TW201938552A - 2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑衍生物化合物以及含有該化合物之藥物 - Google Patents

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Abstract

提供下述化學式(1)所表示的化合物或其鹽類，以及，包含該化合物或其鹽類的藥物。
《化學式中，X1係表示氫原子或鹵素原子，X2係表示氟原子或腈基(nitrile group)，X3係表示放射性鹵素原子。》

Description

2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑衍生物化合物以及含有該化合物之藥物
本發明係有關於2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)衍生物(derivative)化合物、以及含有該化合物之藥物。
因腎上腺皮質(adrenal cortex)異常而生病徵的疾病，已知有原發性高醛固酮症(primary aldosteronism；PA)。原發性高醛固酮症，係因為腎上腺腺瘤(adrenal adenoma)或腎上腺增生症(adrenal hyperplasia)，而發生醛固酮合成酶(aldosterone synthase)《CYP11B2》過多《非專利文獻1》，促進醛固酮(aldosterone)自主地(autonomously)從腎上腺(adrenal gland)產生，引起高血壓(hypertension)或低鉀血症(hypokalaemia)的疾病。單側腎上腺病變(lesion)的情形時，可以藉由手術摘除而治療，但是兩側病變的情形時，要採用藥物療法來治療。
原發性高醛固酮症(primary aldosteronism；PA)的藥物療法，當前，主要是使用醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonist)，作為其他的藥物治療的標靶分子，醛固酮合成酶(aldosterone synthase)的CYP11B2也被考慮《非專利文獻2》。
依託咪酯(Etomidate)在國外係作為靜脈麻醉藥(intravenous anesthetic)使用，但是大部分結合在為了皮質醇(cortisol)、皮質酮(corticosterone)和醛固酮(aldosterone)的生合成(biosynthesis)所必要的11β-羥化酶(11β-hydroxylase)《CYP11B1》，由於阻害此生合成，因而抑制腎上腺皮質類固醇(adrenocortical steroid)的合成《非專利文獻3》已為人熟知。因此，也有報告說引起血漿中的醛固酮濃度和皮質醇濃度降低的副作用《非專利文獻4》。
又，近年來，以醛固酮分泌腺瘤(aldosterone-producing adenoma；APA)為首的腎上腺病變的非侵襲性局部診斷作為目標，靠著單光子發射電腦斷層掃描(single-photon emission computed tomography；SPECT)或正子電腦斷層掃描(positron emission tomography；PET)將腎上腺病變(adrenal lesions)影像化的嘗試在人身上應用。在專利文獻1、2，非專利文獻5~8中，揭示以腎上腺類固醇生合成酵素(Adrenal steroid biosynthesis enzyme)作為標的之各種放射性標示化合物，舉例來說，提出使用非專利文獻5、8中的碳11標示美托咪酯(11C labeled metomidate)、非專利文獻6中的氟18標示依託咪酯(18F labeled Etomidate)、和非專利文獻7、9中的碘123標示埃託咪酯(123I labeled Iodomethomidate)之臨床研究結果的報告。藉由這些放射性標示化合物，可以將腎上腺病變影像化，也有報告。
本發明團隊發現2-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑(2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazole)衍生物化合物特定性地積聚在醛固酮分泌腫瘤(aldosterone-producing tumor)中，該化合物作為腎上腺疾病的影像診斷劑或醛固酮分泌腫瘤的治療劑來使用已有人提出《專利文獻4》。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】國際公開第2007/144725號
【專利文獻2】國際公開第2011/151411號
【專利文獻3】國際公開第2012/012478號
【專利文獻4】國際公開第2015/199205號
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Kazutaka Nanba等人，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2013)，卷98，期4，1567-74
【非專利文獻2】Amar，等人，Hypertension(1984)，卷56，831-8
【非專利文獻3】de Jong等人，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(1984)，卷59，期6，1143-7
【非專利文獻4】Forman等人，Anesthesiology (2011)，卷114，期3，695-707
【非專利文獻5】Georg Zettinig等人，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2004)，卷31，期9，頁1224-1230
【非專利文獻6】Wolfgang Wadsak等人，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2006)，卷33，期6，頁669-672
【非專利文獻7】Stefanie Hahner等人，Joumal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2008)，卷93，期6，頁2358-2365
【非專利文獻8】Timothy J. Burton等人，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2012)，卷97，期1，頁100-109
【非專利文獻9】Stefanie Hahner等人，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2013)，卷98，期4，頁1508-18
專利文獻3中，揭示了對CYP11B2高選擇性化合物，但相對於腎上腺正常部位的醛固酮分泌腫瘤處特定性(specific)地積聚這方面，卻甚麼都沒有揭示。
又，專利文獻4雖揭示對於2-(3-吡啶)-1H-苯並咪唑(2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazole)衍生物化合物的醛固酮分泌腫瘤的特定性的某種程度結合性，但一直都在尋求對於醛固酮分泌腫瘤具有更高結合性的化合物。
本發明，有鑑於前述事項，其目標是提供具有對醛固酮分泌腫瘤特定且更高結合性的化合物、及含有該化合物的藥物。
亦即，本發明的一個態樣，係提供下列化學式(1)所表示之化合物或其鹽類。
前述化學式(1)中，X1係表示氫原子或鹵素原子，X2係表示氟原子或腈基(nitrile group)，X3係表示放射性鹵素原子。X1是氫原子的情形時，X2是氟原子的話，則較合於理想；X1是鹵素原子的情形時，X2是氟原子或腈基的任一者都可以。
本發明的其他態樣，係提供下列化學式(2)所表示之化合物或其鹽類。
前述化學式(2)中，X1係表示氫原子或鹵素原子，X2係表示氟原子或腈基(nitrile group)，R1係表示放射性鹵素原子、取代或未取代烷基磺醯氧基(alkyl sulfonyloxy group)、或取代或未取代芳基磺醯氧基(aryl sulfonyloxy group)。
本發明的其他態樣中，係可以提供：使用前述化學式(2)所表示的化合物或其鹽類，藉由放射性氟化反應，製造出前述化學式(1)所表示的化合物或其鹽類的製造方法。
依據本發明，提供具有對醛固酮分泌腫瘤特定性且高結合性的化合物、以及含有該化合物的藥物。
【圖1】係分別使用化合物[18F]100《對照組》、[18F]101、[18F]102和[18F]103，在實施例的評價1所得到的放射自顯影圖(autoradiogram)，樣本(sample)1~6表示個別病變區域(lesion areas)的不同感興趣區域(region of interest)，化合物[18F]100《對照組》左側欄位所顯示的是相同樣本的免疫組織化學染色的結果。圖中的放射自顯影圖係以標準放射線源為基準，用相同比例表示各區域《病變區域、正常區域》的放射性聚積的放射自顯影圖。又，圖中『免疫組織化學染色』欄的箭頭係表示人醛固酮分泌腫瘤的病變區域。
【圖2A】係顯示在實施例中所得到的化合物[18F]101在肝臟、腎臟和脾臟的體內分布的時間推移變化(change over time)的圖形。
【圖2B】係顯示在實施例中所得到的化合物[18F]102在肝臟、腎臟和脾臟的體內分布的時間推移變化(change over time)的圖形。
【圖2C】係顯示在實施例中所得到的化合物[18F]103在肝臟、腎臟和脾臟的體內分布的時間推移變化(change over time)的圖形。圖中的『＊』係表示實驗次數為1次。
本發明中，所謂『鹵素(halogen)原子』係選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子和砈原子(astatine)的至少一種。
又，本發明中，所謂『鹽』，只要是被容許做為藥物之物都可以，舉例來說，可以使用來自鹽酸、溴化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸；又，醋酸、三氟醋酸(trifluoroacetic acid)、馬來酸(maleic acid)、琥珀酸(succinic acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、丙二酸(malonic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、草酸(oxalic acid)、甘醇酸(glycolic acid)、水楊酸(salicylic acid)、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)《葡萄醣醛酸(glucuronic acid)、半乳糖醛酸(galacturonic acid)等》、果酸(α-Hydroxy acids、alpha hydroxy acids、AHA)《檸檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)等》、氨基酸(amino acid)《天冬氨酸(aspaitic acid)、麩胺酸(glutamic acid)等》、芳香族酸(aromatic acid)《安息香酸(benzoic acid)、桂皮酸(cinnamic acid)等》、磺酸(sulfonic acid)《對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、乙烷磺酸(ethanesulfonic acid)等》等的有機酸；所衍生的鹽類。
本發明中，所謂『放射性鹵素原子(radioactive halogen atom)』，係指選自氟原子(florine)、氯原子(chlorine)、溴原子(bromine)、和碘原子(iodine)的放射性同位素(radioisotope)的至少一種，較合於理想的是，可以使用18F、34mCl、76B、123I、124I或125I。 此處本發明中，所謂『放射性碘素原子(radioactive iodine atom)』，係指123I、124I或125I的任一者。
從提高與醛固酮分泌腫瘤的結合性的觀點來看，前述化學式(1)中，X1是氫原子的情形時，X2是氟原子的話則較合於理想；又，從同樣的觀點來看，前述化學式(1)中，X1是鹵素原子的情形時，X2是氟原子或腈基(nitrile group)的話則較合於理想；又，從同樣的觀點來看，X1是氟原子的情形時，X2是氟原子或腈基(nitrile group)的話則較合於理想。
前述化學式(1)中，做為X3的鹵素原子，由於使用放射性鹵素原子，可以應用在核子醫學檢查用的影像診斷劑方面的用途。
作為本發明相關的化合物的理想態樣，可以列舉使用的有下列化學式所表示的3個化合物。
本發明中，作為取代或未取代烷基磺醯氧基(alkyl sulfonyloxy group)，較理想的是碳數1~12的烷基磺醯氧基；取代的烷基磺醯氧基，也可以是烷基鏈的氫原子被鹵素原子取代。又，本發明中，作為取代或未取代芳香基磺醯氧基(aryl sulfonyloxy group)，較理想的是苯磺醯氧基(benzene sulfonyloxy group)，更理想的是取代的苯基磺醯氧基；取代的芳香基磺醯氧基，芳香環的氫原子，被碳數1~12的烷基、或硝基(nitro)所取代，是較為理想的。取代或未取代烷基磺醯氧基和取代或未取代芳香基磺醯氧基的理想具體實例，可列舉使用的有：甲烷磺醯氧基(methane sulfonyloxy group)、苯磺醯氧基(benzene sulfonyloxy group)、對-甲苯磺醯氧基(p-toluene sulfonyloxy group)、對-硝基苯磺醯氧基(p-nitrobenzene sulfonyloxy group)、或三氟甲烷磺醯氧基(trifluoromethane sulfonyloxy group)。
