JP6636921B2 - 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 - Google Patents
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Description
[1]下記一般式(2)で表される化合物又はその塩。
[3]前記一般式(2)において、X14が放射性ハロゲン原子を示す、[2]に記載の化合物又はその塩。
[4]前記一般式(2)において、X12が放射性ハロゲン原子を示す、[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[5]前記一般式(2)において、R12が水素原子を示す、[1]乃至[4]いずれか一に記載の化合物又はその塩。
[6]前記一般式(2)において、X11がフッ素原子を示す、[1]乃至[5]いずれか一に記載の化合物又はその塩。
[7]前記一般式(2)において、nが1〜3の整数である、[1]乃至[6]いずれか一に記載の化合物又はその塩。
[8][1]乃至[7]いずれか一に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
[9]副腎疾患の画像診断剤である[8]に記載の医薬。
[10]ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である[9]に記載の医薬。
[11]シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である[9]に記載の医薬。
[12]アルドステロン産生腫瘍の治療剤である[8]に記載の医薬。
[13]アルドステロン産生腫瘍の内用放射線治療剤である[12]に記載の医薬。
この阻害実験は、以下の操作により行うことができる。チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞に、ヒトCYP11B1及びヒトCYP11B2をそれぞれ別個に発現させる。次いで、ヒトCYP11B1を発現させた細胞には、11−デオキシコルチゾール、ヒトCYP11B2を発現させた細胞にはコルチコステロンを最終濃度が100nmol/Lになるように添加し、同時に、最終濃度が10−4〜104nmol/Lになるように、分析試料となる対象化合物をそれぞれ添加する。その後、ヒトCYP11B1を発現させた細胞からはCYP11B1の代謝産物であるコルチゾール濃度をELISA(Enzyme−Linked ImmunoSorbent Assay)により測定し、ヒトCYP11B2を発現させた細胞からは、CYP11B2の代謝産物であるアルドステロン濃度をELISAにより測定する。試料である対象化合物を添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を100%として、阻害曲線を作成し、阻害活性(IC50)を算出する。
上記一般式(1)中、下記(a)〜(d)の何れかの構成を採用することにより、核医学検査用の画像診断剤あるいは内用放射線治療剤の用途に応用することができる。
(a)R2にハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
(b)R5を−(CH2)nX4で表される基とし、かつ、X4のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
(c)R5をp−ハロベンジル基とし、かつ、ベンジル基の4位の導入されたハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
(d)X2のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
まず、ピリジン環部位の出発物質として、3,5−ピリジンジカルボン酸化合物若しくは3,6−ピリジンジカルボン酸化合物、又はこれらのエステル化体を用い、還元して、ジオールを得る(スキーム1、ステップa−1)。次いで、選択的酸化反応を行い、モノアルデヒド体(パート[A])を得る(スキーム1、ステップa−2)。3,5−ピリジンジカルボン酸化合物若しくは3,6−ピリジンジカルボン酸化合物、又はこれらのエステル化体は、選択的還元反応によりモノオール体とし(スキーム1、ステップb−1)、モノアルデヒド体(パート[A])を得てもよい(スキーム1、ステップb−2)。
また、ピリジン化合物をジブロモ化し(スキーム1、ステップc−1)、ターボグリニャール試薬を調製してジメチルホルムアミドを作用させることによりモノアルデヒド化し(スキーム1、ステップc−2)、アルデヒドを還元してモノアルコールを得たのち(スキーム1、ステップc−3)、さらに他方のブロム基をステップc−2と同様の反応に付して、モノアルデヒド体(パート[A])を得てもよい(スキーム1、ステップc−4)。
また、ステップa−2、b−2、c−4の前後において、ヒドロキシ基が保護されてもよい。ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley−Interscience;4版)に記載されたものを用いることができる。
なお、スキーム1中、Rp及びRqは、水素、又は、アルキル基(例えばメチル基)、Rsは、水素、又は、ヒドロキシ基の保護基であり、R4は、上記一般式(1)中のR4と同義である。
その後、ピリジン環の3位に導入したヒドロキシメチル基のうちヒドロキシ基を脱離基(L)に変換する(スキーム3、ステップf)。脱離基(L)としては、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基が用いられる。スキーム3中、Lとして好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。こうすることで、パート[A+B]を得ることができる。
一例として、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ化ナトリウム(例えば、[123I]ヨウ化ナトリウム、[124I]ヨウ化ナトリウム、[125I]ヨウ化ナトリウム、[131I]ヨウ化ナトリウム)を反応させることにより、放射性ヨウ素化反応を行って、一般式(11)においてX6が放射性ヨウ素原子の放射性化合物を得ることができる。
化合物100:6−クロロ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−2−[5−(イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾイミダゾール
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化合物400:5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−2−[5−(イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]−6−ヨードベンゾイミダゾール
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化合物601:1−[4−(1−シクロプロピル−6−ヨード−1H−イミダゾベンゾ−2−イル)−3−ピリジニルメチル)]−1H−イミダゾールカルボン酸メチル
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化合物602:1−シクロプロピル−2−[3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−5−イル]−6−ヨード−1H−ベンズイミダゾール
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化合物603:1−シクロプロピル−2−[3−(1H−1,2,3,−トリアゾール−1−イルメチル)ピリジン−5−イル]−6−ヨード−1H−ベンズイミダゾール
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化合物604:1−(2−フルオロエチル)−2−[5−{(イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−6−ヨードベンゾイミダゾール
化合物[123I]604:1−(2−フルオロエチル)−2−[5−{(イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−6−[123I]ヨードベンゾイミダゾール
化合物605:6−クロロ−5−フルオロ−1−(4−ヨードベンジル)−2−[5−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール
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化合物606:2−[5−{(1H−イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−6−ヨード−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
化合物[123I]606:2−[5−{(1H−イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−6−[123I]ヨード−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
化合物607:2−[5−{(1H−イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−6−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
化合物[123I]607:2−[5−{(1H−イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−6−[123I]ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
化合物608:2−[5−{(1H−イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−1−エチル−6−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
化合物[123I]608:2−[5−{(1H−イミダゾール−1−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−1−エチル−6−[123I]ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
化合物609:1−シクロプロピル−2−[5−(イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]−6−ヨード−4−メトキシベンゾイミダゾール
化合物[123I]609:1−シクロプロピル−2−[5−(イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]−6−[123I]ヨード−4−メトキシベンゾイミダゾール
化合物610:6−クロロ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−2−{5−(5−ヨード−1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル}ベンゾイミダゾール
化合物[123I]610:6−クロロ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−2−{5−(5−[123I]ヨード−1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル}ベンゾイミダゾール
以下、実施例において「室温」は、25℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
図1に示すスキームに従い、化合物100の合成を行った。
3,5−ピリジンジカルボン酸(化合物1)(836mg、5.00mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解したのち、0℃にてボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、25mL、25mmol)を1時間かけて滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温にて3日間撹拌した。反応終了後、6mol/L塩酸(5mL)を加え、10分間撹拌したのち、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えpHを9とした。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1(体積比))にて精製を行い、化合物2(335mg、2.41mmol、収率48%)を得た。
化合物2の1H−NMR(溶媒:重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数:500MHz)δ:8.38(d,J=2.0Hz,2H),7.67(s,1H),5.31(t,J=5.7Hz,2H),4.53(d,J=5.7Hz,4H)。
化合物2(141mg、1.01mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(2mL)とジクロロメタン(8mL)に溶解したのち、室温にて二酸化マンガン(878mg、10.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライト濾過して得られた溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物3(85.0mg、0.620mmol、収率61%)を得た。
化合物3の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:10.15(s,1H),9.01(d,J=2.1Hz,1H),8.85(d,J=2.1Hz,1H),8.21(t,J=2.1Hz,1H),4.86(d,J=5.7Hz,1H),1.97(t,J=5.7Hz,1H)。
2,5−ジフルオロ−1−クロロベンゼン(化合物4)(1.10mL、10.0mmol)を濃硫酸(12mL)に溶解したのち、氷冷下、硝酸カリウム(1.12g、11.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物5(1.98g、10.3mmol、定量)を得た。
化合物5の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:7.94(dd,J=6.7,1.1Hz,1H),7.43(dd,J=5.9,3.9Hz,1H)。
化合物5(404mg、2.09mmol)をN,N’−ジメチルスルホキシド(10mL)に溶解したのち、室温にてトリエチルアミン(1.19mL、6.27mmol)と2−フルオロエチルアミン塩酸塩(311mg、3.13mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、50℃にて2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物6(503mg、2.12mmol、定量)を得た。
化合物6の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:8.11(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),6.94(d,J=6.2Hz,1H),4.70(dt,J=47,4.9Hz,2H),3.63(dq,J=25,4.9Hz,2H)。
化合物6(30mg、0.127mmol)を酢酸エチル(1.3mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(120mg、0.634mmol)と水(0.0229mL、0.127mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン=1/2(体積比)にて精製を行い、化合物7(22.8mg、0.110mmol、収率86%)を得た。
化合物7の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:6.62(d,J=7.0Hz,1H),6.53(d,J=10Hz,1H),4.66(dt,J=47.3,4.8Hz,2H),3.51(s,2H),3.34(dq,J=27,4.8Hz,2H)。
5−ヒドロキシメチル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(化合物3)(125mg、0.909mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解したのち、室温にて化合物7(207mg、1.00mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(671mg、1.09mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて30分撹拌した。反応終了後、0℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=9/1(体積比))にて精製を行い、化合物8(199mg、0.616mmol、収率68%)を得た。
化合物8の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.60(d,J=9.1Hz,1H),7.50(d,J=6.3Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),4.80(dt,J=47,4.8Hz,2H),4.51(dt,J=25,4.9Hz,2H)。
化合物8(60.0mg、0.185mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解したのち、0℃にて四臭化炭素(92.2mg、0.278mmol)とトリフェニルホスフィン(97.0mg、0.370mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製を行い、2−(5−ブロモメチルピリジン−3−イル)−6−クロロ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)ベンゾイミダゾール(化合物8A)の混合物(54.0mg)を得た。
次いで、イミダゾール(11.4mg、0.168mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.7mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(11.2mg、0.280mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて10分撹拌した。同温にて化合物8Aの混合物(54.0mg)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(0.7mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1→5/1(体積比))にて精製を行い、化合物100(12.1mg、0.0324mmol、化合物8からの2段階収率17%)を得た。
化合物100の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=2.0Hz,1H),7.85(t,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.59(d,J=9.1Hz,1H),7.47(d,J=6.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.81(t,J=4.7Hz,1H),4.72(t,J=4.7Hz,1H),4.44(t,J=4.7Hz,1H),4.39(t,J=4.7Hz,1H)。
図2に示すスキームに従い、化合物[18F]100の合成を行った。
2−アミノエタノール(化合物9)(0.729mL、12.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解したのち、室温にてtert−ブチルジフェニルクロロシラン2.60mL(10mmol)とイミダゾール(1.20g、15.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物10(2.70g、9.00mmol、収率90%)を得た。
