JP2015093832A - 放射性ハロゲン標識化合物又はその塩、これを含む医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
・放射性ヨウ素標識5−(4−ヨ−ドフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(化合物Bにおいて、R2が放射性ヨウ素原子の化合物)
・放射性ヨウ素標識5−(2−フルオロ−4−ヨ−ドフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(化合物Dにおいて、R1がフッ素原子であり、R2が放射性ヨウ素原子の化合物)
・放射性ヨウ素標識4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]−1H−イミダゾール−5−イル)−3−ヨードベンゾニトリル(化合物Eにおいて、R1が放射性ヨウ素原子の化合物)
・放射性ヨウ素標識3−ヨ−ド−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ベンゾニトリル(化合物Fにおいて、R1が放射性ヨウ素原子の化合物)
がより好ましい。
CDP1010:5−(4−ヨ−ドフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
CDP1031:3−ヨ−ド−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ベンゾニトリル
CDP1160:4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]−1H−イミダゾール−5−イル)−3−ヨードベンゾニトリル
CDP1810:5−(2−フルオロ−4−ヨ−ドフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
[123I]CDP1010:5−(4−[123I]ヨ−ドフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
[123I]CDP1031:3−[123I]ヨ−ド−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ベンゾニトリル
[123I]CDP1160:4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]−1H−イミダゾール−5−イル)−3−[123I]ヨードベンゾニトリル
[123I]CDP1810:5−(2−フルオロ−4−[123I]ヨ−ドフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
CDP1010(化合物9)は、図1に示すスキームに従って合成した。
ウロカニン酸(化合物1)(5g,36.2mmol)をメタノ−ル(400mL)に溶解したのち、パラジウム−炭素(3g)を加え、水素ガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過したのち、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノ−ル(400mL)に溶解したのち、濃硫酸(20.0mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和したのち、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物2(5g,29.7mmol,化合物1に対する2段階収率82%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.55(s,1H),6.81(s,1H),4.14(t,J=7.4Hz,2H),2.92(t,J=6.9Hz,2H),2.65(t,J=6.9Hz,2H),1.24(t,J=7.4Hz,3H)。
ステップ1−1で得た化合物2(5g,29.7mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解したのち、塩化トリチル(12.4g,44.6mmol)、トリエチルアミン(8.28mL,59.4mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル=10/1→5/1)にて精製を行い、化合物3(10g,24.4mmol,収率83%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.33−7.30(m,10H),7.13−7.11(m,6H),6.54(s,1H),4.09−4.05(m,2H),2.88−2.85(m,2H),2.62(t,J=7.4Hz,2H),1.20−1.17(m,3H)。
ステップ1−2で得た化合物3(10g,24.4mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解したのち、水素化リチウムアルミニウム(1.44g,38.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、無水硫酸ナトリウムと水を加え、反応溶液をろ過したのち、ろ液を減圧濃縮し、化合物4(9.67g,26.2mmol,定量)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ 7.42−7.36(m,10H),7.08(d,J=6.9Hz,6H),6.57(s,1H),4.41−4.39(m,1H),3.39−3.36(m,2H),2.46−2.43(m,2H),1.68−1.63(m,2H)。
ステップ1−3で得た化合物4(9.67g,26.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解したのち、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(13.4mL,52.4mmol)、トリエチルアミン(7.3mL,52.4mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル=20/1)にて精製を行い、化合物5(15.1g,24.8mmol,収率95%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.64−7.62(m,4H),7.39−7.25(m,16H),7.12−7.10(m,6H),6.48(s,1H),3.69−3.66(m,2H),2.66−2.63(m,2H),1.92−1.86(m,2H),1.01(s,9H)。
ステップ1−4で得た化合物5(2.0g,3.3mmol)をアセトニトリル(6.0mL)に溶解したのち、4−ヨードベンジルブロミド(1.0g,3.5mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間半加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノ−ル(5.7mL)に溶解したのち、ジエチルアミン(0.3mL)を加え、3時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1→10/1)にて精製を行い、化合物6(1.0g,1.8mmol,収率56%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.65−7.59(m,6H),7.46−7.41(m,3H),7.37−7.34(m,4H),6.80(s,1H),6.72(d,J=8.3Hz,1H),4.97(s,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.50−2.47(m,2H),1.80−1.75(m,2H),1.01(s,9H)。
