JP2015093833A

JP2015093833A - 放射性ハロゲン標識化合物又はその塩、これを含む医薬

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Publication number: JP2015093833A
Application number: JP2013231954A
Authority: JP
Inventors: 侑紀奥村; Yuki Okumura; 彰宏井澤; Akihiro Izawa; 佳赤間; Kei Akama; 信弥小橋; Shinya Kobashi; 務阿部; Tsutomu Abe; 英郎佐治; Hideo Saji; 木村　寛之; Hiroyuki Kimura; 寛之木村
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; Kyoto University NUC
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd; Kyoto University NUC
Priority date: 2013-11-08
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2015-05-18

Abstract

【課題】ステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）に対し、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）への選択性が高く、かつ、周辺臓器に比較して副腎に対する集積選択性が高い放射性ハロゲン標識化合物、および該化合物を含有する画像診断剤の提供。
【解決手段】下式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物、および該化合物を含有する画像診断剤。

〔式中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、又は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基であり、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれか一方が放射性ハロゲン原子である。〕
【選択図】なし

Description

本発明は、放射性ハロゲン標識化合物又はその塩、これを含む医薬に関する。

副腎の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎皮質に生じた腫瘍がアルドステロンを過剰に産生し、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。原発性アルドステロン症の多くは右か左かのどちらか一方に腫瘍ができ、片側の場合は手術が可能である一方、両側に発症した場合は薬物療法による治療が採用される。したがって、原発性アルドステロン症を発症した場合、腫瘍が片側にあるか両側にあるかの局在診断は、治療方針の決定のため必要となる。

この局在診断として、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、アドステロールを用いた副腎シンチグラフィー、副腎静脈サンプリング（ＡＶＳ）が用いられている。

しかし、ＣＴでは、原理的に機能診断ができない。そのため、副腎に病変を認めても、非機能性腺腫とアルドステロン産生腺腫とを鑑別することが不可能である。

また、アドステロールを用いた副腎シンチグラフィーは、デキサメタゾンによる前処理が必要であること、及び、検査期間が長いといった煩雑さがある。これに加え、近年、副腎シンチグラフィーでのアドステロールの集積はアルドステロンの産生能ではなく副腎腺腫の大きさに依存することが明らかとなった。そのため、アドステロールを用いた診断手法は、ＰＡの局在診断としての精度が極めて低いとされている（非特許文献１）。

本出願時には、ＡＶＳは、アルドステロン過剰分泌病変の部位確認のためのゴールドスタンダードとされている（非特許文献２）。しかし、ＡＶＳはカテーテルを副腎静脈に挿入して血液を採取するものであり、入院や麻酔が必要になるなど患者側の負担が大きく、医師側には高度な技術が求められる。

そこで、近年、ＡＶＳに代わる、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎腺腫の画像化の試みがなされている。特許文献１、２、非特許文献３〜６には、ステロイド生合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２）を標的とした各種放射性標識化合物が報告されている。たとえば、非特許文献３、６には^１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献４、５には^１８Ｆ標識エトミデート、及び、非特許文献５には^１２３Ｉ標識ヨードメトミデートが記載されている。

国際公開第２００７／１４４７２５号国際公開第２０１１／１５１４１１号国際公開第２００９／１０６６４０号

ＮｏｍｕｒａＫ，ｅｔａｌ．、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９０、Ｖｏｌ．７１、ｐ．８２５〜８３０ＮｉｓｈｉｋａｗａＴ，ｅｔａｌ．、ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＪｏｕｒｎａｌ、２０１１、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．９、ｐ．７１１〜７２１ＧｅｏｒｇＺｅｔｔｉｎｉｇ，ｅｔａｌ．、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ、２００４、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．９、ｐ．１２２４〜１２３０ＷｏｌｆｇａｎｇＷａｄｓａｋ，ｅｔａｌ．、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ、２００６、Ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．６、ｐ．６６９〜６７２ＳｔｅｆａｎｉｅＨａｈｎｅｒ，ｅｔａｌ．、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００８、Ｖｏｌ．９３、Ｎｏ．６、ｐ．２３５８〜２３６５ＴｉｍｏｔｈｙＪ．Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔａｌ．、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１２、Ｖｏｌ．９７、Ｎｏ．１、ｐ．１００〜１０９

