CN111527079B - 2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物 - Google Patents
2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111527079B CN111527079B CN201880083602.4A CN201880083602A CN111527079B CN 111527079 B CN111527079 B CN 111527079B CN 201880083602 A CN201880083602 A CN 201880083602A CN 111527079 B CN111527079 B CN 111527079B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- pyridin
- imidazol
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- -1 2- [5- (imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl ] benzimidazole derivative compound Chemical class 0.000 title claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 18
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 17
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 17
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- IMCOBVGRNYERAX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCOS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=C1F Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCOS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=C1F IMCOBVGRNYERAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- GQIOEZVGXADPCE-UHFFFAOYSA-N [3-[1-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5,6-difluorobenzimidazol-2-yl]pyridin-4-yl]methyl phenylmethanesulfonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OCC1=C(C=NC=C1)C1=NC2=C(N1CCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C=C(C(=C2)F)F GQIOEZVGXADPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BNWYWNSFXUDBBI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)[N+](=O)[O-] BNWYWNSFXUDBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTAYGDBEMBBGPT-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=C(C(=CC=1)N)NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C CTAYGDBEMBBGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MULLIPWWYDCGBO-UHFFFAOYSA-N [5-[1-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-6-fluorobenzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=C(C=NC=2)CO)CCO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=1 MULLIPWWYDCGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 9
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IVJSFXWUGVWHLT-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCN)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IVJSFXWUGVWHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- REKQWQZELGAHBU-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCF)C=C1F REKQWQZELGAHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMXGSTSQNGVKMA-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OCC1=CN=CC(C=O)=C1 BMXGSTSQNGVKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 4
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- HKKHVLVXHJDVQE-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(C#N)C=C1F HKKHVLVXHJDVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLVRONYVLLTBV-UHFFFAOYSA-N 2-[5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCO)C=C1F LDLVRONYVLLTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTVKSVRCWXNATN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCO)C=1 ZTVKSVRCWXNATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- RSAZKGXYAXSVBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethylamino]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(=C(C#N)C=C1NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)F RSAZKGXYAXSVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRJAIVAOAGMBAI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(2-fluoroethyl)-2-nitroaniline Chemical compound FC=1C=CC(=C(NCCF)C=1)[N+](=O)[O-] SRJAIVAOAGMBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HMDXQGNCZLCYDS-UHFFFAOYSA-N N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-4,5-difluoro-2-nitroaniline Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1F)NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)[N+](=O)[O-] HMDXQGNCZLCYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKLPRVFLKLAJTR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-N-(2-fluoroethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=C(C(=CC=1)N)NCCF RKLPRVFLKLAJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYNLFYRXZXDLQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethylamino]-2-fluoro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCCNC=1C(=CC(=C(C#N)C=1)F)[N+](=O)[O-] VYNLFYRXZXDLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEBWBYUFKLOCTO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCF)C=1 FEBWBYUFKLOCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- MNARTURDGXHQJN-UHFFFAOYSA-N [5-[1-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5,6-difluorobenzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=C(C=NC=2)CO)CCO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=C1F MNARTURDGXHQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTOGBDVXDOZSPP-UHFFFAOYSA-N [5-[6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=C(C=NC=2)CO)CCF)C=1 GTOGBDVXDOZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 208000025368 adrenal gland disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N nicotinic alcohol Natural products OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NQRRKNRIHKOASE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethoxy]-diphenylsilane Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=1 NQRRKNRIHKOASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ROJNMGYMBLNTPK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F ROJNMGYMBLNTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGDDZXOMXURDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCOS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=1 RNGDDZXOMXURDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Br)=C1 XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 206010001323 adrenal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000015234 adrenal cortex adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical group [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供下式(1)表示的化合物或其盐、及包含其的药物。式(1)中,X1表示氢原子或卤素原子,X2表示氟原子或腈基,X3表示放射性卤素原子。
