WO2020017557A1 - 新規化合物、および、その利用 - Google Patents

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WO2020017557A1
WO2020017557A1 PCT/JP2019/028110 JP2019028110W WO2020017557A1 WO 2020017557 A1 WO2020017557 A1 WO 2020017557A1 JP 2019028110 W JP2019028110 W JP 2019028110W WO 2020017557 A1 WO2020017557 A1 WO 2020017557A1
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WO
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compound
solution
trpv1 receptor
hydrogen
imaging
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PCT/JP2019/028110
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English (en)
French (fr)
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久志 土居
恭良 渡辺
宇貴秀 立石
大輔 加納
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国立研究開発法人理化学研究所
国立大学法人 東京医科歯科大学
国立研究開発法人国立がん研究センター
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound and its use.
  • molecular imaging which is a technology for examining the target molecular behavior, has attracted attention. It is considered that molecular imaging is useful for early detection of various diseases and development of a drug which is effective and has few side effects in a short period of time.
  • PET Positron emission tomography
  • PET is well known as molecular imaging for obtaining information in a living body.
  • PET is a technique for capturing a tomographic image using gamma rays emitted when a positron collides with an electron.
  • a molecule labeled with a radionuclide that emits a positron (positron) is administered into a living body, and when a positron emitted when the radionuclide decays collides with a nearby electron, it reaches 511 KeV.
  • the PET method is widely used as a molecular imaging technique for diagnosing diseases and promoting drug discovery research.
  • Palliative care is the mainstream in pain treatment sites, and there is no root cure.
  • There are subjective indicators for the evaluation of analgesic effects there are no more accurate objective indicators and surrogate markers, and the evaluation of analgesic effects is limited to qualitative methods such as interviews, visual inspection, and palpation. I have.
  • One means for objectively evaluating the analgesic effect is image diagnosis. In recent years, among image diagnostics, an attempt has been made particularly to use PET for evaluating the analgesic effect. The reason is that PET has a good resolution, a variety of drugs can be used for PET, and function diagnosis can be performed by PET. If PET can be used to evaluate the analgesic effect, it will be possible to greatly improve medical techniques related to the diagnosis and / or treatment of pain without a root treatment.
  • TRPV1 Transient Receptor Potential Vanilloid 1 receptor
  • TRPV1 receptor antagonists are expected to lead to the development of analgesics, and pharmaceutical companies are developing candidate compounds for TRPV1 receptor antagonists.
  • application of a radioisotope-labeled TRPV1 receptor antagonist as a PET probe has been proposed.
  • Non-Patent Document 1 discloses an 11 C-labeled PET probe ([ 11 C] SB-366791) of a TRPV1 receptor antagonist SB-366791. ) Is disclosed.
  • An object of one embodiment of the present invention is to provide a compound suitable for imaging a TRPV1 receptor in the brain and use of the compound.
  • the compound according to one embodiment of the present invention, or a salt thereof is characterized in that it is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, in order to solve the above problem:
  • R 1 is hydrogen or any organic group;
  • R 2 if R 1 is hydrogen is the number 2 or more organic groups carbon, if R 1 is other than hydrogen and any organic radical, R 1 and / or R 2 have a radioisotope].
  • the TRPV1 receptor imaging agent according to one embodiment of the present invention is characterized by containing, as an active ingredient, the compound according to one embodiment of the present invention, or a salt thereof, in order to solve the above problems.
  • a TRPV1 receptor imaging kit which comprises a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof: [In the formula (I), R 1 is hydrogen or any organic group; R 2, if R 1 is hydrogen is the number 2 or more organic groups carbon, if R 1 is other than hydrogen and any organic radical, R 1 and / or R 2 have a radioisotope].
  • TRPV1 receptor in the brain can be imaged.
  • FIG. 2 shows images of the brain (A) and the whole body (B) by PET measurement when the compound (15) according to one embodiment of the present invention is used.
  • FIG. 2 shows images of the brain (A) and the whole body (B) by PET measurement when the compound (16) according to one embodiment of the present invention is used.
  • FIG. 8 shows images of the brain (A) and the whole body (B) by PET measurement when the compound (17) according to one embodiment of the present invention is used.
  • FIG. 8 shows images of the brain (A) and the whole body (B) by PET measurement when the compound (18) according to one embodiment of the present invention is used.
  • FIG. 8 shows images of the brain (A) and the whole body (B) by PET measurement when the compound (19) according to one embodiment of the present invention is used.
  • 5 is a graph showing changes in SUV over time in brain PET measurement when a compound according to one embodiment of the present invention and a compound according to the related art are used.
  • 4 is a graph showing a change in SUV over time in a PET measurement of a body surface when a compound according to one embodiment of the present invention and a compound according to a conventional technique are used.
  • the compound according to the present embodiment or a salt thereof is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof: [In the formula (I), R 1 is hydrogen or any organic group; R 2, if R 1 is hydrogen is the number 2 or more organic groups carbon, if R 1 is other than hydrogen and any organic radical, R 1 and / or R 2 have a radioisotope].
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof has a partial structure in SB-366791, which has a partial structure necessary for binding of SB-366791 to a TRPV1 receptor. Therefore, the compounds show a selective affinity for the TRPV1 receptor. Further, the compound has a radioisotope (for example, a short-lived radioisotope) at a metabolically stable site. Therefore, the compound can not only visualize the distribution of the TRPV1 receptor but also accurately quantify the TRPV1 receptor. Further, the compound has high metabolic stability in a living body. Therefore, the compounds are suitable for administration to living organisms. Further, the compound easily accumulates in the brain. Therefore, the compounds are suitable for imaging the central nervous system, including the brain.
  • a radioisotope for example, a short-lived radioisotope
  • R 1 in the formula (I) is hydrogen or any organic group
  • R 2 in the formula (I) is an organic group having 2 or more carbon atoms when R 1 is hydrogen.
  • 1 is other than hydrogen, it is any organic group.
  • a substituent consisting only of hydrogen is not included in the “organic group”.
  • the organic group for R 1 and / or R 2 is not particularly limited, and examples thereof include an aryl group, a heterocyclic group, an alkyl group, a fluoroalkyl group, an alkenyl group, a fluoroalkenyl group, an alkynyl group, and a fluoroalkynyl group. , An alkoxyl group, a fluoroalkoxyl group, an acetyl group, a carboxyalkyl group, and an alkylamide group.
  • the organic group for R 1 is preferably an alkyl group, particularly preferably those having 20 or less carbon atoms, more preferably those having 10 or less carbon atoms, and more preferably those having 5 or less carbon atoms, Those having 3 or less carbon atoms are more preferred, and a methyl group is particularly preferred.
  • R 1 is such an organic group, in the compound represented by the formula (I) and a salt thereof, the structure is stabilized and the metabolic stability in a living body is improved.
  • the organic group for R 2 is preferably an alkyl group, among which those having 20 or less carbon atoms are preferred, those having 10 or less carbon atoms are more preferred, those having 5 or less carbon atoms are more preferred, Those having 3 or less carbon atoms are more preferred.
  • the organic group for R 2 is preferably a fluoroalkyl group, and specific examples thereof include a fluoroethyl group, a fluoropropyl group, and a fluorobutyl group.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 may be a methyl group. If R 2 is such an organic group, the structure of the compound represented by the formula (I) and a salt thereof is stabilized, and metabolic stability in a living body is improved.
  • any atom may be a radioisotope.
  • the radioisotope is not particularly limited, but a short-lived radioisotope is preferable.
  • Examples of the short-lived radioactive isotope include a radioactive isotope of carbon and a radioactive isotope of fluorine. Among them, 11 C and 18 F are preferable.
  • As a long-lived radioisotope 14 C is preferable.
  • 11 C half-life: 20.4 minutes
  • 18 F half-life: 109.8 minutes
  • the exposure of the patient is slightly increased, but the time from the synthesis of the compound having 18 F to its use is reduced. A reasonable margin can be obtained. Since the compound according to the present embodiment cannot always be prepared for use at the place where it is used, the compound having 18 F is synthesized at a synthesis facility or the like, and then used at a place where the compound is used. It is excellent in that it can be used after being ordered.
  • the salt of the compound represented by the above formula (I) is not particularly limited, and may be any salt.
  • the salt include metal salts (sodium salt, magnesium salt, calcium salt, and potassium salt).
  • the TRPV1 receptor imaging agent according to the present embodiment contains the compound or a salt thereof according to the first embodiment of the present invention as an active ingredient.
  • the imaging agent for the TRPV1 receptor according to the present embodiment may be used for visualizing the brain (for example, visualizing a specific region of the brain) independently of the TRPV1 receptor.
  • the TRPV1 receptor imaging agent according to the present embodiment may be a brain imaging agent.
  • the imaging agent according to the present embodiment can be used for evaluating a disease state that affects the expression level of the TRPV1 receptor (in other words, has a correlation with the expression level of the TRPV1 receptor).
