JP2015093831A - アルドステロン合成酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】4−[5−(2−フルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3−ヨードベンゾニトリル、1−(3−ブロモ−4−シアノベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル、1−(2−ヨード−4−ニトロベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル、1−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル、1−(2H−クロメン−2−オン−6−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル、1−(2H−クロメン−2−オン−6−イルメチル)−5−ヨード−1H−イミダゾ−ルなどを代表例とするイミダゾール化合物、及び該化合物を含有する医薬。
【選択図】なし
Description
・4−[5−(2−フルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3−ヨードベンゾニトリル(一般式(1)において、R1が2−フルオロエチル基であり、R2がヨウ素原子であり、R3が水素原子であり、R4がシアノ基であり、R5が水素原子の化合物)
・1−(3−ブロモ−4−シアノベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(一般式(1)において、R1が−CO2Raであり、Raがメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がブロモ原子であり、R4がシアノ基であり、R5が水素原子の化合物)
・1−(2−ヨード−4−ニトロベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(一般式(1)において、R1が−CO2Raであり、Raがメチル基であり、R2がヨウ素原子であり、R3が水素原子であり、R4がニトロ基であり、R5が水素原子の化合物)
・1−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(一般式(5)において、Raがメチル基であり、Rb及びRcがtert−ブチル基の化合物)
・1−(2H−クロメン−2−オン−6−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(一般式(2)において、R21が−CO2Raであり、Raがメチル基である化合物)
・1−(2H−クロメン−2−オン−6−イルメチル)−5−ヨード−1H−イミダゾ−ル(一般式(2)において、R21がヨウ素原子である化合物)
がより好ましい。
CDP1340:4−[5−(2−フルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3−ヨードベンゾニトリル
CDP1350:1−(3−ブロモ−4−シアノベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル
CDP1360:1−(2−ヨード−4−ニトロベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル
CDP1500:1−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル
CDP1570:1−(2H−クロメン−2−オン−6−イルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル
CDP1940:1−(2H−クロメン−2−オン−6−イルメチル)−5−ヨード−1H−イミダゾ−ル
[18F]CDP1340:4−[5−(2−[18F]フルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3−ヨードベンゾニトリル
CDP1340(化合物11)は、図1に示すスキームに従って合成した。
3−ヨード−4−メチルベンゾニトリル(化合物1,アルドリッチ社製)(3.00g,12.3mmol)をジクロロエタン(12mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(2.40g,13.5mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(0.808g,4.92mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/ジクロロメタン=2/1)にて精製を行い、化合物2(2.10g,6.52mmol,収率52%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),4.57(s,2H)。
1H−イミダゾールメチルカルボン酸塩酸塩(化合物3,和光純薬株式会社製)(5.00g,30.8mmol)をエタノール(250mL)に溶解したのち、硫酸(18mL)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流したのち、氷冷下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物4(3.65g,23.7mmol,収率77%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.58(s,1H),6.96(s,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.68(s,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップ1−2で得た(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸エチル(化合物4)(3.65g,23.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(5.0mL,36mmol)、塩化トリチル(9.91g,35.6mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で3.5時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=40/1)にて精製を行い、化合物5(8.60g,21.7mmol,収率92%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.37(m,1H),7.33−7.32(m,9H),7.15−7.13(m,6H),6.77(m,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.61(s,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
水素化リチウムアルミニウム(1.09g,28.8mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解したのち、氷冷下、ステップ1−4で得た化合物5(7.62g,19.2mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液(120mL)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物と水を加えたのち、セライト濾過を行った。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製を行い、化合物6(4.02g,11.3mmol,収率59%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.36(m,1H),7.36−7.32(m,9H),7.14−7.13(m,6H),6.60(m,1H),3.88(t,J=5.5Hz,2H),2.75(t,J=5.5Hz,2H)。