Description
技术领域
本发明涉及2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑衍生物化合物、及包含其的药物。
背景技术
作为因肾上腺皮质异常而发病的疾病,原发性醛固酮增多症(PA)是已知的。原发性醛固酮增多症为下述疾病:由于肾上腺腺瘤或肾上腺的增生,导致醛固酮合成酶(CYP11B2)过量表达(非专利文献1),从肾上腺自律性地生成醛固酮被促进,从而引起高血压、低钾血症。在单侧肾上腺病变的情况下,可利用手术摘除来进行治疗,而在双侧病变的情况下,可采用基于药物疗法的治疗。
作为原发性醛固酮增多症的药物疗法,目前主要使用醛固酮受体拮抗剂。作为其他的药物治疗的靶分子,正在研究作为醛固酮合成酶的CYP11B2(非专利文献2)。
依托咪酯虽然在国外作为静脉麻醉药使用,但已知其主要与用于皮质醇、皮质酮及醛固酮的生物合成所必需的11β羟化酶(CYP11B1)结合并对其进行抑制,从而抑制肾上腺皮质类固醇的合成(非专利文献3)。因此,有报道称,依托咪酯具有引起血浆中的醛固酮浓度及皮质醇浓度降低这样的副作用(非专利文献4)。
另外,近年来,为了对以醛固酮生成性腺瘤为代表的肾上腺病变进行非侵入性的局灶诊断,在人类中进行了基于单光子发射断层显像(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)的肾上腺病变的图像化的尝试。专利文献1、2、非专利文献5~8中,报道了以肾上腺类固醇生物合成酶为靶标的各种放射性标记化合物。例如,非专利文献5、8中报道了使用11C标记美托咪酯(metomidate)的临床研究的结果,非专利文献6中报道了使用18F标记依托咪酯的临床研究的结果,以及,非专利文献7、9中报道了使用123I标记碘美托咪酯(iodometomidate)的临床研究的结果。报道称可利用这些放射性标记化合物将肾上腺病变图像化。
本申请的发明人发现2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑衍生物化合物特异性地蓄积于醛固酮生成性肿瘤中,已提出了将该化合物用作肾上腺疾病的图像诊断剂、醛固酮生成性肿瘤的治疗剂等的方案(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2007/144725号
专利文献2:国际公开第2011/151411号
专利文献3:国际公开第2012/012478号
专利文献4:国际公开第2015/199205号
非专利文献
非专利文献1:Kazutaka Nanba等人,Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2013)Vol.98,No.4,1567-74
非专利文献2:Amar等人,Hypertension,(2010)Vol.56,831~8
非专利文献3:de Jong等人,Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(1984)Vol.59,No.6,1143~7
非专利文献4:Forman等人,Anesthesiology(2011)Vol.114,No.3,695~707
非专利文献5:Georg Zettinig等人,European Journal of Nuclear Medicineand Molecular Imaging(2004)Vol.31,No.9,p.1224~1230
非专利文献6:Wolfgang Wadsak等人,European Journal of Nuclear Medicineand Molecular Imaging(2006)Vol.33,No.6,p.669~672
非专利文献7:Stefanie Hahner等人,Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2008)Vol.93,No.6,p.2358~2365
非专利文献8:Timothy J.Burton等人,Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2012)Vol.97,No.1,p.100~109
非专利文献9:Stefanie Hahner等人,Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2013)Vol.98,No.4,1508~18
发明内容
专利文献3中虽然公开了CYP11B2选择性高的化合物,但关于相对肾上腺的正常部位而言的向醛固酮生成性肿瘤的特异性蓄积,没有任何记载。
另外,专利文献4公开了2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑衍生物化合物对人醛固酮生成性肿瘤的一定的特异结合性,但要求对人醛固酮生成性肿瘤具有更高结合性的化合物。
本发明是鉴于上述情况而作出的,其目的在于提供对醛固酮生成性肿瘤具有特异且更高的结合性的化合物、及包含其的药物。
即,本发明的一个方式提供下式(1)表示的化合物或其盐。
[化学式1]
上述式(1)中,X1表示氢原子或卤素原子,X2表示氟原子或腈基,X3表示放射性卤素原子。X1为氢原子时,X2优选为氟原子。X1为卤素原子时,X2可以为氟原子或腈基中的任意。
本发明的另一方式提供下式(2)表示的化合物或其盐。
[化学式2]
上述式(2)中,X1表示氢原子或卤素原子,X2表示氟原子或腈基,R1表示卤素原子、取代或未取代烷基磺酰氧基、或者取代或未取代芳基磺酰氧基。
本发明的另一方式中,能够提供利用放射性卤代反应由上述式(2)表示的化合物或其盐而制造上述式(1)表示的放射性化合物或其盐的方法。
根据本发明,可提供对人醛固酮生成性肿瘤具有特异且高结合性的化合物、及包含其的药物。
附图说明
[图1]为分别使用化合物[18F]100(对照)、[18F]101、[18F]102及[18F]103而在实施例的评价1中得到的放射自显影图,试样1~6分别表示病变区域的不同关注区域,化合物[18F]100(对照)的左侧一栏所示出的是同样试样的免疫组织化学染色的结果。图中的放射自显影图是以标准射线源为基准、以相同尺度表示放射能向各区域(病变区域,正常区域)的蓄积的放射自显影图。另外,图中“免疫组织化学染色”栏的箭头表示人醛固酮生成性肿瘤的病变区域。
[图2A]为示出实施例中得到的化合物[18F]101在肝脏、肾脏及脾脏中的体内分布的经时变化的图。
[图2B]为示出实施例中得到的化合物[18F]102在肝脏、肾脏及脾脏中的体内分布的经时变化的图。
[图2C]为示出实施例中得到的化合物[18F]103在肝脏、肾脏及脾脏中的体内分布的经时变化的图。图中“*”表示实验次数为1次。
具体实施方式
本发明中,“卤素原子”为选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子及砹原子中的至少一种。
另外,本发明中,所谓“盐”,只要是作为药物可接受的盐即可。例如,可形成由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或者乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)(葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等)、α-羟基酸(柠檬酸、酒石酸等)、氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸等)、芳香族酸(苯甲酸、肉桂酸等)、磺酸(对甲苯磺酸、乙磺酸等)等有机酸衍生的盐。
本发明中,“放射性卤素原子”是指从氟、氯、溴及碘的放射性同位素中选择的至少一种,优选可以使用18F、34mCl、76Br、123I、124I或125I。此处,本发明中,“放射性碘原子”是指123I、124I或125I中的任意。
从提高与醛固酮生成性肿瘤的结合性的观点考虑,上述式(1)中,X1为氢原子时,X2优选为氟原子。另外,从同样的观点考虑,上述式(1)中,X1为卤素原子时,X2优选为氟原子或腈基。另外,从同样的观点考虑,上述式(1)中,X1为氟原子时,X2优选为氟原子或腈基。
上述式(1)中,通过使用放射性卤素原子作为X3的卤素原子,从而能够应用于核医学检查用的图像诊断剂的用途。
作为本发明涉及的化合物的优选方式,可举出下述化学式表示的3个化合物。
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
本发明中,作为取代或未取代的烷基磺酰氧基,优选为碳原子数为1~12的烷基磺酰氧基。对于取代烷基磺酰氧基而言,烷基链的氢原子可以被卤素原子取代。另外,本发明中,作为取代或未取代的芳基磺酰氧基,优选为取代或未取代的苯磺酰氧基,更优选为取代苯磺酰氧基。对于取代芳基磺酰氧基而言,优选芳基环的氢原子被碳原子数为1~12的烷基、或硝基取代。作为取代或未取代烷基磺酰氧基及取代或未取代芳基磺酰氧基的优选具体例,可举出甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
以下,对于上述式(1)表示的放射性化合物的制造方法的一例,使用下述路线1进行说明。将上述式(1)表示的化合物中的X3为羟基的化合物作为起始物质,向羟基导入上述式(2)中的R1所示的基团(卤素原子、取代或未取代烷基磺酰氧基、或者取代或未取代芳基磺酰氧基),作为标记前体得到上述式(2)表示的化合物(路线1,步骤a)。接下来,使用放射性卤化物离子进行针对R1所示的基团的亲核取代反应,得到上述式(1)表示的放射性化合物(路线1,步骤b)。
[化学式6]
此处,作为“放射性卤化物离子”,可举出放射性氟化物离子(例如,[18F]氟化物离子)、放射性氯化物离子(例如,[34mCl]氯化物离子)、放射性溴化物离子(例如,[76Br]溴化物离子)、放射性碘化物离子(例如,[123I]碘化物离子、[124I]碘化物离子、[125I]碘化物离子、)。使用放射性氟化物离子时,作为标记前体,上述式(2)表示的化合物中,R1为氯原子、溴原子、碘原子、取代或未取代的烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基是优选的。另外,使用放射性氯化物离子时,作为标记前体,上述式(2)表示的化合物中,R1为溴原子、碘原子、取代或未取代的烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基是优选的。另外,使用放射性溴化物离子时,作为标记前体,上述式(2)表示的化合物中,R1为碘原子、取代或未取代的烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基是优选的。另外,使用放射性碘化物离子时,作为标记前体,上述式(2)表示的化合物中,R1为取代或未取代的烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基是优选的。使用这些放射性卤化物离子的亲核取代反应优选在碱金属的碳酸盐(例如,碳酸钠、碳酸钾)等碱的存在下进行。