ステップ1−5で得た化合物6(1.0g,1.8mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解したのち、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.16mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/メタノ−ル=19/1→9/1→17/3)にて精製を行い、化合物7(0.54g,0.42mmol,収率95%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.67−7.65(m,2H),7.46(s,1H),6.86(s,1H),6.78−6.77(m,2H),5.02(s,2H),3.67−3.65(m,2H),2.52−2.49(m,2H),1.86−1.79(m,2H)。
ステップ1−6で得た化合物7(80.1mg,0.24mmol)をジクロロメタン(0.6mL)に溶解したのち、塩化チオニル(22.5μL,0.31mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、3時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物8(65.0mg,0.18mmol,収率77%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.68−7.66(m,2H),7.48(s,1H),6.87(s,1H),6.78(d,J=8.3Hz,2H),3.53(t,J=6.0Hz,2H),2.59−2.56(m,2H),2.01−1.96(m,2H)。
ジイソプロピルアミン(0.95mL,6.8mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、−78℃にてn−ブチルリチウム(6.8mmol相当)のn−ヘキサン溶液(4.2mL)、を加え、15分かけて0℃に昇温した。同温にて30分撹拌し、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン−n−ヘキサン溶液)を得た。ステップ1−7で得た化合物8(65.0mg,0.18mmol)をテトラヒドロフラン(0.9mL)に溶解したのち、−78℃にて、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.13mL,1.43mmol)、調製したリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/n−ヘキサン溶液)(1.1mL)を加え、同温にて2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノ−ル=100/1)にて精製を行い、CDP1010(34mg,0.11mmol,収率58%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.68−7.66(m,2H),7.13(s,1H),6.83−6.82(m,2H),6.80(s,1H),5.14−5.12(m,1H),2.90−2.79(m,2H),2.27−2.20(m,1H),1.94−1.83(m,2H),1.77−1.69(m,1H)。
CDP1010の標識前駆体である5−(4−トリブチルスタニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(化合物10)は、図1に示すスキームに従って合成した。
実施例1で合成したCDP1010(21mg,0.065mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、ビストリブチルスズ(86μL,0.19mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(4.4mg,8.5μmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製を行い、化合物10(12mg,0.025mmol,収率40%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.16(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=1.0Hz,2H),5.15−5.12(m,1H),2.91−2.81(m,2H),2.29−2.23(m,1H),2.01−1.88(m,2H),1.78−1.71(m,1H),1.56−1.50(m,6H),1.36−1.29(m,6H),1.12−0.98(m,6H),0.88(t,J=7.4Hz,9H)。
実施例2で合成した化合物10のアセトニトリル溶液(1mg/mL,90μL)に、1mol/L塩酸(170μL)、[123I]ヨウ化ナトリウムの水酸化ナトリウム水溶液(312MBq,60μL)及び30%(w/v)過酸化水素水溶液(10μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例1で得たCDP1010と保持時間が同じ画分を[123I]CDP1010画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(メルク社製)
展開相:酢酸エチル/ジエチルアミン=100:5
RI検出器:Rita Star、raytest社製
CDP1031(化合物16)は、図2に示すスキームに従って合成した。
4−メチル−3−ニトロベンゾニトリル(化合物11,東京化成工業株式会社製)(965.0mg,5.95mmol)を四塩化炭素(10mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(1.270g,7.14mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(390.8mg,2.38mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2日間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1)にて精製を行い、化合物12(724mg,2.99mmol,収率50%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.33(d,J=1.6Hz,1H),7.88(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.75(d,J =8.1Hz,1H),4.83(s,2H)。
実施例1のステップ1−4で得た化合物5(3.7g,6.1mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解したのち、ステップ4−1で得た化合物12(1.3g,5.5mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノ−ル(40mL)に溶解したのち、ジエチルアミン(1mL)を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製を行い、化合物13(1.8g,3.5mmol,収率68%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.46(d,J=1.9Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.57−7.55(m,4H),7.49(s,1H),7.43−7.40(m,2H),7.36−7.33(m,4H),6.92(s,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),5.54(s,2H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),2.41(t,J=7.8Hz,2H),1.84−1.78(m,2H),0.90(s,9H)。
