＤ／ｇ）の比率を示す。表７が投与後１０分の結果を示し、表８が投与後３０分の結果を示し、表９が投与後６０分の結果を示す。また、比較のため、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ２−[^１８Ｆ]フルオロエチルエステル（[^１８Ｆ]ＦＥＴＯ）を用いて同条件（ただし、試験数は表７が２例、表８及び表９が３例）で体内分布実験を行った結果も合わせて示した。表７〜９中、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０の結果は平均値±標準偏差を示し、[^１８Ｆ]ＦＥＴＯの結果は平均値（表７）及び平均値±標準偏差（表８及び表９）を示す。

表６〜９で示すように、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０は、副腎には、血液及び周辺組織に対して高い放射能集積が認められた。

評価４：ヒト血漿中安定性実験
正常ヒト血漿プール（ヘパリン処理）（コージンバイオ，ｌｏｔ．ＢＪ３３７０Ａ）５．０ｍＬを１５ｍＬチューブに分注し、凍結保存したものを、３７℃の温浴で融解、インキュベーションした。次いで、実施例９に記載の方法で得た、１００ＭＢｑの［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０を添加し、３７℃の温浴で撹拌した。攪拌１０、３０、６０、１２０分後、各１．０ｍＬを１５ｍＬチューブに回収し、メタノール２．０ｍＬを加えて、攪拌、遠心（３，６００ｒｐｍ，４℃，１０分）した後，上清を回収し、実施例９と同条件でＴＬＣ分析を行った。標品として、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０の原液を用いた。

その結果、何れの攪拌時間においても、標品のＴＬＣ分析結果と同様な結果が得られ、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０以外のピークは確認されなかった。従って、［^１８Ｆ］ＣＤＰ１８８０は、血漿中で安定であることが示された。

Claims (8)

1. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
   

   

   〔式中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、又は、−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａ（Ｒ_ａは、水素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、ハロゲン化フェニル基、又はハロゲン化ビニル基）であり、
   Ｒ_２は水素原子、Ｒ_３は水素原子もしくはシアノ基、Ｒ_４は、水素原子、又は、
   Ｒ_２〜Ｒ_４が結合して水素化されたキノリジン骨格を形成する。
   ただし、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａであり、Ｒ_ａが水素原子又は炭素数１〜３のハロアルキル基であるとき、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合を除く。〕
2. 前記一般式（１）において、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａ（ただし、Ｒ_ａがハロゲン化フェニル基、又は、ハロゲン化ビニル基）であり、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. 前記一般式（１）において、Ｒ_ａが放射性ハロゲン化フェニル基である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
4. 前記一般式（１）において、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａ（ただし、Ｒ_ａが水素原子、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基）であり、Ｒ_２〜Ｒ_４が結合して水素化されたキノリジン骨格を形成した、下記一般式（２）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
   

   

   〔式中、Ｒ_ａは水素原子、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基である。〕
5. 前記一般式（１）において、Ｒ_１が−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｒ_ａ（ただし、Ｒ_ａが炭素数１〜３のハロアルキル基）であり、Ｒ_２〜Ｒ_４が結合して水素化されたキノリジン骨格を形成した、下記一般式（５）で表される、請求項１又は４に記載の化合物又はその塩。
   

   

   〔式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｘ_３は放射性ハロゲン原子である。〕
6. 前記一般式（１）において、Ｒ_１がハロゲン原子であり、Ｒ_２及びＲ_４は水素原子であり、Ｒ_３はシアノ基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
7. 請求項１乃至６いずれか１項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
8. 請求項１乃至６いずれか１項に記載のアルドステロン合成酵素阻害剤。

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