例如,通过使用放射性氟化物离子进行放射性氟化反应,可得到上述式(1)表示的放射性化合物中X3为放射性氟原子的放射性化合物。放射性氟化反应优选在碱的存在下进行,也可以在4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(商品名:Kryptofix 222)等各种相转移催化剂的存在下进行。
使用上述式(1)表示的放射性化合物或其盐作为药物时,理想的是,在放射性卤代反应后,利用膜过滤器、填充有各种填充剂的柱、HPLC等将未反应的放射性卤素及不溶性的杂质除去而进行纯化。
本发明中,也可以由以上述方式制造的化合物或其盐而制备药物。本说明书中,“药物”可定义为:以适于向生物体内施予的形态包含上述式(1)表示的化合物或其盐的处方物。该药物可以以经口或非经口(例如,静脉内、皮下、肌肉内、髓腔内、局部、经直肠、经皮、经鼻或经肺)的方式施予。作为用于经口施予的施予形态,例如,可举出片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、液体制剂、糖浆剂、混悬剂等剂型。另外,作为用于非经口施予的施予形态,例如,可举出注射用水性剂、注射用油性剂、栓剂、经鼻剂、经皮吸收剂(洗剂、乳液剂、软膏剂、霜剂、胶浆剂、凝胶剂、贴剂(胶带剂、经皮贴片制剂(patch formulation)、湿布剂等)、外用散剂等)等形态。
本发明涉及的药物可使用现有已知的技术而制备,还可含有制剂领域中通常使用的无毒性且非活性的载体。作为本发明的药物中可含有的载体,只要是在制剂领域中常用、并且不与上述式(1)表示的化合物或其盐反应的物质即可,没有限定,可举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、等渗剂、助溶剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、混悬剂、分散剂、防沉淀剂、增稠剂、粘度调节剂、凝胶化剂、镇痛剂、保存剂、增塑剂、经皮吸收促进剂、防老化剂、保湿剂、防腐剂、香料等。这些载体也可以适当组合两种以上而使用。
另外,本发明涉及的药物导入至生物体内时,能够特异性地高度蓄积于醛固酮生成性肿瘤中。因此,通过在上述式(1)中使用放射性卤素原子作为X3的卤素原子,从而使用放射性检测器、单光子发射断层显像扫描仪、正电子发射断层显影扫描仪、闪烁扫描术等,从生物体外非侵入性地检测放射线,能够将醛固酮生成性肿瘤、肾上腺疾病图像化。因此,本发明的药物可作为核医学检查用的图像诊断剂使用,具体而言,可用于正电子发射断层显像(PET)用的图像诊断剂、单光子发射断层显像(SPECT)用的图像诊断剂的用途。例如,使用18F、76Br、124I等发射正电子的核素作为放射性卤素原子时,可以作为正电子发射断层显像用的图像诊断剂使用,使用123I作为放射性卤素原子时,可以作为单光子发射断层显像用的图像诊断剂使用。另外,也可以通过在上述式(1)中使用19F这样的适于核磁信号测定的元素作为X3的卤素原子,从而使用核磁共振成像装置(MRI)将醛固酮生成性肿瘤图像化。
实施例
以下,记载实施例来进一步详细地说明本发明,但本发明并不限定于这些内容。
实施例中,各化合物的分子结构利用1H-NMR光谱进行鉴定。作为NMR装置,使用AVANCEIII(Bruker制),将共振频率设定为500MHz,使用四甲基硅烷(TMS)作为内标,将TMS共振设定为0.00ppm。所有化学位移为标度(δ)上的ppm,此外,关于信号的微细分裂,使用缩写(s:单峰,d:二重峰,t:三重峰,dd:双二重峰,dt:双三重峰,m:多重峰,bs:宽单峰,quin:五重峰)表示。
以下,实施例中,“室温”为25℃。
各化合物的合成例中,化合物合成中的各步骤根据需要重复进行,确保在其他合成中用作中间体等时所需要的量。
(参考例1)化合物100的合成
按照国际公开第2015/199205的图1所示的路线,进行化合物100的合成。
(参考例2)化合物[18F]100的合成
按照国际公开第2015/199205的图2所示的路线,进行化合物[18F]100的合成。
(实施例1)化合物101的合成
按照下述路线2,进行化合物101的合成。
N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-氟乙基胺(化合物2)的合成
将2,4-二氟硝基苯(化合物1)(109.7μL,1.0mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL),然后在氩气气氛下、冰冷却下,加入碳酸钾(691.0mg,5.0mmol)和2-氟乙基胺(298.6mg,3.0mmmol),于室温搅拌2天。反应结束后,于室温加入水,然后用二氯甲烷进行3次萃取。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:正己烷/乙酸乙酯=20/1→10/1)对粗产物进行纯化,得到N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-氟乙基胺(化合物2)(231.2mg,1.14mmol)。
化合物2的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.36(bs,1H)、8.25(dd,J=9.5,6.1Hz,1H)、6.52(dd,J=11.3,2.6Hz,1H)、6.44-6.41(m,1H)、4.70(dt,J=47,5.0Hz,2H)、3.62(dq,J=25,4.1Hz,2H)。
3-氟-N-[2-氟乙基]-1,6-苯二胺(化合物3)的合成
将N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-氟乙基胺(化合物2)(231.2mg,1.14mmol)溶解于乙酸乙酯(4.0mL),然后加入氯化锡(II)(867.4mg,4.57mmol)和水(82.3μL,4.57mmol),在氩气气氛下,加热回流8小时。反应结束后,加入4M氢氧化钠水溶液,对析出的沉淀物进行过滤,用乙酸乙酯将得到的滤液萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)对得到的粗产物进行纯化,得到3-氟-N-[2-氟乙基]-1,6-苯二胺(化合物3)(137.9mg,0.801mmol)。
化合物3的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ6.66-6.63(m,1H)、6.39-6.35(m,2H)、4.67(dt,J=47,4.9Hz,2H)、3.41(dt,J=27,4.8Hz,1H)、3.18(bs,2H)。
5-{6-氟-1-[2-氟乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物4)的合成
将5-羟甲基-3-吡啶甲醛(109.9mg,0.801mmmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL),然后在冰冷却下,加入溶解有3-氟-N-[2-氟乙基]-1,6-苯二胺(化合物3)(137.9mg,0.801mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺溶液(2mL)和Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物(590.8mg,0.961mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌2小时30分钟。反应结束后,在冰冷却下,加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:乙酸乙酯/正己烷/甲醇=10/5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到5-{6-氟-1-[2-氟乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物4)(148.7mg,0.514mmol)。
化合物4的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.76(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(t,J=2.1Hz,1H)、7.78(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、7.15-7.09(m,2H)、4.86(d,J=5.6Hz,2H)、4.80(dt,J=47,4.8Hz,2H)、4.50(dt,J=25,4.8Hz,2H)。
6-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物101)的
合成
将5-{6-氟-1-[2-氟乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物4)(148.7mg,0.514mmol)溶解于四氢呋喃(5mL),加入三乙胺(214.3μL,1.54mmol)。进而,于-20℃加入对甲苯磺酸酐(335.5mg,1.03mmol),在氩气气氛下,于-20℃搅拌4小时。进而,加入三乙胺(214.3μL,1.54mmol)及对甲苯磺酸酐(335.5mg,1.03mmol),在氩气气氛下,于-20℃搅拌3小时。反应结束后,加入三乙胺(1.1mL,7.71mmol)及咪唑(349.9mg,5.14mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌一晚。反应结束后,利用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1)进行纯化,对得到的级分进行减压浓缩,并使其溶解于乙酸乙酯,用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。接着,用无水硫酸钠将洗涤后的乙酸乙酯层干燥后进行浓缩,得到6-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物101)(31.5mg,0.0931mmol)。
化合物101的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.64(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(t,J=1.9Hz,1H)、7.77(dd,J=9.5,4.9Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.14(s,1H)、7.13-7.09(m,2H)、6.96(t,J=1.3Hz,1H)、5.26(s,2H)、4.77(dt,J=47,4.7Hz,2H)、4.42(dt,J=25,4.8Hz,2H)。
(实施例2)化合物[18F]101的合成
按照下述路线2,进行化合物[18F]101的合成。
2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物6)的合成
将2-氨基乙醇(化合物5)(2.2mL,40.0mmol)溶解于二氯甲烷(100mL),然后于室温下,加入叔丁基二苯基氯硅烷(15.6mL,60.0mmol)和咪唑(5.44g,80.0mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌一晚。反应结束后,在冰冷却下,加入水,然后用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1→5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物6)(12.2g,40.7mmol)。
化合物6的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ7.67-7.65(m,4H)、7.44-7.36(m,6H)、3.70(t,J=5.3Hz,2H)、2.84(t,J=5.3Hz,2H)、2.79(bs,2H)、3.08(bs,2H)、1.07(s,9H)。
N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物7)的合成