ステロイド生合成系において、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）はアルドステロン合成のみに関与する酵素である一方、ステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）は、アルドステロン及びコルチゾールの両方の合成に関与する。したがって、アルドステロンの過剰分泌をコルチゾールの過剰分泌と区別して検出するには、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択性が高いことが好ましい。

しかしながら、特許文献１には、ＣＹＰ１１Ｂ１を標的とした化合物が記載されている。また、非特許文献５には、メトミデート及びエトミデートは、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）よりもステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）に対する選択性が高いことが報告されている。したがって、特許文献１、及び、非特許文献３〜６の技術は、コルチゾール産生とアルドステロン産生とを区別して検出することが困難である。

これに対し、特許文献２には、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２の選択性を高めた^１８Ｆ標識化合物が記載されている。一方、ＳＰＥＣＴやＰＥＴによる副腎腺腫の非侵襲的画像化には、副腎の周辺臓器への集積に比較して、副腎への集積が高いことが求められる。しかしながら、特許文献２には、^１８Ｆ標識化合物の体内分布を確認した例は開示されていない。そのため、特許文献２記載の技術は、周辺臓器に対して副腎選択的に集積できるか否か明らかでない。

特許文献３には、エトミデートに比べて、ＣＹＰ１１Ｂ１に対するＣＹＰ１１Ｂ２への選択性を向上させたＮ‐ベンジルイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら、特許文献３は、開示するＮ‐ベンジルイミダゾール誘導体が生体内でどのように分布するかを明らかにしていない。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高く、かつ、周辺臓器に比較して副腎に対する集積選択性が高い放射性ハロゲン標識化合物を提供することにある。

本発明の一態様によれば、下記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩が提供される。

上記一般式（１）中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、又は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎは１〜３の整数）であり、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基であり、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれか一方が放射性ハロゲン原子である。

また、本発明の他の態様によれば、上記の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む医薬が提供される。

また、本発明の他の態様によれば、下記一般式（２）で表される化合物又はその塩が提供される。

上記一般式（２）中、Ｒ_１１は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基であり、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基である。

本発明によれば、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高く、かつ、周辺臓器に比較して副腎に対する集積選択性が高い放射性ハロゲン標識化合物が提供される。

４−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）ベンゾニトリル（ＣＤＰ１２６０）、及び、４−（５−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）ベンゾニトリル（［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０の標識前駆体）の合成スキームを示す図である。３−［１−（４−ヨ−ドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル］プロパン−１−オ−ル（ＣＤＰ１４５０）の合成スキームを示す図である。５−ヨード−１−ニトロベンジル−１Ｈ−イミダゾ−ル（ＣＤＰ１９８０）の合成スキームを示す図である。

本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される少なくとも一種である。

本明細書において、「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、^１８Ｆ，^３４ｍＣｌ，^７５Ｂｒ，^７６Ｂｒ，^７７Ｂｒ，^８２Ｂｒ，^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ，又は^１３１Ｉを用いることができる。ＣＹＰ１１Ｂ２への親和性を高める観点から、放射性ハロゲン原子としては、放射性ヨウ素原子がより好ましい。放射性ヨウ素原子としては、^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。

また、本明細書において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α‐ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ‐トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。

上記一般式（１）中、Ｒ_１が放射性ハロゲン原子であるとき、Ｒ_１に放射性ハロゲン原子を導入しやすく観点から、Ｒ_２は、ニトロ基又はシアノ基であることが好ましい。

上記一般式（１）中、Ｒ_２が放射性ハロゲン原子であるときは、ＣＹＰ１１Ｂ２への親和性を高める観点から、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎは１〜３の整数）であることが好ましい。「−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ」は、ヒドロキシメチル基（−ＣＨ_２ＯＨ）、ヒドロキシエチル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）及びヒドロキシプロピル基（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）から選択される置換基である。

具体的には、上記一般式（１）で表される化合物としては、下記表１で示す化合物Ａ〜Ｅで示す化合物が挙げられる。

中でも、
・放射性ヨウ素標識５−ヨード−１−ニトロベンジル−１Ｈ−イミダゾ−ル（化合物Ａにおいて、Ｒ_１が放射性ヨウ素原子の化合物）
・放射性ヨウ素標識４−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）ベンゾニトリル（化合物Ｂにおいて、Ｒ_１が放射性ヨウ素原子の化合物）
・放射性ヨウ素標識３−［１−（４−ヨ−ドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル］プロパン−１−オ−ル（化合物Ｃにおいて、Ｒ_１がヒドロキシプロピル基であり、Ｒ_２が放射性ヨウ素原子の化合物）
がより好ましい。