ステップ4−2で得た化合物13(1.8g,3.5mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解したのち、テトラブチルアンモニウムフルオリド(7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)、酢酸(0.4mL,7mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノ−ル=100/3→20/1)にて精製を行い、化合物14(1.0g,3.5mmol,収率100%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.48(d,J=1.4Hz,1H),7.82−7.80(m,1H),7.52(s,1H),6.98(s,1H),6.63(d,J=7.8Hz,1H),5.60(s,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.47−2.44(m,2H),1.87−1.82(m,2H)。
ステップ4−3で得た化合物14(1.0g,3.5mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解したのち、0℃にてメタンスルホニルクロリド(0.36mL,4.6mmol)、トリエチルアミン(0.64mL,4.6mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をジメチルホルムアミド(50mL)に溶解したのち、ヨウ化ナトリウム(1.6g,10.5mmol)、炭酸カリウム(1.5g,10.5mmol)、トリエチルアミン(1.5mL,10.5mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、80℃にて2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製を行い、化合物15(591mg,2.2mmol,化合物13からの3段階収率63%)を得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−500
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.35(d,J=1.4Hz,1H),7.79−7.78(m,1H),7.16(s,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.13(t,J=5.5Hz,1H),2.97−2.91(m,1H),2.85−2.82(m,1H),2.03−1.97(m,1H),1.86−1.79(m,1H),1.74−1.66(m,1H)。
ステップ4−4で得た化合物15(556mg,2.1mmol)をエタノ−ル(110mL)に溶解したのち、塩化スズ(1.26g,6.3mmol)、濃塩酸(6.3mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、3時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを10にした。ジクロロメタンで抽出を行ったのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解したのち、0℃にて亜硝酸カリウム(170mg,2.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて3時間撹拌した。同温にて、水(1mL)に溶解したヨウ化ナトリウム(300mg,2.0mmol)を滴下し、2時間撹拌した。反応終了後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル=3/2)にて精製を行い、CDP1031を光学異性体混合物(250mg,0.7mmol,化合物15からの2段階収率32%)として得た。
使用NMR装置:JNM−ECP−50
1H−NMR(重クロロホルム,共鳴周波数:500MHz):δ 8.15(d,J=1.9Hz,1H),7.55−7.53(m,1H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),5.55−5.53(m,1H),2.94−2.81(m,2H),2.36−2.29(m,1H),1.99−1.93(m,1H),1.82−1.72(m,1H)。
<HPLC分取条件>
カラム:CHIRALCEL OJ−H(DAICEL社製、サイズ:10×20mm)及びCHIRALCEL OJ−H(DAICEL社製、サイズ:20×250mm)
移動相:メタノール/エタノール(体積比)=70/30
流速:7.5mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:230nm)
<HPLC分析条件>
カラム:CHIRALCEL OJ−H(DAICEL社製、サイズ:4.0×10mm)及びCHIRALCEL OJ−H(DAICEL社製、サイズ:4.6×250mm)
移動相:メタノール/エタノール(体積比)=50/50
流速:0.4mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:230nm)
保持時間:16.3分
<旋光度測定条件>
旋光度計:P−1020型(日本分光株式会社製)
低温サーキュレーター:F25−MV(Julabo社製)
溶媒:エタノール
温度:20℃
CDP1031の標識前駆体である4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−3−トリブチルスタニルベンゾニトリル(化合物17)は、図2に示すスキームに従って合成した。
CDP1031(30mg,0.085mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、ビストリブチルスズ(85μL,0.17mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(8.7mg,0.017mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製を行い、化合物17(12.2mg,0.024mmol,収率28%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.84(s,1H),5.03−5.00(m,1H),2.97−2.82(m,2H),2.24−2.19(m,1H),2.02−1.96(m,1H),1.86−1.73(m,2H),1.57−1.46(m,6H),1.38−1.31(m,6H),1.22−1.08(m,6H),0.90(t,J=7.4Hz,9H)。
実施例5で合成した化合物17のアセトニトリル溶液(1mg/mL,67.5μL)に、1mol/L塩酸(127.5μL)、[123I]ヨウ化ナトリウムの水酸化ナトリウム水溶液(371MBq,45μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(7.5μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例4で得たCDP1031と保持時間が同じ画分を[123I]CDP1031画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(メルク社製)
展開相:酢酸エチル/ジエチルアミン=100:4
RI検出器:Rita Star、raytest社製
CDP1160(化合物28)は、図3に示すスキームに従って合成した。