将2,4-二氟硝基苯(化合物1)(66.9μL,0.606mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL),然后在氩气气氛下、冰冷却下,加入碳酸钾(420.5mg,3.04mmol)和2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物6)(546.7mg,1.83mmol),于室温搅拌一晚。反应结束后,于室温加入水,然后用二氯甲烷进行3次萃取。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:正己烷/乙酸乙酯=20/1→10/1)对粗产物进行纯化,得到N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物7)(286.9mg,0.654mmol)。
化合物7的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.51(bs,1H)、8.22(dd,J=9.5,6.2Hz,1H)、7.67-7.65(m,4H)、7.43-7.36(m,6H)、6.43(dd,J=11.5,2.6Hz,1H)、6.37-6.33(m,1H)、3.90(t,J=5.4Hz,2H)、3.47(q,J=5.4Hz,2H)、1.07(s,9H)。
3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-1,6-苯二胺(化合物8)的合成
将N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物7)(286.9mg,0.654mmol)溶解于甲醇(3.0mL),然后在氩气气氛下,加入10%钯碳(11.2mg)。接着,在氢气气氛下,于室温搅拌一晚。反应结束后,进行硅藻土过滤,将滤液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:正己烷/乙酸乙酯=20/1→5/1)对粗产物进行纯化,得到3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-1,6-苯二胺(化合物8)(122.4mg,0.300mmol)。
化合物8的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ7.67(dd,J=6.0,1.3Hz,4H)、7.43-7.41(m,2H)、7.39-7.36(m,4H)、6.62(dd,J=8.3,5.7Hz,1H)、6.34-6.28(m,2H)、4.16(bs,1H)、3.91(t,J=5.4Hz,2H)、3.21(q,J=5.2Hz,2H)、3.08(bs,2H)、1.07(s,9H)。
5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇
(化合物9)的合成
将5-羟甲基-3-吡啶甲醛(40.8mg,0.298mol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(0.5mL),然后在冰冷却下,加入3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-1,6-苯二胺(化合物8)(122.4mg,0.300mol)和Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物(221.3mg,0.360mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌30分钟。反应结束后,在冰冷却下加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液,然后用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:乙酸乙酯/正己烷/甲醇=10/5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物9)(131.3mg,0.250mmol)。
化合物9的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.73(d,J=2.1Hz,1H)、8.12(t,J=2.1Hz,1H)、7.77(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.38-7.36(m,6H)、7.29-7.28(m,4H)、7.09-7.05(m,1H)、6.91(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、4.76(d,J=5.8Hz,2H)、4.40(t,J=5.7Hz,2H)、3.94(t,J=5.7Hz,2H)、0.89(s,9H)。
6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙
基]苯并咪唑(化合物10)的合成
将5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物9)(131.3mg,0.250mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL),然后在冰冷却下,加入三乙胺(104.4μL,0.750mmol)和对甲苯磺酸酐(163.0mg,0.500mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌1小时30分钟。反应结束后,加入水,用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,得到粗产物。将咪唑(85.0mg,1.25mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(0.2mL),然后进行冰冷却。加入三乙胺(174.1μL,1.25mmol),然后将之前得到的粗产物溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(0.8mL)并进行添加,在氩气气氛下,于室温搅拌4小时。反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥,然后减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:二氯甲烷/甲醇=30/1→20/1→10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物10)(128.1mg,0.222mmol)。
化合物10的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ9.06(d,J=2.2z,1H)、8.55(d,J=2.2Hz,1H)、7.92(t,J=2.2Hz,1H)、7.76(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.40-7.35(m,6H)、7.29-7.27(m,4H)、7.09-7.05(m,2H)、6.90-6.86(m,2H)、5.13(s,2H)、4.34(t,J=5.5Hz,2H)、3.94(t,J=5.5Hz,2H)、0.89(s,9H)。
2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(化合物11)的
合成
将6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物10)(128.1mg,0.222mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL),然后于室温加入四丁基氟化铵(0.33mL,四氢呋喃溶液,约1M,0.33mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌1小时30分钟。反应结束后,将反应溶液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:二氯甲烷/甲醇=20/1→10/1→5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(化合物11)(25.8mg,0.0765mmol)。
化合物11的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ9.07(d,J=2.2Hz,1H)、8.64(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(t,J=2.2Hz,1H)、7.73(dd,J=8.9,4.8Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.15(d,J=2.4Hz,1H)、7.13(s,1H)、7.12(dt,J=10.3,2.4Hz,1H)、6.98(t,J=1.3Hz,1H)、5.27(s,2H)、4.21(t,J=5.7Hz,2H)、3.99(t,J=5.7Hz,2H)、2.44(bs,1H)。
6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯
并咪唑(化合物12)的合成
将2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(化合物11)(20.0mg,0.0593mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL),加入对甲苯磺酰氯(22.6mg,0.119mol)、三乙胺(24.8μL,0.176mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌3小时。反应结束后,利用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1→10/1)进行纯化,将得到的级分减压浓缩,使其溶解于乙酸乙酯,用水进行洗涤。接着,用无水硫酸钠将洗涤后的乙酸乙酯层干燥后进行浓缩,得到6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯并咪唑(化合物12)(10.9mg,0.0229mmol)。
化合物12的1H-NMR(溶剂:氘代甲醇):δ8.82(d,J=2.1Hz,1H)、8.70(d,J=2.1Hz,1H)、8.02(t,J=2.1Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.62(dd,J=8.8,4.7Hz,1H)、7.28(dd,J=6.4,1.8Hz,3H)、7.21(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)、7.13-7.10(m,1H)、7.06(t,J=2.3Hz,3H)、5.46(s,2H)、4.49(t,J=5.9Hz,2H)、4.25(t,J=5.9Hz,2H)、2.32(s,3H)。
化合物[18F]101的合成
使含有[18F]氟化物离子的H2 18O(放射性活度为2330MBq,合成开始时修正值)从Sep-Pak柱(商品名:Sep-Pak(注册商标)Light Cartridge Accell(注册商标)Plus QMACarbonate,Waters公司制,填充剂的填充量为130mg)中通过,将[18F]氟化物离子吸附捕集。使碳酸钾水溶液(42.4μmol/L,0.3mL)及Kryptofix 222(商品名,Merck公司制)(14mg,37.2μmol)的乙腈溶液(0.7mL)从该柱中通过,将[18F]氟化物离子洗脱。将其在氩气通气下加热至110℃,使水蒸发,然后添加乙腈(0.5mL×2),使其共沸而进行干固。向其中添加溶解有6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯并咪唑(化合物12)(3mg,0.0102mmol)的二甲基亚砜溶液(0.6mL),于100℃加热6分钟。反应结束后,添加注射用水(2.0mL),供于下述条件的HPLC,分离得到6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]101)级分。