化合物10の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:7.68−7.66(m,4H),7.44−7.36(m,6H),3.68(t,J=5.3Hz,2H),2.81(t,J=5.3Hz,2H),1.07(s,9H)。
実施例1に示す方法で得られた化合物5(1.94g、10.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解したのち、室温にて化合物10(3.29g、11.0mmol)と炭酸カリウム(2.07g、15.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=20/1(体積比))にて精製を行い、化合物11(3.92g、8.28mmol、収率83%)を得た。
化合物11の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.28(bs,1H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.66−7.64(m,4H),7.45−7.36(m,6H),6.88(d,J=6.3Hz,1H),3.90(t,J=5.3Hz,2H),3.40(t,J=5.3Hz,2H),1.06(s,9H)。
化合物11(1.42g、3.00mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(2.28g、12.0mmol)と水(0.216mL、12.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、4時間加熱還流した。反応終了後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1(体積比))にて精製を行い、化合物12(1.21g、2.74mmol、収率91%)を得た。
化合物12の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:7.67−7.65(m,4H),7.45−7.37(m,6H),6.56(d,J=7.1Hz,1H),6.51(d,J=10.1Hz,1H),3.90(t,J=5.2Hz,2H),3.61(s,1H),3.46(s,2H),3.15(s,2H),1.07(s,9H)。
実施例1に示す方法で得られた化合物3(205mg、1.50mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解したのち、室温にて化合物12(665mg、1.50mmol)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(1.11g、1.80mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて3日間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、1時間撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1(体積比))にて精製を行い、化合物13(341mg、0.609mmol、収率41%)を得た。
化合物13の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.11(t,J=2.1Hz,1H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.42−7.36(m,6H),7.30−7.27(m,5H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),4.39(t,J=5.4Hz,2H),3.94(t,J=5.4Hz,2H),1.99(t,J=5.9Hz,1H),0.89(s,9H)。
化合物13(272mg、0.486mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解したのち、0℃にて四臭化炭素(242mg、0.728mmol)とトリフェニルホスフィン(255mg、0.972mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1(体積比))にて精製を行い、化合物14(212mg、0.340mmol、収率69%)を得た。
化合物14の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.97(d,J=2.2Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H),8.18(t,J=2.2Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.42−7.37(m,6H),7.30−7.26(m,5H),4.47(s,2H),4.38(t,J=5.4Hz,2H),3.97(t,J=5.4Hz,2H),0.90(s,9H)。
イミダゾール(27.5mg、0.404mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(20.2mg、0.506mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて10分撹拌した。同温にて化合物14(210mg、0.337mmol)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物15(132mg、0.216mmol、収率64%)を得た。
化合物15の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:9.04(d,J=2.1Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),7.91(t,J=2.1Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.42−7.39(m,2H),7.37−7.35(m,4H),7.30−7.26(m,5H),7.10(s,1H),6.87(s,1H),5.15(s,2H),4.33(t,J=5.4Hz,2H),3.94(t,J=5.4Hz,2H),0.89(s,9H)。
化合物15(130mg、0.213mmol)をテトラヒドロフラン(0.2mL)に溶解したのち、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.320mL、0.320mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mol/L)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1→8/1→5/1(体積比))にて精製を行い、化合物16(79.0mg、0.212mmol、収率99%)を得た。
化合物16の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:9.06(d,J=2.1Hz,1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),7.88(t,J=2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.54−7.49(m,2H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),5.27(s,2H),4.20(t,J=5.5Hz,2H),4.00(t,J=5.5Hz,2H),2.92(s,1H)。
化合物16(60.0mg、0.161mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解したのち、p−トルエンスルホニルクロリド(61.4mg、0.322mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(45.2mg、0.403mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物17(58.5mg、0.111mmol、収率69%)を得た。
化合物17の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.66(d,J=2.2Hz,1H),7.91(t,J=2.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J=9.1Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.17−7.15(m,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),7.03(t,J=1.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.36(t,J=5.2Hz,2H),4.26(t,J=5.2Hz,2H),2.37(s,3H)。
[18F]フッ化物イオン含有[18O]水(放射能量4540MBq、合成開始時補正値)を、Sep−Pakカラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light Cartridge AccellTM Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)(14mg、37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに化合物17(5mg、0.00951mmol)を溶解したアセトニトリル溶液(0.3mL)を加え、110℃で10分加熱した。反応終了後、1mol/L塩酸(0.5mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して、実施例1で得られた化合物100と保持時間が同じ画分を化合物[18F]100の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:Capcell Pak C18 MG(商品名、資生堂社製、サイズ:10×250mm)
移動相:0.1体積%トリフルオロ酢酸含有水/0.1体積%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(体積比)=80/20から20/80へ40分かけてグラジエント
流速:3.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[18F]100を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(1mL)で洗浄した後、ジエチルエーテル(6mL)を通液して化合物[18F]100を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで化合物[18F]100を得た。得られた放射能量は合成直後において720MBq(合成開始後107分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は99.3%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図3に示すスキームに従い、化合物200の合成を行った。
4−ブロモ−2,5−ジフルオロニトロベンゼン(化合物4A)(500mg、2.10mmol)をN,N’−ジメチルスルホキシド(10mL)に溶解したのち、室温にてトリエチルアミン(1.20mL、6.30mmol)と2−フルオロエチルアミン塩酸塩(314mg、3.15mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、50℃にて1.5時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物18(585mg、2.08mmol、収率99%)を得た。
化合物18の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.08(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=5.7Hz,1H),4.70(dt,J=47,4.9Hz,2H),3.63(dq,J=25,4.9Hz,2H)。
化合物18(290mg、1.03mmol)を酢酸エチル(5.0mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(586mg、3.09mmol)と水(0.0371mL、2.06mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間加熱還流した。さらに、塩化スズ(II)(195mg、1.03mmol)と水(0.0371mL、2.06mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、1時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1(体積比))にて精製を行い、化合物19(113.0mg、0.450mmol、収率44%)を得た。
化合物19の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:6.76(d,J=6.6Hz,1H),6.53(d,J=9.5Hz,1H),4.72−4.70(m,1H),4.61(t,J=4.7Hz,1H),3.59(bs,2H),3.40−3.37(m,2H),3.33−3.30(m,1H)。
実施例1に示す方法で得られた化合物3(66.1mg、0.482mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解したのち、室温にて化合物19(110mg、0.438mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(405mg、0.657mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、0℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物20(142mg、0.386mmol、収率88%)を得た。
化合物20の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.77(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.65(d,J=5.8Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),4.87−4.83(m,3H),4.75(t,J=4.8Hz,1H),4.53(t,J=4.8Hz,1H),4.48(t,J=4.8Hz,1H),1.99(d,J=5.6Hz,1H)。
化合物20(140mg、0.380mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解したのち、0℃にて四臭化炭素(189mg、0.570mmol)とトリフェニルホスフィン(199mg、0.760mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて30分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/3(体積比))にて精製を行い、2−(5−ブロモメチルピリジン−3−イル)−6−ブロモ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)ベンゾイミダゾール(化合物21)の混合物(300mg)を得た。
イミダゾール(28.5mg、0.418mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(18.2mg、0.456mmol)、化合物21の混合物(300mg)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下,0℃にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/3→20/1→10/1(体積比))にて精製を行い、化合物200(41.5mg、0.0992mmol、化合物20からの2段階収率26%)を得た。
化合物200の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.63−7.57(m,3H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.81(t,J=4.7Hz,1H),4.72(t,J=4.7Hz,1H),4.44(t,J=4.7Hz,1H),4.39(t,J=4.7Hz,1H)。
図4に示すスキームに従い、化合物[18F]200の合成を行った。
4−ブロモ−2,5−ジフルオロニトロベンゼン(476mg、2.00mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解したのち、室温にて、実施例2で示す方法で得られた化合物10(749mg、2.50mmol)と炭酸カリウム(553mg、4.00mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて三晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製を行い、化合物22(1.03g、1.99mmol、収率99%)を得た。
化合物22の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.25(bs,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.66−7.64(m,4H),7.45−7.36(m,6H),7.06(d,J=5.8Hz,1H),3.90(t,J=5.3Hz,2H),3.41(t,J=5.3Hz,2H),1.06(s,9H)。
化合物22(555mg、1.07mmol)を酢酸エチル(6.0mL)に溶解したのち、室温にて塩化スズ(II)(1.02g、5.36mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。その後、アルゴンガス雰囲気下、70℃にて2時間撹拌した。その後、塩化スズ(II)(468mg、2.15mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、70℃にて2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1→3/1(体積比))にて精製を行い、化合物23(257mg、0.527mmol、収率50%)を得た。
化合物23の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:7.67−7.66(m,4H),7.45−7.37(m,6H),6.69(d,J=6.6Hz,1H),6.51(d,J=9.6Hz,1H),3.90(t,J=5.1Hz,2H),3.59(bs,1H),3.49(s,2H),3.15(t,J=5.1Hz,2H),1.07(s,9H)。
実施例1に示す方法で得られた化合物3(150mg、1.09mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解したのち、室温にて化合物23(290mg、0.600mmol)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(2.0mL)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(553mg、0.900mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1(体積比))にて精製を行い、化合物24(240mg、0.397mmol、収率66%)を得た。
化合物24の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=5.9Hz,1H),7.40−7.36(m,6H),7.30−7.27(m,4H),4.78(d,J=5.9Hz,2H),4.39(t,J=5.4Hz,2H),3.94(t,J=5.4Hz,2H),1.84(t,J=5.9Hz,1H),0.89(s,9H)。