以下，關於前述化學式(1)所表示的放射性化合物的製造方法的一個例子，利用下述反應圖解1加以說明。前述化學式(1)所表示的化合物中，X3係以羥基(hydroxy)化合物作為起始原料(starting material)，在羥基處，引入前述化學式(2)中R1所表示的化學基《鹵素原子、取代或未取代烷基磺醯氧基、或取代或未取代芳香基磺醯氧基》，得到前述化學式(2)所表示的化合物作為標示前驅物《反應圖解1、步驟a》；其次，對於在使用了放射性鹵化物離子的R1所表示的化學基，進行親核取代反應(nucleophilic substitution reaction)，得到前述化學式(1)所表示的放射性化合物《反應圖解1、步驟b》。
此處，所謂『放射性鹵化物離子』，可列舉使用的有：放射性氟化物離子《例如，氟18標示([18F])氟化物離子》、放射性氯化物離子《例如，氯34m標示([34mCl])氟化物離子》、放射性溴化物離子《例如，溴76標示([76Br])氟化物離子》、放射性碘化物離子《例如，碘123標示([123I])氟化物離子、碘124標示([124I])氟化物離子、碘125標示([125I])氟化物離子》。
使用放射性氟化物離子的情形時，作為標示前驅物，前述化學式(2)所表示的化合物中，R1是氯原子、溴原子、碘原子、取代或非取代烷基磺醯氧基、或者取代或未取代芳香基磺醯氧基，則較合於理想。又，使用放射性氯化物離子的情形時，作為標示前驅物，前述化學式(2)所表示的化合物中，R1是溴原子、碘原子、取代或非取代烷基磺醯氧基、或者取代或未取代芳香基磺醯氧基，則較合於理想。
又，使用放射性溴化物離子的情形時，作為標示前驅物，前述化學式(2)所表示的化合物中，R1是碘原子、取代或非取代烷基磺醯氧基、或者取代或未取代芳香基磺醯氧基，則較合於理想。又，使用放射性碘化物離子的情形時，作為標示前驅物，前述化學式(2)所表示的化合物中，R1是取代或非取代烷基磺醯氧基、或者取代或未取代芳香基磺醯氧基，則較合於理想。
使用這些放射性鹵化物離子的親核取代反應，在鹼金屬的碳酸鹽《例如，碳酸鈉或碳酸鉀》等的存在下進行，是較合於理想的。
舉例來說，藉由使用放射性氟化物離子進行放射性氟化反應(radioactive fluorination reaction)，可以得到前述化學式(1)所表示的放射性化合物中的X3係放射性氟原子的放射性化合物。放射性氟化反應，在鹼(base)的存在下進行是較為理想的，在4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜二環[8.8.8]正廿六碳烷(4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane)《商品名：Kryptofix® 222(克瑞吐菲)》等的各種相轉移催化劑(phase transfer catalysis)的存在下進行。
前述化學式(1)所表示的放射性化合物或其鹽類作為藥品使用的情形時，放射性鹵化反應後，未反應的放射性鹵素和難溶性的雜質，可望藉由薄膜過濾器(membrane filter)、充填各類充填劑(filler)的管柱(column)、高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)等方法加以精製。
於本發明，像這樣製造出來的化合物或其鹽類，也可以調製為藥品。本說明書中，所稱『藥品(medicine)』，可以定義為：係包含以適當型態將前述化學式(1)所表示的放射性化合物或其鹽類投與至活體(living body)內的配方(formulations)。此藥品可以經 口或不經口《例如，靜脈內、皮下、肌肉內、鞘內(intrathecal)、局部的、經直腸的(per rectum)、經皮的(transdermal)、鼻的(nasal)或肺的(pulmonary)》地投與。用於口服給藥的投與形式，例如，可列舉使用的有：錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑(granules)、細顆粒劑(fine granules)、粉末劑(powders)、液劑(liquids)、糖漿劑(syrup)、懸浮劑(suspension)等的劑型(Dosage form)；又，用於非口服給藥的投與形式，例如，可列舉使用的有：水性注射劑(aqueous preparations for injection)、油性注射劑(oily preparations for injection)、栓劑(suppository)、經鼻製劑(transnasal preparation)、經皮吸收劑(percutaneous absorption agent)《洗劑(lotions)、乳液(emulsions)、軟膏(ointments)、霜劑(creams)、凍膠劑(jellies)、凝膠劑(gels)、貼劑(patches)〔膠帶劑(tape preparation)、經皮貼劑(transdermal patch preparation)、濕布劑(poultice)等〕、外用粉劑(external powder medicine)等》等的形式。
本發明相關的藥品，運用過去已知的技術調製，也可以含有在製劑領域中經常被使用的無毒且惰性(inert)的載體(carrier)。可以包含於本發明的藥品中的載體，只要是製劑領域內常用的、且不會與前述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類發生反應的物質就可以，並無特別限制，可列舉使用的有：賦形劑、黏合劑(binding agent)、潤滑劑(lubricant)、穩定劑(stabilizer)、崩解劑(disintegrant)、緩衝劑(buffer)、增溶劑(solubilizer)、等滲劑(isotonic agent)、增溶劑(solubilizer)、pH調節劑(pH adjuster)、表面活性劑(surfactant)、乳化劑(emulsifying agent)、懸浮劑(suspending agent)、分散劑(dispersing agent)、沉澱防止劑(precipitation preventing agent)、增稠劑(thickening agent)、黏度調節劑(viscosity adjusting agent)、膠凝劑(gelling agent)、舒緩劑(soothing agent)、防腐劑(preservative)、增塑劑(plasticizer)、經皮吸收促進劑(percutaneous absorption promoter)、抗氧化劑(antioxidant)、保濕劑(moisturizer)、防腐劑(preservative)、香料(fragrance)等。這些載體也可以2種以上適當組合起來使用。
又，本發明相關的藥品，一旦進入生物體內，就可以特異性地大量蓄積在醛固酮分泌腫瘤之處，因此，前述化學式(1)中，由於X3的鹵素原子使用放射性鹵素原子，藉由使用輻射探測器(Radiation detector)、單光子斷層掃描儀(single photon tomography scanner)、正子發射斷層掃描儀(positron emission tomography scanner)、閃爍掃描儀(scintigraphy)，從生物體外、非侵襲性的檢測放射線，可以將醛固酮分泌腫瘤或腎上腺疾病(adrenal disease)影像化；因此，本發明之藥品，可以做為核子醫學檢查用的影像診斷劑來使用，具體地說，可以應用於正子發射斷層掃描攝影(Positron emission tomography；PET)用的影像診斷劑或單光子發射電腦斷層掃描攝影(single-photonemission computed tomography；SPECT)用的影像診斷劑方面的用途。
舉例來說，將18F、76Br、124I等的正子射出核種(positron emission nuclide)用為放射性鹵素原子的情形時，就可以應用作為正子發射斷層掃描攝影的影像診斷劑；將123I用為放射性鹵素原子的情形時，就可以應用作為光子發射電腦斷層掃描攝影用的影像診斷劑。又，前述化學式(1)中，X3的鹵素原子使用如19F般的適合核磁信號測量(nuclear magnetic signal measurement)的元素時，利用核磁共振影像設備(nuclear magnetic resonance imaging apparatus；MRI)，也可以將醛固酮分泌腫瘤影像化。
【實施例】
以下，揭示實施例，將本發明更進一步詳細說明，但本發明並非侷限於此處揭示的內容。
實施例中，各化合物的分子構造係以核磁共振氫光譜(proton nuclear magnetic resonance spectrum；1H-NMR)確定。核磁共振裝置，使用AVANCE III《BRUKER製造》，共振頻率(resonance frequency)為500兆赫(megahertz；MHz)，使用四甲基矽烷(tetramethylsilane；TMS)作為內部標準，設定四甲基矽烷共振(TMS Resonance)為0.00百萬分率(ppm)，全部的化學位移(chemical shift)係差量分度(Delta scale；δ)上的百萬分率，因而，信號(signal)的細微分裂(fine splitting)，使用簡寫《s：單重態(singlet)、d：雙重態(doublet)、t：三重態(triplet)、dd：雙重雙重態(double doublet)、dt：雙重三重態(double triplet,)、m：多重態(multiplet)、bs：寬單重態(broad singlet)、quin：五重奏(quintet)》來表示。
以下，實施例中所稱『室溫』係25℃。
各化合物的合成例中，化合物合成的各步驟，因應需要而反覆進行，在作為其他合成的反應中間體(intermediate)等使用之際，確保必要的數量。
〔參考例1〕化合物100的合成
依照國際公開第2015/199205的圖1所示反應圖解(scheme)，進行化合物100的合成。
〔參考例2〕化合物[ 18F]的合成
依照國際公開第2015/199205的圖2所示反應圖解，進行化合物[18F]的合成。
〔實施例1〕化合物101的合成
依照下述反應圖解2，進行化合物101的合成。
N-(5-氟-2-硝基苯酚)-2-氟乙胺(N-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-2-fluoro-ethylamine)《化合物2》的合成
將2,4-二氟硝基苯(2,4-difluoronitrobenzene)《化合物1》《109.7微升(μL)、1.0毫莫耳(mmol)》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《3.0毫升(mL)》以後，於氬氣(argon gas)環境中，在冰冷卻下，加入碳酸鉀(potassium carbonate)《691.0毫克、5.0毫莫耳》和2-氟乙胺(2-fluoro-ethylamine)《298.60毫克、3.0毫莫耳》，於室溫下攪拌2日。反應結束後，於室溫下加水後，用二氯甲烷進行3次的提取(extract)，將合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：正-己烷(n-hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=20/1→10/1》進行精製，得到N-(5-氟-2-硝基苯酚)-2-氟乙胺(N-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-2-fluoro-ethylamine)《化合物2》《231.2毫克、1.14毫莫耳》。
化合物2的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.36(bs,1H)、8.25(dd,J=9.5,6.1Hz,1H)、6.52(dd,J=11.3,2.6Hz,1H)、6.44-6.41(m,1H)、4.70(dt,J=47,5.0Hz,2H)、3.62(dq,J=25,4.1Hz,2H)。
3-氟-N-[2-氟乙基]-1,6-苯二胺(3-fluoro-N-[2-fluoroethvl]-1,6-phenylenediamine)《化合物3》的合成
N-(5-氟-2-硝基苯酚)-2-氟乙胺(N-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-2-fluoro-ethylamine)《化合物2》《231.2毫克、1.14毫莫耳》溶解於醋酸乙酯《4.0毫升》後，加入氯化亞錫(stannous chloride；tin(II)chloride)《867.4毫克、4.57毫莫耳》和水《82.3微升、4.57毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，加熱迴流(reflux)8小時。反應結束後，加入4莫耳(M)氫氧化鈉水溶液，將析出的沉澱物過濾，得到的濾液用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：正-己烷(n-hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=5/1→2/1》進行精製，得到3-氟-N-[2-氟乙基]-1,6-苯二胺(3-fluoro-N-[2-fluoroethyl]-1,6-phenylenediamine)《化合物3》《137.9毫克、0.801毫莫耳》。