<HPLC条件>
柱:Develosil RPAQUEOUS(商品名,野村化学公司制,尺寸:10×250mm)
流动相:10mM碳酸氢铵溶液/乙腈=70/30
流速:4.0mL/分钟
检测器:紫外可见吸光光度计(检测波长:254nm)
使在该级分中添加水10mL而得到的液体从Sep-Pak C18柱(商品名:Sep-Pak(注册商标)Light C18 Cartridges,Waters公司制,填充剂的填充量为130mg)中通过,将6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]101)吸附捕集于该柱。用水5mL对该柱进行洗涤后,使乙醇1mL通过,将6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]101)洗脱,由此得到6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]101)的乙醇溶液。得到的放射性活度在刚合成后为707MBq(合成开始后49分钟)。另外,进行基于下述条件的TLC分析,结果其放射化学纯度为98.3%。
<TLC分析条件>
TLC板:Silica Gel 60F254(制品名,Merck公司制)
展开相:乙腈/水/二乙胺=10/1/1
RI检测器:Rita Star,raytest公司制
[化学式7]
(实施例3)化合物102的合成
按照下述路线3,进行化合物102的合成。
N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物2)的
合成
将2,4,5-三氟硝基苯(化合物1)(1.00g,5.65mmol)溶解于二氯甲烷(25mL),然后于室温加入2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(1.69g,5.65mmol)和碳酸钾(2.34g,17.0mmol),在氩气气氛下,于相同温度搅拌一晚。反应结束后,加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取3次。在用水及饱和氯化钠水溶液将合并的乙酸乙酯层洗涤后,用无水硫酸镁干燥,然后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(己烷→己烷/乙酸乙酯=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物2)(1.72g,3.78mmol)。
化合物2的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.41(bs,1H)、8.05(dd,1H,JHH=8.4,3JHF=10.8Hz)、7.66-7.64(m,4H)、7.44-7.42(m,2H)、7.39-7.36(m,4H)、6.56(dd,1H,JHH=6.7,3JHF=12.6Hz)、3.90(t,J=5.4Hz,2H)、3.40(dt,J=5.4,5.4Hz,2H)、1.06(s,9H)。
5-{5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-
甲醇(化合物3)的合成
将N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物2)(1.72g,3.78mmol)溶解于乙酸乙酯(25mL),加入氯化锡(II)(2.87g,15.1mmol)和水(0.272mL,15.1mmol),在氩气气氛下,加热回流一晚。反应结束后,将溶剂蒸馏除去,利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=3/1)对得到的粗产物进行纯化,将得到的化合物溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(15mL),然后于室温加入5-羟甲基-3-吡啶甲醛(391mg,2.85mmol)和过一硫酸氢钾(商品名:Oxone(注册商标))(2.10g,3.42mmol),在氩气气氛下,于相同温度搅拌2小时。反应结束后,加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取3次。用水及饱和氯化钠水溶液对合并的乙酸乙酯层进行洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到5-{5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物3)(1080mg,1.99mmol)。
化合物3的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.93(d,J=2.1Hz,1H)、8.72(d,J=2.1Hz,1H)、8.10(t,J=2.1Hz,1H)、7.60(dd,1H,JHH=8.3,3JHF=10.3Hz)、7.61-7.36(m,6H)、7.30-7.25(m,4H)、6.99(dd,1H,JHH=6.9,3JHF=9.8Hz)、4.77(brs,2H)、4.38(t,J=5.5Hz,2H)、3.93(t,J=5.5Hz,2H)、0.90(s,9H)。
2-(对甲苯磺酰氧基甲基吡啶-3-基)-5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧
基)乙基]苯并咪唑(化合物4)的合成
将5-{5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(化合物3)(1080mg,1.99mmol)溶解于四氢呋喃(20mL),用氩气进行置换,然后于0℃加入三乙胺(333μL,2.39mmol)和对甲苯磺酸酐(714mg,2.19mmol),在氩气气氛下,于相同温度搅拌1小时。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液,用二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷层进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-(对甲苯磺酰氧基甲基吡啶-3-基)-5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物4)(858mg,1.23mmol)。
化合物4的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ9.01(d,J=2.1Hz,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.07(t,J=2.1Hz,1H)、7.81(d,J=8.3Hz,2H)、7.59(dd,1H,JHH=8.3,3JHF=10.3Hz)、7.41-7.27(m,12H)、6.97(dd,1H,JHH=6.9,3JHF=9.7Hz)、5.09(s,2H)、4.35(t,J=5.4Hz,2H)、3.94(t,J=5.4Hz,2H)、0.88(s,9H)。
2-{5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(化合物5)
的合成
将咪唑(127mg,1.86mmol)溶解于四氢呋喃(10mL),然后于0℃加入氢化钠(74.4mg,1.86mmol),在氩气气氛下,于相同温度搅拌10分钟。于相同温度加入2-(对甲苯磺酰氧基甲基吡啶-3-基)-5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物4)(858mg,1.23mmol),在氩气气氛下,于相同温度搅拌15分钟。反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取3次。用水将合并的乙酸乙酯层洗涤后,用无水硫酸钠干燥,然后进行减压浓缩,将得到的粗产物溶解于四氢呋喃0.2mL,然后于0℃加入四丁基氟化铵(3.1mL,四氢呋喃溶液,约1M,3.1mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌15分钟。反应结束后,将反应溶液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-{5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(化合物5)(235mg,0.660mmol)。
化合物5的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ9.03(d,J=2.1Hz,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、7.91(t,J=2.1Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.52(dd,1H,JHH=7.3,3JHF=10.2Hz)、7.27(dd,1H,JHH=6.8,3JHF=9.7Hz)、7.06(s,1H)、6.96(t,J=1.3Hz,1H)、5.26(s,2H)、4.20(t,J=5.5Hz,2H)、3.98(t,J=5.5Hz,2H)、3.31(m,1H)。
5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯
并咪唑(化合物6)的合成
将2-{5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑-1-基}乙醇(化合物5)(235mg,0.161mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL),然后加入对甲苯磺酸酐(431mg,1.32mmol)、三乙胺(184μL,1.32mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌15分钟。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,用二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷层干燥,然后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯并咪唑(化合物6)(129mg,0.253mmol)。
化合物6的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.84(d,J=2.1Hz,1H)、8.64(d,J=2.1Hz,1H)、7.87(t,J=2.1Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.53(dd,1H,JHH=7.3,3JHF=10.1Hz)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.14-7.12(m,3H)、7.11(dd,1H,JHH=6.7,3JHF=9.5Hz)、7.03(t,J=1.2Hz,1H)、5.29(s,2H)、4.37(t,J=5.3Hz,2H)、4.23(t,J=5.3Hz,2H)、2.38(s,3H)。
5,6-二氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物
102)的合成
将四丁基氟化铵(9.8μL,四氢呋喃溶液,约1M,9.81μmol)减压浓缩之后,溶解于二甲基亚砜(0.2ml)中。于室温加入5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯并咪唑(化合物6)(10.0mg,19.6μmol),在氩气气氛下,于室温搅拌1小时,并于40℃搅拌一晚。反应结束后,加入水,用乙酸乙酯/己烷的混合溶液(1/1)萃取3次。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥,然后进行减压浓缩,利用下述条件的HPLC对得到的粗产物进行纯化,得到5,6-二氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物102)(1.2mg,3.36μmol)。