3−ヨード−4−メチルベンゾニトリル(化合物18、アルドリッチ社製)(3.00g、12.3mmol)をジクロロエタン(12mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(2.40g、13.5mmol)とアゾビスイソブチロニトリル(0.808g、4.92mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/ジクロロメタン=2/1)にて精製を行い、化合物19(2.10g、6.52mmol、収率52%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),4.57(s,2H)。
1H−イミダゾールメチルカルボン酸塩酸塩(化合物20、東京化成工業株式会社製、5.00g、30.8mmol)をエタノール(250mL)に溶解したのち、硫酸(18mL)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物21(3.65g、23.7mmol、収率77%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.58(s,1H),6.96(s,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.68(s,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップ7−2で得た化合物21(3.65g、23.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(5.0mL、36mmol)、塩化トリチル(9.91g、35.6mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で3.5時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=40/1)にて精製を行い、化合物22(8.60g、21.7mmol、収率92%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.37(m,1H),7.33−7.32(m,9H),7.15−7.13(m,6H),6.77(m,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.61(s,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
水素化リチウムアルミニウム(1.09g、28.8mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解したのち、氷冷下、ステップ7−3で得た化合物22(7.62g、19.2mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液(120mL)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物と水を加えたのち、セライト濾過を行った。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製を行い、化合物23(4.02g、11.3mmol、収率59%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.36(m,1H),7.36−7.32(m,9H),7.14−7.13(m,6H),6.60(m,1H),3.88(t,J=5.5Hz,2H),2.75(t,J=5.5Hz,2H)。
ステップ7−4で得た化合物23(4.02g、11.3mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(3.2mL、23mmol)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(4.4mL、17mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物24(6.43g、10.9mmol、収率96%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.61−7.59(m,4H),7.40−7.30(m,16H),7.14−7.12(m,6H),6.67(m,1H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),2.81(t,J=6.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
ステップ7−5で得た化合物24(6.43g、10.9mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解したのち、ステップ7−1で得た化合物19(2.97g、9.24mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノ−ル(50mL)に溶解したのち、ジエチルアミン(2.5mL)を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物25(4.03g、6.81mmol、収率63%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.11(m,1H),7.54−7.34(m,12H),6.98(s,1H),6.36(m,1H),5.03(s,2H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),1.03(s,9H)。
ステップ7−6で得た化合物25(4.03g、6.81mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(14mmol)のテトラヒドロフラン溶液(14mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物26(2.04g、5.78mmol、収率85%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.16(d,J=1.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.02(s,1H),6.49(d,J=8.1Hz,1H),5.15(s,2H),3.82(t,J=6.3Hz,2H),2.65(t,J=6.3Hz,2H)。
ステップ7−7で得た化合物26(2.04g、5.78mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(1.0mL、6.9mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.54mL、6.9mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で3時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(0.14mL、1.7mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製を行い、化合物27(1.78g、4.13mmol、収率71%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.17(d,J=1.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.06(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.36(t,J=7.0Hz,2H),2.97(s,3H),2.87(t,J=7.0Hz,2H)。