  • the condition include pain, cancer, osteoarthritis, postherpetic neuralgia, lung disease (for example, cough attack and bronchial asthma), inflammatory bowel disease, and irritable bowel syndrome, and the like.
  • lung disease for example, cough attack and bronchial asthma
  • inflammatory bowel disease for example, cough attack and bronchial asthma
  • irritable bowel syndrome and the like.
  • the present invention is not limited to these, and includes any painful condition.
  • the cancer includes all solid and hematological cancers. Such cancers include cancers arising in the bone, such as osteosarcoma and metastatic bone cancer, as particularly painful examples.
  • the imaging agent according to the present embodiment can quantitatively image the TRPV1 receptor. Therefore, with the imaging agent according to the present embodiment, it is possible to quantitatively diagnose the severity of the pathological condition.
  • PET is suitable as a method for evaluating the above-mentioned pathological condition, but is not limited thereto.
  • SPECT Single photon emission computed tomography
  • the compound or its salt is a 13 C-labeled compound
  • the metabolite analysis by LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry
  • the compound or its salt is a 14 C-labeled compound.
  • AMS Accelelerator mass spectrometry
  • the imaging agent according to the present embodiment can be used for PET imaging.
  • a small amount of the imaging agent may be administered to the subject, so that the pharmacological action (removal of pain, induction of burn sensation, etc.) due to inhibition of the TRPV1 receptor does not appear in the subject. Is safe. Further, with the imaging agent according to the present embodiment, exposure to radioisotopes can be minimized.
  • the method of administering the imaging agent is not particularly limited.
  • examples of the administration method include injection administration (for example, intravenous administration and transarterial administration), oral administration, nasal administration, oral mucosal administration, and transdermal administration.
  • the imaging agent for the TRPV1 receptor according to the present embodiment may be an injection, an oral medicine, a nasal medicine, or an external medicine.
  • the imaging agent may be prepared as a liquid formulation, either a solution or a suspension, or may be prepared as a solid formulation suitable for dissolving or suspending in a liquid (eg, a buffer). Good.
  • TRPV1 receptor is known as a target molecule such as an analgesic because it functions as a pain receptor. Therefore, the imaging agent can be used for screening a drug targeting the TRPV1 receptor.
  • the screening method for example, a method is conceivable in which the TRPV1 receptor is visualized with the imaging agent, and a drug candidate substance whose expression level of the TRPV1 receptor changes upon administration is screened as a pharmaceutical.
  • the drug candidate substance and the drug include, but are not limited to, low molecular compounds, nucleic acids, peptides, and proteins such as antibodies.
  • the screening can be performed in a test tube or in a living body.
  • the amount of the active ingredient in the imaging agent of the present embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 0.001% by weight to 100% by weight, or 0.01% by weight to 100% by weight with respect to the imaging agent. %, 0.1% to 100% by weight, 0.1% to 95% by weight, 0.1% to 90% by weight 0.1% to 80% by weight, 0.1% to 70% by weight, 0.1% to 60% by weight, and 0.1% to 80% by weight. % To 50% by weight, 0.1% to 40% by weight, 0.1% to 30% by weight, 0.1% to 20% by weight %, Or 0.1% to 10% by weight.
  • the imaging agent of the present embodiment may contain a component (a pharmaceutically acceptable carrier) other than the active ingredient.
  • Components other than the active ingredient include excipients, lubricants, binders and disintegrants when the imaging agent of the present embodiment is provided as a solid preparation.
  • the agent When the agent is provided as a liquid formulation, it may include solvents, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents.
  • preservatives, antioxidants and stabilizers can also be mentioned as components other than the active ingredients.
  • Excipient examples include, but are not limited to, lactose, sucrose, D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, starch and crystalline cellulose.
  • lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, calcium stearate, wax, talc and colloidal silica.
  • binder examples include, but are not limited to, pregelatinized starch, methylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, starch, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium and sodium carboxymethyl starch.
  • solvent examples include, but are not limited to, water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and tricaprylin.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate and sodium citrate. It is not limited to these.
  • surfactants eg, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • hydrophilicity-enhancing agents eg, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
  • Molecules include, but are not limited to.
  • tonicity agent examples include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
  • buffer examples include, but are not limited to, phosphates, acetates, carbonates and citrates.
  • oothing agent examples include, but are not limited to, benzyl alcohol.
  • preservatives include, but are not limited to, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • antioxidant examples include, but are not limited to, sulfites and ascorbic acid.
  • the “stabilizer” is not particularly limited as long as it is generally used in the pharmaceutical field.
  • the amount of components other than the active ingredient in the imaging agent of the present embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 0% by weight to 99.999% by weight, or 0% by weight to 99% by weight based on the imaging agent. 0.99% by weight, 0% to 99.9% by weight, 5% to 99.9% by weight, 10% to 99.9% by weight. 20% to 99.9% by weight, 30% to 99.9% by weight, 40% to 99.9% by weight, 50 wt% to 99.9 wt%, 60 wt% to 99.9 wt%, 70 wt% to 99.9 wt%, 80 wt% to 99 wt% 9.9% by weight, or 90% to 99.9% by weight.
  • the TRPV1 receptor imaging kit according to the present embodiment includes the compound described in [Embodiment 1] or a salt thereof.
  • the TRPV1 receptor imaging kit according to the present embodiment may be used for visualizing the brain (for example, visualizing a specific region of the brain) independently of the TRPV1 receptor.
  • the imaging kit for TRPV1 receptor according to the present embodiment may be a brain imaging kit.
  • the TRPV1 receptor imaging agent can be easily adjusted and / or the TRPV1 receptor imaging agent can be easily administered to a subject.
  • the imaging kit may have a configuration other than the compound described in the above [Embodiment 1], or a salt thereof (in other words, an active ingredient in an imaging agent for TRPV1 receptor).
  • the above-mentioned configuration includes, for example, excipients, lubricants, binders and disintegrants.
  • an imaging agent for the TRPV1 receptor as a solid preparation can be easily prepared.
  • examples of the constitution include a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, and a soothing agent.
  • the imaging agent of the TRPV1 receptor which is a liquid preparation, can be easily prepared using the imaging kit of the present embodiment.
  • the composition may include a preservative, an antioxidant, and a stabilizer. In this case, a TRPV1 receptor imaging agent that can be stored for a long period of time can be easily prepared using the imaging kit of the present embodiment.
  • the imaging agent of the TRPV1 receptor can be easily administered to the subject using the imaging kit of the present embodiment.
  • the compound according to one embodiment of the present invention, or a salt thereof is characterized in that it is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, in order to solve the above problem:
  • R 1 is hydrogen or any organic group;
  • R 2 if R 1 is hydrogen is the number 2 or more organic groups carbon, if R 1 is other than hydrogen and any organic radical, R 1 and / or R 2 have a radioisotope].
  • the TRPV1 receptor imaging agent according to one embodiment of the present invention is characterized by containing, as an active ingredient, the compound according to one embodiment of the present invention, or a salt thereof, in order to solve the above problems.
  • the TRPV1 receptor imaging agent according to one embodiment of the present invention is preferably used for PET imaging or for evaluating a disease state that affects the expression level of the TRPV1 receptor.
  • the condition may be pain, cancer, osteoarthritis, postherpetic neuralgia, lung disease, inflammatory bowel disease, or irritable bowel syndrome. preferable.
  • a TRPV1 receptor imaging kit which comprises a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof: [In the formula (I), R 1 is hydrogen or any organic group; R 2, if R 1 is hydrogen is the number 2 or more organic groups carbon, if R 1 is other than hydrogen and any organic radical, R 1 and / or R 2 have a radioisotope].
  • the extract was washed with purified water and saturated saline, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was recrystallized from ethyl acetate: n-hexane to obtain a compound (1) (2.8 g, 61%).
  • reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid (0.1 mol / L), purified water, and saturated saline, and dried using anhydrous MgSO 4 .
  • This solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: AcOEt: n-hexane) to obtain a light brown oily compound (9) (1.8 g, 80%).
  • the compound (9) obtained by this method could be used for the next step (O-alkylation reaction) without further purification.
  • the extract was washed with purified water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a paste-like crude product.
  • the crude product was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane) to obtain Compound (12) (120 mg, 68%). At the same time, 19 mg of unreacted raw material was recovered.
  • reaction mixture was allowed to cool, poured into purified water, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with purified water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a paste-like crude product.
  • the crude product was subjected to silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane) to obtain compound (13) (104 mg, 43%). At the same time, 59 mg of unreacted raw material was recovered.
  • 11 CH 3 I is synthesized by converting materials in the order of 11 CO 2 , 11 CH 3 OH, and 11 CH 3 I in the first reaction vessel. did. A phenol precursor (0.4 mg, 1.5 ⁇ mol), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) (4.0 mg, 12.3 ⁇ mol), and DMF (300 ⁇ L) were previously placed in the second reaction vessel, and then 11 CH 3 I synthesized in the first reaction vessel was transferred by distillation into the second reaction vessel. Subsequently, the solution in the second reaction vessel was heated at 90 ° C. for 4 minutes to perform a reaction.