ステップ1−4で得た化合物6(4.02g,11.3mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(3.2mL,23mmol)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(4.4mL,17mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物7(6.43g,10.9mmol,収率96%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.61−7.59(m,4H),7.40−7.30(m,16H),7.14−7.12(m,6H),6.67(m,1H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),2.81(t,J=6.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
ステップ1−5で得た化合物7(6.43g,10.9mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解したのち、ステップ1−1で得た化合物2(2.97g,9.24mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノ−ル(50mL)に溶解したのち、ジエチルアミン(2.5mL)を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)にて精製を行い、化合物8(4.03g,6.81mmol,収率63%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.11(m,1H),7.54−7.34(m,12H),6.98(s,1H),6.36(m,1H),5.03(s,2H),3.77(t,J=6.3Hz,2H),2.63(t,J=6.3Hz,2H),1.03(s,9H)。
ステップ1−6で得た化合物8(4.03g,6.81mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(14mmol)のテトラヒドロフラン溶液(14mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製を行い、化合物9(2.04g,5.78mmol,収率85%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.16(d,J=1.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.02(s,1H),6.49(d,J=8.1Hz,1H),5.15(s,2H),3.82(t,J=6.4Hz,2H),2.65(t,J=6.3Hz,2H)。
ステップ1−7で得た化合物9(2.04g,5.78mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(1.0mL,6.9mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.54mL,6.9mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で3時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(0.14mL,1.7mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製を行い、化合物10(1.78g,4.13mmol,収率71%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.17(d,J=1.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.06(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.36(t,J=7.0Hz,2H),2.97(s,3H),2.87(t,J=7.0Hz,2H)。
ステップ1−8で得た化合物10(48.3mg,0.112mmol)をポリエチレングリコール(1.0mL)に溶解したのち、フッ化カリウム(33.8mg,0.582mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール=100/1)にて精製を行い、CDP1340(15.4mg,0.0434mmol,収率39%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.16(d,J=1.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.05(s,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.59(dt,J=47,6.0Hz,2H),2.80(dt,J=24,6.0,2H)。
[18F]フッ化物イオン含有[18O]水(3850MBq、合成開始時補正値)を、Sep−Pak(登録商標)Light QMA(商品名、日本ウォーターズ株式会社製)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液(42.4μmol/L、0.3mL)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)(14mg、37.2μmol)のアセトニトリル(0.7mL)溶液を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガスの通気下110℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.3mL×2)を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例1で合成した3−ヨード−4−[5−(2−メタンスルホニロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]ベンゾニトリル(10mg、28.2μmol)を溶解したアセトニトリル溶液(0.3mL)を加え、110℃で10分加熱した。反応終了後、注射用水(1.0mL)を加え、下記の条件のHPLCに付してCDP1340と保持時間が同じ画分を分取した。
<HPLC条件>
カラム:CAPCELL PAK C18MG(商品名、資生堂社製、サイズ:10mmφ×250mm)
移動相A:水/ジエチルアミン(500:1)
移動相B:アセトニトリル/ジエチルアミン(500:1)
流速:3.0mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波:254nm)
<TLC分析条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン=100:4:1
RI検出器:Rita Star、raytest社製
CDP1350(化合物16)は、図2に示すスキームに従って合成した。