化合物24(203mg、0.335mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解したのち、0℃にて四臭化炭素(167mg、0.502mmol)とトリフェニルホスフィン(176mg、0.670mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1(体積比))にて精製を行い、化合物25(123mg、0.184mmol、収率55%)を得た。
化合物25の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.75(d,J=2.1Hz,1H),8.18(t,J=2.1Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=5.9Hz,1H),7.42−7.37(m,6H),7.31−7.27(m,4H),4.47(s,2H),4.38(t,J=5.3Hz,2H),3.97(t,J=5.3Hz,2H),0.90(s,9H)。
イミダゾール(6.4mg、0.0942mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(3.1mg、0.129mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて10分撹拌した。同温にて化合物25(57.2mg、0.860mmol)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(0.5mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1(体積比))にて精製を行い、化合物26(31.1mg、0.0475mmol、収率55%)を得た。
化合物26の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:9.05(d,J=2.1Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),7.91(t,J=2.1Hz,1H),7.58−7.55(m,2H),7.44(d,J=5.9Hz,1H),7.42−7.36(m,6H),7.30−7.27(m,4H),7.09(s,1H),6.87(s,1H),5.15(s,2H),4.33(t,J=5.3Hz,2H),3.94(t,J=5.3Hz,2H),0.89(s,9H)。
化合物26(29.8mg、0.0455mmol)をテトラヒドロフラン(0.50mL)に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.0682mL、1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.0682mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1→5/1(体積比))にて精製を行い、化合物27(15.6mg、0.0375mmol、収率82%)を得た。
化合物27の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),7.97(t,J=2.1Hz,1H),7.62(d,J=5.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),7.00(s,1H),6.94(s,1H),5.21(s,2H),4.36(bs,1H),4.19(t,J=5.2Hz,2H),4.00(t,J=5.2Hz,2H)。
化合物27(15.0mg、0.0360mmol)をジクロロメタン(0.50mL)に溶解したのち、0℃にてp−トルエンスルホニルクロリド(10.3mg、0.0540mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(8.1mg、0.0720mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。室温にて2時間撹拌した後、p−トルエンスルホニルクロリド(6.9mg、0.0360mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(4.9mg、0.0480mmol)を加え、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物28(4.3mg、0.00754mmol、収率21%)を得た。
化合物28の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),7.92(t,J=2.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),7.03(s,1H),5.30(s,2H),4.36(t,J=5.1Hz,2H),4.26(t,J=5.1Hz,2H),2.36(s,3H)。
[18F]フッ化物イオン含有[18O]水(放射能量5150MBq、合成開始時補正値)を、Sep−Pak カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light Cartridge AccellTM Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)(14mg、37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに化合物28(4.3mg、0.00754mmol)を溶解したアセトニトリル溶液(0.3mL)を加え、110℃で10分加熱した。反応終了後、注射用水(1.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して、実施例3で得られた化合物200と保持時間が同じ画分を化合物[18F]200の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:Capcell Pak C18 MG(商品名、資生堂社製、サイズ:10×250mm)
移動相:0.1体積%トリフルオロ酢酸含有水/0.1体積%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(体積比)=80/20から20/80へ40分かけてグラジエント
流速:3.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)
当該画分に水(10mL)を添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[18F]200を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(1mL)で洗浄した後、ジエチルエーテル(6mL)を通液して化合物[18F]200を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで化合物[18F]200を得た。得られた放射能量は合成直後において23.3MBq(合成開始後121分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は100%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図5に示すスキームに従い、化合物300の合成を行った。
実施例4に示す方法で合成した化合物24(80.0mg、0.132mmol)をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解したのち、0℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(56.9μL、0.265mmol)、トリフェニルホスフィン(69.5mg、0.265mmol)、4−イミダゾールカルボン酸メチル(33.4mg、0.265mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/3→20/1→10/1(体積比))にて精製を行い、化合物29(58.0mg、0.0814mmol、収率62%)を得た。
化合物29の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:9.01(d,J=2.1Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),7.98(t,J=2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=5.9Hz,1H),7.42−7.37(m,6H),7.30−7.27(m,4H),5.55(s,2H),4.34(t,J=5.3Hz,2H),3.94(t,J=5.3Hz,2H),3.76(s,3H),0.89(s,9H)。
化合物29(38.0mg、0.0533mmol)をテトラヒドロフラン(0.2mL)に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(80.0μL、テトラヒドロフラン溶液、1mol/L、0.0800mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1(体積比))にて精製を行い、化合物300(23.1mg、0.0487mmol、収率91%)を得た。
化合物300の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),8.07(t,J=2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=0.9Hz,1H),7.64(d,J=5.9Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),5.61(s,2H),4.24(t,J=5.2Hz,2H),4.07(q,J=5.2Hz,2H),2.58(t,J=5.2Hz,1H)。
図3に示すスキームに従い、化合物400の合成を行った。
実施例3に示す方法で合成した化合物200(34.5mg、0.0830mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ(125μL、0.249mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(8.5mg、0.0166mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルと水を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1→10/1(体積比))にて精製を行い、化合物30(3.1mg、0.00493mmol、収率6%)を得た。
化合物30の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J=6.6Hz,1H),7.33(d,J=2.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),5.26(s,2H),4.82(t,J=4.8Hz,1H),4.73(t,J=4.8Hz,1H),4.48(t,J=4.8Hz,1H),4.43(t,J=4.8Hz,1H),1.67−1.50(m,6H),1.40−1.28(m,6H),1.24−1.08(m,6H),0.89(t,J=7.3Hz,9H)。
化合物30(9.0mg、0.014mmol)をジクロロメタン(0.50mL)に溶解したのち、室温にてヨウ素(9.1mg、0.070mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌した後、クロロホルムで2回抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物400(1.3mg、0.00279mmol、収率20%)を得た。
化合物400の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),7.86−7.85(m,1H),7.79(d,J=5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.27(s,2H),4.81(t,J=4.7Hz,1H),4.72(t,J=4.7Hz,1H),4.44(t,J=4.7Hz,1H),4.39(t,J=4.7Hz,1H)。
実施例6に示す方法で合成した化合物30のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL)(90μL)に、1mol/L塩酸(170μL)、1178MBqの[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(60μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(10μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例6で得られた化合物400と保持時間が同じ画分を化合物[123I]400の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1体積%トリフルオロ酢酸含有水/0.1体積%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水(10mL)を添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]400を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(1mL)で洗浄した後、ジエチルエーテル(6mL)を通液して化合物[123I]400を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで化合物[123I]400を得た。得られた放射能量は合成直後において281MBq(合成開始後65分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は100%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図6に示すスキームに従い、化合物500の合成を行った。
実施例1に示す方法で合成した化合物5(581mg、3.00mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解したのち、室温にて3−アミノ−1−プロパノール(0.69mL、9.00mmol)と炭酸カリウム(2.07g、15.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物31(718mg、2.88mmol、収率96%)を得た。
化合物31の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.13(bs,1H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),6.96(d,J=6.3Hz,1H),3.86(t,J=4.9Hz,2H),3.44(dd,J=6.7,5.2Hz,2H),2.02−1.97(m,2H),1.47(s,1H)。
化合物31(718mg、2.88mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解したのち、室温にてtert−ブチルジフェニルクロロシラン(1.12mL、4.32mmol)とトリエチルアミン(0.803mL、5.76mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1(体積比))にて精製を行い、化合物32(1.42g、2.91mmol、定量)を得た。
化合物32の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:7.98(d,J=9.3Hz,1H),7.90(bs,1H),7.65−7.63(m,4H),7.44−7.35(m,6H),6.91(d,J=6.2Hz,1H),3.80(t,J=5.7Hz,2H),3.40(dd,J=6.8,5.6Hz,2H),1.94−1.89(m,2H),1.07(s,9H)。
化合物32(1.42g、2.91mmol)を酢酸エチル(15mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(1.64g、8.64mmol)と水(0.156mL、8.64mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、7時間加熱還流した。反応終了後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1→5/1(体積比))にて精製を行い、化合物33(1.01g、2.21mmol、収率77%)を得た。
化合物33の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:7.67−7.66(m,4H),7.44−7.36(m,6H),6.56(d,J=7.1Hz,1H),6.49(d,J=10.0Hz,1H),3.82(t,J=5.8Hz,2H),3.35(t,J=5.8Hz,2H),3.35(s,2H),3.23(s,1H),1.91−1.86(m,2H),1.07(s,9H)。
実施例1に示す方法で合成された化合物3(140mg、1.02mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、室温にて化合物33(512mg、1.12mmol)を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(753mg、1.22mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて30分撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=50/1(体積比))にて精製を行い、化合物34(524mg、0.913mmol、収率89%)を得た。
化合物34の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.72(d,J=2.1Hz,1H),8.08(t,J=2.1Hz,1H),7.60−7.56(m,6H),7.47−7.42(m,2H),7.39−7.36(m,4H),4.79(d,J=5.8Hz,2H),4.40(t,J=7.5Hz,2H),3.66(t,J=5.6Hz,2H),1.99−1.94(m,2H),1.90(t,J=5.8Hz,1H),1.05(s,9H)。
化合物34(524mg、0.913mmol)をジクロロメタン(13mL)に溶解したのち、0℃にて四臭化炭素(363mg、1.10mmol)とトリフェニルホスフィン(359mg、1.37mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
イミダゾール(62.2mg、0.913mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(44.0mg、1.10mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて10分撹拌した。同温にて上記の粗生成物を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(0.7mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1→10/1(体積比))にて精製を行い、6−クロロ−5−フルオロ−2−[5−(イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]−1−[3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−プロピル]ベンゾイミダゾール(化合物35)の混合物(239mg)を得た。
化合物35の混合物(239mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.575mL、1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.575mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1(体積比))にて精製を行い、化合物36(141mg、0.365mmol、化合物34からの3段階収率40%)を得た。