  • the second reaction vessel was cooled to room temperature, and the reaction product was subjected to HPLC (High performance liquid chromatography).
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • the solution was diluted and passed through a membrane filter to collect the target compound (14) (424 MBq, 62 GBq / ⁇ mol) in a vial.
  • the second reaction vessel was cooled to room temperature and the reaction was submitted for HPLC.
  • the fractionated solution was concentrated by an evaporator, and after diluting the solution, the target compound (15) (2.04 GBq, 317 GBq / ⁇ mol) was collected in a vial through a membrane filter.
  • the second reaction vessel was cooled to room temperature and the reaction was submitted for HPLC.
  • the fractionated solution was concentrated by an evaporator, and after diluting the solution, the solution was passed through a membrane filter to collect the target compound (16) (1.18 GBq, 247 GBq / ⁇ mol) in a vial.
  • 11 CH 3 I was synthesized by converting materials in the order of 11 CO 2 , 11 CH 3 OH, and 11 CH 3 I in the first reaction vessel.
  • a phenol precursor (0.86 mg, 3.0 ⁇ mol), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) (2.0 mg, 6.1 ⁇ mol), and DMF (300 ⁇ L) were previously placed in the second reaction vessel, and then The 11 CH 3 I synthesized in the first reaction vessel was transferred by distillation into the second reaction vessel. Subsequently, the solution in the second reaction vessel was heated at 90 ° C. for 4 minutes to perform a reaction. After the heating reaction, the second reaction vessel was cooled to room temperature, and the reaction product was subjected to HPLC.
  • the second reaction vessel was cooled to room temperature and the reaction was submitted for HPLC.
  • the fractionated solution was concentrated by an evaporator, and after diluting the solution, the target compound (18) (2.81 GBq, 669 GBq / ⁇ mol) was collected in a vial through a membrane filter.
  • the second reaction vessel was cooled to room temperature and the reaction was submitted for HPLC.
  • the fractionated solution was concentrated by an evaporator, and after diluting the solution, the solution was passed through a membrane filter to collect the target compound (19) (1.93 GBq, 410 GBq / ⁇ mol) in a vial.
  • PET measurement was performed using 9-week-old male SD rats.
  • the device used was (microPET F220, manufactured by Siemens).
  • any one of the test substances of the compounds (14) to (19) was injected into the tail vein by intravenous injection, and scanning was performed for 90 minutes.
  • Table 1 shows the administration conditions of each compound. Accumulation of each compound in the brain was evaluated by using a MAP (Maximum a posterior) with an integrated image of 3 to 20 minutes. The accumulation of each compound in the whole body was evaluated by MIP (Minimum intensity projection) using integrated images of 0 to 90 minutes.
  • FIGS. 1 to 6 show the control labeled compound [ 11 C] SB36691 (Compound (14)), Compound (15), Compound (16), Compound (17), Compound (18) and Compound (18) according to the prior art, respectively.
  • 19 is an image showing the result of PET measurement using (19). More specifically, (A) of each figure is an image showing the result of PET measurement in the brain, and (B) of each figure is an image showing the result of PET measurement in the whole body.
  • compounds (15) to (19) were found to accumulate on the surface of the body and accumulate in sites that are sensitive to touch, such as the neck, axilla, and thigh. Since these sites are considered to be high expression sites of the TRPV1 receptor, it is considered that they are the result of accurate imaging of the TRPV1 receptor.
  • FIG. 7 and FIG. 8 show the results of calculating SUV (Standard uptake alue) in the brain and skin for the compounds (14) to (19) and drawing time radioactivity curves.
  • the TRPV1 receptor not only can the distribution of the TRPV1 receptor be visualized, but also the TRPV1 receptor can be accurately quantified.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION By this invention, the imaging and quantification of TRPV1 receptor with high precision which the accumulation
  • the present invention can be used for imaging of the TRPV1 receptor.

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Abstract

脳内のＴＲＰＶ１受容体のイメージングに好適な化合物、および、その利用を提供する。下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩を用いる： ［式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素または任意の有機基であり；Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり；Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。

Description

新規化合物、および、その利用
　本発明は、新規化合物、および、その利用に関するものである。
　近年、生体内の情報を得るための種々の技術に関する研究がなされており、とりわけ、目的の分子挙動を調べることができる技術である「分子イメージング」が注目されている。分子イメージングは、種々の疾患の早期発見、および、有効かつ副作用の少ない医薬の短期間での開発に有用であると考えられる。
　生体内の情報を得るための分子イメージングとしては、陽電子放射断層画像撮影法（ＰＥＴ：Positron Emission Tomography）がよく知られている。ＰＥＴは、陽電子が電子と衝突することによって放射されるγ線を用いて断層画像を撮影する技術である。具体的に、ポジトロン（陽電子）を放出する放射性核種で標識した分子（いわゆる、ＰＥＴ分子プローブ）を生体内に投与し、その放射性核種の崩壊時に放出される陽電子が近傍の電子と衝突すると、５１１ＫｅＶのエネルギーを持つ２本のγ線が１８０度方向に放出される。このγ線を検出することによって、ＰＥＴ分子プローブの生体内における存在位置と、その物質量とを定量的に調べることができる。現在、ＰＥＴ法は、病気の診断や創薬研究の促進に向けた分子イメージング技術として広く利用されている。
　疼痛の治療現場においては、緩和ケアが主流であり、根治療法は存在しない。除痛効果の評価については、主観的指標はあるものの、より正確な客観的指標およびサロゲートマーカーは存在せず、除痛効果の評価は、問診、視診および触診などの定性的手法に限られている。除痛効果を客観的に評価する一つの手段として、画像診断があげられ、近年、画像診断のなかでも、特にＰＥＴを除痛効果の評価に用いようとする試みがなされている。その理由は、ＰＥＴの解像度が良好であり、ＰＥＴに使用できる薬剤が多様であり、かつ、ＰＥＴによって機能診断が可能であるからである。除痛効果の評価にＰＥＴを利用することができれば、根治療法のない疼痛の診断および／または治療にかかわる医療技術を大幅に向上させることが可能となる。
　ＴＲＰＶ１（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）受容体は、侵害受容体として知られ、その機能の１つとして、痛み受容体としての機能が挙げられる。よって、ＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストは、鎮痛剤の開発につながると期待され、製薬企業により、ＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストの候補化合物の開発が進められている。また、放射性同位体標識されたＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストについて、ＰＥＴプローブとしての応用も提案されている。これまで報告されているＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストを利用したＰＥＴプローブとして、例えば、非特許文献１には、ＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストであるＳＢ－３６６７９１の１１Ｃ－標識ＰＥＴプローブ（［１１Ｃ］ＳＢ－３６６７９１）が開示されている。
Daisy van Veghel et al., Nuclear Medicine and Biology, 40, 141-147, 2013
　上述の［１１Ｃ］ＳＢ－３６６７９１を用いて脳内のＴＲＰＶ１受容体のイメージングを行ったところ、脳内に存在することが知られているＴＲＰＶ１受容体を、効果的にイメージングすることができなかった。
　本発明の一態様は、脳内のＴＲＰＶ１受容体のイメージングに好適な化合物、および、当該化合物の利用を提供することを目的とする。
　本発明の一態様に係る化合物、またはその塩は、前記課題を解決するために、下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩であることを特徴としている：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
　本発明の一態様に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、前記課題を解決するために、本発明の一態様に係る化合物、またはその塩を有効成分として含んでいることを特徴としている。
　本発明の一態様に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージングキットは、前記課題を解決するために、下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩を備えていることを特徴としている：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
　本発明の一態様によれば、脳内のＴＲＰＶ１受容体をイメージングすることができる。
従来技術に係る化合物（１４）を用いた場合における、ＰＥＴ測定による脳（Ａ）および全身（Ｂ）の像である。 本発明の一態様に係る化合物（１５）を用いた場合における、ＰＥＴ測定による脳（Ａ）および全身（Ｂ）の像である。 本発明の一態様に係る化合物（１６）を用いた場合における、ＰＥＴ測定による脳（Ａ）および全身（Ｂ）の像である。 本発明の一態様に係る化合物（１７）を用いた場合における、ＰＥＴ測定による脳（Ａ）および全身（Ｂ）の像である。 本発明の一態様に係る化合物（１８）を用いた場合における、ＰＥＴ測定による脳（Ａ）および全身（Ｂ）の像である。 本発明の一態様に係る化合物（１９）を用いた場合における、ＰＥＴ測定による脳（Ａ）および全身（Ｂ）の像である。 本発明の一態様に係る化合物と従来技術に係る化合物とを用いた場合における、脳内のＰＥＴ測定での時間経過によるＳＵＶの変化を示すグラフである。 本発明の一態様に係る化合物と従来技術に係る化合物とを用いた場合における、体表のＰＥＴ測定での時間経過によるＳＵＶの変化を示すグラフである。
　本発明の一実施形態について説明すると以下の通りであるが、本発明はこれに限定されない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態および実施例にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態および実施例についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが、本明細書中において参考文献として援用される。
　〔実施形態１〕
　本実施の形態に係る化合物、またはその塩は、下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
　式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩は、ＳＢ－３６６７９１内の部分構造であって、ＳＢ－３６６７９１とＴＲＰＶ１受容体との結合に必要な部分構造を有している。それ故に、前記化合物は、ＴＲＰＶ１受容体に対して選択的な親和性を示す。また、前記化合物は、代謝に対して安定な部位に放射性同位体（例えば、短寿命の放射性同位体）を有する。それ故に、前記化合物は、ＴＲＰＶ１受容体の分布を可視化できるだけでなく、ＴＲＰＶ１受容体を精度高く定量できる。また、前記化合物は、生体内での代謝安定性が高い。それ故に、前記化合物は、生体への投与に好適である。また、前記化合物は、脳内に集積しやすい。それ故に、前記化合物は、脳を含む中枢神経系のイメージングに好適である。
　ここで、式（Ｉ）中におけるＲ１は、水素または任意の有機基であり、式（Ｉ）中におけるＲ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基である。なお、本明細書では、水素のみからなる置換基は、「有機基」に包含されない。
　Ｒ１および／またはＲ２における有機基は、特に限定されるものではないが、例えば、アリール基、複素環基、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、フルオロアルケニル基、アルキニル基、フルオロアルキニル基、アルコキシル基、フルオロアルコキシル基、アセチル基、カルボキシアルキル基、および、アルキルアミド基が挙げられる。
　前記Ｒ１における有機基は、アルキル基が好ましく、なかでも、炭素数が２０以下であるものが好ましく、炭素数が１０以下であるものがより好ましく、炭素数５以下であるものがより好ましく、炭素数３以下であるものがより好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｒ１がこのような有機基であれば、式（Ｉ）で表される化合物、およびその塩において、構造が安定化し、かつ、生体内での代謝安定性が向上する。
　前記Ｒ２における有機基は、アルキル基が好ましく、なかでも、炭素数が２０以下であるものが好ましく、炭素数が１０以下であるものがより好ましく、炭素数５以下であるものがより好ましく、炭素数３以下であるものがより好ましい。前記Ｒ２における有機基は、フルオロアルキル基であることが好ましく、具体的には、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基などが例示できる。また、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２はメチル基であってもよい。Ｒ２がこのような有機基であれば、式（Ｉ）で表される化合物、およびその塩において、構造が安定化し、かつ、生体内での代謝安定性が向上する。
　前記Ｒ１および／または前記Ｒ２では、任意の原子が放射性同位体であり得る。放射性同位体は特に限定されないが、短寿命の放射性同位体が好ましい。短寿命の放射性同位体としては、例えば、炭素の放射性同位体、フッ素の放射性同位体が挙げられ、なかでも１１Ｃ、１８Ｆが好ましい。長寿命の放射性同位体としては、１４Ｃが好ましい。
　１１Ｃ（半減期：２０．４分）は、半減期が短いので、患者に投与された場合の被爆を最小限とすることができる。１８Ｆ（半減期：１０９．８分）は、半減期が１１Ｃと比較して長いので、患者の被爆は若干上昇するが、１８Ｆを有する化合物を合成してから使用するまでの、時間的な余裕を得ることができる。本実施形態に係る化合物が、必ずしも使用される場での用事調製が可能であるとは限らないため、１８Ｆを有する化合物は、合成専用施設等にて合成した後、当該化合物を使用する場に取り寄せて使用することが可能となる点で、優れている。
　上記式（Ｉ）にて示される化合物の塩は、特に限定されず、あらゆる塩であり得る。当該塩としては、例えば、金属塩（ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、および、カリウム塩）を挙げることができる。
　〔実施形態２〕
　本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、本発明の実施形態１に係る、化合物またはその塩を有効成分として含んでいる。本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、ＴＲＰＶ１受容体とは無関係に、脳を可視化（例えば、脳の特定の領域を可視化）するために用いられてもよい。この場合、本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、脳イメージング剤であり得る。
　本実施の形態に係るイメージング剤は、ＴＲＰＶ１受容体の発現量に影響を及ぼす（換言すれば、ＴＲＰＶ１受容体の発現量と相関を有する）病態の評価に使用され得る。前記病態として、例えば、疼痛、癌、変形性関節炎、帯状疱疹後神経痛、肺疾患（例えば、咳発作、および、気管支喘息）、炎症性腸疾患、および、過敏性腸症候群などが挙げられるが、これらに限定されず、痛みを伴うあらゆる病態が挙げられる。前記癌は、あらゆる固形癌および血液癌を包含する。当該癌としては、特に激しい痛みを伴う例として、骨肉腫および骨転移した癌などの、骨に発生する癌が挙げられる。
　本実施の形態に係るイメージング剤は、ＴＲＰＶ１受容体を定量的にイメージングすることができる。それ故に、本実施の形態に係るイメージング剤であれば、前記病態の重篤度を定量的に診断することができる。
　前記病態を評価する方法としては、ＰＥＴが好適だが、これに限定されず、例えば、ＳＰＥＣＴ（Single photon emission computed tomography）などでもよい。また、用いられる化合物またはその塩が、１３Ｃ－標識体である場合は、ＬＣ－ＭＳ（Liquid chromatography-mass spectrometry）による代謝物質量分析が、用いられる化合物またはその塩が、１４Ｃ－標識体である場合は、ＡＭＳ（Accelerator mass spectrometry）による代謝物質量分析が、病態を評価する方法として使用可能である。
　本実施の形態に係るイメージング剤は、ＰＥＴイメージングに使用され得る。イメージング剤がＰＥＴにおいて使用される場合、被検者に対するイメージング剤の投与量が微量でよいため、ＴＲＰＶ１受容体の阻害による薬理作用（除痛、熱傷感覚の惹起など）が被検者に表れず、安全である。また、本実施の形態に係るイメージング剤であれば、放射性同位体による被爆を最小限とすることができる。
　前記イメージング剤の投与方法は、特に限定されない。具体的に、投与方法としては、注射投与（例えば、経静脈投与、および、経動脈投与）、経口投与、鼻腔投与、口腔粘膜投与、および、経皮投与などが例示できる。それ故に、本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、注射剤、内服薬、経鼻薬、または、外用薬であり得る。前記イメージング剤は、溶液または懸濁液のいずれかの液状製剤として調製されていてもよいし、液体（例えば、緩衝液）に溶解もしくは懸濁するために適切な固形製剤として調製されていてもよい。
　ＴＲＰＶ１受容体は痛み受容体として機能することから、鎮痛剤等のターゲット分子として知られている。それ故に、前記イメージング剤は、ＴＲＰＶ１受容体を標的とする医薬品のスクリーニングに活用することができる。前記スクリーニング方法として、例えば、前記イメージング剤にてＴＲＰＶ１受容体を可視化し、投与によってＴＲＰＶ１受容体の発現量が変化する薬品候補物質を、医薬品としてスクリーニングする方法が考えられる。前記医薬品候補物質および医薬品としては、低分子化合物、核酸、ペプチド、および、抗体などのタンパク質が挙げられるが、限定されない。前記スクリーニングは、試験管内、または、生体内のいずれによっても実施することができる。
　本実施の形態のイメージング剤における有効成分の量は、特に限定されず、例えば、イメージング剤に対して、０．００１重量％～１００重量％であってもよく、０．０１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～１００重量％であってもよく、０．１重量％～９５重量％であってもよく、０．１重量％～９０重量％であってもよく、０．１重量％～８０重量％であってもよく、０．１重量％～７０重量％であってもよく、０．１重量％～６０重量％であってもよく、０．１重量％～５０重量％であってもよく、０．１重量％～４０重量％であってもよく、０．１重量％～３０重量％であってもよく、０．１重量％～２０重量％であってもよく、０．１重量％～１０重量％であってもよい。
　本実施の形態のイメージング剤は、有効成分以外の成分（薬学的に受容可能なキャリア）を含んでいてもよい。有効成分以外の成分としては、本実施の形態のイメージング剤が固形製剤として提供される場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を挙げることができ、実施の形態のイメージング剤が液状製剤として提供される場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤を挙げることができる。その他、有効成分以外の成分として、防腐剤、抗酸化剤および安定化剤も挙げることができる。
　上記「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デンプンおよび結晶セルロースを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ワックス、タルクおよびコロイドシリカを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「結合剤」としては、例えば、α化デンプン、メチルセルロース、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「崩壊剤」としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウムを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油およびトリカプリリンを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「懸濁剤」としては、例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン）および親水性高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）を挙げることが、これらに限定されない。
　上記「等張化剤」としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリンおよびＤ－マンニトールを挙げることが、これらに限定されない。
　上記「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩を挙げることが、これらに限定されない。
　上記「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコールを挙げることが、これに限定されない。
　上記「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸を挙げることが、これらに限定されない。
　上記「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩およびアスコルビン酸を挙げることが、これらに限定されない。
　上記「安定化剤」としては、製薬分野において通常用いられるものであればよく、特に限定されない。
　本実施の形態のイメージング剤における有効成分以外の成分の量は、特に限定されず、例えば、イメージング剤に対して、０重量％～９９．９９９重量％であってもよく、０重量％～９９．９９重量％であってもよく、０重量％～９９．９重量％であってもよく、５重量％～９９．９重量％であってもよく、１０重量％～９９．９重量％であってもよく、２０重量％～９９．９重量％であってもよく、３０重量％～９９．９重量％であってもよく、４０重量％～９９．９重量％であってもよく、５０重量％～９９．９重量％であってもよく、６０重量％～９９．９重量％であってもよく、７０重量％～９９．９重量％であってもよく、８０重量％～９９．９重量％であってもよく、９０重量％～９９．９重量％であってもよい。