つづいて、本発明の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法について、化合物Ａ〜Ｅの製造方法の一態様を例に挙げて説明する。

スキーム１は、化合物Ａ、Ｂ、Ｄを得るための合成経路の一例を示す。

４−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを出発物質とし、イミダゾール窒素をトリチル基などの保護基（Ｐ^１）で保護した後、ベンジルハライド（スキーム１中、Ｌ_１がハロゲン原子の化合物）、又は、ベンジルスルホネート（スキーム１中、Ｌ_１がスルホン酸エステル基）を反応させる（ステップａ）。化合物Ａを最終化合物として得るときは、Ｒ_２がニトロ基のベンジルハライド又はベンジルスルホネートを反応させる。また、化合物Ｂを最終化合物として得るときは、Ｒ_２がシアノ基でのベンジルハライド又はベンジルスルホネートを反応させる。また、化合物Ｄを最終化合物として得るときは、Ｒ_２がハロゲン原子のベンジルハライド又はベンジルスルホネートを反応させる。

ここで、「スルホン酸エステル基」として、好ましくは、メタンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホン酸エステル基、又は、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル基等の芳香族スルホン酸エステル基が用いられる。

次いで、イミダゾール窒素の保護基（Ｐ^１）を脱保護した後（ステップｂ）、イミダゾールの４位のヨウ素に対し、トリアルキルスタニル化反応、又は、トリアルキルシリル化反応を行って、上記一般式（２）で表される化合物を得る。

ここで、本明細書において、「トリアルキルスズ基」としては、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スズ基が挙げられ、好ましくは、トリメチルスズ基又はトリブチルスズ基が用いられる。また、本明細書において「トリアルキルシリル基」としてはトリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル基又はトリブチルシリル基が用いられる。上記一般式（２）中のＲ_１１には、トリアルキルスズ基が好ましく、トリブチルスズ基がより好ましい。

その後、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（２）で表される化合物のトリメチルスズ基又はトリブチルスズ基を放射性ハロゲン原子に変換して、化合物Ａ、Ｂ、Ｄの放射性ハロゲン標識化合物を得ることができる。放射性ハロゲン化反応は、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン分子、放射性アセチルハイポハロリドを用いて行うことができる。また、酸性条件下、酸化剤存在下に、放射性ハロゲン化ナトリウム又は放射性ハロゲン化カリウムと反応させてもよい。酸化剤としては、例えば、クロラミン‐Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、ハロゲン化スクシンイミド等を用いることができる。放射性ヨウ素化反応を行う場合、例えば、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ化ナトリウムと反応させることができる。

スキーム２には、化合物Ｃを得るための合成経路の一例を示す。

化合物Ｃのうち最終化合物がｎ＝３の出発物質には、ウロカニン酸のビニル基を還元したものを用いる。また、化合物Ｃのうち最終化合物がｎ＝２の出発物質には、１Ｈ−イミダゾールメチルカルボン酸を用いる。また、化合物Ｃのうち最終化合物がｎ＝１の出発物質には、４−イミダゾールカルボン酸を用いる。それぞれ用意したカルボン酸についてエステル化反応を行い、イミダゾール窒素をトリチル基などの保護基（Ｐ^１）により保護した後、エステルを還元してアルコールに変換し、ヒドロキシル基をシリルエーテルなど（ＯＰ^２）で保護する。

次いで、４−ヨードベンジルハライド（スキーム２中、Ｌ_１がハロゲン原子の化合物）、又は、４−ヨードベンジルスルホネート（スキーム２中、Ｌ^１がスルホン酸エステル基）を反応させる（ステップｃ）。「スルホン酸エステル基」には、スキーム１で説明したものを用いることができる。

次いで、イミダゾール窒素の脱保護を行った後（ステップｄ）、フェニル基の４位のヨウ素に対し、トリアルキルスタニル化反応、又は、トリアルキルシリル化反応を行う（ステップｅ）。スキーム２中、「トリアルキルスズ基」及び「トリアルキルシリル基」は、−Ｍ（Ａｌｋｙｌ）_３で表される。ただし、トリアルキルスズ基の場合、Ｍはスズ（Ｓｎ）であり、トリアルキルシリル基の場合、Ｍはシリル（Ｓｉ）である。Ａｌｋｙｌは、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基である。