化合物3的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 6.66-6.63(m,1H)、6.39-6.35(m,2H)、4.67(dt,J=47,4.9Hz,2H)、3.41(dt,J=27,4.8Hz,1H)、3.18(bs,2H)。
5-{6-氟-1-[2-氟乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{6-fluoro-1-[2-fluoroethyl]benzimidazol-2-yl}pyridine-3-methanol)《化合物4》的合成
將5-羥基甲基-3-吡啶甲醛(5-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxaldehyde)《109.9毫克、0.801毫莫耳》溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)《1毫升》後，於冰冷卻下，加入已溶解3-氟-N-[2-氟乙基]-1,6-苯二胺(3-fluoro-N-[2-fluoroethyl]-1,6-phenylenediamine)《化合物3》《137.9毫克、0.801毫莫耳》的N,N’-二甲基甲醯胺溶液《2毫升》和硫酸氫鉀製劑《Oxone(註冊商標)》單過硫酸鹽化合物(Oxone® Monopersulfate Compound)《590.8毫克、0.961毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，於室溫下攪拌2小時30分鐘。反應結束後，在冰冷卻下，加入飽和硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：醋酸乙酯(ethyl acetate)/正-己烷(n-hexane)/甲醇(methanol)=10/5/1》進行精製，得到5-{6-氟-1-[2-氟乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{6-fluoro-1-[2-fluoroethyl]benzimidazol-2-yl}pyridine-3-methanol)《化合物4》《148.7毫克、0.514毫莫耳》。
化合物4的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.76(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(t,J=2.1Hz,1H)、7.78(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、7.15-7.09(m,2H)、4.86(d,J=5.6,4.9Hz,2H)、4.80(dt,J=47,4.8Hz,2H)、4.50(dt,J=25,4.8Hz,2H)。
6-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物101》的合成
將5-{6-氟-1-[2-氟乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{6-fluoro-1-[2-fluoroethyl]benzimidazol-2-yl}pyridine-3-methanol)《化合物4》《148.7毫克、0.514毫莫耳》溶解於四氫呋喃(tetrahydrofuran)《5毫升》以後，加入三乙胺(triethylamine)《214.3微升、1.54毫莫耳》。然後，在-20℃加入對甲苯磺酸酐(p-toluenesulfonic Anhydride)《335.5毫克、1.03毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，於-20℃攪拌4小時；然後，加入三乙胺《214.3微升、1.54毫莫耳》和對甲苯磺酸酐《335.5毫克、1.03毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於-20℃攪拌3小時。反應結束後，加入三乙胺《1.1毫升、7.71毫莫耳》和咪唑(imidazole)《349.9毫克、5.14毫莫耳》，在氬氣環境下，於室溫攪拌整夜；反應結束後，用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：氯仿(chloroform)/甲醇(methanol)=20/1》進行精製，所得到的部份組分(fraction)減壓濃縮，使其溶解於醋酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液水溶液洗淨。接著，將洗乾淨的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後濃縮之，得到6-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物101》《31.5毫克、0.0931毫莫耳》。
化合物101的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.64(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(t,J=1.9Hz,1H)、7.77(dd,J=9.5,4.9Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.14(s,1H)、7.13-7.09(m,2H)、6.96(t,J=1.3Hz,1H)、5.26(s,2H)、4.77(dt,J=47,4.7Hz,2H)、4.42(dt,J=25,4.8Hz,2H)。
〔實施例2〕化合物[ 18F]101的合成
依照下述反應圖解2，進行化合物[18F]101的合成。
2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物6》的合成
將2-氨基乙醇(2-aminoethanol)《化合物5》《2.2毫升、40.0毫莫耳》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《100毫升》以後，在室溫下，加入叔丁基二苯基氯矽烷(tert-butyldiphenylsilyl chloride或tert-butylchlorodiphenylsilane)《15.6毫升、60.0毫莫耳》和咪唑(imidazole)《5.44公克、80.0毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，於室溫攪拌整夜；反應結束後，在冰冷卻下，加入水之後，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：醋酸乙酯(ethyl acetate)/甲醇(methanol)→醋酸乙酯/甲醇(methanol)=10/1→5/1》進行精製，得到2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物6》《12.2公克、40.7毫莫耳》。
化合物6的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 7.67-7.65(m,4H)、7.44-7.36(m,6H)、3.70(t,J=5.3Hz,2H)、2.84(t,J=5.3Hz,2H)、2.79(bs,2H)、3.08(bs,2H)、1.07(s,9H)。
N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(N-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物7》的合成
將2,4-二氟硝基苯(2,4-difluronitrobenzene)《化合物1》《66.9微升、0.606毫莫耳》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《2.0毫升》以後，於氬氣環境中，在冰冷卻下，加入 碳酸鉀《420.5毫克、3.04毫莫耳》和2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物6》《546.7毫克、1.83毫莫耳》，於室溫攪拌整夜；反應結束後，在室溫情形加入水之後，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：正-己烷(n-hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=20/1→10/1》進行精製，得到N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(N-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物7》《286.9毫克、0.654毫莫耳》。
化合物7的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.51(bs,1H)、8.22(dd,J=9.5,6.2Hz,1H)、7.67-7.65(m,4H)、7.43-7.36(m,6H)、6.37-6.33(m,1H)、3.90t,J=5.4Hz,2H)、3.47(q,J=5.4Hz,2H)、1.07(s,9H)。
3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-1,6-苯二胺(3-fluoro-N-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]-1,6-phenylendiamine)《化合物8》的合成
將N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(N-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物7》《286.9毫克、0.654毫莫耳》溶解於甲醇(methanol)《3.0毫升》後，在氬氣環境中，加入10%鈀碳(palladium on carbon；Pd/C)《11.2毫克》，接著在氫氣(hydrogen)環境中，於室溫攪拌整夜。反應結束後，以矽鈣石(Celite®)過濾，將濾液減壓濃縮，生成的粗生成物以矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：正-己烷(n-hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=20/1→5/1》進行精製，得到3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-1,6-苯二胺(3-fluoro-N-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]-1,6-phenylendiamine)《化合物8》《122.4毫克、0.300毫莫耳》。
化合物8的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 7.67(dd,J=6.0,1.3Hz,4H)、7.43-7.41(m,2H)、7.39-7.36(M,4H)、6.62(dd,J=8.3,5.7Hz,1H)、6.34-6.28(m,2H)、4.16(bs,1H)、3.91(t,J=5.4Hz,2H)、3.21(q,J=5.2Hz,2H)、3.08(bs,2H)、1.07(s,9H)。
5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{6-fluoro-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl] benzimidazol-2-yl}pyridin-3-methanol)《化合物9》的合成
將5-羥基甲基-3-吡啶甲醛(5-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxaldehyde)《40.8毫克、0.298毫莫耳》溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)《0.5毫升》後，於冰冷卻下，加入3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-1,6-苯二胺(3-fluoro-N-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]-1,6-phenylendiamine)《化合物8》《122.4毫克、0.300毫莫耳》和硫酸氫鉀製劑《Oxone(註冊商標)》單過硫酸鹽化合物(Oxone® Monopersulfate Compound)《221.3毫克、0.360毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，在冰冷卻下，加入飽和硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：醋酸乙酯(ethyl acetate)/正-己烷(n-hexane)/甲醇(methanol)=10/5/1》進行精製，得到5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{6-fluoro-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazol-2-yl}pyridin-3-methanol) 《化合物9》《131.3毫克、0.250毫莫耳》。