化合物36の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),7.73(t,J=2.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=6.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),5.31(s,2H),4.26(t,J=7.7Hz,2H),3.64(t,J=5.8Hz,2H),2.02−1.99(m,2H)。
化合物36(78.5mg、0.203mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解したのち、0℃にてp−トルエンスルホニルクロリド(116mg、0.609mmol)と1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(137mg、1.22mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1(体積比))にて精製を行い、化合物37(47.7mg、0.118mmol、収率58%)を得た。
化合物37の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),7.79(t,J=2.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J=9.1Hz,1H),7.50(d,J=6.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.28(s,2H),4.38(t,J=7.4Hz,2H),3.45(t,J=5.8Hz,2H),2.25−2.20(m,2H)。
化合物37(14.0mg、0.0346mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.104mL、1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.104mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1→10/1(体積比))にて精製を行い、化合物500(8.1mg、0.0209mmol、収率60%)を得た。
化合物500の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz)δ:8.94(d,J=2.2Hz,1H),8.66(d,J=2.2Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=9.1Hz,1H),7.48(d,J=6.3Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.28(s,2H),4.45(t,J=5.3Hz,1H),4.36−4.32(m,3H),2.21−2.10(m,2H)。
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量4110MBq、合成開始時補正値)を、Sep−Pak カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light Cartridge AccellTM Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)(14mg、37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに、実施例8に示す方法で合成した化合物37(5mg、0.00951mmol)を溶解したアセトニトリル溶液(0.3mL)を加え、110℃で15分加熱した。反応終了後、1mol/L塩酸(0.5mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して、実施例8で得られた化合物500と保持時間が同じ画分を化合物[18F]500の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:Capcell Pak C18 MG(商品名、資生堂社製、サイズ:10×250mm)
移動相:0.1体積%トリフルオロ酢酸含有水/0.1体積%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(体積比)=80/20から20/80へ40分かけてグラジエント
流速:3.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)
当該画分に水(10mL)を添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]500を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(1mL)で洗浄した後、[18F]500を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで[18F]500を得た。得られた放射能量は合成直後において793MBq(合成開始後133分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.6%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図7に示すスキームに従い、化合物601の合成を行った。
ジメチル−2,5−ピリジンジカルボキシラート(5.00g、25.6mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)及びエタノール(60mL)に溶解した後、氷冷下、塩化カルシウム(11.3g、102.4mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(1.45g、38.4mmol)を加え、17時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物38(3.69g、22.1mmol)を得た。
化合物38の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.16(s,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.96(s,3H)。
化合物38(1.00g、5.98mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した後、トリエチルアミン(1.67mL、11.9mmol)とt−ブチルジメチルクロロシラン(1.35g、8.97mmol)を加え、21時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物39(607mg、2.16mmol)を得た。
化合物39の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.11(s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),4.89(s,2H),3.95(s,3H),0.97(s,9H),0.13(s,6H)。
水素化リチウムアルミニウム(146mg、3.85mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、氷冷下、化合物39(725mg、2.57mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した溶液を滴下し、24時間撹拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム10水和物を加え,セライト濾過を行った。残渣をクロロホルムで洗浄し、ろ液と合わせて減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物40(393mg、1.55mmol)を得た。
化合物40の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:8.47(d,J=1.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.72(s,2H),0.96(s,9H),0.12(s,6H)。
化合物40(393mg、1.55mmol)をジクロロメタン(15mL
に溶解した後、トリエチルアミン(840μL、6.16mmol)とデス−マーチン試薬(1.30g、3.08mmol)を加え、21時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物41(220mg、0.875mmol)を得た。
化合物41の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:10.09(s,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.19(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),4.91(s,2H),0.97(s,9H),0.14(s,6H)。
4−ブロモ−4−シクロプロピルアミノ−アニリン(204mg、0.900mmol)と化合物41(189mg、0.750mmol)をジメチルホルムアミド(4.0mL)に溶解し、ペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(553mg、0.900mmol)を加え、室温で1時間30分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物42(165mg、0.480mmol)を得た。
化合物42の1H−NMR(溶媒:重メタノール、共鳴周波数:500MHz)δ:9.12(s,1H),8.27(d,J=8.6,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),4.86(s,2H),3.58−3.54(m,1H),1.21−1.19(m,2H),0.79−0.78(m,2H)。
化合物42(165mg、0.480mmol)をテトラヒドロフラン(15.0mL)に溶解し、4−イミダゾールカルボン酸メチル(90.7mg、0.72mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(146mg、0.72mmol)及びトリフェニルホスフィン(189mg、0.72mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=96/4)にて精製を行い、化合物43(129mg、0.327mmol)を得た。
化合物43の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.15(s,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),5.72(s,2H),3.81(s,3H),3.55−3.51(m,1H),1.20−1.18(m,2H),0.79−0.77(m,2H)。
化合物43(19mg、0.04mmol)を1,4−ジオキサン(1.0mL)に溶解し、ビストリブチルスズ(40μL、0.08mmol)、PdCl2(dppf)ジクロロメタン錯体(3.2mg、0.004mmol)及び酢酸カリウム(11mg、0.12mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=96/4)にて精製を行い、化合物44(12.6mg、0.019mmol)を得た。
化合物44の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.16(s,1H),8.26(d,J=8.2,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.78−7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),5.72(s,2H),3.81(s,3H),3.59−3.55(m,1H),1.67−1.51(m,6H),1.40−1.32(m,6H),1.19−1.05(m,8H),0.90(t,J=7.3Hz,9H),0.80−0.76(m,2H)。
化合物44(12.6mg、0.019mmol)をクロロホルム(1.0mL)に溶解し、ヨウ素(2.5mg、0.02mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:溶離液:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=96/4)にて精製を行い、化合物601(2.4mg、0.0048mmol)を得た。
化合物601の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.17(s,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.80−7.78(m,1H),7.62−7.61(m,1H),7.36−7.30(m,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),5.73(s,2H),3.82(s,3H),3.59−3.54(m,1H),1.20−1.16(m,2H),0.80−0.77(m,2H)。
実施例10に示す方法で合成した化合物44のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、45μL)に、1mol/L塩酸(85μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(519MBq/30μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例10で得られた化合物601と保持時間が同じ画分を化合物[123I]601の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[123I]601を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(10mL)で洗浄した後、エタノール(1mL)を通液して[123I]601を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで[123I]601の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において426MBq(合成開始後64分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は100%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図8に示すスキームに従い、化合物602の合成を行った。
4−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2.00g、9.09mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解したのち、シクロプロピルアミン(1.90mL、27.3mmol)と炭酸カリウム(3.77g、27.3mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で、24時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い化合物45(2.25g、8.74mmol)を得た。
化合物45の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:8.08(bs,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=9.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,9.1Hz,1H),2.59−2.55(m,1H),1.00−0.90(m,2H),0.72−0.63(m,2H)。
水素化リチウムアルミニウム(663mg、17.5mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁した後、氷冷下、化合物45(2.25g、8.74mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、2時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を加え反応を停止し,セライト濾過を行った。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と合わせて減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製を行い、化合物46(1.02g、4.487mmol、4−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼンに対する2段階収率49%)を得た。
化合物46の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.68(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),3.97(bs,1H),3.17(bs,2H),2.46−2.40(m,1H),0.78−0.72(m,2H),0.54−0.51(m,2H)。
化合物46(215mg、0.947mmol)と、実施例1に示す方法で合成した化合物3(130mg、0.947mmol)をジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、ペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(699mg、1.14mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物47(292mg、0.848mmol)を得た。
化合物47の1H−NMR(溶媒:重メタノール、共鳴周波数:500MHz)δ:9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.46(d,J=2.0,8.6Hz,1H),4.79(s,2H),3.80−3.75(m,1H),1.21−1.17(m,2H),0.75−0.72(m,2H)。
化合物47(292mg、0.848mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(334mg、1.27mmol)と四臭化炭素(422mg、1.27mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製を行い、粗生成物265mg(0.848mmol相当)を得た。
次いで、水素化ナトリウム(約60%,流動パラフィン分散)(33.9mg、0.846mmol)をジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、イミダゾール(66.5mg、0.977mmol)を加え、室温で15分攪拌した後、前述の粗生成物(265mg、0.848mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物48(129mg、0.327mmol、化合物46に対する3段階収率35%)を得た。
化合物48の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.22(d,J=2.1Hz,1H),8.62(d,J=2.1Hz,1H),8.04(t,J=2.1Hz,1H),7.76(d,J=1.7Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(bs,1H),5.27(s,2H),3.48−3.44(m,1H),1.15−1.11(m,2H),0.75−0.72(m,2H)。
化合物48(70.5mg、0.179mmol)をジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、ビストリブチルスズ(179μL、0.358mmol)とビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(9.2mg、0.018mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で4時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物49(23.9mg、0.045mmol、収率47%)を得た。