化合物102的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.92(d,J=1.9Hz,1H)、8.65(d,J=1.9Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.71-7.47(m,3H)、7.16(s,1H)、6.97(s,1H)、5.28(s,2H)、4.20(dt,J=47,4.7Hz,2H)、3.98(dt,J=26,4.7Hz,2H)。
<HPLC条件>
柱:Xbridge Phenyl 10μm(商品名,Waters公司制,尺寸:10×250mm)
流动相A:10mM碳酸氢铵溶液
流动相B:甲醇
流动相的送液:将流动相A及流动相B的混合比按照下述表1进行改变,并进行浓度梯度控制。
[表1]
表1
流速:4.0mL/分钟
检测器:紫外可见吸光光度计(检测波长:293nm)
(实施例4)化合物[18F]102的合成
使含有[18F]氟化物离子的H2 18O(放射性活度为4540MBq,合成开始时修正值)从Sep-Pak柱(商品名:Sep-Pak(注册商标)Light Cartridge Accell(注册商标)Plus QMACarbonate,Waters公司制,填充剂的填充量为130mg)中通过,将[18F]氟化物离子吸附捕集。使碳酸钾水溶液(42.4μmol/L,0.3mL)及Kryptofix 222(商品名,Merck公司制)14mg(37.2μmol)的乙腈溶液(0.7mL)从该柱中通过,将[18F]氟化物离子洗脱。将其在氩气通气下加热至110℃,使水蒸发,然后添加乙腈(0.5mL×2),使其共沸而进行干固。向其中添加溶解有5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙基]苯并咪唑(化合物6)(5mg,0.00981mmol)的乙腈/二甲基亚砜(9:1)混合液(1.0mL),于100℃加热5分钟。反应结束后,添加注射用水(2.0mL),供于下述条件的HPLC,分离得到5,6-二氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]102)级分。
<HPLC条件>
柱:Develosil RPAQUEOUS(商品名,野村化学公司制,尺寸:10×250mm)
流动相:10mM碳酸氢铵溶液/乙腈=65/35
流速:4.0mL/分钟
检测器:紫外可见吸光光度计(检测波长:254nm)
使在该级分中添加水10mL而得到的液体从Sep-Pak C18柱(商品名:Sep-Pak(注册商标)Light C18 Cartridges,Waters公司制,填充剂的填充量为130mg)中通过,将5,6-二氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]102)吸附捕集于该柱。用水5mL洗涤该柱后,使乙醇1mL通过,得到5,6-二氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑(化合物[18F]102)的乙醇溶液。得到的放射性活度在刚合成后为789MBq(合成开始后61分钟)。另外,进行基于下述条件的TLC分析,结果,其放射化学纯度为99.1%。
<TLC分析条件>
TLC板:Silica Gel 60F254(制品名,Merck公司制)
展开相:乙腈/水/二乙胺=10/1/1
RI检测器:Rita Star,raytest公司制
[化学式8]
(实施例5)化合物103的合成
按照下述路线4,进行化合物103的合成。
2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物2)的合成
将2-氨基乙醇(化合物1)(2.2mL,40.0mmol)溶解于二氯甲烷(100mL),然后于室温下,加入叔丁基二苯基氯硅烷(15.6mL,60.0mmol)和咪唑(5.44g,80.0mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌一晚。反应结束后,在冰冷却下加入水,然后用二氯甲烷进行3次萃取。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥,然后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(洗脱液:乙酸乙酯/甲醇=100/0→10/1→5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物2)(12.2g,40.7mmol)。
化合物2的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ7.67-7.65(m,4H)、7.44-7.36(m,6H)、3.70(t,J=5.3Hz,2H)、2.84(t,J=5.3Hz,H)、2.79(br,2H)、3.08(br,2H)、1.07(s,9H)。
2,5-二氟-4-硝基苯甲腈(化合物4)的合成
将1-溴-2,5-二氟苯(化合物3)(0.440mL,4.00mmol)溶解于硫酸(5.00mL),然后在冰冷却下,加入硝酸钾(445mg,4.40mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌1小时。反应结束后,加入水,用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,得到粗产物。将得到的粗产物(952mg,4.00mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(6.00mL),然后于室温加入氰化铜(565mg,6.32mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌7小时。反应结束后,加入硫酸钠及水,用乙醚萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙醚层干燥后进行减压浓缩,得到2,5-二氟-4-硝基苯甲腈(化合物4)(541mg,2.94mmol)。
5-{[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]氨基}-2-氟-4-硝基苯甲腈(化合物5)
的合成
将2,5-二氟-4-硝基苯甲腈(化合物4)(0.541g,2.94mmol)溶解于二氯甲烷(20mL),然后于室温加入2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物2)(2.04g,6.82mmol)和碳酸钾(1.57g,11.4mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌13小时。反应结束后,加入水,用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到5-{[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]氨基}-2-氟-4-硝基苯甲腈(化合物5)(1.08g,2.33mmol)。
化合物5的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.21(br,1H)、8.03(d,J=9.1Hz,1H)、7.64(dd,J=8.1,1.4Hz,4H)、7.46-7.41(m,2H)、7.40-7.36(m,4H)、7.09(d,J=5.2Hz,1H)、3.92(t,J=5.2Hz,2H)、3.41(dd,J=10.7,5.2Hz,2H)、1.07(s,9H)。
4-氨基-5-{[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]氨基}-2-氟苯甲腈(化合物6)
的合成
将5-{[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]氨基}-2-氟-4-硝基苯甲腈(化合物5)(1.08g,2.33mmol)溶解于乙酸乙酯(8.0mL,然后加入氯化锡(II)(1.77g,9.32mmol)和水(0.17mL,9.32mmol),在氩气气氛下,加热回流1小时。反应结束后,加入4N氢氧化钠水溶液,用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到4-氨基-5-{[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]氨基}-2-氟苯甲腈(化合物6)(670mg,1.55mmol)。
化合物6的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ7.67-7.65(m,4H)、7.47-7.43(m,2H)、7.41-7.37(m,4H)、6.67(d,J=6.1Hz,1H)、6.44(d,J=10.2Hz,1H)、4.03(s,2H)、3.92(t,J=5.1Hz,2H)、3.43(t,J=5.7Hz,1H)、3.13(dd,J=10.5,5.8Hz,2H)、1.08(s,9H)。
1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-5-氟-2-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-1H-
苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物7)的合成
将5-羟甲基-3-吡啶甲醛(212mg,1.55mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(6mL),然后在冰冷却下,加入4-氨基-5-{[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]氨基}-2-氟苯甲腈(化合物6)(670mg,1.55mmol)和过一硫酸氢钾(商品名:Oxone(注册商标))(1.14g,1.86mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌2小时。反应结束后,于0℃加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液,然后,用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇=10/5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-5-氟-2-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物7)(853mg,1.55mmol)。
化合物7的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.94(d,J=2.1Hz,1H)、8.76(d,J=2.1Hz,1H)、8.14(t,J=2.21Hz,1H)、7.59(d,J=9.2Hz,1H)、7.44-7.41(m,3H)、7.37-7.35(m,4H)、7.32-7.29(m,4H)、4.79(s,2H)、4.42(t,J=5.5Hz,2H)、3.96(t,J=5.5Hz,2H)、0.91(s,9H)。
2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙
基]-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物8)的合成
将1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-5-氟-2-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物7)(853mg,1.55mmol)溶解于二氯甲烷(15mL),然后在冰冷却下,加入三乙胺(0.65mL,4.65mmol)和对甲苯磺酸酐(1.01g,3.10mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌15分钟。反应结束后,加入水,用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥后进行减压浓缩,得到粗产物。在冰冷却下,在将咪唑(527mg,7.75mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)而得到的溶液中加入三乙胺(1.08mL,7.75mmol),然后,将之前得到的粗产物溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)并进行添加,在氩气气氛下,于室温搅拌17小时。反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=30/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物8)(311mg,0.518mmol)。
化合物8的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ9.07(d,J=2.1Hz,1H)、8.63(d,J=2.2Hz,1H)、7.90(t,J=2.1Hz,1H)、7.58(d,J=9.2Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.45-7.41(m,2H)、7.39(d,J=5.2Hz,1H)、7.36-7.34(m,4H)、7.31-7.28(m,4H)、7.11(t,J=1.0Hz,1H)、6.89(t,J=1.3Hz,1H)、5.18(s,2H)、4.36(t,J=5.5Hz,2H)、3.96(t,J=5.4Hz,2H)、0.91(s,9H)。
2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-
甲腈(化合物9)的合成
将2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物8)(311mg,0.518mmol)溶解于四氢呋喃(5mL),然后在冰冷却下,加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液)(0.78mL,0.78mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌20分钟。反应结束后,将反应溶液进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=10/1→5/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物9)(167mg,0.461mmol)。
化合物9的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ9.08(d,J=1.9Hz,1H)、8.71(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.76(d,J=9.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.59(d,J=9.3Hz,1H)、7.15(s,1H)、6.98(s,1H)、5.31(s,2H)、4.26(t,J=5.4Hz,2H)、4.03(d,J=5.3Hz,2H)。
2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氰基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基}
乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物10)的合成
将2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物9)(50.0mg,0.138mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL),然后在冰冷却下,加入三乙胺(58.5μL,0.420mmol)和对甲苯磺酸酐(91.4mg,0.280mmol),在氩气气氛下,于室温搅拌1小时。反应结束后,利用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=20/1→10/1)对反应液进行纯化,得到2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氰基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基}乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物10)(13.9mg,0.0269mmol)。
化合物10的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.88(d,J=2.1Hz,1H)、8.69(d,J=2.1Hz,1H)、7.92(t,J=2.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,2H)、7.70(s,1H)、7.56(d,J=9.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,2H)、7.17(d,J=8.0Hz,2H)、7.03(s,1H)、5.32(s,2H)、4.45(t,J=5.1Hz,2H)、4.26(t,J=5.1Hz,2H)、2.40(s,3H)。
2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-
甲腈(化合物103)的合成
将2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物10)(10.0mg,0.0194mmol)溶解于二氯甲烷(2mL),然后于室温加入N,N-二乙基氨基三氟化硫(10.9μL,0.0831mmol),在氩气气氛下,于相同温度搅拌30分钟。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,进一步搅拌1小时,然后用氯仿萃取3次。用水对合并的氯仿层进行洗涤,然后用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩,利用硅胶柱色谱(己烷→己烷/乙酸乙酯=10/1)对得到的粗产物进行纯化,得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物103)(1.6mg,0.00439mmol)。
化合物103的1H-NMR(溶剂:氘代氯仿):δ8.95(d,J=2.1Hz,1H)、8.70(d,J=2.1Hz,1H)、7.83(t,J=2.1Hz,1H)、7.72(d,J=5.2Hz,1H)、7.63-7.61(m,2H)、7.16(s,1H)、6.97(s,1H)、5.29(s,2H)、4.78(dt、1H,JHH=4.6,2JHF=46.7Hz)、4.47(dt,1H,JHH=4.6,3JHF=25.5Hz)。
19F-NMR(溶剂:氘代氯仿,共振频率:470MHz):δ-113.7(t,3JHF=7.2Hz)、-219.3(dd,2JHF=46.7Hz,3JHF=25.5Hz)。
(实施例6)化合物[18F]103的合成
使含有[18F]氟化物离子的H2 18O(放射性活度为2470MBq,合成开始时修正值)从Sep-Pak柱(商品名:Sep-Pak(注册商标)Light Cartridge Accell(注册商标)Plus QMACarbonate,Waters公司制,填充剂的填充量为130mg)中通过,将[18F]氟化物离子吸附捕集。使碳酸钾水溶液(42.4μmol/L,0.3mL)及Kryptofix 222(商品名,Merck公司制)14mg(37.2μmol)的乙腈溶液0.7mL从该柱中通过,将[18F]氟化物离子洗脱。将其在氩气通气下加热至110℃,使水蒸发,然后添加乙腈(0.5mL×2),使其共沸而进行干固。向其中添加溶解有2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氰基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基}乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物10)(5mg,0.00968mmol)的乙腈/二甲基亚砜(9:1)混合液(1.0mL),于100℃加热5分钟。反应结束后,添加注射用水(2.0mL),供于下述条件的HPLC,分离得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物[18F]103)级分。
<HPLC条件>
柱:Develosil RPAQUEOUS(商品名,野村化学公司制,尺寸:10×250mm)
流动相:10mM碳酸氢铵溶液/乙腈=75/25
流速:4.0mL/分钟
检测器:紫外可见吸光光度计(检测波长:254nm)
使在该级分中添加水10mL而得到的液体从Sep-Pak C18柱(商品名:Sep-Pak(注册商标)Light C18 Cartridges,Waters公司制,填充剂的填充量为130mg)中通过,将2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物[18F]103)吸附捕集于该柱。用水5mL对该柱进行洗涤后,使乙醇1mL通过,将2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物[18F]103)洗脱,由此得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物[18F]103)的乙醇溶液。得到的放射性活度在刚合成后为795MBq(合成开始后82分钟)。另外,进行基于下述条件的TLC分析,结果,其放射化学纯度为98.7%。
<TLC分析条件>
TLC板:Silica Gel 60F254(制品名,Merck公司制)
展开相:乙腈/水/二乙胺=10/1/1
RI检测器:Rita Star,raytest公司制
[化学式9]
评价1:使用人肾上腺肿瘤的体外放射自显影
使用包含具有醛固酮生成性肿瘤部位的病变区域及位于其相邻部的正常区域的人肾上腺组织冷冻标本,实施体外放射自显影。具体而言,通过用于制作冷冻组织切片的包埋剂(Tissue-Tek O.C.T.Compound,Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.),将该标本包埋,将人肾上腺组织薄切成7μm的厚度而得到的切片粘贴于载玻片,并将所得到的片(于-80℃保存,以下称为人肾上腺切片)用于实验。
将参考例2、实施例2、4或6中得到的化合物[18F]100、[18F]101、[18F]102或[123I]103或者化合物[123I]IMTO(参比化合物)的溶液分注于小瓶中,使用放射性核素活度计(CRC-15R,CAPINTEC公司制)对放射性活度进行测定。用Autowell Gamma System(ARC-7001,株式会社日立制作所制),对在人血浆中添加各溶液而制备的溶液(以下,称为反应液)测定放射性浓度。
作为预培养,于37℃将人肾上腺切片在磷酸缓冲生理盐水(PBS)中浸渍5分钟,接着,于37℃在人血浆中浸渍5分钟。接下来,作为反应工序,于37℃将人肾上腺切片在反应液中浸渍10分钟。然后,于37℃,用人血浆将人肾上腺切片洗涤5次,每次2分钟,然后风干。另外,将切成圆形的滤纸粘贴于载玻片,使已知量的反应液浸入其中,将风干而得到的物品作为标准射线源。
将风干后的人肾上腺切片及风干后的标准射线源暴露于成像板(BAS-SR2040,Fujifilm公司制)(IP片),使用荧光图像分析仪(Typhoo FLA 7000IP,GE HealthcareJapan公司制)获得放射自显影图。在获得的放射自显影图上的病变区域及正常区域设定关注区域(ROI),求出放射性计数。对标准射线源也设定ROI,求出放射性计数。
就针对人肾上腺切片而得到的放射自显影图而言,作为相对于标准射线源的修正值,如式(1)这样求出各区域(病变区域,正常区域)的放射性计数(修正值)。
[数学式1]
就本发明的化合物(化合物[18F]101、102及103)与各区域(病变区域,正常区域)的结合性而言,如式(2)及(3)这样作为将[123I]IMTO(参比化合物)在各区域中的放射性计数(修正值)设为1时的相对值而求出。另外,如式(4)这样求出病变/正常比。
[数学式2]
[数学式3]
[数学式4]
将得到的结果示于图1及表2。由图1可见,与化合物[18F]100(参考例2)相比,本发明的化合物(化合物[18F]101、[18F]102及[18F]103)以更高浓度显示病变部位(试样1~6),显示出对病变部位的蓄积性高。另外,如表2所示,对于本发明的化合物而言,病变区域的结合性(B2)的值高于现有的化合物[18F]100(参考例2),病变/正常比(B2/B1)也与现有的化合物[18F]100(参考例2)同等或更高,蓄积量高,对病变部位的结合特异性也高。
[表2]
评价2:体内动态分布实验
对未麻醉下的正常大鼠(3例)施予本发明的化合物(化合物[18F]101、[18F]102及[18F]103)。在施予后60分钟、180分钟的时间点,收集异氟烷麻醉下15分钟的成像数据(imaging data)。对于成像数据而言,在由正电子发射断层显像(PET)装置(设备:eXploreVISTA,GE Healthcare Japan株式会社)进行图像重建后,在肝脏、肾脏及脾脏设定关注容积(VOI),如式(5)这样求出各组织的标准摄取率(SUV)。将结果示于图2。
[数学式5]
如图2所示,对于本发明的化合物[18F]101、[18F]102、[18F]103而言,在肾上腺的周围组织(肝脏、肾脏、脾脏)中,放射性蓄积均经时降低,未观察到在肾上腺的图像化中成为障碍的高放射性蓄积。
本申请主张以于2017年12月28日提出申请的日本申请特愿2017-253837号为基础的优先权,将其全部公开内容并入本文中。
Claims (7)
1.下式(1)表示的化合物或其盐,
式(1)中,X1表示氢原子或卤素原子,X2表示氟原子或腈基,X3表示放射性氟原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其中,所述式(1)中,X1为氢原子。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐,其中,所述式(1)中,X2为氟原子。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐,其中,所述式(1)中,X1为卤素原子。
5.药物,其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐。
6.下式(2)表示的化合物或其盐,
式(2)中,X1表示氢原子或卤素原子,X2表示氟原子或腈基,R1表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
7.下式(1)表示的放射性化合物或其盐的制造方法,其中,利用放射性卤代反应由权利要求6所述的化合物或其盐制造下式(1)表示的放射性化合物或其盐,
式(1)中,X1表示氢原子或卤素原子,X2表示氟原子或腈基,X3表示放射性氟原子。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-253837 | 2017-12-28 | ||
JP2017253837 | 2017-12-28 | ||
PCT/JP2018/047092 WO2019131458A1 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-20 | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111527079A CN111527079A (zh) | 2020-08-11 |
CN111527079B true CN111527079B (zh) | 2023-08-11 |
Family
ID=67063610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880083602.4A Active CN111527079B (zh) | 2017-12-28 | 2018-12-20 | 2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11266753B2 (zh) |
EP (1) | EP3733661B1 (zh) |
JP (1) | JP7209970B2 (zh) |
CN (1) | CN111527079B (zh) |
ES (1) | ES2942768T3 (zh) |
TW (1) | TW201938552A (zh) |
WO (1) | WO2019131458A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021181404A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-11-25 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液 |
TW202016096A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 日商日本醫事物理股份有限公司 | 放射性氟元素標示前驅物化合物的鹽類 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012478A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aldosterone synthase inhibitors |
CN106458995A (zh) * | 2014-06-26 | 2017-02-22 | 日本医事物理股份有限公司 | 2-(3-吡啶基)- 1h-苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物 |
WO2017213247A1 (ja) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009539822A (ja) | 2006-06-09 | 2009-11-19 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 副腎のβ−11−ヒドロキシラーゼの定量用トレーサーとしての18F標識アルキル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートの合成と評価 |
EP2394668A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-14 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | PET radiopharmaceuticals for differential diagnosis between bilateral and unilateral conditions of primary hyperaldosteronism |
-
2018
- 2018-12-20 ES ES18895172T patent/ES2942768T3/es active Active
- 2018-12-20 EP EP18895172.7A patent/EP3733661B1/en active Active
- 2018-12-20 JP JP2019561617A patent/JP7209970B2/ja active Active
- 2018-12-20 CN CN201880083602.4A patent/CN111527079B/zh active Active
- 2018-12-20 WO PCT/JP2018/047092 patent/WO2019131458A1/ja active Application Filing
- 2018-12-20 US US16/958,427 patent/US11266753B2/en active Active
- 2018-12-27 TW TW107147509A patent/TW201938552A/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012478A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aldosterone synthase inhibitors |
CN106458995A (zh) * | 2014-06-26 | 2017-02-22 | 日本医事物理股份有限公司 | 2-(3-吡啶基)- 1h-苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物 |
WO2017213247A1 (ja) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019131458A1 (ja) | 2019-07-04 |
CN111527079A (zh) | 2020-08-11 |
US20210060186A1 (en) | 2021-03-04 |
JP7209970B2 (ja) | 2023-01-23 |
EP3733661B1 (en) | 2023-03-15 |
ES2942768T3 (es) | 2023-06-06 |
US11266753B2 (en) | 2022-03-08 |
TW201938552A (zh) | 2019-10-01 |
EP3733661A4 (en) | 2021-02-17 |
JPWO2019131458A1 (ja) | 2021-05-13 |
EP3733661A1 (en) | 2020-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6636921B2 (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 | |
WO2012161177A1 (ja) | 腫瘍の画像診断用標識誘導体 | |
CN111527079B (zh) | 2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物 | |
JP5085824B2 (ja) | 低酸素の検出のために有用な化合物の製造 | |
EP2841402B1 (en) | Labelled quinoxaline derivatives as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors | |
EP2900278B1 (en) | Radiopharmaceutical products for diagnosis and therapy of adrenal carcinoma | |
EP3655397B1 (fr) | Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations médicales | |
JP6273251B2 (ja) | 芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるpetプローブ | |
WO2019216223A1 (ja) | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 | |
JP2015093832A (ja) | 放射性ハロゲン標識化合物又はその塩、これを含む医薬 | |
US20220280661A1 (en) | Glucocorticoid receptor radioligands and methods for their preparation and use | |
JP2015193545A (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬 | |
JP2015093831A (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40025093 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |