JP7209970B2 - 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 - Google Patents
2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7209970B2 JP7209970B2 JP2019561617A JP2019561617A JP7209970B2 JP 7209970 B2 JP7209970 B2 JP 7209970B2 JP 2019561617 A JP2019561617 A JP 2019561617A JP 2019561617 A JP2019561617 A JP 2019561617A JP 7209970 B2 JP7209970 B2 JP 7209970B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- added
- fluoro
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- -1 2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole derivative compound Chemical class 0.000 title description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 13
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 6
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 37
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMCOBVGRNYERAX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCOS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=C1F Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCOS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=C1F IMCOBVGRNYERAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 18
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 17
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 17
- GQIOEZVGXADPCE-UHFFFAOYSA-N [3-[1-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5,6-difluorobenzimidazol-2-yl]pyridin-4-yl]methyl phenylmethanesulfonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OCC1=C(C=NC=C1)C1=NC2=C(N1CCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C=C(C(=C2)F)F GQIOEZVGXADPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- KZVPATNGRMCUSB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC=1)C1=NC2=C(N1CCO)C=C(C(=C2)F)C#N KZVPATNGRMCUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- FCNXFXTXLCGIFA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC=1)C1=NC2=C(N1CCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C=C(C(=C2)F)C#N FCNXFXTXLCGIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 10
- JASZXYMROPNQFM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-6-fluoro-2-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCCN1C(=NC2=C1C=C(C(=C2)F)C#N)C=1C=NC=C(C=1)CO JASZXYMROPNQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 8
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IVJSFXWUGVWHLT-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCN)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IVJSFXWUGVWHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- REKQWQZELGAHBU-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCF)C=C1F REKQWQZELGAHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 5
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CNYKSYDDPMNXSL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC=1)C1=NC2=C(N1CCF)C=C(C(=C2)F)C#N CNYKSYDDPMNXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 4
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 4
- HKKHVLVXHJDVQE-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(C#N)C=C1F HKKHVLVXHJDVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLVRONYVLLTBV-UHFFFAOYSA-N 2-[5,6-difluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCO)C=C1F LDLVRONYVLLTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTVKSVRCWXNATN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCO)C=1 ZTVKSVRCWXNATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNYKSYDDPMNXSL-LRFGSCOBSA-N 3-(2-(18F)fluoranylethyl)-6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC=1)C1=NC2=C(N1CC[18F])C=C(C(=C2)F)C#N CNYKSYDDPMNXSL-LRFGSCOBSA-N 0.000 description 3
- RSAZKGXYAXSVBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethylamino]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(=C(C#N)C=C1NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)F RSAZKGXYAXSVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKLPRVFLKLAJTR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-N-(2-fluoroethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=C(C(=CC=1)N)NCCF RKLPRVFLKLAJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMXGSTSQNGVKMA-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OCC1=CN=CC(C=O)=C1 BMXGSTSQNGVKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYNLFYRXZXDLQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethylamino]-2-fluoro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCCNC=1C(=CC(=C(C#N)C=1)F)[N+](=O)[O-] VYNLFYRXZXDLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HMDXQGNCZLCYDS-UHFFFAOYSA-N N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-4,5-difluoro-2-nitroaniline Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1F)NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)[N+](=O)[O-] HMDXQGNCZLCYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- MNARTURDGXHQJN-UHFFFAOYSA-N [5-[1-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5,6-difluorobenzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=C(C=NC=2)CO)CCO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=C1F MNARTURDGXHQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MULLIPWWYDCGBO-UHFFFAOYSA-N [5-[1-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-6-fluorobenzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=C(C=NC=2)CO)CCO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=1 MULLIPWWYDCGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTOGBDVXDOZSPP-UHFFFAOYSA-N [5-[6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)benzimidazol-2-yl]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=C(C=NC=2)CO)CCF)C=1 GTOGBDVXDOZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NQRRKNRIHKOASE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethoxy]-diphenylsilane Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C=1 NQRRKNRIHKOASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAYGDBEMBBGPT-UHFFFAOYSA-N 2-N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=C(C(=CC=1)N)NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C CTAYGDBEMBBGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBKRXXUEYPRSN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCOS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C=1)F AOBKRXXUEYPRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRJAIVAOAGMBAI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(2-fluoroethyl)-2-nitroaniline Chemical compound FC=1C=CC(=C(NCCF)C=1)[N+](=O)[O-] SRJAIVAOAGMBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BNWYWNSFXUDBBI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)NCCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)[N+](=O)[O-] BNWYWNSFXUDBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ROJNMGYMBLNTPK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F ROJNMGYMBLNTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBWBYUFKLOCTO-AWDFDDCISA-N 1-(2-(18F)fluoranylethyl)-6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CC[18F])C=1 FEBWBYUFKLOCTO-AWDFDDCISA-N 0.000 description 1
- DFTRHKXBXFQBAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-cyano-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazol-1-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC=1)C1=NC2=C(N1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C=C(C(=C2)F)C#N DFTRHKXBXFQBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Br)=C1 XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBWBYUFKLOCTO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]benzimidazole Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=N2)C=2C=NC=C(C=2)CN2C=NC=C2)CCF)C=1 FEBWBYUFKLOCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024332 Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N Methomidate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZPXZOSZIGTLJ-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC1)C1=NC2=C(N1CCC1=CC=C(C=C1)C)C=C(C(=C2)F)C#N Chemical compound N1(C=NC=C1)CC=1C=C(C=NC1)C1=NC2=C(N1CCC1=CC=C(C=C1)C)C=C(C(=C2)F)C#N WWZPXZOSZIGTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- OMJDMMKVYIAKQD-KXMUYVCJSA-N [18F]CCN1C=NC2=C1C=C(C=C2)C#N Chemical compound [18F]CCN1C=NC2=C1C=C(C=C2)C#N OMJDMMKVYIAKQD-KXMUYVCJSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010001323 adrenal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015234 adrenal cortex adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical group [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002047 metomidate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
上記式(1)中、X3のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いることにより、核医学検査用の画像診断剤の用途に応用することができる。
以下、実施例において「室温」は、25℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
国際公開第2015/199205の図1に示すスキームに従い、化合物100の合成を行った。
国際公開第2015/199205の図2に示すスキームに従い、化合物[18F]100の合成を行った。
下記スキーム2に従い、化合物101の合成を行った。
2,4―ジフルオロニトロベンゼン(化合物1)(109.7μL、1.0mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム(691.0mg、5.0mmol)と2-フルオロエチルアミン(298.6mg、3.0mmmol)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n―ヘキサン/酢酸エチル=20/1→10/1)にて精製を行い、N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-フルオロエチルアミン(化合物2)(231.2mg、1.14mmol)を得た。
化合物2の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.36(bs、1H)、8.25(dd、J=9.5、6.1Hz、1H)、6.52(dd、J=11.3、2.6Hz、1H)、6.44-6.41(m、1H)、4.70(dt、J=47、5.0Hz、2H)、3.62(dq、J=25、4.1Hz、2H)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-フルオロエチルアミン(化合物2)(231.2mg、1.14mmol)を酢酸エチル(4.0mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(867.4mg、4.57mmol)と水(82.3μL、4.57mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、8時間加熱還流した。反応終了後、4M水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n―ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1)にて精製を行い、3-フルオロ-N-[2-フルオロエチル]-1、6-フェニレンジアミン(化合物3)(137.9mg、0.801mmol)を得た。