その後、放射性ハロゲン化反応（ステップｆ）により、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を放射性ハロゲン原子（^＊Ｘ）に変換し、ヒドロキシル基の脱保護を行って化合物Ｃの放射性ハロゲン標識化合物を得ることができる。放射性ハロゲン化反応は、スキーム１で説明した方法と同様に行うことができる。

スキーム３は、化合物Ｅを得るための合成経路の一例を示す。

まず、４−ハロゲノイミダゾールのイミダゾール窒素をトリチル基などの保護基（Ｐ^１）により保護した後、４−ヨードベンジルハライド（スキーム３中、Ｌ_１がハロゲン原子の化合物）、又は、４−ヨードベンジルスルホネート（スキーム３中、Ｌ_１がスルホン酸エステル基）を反応させる（ステップｇ）。「スルホン酸エステル基」には、スキーム１で説明したものを用いることができる。なお、スキーム３中、Ｘ_１は、ハロゲン原子である。

次いで、イミダゾール窒素の保護基（Ｐ^１）を脱保護した後（ステップｈ）、フェニル基の４位のヨウ素に対し、トリアルキルスタニル化反応、又は、トリアルキルシリル化反応を行う（ステップｉ）。スキーム３中、−Ｍ（Ａｌｋｙｌ）_３は、スキーム２と同義である。

その後、放射性ハロゲン化反応（ステップｊ）により、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を放射性ハロゲン原子（^＊Ｘ）に変換して、化合物Ｅの放射性ハロゲン標識化合物を得ることができる。放射性ハロゲン化反応は、スキーム１で説明した方法と同様に行うことができる。

なお、スキーム１〜３において、保護基（Ｐ^１，Ｐ^２）、及び、その導入方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載のものを種々採用することができる。

上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、未反応の放射性ハロゲン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。

本発明では、このようにして製造された放射性ハロゲン標識化合物又はその塩から、医薬を調製することもできる。本明細書において「医薬」とは、上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この医薬は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。

本発明に係る医薬は、生物体内に導入すると、上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物がアルドステロン産生領域に集積する。そのため、放射線検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、オートラジオグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出し、画像化して、アルドステロン産生の亢進又は低下を診断することができる。したがって、本発明の医薬は、画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として^１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。本発明に係る画像診断剤は、好ましくは、アルドステロン過剰産生に起因する副腎疾患（アルドステロン産生腫瘍等）の画像診断に使用することができる。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を以下のように定義した。
ＣＤＰ１２６０：４−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）ベンゾニトリル
ＣＤＰ１４５０：３−［１−（４−ヨ−ドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル］プロパン−１−オ−ル
ＣＤＰ１９８０：５−ヨード−１−ニトロベンジル−１Ｈ−イミダゾ−ル
［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０：４−（５−［^１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）ベンゾニトリル

以下の実施例及び比較例に記載した各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。また、以下の各実施例は好適な例について記載したものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。実施例中、各化合物のＮＭＲスペクトルによる分子構造は、¹Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。¹Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置として、ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）又はＡＶＡＮＣＥIII（ＢＲＵＫＥＲ社製）を使用して得た。共鳴周波数は５００ＭＨｚとし、溶媒は重クロロホルム又は重ジメチルスルホキシドを用いた。重クロロホルムを用いた場合は、重クロロホルムのシグナルδ７．２４を参照として使用し、重ジメチルホルムアミドを用いた場合は、重ジメチルスルホキシドのシグナルδ２．４９を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット）を用いて示した。

実施例１：ＣＤＰ１２６０の合成
ＣＤＰ１２６０（化合物３）は、図１に示すスキームに従って合成した。

［ステップ１−１］４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物２）の合成
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（化合物１）（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（３．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で１７時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝１／１→クロロホルム）にて精製を行い、化合物２（４．１ｇ，９．３ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．３６−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

［ステップ１−２］ＣＤＰ１２６０（化合物３）の合成
ステップ１−１で得た化合物２（２．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）、クロロホルム（４．０ｍＬ）に溶解したのち、室温（２５℃）にて４−シアノベンジルブロミド（９８０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸（７．５ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９としたのち、ろ過を行った。ろ液をクロロホルムで２回抽出を行ったのち、合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１２６０（７９０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，収率５１％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）。