　〔実施形態３〕
　本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージングキットは、上述した〔実施形態１〕にて説明した化合物、またはその塩を備えている。本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージングキットは、ＴＲＰＶ１受容体とは無関係に、脳を可視化（例えば、脳の特定の領域を可視化）するために用いられてもよい。この場合、本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージングキットは、脳イメージングキットであり得る。
　本実施の形態に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージングキットを用いれば、ＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤を容易に調整できる、および／または、ＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤を容易に被検者に投与できる。
　本実施の形態のキットに備えられている化合物およびその塩については、〔実施形態１〕にて説明したので、ここではその説明を省略する。
　上記イメージングキットは、上述した〔実施形態１〕にて説明した化合物、またはその塩（換言すれば、ＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤における有効成分）以外の構成を備えていてもよい。
　上記構成としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を挙げることができる。この場合、本実施の形態のイメージングキットを用いて、固形製剤であるＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤を、容易に調製することができる。また、当該構成として、溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤を挙げることができる。この場合、本実施の形態のイメージングキットを用いて、液状製剤であるＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤を、容易に調製することができる。また、当該構成として、防腐剤、抗酸化剤および安定化剤を挙げることができる。この場合、本実施の形態のイメージングキットを用いて、長期保存が可能なＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤を、容易に調製することができる。
　また、上記構成として、注射器を挙げることができる。この場合、本実施の形態のイメージングキットを用いて、ＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤を、容易に被検者へ投与することができる。
　〔まとめ〕
　本発明の一態様に係る化合物、またはその塩は、前記課題を解決するために、下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩であることを特徴としている：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
　本発明の一態様に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、前記課題を解決するために、本発明の一態様に係る化合物、またはその塩を有効成分として含んでいることを特徴としている。
　本発明の一態様に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤は、ＰＥＴイメージング、または、ＴＲＰＶ１受容体の発現量に影響を及ぼす病態の評価に使用されるものであることが好ましい。
　本発明の一態様に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤では、前記病態が、疼痛、癌、変形性関節炎、帯状疱疹後神経痛、肺疾患、炎症性腸疾患、または、過敏性腸症候群であることが好ましい。
　本発明の一態様に係るＴＲＰＶ１受容体のイメージングキットは、前記課題を解決するために、下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩を備えていることを特徴としている：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
　以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　〔化合物の合成〕
　（Ｉ）標識前駆体の合成
　化合物（４）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-2-propenamide）（ＳＢ３６６７９１）、化合物（５）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(2-fluoroethoxy)-phenyl]-2-propenamide）、化合物（６）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(3-fluoropropoxy)-phenyl]-2-propenamide）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　化合物（７）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(tetrahydropyran-2-yl)oxyphenyl]-2-propenamide）、化合物（８）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(hydroxyphenyl)-N-methyl-2-propenamide）、化合物（９）（2-Fluoroethyl methanesulfonate）、化合物（１０）（3-Fluoropropyl methanesulfonate）、化合物（１１）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2-propenamide）、化合物（１２）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(3-fluoroethoxyphenyl)-N-methyl-2-propenamide）、化合物（１３）（(2E)- 3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(3-fluoropropoxyphenyl)-N-methyl-2-propenamide）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　以下に、各化合物についての合成方法について具体的に説明する。
　（ｉ）化合物（１）（(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl-2-propenamide）の合成
　化合物（１）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　乾燥したナスフラスコ（２００ｍＬ）に、4-chlorocinnamic acid（３．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、更に、無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加えた。このナスフラスコを氷水冷しながら、ＷＳＣＩ　ＨＣＬ（Water Soluble Carbodiimide hydrochloride: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride）（３．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、更に加えた。約１０分同温でナスフラスコ内の溶液を撹拌した後、ナスフラスコを氷水浴から取り出し、当該ナスフラスコへ、ＨＯＢｔ（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡＰ（２．３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ナスフラスコ内の溶液を約２０分撹拌し、続いて、当該ナスフラスコへ3-hydroxyaniline（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、ナスフラスコ内の溶液を室温で終夜撹拌し、反応させた。この反応混合物を精製水（２００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を精製水および飽和食塩水で洗浄し、当該抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を酢酸エチル：ｎ－ヘキサンを用いて再結晶化させ、化合物（１）（２．８ｇ，６１％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.09 (1H, br. s), 9.43 (1H, s), 7.65 (2H d, J = 8.8 Hz, 4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz), 7.05 (1H, dt, J =8.4 Hz, 1.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.47 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 163. 1, 157.6, 140.2, 138.5, 134.1, 133.7, 129.4, 129.3, 129.0, 123.3, 110.6, 110.0, 106.4.：。
　（ｉｉ）化合物（２）（2-Fluoroethyl p-toluenesulfonate）の合成
　化合物（２）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　氷水冷下に攪拌した、2-Fluoroethanol（１．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣＬ３（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３８ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を同温にて暫く攪拌し、続いて、撹拌後の溶液にｐ－ＴｓＣｌ（p-Toluenesulfonyl chloride）（３．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を約５０分かけて加えた。添加完了後、当該溶液を室温で終夜攪拌し、反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解し、溶解液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、この溶解液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ＡｃＯＥｔ：ｎ－ヘキサン）を用いて精製し、油状の化合物（２）（２．１ｇ，６３％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.65-4.61 (1H, m), 4.53-4.49 (1H, m), 4.32-4.28 (1H, m), 4.25-4.21 (1H, m), 2.46 (3H, s)：。
　（ｉｉｉ）化合物（３）（3-Fluoropropyl p-toluenesulfonate）の合成
　化合物（３）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　氷水冷下に攪拌した、3-fluoropropanol（１．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１７ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を同温にて暫く攪拌し、続いて、撹拌後の溶液にｐ－ＴｓＣｌ（４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）を約５０分かけて加えた。添加完了後、当該溶液を室温で終夜攪拌し、反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、溶解液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、この溶解液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：ｎ－ヘキサン）を用いて精製し、油状の化合物（３）（２．１ｇ，６３％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.8 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 7.36 (2H d, J = 8.4 Hz), 4.65-4.61 (1H, m), 4.53-4.49 (1H, m), 4.32-4.28 (1H, m), 4.25-4.21 (1H, m), 2.46 (3H, s).：。
　（ｉｖ）化合物（４）（ＳＢ３６６７９１）の合成