化合物9的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.73(d,J=2.1Hz,1H)、8.12(t,J=2.1Hz,1H)、7.77(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.38-7.36(m,6H)、7.29-7.28(m,4H)、7.09-7.05(m,1H)、6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.76(d,J=5.8Hz,2H)、4.40(t,J=5.7Hz,2H)、3.94(t,J=5.7Hz,2H)、0.89(s,9H)。
6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑(6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物10》的合成
將5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{6-fluoro-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazol-2-yl}pyridin-3-methanol)《化合物9》《131.3毫克、0.250毫莫耳》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《2.5毫升》以後，在冰冷卻下，加入三乙胺(triethylamine)《104.4微升、0.750毫莫耳》和對甲苯磺酸酐(p-toluenesulfonic anhydride)《163.0毫克、0.500毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於室溫下攪拌1小時30分鐘。反應結束後，加入水，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，得到粗生成物。
將咪唑(imidazole)《85.0毫克、1.25毫莫耳》溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide；DMF)《0.2毫升》後，於冰冷卻下，加入三乙胺(triethylamine)《174.1微升、1.25毫莫耳》以後，先前得到的粗生成物溶解於N,N’-二甲基甲醯胺《0.8毫升》後，也加入，在氬氣環境中，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，加入水，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=30/1→20/1→10/1》進行精製，得到6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑(6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物10》《128.1毫克、0.222毫莫耳》。
化合物10的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 9.06(d,J=2.2Hz,1H)、8.55(d,J=2.2Hz,1H)、7.92(t,J=2.2Hz,1H)、7.76(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.76(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.40-7.35(m,6H)、7.29-7.27(m,4H)、7.09-7.05(m,2H)、6.90-6.86(m,2H)、5.13(s,2H)、4.34(t,J=5.5Hz,2H)、3.94(t,J=5.5Hz,2H)、0.89(s,9H)。
2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑-1-基}乙醇(2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-lyl}ethanol)《化合物11》的合成
將6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑(6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物10》《128.1毫克、0.222毫莫耳》溶解於四氫呋喃(tetrahydrofuran)《2毫升》以後，在室溫下加入四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride)《0.33毫升，四氫呋喃溶液，約1莫耳、0.33毫莫耳》，在氬氣環境中，於室溫下攪拌1小時30分鐘。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=20/1→10/1→5/1》進行精製，得到2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑-1-基}乙醇 (2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-lyl}ethanol)《化合物11》《25.8毫克、0.0765毫莫耳》。
化合物11的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 9.07(d,J=2.2Hz,1H)、8.62(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(t,J=2.2Hz,1H)、7.73(dd,J=8.9,4.8Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.15(d,J=2.4Hz,1H)、7.03(s,1H)、7.12(dt,J=10.3,2.4Hz,1H)、6.98(t,J=1.3Hz,1H)、5.27(s,2H)、4.21(t,J=5.7Hz,2H)、3.99(t,J=5.7Hz,2H)、2.44(bs,1H)。
6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(6-chloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物12》的合成
將2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑-1-基}乙醇(2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-lyl}ethanol)《化合物11》《20.0毫克、0.0593毫莫耳》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《1.0毫升》以後，加入對甲苯磺醯氯(p-toluenesulfonyl chloride)《22.6毫克、0.119毫莫耳》、三乙胺《24.8微升、0.176毫莫耳》，在氬氣環境中，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=20/1→10/1》進行精製，得到的部份組分(fraction)減壓濃縮，再使其溶解於醋酸乙酯中，用水洗淨。接下來，洗淨的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後再濃縮，得到6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(6-chloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物12》《10.9毫克、0.0229毫莫耳》。
化合物12的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代甲醇(Tetradeuteromethanol；METHANOL-D4；CD3OD)》：δ 8.82(d,J=2.1Hz,1H)、8.70(d,J=2.1Hz,1H)、8.02(t,J=2.1Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.62(dd,J=8.8,4.7Hz,1H)、7.28(dd,J=6.4,1.8Hz,3H)、7.21(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)、7.13-7.10(m,1H)、7.06(t,J=2.3Hz,3H)、5.46(s,2H)、4.49(t,J=5.9Hz,2H)、4.25(t,J=5.9Hz,2H)、2.32(s,3H)。
化合物[ 18 F]101的合成
將含有氟18標示氟化物([18F]fluoride)離子的氧18標示水(H2 18O)《合成開始時校正值，放射能：2330百萬貝克》在Sep-Pak層析管柱《商品名：Sep-Pak〔註冊商標〕Light Cartridge Accell〔註冊商標〕Plus QMACarbonate，Waters公司製造，色層分析柱充填材料(column packings)的充填量130毫克》中作為通流液，吸附收集氟18標示氟化物離子。此層析管柱中，用碳酸鉀水溶液《42.4微莫耳/公升(μmol/L)，0.3毫升》和克瑞吐菲222(Kryptofix® 222)《商品名，默克(Merck)公司製造》《14毫克、37.2微莫耳》的乙腈(acetonitrile)溶液《0.7毫升》作為通流液，將氟18標示氟化物離子溶出。
此溶出液在氬氣通風情形中，加熱至110℃，使水分蒸發後，加入乙腈《0.5毫升，2次》，共沸使其乾固；此處，加入溶解了6-氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(6-chloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物12》《3毫克、0.0102毫莫耳》的二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)溶液《0.6毫升》，在100℃加熱6分鐘。反應結束後，加入注射用水《2.0毫升》，用附有下述條件的高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)，分取6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]101》的部份組分(fraction)。
<高效液相層析的條件>
管柱：Develosil RPAQUEOUS《商品名，野村化學公司製造，尺寸：10×25毫米》
流動相(mobile phase)：10毫莫耳碳酸氫銨溶液/乙腈=70/30
流速：4.0毫升/分鐘
檢測器：紫外光-可見光光譜儀(ultra-violet and visible spectrophotometric)《檢測波長：254奈米(nm)》
於該部分組分中加入水10毫升的液體，放入Sep-Pak C18管柱《商品名：Sep-Pak〔註冊商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，色層分析柱充填材料(column packings)的充填量130毫克》中作為通流液，將6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]101》吸附收集於該層析管柱中。用水5毫升將該管柱洗淨後，用乙醇1毫升做通流液，使6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylnethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]101》溶出，得到6-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(6-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]101》的乙醇溶液。所得到的放射能(radioactivity)在剛合成完成時係707百萬貝克《合成開始後49分鐘》。又，依照下述條件進行薄層色層分析(thin-layer chromatography；TLC)，其放射化學的純度為98.3%。
<薄層色層分析的條件>
薄層色層分析片(TLC plate)：Silica Gel 60 F254《商品名，默克(Merck)公司製造》
展開相(developing phase)：乙腈/水/二乙基氨=10/1/1
放射線檢測器：Rita Star，Raytest公司製造
〔實施例3〕化合物102的合成
依照以下反應圖解3，進行化合物102的合成。