実施例２：［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０標識前駆体（化合物４）の合成
［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０の標識前駆体である４−（５−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イルメチル）ベンゾニトリル（化合物４）は、図１に示すスキームに従って合成した。
実施例１で得たＣＤＰ１２６０（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、ビストリブチルスズ（１００μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)パラジウム（１０．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１００℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物４（９．８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率２１％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，１５Ｈ）。

実施例３：［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０の合成
実施例２で合成した化合物４のアセトニトリル溶液（１ｍｇ／ｍＬ，９０μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７０μＬ）、［^１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムの水酸化ナトリウム水溶液（６２０ＭＢｑの６０μＬ）及び３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（１０μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１で得たＣＤＰ１２６０と保持時間が同じ画分を［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣＰａｃｋＰｒｏＣ８（ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝９０／１０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社ＳＴＥＦＦＩ型）

分取した画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−ＰａｋＣ１８カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）ＬｉｇｈｔＣ１８Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（６ｍＬ）を通液して［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０を得た。得られた放射能量は合成直後において２７６ＭＢｑ（合成開始後７０分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は１００％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０Ｆ_２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／ジエチルアミン＝１００：５
ＲＩ検出器：ＲｉｔａＳｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製

実施例４：ＣＤＰ１４５０の合成
ＣＤＰ１４５０（化合物１１）は、図２に示すスキームに従って合成した。

［ステップ４−１］３−（１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピオン酸エチル（化合物６）の合成
ウロカニン酸（化合物５）（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（４００ｍＬ）に溶解したのち、パラジウム−炭素（３ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過したのち、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノ−ル（４００ｍＬ）に溶解したのち、濃硫酸（２０．０ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和したのち、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物６（５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ，化合物５に対する２段階収率８２％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

［ステップ４−２］３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル)プロピオン酸エチル（化合物７）の合成
ステップ４−１で得た化合物６（５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解したのち、塩化トリチル（１２．４ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２８ｍＬ，５９．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／１→５／１）にて精製を行い、化合物７（１０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．３３−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ）。

［ステップ４−３］３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロパン−１−オ−ル（化合物８）の合成
ステップ４−２で得た化合物７（１０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解したのち、水素化リチウムアルミニウム（１．４４ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、無水硫酸ナトリウムと水を加え、反応溶液をろ過したのち、ろ液を減圧濃縮し、化合物８（９．６７ｇ，２６．２ｍｍｏｌ，定量）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ ７．４２−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。

［ステップ４−４］４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニロキシ）プロピル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（化合物９）の合成
ステップ４−３で得た化合物８（９．６７ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１３．４ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製を行い、化合物９（１５．１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．６４−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，１６Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。

［ステップ４−５］５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニロキシ）プロピル］−１−（４−ヨ−ドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（化合物１０）の合成
ステップ４−４で得た化合物９（２．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解したのち、４−ヨードベンジルブロミド（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、２時間半加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メタノ−ル（５．７ｍＬ）に溶解したのち、ジエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、３時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、化合物１０（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ，収率５６％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．６５−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。

［ステップ４−６］ＣＤＰ１４５０（化合物１１）の合成
ステップ４−５で得た化合物１０（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したのち、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．１６ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した．反応終了後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノ−ル＝１９／１→９／１→１７／３）にて精製を行い、ＣＤＰ１４５０（０．５４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）。

実施例５：ＣＤＰ１９８０の合成
ＣＤＰ１９８０（化合物１２）は、図３に示すスキームに従って合成した。

ステップ１−１で得た化合物２（０．３４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）、クロロホルム（４．０ｍＬ）に溶解したのち、室温（２５℃）にて４−ニトロベンジルブロミド（０．１７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを９としたのち、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）にて精製を行い、ＣＤＰ１９８０（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率３２％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）。