化合物49の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.23(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.07(t,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),5.23(s,2H),3.53−3.49(m,1H),1.61−1.51(m,6H),1.40−1.34(m,8H),1.19−1.05(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H),0.76−0.72(m,2H)。
化合物49(19.2mg、0.0318mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、ヨウ素(4.04mg、0.0318mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い。化合物602(8.2mg、0.019mmol)を得た。
化合物602の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz)δ:9.21(d,J=2.1Hz,1H),8.62(d,J=2.1Hz,1H),8.04(t,J=2.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.64(bs,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.16(bs,1H),6.99(bs,1H),5.27(s,2H),3.47−3.43(m,1H),1.15−1.11(m,2H),0.75−0.71(m,2H)。
実施例12に示す方法で合成した化合物49のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、90μL)に、1mol/L塩酸(170μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(756MBq/60μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(10μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例12で得られた化合物602と保持時間が同じ画分を化合物[123I]602の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水(10mL)を添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[123I]602を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(10mL)で洗浄した後、エタノール(1mL)を通液して[123I]602を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで[123I]602の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において153MBq(合成開始後42分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は100%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図9に示すスキームに従い、化合物603の合成を行った。
実施例12に示す方法で合成した化合物47(245mg、0.712mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(280mg、1.07mmol)と四臭化炭素(354mg、1.07mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製を行い、6−ブロモ−1−シクロプロピル−2−[3−(ブロモメチル)ピリジン−5−イル]−1H−ベンズイミダゾールの粗生成物(290mg、0.712mmol)を得た。
水素化ナトリウム(約60%,流動パラフィン分散)(37.0mg、0.926mmol)をジメチルホルムアミド5.0mLに溶解し、1,2,3−トリアゾール(72.7mg、1.07mmol)を加え、室温で2分攪拌した後、6−ブロモ−1−シクロプロピル−2−[3−(ブロモメチル)ピリジン−5−イル]−1H−ベンズイミダゾールの粗生成物(290mg、0.712mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い化合物50(81.9mg、0.208mmol、化合物47に対する収率29%)を得た。
化合物50の1H−NMR(溶媒:重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数:500MHz):δ 9.23(s,1H),8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.65−7.61(m,1H),7.42−7.40(m,1H),5.73(s,2H),3.52−3.51(m,1H),1.14−1.13(m,2H),0.75−0.72(m,2H)。
化合物50(81.9mg、0.208mmol)をジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、ビストリブチルスズ(208μL、0.416mmol)とビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(10.6mg、0.0208mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で4時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて2回精製を行い化合物51(12.0mg、0.023mmol、収率11%)を得た。
化合物51の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 9.25(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.23(t,J=2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),5.71(s,2H),3.55−3.52(m,1H),1.65−1.51(m,6H),1.45−1.23(m,6H),1.19−1.05(m,8H),0.87(t,J=7.9Hz,9H),0.74−0.71(m,2H)。
化合物51(11.0mg、0.0182mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、ヨウ素(2.54mg、0.0200mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物603(4.5mg、0.010mmol)を得た。
化合物603の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 9.24(d,J=1.9Hz,1H),8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.22(t,J=2.1Hz,1H),7.96(d,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=1.0Hz,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.64−7.59(m,1H),7.54−7.53(m,1H),5.71(s,2H),3.51−3.46(m,1H),1.15−1.11(m,2H),0.73−0.70(m,2H)。
実施例14に示す方法で合成した化合物51のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、90μL)に、1mol/L塩酸(170μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(1496MBq/30μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例14で得られた化合物603と保持時間が同じ画分を化合物[123I]603の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]603を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水1mLで洗浄した後、エタノール(0.3mL)を通液して化合物[123I]603を溶出させたのち、生理食塩水溶液で希釈することで化合物[123I]603の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において1010MBq(合成開始後42分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は95.5%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図10に示すスキームに従い、化合物604の合成を行った。
4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン(1.00g、4.55mmol)をN,N’−ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解したのち,室温にてトリエチルアミン(1.90mL、13.6mmol)と2−フルオロエチルアミン塩酸塩(679mg、6.82mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製を行い、化合物52(1.17g、4.46mmol、収率98%)を得た。
化合物52の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.23(bs,1H),8.06(d,J=9.1Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.82(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),4.70(dt,J=47.0,5.0Hz,2H),3.68−3.60(m,2H)
化合物52(526mg、2.00mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(1.14g、6.00mmol)と水(0.108mL、6.00mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、80℃で一晩加熱した。反応終了後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた後、セライト濾過した。得られた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製を行い、化合物53(356.0mg、1.53mmol、収率76%)を得た。
化合物53の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 6.81(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.74(d,J=2.1Hz,1H),6.60(d,J=8.2Hz,1H),4.68(dt,J=47.3,4.9Hz,2H),3.77(t,J=5.7Hz,1H),3.47−3.34(m,4H)
実施例1に示す方法で合成した化合物3(150mg、1.09mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解したのち、室温にて化合物53(356.0mg、1.53mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(807mg、1.31mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、0℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=50/1/0→20/1/0→10/1/0.3)にて精製を行い、化合物54(291mg、0.831mmol、収率76%)を得た。
化合物54の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.77(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.65(d,J=5.8Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),4.87−4.83(m,3H),4.75(t,J=4.8Hz,1H),4.53(t,J=4.8Hz,1H),4.48(t,J=4.8Hz,1H),1.99(d,J=5.6Hz,1H)
化合物54(291mg、0.831mmol)をジクロロメタン(9.0mL)に溶解したのち、0℃にて四臭化炭素(412mg、1.24mmol)とトリフェニルホスフィン(434mg、1.66mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製を行い、2−(5−ブロモメチルピリジン−3−イル)−6−ブロモ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)ベンゾイミダゾールの混合物を得た。
イミダゾール(56.4mg、0.831mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(23.8mg、0.997mmol)を加え、30分間撹拌した。2−(5−ブロモメチルピリジン−3−イル)−6−ブロモ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)ベンゾイミダゾールの混合物を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(2.5mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間半撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1→8/1)にて精製を行い、化合物55(113.0mg、0.282mmol、化合物54からの2段階収率34%)を得た。
化合物55の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.62−7.58(m,2H),7.47(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.26(s,2H),4.77(dt,J=46.8,4.8Hz,2H),4.42(dt,J=25.0,4.8Hz,2H)
化合物55(110.0mg、0.275mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ(275μL、0.550mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(28.1mg、0.0550mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、110℃にて一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=50/1→20/1)にて精製を行い、化合物56(89.0mg、0.145mmol、収率53%)を得た。
化合物56の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),7.91(t,J=2.0Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(s,1H),5.26(s,2H),4.79(dt,J=46.8,4.8Hz,2H),4.47(dt,J=24.7,4.8Hz,2H),1.69−1.49(m,6H),1.39−1.30(m,6H),1.24−1.04(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H)
化合物56(20.0mg、0.0327mmol)をジクロロメタン(1.50mL)に溶解したのち、室温にてヨウ素(15.7mg、0.127mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジククロメタンで2回抽出した。合わせたジククロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物604(15.5mg、0.0347mmol)を定量的に得た。
化合物604の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.95(d,J=2.1Hz,1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J=1.4Hz,1H),7.65−7.58(m,3H),7.14(s,1H),6.96−6.95(m,1H),5.26(s,2H),4.76(dt,J=46.8,4.8Hz,2H),4.41(dt,J=24.9,4.8Hz,2H)
実施例16に示す方法で合成した化合物56のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、22.5μL)に、1mol/L塩酸(42.5μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(1178MBq/15μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(2.5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例16で得られた化合物604と保持時間が同じ画分を化合物[123I]604の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[123I]604を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(1mL)で洗浄した後、エタノール(0.4mL)を通液して[123I]604を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで[123I]604の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において252MBq(合成開始後66分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.8%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図11に示すスキームに従い、化合物605の合成を行った。
実施例1に示す方法で合成した化合物5(500mg、2.58mmol相)をジクロロメタン(15.0mL)に溶解したのち、炭酸カリウム(1.07g、7.74mmol)を加えた。4−ヨードベンジルアミン(902mg、3.87mmol)を加えたのち、アルゴン雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/クロロホルム=5/1→1/1)にて精製を行い、化合物57(946mg、2.33mmol、収率90%)を得た。
化合物57の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.27(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=6.2Hz,1H),4.46(d,J=5.7,2H)。
化合物57(100mg、0.246mmol)を酢酸エチル(2.00mL)に溶解したのち、水(0.0441mL、2.45mmol)と塩化スズ(II)(233mg、1.23mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、3.5時間加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、析出した固体を濾過で除去した.酢酸エチルで3回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物58(93.3mg、0.248mmol)を定量的に得た。