2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(化合物12,アルドリッチ社製)(3.0g,15.3mmol)を1,2−ジクロロエタン(100mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(3.0g,16.8mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(1.0g,6.12mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/ジクロロメタン=2/1)にて精製を行い、化合物13(3.23g,11.7mmol,収率77%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=1.6, 8.0Hz,1H),4.42(s,2H)。
4−1H−イミダゾールカルボン酸メチル(化合物14,和光純薬株式会社社製)(2.0g,15.9mmol)をジクロロメタン(70mL)に溶解したのち、トリエチルアミン(2.66mL,17.5mmol)、塩化トリチル(4.88g,19.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製を行い、化合物15(5.86g,15.9mmol,定量)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.58(d,J=1.4Hz,1H),7.46(d,J=1.4Hz,1H),7.37−7.34(m,9H),7.13−7.11(m,6H),3.87(s,3H)。
ステップ3−2で得た、化合物15(200mg,0.543mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、ステップ3−1で得た化合物13(149mg,0.543mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、18時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、メタノール(5mL)、ジエチルアミン(200μL)を加え、さらに2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製を行い、CDP1350(68.0mg,0.212mmol,収率39%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.82(d,J=0.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=1.4Hz,1H),7.15(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),5.55(s,2H),3.81(s,3H)。
CDP1360(化合物19)は、図3に示すスキームに従って合成した。
2−ヨード−4−ニトロトルエン(化合物17,東京化成工業株式会社製)(1.0g,3.80mmol)を1,2−ジクロロエタン(30mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(744mg,4.18mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(62.4mg,0.38mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、4時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/ジクロロメタン=2/1)にて精製を行い、化合物18(610mg,1.78mmol,収率47%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.20(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),4.61(s,2H)。
実施例3のステップ3−2で得た、化合物15(180mg,0.489mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、ステップ4−1で得た、4−(ブロモメチル)−3−ヨードニトロベンゼン(化合物18)(167mg,0.489mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下で18時間加熱還流したのち、反応溶液を減圧濃縮し、メタノール(5mL)、ジエチルアミン(200μL)を加え、さらに2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製を行い、CDP1360(56.5mg,0.176mmol,収率39%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 8.74(d,J=2.3Hz,1H),8.12(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),6.61(d,J=8.6Hz,1H),5.57(s,2H),3.80(s,3H)。
CDP1500(化合物20)は、図4に示すスキームに従って合成した。
実施例3のステップ3−2で得た、化合物15(100mg,0.271mmol)をアセトニトリル(3.0mL)に溶解したのち、3,5−ジ−tert−ブチルベンジルブロミド(92.1mg,0.325mmol)を加えた。アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール(3.0mL)とジエチルアミン(0.15mL)を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製を行い、CDP1200(57.3mg,0.174mmol,収率64%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.77(m,1H),7.55(s,1H),7.37(s,1H),7.05(m,2H),5.49(s,2H),3.84(s,3H),1.29(s,18H)。
CDP1570(化合物24)は、図5に示すスキームに従って合成した。
5−メチルサリチルアルデヒド(化合物21,和光純薬工業株式会社製)(502mg,3.70mmol)をジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解したのち、酢酸ナトリウム(911mg,11.1mmol)、無水酢酸(1.10mL,11.1mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、5時間半加熱還流した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製を行い、化合物22(291mg,1.82mmol,収率49%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.65(d,J=9.5Hz,1H),7.35−7.33(m,1H),7.27−7.26(m,1H),7.23(m,1H),6.40(d,J=9.5Hz,1H),2.41(s,3H)。
ステップ6−1で得た、化合物22(130mg,0.812mmol)をジクロロエタン(5.0mL)に溶解したのち、N−ブロモスクシンイミド(159mg,0.893mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(53.3mg,0.325mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→3/1)にて精製を行い、化合物23(126.2mg,0.528mmol,収率65%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.68(d,J=9.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),6.46(d,J=9.6Hz,1H),4.53(s,2H)。
実施例3のステップ3−2で得た、化合物15(50.0mg,0.136mmol)をアセトニトリル(1.5mL)に溶解したのち、ステップ6−2で得た、化合物23(38.9mg,0.163mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール(1.5mL)、ジエチルアミン(0.075mL)を加え、3時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製を行い、化合物24(18.1mg,0.0637mmol,収率47%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(d,J=9.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),6.44(d,J=9.6Hz,1H),5.57(s,2H),3.81(s,3H)。
CDP1940(化合物27)は、図6に示すスキームに従って合成した。
4−ヨード−1H−イミダゾール(化合物25,和光純薬工業株式会社製)(1.9g,10mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン(2.1mL,15mmol)、塩化トリチル(3.4g,12mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温(25℃)で17時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで2回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/n−ヘキサン=1/1→クロロホルム)にて精製を行い、化合物26(4.1g,9.3mmol,収率93%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重クロロホルム):δ 7.36−7.34(m,9H),7.31(d,J=1.5Hz,1H),7.13−7.11(m,6H),6.80(d,J=1.5Hz,1H)。
実施例6のステップ6−2で得た、化合物23(0.13g,0.52mmol)をアセトニトリル(4.0mL)とクロロホルム(1.0mL)に溶解したのち、室温(25℃)にて、ステップ7−1で得た、化合物26(0.23g,0.52mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸(1.0mL)、水(1.0mL)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを9としたのち、ジクロロメタンで2回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/メタノール=20/1)にて精製を行い、CDP1940(60mg,0.17mmol,収率33%)を得た。
使用NMR装置:AVANCEIII
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ 8.07−8.05(m,2H),7.47−7.46(m,1H),7.44−7.42(m,1H),7.40−7.38(m,1H),7.09(d,J=1.0Hz,1H),6.50(d,J=9.6Hz,1H),5.29(s,2H)。
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるV79細胞(DSファーマバイオメディカル株式会社を介しECACC(European Collection of Cell Cultures)から入手)にヒトCYP11B2を発現させV79−B2を、またヒトCYP11B1を発現させ、V79−B1を作製した。V79−B2又はV79−B1をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、V79−B2にはコルチコステロン,V79−B1には11−デオキシコルチゾールを最終濃度が100nmol/Lになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が10−4〜103nmol/Lになるように培養上清中に、(R)−メトミデート((R)−MTO),(R)−4−ヨードメトミデート((R)−IMTO)、(R)−1−(1−フェニルエチル)−1Hイミダゾール−5−カルボン酸フルオロエチルエステル((R)−FETO)又は、実施例1、3〜7で合成したCDP1340,1350,1360,1500,1570,1940をそれぞれ添加した。1時間後にV79−B1の培養上清を回収し、CYP11B1の代謝産物であるコルチゾール濃度をELISA(Enzyme−Linked ImmunoSorbent Assay)により測定した。また、4時間後にV79−B2の培養上清を回収し、CYP11B2の代謝産物であるアルドステロン濃度をELISAにより測定した。(R)−MTO、(R)−IMTO、(R)−FETO、及び、CDP1340,1350,1360,1500,1570,1940をいずれも添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を100%として、阻害曲線を作成し,各化合物の阻害活性(IC50)を算出した。
実施例2で得た[123I]CDP1340を生理食塩水で希釈したものを投与液とした。約3.7MBq,約40μLを2〜3匹のラット(雄,8〜9週齢)へそれぞれ尾静脈注射した後、10分後に断頭し、血液を採取した後、臓器(心臓,肺,胃,肝臓,脾臓,小腸,大腸,腎臓,膀胱,筋肉,脳,副腎,骨,精巣)を摘出して、残全身とともに、重量を計量後、血液、各摘出臓器及び残全身の放射能を測定した。また、断頭の時間点を30及び60分後に変えて同様な操作を行った。表2には、血液及び各摘出臓器における放射能分布(%dose/g)の平均値±標準偏差を示す。
Claims (7)
- 前記一般式(1)中、R1が−CO2Ra(Raが炭素数1〜4のアルキル基)、又は、炭素数1〜3のハロアルキル基であり、R2及びR3の一方がハロゲン原子、他方が水素原子であり、R4がシアノ基又はニトロ基であり、R5が水素原子である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R1が炭素数1〜3の放射性ハロゲン標識ハロアルキル基であり、R2がハロゲン原子であり、R3が水素原子である、請求項2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(1)中、R1は−CO2Ra(Raは炭素数1〜4のアルキル基)であり、R2及びR4は水素原子であり、R3及びR5は、独立して炭素数3〜5の分岐アルキル基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1乃至5いずれか1項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- 請求項1乃至5いずれか1項に記載のアルドステロン合成酵素阻害剤。
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Cited By (1)
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KR20190016971A (ko) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 심질환의 비침습적 화상 진단제 |
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2013
- 2013-11-08 JP JP2013231952A patent/JP2015093831A/ja active Pending
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