評価１：親和性及び選択性の評価
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるＶ７９細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社を介しＥＣＡＣＣ（ＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅｓ）から入手）にヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させＶ７９−Ｂ２を、またヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させ、Ｖ７９−Ｂ１を作製した。Ｖ７９−Ｂ２又はＶ７９−Ｂ１をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、Ｖ７９−Ｂ２にはコルチコステロン，Ｖ７９−Ｂ１には１１−デオキシコルチゾールを最終濃度が１００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が１０⁻⁴〜１０³ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に、（Ｒ）−４−ヨードメトミデート（（Ｒ）−ＩＭＴＯ）、又は、実施例１、４、５で合成したＣＤＰ１２６０、１４５０、１９８０をそれぞれ添加した。１時間後にＶ７９−Ｂ１の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ１の代謝産物であるコルチゾール濃度をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−ＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔＡｓｓａｙ）により測定した。また、４時間後にＶ７９−Ｂ２の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ２の代謝産物であるアルドステロン濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。（Ｒ）−ＩＭＴＯ、又は、ＣＤＰ１２６０、１４５０、１９８０を添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を１００％として、阻害曲線を作成し，各化合物の阻害活性（ＩＣ_５０）を算出した。

表２には、（Ｒ）−ＩＭＴＯ、ＣＤＰ１２６０、１４５０、１９８０のアルドステロン産生のＩＣ_５０，コルチゾール産生のＩＣ_５０を、平均値±標準偏差で示した。表２中、ｎは試験数であり、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆａｃｔｏｒは、コルチゾール産生のＩＣ_５０の平均値／アルドステロン産生のＩＣ_５０の平均値）を示す。

ＣＤＰ１２６０、１４５０、１９８０のｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆａｃｔｏｒは、非特許文献５にＣＹＰ１１Ｂイメージング剤として記載されている（Ｒ）−ＩＭＴＯに比較し高いことから、（Ｒ）−ＩＭＴＯより、特異的なＣＹＰ１１Ｂ２のイメージング剤になり得る。また、非特許文献５によると（Ｒ）−ＩＭＴＯのｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆａｃｔｏｒは、他のＣＹＰ１１Ｂイメージング剤であるメトミデート（ＭＴＯ）、エトミデート（ＥＴＯ）及びフルオロエトミデート（ＦＥＴＯ）と同程度であることが報告されている（（Ｒ）−ＩＭＴＯ、ＭＴＯ、ＥＴＯ、及び、ＦＥＴＯのｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆａｃｔｏｒはそれぞれ０.２６１、０．２７５、０．２０８及び０．１４５）。以上の結果から、ＣＤＰ１２６０、１４５０、１９８０は、既知のＣＹＰ１１Ｂイメージング剤に比較して、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する特異性が高いことが示された。

評価２：体内動態分布実験
実施例３で得た［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０のＨＰＬＣ分取液を濃縮し生理食塩水で希釈したものを投与液とした。約３．７ＭＢｑ，約４０μＬを２〜３匹のラット（雄，８〜９週齢）へそれぞれ尾静脈注射した後、１０分後に断頭し、血液を採取した後、臓器（心臓、肺、胃、肝臓、脾臓、小腸、大腸、腎臓、膀胱（尿を含む）、下肢の筋肉、全脳、副腎、甲状腺、精巣、脂肪、その他の組織及び臓器（残全身））を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。また、断頭の時間点を３０分後及び６０分後に変えて同様な操作を行った。表３には、血液及び各摘出臓器における放射能分布（％ｄｏｓｅ／ｇ）の平均値±標準偏差を示す。

表４〜６には、表３に示した副腎の放射能集積（％ＩＤ／g）、並びに、血液、肝臓、腎臓、小腸、筋肉及び脂肪の各部の放射能集積（％ＩＤ／g）に対する副腎の放射能集積（％ＩＤ／g）の比率を示す。表４が投与後１０分の結果を示し、表５が投与後３０分の結果を示し、表６が投与後６０分の結果を示す。また、比較のため、（Ｒ）−４−[^１２３Ｉ]ヨードメトミデート（（Ｒ）−[^１２３Ｉ]ＩＭＴＯ）を用いて同条件で体内分布実験を行った結果も合わせて示した。

表３〜６で示すように、［^１２３Ｉ］ＣＤＰ１２６０は、副腎には、血液及び周辺組織に対して高い放射能集積が認められた。

Claims

下記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。

〔式中、Ｒ_１は、ハロゲン原子、又は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎは１〜３の整数）であり、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基であり、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれか一方が放射性ハロゲン原子である。〕
前記放射性ハロゲン原子が、放射性ヨウ素原子である、請求項１に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。
請求項１又は２に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む医薬。
画像診断剤である請求項３記載の医薬。
副腎疾患の画像診断剤である請求項３又は４記載の医薬。
シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である請求項３乃至５いずれか一項に記載の医薬。
下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。

〔式中、Ｒ_１１は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基であり、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基である。〕