化合物58の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=7.0Hz,1H),6.54(d,J=9.9Hz,1H),4.19(s,2H),3.47(s,3H)。
実施例1に示す方法で合成した化合物3(30.3mg、0.221mmol)をジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解したのち、化合物58(92.6mg、0.246mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(181mg、0.295mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製を行い、化合物59(78.7mg、0.159mmol、収率72%)を得た。
化合物59の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.75−8.73(m,2H),8.07(s,1H),7.70−7.68(m,2H),7.63(d,J=9.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),5.37(s,2H),4.81(d,J=5.5Hz,2H)
化合物59(78.7mg、0.159mmol)をジクロロメタン(1.60mL)に溶解したのち,氷冷下,トリフェニルホスフィン(83.4mg、0.318mmol)と四臭化炭素(79.3mg、0.239mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下,0℃で15分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール(21.6mg、0.318mmol)をジメチルホルムアミド(0.800mL)に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(12.7mg、0.318mmol)を加えた。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド(0.800mL)に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加えた.氷冷下、2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加えたのち,酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=7/1)にて精製を行い、化合物605(38.9mg、0.0715mmol、化合物59からの2段階収率45%)を得た。
化合物605の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.80(s,1H),8.61(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=6.9Hz,2H),7.63−7.61(m,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),6.73(d,J=7.9Hz,2H),5.30(s,2H),5.19(s,2H)。
図11に示すように、実施例18に示す方法で合成した化合物605(23.1mg、0.0425mmol)をジメチルホルムアミド(0.500mL)に溶解したのち、ビス(トリブチルスズ)(0.0425mL、0.0850mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(2.17mg、0.00425mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下,100℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=9/1)にて精製を行い、6−クロロ−5−フルオロ−1−(4−トリブチルスタンニルベンジル)−2−[5−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3−ピリジニル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物60)(9.2mg、0.0130mmol)を定量的に得た。
化合物60の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J=9.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=6.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.85(s,1H),5.36(s,2H),5.17(s,2H),1.56−1.50(m,6H),1.36−1.29(m,6H),1.08−1.04(m,6H),0.88(t,J=7.3,9H)。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]605を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水1mLで洗浄した後、エタノール(0.2mL)を通液して[123I]605を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで[123I]605の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において334MBq(合成開始後116分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.2%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図12に示すスキームに従い、化合物606の合成を行った。
4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン(880mg、4.00mmol)をジクロロメタン(6.00mL)に溶解したのち、炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を加えた。イソプロピルアミン(1.03mL、12.0mmol)を加えたのち、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、化合物61(1.04g、4.01mmol、収率99%)を得た。
化合物61の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.03(d,J=9.1Hz,2H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.72(dd,J=2.0Hz,1H),3.79(sext,J=6.5,19.5Hz,1H),1.34(d,J=6.4Hz,6H)
化合物61(1.04g、4.01mmol)を酢酸エチル(15.0mL)に溶解したのち、水(0.289mL、16.0mmol)と塩化スズ(II)(3.04g、16.0mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、5時間加熱還流した。反応終了後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、析出した固体を濾過で除去した。酢酸エチルで2回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=40/1)にて精製を行い、化合物62(883mg、3.84mmol、収率96%)を得た。
化合物62の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 6.74−6.71(m,2H),6.57(d,J=8.6Hz,1H),3.55(quin,J=6.3,12.6Hz,1H),3.23(br,3H),1.23(d,J=6.3Hz,6H)
実施例1に示す方法で合成した化合物3(473mg、3.45mmol)をジメチルホルムアミド(5.00mL)に溶解したのち、化合物62(881mg、3.84mmol)を溶解したジメチルホルムアミド溶液(10.0mL)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(2.83g、4.60mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物63(1.01g、2.92mmol、収率76%)を得た。
化合物63の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),7.98(t,J=2.1Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.42(dd,J=1.8Hz,1H),4.82(d,J=3.3Hz,2H),4.72(quin,J=7.0,13.9Hz,1H),3.52(s,1H),1.65(d,J=7.0Hz,6H)。
化合物63(500mg、1.44mmol)をジクロロメタン(14.4mL)に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン(755mg、2.88mmol)と四臭化炭素(716mg、2.16mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、0℃で15分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール(196mg、2.88mmol)をジメチルホルムアミド(0.50mL)に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(115mg、2.88mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で10分間撹拌した。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド(1.50mL)に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加え、1時間撹拌した。反応終了後、水を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物64(353mg、0.890mmol、化合物63からの2段階収率52%)を得た。
化合物64の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),7.78−7.76(m,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(dd,J=1.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.97(t,J=1.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.66(quin,J=7.0,13.9Hz,1H),1.64(d,J=7.0Hz,6H)。
化合物64(353mg、0.890mmol)をジメチルホルムアミド(2.00mLに溶解したのち、ビス(トリブチルスズ)1.34mL(2.67mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(92.0mg、0.180mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで2回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物65(238mg、0.392mmol、収率44%)を得た。
化合物65の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.81−7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J=0.6Hz,1H),7.14(t,J=1.0,1H),6.97(t,J=1.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.69(quin,J=6.9Hz,13.9Hz,1H),1.67(d,J=6.9Hz,6H),1.62−1.56(m,6H),1.40−1.33(m,6H),1.14−1.11(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H)
化合物65(30.0mg、0.0495mmol)をジクロロメタン(2.00mL)に溶解したのち、ヨウ素(25.4mg、0.200mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物606(22.0mg、0.0496mmol、収率99%)を得た。
化合物606の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),7.97(d,J=1.0Hz,1H),7.77(t,J=2.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.59−7.55(m,2H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),5.27(s,2H),4.65(quin,J=7.0,13.9Hz,1H),1.63(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例20に示す方法で合成した化合物65のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、45μL)に、1mol/L塩酸(85μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(720MBq/30μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例20で得られた化合物606と保持時間が同じ画分を化合物[123I]606画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]606を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(1mL)で洗浄した後、エタノール(0.2mL)を通液して化合物[123I]606を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで化合物[123I]606の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において229MBq(合成開始後53分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.1%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図13に示すスキームに従い、化合物607の合成を行った。
4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン(220mg、1.00mmol)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解したのち、炭酸カリウム(691mg、5.00mmol)を加えた。メチルアミン(1.50mL、3.00mmol)を加えたのち、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、化合物66(230mg、1.00mmol、収率99%)を得た。
化合物66の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.03(d,J=9.1Hz,2H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=2.0Hz,1H),3.02(d,J=5.1Hz,3H)。
化合物66(231mg、1.00mmol)を酢酸エチル(5.00mL)に溶解したのち、水(72.0μL、4.00mmol)と塩化スズ(II)(758mg、4.00mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、5時間加熱還流した。反応終了後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾過で除去した。酢酸エチルで2回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=40/1)にて精製を行い、化合物67(196mg、0.973mmol、収率89%)を得た。
化合物67の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 6.77−6.75(m,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),3.48(br,1H)3.24(br,2H),2.84(s,3H)。
実施例1に示す方法で合成した化合物3(119mg、0.870mmol)をジメチルホルムアミド(1.00mL)に溶解したのち、化合物67(196mg、0.973mmol)を溶解したジメチルホルムアミド溶液(1.00mL)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(713mg、1.16mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で25分間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物68(230mg、0.722mmol、収率74%)を得た。
化合物68の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.92(d,J=2.1Hz,1H),8.75(d,J=2.1Hz,1H),8.18(t,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.45−7.43(m,1H),4.87(s,2H),3.89(s,3H)
化合物68(230mg、0.722mmol)をジクロロメタン(7.20mL)に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン(378mg、1.44mmol)と四臭化炭素(358mg、1.08mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、0℃で20分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール(98.0mg、1.44mmol)をジメチルホルムアミド(0.50mL)に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(57.6mg、1.44mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で10分間撹拌した。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド(1.50mL)に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加え、1時間撹拌した。反応終了後、水を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物69(205mg、0.558mmol、化合物68からの2段階収率77%)を得た。
化合物69の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H),7.92(t,J=2.2Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.12(s,1H),6.97(t,J=1.3Hz,1H),5.27(s,2H),3.84(s,3H)
化合物69(205mg、0.558mmol)をジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解したのち、ビス(トリブチルスズ)(0.840mL、1.68mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(56.2mg、0.110mmol)を加え、110℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで2回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物70(133mg、0.230mmol、収率41%)を得た.