ジイソプロピルアミン(0.13mL、0.95mmol)をテトラヒドロフラン(0.50mL)に溶解した溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.93mmol)のn−ヘキサン溶液(0.36mL)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、−78℃で15分撹拌し、0℃に昇温し、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン−n−ヘキサン溶液)を得た。ステップ7−8で得た化合物27(50.0mg、0.116mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.17mL、1.2mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、−78℃で調整したリチウムジイソプロピルアミド溶液を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、−78℃で7時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=40/1)にて精製を行い、CDP1160(13.3mg、0.0397mmol、収率34%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.17(d,J=1.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.37(s,1H),6.86(s,1H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),5.58(m,1H),3.26−3.19(m,1H),2.95−2.81(m,2H),2.44−2.38(m,1H)。
CDP1160の標識前駆体である4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]−1H−イミダゾール−5−イル)−3−トリブチルスタンニルベンゾニトリル(化合物29)は、図3に示すスキームに従って合成した。
実施例7で合成したCDP1160(7.5mg、0.022mmol)をジメチルホルムアミド(0.20mL)に溶解し、ビストリブチルスズ(0.022mL、0.045mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1.1mg、0.0022mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=40/1)にて精製を行い、化合物29(1.2mg、0.0024mmol、収率11%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.73(d,J=1.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.83(s,1H),5.18(m,1H),3.05−2.89(m,3H),2.47−2.40(m,1H),1.39−1.32(m,9H),1.19−1.16(m,6H),0.92−0.89(m,12H)。
実施例8で得た化合物29のアセトニトリル溶液(1mg/mL、90μL)に、1mol/L塩酸(170μL)、[123I]ヨウ化ナトリウムの水酸化ナトリウム水溶液(245MBq、60μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(10μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して実施例7で得たCDP1160と保持時間が同じ画分を[123I]CDP1160画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/ジエチルアミン=100:5
RI検出器:Rita Star、raytest社製
CDP1810(化合物35)は、図4に示すスキームに従って合成した。
2−フルオロ−4−ヨードトルエン(化合物30、東京化成工業株式会社製)(4.0g、17mmol)を1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(3.3g、19mmol)とアゾビスイソブチロニトリル(1.1g、6.8mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、3時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン)にて精製を行い、化合物31(3.4g、11mmol、収率63%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.49−7.43(m,2H),7.14−7.10(m,1H),4.45(s,2H)。
ステップ1−4で得た化合物5(1.5g、2.5mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解したのち、ステップ10−1で得た化合物31(0.82g、2.6mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間半加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノ−ル(8.5mL)に溶解したのち、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、2時間半加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物32(0.93g、1.6mmol、収率63%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.62−7.61(m,4H),7.46−7.35(m,9H),6.80(s,1H),6.47−6.44(m,3H),5.02(s,2H),3.70(t,J=5.9Hz,2H),2.54−2.51(m,2H),1.84−1.78(m,2H),1.02(s,9H)。
ステップ10−2で得た化合物32(0.80g、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解したのち、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.5mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で3時間撹拌した.反応終了後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム→クロロホルム/メタノ−ル=19/1→9/1)にて精製を行い、化合物33(0.42g、1.2mmol、収率88%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.47−7.42(m,3H),6.84(s,1H),6.54−6.51(m,1H),5.06(s,2H),3.68(t,J=6.1Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),1.87−1.82(m,2H),1.27−1.22(m,1H)。
ステップ10−3で得た化合物33(100mg、0.27mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解したのち、塩化チオニル(26μL、0.36mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間半加熱還流した。反応終了後、反応溶液を冷却し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=100/0→99/1→19/1)にて精製を行い、化合物34(83mg、0.21mmol、収率81%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.49−7.43(m,3H),6.87(d,J=0.9Hz,1H),6.55−6.52(m,1H),5.07(s,2H),3.56(t,J=6.2Hz,2H),2.65−2.61(m,2H),2.06−2.00(m,2H)。