　化合物（４）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　乾燥したスクリューキャップバイアル（１０ｍＬ）に、化合物（１）（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と、無水ＤＭＦ（６．３ｍＬ）とを加えた。この懸濁液を、室温下、約２０分攪拌した後、当該懸濁液にＣＨ３Ｉ（１２５μＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、スクリューキャップバイアルを８０℃の油浴に入れ、１５．５時間攪拌反応させた。反応混合物を放冷後、冷精製水中に投じ、生じた固形物を濾取し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣＬ３：ＣＨ３ＯＨ＝１００：０→９５：５）に供し、目的とする化合物（４）（２１４ｍｇ，４０％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (1H, 7.49 H, d, J = 15. 6Hz), 7.45-7.37 (4H, m, Ar-H), 7.25 (1H, t, J= 7.8 Hz), 6.78 (1H, dq, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.72 (1H, dq, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.25 (3H, s); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 164.4, 158.2, 144.2, 139.0, 134.0, 133.6, 130.2, 129.3, 129.0, 128.9, 119.9, 117.6, 114.6, 113.9.：。
　（ｖ）化合物（５）の合成
　化合物（５）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　スクリューキャップバイアル（１０ｍＬ）に、化合物（１）（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）とを入れて懸濁液とし、この懸濁液を室温下約２０分攪拌した後、当該懸濁液に化合物（２）（３４９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、当該懸濁液を８０℃の油浴中にて２６時間攪拌して反応させた。反応混合物を放冷後、冷水中に投じ、生じた固形物を濾取し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ１００：０→９９：１）に供し、目的とする化合物（５）（２１４ｍｇ，４５％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br. s), 7.66 (2H, d, J = 15.6 Hz ), 7.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.51 (2H, m) 7.46 (1H, m), 4.21 (dt, 30 Hz, 4 Hz), 4.75 (dt, 48 Hz, 4 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 163.3, 158.4, 140.3, 138.8, 134.2, 133.6, 129. 7, 123.0, 112.0, 109.3, 105.8, 82.9, 81.3, 67.1, 66.9.：。
　（ｖｉ）化合物（６）の合成
　化合物（６）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　スクリューキャップバイアル（１０ｍＬ）に、化合物（１）（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）とを加えた。この懸濁液を室温下にて約２０分攪拌した後、当該懸濁液に化合物（３）（３７１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、当該懸濁液を８０℃の油浴中にて２４時間攪拌して反応させた。なお原料の残留が認められたので、3-fluoropropyl tosylate（１２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を追加し、反応を続けた（２０時間）。反応混合物を放冷後、冷精製水中に投じ、生じた固形物を濾取し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１００：０→８０：２０）に供し、目的とする化合物（６）（１４５ｍｇ，３０％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.2 (1H, br. s), 7.67-7.63 (2H, m, Ar-H), 7.56 (1H, d, J = 5. 6 Hz), 7.53-7.49 (2H, m, Ar-H), 7.45 (1H, m), 7.26-7.17 (2H, m, Ar-H), 6.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.70-6.66 (1H, m), 4.62 (2H, dt, J H-F = 47.2 Hz, J H-H = 6.0 Hz), 4.06 (1H, t, J = 6Hz), 2.12 (2H, dq, JH-F = 26 Hz, JH-H = 6 Hz,); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 163.3, 158.4, 140.3, 138.8, 134.2, 133.6, 129.4, 129.0, 123.0, 112.0, 109.3, 105.8, 82.9, 81.3, 67.0, 66.9.：。
　（ｖｉｉ）化合物（７）の合成
　化合物（７）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　化合物（１）（２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）とＤＨＰ（dihydropyrane）（１．５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）との混合溶液（ＣＨ２Ｃｌ２，２５ｍＬ）に、ＰＰＴＳ（Pyridinium p-toluenesulfonate）（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２４時間攪拌して反応させた。なお原料の残留が認められたので、さらに２４時間攪拌して反応させた。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）にて希釈し、当該反応溶液をＮａＯＨ　ａｑ．（１ｍｏｌ／Ｌ）、精製水、および、飽和食塩水にて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４にて乾燥させた後、減圧濃縮することにより、粗生成物（２．３ｇ）を得た。粗成生物を酢酸エチルとｎ－ヘキサンとを用いて再結晶化させることにより、化合物（７）（１．８ｇ，６８％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, br. s), 7.67-7.63 (2H, m, Ar-H), 7.56 (1H, d, 16 Hz), 7.53-7.45 (3H, m), 7.32-7.18 (3H, m, Ar-H), 6.81 (1H, d, J = 16 Hz), 6.76-6.69 (1H, m, Ar-H), 3.82-3.70 (1H, m), 3.61-3.49 (1H, m), 1.94-1.44 (6H, m), 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 163.3, 156.9, 140.2, 138.7, 134.2, 133.7, 129.3, 129.0, 123.1, 112.5, 111.4, 107.5, 95.9, 61.6, 29.9, 24.6, 18.6.：。
　（ｖｉｉｉ）化合物（８）の合成
　化合物（８）は、以下のスキームに示す方法によって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　アルゴンが封入された、風船付き三方コック、セプタムラバー、および、攪拌子を装着した二径フラスコに、化合物（７）（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および、ＫＯＨ（２３５ｍｇ，４ｍｍｏｌ／乳鉢粉砕品）を加え、当該二径フラスコを氷水浴に浸けた状態にて、更に、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）をシリンジにて加えた。同温で約１０分攪拌した後、ＣＨ３Ｉ（２６３μＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で約１０分、室温で３０分攪拌した後、二径フラスコを６０℃の油浴に移し、１５．５時間反応させた。反応混合物を室温にまで放冷し、当該反応混合物を精製水中に投入し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。この抽出液を濃縮乾固して得られたペースト状の粗生成物（４１４ｍｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１００：１→５０：１）に供し、化合物（８）を３６５ｍｇ（９０％）得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.45-6.37 (4H, m, Ar-H), 7.25 (1H, m), 6.81-6.75 (1H, m), 6.74-6.69 (1H, m), 6.68-6.67 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.25 (2H, s); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 164.4, 158.2, 144.2, 139.0, 134.0, 133.6, 130.2, 129.3, 128.8, 119.9, 117.6, 114.6, 113.9.：。
　（ｉｘ）化合物（９）の合成
　化合物（９）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　氷水冷下にて攪拌した、2-fluoroethanol（１．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を同温で暫く攪拌し、続いて、当該溶液に、methanesulfonyl chloride（２．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、約５分をかけて滴下した。滴下後、当該溶液を室温にて終夜攪拌して反応させた。反応終了後、反応混合物を、希塩酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）、精製水、および、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。この溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ＡｃＯＥｔ：ｎ－ヘキサン）に供し、淡褐色油状の化合物（９）（１．８ｇ，８０％）を得た。本法で得られた化合物（９）は、更なる精製をすることなく、次工程（Ｏ－アルキル化反応）に使用できた。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 4.61 (2H, dm, JH-F= 47.6 Hz), 4.35 (2H, dm, JH-F = 28.4 Hz), 3.01 (3H, S)：。
　（ｘ）化合物（１０）の合成
　化合物（１０）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　氷水冷下にて攪拌した、3-Fluoropropanol（１．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を同温で暫く攪拌し、続いて、当該溶液に、ｐ－ＭｓＣｌ（２．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、約５０分かけて加えた。添加後、当該溶液を室温にて終夜攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解し、当該溶解液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、この抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液　ＡｃＯＥｔ／ｎ－ヘキサン）に供し、定量的収量にて、油状の化合物（１０）（２．０ｇ，８３％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 4.59 (2H, dt, JH-F= 46.8 Hz, J H-H = 6.0 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.04 (3H, s), 2.15 (2H, dq, J H,F = 25.6 Hz, J H,H = 6.0 Hz)：。
　（ｘｉ）化合物（１１）の合成
　化合物（１１）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　スクリューキャップバイアル（１０ｍＬ）に、化合物（８）（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦとを加え、乾燥ＤＭＦ中に化合物（８）とＫＯＨとを懸濁させた。この溶液を氷水冷下にて攪拌しながら、当該溶液にmethyl iodide（１５６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を同温度にて暫時攪拌した後、６０℃の油浴中にて１６時間攪拌して反応させた。反応混合物を、放冷し、精製水中に投入し、酢酸エチルにて抽出した。この抽出液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧濃縮し、ペースト状の粗生成物を得た。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液　酢酸エチル：ｎ－ヘキサン）に供し、化合物（１１）（１７８ｍｇ，８４％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.46-7.33 (4H, m, Ar-H), 6.97-6.92 (2H, m, Ar-H), 6.88-6.85 (1H, m, Ar-H), 6.44 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.28 (3H, s), ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ : 164.4, 160.0, 144.4, 139.1, 134.0, 133.6, 130.2, 129.3, 128.9, 119.9, 113.2, 112.7, 55.3, 37.0.：。