化合物70の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1H),7.95(t,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=0.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.41(dd,J=0.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),5.26(s,2H),3.88(s,3H),1.61−1.55(m,6H),1.39−1.32(m,6H),1.14−1.11(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H)
化合物70(30.0mg、0.0500mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解したのち、室温にてヨウ素(25.4mg、0.200mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、25分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物607(20.7mg、0.0499mmol、収率99%)を得た。
化合物607の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.96(d,J=2.1Hz,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),7.92(t,J=2.1Hz,1H),7.78(d,J=1.4Hz,1H),7.63−7.61(m,2H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),5.27(s,2H),3.83(s,3H)
実施例22に示す方法で合成した化合物70のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、45μL)に、1mol/L塩酸(85μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(846MBq/30μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液5μLを添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例22で得られた化合物607と保持時間が同じ画分を化合物[123I]607画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[123I]607を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水(10mL)で洗浄した後、エタノール(0.2mL)を通液して[123I]607を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで[123I]607の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において295MBq(合成開始後110分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.8%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図14に示すスキームに従い、化合物608の合成を行った。
4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン(220mg、1.00mmol)をジクロロメタン(6.00mL)に溶解したのち、炭酸カリウム(691mg、5.00mmol)を加えた。エチルアミン塩酸塩(245mg、3.00mmol)を加えたのち、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、化合物71(239mg、0.975mmol、収率97%)を得た。
化合物71の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.03(d,J=9.1Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.75(dd,J=2.0Hz.1H),3.36−3.30(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)
化合物71(245mg、1.00mmol)を酢酸エチル(5.00mL)に溶解したのち、水(72.0μL、4.00mmol)と塩化スズ(II)(758mg、4.00mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、4時間加熱還流した。反応終了後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、析出した固体を濾過で除去した。酢酸エチルで2回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製を行い,化合物72(204mg、0.950mmol、収率95%)を得た。
化合物72の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 6.76−6.72(m,2H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),3.27(br,3H),3.12(q,J=14.3Hz.2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例1に示す方法で合成した化合物3(118mg、0.860mmol)をジメチルホルムアミド(1.00mL)に溶解したのち、化合物72(204mg、0.950mmol)を溶解したジメチルホルムアミド溶液(1.00mL)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(701mg、1.14mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下,室温で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物73(205mg、0.617mmol、収率84%)を得た。
化合物73の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.74(d,J=2.1Hz,1H),8.13(t,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),7.44(dd,J=1.8Hz.1H),4.86(d,J=4.8Hz,2H),4.28(q,J=7.3Hz,2H),2.33(br,1H),1.50(t,J=7.3Hz,3H)
化合物73(265mg、0.798mmol)をジクロロメタン(8.00mL)に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン(420mg、1.60mmol)と四臭化炭素(398mg、1.20mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、0℃で20分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール(109mg、1.60mmol)をジメチルホルムアミド(0.50mL)に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(64.0mg、1.60mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で10分間撹拌した。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド(1.50mL)に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加え、1時間撹拌した。反応終了後、水を加えたのち、酢酸エチルで2回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物74(186mg、0.487mmol、化合物74からの2段階収率61%)を得た。
化合物74の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H),7.85(t,J=2.2Hz,1H),7.68(dd,J=0.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.60−7.59(m,1H),7.44(dd,J=1.8Hz.1H),7.15(t,J=1.0Hz,1H),6.96(t,J=1.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),1.47(t,J=7.3Hz,3H)
化合物74(131mg、0.343mmol)をジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解したのち、ビス(トリブチルスズ)(0.51mL、1.02mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(35.8mg、0.0700mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで2回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物75(30.0mg、0.0506mmol、収率15%)を得た。
化合物75の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),7.89(t,J=2.1Hz,1H),7.80(dd,J=0.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.41(dd,J=0.6Hz.1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),5.27(s,2H),4.26(q,J=14.5Hz,2H),1.61−1.55(m,6H),1.48(t,J=7.3Hz,3H),1.40−1.32(m,6H),1.14−1.11(m,6H),0.90(t,J=7.3Hz,9H)。
化合物75(12.0mg、0.0203mmol)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解したのち、ヨウ素(9.60mg、0.0757mmol)を加え、30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物608(8.30mg、0.0193mmol、収率97%)を得た。
化合物608の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H),7.85(t,J=2.1Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.60(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz.1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),5.27(s,2H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H)。
化合物75のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、45μL)に、1mol/L塩酸(85μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(845MBq/30μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例24で得られた化合物608と保持時間が同じ画分を化合物[123I]608の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水(10mL)を添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]608を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水10mLで洗浄した後、エタノール0.2mLを通液して化合物[123I]608を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで2−[5−化合物[123I]608の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において253MBq(合成開始後40分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.4%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図15に示すスキームに従い、化合物609の合成を行った。
4−メトキシピリジン(550mg、5.04mmol)を濃硫酸(8mL)に溶解したのち,室温にてN−ブロモスクシンイミド(3.59g、20.2mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応終了後、0℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と4mol/L水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液に反応溶液を滴下し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、化合物76(1.12g、4.19mmol、収率83%)を得た。
化合物76の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.59(s,2H),4.00(s,3H)
化合物76(267mg、1.00mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解したのち、室温にてイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液(約14%)(1.56mL、1.50mmol)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。N,N’−ジメチルホルムアミド(0.775mL、10.0mmol)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて3時間撹拌した。反応終了後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製を行い、化合物77(122mg、0.565mmol、収率57%)を得た。
化合物77の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 10.38(s,1H),8.88−8.86(m,2H),4.13(s,3H)。
化合物77(122mg、0.565mmol)をメタノール(5mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(21.1mg、0.565mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、2mol/L塩酸と3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌したのち、クロロホルムで2回抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。
この粗生成物をN,N’−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、室温にてtert−ブチルジメチルクロロシラン(166mg、1.10mmol)とイミダゾール(93.7mg、1.38mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製を行い、化合物78(169mg、0.509mmol、化合物77からの2段階収率92%)を得た。
化合物78の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.86(s,1H),8.53(s,1H),4.79(s,2H),3.95(s,3H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)
化合物78(167mg、0.503mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解したのち、室温にてイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液(約14%)(0.783mL、0.755mmol)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。N,N’−ジメチルホルムアミド(0.389mL、5.03mmol)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製を行い、化合物79(40.0mg、0.142mmol、収率28%)を得た。
化合物79の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 10.35(s,1H),8.90(s,1H),8.80(s,1H),4.82(s,2H),4.05(s,3H),0.95(s,9H),0.14(s,6H)
化合物79(40.0mg、0.142mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解したのち、室温にて、実施例12に示す方法で合成した化合物46(42.0mg、0.185mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標)一過硫酸塩化合物、和光純薬製)(114mg、0.185mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物80(34.0mg、0.0909mmol、収率64%)を得た。
化合物80の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),4.84(d,J=6.3Hz,2H),3.57(s,3H),3.38−3.34(m,1H),2.12(t,J=6.3Hz,1H),0.98−0.94(m,2H),0.69−0.66(m,2H)
化合物80(50.0mg、0.134mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解したのち、0℃にてメタンスルホン酸クロリド(20.7μL、0.268mmol)とトリエチルアミン(55.9μL、0.402mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて20分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
イミダゾール90.9mg(1.34mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(21.4mg、0.532mmol)を加え、10分間撹拌した。上記の粗生成物を溶解したN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(0.8mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物81(50.0mg、0.118mmol、化合物80からの2段階収率88%)を得た。
化合物81の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),2.21(s,2H),3.41(s,3H),3.28−3.24(m,1H),0.88−0.84(m,2H),0.61−0.58(m,2H)
化合物81(40.0mg、0.943mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ(94.3μL、0.186mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(9.6mg、0.0186mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、110℃にて一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え、濾過したのち、濾液の酢酸エチル層を2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物82(23.0mg、0.0363mmol、収率39%)を得た。
化合物82の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.74(s,1H),8.55(s,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.07−7.06(m,1H),6.95−6.94(m,1H),5.21(s,2H),3.44(s,3H),3.32−3.28(m,1H),1.68−1.56(m,6H),1.41−1.33(m,6H),1.20−1.05(m,6H),0.91(t,J=7.3Hz,9H),0.87−0.82(m,2H),0.62−0.58(m,2H)
化合物82(21.4mg、0.0337mmol)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解したのち、室温にてヨウ素(21.4mg、0.169mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間半撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、ジククロメタンで3回抽出した。合わせたジククロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、化合物609(16.0mg、0.0339mmol)を定量的に得た。
化合物609の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ 8.73(s,1H),8.57(s,1Hz),7.98(t,J=1.5Hz,1H),7.63−7.56(m,3H),7.08(s,1H),6.95(s,1H),5.21(s,2H),3.40(s,3H),3.27−3.23(m,1H),0.85(d,J=6.3Hz,2H),0.58(d,J=2.5Hz,2H)。