N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基氨(N-(4,5-difluoro-2-nitrophenyl)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethylamine)《化合物2》的合成
2,4,5-三氟硝基苯(2,4,5-trifluronitrobenzene)《化合物1》《1.00公克、5.65毫莫耳》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《2.0毫升》以後，在室溫時，加入2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基氨(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethylamine)《1.69公克、5.65毫莫耳》和碳酸鉀《2.34公克、17.0毫莫耳》，在氬氣環境中，於同溫度攪拌一整夜。反應結束後，加入飽和氯化銨(ammonium chloride)水溶液，用醋酸乙酯提取3次，合併的醋酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：己烷→己烷(hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=10/1》進行精製，得到N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基氨(N-(4,5-difluoro-2-nitrophenyl)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethylamine)《化合物2》《1.72公克、3.78毫莫耳》。
化合物2的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.41(bs,1H)、8.05(dd,1H,JHH=8.4,3JHF=10.8Hz)、7.66-7.64(m,4H)、7.44-7.42(m,2H)、7.39-7.36(m,4H)、6.56(dd,1H,JHH=6.7,3JHF=12.6Hz)、3.90(t,J=5.4Hz,2H)、3.40(dt,J=5.4,5.4Hz,2H)、1.06(s,9H)。
5-{5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{5,6-difluoro-1-[2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl] benzimidazol-2-yl}pyridin-3-methanol) 《化合物3》的合成
將N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基氨(N-(4,5-difluoro-2-nitrophenyl)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethylamine)《化合物2》《1.72公克、3.78毫莫耳》溶解於醋酸乙酯《25毫升》以後，加入氯化亞錫(stannous chloride；tin(II)chloride)《2.87公克、15.1毫莫耳》和水《0.272毫升、15.1毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，加熱迴流(reflux)整夜。反應結束後，溜去溶劑，所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：己烷(hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=3/1》進行精製，得到的化合物溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(N,N’-dimethylformamide；DMF)後，在室溫下，加入5-羥甲基-3-吡啶甲醛(5-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxaldehyde)《391毫克、2.85毫莫耳》和過硫酸鉀(potassium peroxymonosulfate)《商品名：Oxone(註冊商標)》《2.10公克、3.42毫莫耳》，在氬氣(argon gas)環境中，於同溫度下攪拌2小時。
反應結束後，加入飽和硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之，將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：氯仿(chloroform)/甲醇(methanol)=10/1》進行精製，得到5-{5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{5,6-difluoro-1-[2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl]benzimidazol-2-yl}pyridin-3-methanol)《化合物3》《1080毫克，1.99毫莫耳》。
化合物3的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.93(d,J=2.1Hz,1H)、8.72(d,J=2.1Hz,1H)、8.10(t,J=2.1Hz,1H)、7.60(dd,1H,JHH=8.3,3JHF=10.3Hz)、7.61-7.36(m,6H)、7.30-7.25(m,4H)、6.99(dd,1H,JHH=6.9,3JHF=9.8Hz)、4.77(brs,2H)、4.38(t,J=5.5Hz,2H)、3.93(t,J=5.5Hz,2H)、0.90(s,9H)。
2-(對-甲苯磺醯氧基甲基吡啶-3-基)-5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑(2-(p-toluene sulfonyloxy methyl byridin-3-yl)-5,6-difluoro-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物4》的合成
將5-{5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇(5-{5,6-difluoro-1-[2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl]benzimidazol-2-yl}pyridin-3-methanol)《化合物3》《1080毫克，1.99毫莫耳》溶解於四氫呋喃(tetrahydrofuran)《20毫升》以後，在氬氣(argon gas)環境中取代後，於0℃加入三乙胺(triethylamine)《333微升、1.54毫莫耳》和對甲苯磺酸酐(p-toluenesulfonic anhydride)《714毫克、2.19毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，在相同溫度攪拌1小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷提取3次，將合併的二氯甲烷層減壓濃縮，所得到的粗生成物，用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：氯仿(chloroform)/甲醇(methanol)=10/1》進行精製，得到2-(對-甲苯磺醯氧基甲基吡啶-3-基)-5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑(2-(p-toluene sulfonyloxy methyl pyridin-3-yl)-5,6-difluoro-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物4》《858毫克，1.23毫莫耳》。
化合物4的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 9.01(d,J=2.1Hz,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.07(t,J=2.1Hz,1H)、7.81(d,J=8.3Hz,2H)、7.59(dd,1H,JHH=8.3,3JHF=10.3Hz)、7.41-7.27(m,12H)、6.97(dd,1H,JHH=6.9,3JHF=9.7Hz)、5.09(s,2H)、4.35(t,J=5.4Hz,2H)、3.94(t,J=5.4Hz,2H)、0.88(s,9H)。
2-{5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑-1-基}乙醇(2-{5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl}ethanol)《化合物5》的合成
將咪唑(imidazole)《127毫克、1.86毫莫耳》溶解於四氫呋喃(tetrahydrofuran)《10毫升》以後，於0℃加入氫化鈉(sodium hydride)《74.4毫克、1.86毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，在相同溫度攪拌10分鐘；在相同溫度加入2-(對-甲苯磺醯氧基甲基吡啶-3-基)-5,6-二氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑(2-(p-toluene sulfonyloxy methyl pyridin-3-yl)-5,6-difluoro-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物4》《858毫克，1.23毫莫耳》，於氬氣環境中，在相同溫度攪拌15分鐘。反應結束後，加入水，用醋酸乙酯提取3次，合併的醋酸乙酯層用水洗淨後，已無水流酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，所得到的粗生成物溶解於四氫呋喃《0.2毫升》後，在0℃加入四丁基氟化銨(tetrabutyl ammonium fluoride)《3.1毫升，四氫呋喃溶液，約1莫耳、3.1毫莫耳》，於氬氣環境中，在室溫攪拌15分鐘。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，所得到的粗生成物，用矽膠層析法《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=10/1》進行精製，得到2-{5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑-1-基}乙醇(2-{5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl}ethanol)《化合物5》《235毫克、0.660毫莫耳》。
化合物5的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 9.03(d,J=2.1Hz,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、7.91(t,J=2.1Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.52(dd,1H,JHF=7.3,3JHF=10.2Hz)、7.27(dd,1H,JHH=6.8,3JHF=9.7Hz)、7.06(s,1H)、6.96(t,J=1.3Hz,1H)、5.26(s,2H)、4.20(t,J=5.5Hz,2H)、3.98(t,J=5.5Hz,2H)、3.31(m,1H)。
5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物6》的合成
將2-{5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑-1-基}乙醇(2-{5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl}ethanol)《化合物5》《235毫克、0.161毫莫耳》溶解於二氯甲烷《10.0毫升》後，加入對甲苯磺酸酐(p-toluenesulfonic anhydride)《431毫克、1.32毫莫耳》、三乙胺(triethylamine)《184微升、1.32毫莫耳》，於氬氣環境中，在室溫攪拌15分鐘。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷提取3次，將合併的二氯甲烷層乾燥後減壓濃縮，所得到的粗生成物，用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：氯仿(chloroform)/甲醇(methanol)=10/1》進行精製，得到5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl〕-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物6》《129毫克、0.253毫莫耳》。