　（ｘｉｉ）化合物（１２）の合成
　化合物（１２）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　スクリューキャップバイアル（１０ｍＬ）中にて、化合物（８）（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）)、化合物（９）（８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、および、tetrabutyl ammonium hydroxide（１Ｍ　ｓｏｌｎ．６６０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解させた溶液を調製した。この溶液を６０℃の油浴中で約２４時間攪拌して反応させた。反応混合物を、放冷し、精製水中に投入し、酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧濃縮し、ペースト状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液　酢酸エチル：ｎ－ヘキサン）に供し、化合物（１２）（１２０ｍｇ，６８％）を得た。併せて、未反応原料１９ｍｇも回収した。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.46-7.34 (4H, m, Ar-H), 7.02-6.96 (2H, m, Ar-H), 6.91-6.86 (1H, m, Ar-H), 6.44 (1H, br.d, J = 12.8 Hz), 4.73 (2H, dm, JH-F = 48 Hz), 4.26 (2H, dm, JH-F = 30.4 Hz), 3.28 (3H, s); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 164.4, 158.9, 144.4, 139.1, 134.0, 133.6, 130.2, 129.3, 128.9, 119.9, 119.8, 113.8, 113.3, 82.8, 81.2, 67.3, 67.1, 37.0.：。
　（ｘｉｉｉ）化合物（１３）の合成
　化合物（１３）は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　スクリューキャップバイアル（１０ｍＬ）に、化合物（８）（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と、tetrabutyl ammonium hydroxide（６２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦとを加え、乾燥ＤＭＦに化合物（８）とtetrabutyl ammonium hydroxideとを懸濁させた。この溶液を氷水冷下にて攪拌しながら、当該溶液に化合物（１０）（１６４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を同温度にて暫時攪拌した後、６０℃の油浴中にて約１６時間攪拌して反応させた。反応混合物を、放冷し、精製水中に投入し、酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出液を、精製水および飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧濃縮し、ペースト状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：ｎ－ヘキサン）に供し、化合物（１３）（１０４ｍｇ，４３％）を得た。併せて、未反応原料５９ｍｇも回収した。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.46-7.33 (4H, m, Ar-H), 6.97-6.92 (2H, m, Ar-H), 6.88-6.85 (1H, m, Ar-H), 6.44 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.28 (3H, s); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 164.4, 160.0, 144.4, 139.1, 134.0, 133.6, 130.2, 129.3, 128.9, 119.9, 113.2, 112.7, 55.3, 37.0.：。
　（ＩＩ）標識化合物の合成
　（ｉ）化合物（１４）（［１１Ｃ］ＳＢ３６６７９１）の合成
　化合物（１４）は、以下の合成スキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　１１Ｃ核の製造は、住友重機械工業社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用した１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核合成反応（電流値５０μＡ、照射時間５１分）にて行った。［１１Ｃ］ヨウ化メチルの合成は、専用の標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）を用いて行った。具体的に、１１ＣＯ２ガスを出発物質として用い、第１反応容器内にて、１１ＣＯ２、１１ＣＨ３ＯＨ、１１ＣＨ３Ｉの順にて材料を変換して、１１ＣＨ３Ｉを合成した。第２反応容器内にあらかじめフェノール前駆体（０．４ｍｇ，１．５μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（４．０ｍｇ，１２．３μｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３００μＬ）とを入れ、次いで、第１反応容器内にて合成された１１ＣＨ３Ｉを第２反応容器内に、蒸留移送した。続いて、第２反応容器内の溶液を９０℃、４分間加熱して反応を行った。加熱反応後、第２反応容器を室温にまで冷却し、反応物をＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に供した。ＨＰＬＣにおける分取条件は、カラム：COSMOSIL 5-C18 AR-II 10×20 mm, 10×250 mm、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６０：４０、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：８．７ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ，ＲＩとした。分取した溶液をエバポレーターにて濃縮した後、当該溶液を希釈した後、メンブレンフィルターに通し、目的の化合物（１４）（４２４ＭＢｑ，６２ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアル中に回収した。
　（ｉｉ）化合物（１５）（[18F] (2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(2-fluoroethoxy)-phenyl]-2-propenamide）の合成
　化合物（１５）は、以下の合成スキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　［１８Ｆ］フッ素イオンは、住友重機械工業株式社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用して、１２ＭｅＶの電子ビームを［１８Ｏ］水（太陽日酸株式会社、約２ｍＬ）に照射し（電流値３５μＡ、照射時間４０分）、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核合成反応により、製造した。約４０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ素イオンを含む［１８Ｏ］水溶液を、ホットセル内に設置した標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）に移送し、陰イオン交換樹脂カートリッジ（Sep-Pak light QMA, Waters製）に［１８Ｆ］フッ素イオンを吸着させた。このカートリッジに、クリプトフィックス２２２（Ｋ２２２）（１４ｍｇ，３７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８ ｍｇ，４２μｍｏｌ）とを含むアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝７００μＬ：２００μＬ溶液，９００μＬ）を通し、［１８Ｆ］ＫＦを溶出し、当該［１８Ｆ］ＫＦを含む溶液を第１反応容器内に加えた。この溶液を、減圧下、Ｈｅガスを流しながら１２０℃にて加熱して、乾固させた。続いて、第１反応容器にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、残存する水とアセトニトリルとを共沸させて除去した。
　第１反応容器に２－ブロモエチルトシラート（１０μＬ，３６μｍｏｌ）、および、１，２－ジクロロベンゼン（４００μＬ）を加え、１５０℃、４分間加熱し、蒸留物を第２反応容器内に回収した。フェノール前駆体（１．７ｍｇ，６．２μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍメタノール溶液２．５μＬ，２．５μｍｏｌ）、および、ＤＭＳＯ（５００μＬ）を第２反応容器に加え、更に、２－［１８Ｆ］フルオロエチルブロマイドを第２反応容器に蒸留移送し、当該第２反応容器を１３０℃、７分加熱した。第２反応容器を室温にまで冷却し、反応物をＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣにおける分取条件は、カラム：COSMOSIL 5C18-AR-II 10×20 mm, 10×250 mm、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５７：４３、保持時間：１０分、流速：６ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ，ＲＩとした。分取した溶液をエバポレーターにて濃縮し、当該溶液を希釈した後、メンブレンフィルターに通し、目的の化合物（１５）（２．０４ＧＢｑ，３１７ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアル中に回収した。
　（ｉｉｉ）化合物（１６）（[18F](2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(3-fluoropropoxy)- phenyl]-2-propenamide）の合成
　化合物（１６）は、以下の合成スキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　［１８Ｆ］フッ素イオンは、住友重機械工業株式社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用して、１２ＭｅＶの電子ビームを［１８Ｏ］水（太陽日酸株式会社、約２ｍＬ）に照射し（電流値３５μＡ、照射時間４０分）、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核合成反応により、製造した。約４０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ素イオンを含む［１８Ｏ］水溶液を、ホットセル内に設置した標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）に移送し、陰イオン交換樹脂カートリッジ（Sep-Pak light QMA, Waters製）に［１８Ｆ］フッ素イオンを吸着させた。このカートリッジに、クリプトフィックス２２２（Ｋ２２２）（１４ｍｇ，３７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８ｍｇ，４２μｍｏｌ）とを含むアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝７００μＬ：２００μＬ溶液，９００μＬ）を通し、［１８Ｆ］ＫＦを溶出し、当該［１８Ｆ］ＫＦを含む溶液を第１反応容器内に加えた。この溶液を、減圧下、Ｈｅガスを流しながら１２０℃にて加熱して、乾固させた。続いて、第１反応容器にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、残存する水とアセトニトリルとを共沸させて除去した。
　第１反応容器に３－ブロモプロピルトシラート（１０μＬ，３４ｍｍｏｌ）、および、１，２－ジクロロベンゼン（４００μＬ）を加え、１５０℃、４分間加熱し、蒸留物を第２反応容器内に回収した。フェノール前駆体（２．０ｍｇ，７．３μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍメタノール溶液２．５μＬ，２．５μｍｏｌ）、および、ＤＭＳＯ（５００μＬ）を第２反応容器に加え、更に、３－［１８Ｆ］フルオロプロピルブロマイドを第２反応容器に蒸留移送し、当該第２反応容器を１３０℃、７分加熱した。第２反応容器を室温にまで冷却し、反応物をＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣにおける分取条件は、カラム：COSMOSIL 5C18-AR-II 10×20 mm, 10×250 mm、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５７：４３、保持時間：１３分、流速：６ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ，ＲＩとした。分取した溶液をエバポレーターにて濃縮し、当該溶液を希釈した後、メンブレンフィルターに通し、目的の化合物（１６）（１．１８ＧＢｑ，２４７ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアル中に回収した。