化合物82のアセトニトリル溶液(濃度:1mg/mL、45μL)に、1mol/L塩酸(85μL)の[123I]ヨウ化ナトリウム水溶液(934MBq/30μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例26で得られた化合物609と保持時間が同じ各分を化合物[123I]609の画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水10mLを添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)(Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]609を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水10mLで洗浄した後、エタノール0.2mLを通液して化合物[123I]609を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで1−化合物[123I]609の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において213MBq(合成開始後46分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は95.0%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
図16に示すスキームに従い、化合物610の合成を行った。
実施例1に示す方法で合成した化合物8(100mg、0.309mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解したのち、0℃にてトリフェニルホスフィン(113mg、0.340mmol)と四臭化炭素(97.2mg、0.371mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。その後、0℃にてトリフェニルホスフィン(56.4mg、0.170mmol)と四臭化炭素(48.6mg、0.186mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
この粗生成物をクロロホルム(1.0mL)に溶解したのち、室温にて4−ヨード−1−トリチルイミダゾール(270mg、0.618mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物にアセトニトリル(1.5mL)と水(1.5mL)を加え溶解したのち、酢酸(1.5mL)を加え、100℃で30分加熱した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和したのち、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)にて精製を2回行い、化合物610(26.0mg、0.0520mmol、化合物8からの3段階収率18%)を得た。
化合物610の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J=9.1Hz,1H),7.47(d,J=6.2Hz,1H),7.23(s,1H),5.29(s,2H),4.75(dt,J=46.8,4.7Hz,2H),4.41(dt,J=25.0,4.7Hz,2H)
図16に示すように、化合物610(22.0mg、0.0440mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ(44.0μL、0.0881mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.00881mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、110℃にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=12/1)にて精製を行い、6−クロロ−5−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−2−{5−(5−トリブチルスタニル−1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピリジン−3−イル}ベンゾイミダゾール(化合物83)(4.8mg、0.00724mmol、収率10%)を得た。
化合物83の1H−NMR(溶媒:重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=9.1Hz,1H),7.47(d,J=6.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.28(s,2H),4.72(dt,J=46.7,4.7Hz,2H),4.38(dt,J=25.0,4.7Hz,2H),1.66−1.37(m,6H),1.34−1.20(m,6H),1.02−0.88(m,6H),0.83(t,J=7.3Hz,9H)
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(商品名、YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
当該画分に水(10mL)を添加した液をSep−Pak C18カラム(商品名:Sep−Pak(登録商標)Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、化合物[123I]610を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水1mLで洗浄した後、エタノール(0.2mL)を通液して化合物[123I]610を溶出させたのち、生理食塩水溶液で希釈することで化合物[123I]610の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において298MBq(合成開始後55分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.2%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=10/2/1(体積比)
RI検出器:Rita Star、raytest社製
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるV79細胞(DSファーマバイオメディカル株式会社を介しECACC(European Collection of Cell Cultures)から入手)にヒトCYP11B2を発現させV79−B2を、またヒトCYP11B1を発現させV79−B1を作製した。V79細胞はDMEM培地(4,500mg/LのD−グルコース、L−グルタミン、及び110mg/Lのピルビン酸ナトリウムを含む。ライフテクノロジーズ社製)を用いて培養した。V79−B2又はV79−B1をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、V79−B2にはコルチコステロンと試験対象の化合物との混合液、V79−B1には11−デオキシコルチゾールと試験対象の化合物との混合液を培養上清中に添加した。これらの混合溶液の溶媒には、さらに0.1v/v%ジメチルスルホキシドを含有する上記DMEM培地を用い、コルチコステロンまたは11−デオキシコルチゾールの濃度が100nmol/Lになるように調製した。試験対象の化合物には、(R)−4−ヨードメトミデート(IMTO)、実施例1、3、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28に示す方法で合成した化合物100、200、300、400、500、601〜610を用い、上記混合液は、各化合物の濃度が、上記混合液中10−4〜104nmol/Lになるように、化合物ごとにそれぞれ調製された。1時間後にV79−B1の培養上清を回収し、CYP11B1の代謝産物であるコルチゾール濃度をELISA(Enzyme−Linked ImmunoSorbent Assay)により測定した。また、4時間後にV79−B2の培養上清を回収し、CYP11B2の代謝産物であるアルドステロン濃度をELISAにより測定した。IMTO、化合物100、200、300、400、500をいずれも添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を100%として、阻害曲線を作成し、各化合物の阻害活性(IC50)を算出した。
原発性アルドステロン症の治療のためヒト患者から摘出された副腎から、アルドステロン産生腺腫を含む部分を一部取り出し、凍結した。凍結した副腎を凍結組織切片作製用包埋剤(ティシュー・テック O.C.T. コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社)で包埋した。凍結ミクロトーム(CM3050S、ライカマイクロシステムズ株式会社)を用いて、図17(a)、17(b)に模式的に示す7μmの薄切切片を作製し、使用まで−20℃で保管した。図17中、71a、71bがアルドステロン産生線種であり、72a、72bが正常副腎皮質であり、73a、73bが正常副腎髄質である。実施例2、4、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29に示す方法で得られた化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601〜[123I]610又は[123I]IMTOを1w/v%ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含)含有リン酸緩衝生理食塩水に適量加えて、5〜33kBq/mLの溶液を調製した。放射能濃度はオートウェルガンマシステム(ARC−7001、日立アロカメディカル株式会社製)にて測定した。得られた試料溶液に切片を10分間浸漬させた。化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601、[123I]602については、図17(a)に示す切片を使用し、化合物[123I]603〜610については、図17(b)に示す切片を使用した。[123I]IMTOについては、図17(a)、(b)いずれの切片も用いた。各試料溶液を洗浄後、イメージングプレート(BAS−SR2040、富士フィルム社製)(IP)に16−20時間曝露し、フルオロ・イメージアナライザー(FLA−7000、富士フィルム社製)でオートラジオグラムを取得した。
123I、18Fの核種による画像の違いを定量的に比較するために、関心領域(ROI)を取った範囲内の放射能の集積を半減期と添加放射能量、及び、IPのコンタクト時間による積分計算から算出し、補正を行った。
実施例2、4、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29に示す方法で得られた化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601〜610又は[123I]IMTOを1w/v%アスコルビン酸含有生理食塩水で希釈して投与液とした。イソフルラン/空気混合ガスで麻酔下、約1〜3.7MBqの上記化合物をWistar系雄性ラット(9週齢)へ尾静脈注射した後10分後に放血死することによって屠殺した。血液及び臓器(心臓、肺、胃、肝臓、脾臓、小腸、大腸、腎臓、膀胱(尿を含む)、筋肉(下肢)、脳、副腎、精巣、脂肪、大腿骨又は甲状腺)を摘出して、重量を計量後、血液、各摘出臓器及び残全身の放射能を測定した。また、投与後30及び60分に同様な操作を行った。血液、各摘出臓器及び残全身の放射能分布(%injected dose(ID)/g)の平均値±標準偏差を表9〜23に示す(ただし、表11については、投与後10分および30分の放射能分布は平均値のみを示す)。表9〜23の中nは用いたラットの匹数である。また、表9〜23には、血液、肝臓、腎臓、小腸、筋肉及び脂肪の各部の放射能集積(%ID/g)に対する副腎の放射能集積(%ID/g)の比率も併せて示した。
ヘパリン処理正常ヒト血漿プール(コージンバイオ)を用いて行った。実施例2、4、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29に示す方法で得られた化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601〜610(4〜10MBq)を上記ヒト血漿(5mL)に加え、37℃、60分インキュベートした後、メタノールを加えて遠心分離することにより、除タンパク処理を行い、TLC分析により、安定性を評価した。TLC分析条件は、前述した各化合物の合成時のTLC分析条件に従った。
Claims (42)
- 下記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜5の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数3〜5の環状アルキル基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、又は、o-、p-もしくはm-ハロベンジル基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1、X3は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 前記一般式(1)中、X2がハロゲン原子である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R3が水素原子である、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R2が水素原子又はハロゲン原子である、請求項1乃至3いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R4が水素原子又は炭素数1〜10のアルコキシ基である、請求項1乃至4いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、X3が水素原子である、請求項1乃至5いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R5が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、−(CH2)nX4(ただし、nは1〜5の整数を示し、X4はハロゲン原子を示す)で表される基、シクロプロピル基、又は、p-ハロベンジル基である、請求項1乃至6いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R5が−(CH2)nX4で表される基であるとき、nが1〜5の整数であり、X4が放射性ハロゲン原子である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、X2が放射性ハロゲン原子である、請求項1乃至7いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R2が放射性ハロゲン原子である、請求項1乃至7いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R5が、放射性ハロゲン原子で標識されたp−ハロベンジル基である、請求項1乃至7いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、X11、X12は、各々独立して異なるハロゲン原子を示し、X14がハロゲン原子である、請求項12に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、R12が水素原子である、請求項12又は13に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、X14が放射性ハロゲン原子である、請求項12乃至14いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、X12が放射性ハロゲン原子である、請求項12乃至14いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、R12が放射性ハロゲン原子である、請求項12又は13に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、X11がフッ素原子を示す、請求項12乃至17いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(2)中、nが1〜3の整数である、請求項12乃至18いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1乃至19いずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- 副腎疾患の画像診断剤である請求項20に記載の医薬。
- ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項21に記載の医薬。
- シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である請求項21に記載の医薬。
- アルドステロン産生腫瘍の治療剤である請求項20に記載の医薬。
- アルドステロン産生腫瘍の内用放射線治療剤である請求項24に記載の医薬。
- 下記一般式(3)で表される化合物又はその塩。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R6は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示し、nは、1〜5の整数を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1、X3は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 下記一般式(5)で表される化合物又はその塩。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜5の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数3〜5の環状アルキル基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、又は、o-、p-もしくはm-ハロベンジル基を示し、R7は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X3は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 前記一般式(6)中、X11がハロゲン原子である、請求項31に記載の化合物又はその塩。
- 下記一般式(7)で表される化合物又はその塩。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R8は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、X3は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 下記一般式(8)で表される化合物又はその塩。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜5の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数3〜5の環状アルキル基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、又は、o-、p-もしくはm-ハロベンジル基を示し、R9は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、X3は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、Raは、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 請求項26記載の化合物(ただし、一般式(3)中、R 6 がハロゲン原子を示す化合物を除く)又はその塩から、放射性ハロゲン化物イオンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式(9)で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1、X3は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、X4は、放射性ハロゲン原子を示し、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示し、nは1〜5の整数である。〕 - 請求項28記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式(11)で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜5の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数3〜5の環状アルキル基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、又は、o-、p-もしくはm-ハロベンジル基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X3は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X6は、放射性ハロゲン原子を示し、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 請求項33記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式(13)で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、X3は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、X7は、放射性ハロゲン原子を示し、Raは、各々独立して、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕 - 請求項35記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式(14)で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
〔式中、R1は、水素原子又はCO2Raを示し、R3は、水素原子又は炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜10のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1〜5の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数3〜5の環状アルキル基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、又は、o-、p-もしくはm-ハロベンジル基を示し、Aは、CH又は窒素原子を示し、X1は、水素原子又はハロゲン原子を示し、X2は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、X3は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、X1、X2、X3の少なくとも1つはハロゲン原子であり、X8は、放射性ハロゲン原子を示し、Raは、炭素数1〜10のアルキル基を示す。〕
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