化合物3の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ6.66-6.63(m、1H)、6.39-6.35(m、2H)、4.67(dt、J=47、4.9Hz、2H)、3.41(dt、J=27、4.8Hz、1H)、3.18(bs、2H)。
5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(109.9mg、0.801mmmol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解したのち、氷冷下にて3-フルオロ-N-[2-フルオロエチル]-1、6-フェニレンジアミン(化合物3)(137.9mg、0.801mmol)を溶解したN、N’-ジメチルホルムアミド溶液(2mL)とOxone(登録商標)一過硫酸塩化合物(590.8mg、0.961mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて2時間30分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン/メタノール=10/5/1)にて精製を行い、5-{6-フルオロ-1-[2-フルオロエチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物4)(148.7mg、0.514mmol)を得た。
化合物4の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.87(d、J=2.1Hz、1H)、8.76(d、J=2.1Hz、1H)、8.13(t、J=2.1Hz、1H)、7.78(dd、J=8.9、4.9Hz、1H)、7.15-7.09(m、2H)、4.86(d、J=5.6Hz、2H)、4.80(dt、J=47、4.8Hz、2H)、4.50(dt、J=25、4.8Hz、2H)。
5-{6-フルオロ-1-[2-フルオロエチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物4)(148.7mg、0.514mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解したのち、トリエチルアミン(214.3μL、1.54mmol)を加えた。さらに、-20℃にてp-トルエンスルホン酸無水物(335.5mg、1.03mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、-20℃で4時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン(214.3μL、1.54mmol)及びp-トルエンスルホン酸無水物(335.5mg、1.03mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、-20℃で3時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.1mL、7.71mmol)及びイミダゾール(349.9mg、5.14mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、6-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物101)(31.5mg、0.0931mmol)を得た。
化合物101の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.94(d、J=2.0Hz、1H)、8.64(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(t、J=1.9Hz、1H)、7.77(dd、J=9.5、4.9Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.14(s、1H)、7.13-7.09(m、2H)、6.96(t、J=1.3Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.77(dt、J=47、4.7Hz、2H)、4.42(dt、J=25、4.8Hz、2H)。
下記スキーム2に従い、化合物[18F]101の合成を行った。
2-アミノエタノール(化合物5)(2.2mL、40.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解したのち、室温下にて、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(15.6mL、60.0mmol)とイミダゾール(5.44g、80.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1→5/1)にて精製を行い、2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物6)(12.2g、40.7mmol)を得た。
化合物6の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67-7.65(m、4H)、7.44-7.36(m、6H)、3.70(t、J=5.3Hz、2H)、2.84(t、J=5.3Hz、2H)、2.79(bs、2H)、3.08(bs、2H)、1.07(s、9H)。
2,4-ジフルオロニトロベンゼン(化合物1)(66.9μL、0.606mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム(420.5mg、3.04mmol)と2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物6)(546.7mg、1,83mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1→10/1)にて精製を行い、N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物7)(286.9mg、0.654mmol)を得た。
化合物7の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.51(bs、1H)、8.22(dd、J=9.5、6.2Hz、1H)、7.67-7.65(m、4H)、7.43-7.36(m、6H)、6.43(dd、J=11.5、2.6Hz、1H)、6.37-6.33(m、1H)、3.90(t、J=5.4Hz、2H)、3.47(q、J=5.4Hz、2H)、1.07(s、9H)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物7)(286.9mg、0.654mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、10%パラジウムカーボン(11.2mg)を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1→5/1)にて精製を行い、3-フルオロ-N-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-1、6-フェニレンジアミン(化合物8)(122.4mg、0.300mmol)を得た。
化合物8の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67(dd、J=6.0、1.3Hz、4H)、7.43-7.41(m、2H)、7.39-7.36(m、4H)、6.62(dd、J=8.3、5.7Hz、1H)、6.34-6.28(m、2H)、4.16(bs、1H)、3.91(t、J=5.4Hz、2H)、3.21(q、J=5.2Hz、2H)、3.08(bs、2H)、1.07(s、9H)。
5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(40.8mg、0.298mol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解したのち、氷冷下、3-フルオロ-N-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-1,6-フェニレンジアミン(化合物8)(122.4mg、0.300mol)とOxone(登録商標)一過硫酸塩化合物(221.3mg、0.360mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン/メタノール=10/5/1)にて精製を行い、5-{6-フルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物9)(131.3mg、0.250mmol)を得た。
化合物9の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.96(d、J=2.1Hz、1H)、8.73(d、J=2.1Hz、1H)、8.12(t、J=2.1Hz、1H)、7.77(dd、J=8.8、4.8Hz、1H)、7.38-7.36(m、6H)、7.29-7.28(m、4H)、7.09-7.05(m、1H)、6.91(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、4.76(d、J=5.8Hz、2H)、4.40(t、J=5.7Hz、2H)、3.94(t、J=5.7Hz、2H)、0.89(s、9H)。