ジイソプロピルアミン(0.18mL、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(0.82mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、−78℃にてn−ブチルリチウム(2.6mmol)のn−ヘキサン溶液(0.50mL)を加え、8分かけて0℃に昇温し、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン−n−ヘキサン溶液)を得た。ステップ10−3で得た化合物34(83mg、0.21mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解したのち、−78℃にて、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.25mL、1.7mmol)と調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン/n−ヘキサン溶液(0.15mL)を加え、同温にて3時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、CDP1810(23mg、0.066mmol、収率32%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.47−7.40(m,2H),7.17(s,1H),6.83(s,1H),6.40−6.37(m,1H),5.54−5.52(m,1H),2.85−2.83(m,2H),2.29−2.23(m,1H),2.02−1.96(m,1H),1.81−1.75(m,2H)。
CDP1810の標識前駆体である5−(2−フルオロ−4−トリブチルスタニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(化合物36)は、図4に示すスキームに従って合成した。
CDP1810(15mg,0.042mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、ビストリブチルスズ(64μL,0.13mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg,0.0064mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)にて精製を行い、化合物36(9.5mg,0.019mmol,収率44%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.20(s,1H),7.17−7.12(m,2H),6.83(s,1H),6.65(t,J=7.3Hz,1H),5.57(t,J=5.9Hz,1H),2.87−2.85(m,2H),2.30−2.24(m,1H),2.08−2.02(m,1H),1.90−1.83(m,1H),1.80−1.75(m,1H),1.56−1.47(m,6H),1.38−1.29(m,6H),1.12−0.99(m,6H),0.89(t,J=7.3Hz,9H)。
実施例11で合成した化合物36のアセトニトリル溶液(1mg/mL,90μL)に、1mol/L塩酸(170μL)、[123I]ヨウ化ナトリウムの水酸化ナトリウム水溶液(567MBq,60μL)、30%(w/v)過酸化水素水溶液(10μL)を添加した。当該混合液を40℃にて10分間静置した後、下記の条件のHPLCに付して、実施例10で得たCDP1810と保持時間が同じ画分を[123I]CDP1810画分として分取した。
<HPLC条件>
カラム:YMC PackPro C8(YMC社製、サイズ:4.5×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸含む水/0.1%トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル(体積比)=80/20から10/90へ40分かけてグラジエント
流速:1.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:260nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(メルク社製)
展開相:酢酸エチル/ジエチルアミン=100:5
RI検出器:Rita Star、raytest社製
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるV79細胞(DSファーマバイオメディカル株式会社を介しECACC(European Collection of Cell Cultures)から入手)にヒトCYP11B2を発現させV79−B2を、またヒトCYP11B1を発現させ、V79−B1を作製した。V79−B2又はV79−B1をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、V79−B2にはコルチコステロン,V79−B1には11−デオキシコルチゾールを最終濃度が100nmol/Lになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が10−4〜103nmol/Lになるように培養上清中に、(R)−4−ヨードメトミデート((R)−IMTO)、又は、実施例1、4、7、10で合成したCDP1010、1031、1160、1180をそれぞれ添加した。1時間後にV79−B1の培養上清を回収し、CYP11B1の代謝産物であるコルチゾール濃度をELISA(Enzyme−Linked ImmunoSorbent Assay)により測定した。また、4時間後にV79−B2の培養上清を回収し、CYP11B2の代謝産物であるアルドステロン濃度をELISAにより測定した。(R)−IMTO、又は、CDP1010、1031、1160、1180を添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を100%として、阻害曲線を作成し,各化合物の阻害活性(IC50)を算出した。
実施例3で得た[123I]CDP1010、実施例6で得た[123I]CDP1031、実施例9で得た[123I]CDP1160、実施例12で得た[123I]CDP1810のHPLC分取液を濃縮し生理食塩水で希釈したものをそれぞれ投与液とした。約3.7MBq,約40μLを2〜3匹のラット(雄,8〜9週齢)へそれぞれ尾静脈注射した後、10分後に断頭し、血液を採取した後、臓器(心臓、肺、胃、肝臓、脾臓、小腸、大腸、腎臓、膀胱(尿を含む)、下肢の筋肉、全脳、副腎、甲状腺、精巣、脂肪、その他の組織及び臓器(残全身))を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。また、断頭の時間点を30分後及び60分後に変えて同様な操作を行った。表3〜6には、血液及び各摘出臓器における放射能分布(%dose/g)の平均値±標準偏差を示す。表3が[123I]CDP1010の結果であり、表4が[123I]CDP1031の結果であり、表5が[123I]CDP1160の結果であり、表6が[123I]CDP1810の結果である。
Claims (8)
- 前記放射性ハロゲン原子が、放射性ヨウ素原子である、請求項1に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。
- 請求項1又は2に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む医薬。
- 画像診断剤である請求項3記載の医薬。
- 副腎疾患の画像診断剤である請求項3又は4記載の医薬。
- シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である請求項3乃至5いずれか一項に記載の医薬。
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