　（ｉｖ）化合物（１７）（[11C](2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2-propenamide）の合成
　化合物（１７）は、以下の合成スキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　１１Ｃ核の製造は、住友重機械工業社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用した１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核合成反応（電流値５０μＡ、照射時間５２分）にて行った。［１１Ｃ］ヨウ化メチルの合成は、専用の標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）を用いて行った。具体的に、１１ＣＯ２ガスを出発物質として用い、第１反応容器にて１１ＣＯ２、１１ＣＨ３ＯＨ、１１ＣＨ３Ｉの順にて材料を変換して、１１ＣＨ３Ｉを合成した。第２反応容器内にあらかじめフェノール前駆体（０．８６ｍｇ，３．０μｍｏｌ）と、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（２．０ｍｇ，６．１μｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３００μＬ）とを入れ、次いで、第１反応容器内で合成された１１ＣＨ３Ｉを第２反応容器内に、蒸留移送した。続いて、第２反応容器内の溶液を９０℃、４分間加熱して反応を行った。加熱反応後、第２反応容器を室温にまで冷却し、反応物をＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣにおける分取条件は、カラム：COSMOSIL 5-C18 AR-II 10×20 mm, 10×250 mm、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６０：４０、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：１０．２ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ，ＲＩとした。分取した溶液をエバポレーターにて濃縮した後、当該溶液を希釈した後、メンブレンフィルターに通し、目的の化合物（１７）（４０６０ＭＢｑ，４８ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアル中に回収した。
　（ｖ）化合物（１８）（[18F](2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(3-fluoroethoxyphenyl) -N-methyl-2-propenamide）の合成
　化合物（１８）は、以下の合成スキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　［１８Ｆ］フッ素イオンは、住友重機械工業株式社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用して、１２ＭｅＶの電子ビームを［１８Ｏ］水（太陽日酸株式会社、約２ｍＬ）に照射し（電流値３５μＡ、照射時間４０分）、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核合成反応により、製造した。約４０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ素イオンを含む［１８Ｏ］水溶液を、ホットセル内に設置した標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）に移送し、陰イオン交換樹脂カートリッジ（Sep-Pak light QMA, Waters製）に［１８Ｆ］フッ素イオンを吸着させた。このカートリッジに、クリプトフィックス２２２（Ｋ２２２）（１４ｍｇ，３７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８ｍｇ，４２μｍｏｌ）とを含むアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝７００μＬ：２００μＬ溶液，９００μＬ）を通し、［１８Ｆ］ＫＦを溶出し、当該［１８Ｆ］ＫＦを含む溶液を第１反応容器内に加えた。この溶液を、減圧下、Ｈｅガスを流しながら１２０℃にて加熱して、乾固させた。続いて、第１反応容器にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、残存する水とアセトニトリルとを共沸させて除去した。
　第１反応容器に２－ブロモエチルトシラート（１０μＬ，３６μｍｏｌ）、および、１，２－ジクロロベンゼン（４００μＬ）を加え、１５０℃、４分間加熱し、蒸留物を第２反応容器内に回収した。フェノール前駆体（１．４ｍｇ，４．７μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍメタノール溶液２．５μＬ，２．５μｍｏｌ）、および、ＤＭＳＯ（５００μＬ）を第２反応容器に加え、更に、２－［１８Ｆ］フルオロエチルブロマイドを第２反応容器に蒸留移送し、当該第２反応容器を１３０℃、７分加熱した。第２反応容器を室温にまで冷却し、反応物をＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣにおける分取条件は、カラム：COSMOSIL 5C18-AR-II 10×20 mm, 10×250 mm、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５７：４３、保持時間：１０分、流速：６ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ，ＲＩとした。分取した溶液をエバポレーターにて濃縮し、当該溶液を希釈した後、メンブレンフィルターに通し、目的の化合物（１８）（２．８１ＧＢｑ，６６９ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアル中に回収した。
　（ｖｉ）化合物（１９）（[18F](2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(3-fluoropropoxyphenyl)-N-methyl-2-propenamide）の合成
　化合物（１９）は、以下の合成スキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　［１８Ｆ］フッ素イオンは、住友重機械工業株式社製サイクロトロンCYPRIS HM-12Sを使用して、１２ＭｅＶの電子ビームを［１８Ｏ］水（太陽日酸株式会社、約２ｍＬ）に照射し（電流値３５μＡ、照射時間４０分）、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核合成反応により、製造した。約４０ＧＢｑの［１８Ｆ］フッ素イオンを含む［１８Ｏ］水溶液を、ホットセル内に設置した標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）に移送し、陰イオン交換樹脂カートリッジ（Sep-Pak light QMA, Waters製）に［１８Ｆ］フッ素イオンを吸着させた。このカートリッジに、クリプトフィックス２２２（Ｋ２２２）（１４ｍｇ，３７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８ｍｇ，４２μｍｏｌ）とを含むアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝７００μＬ：２００μＬ溶液，９００μＬ）を通し、［１８Ｆ］ＫＦを溶出し、当該［１８Ｆ］ＫＦを含む溶液を第１反応容器内に加えた。この溶液を、減圧下、Ｈｅガスを流しながら１２０℃にて加熱して、乾固させた。続いて、第１反応容器にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、残存する水とアセトニトリルとを共沸させて除去した。
　第１反応容器に３－ブロモプロピルトシラート（１０μＬ，３４ｍｍｏｌ）、および、１，２－ジクロロベンゼン（４００μＬ）を加え、１５０℃、４分間加熱し、蒸留物を第２反応容器内に回収した。フェノール前駆体（１．９ｍｇ，６．６μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍメタノール溶液２．５μＬ，２．５μｍｏｌ）、および、ＤＭＳＯ（５００μＬ）を第２反応容器に加え、更に、３－［１８Ｆ］フルオロプロピルブロマイドを第２反応容器に蒸留移送し、当該第２反応容器を１３０℃、７分加熱した。第２反応容器を室温にまで冷却し、反応物をＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣにおける分取条件は、カラム：COSMOSIL 5C18-AR-II 10×20 mm, 10×250 mm、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５７：４３、保持時間：１５分、流速：６ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ，ＲＩとした。分取した溶液をエバポレーターにて濃縮し、当該溶液を希釈した後、メンブレンフィルターに通し、目的の化合物（１９）（１．９３ＧＢｑ，４１０ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアル中に回収した。
　〔化合物の評価〕
　（ＰＥＴ測定）
　９週齢のオスのＳＤラットを用いてPET測定を行った。装置は(microPET F220、Siemens社製)を用いた。
　ＰＥＴ測定では、３０分間のトランスミッションスキャン後、尾静脈に化合物（１４）～（１９）のいずれか１種類の被験物質を静脈注射により注入し、９０分間スキャンを行った。表１に、それぞれの化合物の投与条件を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
 　脳内における各化合物の集積は、ＭＡＰ（Maximum a posterior）を用いて、３－２０分の積算画像により評価した。全身における各化合物の集積は、ＭＩＰ（Minimum intensity projection）を用いて、０－９０分の積算画像により評価した。
　（試験結果）
　図１～図６は、各々、従来技術に係る対照標識化合物［１１Ｃ］ＳＢ３６６７９１（化合物（１４））、化合物（１５）、化合物（１６）、化合物（１７）、化合物（１８）および化合物（１９）を用いたＰＥＴ測定の結果を示す像である。より具体的に、各図の（Ａ）は、脳内におけるＰＥＴ測定の結果を示す像であり、各図の（Ｂ）は、全身におけるＰＥＴ測定の結果を示す像である。
　各図の（Ａ）から明らかなように、化合物（１５）～（１９）は、何れも、化合物（１４）と比較して、脳内への集積が向上した。
　全身における化合物の集積は、各図の（Ｂ）から明らかなように、特に化合物（１７）～（１９）において顕著に改善が見られた。Ｒ１にメチル基を導入することで、生体内で分解されやすいアミド基がメチルアミド基に変換され、代謝安定性が改善したことが原因と考えられる。その他、いずれの化合物においても、肝臓、腸管、膀胱（腎臓）への集積が見られた。これは、生体内で肝臓を経て、腸管や膀胱（腎臓）へと局在が変化し、さらに再吸収されている様子が観察されたと考えられる。
　また、化合物（１５）～（１９）は、体表部への集積および、頸部、腋窩部、大腿部などの、触覚に鋭敏な部位に集積が見られた。これらの部位はＴＲＰＶ１受容体の高発現部位であると考えられることから、ＴＲＰＶ１受容体を正確にイメージング出来た結果であると考えられる。
　図７および図８は、化合物（１４）～（１９）において、脳内および皮膚についてＳＵＶ（Standard uptake alue）を算出し、時間放射能曲線を描いた結果を示している。ＳＵＶは、下記式に従い、動物の体重と投与放射能により正規化することによって算出した：
　ＳＵＶ＝（組織放射能（Ｂｑ）／組織重量（ｇ））／（投与放射能（Ｂｑ）／体重（ｇ））。
　図７から明らかなように、対照となる化合物（１４）と比較して、化合物（１５）、（１６）、（１９）は脳への集積の向上が見られた。図８から明らかなように、対照となる化合物（１４）と比較して、化合物（１６）～（１９）は、体表部への蓄積の向上が見られた。
　このように、本発明を用いれば、ＴＲＰＶ１受容体の分布を可視化できるのみならず、ＴＲＰＶ１受容体を精度よく定量し得る。本発明によって、脳内への集積性および皮膚等の全身への集積性がより向上した、精度の高いＴＲＰＶ１受容体のイメージングおよび定量が可能となった。
　本発明は、ＴＲＰＶ１受容体のイメージングに利用することができる。

Claims (5)

  1. 　下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
    Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
    Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
  2. 　請求項１に記載の化合物またはその塩を有効成分として含んでいる、ＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤。
  3. 　ＰＥＴイメージング、または、ＴＲＰＶ１受容体の発現量に影響を及ぼす病態の評価に使用されるものである、請求項２に記載のＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤。
  4. 　前記病態が、疼痛、癌、変形性関節炎、帯状疱疹後神経痛、肺疾患、炎症性腸疾患、または、過敏性腸症候群である、請求項３に記載のＴＲＰＶ１受容体のイメージング剤。
  5. 　下記式（Ｉ）にて示される化合物、またはその塩を備えている、ＴＲＰＶ１受容体のイメージングキット；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　［式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、水素または任意の有機基であり、
    Ｒ２は、Ｒ１が水素の場合は炭素数２以上の有機基であり、Ｒ１が水素以外である場合は任意の有機基であり、
    Ｒ１および／またはＲ２は、放射性同位体を有するものである］。
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