5-{6-フルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物9)(131.3mg、0.250mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(104.4μL、0.750mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(163.0mg、0.500mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間30分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール(85.0mg、1.25mmol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン(174.1μL、1.25mmol)を加えたのち、先に得た粗生成物をN,N‘-ジメチルホルムアミド(0.8mL)に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30/1→20/1→10/1)にて精製を行い、6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物10)(128.1mg、0.222mmol)を得た。
化合物10の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.06(d、J=2.2z、1H)、8.55(d、J=2.2Hz、1H)、7.92(t、J=2.2Hz、1H)、7.76(dd、J=8.8、4.8Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.40-7.35(m、6H)、7.29-7.27(m、4H)、7.09-7.05(m、2H)、6.90-6.86(m、2H)、5.13(s、2H)、4.34(t、J=5.5Hz、2H)、3.94(t、J=5.5Hz、2H)、0.89(s、9H)。
6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物10)(128.1mg、0.222mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.33mL、テトラヒドロフラン溶液、約1M、0.33mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間30分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=20/1→10/1→5/1)にて精製を行い、2-{6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物11)(25.8mg、0.0765mmol)を得た。
化合物11の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.07(d、J=2.2Hz、1H)、8.64(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(t、J=2.2Hz、1H)、7.73(dd、J=8.9、4.8Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.15(d、J=2.4Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.12(dt、J=10.3、2.4Hz、1H)、6.98(t、J=1.3Hz、1H)、5.27(s、2H)、4.21(t、J=5.7Hz、2H)、3.99(t、J=5.7Hz、2H)、2.44(bs、1H)。
2-{6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物11)(20.0mg、0.0593mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解したのち、p-トルエンスルホニルクロリド(22.6mg、0.119mol)、トリエチルアミン(24.8μL、0.176mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1→10/1)にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ水で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、6-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物12)(10.9mg、0.0229mmol)を得た。
化合物12の1H-NMR(溶媒:重メタノール):δ8.82(d、J=2.1Hz、1H)、8.70(d、J=2.1Hz、1H)、8.02(t、J=2.1Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.62(dd、J=8.8、4.7Hz、1H)、7.28(dd、J=6.4、1.8Hz、3H)、7.21(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.13-7.10(m、1H)、7.06(t、J=2.3Hz、3H)、5.46(s、2H)、4.49(t、J=5.9Hz、2H)、4.25(t、J=5.9Hz、2H)、2.32(s、3H)。
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量2330MBq、合成開始時補正値)を、Sep-Pakカラム(商品名:Sep-Pak(登録商標)Light Cartridge Accell(登録商標) Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)(14mg、37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに6-クロロ-5-フルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物12)(3mg、0.0102mmol)を溶解したジメチルスルホキシド溶液(0.6mL)を加え、100℃で6分加熱した。反応終了後、注射用水(2.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:Develosil RPAQUEOUS(商品名、野村化学社製、サイズ:10×250mm)
移動相:10mM炭酸水素アンモニウム溶液/アセトニトリル=70/30
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:254nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep-Pak C18カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水5mLで洗浄した後、エタノール1mLを通液して6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)を溶出させることで、6-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]101)のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において707MBq(合成開始後49分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.3%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:アセトニトリル/水/ジエチルアミン=10/1/1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
下記スキーム3に従い、化合物102の合成を行った。
2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(化合物1)(1.00g、5.65mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解したのち、室温にて2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(1.69g、5.65mmol)と炭酸カリウム(2.34g、17.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、N-(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(1.72g、3.78mmol)を得た。
化合物2の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.41(bs、1H)、8.05(dd、1H、JHH=8.4、3JHF=10.8Hz)、7.66-7.64(m、4H)、7.44-7.42(m、2H)、7.39-7.36(m、4H)、6.56(dd、1H、JHH=6.7、3JHF=12.6Hz)、3.90(t、J=5.4Hz、2H)、3.40(dt、J=5.4、5.4Hz、2H)、1.06(s、9H)。
N-(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(1.72g、3.78mmol)を酢酸エチル(25mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(2.87g、15.1mmol)と水(0.272mL、15.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製を行い、得られた化合物をN,N‘-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解したのち、室温にて5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(391mg、2.85mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(商品名:Oxone(登録商標))(2.10g、3.42mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、5-{5、6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物3)(1080mg、1.99mmol)を得た。