化合物6的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.84(d,J=2.1Hz,1H)、8.64(d,J=2.1Hz,1H)、7.87(t,J=2.1Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.53(dd,1H,JHH=7.3,3JHF=10.1Hz)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.14-7.12(m,3H)、7.11(dd,1H,JHH=6.7,3JHF=9.5Hz)、7.03(t,J=1.2Hz,1H)、5.29(s,2H)、4.37(t,J=5.3Hz,2H)、4.23(t,J=5.3Hz,2H)、2.38(s,3H)。
5,6-二氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(5,6-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物102》的合成
四丁基氟化銨(tetrabutyl ammonium fluoride)《9.8微升，四氫呋喃溶液，約1莫耳、9.81微莫耳》減壓濃縮後，溶解於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide；DMSO)《0.2毫升》後，在室溫時，加入5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物6》《10.0毫克、19.6微莫耳》，於氬氣環境中，在室溫攪拌1小時，再於40℃攪拌整夜。反應結束後，加入水，用醋酸乙酯/己烷《1/1》的混合液提取3次，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，所得到的粗生成物，用附有下述條件的高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)進行精製，得到5,6-二氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(5,6-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物102》《1.2毫克、3.36微莫耳》。
化合物102的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H)、8.65(d,J=1.9Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.71-7.47(m,3H)、7.16(s,1H)、6.97(s,1H)、5.28(s,2H)、4.20(dt,J=47,4.7Hz,2H)、3.98(dt,J=26,4.7Hz,2H)。
<高效液相層析的條件>
管柱：Xgridge phenyl 10μm《商品名，Waters公司製造，尺寸：10×250毫米》
流動相(mobile phase)A：10毫莫耳碳酸氫銨溶液
流動相(mobile phase)B：甲醇
流動相的輸送：流動相A和流動相B的混合比例如下述表1記載地改變，控制濃度梯度(concentration gradient)。
流速：4.0毫升/分鐘
檢測器：紫外光-可見光光譜儀(ultra-violet and visible spectrophotometric)《檢測波長：293奈米(nm)》
〔實施例4〕化合物[ 18F]102的合成
將含有氟18標示氟化物([18F]fluoride)離子的氧18標示水(H2 18O)《合成開始時校正值，放射能：4540百萬貝克》在Sep-Pak層析管柱《商品名：Sep-Pak〔註冊商標〕Light Cartridge Accell〔註冊商標〕Plus QMA Carbonate，Waters公司製造，色層分析柱充填材料(column packings)的充填量130毫克》中作為通流液，吸附收集氟18標示氟化物離子。此層析管柱中，用碳酸鉀水溶液《42.4微莫耳/公升(μmol/L)，0.3毫升》和克瑞吐菲222(Kryptofix® 222)《商品名，默克(Merck)公司製造》14毫克《37.2微莫耳》的乙腈(acetonitrile)溶液《0.7毫升》作為通流液，將氟18標示氟化物離子溶出。
此溶出液在氬氣通風情形中，加熱至110℃，使水分蒸發後，加入乙腈《0.5毫升，2次》，共沸使其乾固；此處，加入溶解了5,6-二氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(對 甲苯磺醯氧基)乙基]苯並咪唑(5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-yl methyl)pyridin-3-yl]-1-[2-(p-toluene sulfonyloxy)ethyl]benzimidazole)《化合物6》《5毫克，0.00981毫莫耳》的乙腈/二甲基亞碸《9：1》混合液《1.0毫升》，在100℃加熱5分鐘。反應結束後，加入注射用水《2.0毫升》，用附有下述條件的高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)，分取5,6-二氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(5,6-difluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]102》的部份組分(fraction)。
<高效液相層析的條件>
管柱：Develosil RPAQUEOUS《商品名，野村化學公司製造，尺寸：10×250毫米》
流動相(mobile phase)：10毫莫耳碳酸氫銨溶液/乙腈=65/35
流速：4.0毫升/分鐘
檢測器：紫外光-可見光光譜儀(ultra-violet and visible spectrophotometric)《檢測波長：254奈米(nm)》
於該部分組分中加入水10毫升的液體，放入Sep-Pak C18管柱《商品名：Sep-Pak〔註冊商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，色層分析柱充填材料(column packings)的充填量130毫克》中作為通流液，將5,6-二氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(5,6-difluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]102》吸附收集於該層析管柱中。用水5毫升將該管柱洗淨後，用乙醇1毫升做通流液，得到5,6-二氟-1-(2-[18F]氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑(5,6-difluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole)《化合物[18F]102》的乙醇溶液。所得到的放射能(radioactivity)在剛合成完成時係789百萬貝克《合成開始後61分鐘》。又，依照下述條件進行薄層色層分析(thin-layer chromatography；TLC)，其放射化學的純度為99.1%。
<薄層色層分析的條件>
薄層色層分析片(TLC plate)：Silica Gel 60 F254《商品名，默克(Merck)公司製造》
展開相(developing phase)：乙腈/水/二乙基氨=10/1/1
放射線檢測器：Rita Star，Raytest公司製造
〔實施例5〕化合物103的合成
依照下述反應圖解4，進行化合物103的合成。
2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物2》的合成
將2-氨基乙醇(2-aminoethanol)《化合物1》《2.2毫升、40.0毫莫耳》溶解於二氯甲烷(dichloromethane)《100毫升》以後，在室溫下，加入叔丁基二苯基氯矽烷(tert-butyldiphenylsilyl chloride或tert-butylchlorodiphenylsilane)《15.6毫升、60.0毫莫耳》和咪唑(imidazole)《5.44公克、80.0毫莫耳》，在氬氣環境中，於室溫攪拌整夜。反應結束後，在冰冷卻下，加入水之後，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：醋酸乙酯(ethyl acetate)/甲醇(methanol)=100/0→10/1→5/1》進行精製，得到2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物2》《12.2公克、40.7毫莫耳》。
化合物2的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 7.67-7.65(m,4H)、7.44-7.36(m,6H)、3.70(t,J=5.3Hz,2H)、2.84(t,J=5.3Hz,H)、2.79(bs,2H)、3.08(bs,2H)、1.07(s,9H)。
2,5-二氟-4-硝基苯甲腈(2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrile)《化合物4》的合成
將1-溴-2,5-二氟苯(1-bromo-2,5-difluorobenzen)《化合物3》《0.440毫升、4.00毫莫耳》溶解於硫酸《5.00毫升》後，於冰冷卻下，加入硝酸鉀《445毫克、4.40毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，在室溫攪拌1小時。反應結束後，加入水，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，所得到的粗生成物《952毫克、4.00毫莫耳》溶解於N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone；NMP)《6.00毫升》後，在室溫加入氰化銅(copper cyanide)《565毫克、6.32毫莫耳》，於氬氣環境中， 於室溫攪拌7小時。反應結束後，加入硫酸鈉和水，用乙醚(diethyl ether)提取3次，合併的乙醚層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，得到2,5-二氟-4-硝基苯甲腈(2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrile)《化合物4》《541毫克、2.94毫莫耳》。
5-{[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]氨基}-2-氟-4-硝基苯甲腈(5-{[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]amino}-2-fluoro-4-nitrobenzonitrile)《化合物5》的合成
將2,5-二氟-4-硝基苯甲腈(2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrile)《化合物4》《541毫克、2.94毫莫耳》溶解於二氯甲烷《20毫升》後，於室溫，加入2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺(2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethylamine)《化合物2》《2.04公克、6.82毫莫耳》和碳酸鉀《1.57公克、11.4毫莫耳》，於氬氣環境中，在室溫攪拌13小時。反應結束後，加入水，用二氯甲烷提取2次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：己烷(hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=10/1》進行精製，得到5-{[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]氨基}-2-氟-4-硝基苯甲腈(5-{[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]amino}-2-fluoro-4-nitrobenzonitrile)《化合物5》《1.08公克、2.33毫莫耳》。
化合物5的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.21(H)、8.03(d,J=9.1Hz,1H)、7.64(dd,J=8.1,1.4Hz,4H)、7.46-7.41(m,2H)、7.40-7.36(m,4H)、7.09(d,J=5.2Hz,1H)、3.92(t,J=5.2Hz,2H)、3.41(dd,J=10.7,5.2HZ,2H)、1.07(s,9H)。
4-氨基-5-{[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]氨基}-2-氟苯甲腈(4-amino-5-{[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]amino}-2-fluorobenzonitrile)《化合物6》的合成
將5-{[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]氨基}-2-氟-4-硝基苯甲腈(5-{[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]amino}-2-fluoro-4-nitrobenzonitrile)《化合物5》《1.08公克、2.33毫莫耳》溶解於醋酸乙酯《8.0毫升》後，加入氯化亞錫(stannous chloride；tin(II)chloride)《1.77公克、9.32毫莫耳》和水《0.17毫升、9.32毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，加熱迴流(reflux)1小時。反應結束後，加入4當量《莫耳/公升》(N；mol/L)氫氧化鈉水溶液，再用醋酸乙酯提取2次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：己烷(hexane)/醋酸乙酯(ethyl acetate)=5/1》進行精製，得到4-氨基-5-{[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]氨基}-2-氟苯甲腈(4-amino-5-{[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]amino}-2-fluorobenzonitrile)《化合物6》《670毫克、1.55毫莫耳》。
化合物6的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 7.67-7.65(m,4H)、7.47-7.43(m,2H)、7.41-7.37(m,4H)、6.67(d,J=6.1Hz,1H)、6.44(d,J=10.2Hz,1H)、4.03(s,2H)、3.92(t,J=5.1Hz,2H)、3.43(t,J=5.7Hz,1H)、3.13(dd,J=10.5,5.8Hz,2H)、1.08(s,9H)。
1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-5-氟-2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]-5-fluoro-2-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物7》的合成
將5-羥基甲基-3-吡啶甲醛(5-hydroxymethyl-3-pyridine carboxaldehyde)《212毫克、1.55毫莫耳》溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)《6毫升》後，於冰 冷卻下，加入4-氨基-5-{[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]氨基}-2-氟苯甲腈(4-amino-5-{[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]amino}-2-fluorobenzonitrile)《化合物6》《670毫克、1.55毫莫耳》和過一硫酸氫鉀複合鹽(potassium peroxymonosulfate)《商品名：Oxone(註冊商標)》《1.14公克、1.86毫莫耳》，於氬氣環境中，在室溫下攪拌2小時。反應結束後，在0℃，加入飽和硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：醋酸乙酯(ethyl acetate)/己烷(hexane)/甲醇(methanol)=10/5/1》進行精製，得到1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-5-氟-2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]-5-fluoro-2-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物7》《853毫克、1.55毫莫耳》。
化合物7的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.94(d,J=2.1Hz,1H)、8.76(d,J=2.1Hz,1H)、8.14(t,J=2.1Hz,1H)、7.59(d,J=9.2Hz,1H)、7.44-7.41(m,3H)、7.37-7.35(M,4H)、7.32-7.29(m,4H)、4.79(s,2H)、4.42(t,J=5.5Hz,2H)、3.96(t,J=5.5Hz,2H)、0.91(s,9H)。
2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物8》的合成
將1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-5-氟-2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy)ethyl]-5-fluoro-2-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物7》《853毫克、1.55毫莫耳》溶解於二氯甲烷《15毫升》後，於冰冷卻下，加入三乙胺(triethylamine)《0.65毫升、4.65毫莫耳》和對甲苯磺酸酐《1.01公克、3.10毫莫耳》，於氬氣環境中，在室溫攪拌15分鐘。反應結束後，加入水，然後用二氯甲烷提取2次，合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，得到粗生成物。
將咪唑(imidazole)《527毫克、7.75毫莫耳》溶解於二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide；DMF)《5毫升》後，於冰冷卻下，加入三乙胺(triethylamine)《1.08毫升、7.75毫莫耳》以後，先前得到的粗生成物溶解於N,N’-二甲基甲醯胺《5毫升》後，也加入，在氬氣環境中，於室溫下攪拌17小時。反應結束後，加入水，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=30/1》進行精製，得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物8》《311毫克、0.518毫莫耳》。
化合物8的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 9.07(d,J=2.1Hz,1H)、8.63(d,J=2.2Hz,1H)、7.90(t,J=2.1Hz,1H)、7.58(d,J=9.2Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.45-7.41(m,2H)、7.39(d,J=5.2Hz,1H)、7.36-7.34(m,4H)、7.31-7.28(m,4H)、7.11(t,J=1.0Hz,1H)、6.89(t,J=1.3Hz,1H)、5.18(s,2H)、4.36(t,J=5.5Hz,2H)、3.96(t,J=5.4Hz,2H)、0.91(s,9H)。
2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羥乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物9》的合成
將2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物8》《311毫克、0.518毫莫耳》溶解於四氫呋喃(tetrahydrofuran)《5毫升》以後，在冰冷卻下加入四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride)《1莫耳/公升的四氫呋喃溶液》《0.78毫升、0.78毫莫耳》，在氬氣環境中，於室溫下攪拌20分鐘。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，將所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=10/1→5/1》進行精製，得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羥乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物9》《167毫克、0.461毫莫耳》。
化合物9的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 9.08(d,J=1.9Hz,1H)、8.71(d,J=2.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.76(d,J=9.4Ha,1H)、7.64(s,1H)、7.59(d,J=9.3Hz,1H)、7.15(s,1H)、6.98(s,1H)、5.31(s,2H)、4.26(t,J=5.4Hz,2H)、4.03(d,J=5.3Hz,2H)。
2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氨基-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-1-基}乙基-4-甲基苯磺酸鹽(2-{2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-6-amino-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl}ethyl-4-methylbenzenesulfonate)《化合物10》的合成
將2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-羥乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物9》《50.0毫克、0.138毫莫耳》溶解於二氯甲烷《1.5毫升》後，於冰冷卻下，加入三乙胺(triethylamine)《58.5微升、0.420毫莫耳》和對甲苯磺酸酐《91.4毫克、0.280毫莫耳》，於氬氣(argon gas)環境中，在室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)=20/1→10/1》進行精製，得到2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氨基-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-1-基}乙基-4-甲基苯磺酸鹽(2-{2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-6-amino-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl}ethyl-4-methyl benzene sulfonate)《化合物10》《13.9毫克、0.0269毫莫耳》。
化合物10的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.88(d,J=2.1Hz,1H)、8.69(d,J=2.1Hz,1H)、7.92(t,J=2.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,2H)、7.70(s,1H)、7.56(d,J=9.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,2H)、7.17(d,J=8.0Hz,2H)、7.03(s,1H)、5.32(s,2H)、4.45(t,J=5.1Hz,2H)、4.26(t,J=5.1Hz,2H)、2.40(s,3H)。
2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑基-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物103》的合成
將2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氨基-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-1-基}乙基-4-甲基苯磺酸鹽(2-{2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-6-amino-5-fluoro-1H-benzo[d] imidazol-1-yl}ethyl-4-methyl benzene sulfonate)《化合物10》《10.0毫克、0.0194毫莫耳》溶解於二氯甲烷《2毫升》後，於室溫加入二乙胺基三氟化硫(N,N-diethylaminosulfurtrifluoride；DAST)《10.9微升、0.831毫莫耳》，在氬氣環境中，於相同溫度攪拌30分鐘。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再攪拌1小時以後，用氯仿提取3次，合併氯仿層，用無水流酸鎂乾燥後，減壓濃縮之，所得到的粗生成物用矽膠層析法(silica gel chromatography)《溶離液：己烷(hexane)→己烷/醋酸乙酯=10/1》進行精製，得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑基-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物103》《1.6毫克、0.00439毫莫耳》。
化合物103的核磁共振氫光譜(1H-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)》：δ 8.95(d,J=2.1Hz,1H)、8.70(d,J=2.1Hz,1H)、7.83(t,J=2.1Hz,1H)、7.72(t,J=5.2Hz,1H)、7.63-7.61(m,2H)、7.16(s,1H)、6.97(s,1H)、5.29(s,2H)、4.78(dt,1H,JHH=4.6,2JHF=46.7Hz)、4.47(dt,1H,JHH=4.6,3JHF=25.5Hz)。
核磁共振氟光譜(19F-NMR)《溶劑：氘代氯仿(Deuterated chloroform)，共振頻率：470MHz》：δ -13.7(t,3JHF=7.2Hz)、-219.3(dd,2JHF=46.7Hz,3JHF=25.5Hz)。
〔實施例6〕化合物[ 18F]103的合成
將含有氟18標示氟化物([18F]fluoride)離子的氧18標示水(H2 18O)《合成開始時校正值，放射能：2470百萬貝克》在Sep-Pak層析管柱《商品名：Sep-Pak〔註冊商標〕Light Cartridge Accell〔註冊商標〕Plus QMA Carbonate，Waters公司製造，色層分析柱充填材料(column packings)的充填量130毫克》中作為通流液，吸附收集氟18標示氟化物離子。此層析管柱中，用碳酸鉀水溶液《42.4微莫耳/公升(μmol/L)，0.3毫升》和克瑞吐菲222(Kryptofix® 222)《商品名，默克(Merck)公司製造》14毫克《37.2微莫耳》的乙腈(acetonitrile)溶液《0.7毫升》作為通流液，將氟18標示氟化物離子溶出。
此溶出液在氬氣通風情形中，加熱至110℃，使水分蒸發後，加入乙腈《0.5毫升，2次》，共沸使其乾固；此處，加入溶解了2-{2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-氨基-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-1-基}乙基-4-甲基苯磺酸鹽(2-{2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-6-amino-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl}ethyl-4-methyl benzene sulfonate)《化合物10》《5毫克、0.00968毫莫耳》的乙腈/二甲基亞碸《9：1》混合液《1.0毫升》，在100℃加熱5分鐘。反應結束後，加入注射用水《2.0毫升》，用附有下述條件的高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)，分取2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑基-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethy)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物[18F]103》的部份組分(fraction)。
<高效液相層析的條件>
管柱：Develosil RPAQUEOUS《商品名，野村化學公司製造，尺寸：10×250毫米》
流動相(mobile phase)：10毫莫耳碳酸氫銨溶液/乙腈=75/25
流速：4.0毫升/分鐘
檢測器：紫外光-可見光光譜儀(ultra-violet and visible spectrophotometric)《檢測波長：254奈米(nm)》
於該部分組分中加入水10毫升所形成的液體，放入Sep-Pak C18管柱《商品名：Sep-Pak〔註冊商標〕Light C18 Cartridges，Waters公司製造，色層分析柱充填材料(column packings)的充填量130毫克》中作為通流液，將2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑基-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物[18F]103》吸附收集於該層析管柱中。用水5毫升將該管柱洗淨後，用乙醇1毫升做通流液，使2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑基-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物[18F]103》溶出，得到2-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-5-氟-1-(2-[18F]氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑基-6-甲腈(2-[5-(1H-imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbonitrile)《化合物[18F]103》的乙醇溶液。所得到的放射能(radioactivity)在剛合成完成時係795百萬貝克《合成開始後82分鐘》。又，依照下述條件進行薄層色層分析(thin-layer chromatography；TLC)，其放射化學的純度為98.7%。
<薄層色層分析的條件>
薄層色層分析片(TLC plate)：Silica Gel 60 F254《商品名，默克(Merck)公司製造》
展開相(developing phase)：乙腈/水/二乙基氨=10/1/1
放射線檢測器：Rita Star，Raytest公司製造
評價1：使用人腎上腺腫瘤(Human adrenal tumor)的體外自動放射顯影術(in vitro autoradiography)
使用包含有醛固酮分泌腫瘤的病變區域和其鄰接部分的正常區域的人腎上腺冷凍標本，實施體外自動放射顯影術(in vitro autoradiography)。具體地說，該標本包埋在製作冷凍組織切片用包埋劑(embedding agent)《Tissue Tech O.C.T.compound，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.公司製造》中，薄切成7微米厚度的人腎上腺組織的切片貼附在載玻片(slide glass)上《-80℃保存，以下，稱為『人腎上腺切片』》，於實驗時使用。
在實施例2、參考例2、4或6所得到的化合物[18F]100、[18F]101、[18F]102或[18F]103或者化合物[123I]IMTO《參考化合物(reference compound)》的溶液分別注入小瓶(vial) 中，用放射性同位素劑量校正器(Radioisotope Dose Calibrator)《CRC-15R，CAPINTEC公司製造》測量放射能，將各溶液加入人血漿中調製而成的溶液《以下，稱為反應液》，在自動小井伽瑪系統(auto-well gamna system)《ARC-7001，日立製作所製造》中測量放射能濃度。
作為預培養(pre-incubation)，將人腎上腺切片浸在磷酸緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline；PBS)中，於37℃浸漬5分鐘；然後在人血漿中，於37℃浸漬5分鐘。接下來，作為反應程序，使人腎上腺切片於37℃浸漬在反應液中10分鐘；然後將人腎上腺切片於37℃、在人血漿中2分鐘、5次洗淨後，將其風乾。又，將貼有切成圓形的濾紙的載玻片，浸入已知量的反應溶液中並風乾，作為標準輻射源。
風乾後的人腎上腺切片和風乾後的標準輻射源，暴露在成像板(imaging plate)《BAS-SR2040，富士FILM公司製造》《IP sheet》，用氟影像分析儀(fluoro image analyzer)《Typhoo FLA 7000IP，GE Health Care Japan公司製造》取得放射自顯影圖(autoradiogram)。將放射自顯影圖上的病變區域和正常區域，設定為感興趣區域(region of interest)《ROI》，求出放射能計數(radioactivity count)。相關標準輻射源也設定感興趣區域，求出放射能計數。
人腎上腺切片所得到的放射自顯影圖，各區域《病變區域、正常區域》的放射能計數《校正值》，相對於標準輻射源的校正值，如數學式(1)求出。
本發明之化合物《化合物[18F]101、[18F]102和[18F]103》對各區域《病變區域、正常區域》的結合性，若將[123I]IMTO《參考化合物》的各區域相關的放射能計數《校正值》當成1的情形時，其相對值，用數學式(2)和(3)求出；又，病變/正常比用數學式(4)求出。
所得到的結果顯示在圖1和表2。如同圖1所顯示，本發明之化合物《化合物[18F]101、[18F]102和[18F]103》對比化合物[18F]100《參考例2》，顯示在病變部位《樣本(sample)1~6》有更高的濃度，顯示對於病變部位的蓄積性很高。又，從表2可看出，本發明之化合物，病變區域的結合性《B2》的值，也比過去的化合物[18F]100《參考例2》高，病變/正常比《B2/B1》也比過去的化合物[18F]100《參考例2》相等或更高，顯示蓄積量高、對於病變部位的結合特異性(binding specificity)也高。
評價2：藥物動力學(pharmacokinetics)實驗
無麻醉下的正常大鼠(rat)3例，投與本發明之化合物《化合物[18F]101、[18F]102和[18F]103》。在投與後60分鐘、180分鐘的時點，收集於異氟醚(isoflurane)麻醉下15分鐘的影像數據(imaging data)，將影像數據從正子放射斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)設備《機器：eXplore VISTA，GE Health Care Japan公司製造》影像重建(image reconstruction)後，在肝臟、腎臟和脾臟設定感興趣容積(volume of interest；VOI)，如數學式(5)求出各組織的標準攝取值(standardized uptake value；SUV)，結果顯示在圖2。
如圖2所示，本發明之化合物[18F]101、[18F]102和[18F]103，任何一者，在腎上腺的周邊組織《肝臟、腎臟、脾臟》中，隨著時間經過，放射能蓄積減低，腎上腺的影像化中，會變成損害的高放射能蓄積並沒有被確認。
本申請案，以2017年12月28日提出申請的日本專利申請案(Japanese Patent Application)特願2017-253837號為基礎，主張優先權，該申請案揭示內容之全部亦包含於此。

Claims (10)

  1. 下述化學式(1)所表示的化合物或其鹽類： 《化學式中，X 1係表示氫原子或鹵素原子，X 2係表示氟原子或腈基(nitrile group)，X 3係表示放射性鹵素原子。》
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽類，其中前述化學式(1)中，X 1係氫原子。
  3. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽類，其中前述化學式(1)中，X 2係氟原子。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽類，其中前述化學式(1)中，X 1係鹵素原子。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項之任一項所述之化合物或其鹽類，其中前述化學式(1)中，X 3係放射性氟原子。
  6. 係包含如申請專利範圍第1項至第5項之任一項所述之化合物或其鹽類的藥物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，係腎上腺疾病的影像診斷劑。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，係正子放射斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)用的影像診斷劑。
  9. 下述化學式(2)所表示的化合物或其鹽類： 《化學式中，X 1係表示氫原子或鹵素原子，X 2係表示氟原子或腈基(nitrile group)，R 1 係表示放射性鹵素原子、取代或未取代烷基磺醯氧基(alkyl sulfonyloxy group)、或取代或未取代芳基磺醯氧基(aryl sulfonyloxy group)。》
  10. 一個製造方法，係將申請專利範圍第9項所述之化合物或其鹽類，藉由放射性鹵化反應，製造下述化學式(1)所表示之放射性化合物或其鹽類的製造方法： 《化學式中，X 1係表示氫原子或鹵素原子，X 2係表示氟原子或腈基(nitrile group)，X 3係表示放射性鹵素原子。》
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