化合物3の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.93(d、J=2.1Hz、1H)、8.72(d、J=2.1Hz、1H)、8.10(t、J=2.1Hz、1H)、7.60(dd、1H、JHH=8.3、3JHF=10.3Hz)、7.61-7.36(m、6H)、7.30-7.25(m、4H)、6.99(dd、1H、JHH=6.9、3JHF=9.8Hz)、4.77(brs、2H)、4.38(t、J=5.5Hz、2H)、3.93(t、J=5.5Hz、2H)、0.90(s、9H)。
5-{5,6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}ピリジン-3-メタノール(化合物3)(1080mg、1.99mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、アルゴンガスで置換したのち、0℃にてトリエチルアミン(333μL、2.39mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(714mg、2.19mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合せたジクロロメタン層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、2-(p-トルエンスルホニルオキシメチルピリジン-3-イル)-5,6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物4)(858mg、1.23mmol)を得た。
化合物4の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.01(d、J=2.1Hz、1H)、8.61(d、J=2.1Hz、1H)、8.07(t、J=2.1Hz、1H)、7.81(d、J=8.3Hz、2H)、7.59(dd、1H、JHH=8.3、3JHF=10.3Hz)、7.41-7.27(m、12H)、6.97(dd、1H、JHH=6.9、3JHF=9.7Hz)、5.09(s、2H)、4.35(t、J=5.4Hz、2H)、3.94(t、J=5.4Hz、2H)、0.88(s、9H)。
イミダゾール(127mg、1.86mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解したのち、0℃にて水素化ナトリウム(74.4mg、1.86mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて10分撹拌した。同温にて2-(p-トルエンスルホニルオキシメチルピリジン-3-イル)-5,6-ジフルオロ-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物4)(858mg、1.23mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて15分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン0.2mLに溶解したのち、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.1mL、テトラヒドロフラン溶液、約1M、3.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製を行い、2-{5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物5)(235mg、0.660mmol)を得た。
化合物5の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.03(d、J=2.1Hz、1H)、8.61(d、J=2.1Hz、1H)、7.91(t、J=2.1Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.52(dd、1H、JHH=7.3、3JHF=10.2Hz)、7.27(dd、1H、JHH=6.8、3JHF=9.7Hz)、7.06(s、1H)、6.96(t、J=1.3Hz、1H)、5.26(s、2H)、4.20(t、J=5.5Hz、2H)、3.98(t、J=5.5Hz、2H)、3.31(m、1H)。
2-{5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール-1-イル}エタノール(化合物5)(235mg、0.161mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解したのち、p-トルエンスルホン酸無水物(431mg、1.32mmol)、トリエチルアミン(184μL、1.32mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製を行い、5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物6)(129mg、0.253mmol)を得た。
化合物6の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.84(d、J=2.1Hz、1H)、8.64(d、J=2.1Hz、1H)、7.87(t、J=2.1Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.53(dd、1H、JHH=7.3、3JHF=10.1Hz)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、7.14-7.12(m、3H)、7.11(dd、1H、JHH=6.7、3JHF=9.5Hz)、7.03(t、J=1.2Hz、1H)、5.29(s、2H)、4.37(t、J=5.3Hz、2H)、4.23(t、J=5.3Hz、2H)、2.38(s、3H)。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(9.8μL、テトラヒドロフラン溶液、約1M、9.81μmol)を減圧濃縮した後、ジメチルスルホキシド(0.2ml)に溶解した。室温にて5、6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物6)(10.0mg、19.6μmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間、40℃にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル/ヘキサンの混合溶液(1/1)で3回抽出した.合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗製生物を下記の条件のHPLCにて精製を行い、5,6-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物102)(1.2mg、3.36μmol)を得た。
化合物102の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.92(d、J=1.9Hz、1H)、8.65(d、J=1.9Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.71-7.47(m、3H)、7.16(s、1H)、6.97(s、1H)、5.28(s、2H)、4.20(dt、J=47、4.7Hz、2H)、3.98(dt、J=26、4.7Hz、2H)。
<HPLC条件>
カラム:Xbridge Phenyl 10μm(商品名、Waters社製、サイズ:10×250mm)
移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を下記表1のように変えて濃度勾配制御する。
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:293nm)
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量4540MBq、合成開始時補正値)を、Sep-Pak カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light Cartridge Accell(登録商標) Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)14mg(37.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.7mL)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに5,6-ジフルオロ-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エチル]ベンゾイミダゾール(化合物6)(5mg、0.00981mmol)を溶解したアセトニトリル/ジメチルスルホキシド(9:1)混液(1.0mL)を加え、100℃で5分加熱した.反応終了後、注射用水(2.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して5,6-ジフルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]102)画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:Develosil RPAQUEOUS(商品名、野村化学社製、サイズ:10×250mm)
移動相:10mM炭酸水素アンモニウム溶液/アセトニトリル=65/35
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:254nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep-Pak C18カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、5,6-ジフルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]102)を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水5mLで洗浄した後、エタノール1mLを通液して5,6-ジフルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾイミダゾール(化合物[18F]102)のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において789MBq(合成開始後61分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は99.1%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:アセトニトリル/水/ジエチルアミン=10/1/1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
下記スキーム4に従い、化合物103の合成を行った。
2-アミノエタノール(化合物1)(2.2mL、40.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解したのち、室温下にて、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(15.6mL、60.0mmol)とイミダゾール(5.44g、80.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/メタノール=100/0→10/1→5/1)にて精製を行い、2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(12.2g、40.7mmol)を得た。
化合物2の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67-7.65(m、4H)、7.44-7.36(m、6H)、3.70(t、J=5.3Hz、2H)、2.84(t、J=5.3Hz、 H)、2.79(br、2H)、3.08(br、2H)、 1.07(s、9H)。
1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(化合物3)(0.440mL、4.00mmol)を硫酸(5.00mL)に溶解したのち、氷冷下、硝酸カリウム(445mg、4.40mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物(952mg、4.00mmol)をN-メチルピロリドン(6.00mL)に溶解したのち、室温にてシアン化銅(565mg、6.32mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて7時間撹拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム及び水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物4)(541mg、2.94mmol)を得た。
2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物4)(0.541g、2.94mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解したのち、室温にて2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(化合物2)(2.04g、6.82mmol)と炭酸カリウム(1.57g、11.4mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて13時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物5)(1.08g、2.33mmol)を得た。
化合物5の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.21(br、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)、7.64(dd、J=8.1、1.4Hz、4H)、7.46-7.41(m、2H)、7.40-7.36(m、4H)、7.09(d、J=5.2Hz、1H)、3.92(t、J=5.2Hz、2H)、3.41(dd、J=10.7、5.2Hz、2H)、1.07(s、9H)。
5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(化合物5)(1.08g、2.33mmol)を酢酸エチル(8.0mL)に溶解したのち、塩化スズ(II)(1.77g、9.32mmol)と水(0.17mL、9.32mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、1時間加熱還流した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製を行い、4-アミノ-5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロベンゾニトリル(化合物6)(670mg、1.55mmol)を得た。
化合物6の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ7.67-7.65(m、4H)、7.47-7.43(m、2H)、7.41-7.37(m、4H)、6.67(d、J=6.1Hz、1H)、6.44(d、J=10.2Hz、1H)、4.03(s、2H)、3.92(t、J=5.1Hz、2H)、3.43(t、J=5.7Hz、1H)、3.13(dd、J=10.5、5.8Hz、2H)、1.08(s、9H)。
5-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(212mg、1.55mmol)をN,N‘-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解したのち、氷冷下、4-アミノ-5-{[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]アミノ}-2-フルオロベンゾニトリル(化合物6)(670mg、1.55mmol)とペルオキシ一硫酸カリウム(商品名:Oxone(登録商標))(1.14g、1.86mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて2時間撹拌した.反応終了後、0℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール=10/5/1)にて精製を行い、1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物7)(853mg、1.55mmol)を得た。
化合物7の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.94(d、J=2.1Hz、1H)、8.76(d、J=2.1Hz、1H)、8.14(t、J=2.1Hz、1H)、7.59(d、J=9.2Hz、1H)、7.44-7.41(m、3H)、7.37-7.35(m、4H)、7.32-7.29(m、4H)、4.79(s、2H)、4.42(t、J=5.5Hz、2H)、3.96(t、J=5.5Hz、2H)、0.91(s、9H)。
1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物7)(853mg、1.55mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(0.65mL、4.65mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(1.01g、3.10mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて15分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール(527mg、7.75mmol)をN、N‘-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した溶液に氷冷下、トリエチルアミン(1.08mL、7.75mmol)を加えたのち、先に得た粗生成物をN、N‘-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)にて精製を行い、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物8)(311mg、0.518mmol)を得た。
化合物8の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.07(d、J=2.1Hz、1H)、8.63(d、J=2.2Hz、1H)、7.90(t、J=2.1Hz、1H)、7.58(d、J=9.2Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.45-7.41(m、2H)、7.39(d、J=5.2Hz、1H)、7.36-7.34(m、4H)、7.31-7.28(m、4H)、7.11(t、J=1.0Hz、1H)、6.89(t、J=1.3Hz、1H)、5.18(s、2H)、4.36(t、J=5.5Hz、2H)、3.96(t、J=5.4Hz、2H)、0.91(s、9H)。
2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物8)(311mg、0.518mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液)(0.78mL、0.78mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて20分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1→5/1)にて精製を行い、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物9)(167mg、0.461mmol)を得た。
化合物9の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ9.08(d、J=1.9Hz、1H)、8.71(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.76(d、J=9.4Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.59(d、J=9.3Hz、1H)、7.15(s、1H)、6.98(s、1H)、5.31(s、2H)、4.26(t、J=5.4Hz、2H)、4.03(d、J=5.3Hz、2H)。
2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物9)(50.0mg、0.138mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(58.5μL、0.420mmol)とp-トルエンスルホン酸無水物(91.4mg、0.280mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1→10/1)にて精製を行い、2-{2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-6-シアノ-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル}エチル-4-メチルベンゼンスルホネート(化合物10)(13.9mg、0.0269mmol)を得た。
化合物10の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.88(d、J=2.1Hz、1H)、8.69(d、J=2.1Hz、1H)、7.92(t、J=2.1Hz、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.56(d、J=9.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.5Hz、2H)、7.17(d、J=8.0Hz、2H)、7.03(s、1H)、5.32(s、2H)、4.45(t、J=5.1Hz、2H)、4.26(t、J=5.1Hz、2H)、2.40(s、3H)。
2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物10)(10.0mg、0.0194mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解したのち、室温にて三フッ化N、N-ジエチルアミノ硫黄(10.9μL、0.0831mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて30分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてさらに1時間撹拌した後、クロロホルムで3回抽出した。合わせたクロロホルム層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製を行い、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物103)(1.6mg、0.00439mmol)を得た。
化合物103の1H-NMR(溶媒:重クロロホルム):δ8.95(d、J=2.1Hz、1H)、8.70(d、J=2.1Hz、1H)、7.83(t、J=2.1Hz、1H)、7.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.63-7.61(m、2H)、7.16(s、1H)、6.97(s、1H)、5.29(s、2H)、4.78(dt、1H、JHH=4.6、2JHF=46.7Hz)、4.47(dt、1H、JHH=4.6、3JHF=25.5Hz)。
19F-NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:470MHz):δ-113.7(t、3JHF=7.2Hz)、-219.3(dd、2JHF=46.7Hz、3JHF=25.5Hz)。
[18F]フッ化物イオン含有H2 18O(放射能量2470MBq、合成開始時補正値)を、Sep-Pak カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light Cartridge Accell(登録商標) Plus QMA Carbonate、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)14mg(37.2μmol)のアセトニトリル溶液0.7mLを通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.5mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに2-{2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-6-シアノ-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル}エチル-4-メチルベンゼンスルホネート(化合物10)(5mg、0.00968mmol)を溶解したアセトニトリル/ジメチルスルホキシド(9:1)混液(1.0mL)を加え、100℃で5分加熱した。反応終了後、注射用水(2.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付して2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:Develosil RPAQUEOUS(商品名、野村化学社製、サイズ:10×250mm)
移動相:10mM炭酸水素アンモニウム溶液/アセトニトリル=75/25
流速:4.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:254nm)
当該画分に水10mLを添加した液をSep-Pak C18カラム(商品名:Sep-Pak(登録商標) Light C18 Cartridges、Waters社製、充填剤の充填量130mg)に通液し、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水5mLで洗浄した後、エタノール1mLを通液して2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)を溶出させることで、2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-(2-[18F]フルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(化合物[18F]103)のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において795MBq(合成開始後82分)であった。また、下記の条件によるTLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は98.7%であった。
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:アセトニトリル/水/ジエチルアミン=10/1/1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
アルドステロン産生腫瘍部位を有する病変領域及び隣接部に正常領域を含むヒト副腎組織凍結標本を用いて、インビトロオートラジオグラフィーを実施した。具体的には、該標本を凍結組織切片作製用包埋剤(ティシュー・テック O.C.T. コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社製)で包埋し、ヒト副腎組織を7μmの厚さに薄切した切片をスライドガラスに貼付したもの(-80℃保管、以下、ヒト副腎切片)を実験に使用した。
参考例2、実施例2、4若しくは6で得られた化合物[18F]100、[18F]101、[18F]102若しくは[123I]103又は化合物[123I]IMTO(リファレンス化合物)の溶液をバイアルに分注し,ラジオアイソトープ・ドーズ・キャリブレータ―(CRC-15R、キャピンテック社製)で放射能量を測定した。各溶液をヒト血漿に加えて調製した溶液(以下、反応液)を、オートウェル・ガンマシステム(ARC-7001、株式会社日立製作所製)にて放射能濃度を測定した。
プレインキュベーションとして、ヒト副腎切片をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に37℃、5分間浸漬し、次いでヒト血漿に37℃、5分間浸漬した。次いで、反応工程として、反応液にヒト副腎切片を37℃、10分間浸漬させた。その後、ヒト副腎切片をヒト血漿で37℃、2分間、5回洗浄した後に、風乾した。また、スライドガラスに円形に切り抜いたろ紙を貼り付けたものに、反応液を既知量浸み込ませ、風乾したものを標準線源とした。
風乾後のヒト副腎切片及び風乾後の標準線源をイメージングプレート(BAS-SR2040、富士フイルム社製)(IPシート)に曝露し、フルオロ・イメージアナライザー(Typhoo FLA 7000 IP、GEヘルスケアジャパン社製)でオートラジオグラムを取得した。取得したオートラジオグラム上の病変領域及び正常領域に関心領域(ROI)を設定し、放射能カウントを求めた。標準線源についてもROIを設定し、放射能カウントを求めた。
ヒト副腎切片について得たオートラジオグラムは,各領域(病変領域,正常領域)の放射能カウント(補正値)を標準線源に対する補正値として式(1)のように求めた。
本発明の化合物(化合物[18F]101,102及び103)の各領域(病変領域、正常領域)への結合性は、[123I]IMTO(リファレンス化合物)の各領域における放射能カウント(補正値)を1とした場合の相対値として、式(2)及び(3)のように求めた。また、病変/正常比を式(4)のように求めた。
無麻酔下の正常ラット3例に本発明の化合物(化合物[18F]101、[18F]102及び[18F]103)を投与した。投与後60分、180分点において、イソフルラン麻酔下15分間のイメージングデータを収集した。イメージングデータは、ポジトロン放出断層撮影(PET)装置(機器:eXplore VISTA、GEヘルスケアジャパン株式会社)より、画像再構成後、肝臓、腎臓及び脾臓に関心容積(VOI)を設定し、各組織の標準摂取率(SUV)を式(5)のように求めた。結果を図2に示す。
Claims (10)
- 前記式(1)中、X1が水素原子である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 前記式(1)中、X2がフッ素原子である、請求項2記載の化合物又はその塩。
- 前記式(1)中、X1がハロゲン原子である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 前記式(1)中、X3が放射性フッ素原子である、請求項1乃至4いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- 副腎疾患の画像診断剤である請求項6に記載の医薬。
- ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項6に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017253837 | 2017-12-28 | ||
JP2017253837 | 2017-12-28 | ||
PCT/JP2018/047092 WO2019131458A1 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-20 | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019131458A1 JPWO2019131458A1 (ja) | 2021-05-13 |
JP7209970B2 true JP7209970B2 (ja) | 2023-01-23 |
Family
ID=67063610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019561617A Active JP7209970B2 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-20 | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11266753B2 (ja) |
EP (1) | EP3733661B1 (ja) |
JP (1) | JP7209970B2 (ja) |
CN (1) | CN111527079B (ja) |
ES (1) | ES2942768T3 (ja) |
TW (1) | TW201938552A (ja) |
WO (1) | WO2019131458A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021181404A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-11-25 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液 |
TW202016096A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 日商日本醫事物理股份有限公司 | 放射性氟元素標示前驅物化合物的鹽類 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015199205A1 (ja) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 日本メジフィジックス株式会社 | 2-(3-ピリジニル)-1h-ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
WO2017213247A1 (ja) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009539822A (ja) | 2006-06-09 | 2009-11-19 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 副腎のβ−11−ヒドロキシラーゼの定量用トレーサーとしての18F標識アルキル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートの合成と評価 |
EP2394668A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-14 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | PET radiopharmaceuticals for differential diagnosis between bilateral and unilateral conditions of primary hyperaldosteronism |
EP2595482A4 (en) * | 2010-07-21 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme | ALDOSTERONSYNTHASEHEMMER |
-
2018
- 2018-12-20 ES ES18895172T patent/ES2942768T3/es active Active
- 2018-12-20 EP EP18895172.7A patent/EP3733661B1/en active Active
- 2018-12-20 JP JP2019561617A patent/JP7209970B2/ja active Active
- 2018-12-20 CN CN201880083602.4A patent/CN111527079B/zh active Active
- 2018-12-20 WO PCT/JP2018/047092 patent/WO2019131458A1/ja active Application Filing
- 2018-12-20 US US16/958,427 patent/US11266753B2/en active Active
- 2018-12-27 TW TW107147509A patent/TW201938552A/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015199205A1 (ja) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 日本メジフィジックス株式会社 | 2-(3-ピリジニル)-1h-ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 |
WO2017213247A1 (ja) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019131458A1 (ja) | 2019-07-04 |
CN111527079A (zh) | 2020-08-11 |
US20210060186A1 (en) | 2021-03-04 |
EP3733661B1 (en) | 2023-03-15 |
CN111527079B (zh) | 2023-08-11 |
ES2942768T3 (es) | 2023-06-06 |
US11266753B2 (en) | 2022-03-08 |
TW201938552A (zh) | 2019-10-01 |
EP3733661A4 (en) | 2021-02-17 |
JPWO2019131458A1 (ja) | 2021-05-13 |
EP3733661A1 (en) | 2020-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6636921B2 (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 | |
WO2012161177A1 (ja) | 腫瘍の画像診断用標識誘導体 | |
JP7209970B2 (ja) | 2-[5-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 | |
JP5085824B2 (ja) | 低酸素の検出のために有用な化合物の製造 | |
JP2013507345A (ja) | インビボイメージング剤としてのフルマゼニルの[18f]標識類似体 | |
WO2020093272A1 (zh) | 一种含磺酰氟的对parp受体具有高亲和力的化合物及其制备和用途 | |
IL235122A (en) | Quincosalin history is marked as radioactive drug applied in several ways and their starting materials | |
WO2019216223A1 (ja) | 心疾患の非侵襲的画像診断剤 | |
WO2020017557A1 (ja) | 新規化合物、および、その利用 | |
KR20110098724A (ko) | 방사성동위원소-표지된 리신 및 오르니틴 유도체, 그의 용도 및 그의 제조 방법 | |
Yu et al. | Radiosynthesis and Evaluation of a C-11 Radiotracer for Transient Receptor Potential Canonical 5 in the Brain | |
US20230158178A1 (en) | Radionuclide Tracers of 1-Amino-3,4-Difluorocyclopentane-1-Carboxylic Acid, Derivatives, and Uses Thereof | |
JP2015093832A (ja) | 放射性ハロゲン標識化合物又はその塩、これを含む医薬 | |
JP6041751B2 (ja) | スチリルピリジン誘導体化合物 | |
JP2015093831A (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤 | |
JP2015193545A (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬 | |
JP2014516343A (ja) | 中枢神経系の疾患のイメージング、診断及び/又は治療に使用のための化合物 | |
JP2019064986A (ja) | Bcr−Ablタンパク質イメージング用分子プローブ | |
JP2014218454A (ja) | スチリルピリジン誘導体化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20200930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201012 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221227 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7209970 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |