JP2012211112A - 放射性炭素標識イミダゾール誘導体 - Google Patents
放射性炭素標識イミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012211112A JP2012211112A JP2011078160A JP2011078160A JP2012211112A JP 2012211112 A JP2012211112 A JP 2012211112A JP 2011078160 A JP2011078160 A JP 2011078160A JP 2011078160 A JP2011078160 A JP 2011078160A JP 2012211112 A JP2012211112 A JP 2012211112A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- labeled
- imidazole derivative
- alkyl group
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- NNDIXBJHNLFJJP-UHFFFAOYSA-N 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound OCCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O NNDIXBJHNLFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 alkaline earth metal alkoxides Chemical class 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetic acid ester Natural products CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical compound I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C=NC=C1 CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001195836 Cypris Species 0.000 description 1
- 102000005297 Cytochrome P-450 CYP4A Human genes 0.000 description 1
- 108010081498 Cytochrome P-450 CYP4A Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101000845012 Macrovipera lebetina Disintegrin lebein-1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000845007 Macrovipera lebetina Disintegrin lebein-1-beta Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000009433 Moyamoya Disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037132 Subdural Chronic Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- DDMXPIDWXIHIDX-UHFFFAOYSA-N [C].N1C=NC=C1 Chemical class [C].N1C=NC=C1 DDMXPIDWXIHIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001618 alkaline earth metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- ZZNMWGVMOBOREI-VQTJNVASSA-N chembl464952 Chemical compound C1([C@H]2OC=3C4=C(C=5C=CC(C)(C)OC=5C=3C(=O)[C@@H]2O)OC(C=C4)(C)C)=CC=CC=C1 ZZNMWGVMOBOREI-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BDLPJHZUTLGFON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCO BDLPJHZUTLGFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Abstract
【課題】脳血管障害等の診断に有用な陽電子断層撮影診断用の放射性リガンドを提供すること。
【解決手段】式(I)に示される、放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
(Qは、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、nは、3〜8の整数であり、R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はハロゲン原子であり、R2は、C1〜C4アルキル基であり、R3は、C1〜C4アルキル基である。ただし、R2又はR3は、11Cを導入したC1〜C4アルキル基である。)
【選択図】図2
【解決手段】式(I)に示される、放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
(Qは、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、nは、3〜8の整数であり、R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はハロゲン原子であり、R2は、C1〜C4アルキル基であり、R3は、C1〜C4アルキル基である。ただし、R2又はR3は、11Cを導入したC1〜C4アルキル基である。)
【選択図】図2
Description
本発明は、放射性炭素標識イミダゾール誘導体及びこれを用いた診断薬に関し、特に、陽電子断層撮影(positron emission tomography;PET)診断用の放射性リガンドに関する。
20-Hydroxyeicosatetraenoic acid(20−HETE)は、アラキドン酸から20−HETE産生酵素であるチトクロームP450 4A又は4Fによって代謝される産物であり、腎臓、肝臓、脳血管組織等の主要臓器で産生されることが知られている。アラキドン酸代謝産物である20−HETEは、上記主要臓器において血管収縮や炎症反応に関与すると考えられており、例えば20−HETEの産生増大は脳血管障害の病態進行を促進する。したがって、その産生酵素(20−HETE産生酵素)の発現量を知ることは脳血管障害等の各種病態の程度や予後を知る上で重要である。
近年、癌の診断、心筋や脳の代謝活動の判定などの臨床目的あるいは生体の代謝活動、脳機能の解明などの基礎科学において、陽電子断層撮影PETが広範に利用されるようになっている。
20−HETE産生酵素に対するPETは、脳血管障害等の診断や研究に有用であると考えられるが、当該PETリガンドの存在は知られていない
20−HETE産生酵素阻害活性を有する化合物が報告されているが(特許文献1〜5)、これらの化合物をPETリガンドとして利用したという報告はない。
20−HETE産生酵素阻害活性を有する化合物が報告されているが(特許文献1〜5)、これらの化合物をPETリガンドとして利用したという報告はない。
本発明の目的は、20−HETE産生酵素に結合し、脳血管障害等の診断や研究に有用なPETリガンドを提供することにある。
本発明者らは前述した課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、優れた20−HETE産生酵素への親和性を示す放射性同位元素で標識した化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)下記一般式(I)に示される、放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
(1)下記一般式(I)に示される、放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
(上記一般式(I)において、
Qは、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
nは、3〜8の整数であり、
R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はハロゲン原子であり、
R2は、C1〜C4アルキル基であり、
R3は、C1〜C4アルキル基である。
ただし、R2又はR3は、11Cを導入したC1〜C4アルキル基である。)
(2)前記一般式(I)において、Qが水素原子であり、nが6であり、R1が水素原子である、(1)に記載の放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、又は
(3)(1)又は(2)に記載の放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、脳血管障害の診断薬である。
Qは、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
nは、3〜8の整数であり、
R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はハロゲン原子であり、
R2は、C1〜C4アルキル基であり、
R3は、C1〜C4アルキル基である。
ただし、R2又はR3は、11Cを導入したC1〜C4アルキル基である。)
(2)前記一般式(I)において、Qが水素原子であり、nが6であり、R1が水素原子である、(1)に記載の放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、又は
(3)(1)又は(2)に記載の放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、脳血管障害の診断薬である。
本発明により、20−HETE産生酵素に結合する化合物が見出され、脳、腎臓、肝臓等の各種臓器における20−HETE産生酵素の量を可視的に測定することが可能となった。特に本発明の化合物は、脳組織における集積が顕著であり、脳血管障害等の診断や研究のためのリガンドとして有用である。
本発明において、「C1〜C4アルキル基」すなわち「炭素数1〜4のアルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、1−メチルプロピル基などである。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
本発明において、「脳血管障害」とは、脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血、もやもや病、慢性硬膜下血腫等の障害を意味し、本発明の化合物は、例えば脳梗塞において認められる虚血再灌流障害の診断に特に有用である。
本発明における化合物(I)及びその製薬学的に許容される塩は、特許文献5に記載の方法と同様に製造される化合物を用い、下記反応式で示される方法で製造することができる。式中、Q、R1、R2、R3は、前記と同義である。
なお、以下の製造方法の説明において、「不活性溶媒」とは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒;
ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒;
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒;
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒;
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒;及び
水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;
ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒;
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒;
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒;
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒;及び
水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「塩基」とは、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物;
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム 2,2,6,6−テトラメチルピペリジド(LTMP)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド;
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド;
ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム;
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物;
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩;
フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のフッ化物;
トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)等のアミン;
ピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、2,6−ルチジン、イミダゾール等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム 2,2,6,6−テトラメチルピペリジド(LTMP)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド;
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド;
ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム;
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物;
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩;
フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のフッ化物;
トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)等のアミン;
ピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、2,6−ルチジン、イミダゾール等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
また、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸;
p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、ギ酸、酢酸等の有機酸;
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、塩化亜鉛(II)、塩化アルミニウム(III)、塩化チタン(IV)等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、ギ酸、酢酸等の有機酸;
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、塩化亜鉛(II)、塩化アルミニウム(III)、塩化チタン(IV)等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
[製造法]
本発明における化合物(I)は、例えば以下のスキーム1に示される方法で製造することができる。
(スキーム1)
本発明における化合物(I)は、例えば以下のスキーム1に示される方法で製造することができる。
(スキーム1)
上記スキーム1における式中、Xは、ハロゲン原子を示す。また、式中、Q、R1、R2、R3及びnは、前記と同義である。
また、Bocはtert−ブトキシカルボニル基であり、Acはアセチル基である。
また、Bocはtert−ブトキシカルボニル基であり、Acはアセチル基である。
以下、スキーム1中の各工程をさらに具体的に説明する。
工程1:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物(1)をアセチル化剤とのアセチル化反応に供することにより、化合物(2)を得ることができる。ここで、アセチル化剤とは、例えば無水酢酸、アセチルクロリド等である。
工程1:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物(1)をアセチル化剤とのアセチル化反応に供することにより、化合物(2)を得ることができる。ここで、アセチル化剤とは、例えば無水酢酸、アセチルクロリド等である。
工程2:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、添加剤存在下又は非存在下、化合物(2)をハロゲン化アルキルとのアルキル化反応に供することにより、化合物(3)を得ることができる。ここで、ハロゲン化アルキルは、例えばヨウ化メチル等である。
工程3:化合物(3)のアセチル基を当業者に公知である種々の有機合成手法[プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons, INC.)参照]を用いて除去することにより、化合物(4)を得ることができる。
工程4:不活性溶媒中、化合物(4)と化合物(5)との光延反応に供することにより、化合物(6)を得ることができる。光延反応とは、例えばトリフェニルホスフィン或いはトリブチルホスフィン等の有機リン化合物及び例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)或いはN,N,N',N'−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)等のアゾ化合物を用いる反応、又は、例えばシアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)等のリンイリド試薬を用いる反応である[ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)2009年、第109巻、p.2551−2651参照]。化合物(5)は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程5:化合物(6)のtert−ブトキシカルボニル基を当業者に公知である種々の有機合成手法[プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons, INC.)参照]を用いて除去することにより、化合物(7)を得ることができる。
工程6:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、添加剤存在下又は非存在下、化合物(7)を11Cを導入したハロゲン化アルキルとのアルキル化反応に供することにより、本発明化合物(I)を得ることができる。
以下、実施例と試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
本発明は下記の実施例によって更に詳細に説明されるが、これら実施例は本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例中で言及する「SNAP Cartridge KP-Sil」とはバイオタージ社製のパックドカラムである。また、「Purif-Pack SI30」とは昭光サイエンティフィック社製のパックドカラムである。NHシリカゲルとは富士シリシア社製のクロマトレックスNHシリカゲルである。「室温」とは5〜35℃を意味する。
実施例中で言及する「SNAP Cartridge KP-Sil」とはバイオタージ社製のパックドカラムである。また、「Purif-Pack SI30」とは昭光サイエンティフィック社製のパックドカラムである。NHシリカゲルとは富士シリシア社製のクロマトレックスNHシリカゲルである。「室温」とは5〜35℃を意味する。
実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
MSスペクトル:島津製作所社製LCMS−2010EV
MSスペクトル:島津製作所社製LCMS−2010EV
実施例中で使用した略語を以下に示す。
APCI(大気圧化学イオン化)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、MS(質量分析)、THF(テトラヒドロフラン)、v/v(容量/容量)。
APCI(大気圧化学イオン化)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、MS(質量分析)、THF(テトラヒドロフラン)、v/v(容量/容量)。
(参考例1)
6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]−N,N'−ジメチルヘキサン−1−アミン 2塩酸塩(以下、非標識化合物A)の合成
特許文献5に記載の方法に従い合成した。
ESI/APCI MS m/z 288 [M+H]+.
6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]−N,N'−ジメチルヘキサン−1−アミン 2塩酸塩(以下、非標識化合物A)の合成
特許文献5に記載の方法に従い合成した。
ESI/APCI MS m/z 288 [M+H]+.
(実施例1)
11C標識 6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]−N,N'−ジメチルヘキサン−1−アミン(以下、11C標識化合物A)の合成
11C標識 6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]−N,N'−ジメチルヘキサン−1−アミン(以下、11C標識化合物A)の合成
工程1−1:
tert−ブチル(6−ヒドロキシへキシル)カーバメート(15.7g)のピリジン(47mL)溶液に、氷冷下、無水酢酸(47mL)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水(100mL)を加え、10分間撹拌した。酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層を水(150mL×1、100mL×1)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮し、未精製の6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシルアセテート(17.7g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 282 [M+Na]+.
tert−ブチル(6−ヒドロキシへキシル)カーバメート(15.7g)のピリジン(47mL)溶液に、氷冷下、無水酢酸(47mL)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水(100mL)を加え、10分間撹拌した。酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層を水(150mL×1、100mL×1)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮し、未精製の6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシルアセテート(17.7g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 282 [M+Na]+.
工程1−2:
工程1−1で得られた化合物(17.7g)のDMF(200mL)溶液に、氷冷下、60%NaH(4.08g)を少しずつ加え、同温で30分間撹拌した。氷冷下、ヨウ化メチル(5.10mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和NH4Cl水溶液(250mL)を加え、酢酸エチル(450mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(400mL×3)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30;v/v)及び(Purif-Pack SI30、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30;v/v)×2で精製し、6−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ヘキシルアセテート(6.71g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 296 [M+Na]+.
工程1−1で得られた化合物(17.7g)のDMF(200mL)溶液に、氷冷下、60%NaH(4.08g)を少しずつ加え、同温で30分間撹拌した。氷冷下、ヨウ化メチル(5.10mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和NH4Cl水溶液(250mL)を加え、酢酸エチル(450mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(400mL×3)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30;v/v)及び(Purif-Pack SI30、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30;v/v)×2で精製し、6−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ヘキシルアセテート(6.71g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 296 [M+Na]+.
工程1−3:
工程1−2で得られた化合物(6.70g)のMeOH(67mL)溶液に、K2CO3(340mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下、MeOHを濃縮し、酢酸エチル(100mL)を加え、水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50;v/v)で精製した。後処理・精製過程での生成物を再びMeOH(60mL)溶液に、K2CO3(340mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加え中和し、減圧下、MeOHを濃縮した。CHCl3(200mL)で抽出後、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50;v/v)で精製し、先のカラム精製で得られた目的物と一緒にし、tert−ブチル (6−ヒドロキシへキシル)メチルカーバメート(4.67g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 254 [M+Na]+.
工程1−2で得られた化合物(6.70g)のMeOH(67mL)溶液に、K2CO3(340mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下、MeOHを濃縮し、酢酸エチル(100mL)を加え、水(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50;v/v)で精製した。後処理・精製過程での生成物を再びMeOH(60mL)溶液に、K2CO3(340mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加え中和し、減圧下、MeOHを濃縮した。CHCl3(200mL)で抽出後、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50;v/v)で精製し、先のカラム精製で得られた目的物と一緒にし、tert−ブチル (6−ヒドロキシへキシル)メチルカーバメート(4.67g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 254 [M+Na]+.
工程1−4:
工程1−3で得られた化合物(2.32g)、4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノール(2.41g)及びトリフェニルホスフィン(3.92g)のTHF(25mL)懸濁液に、氷冷下、40%アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液(7.58g)を滴下し、室温で66時間撹拌した。反応混合物にNHシリカゲルを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50;v/v)、(Purif-Pack SI30、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100;v/v)及び(NHシリカゲル、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50;v/v)で精製し、tert−ブチル{6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]へキシル}メチルカーバメート(1.39g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 374 [M+H]+.
工程1−3で得られた化合物(2.32g)、4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノール(2.41g)及びトリフェニルホスフィン(3.92g)のTHF(25mL)懸濁液に、氷冷下、40%アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液(7.58g)を滴下し、室温で66時間撹拌した。反応混合物にNHシリカゲルを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50;v/v)、(Purif-Pack SI30、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100;v/v)及び(NHシリカゲル、移動相:ヘキサン/酢酸エチル=50/50;v/v)で精製し、tert−ブチル{6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]へキシル}メチルカーバメート(1.39g、無色油状物質)を得た。
ESI/APCI MS m/z 374 [M+H]+.
工程1−5:
工程1−4で得られた化合物(1.38g)の酢酸エチル(5mL)溶液に、4M塩酸/酢酸エチル(5mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に2M NaOH水溶液を加え中和し、水(10mL)を加え、酢酸エチル(70mL×2)及びCHCl3(70mL)で抽出した。水層を減圧下、濃縮し、CHCl3(70mL)を加え、室温で12時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液と先の抽出で得られた有機層を一緒にし、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、移動相:酢酸エチル〜CHCl3/MeOH=95/5;v/v)及び再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で順次精製し、6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]−N−メチルへキサン−1−アミン(366mg、無色固体)を得た。
ESI/APCI MS m/z 274 [M+H]+.
工程1−4で得られた化合物(1.38g)の酢酸エチル(5mL)溶液に、4M塩酸/酢酸エチル(5mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に2M NaOH水溶液を加え中和し、水(10mL)を加え、酢酸エチル(70mL×2)及びCHCl3(70mL)で抽出した。水層を減圧下、濃縮し、CHCl3(70mL)を加え、室温で12時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液と先の抽出で得られた有機層を一緒にし、無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、移動相:酢酸エチル〜CHCl3/MeOH=95/5;v/v)及び再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で順次精製し、6−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]−N−メチルへキサン−1−アミン(366mg、無色固体)を得た。
ESI/APCI MS m/z 274 [M+H]+.
工程1−6:
標識用合成装置として、理化学研究所分子イメージング科学研究センターに設置してある標準型標識用合成装置を用いた。化学薬品は市販のものをそのまま用いた。脱水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(ナカライ社製)、HPLC用アセトニトリル(ナカライ社製)及び酢酸アンモニウム(東京化成社製)を使用した。
11C核の製造には、住友重機械工業社製サイクロトロンCYPRIS HM−12Sを使用し、14N(p,α)11Cの核反応により製造した。[11C]ヨウ化メチルの合成には、専用の標識用合成装置を用いて、11CO2ガスを出発物質として、11CO2→11CH3OH→11CH3Iの順に変換して合成した。
一方、工程1−5で得られた化合物(0.5mg、1.8μmol)のDMF溶液(0.2mL)を標識用合成装置の反応容器に準備し、室温に設置した([11C]ヨウ化メチルを吹き込む10−20分前に設置した)。続いて、本反応溶液に[11C]ヨウ化メチルを60−80mL/minのガス流量で吹き込み、90℃で5分間加熱した。得られた反応溶液を0.5mLの洗浄液(アセトニトリル:30mM酢酸アンモニウム=23:77溶液)で希釈し、分取HPLCを用いて11C標識化合物Aを分取し、分取したフラクションを、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。濃縮液は臨床用投与溶液(生理食塩水:3mL)を用いて希釈し、無菌バイヤルに入れた。本溶液の一部(20μL)を分析HPLCに供して、目的化合物の同定、純度検定、及び比放射能の算出を行った。なお、11C標識化合物Aの同定は非標識化合物Aを用いて行った。
11C標識化合物Aの総放射能:1.5〜2.5GBq、合成時間:40分、放射化学純度:99%以上、化学的純度:99%以上、比放射能:60〜100GBq/μmol
分取条件:分取用カラムはナカライ社製MS−II 10mm×250mm、ガードカラムはナカライ社製MS−II 10mm×20mmを使用した。流量は6mL/minで、移動層は30mM CH3COONH4:CH3CN(5%H2O添加)=77:23を使用した。UV検出波長254nm及びγ線検出器で測定した結果、11C標識化合物Aの保持時間は約10分であった。
標識用合成装置として、理化学研究所分子イメージング科学研究センターに設置してある標準型標識用合成装置を用いた。化学薬品は市販のものをそのまま用いた。脱水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(ナカライ社製)、HPLC用アセトニトリル(ナカライ社製)及び酢酸アンモニウム(東京化成社製)を使用した。
11C核の製造には、住友重機械工業社製サイクロトロンCYPRIS HM−12Sを使用し、14N(p,α)11Cの核反応により製造した。[11C]ヨウ化メチルの合成には、専用の標識用合成装置を用いて、11CO2ガスを出発物質として、11CO2→11CH3OH→11CH3Iの順に変換して合成した。
一方、工程1−5で得られた化合物(0.5mg、1.8μmol)のDMF溶液(0.2mL)を標識用合成装置の反応容器に準備し、室温に設置した([11C]ヨウ化メチルを吹き込む10−20分前に設置した)。続いて、本反応溶液に[11C]ヨウ化メチルを60−80mL/minのガス流量で吹き込み、90℃で5分間加熱した。得られた反応溶液を0.5mLの洗浄液(アセトニトリル:30mM酢酸アンモニウム=23:77溶液)で希釈し、分取HPLCを用いて11C標識化合物Aを分取し、分取したフラクションを、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。濃縮液は臨床用投与溶液(生理食塩水:3mL)を用いて希釈し、無菌バイヤルに入れた。本溶液の一部(20μL)を分析HPLCに供して、目的化合物の同定、純度検定、及び比放射能の算出を行った。なお、11C標識化合物Aの同定は非標識化合物Aを用いて行った。
11C標識化合物Aの総放射能:1.5〜2.5GBq、合成時間:40分、放射化学純度:99%以上、化学的純度:99%以上、比放射能:60〜100GBq/μmol
分取条件:分取用カラムはナカライ社製MS−II 10mm×250mm、ガードカラムはナカライ社製MS−II 10mm×20mmを使用した。流量は6mL/minで、移動層は30mM CH3COONH4:CH3CN(5%H2O添加)=77:23を使用した。UV検出波長254nm及びγ線検出器で測定した結果、11C標識化合物Aの保持時間は約10分であった。
<試験例>
(試験方法)
ラット脳虚血モデルは、栓子法(intraluminal filament method)を用いた60分間の一過性中大脳動脈閉塞(t−MCAO)により作製した。虚血再灌流後3〜28日に、11C標識化合物A(放射比活性40GBq/μmol)は、1.5%isoflurane麻酔下のラットに対して埋め込まれたカニューレを通して尾静脈に注入された(200MBq/kg;1.5μg/kg)。Dynamic PETスキャンは、11C標識化合物A注入直後から小動物用PETスキャナー(microPET focus220)を用いて90分間実施された。11C標識化合物Aの結合能(binding potential)は、小脳を参照領域としてmultilinear reference-tissue model 2(MRTM2)(PMOD Technology, version 3.0)により計算された。
(試験方法)
ラット脳虚血モデルは、栓子法(intraluminal filament method)を用いた60分間の一過性中大脳動脈閉塞(t−MCAO)により作製した。虚血再灌流後3〜28日に、11C標識化合物A(放射比活性40GBq/μmol)は、1.5%isoflurane麻酔下のラットに対して埋め込まれたカニューレを通して尾静脈に注入された(200MBq/kg;1.5μg/kg)。Dynamic PETスキャンは、11C標識化合物A注入直後から小動物用PETスキャナー(microPET focus220)を用いて90分間実施された。11C標識化合物Aの結合能(binding potential)は、小脳を参照領域としてmultilinear reference-tissue model 2(MRTM2)(PMOD Technology, version 3.0)により計算された。
(試験結果)
正常ラットで、11C標識化合物Aは腎臓、肝臓等の20−HETE産生酵素が豊富に存在する臓器において高い集積を示した。当該化合物は脳においても高い集積を示した。
図1(a)及び図1(b)は、ラット脳虚血再灌流後28日にわたる障害半球(虚血側半球)における11C標識化合物Aの集積変化(PETスキャン結果)を示す図である。図1(a)中の白抜き矢印は、障害半球(虚血側半球)を差し示している。
11C標識化合物Aを用いたPETスキャンにより、ラット脳虚血再灌流後28日にわたる20−HETE産生酵素の変動をモニターしたところ、図1(a)及び図1(b)に示したように、虚血再灌流後7日及び10日に障害半球(虚血側半球)において対照半球(非虚血側半球)よりも11C標識化合物Aの高い集積が認められた。当該集積は、過剰量の非標識化合物Aを同時投与(10mg/kg)することによって消失した(図1(a)、図1(b)、図2(a)及び図2(b))。
図2(a)及び図2(b)は、11C標識化合物Aの脳内における集積に対する過剰量非標識化合物A投与の影響を示す図である。図2(a)中の白抜き矢印は、障害半球(虚血側半球)を差し示している。
このように、11C標識化合物Aは、ラット脳虚血障害時の20−HETE産生酵素量の時間依存的な変化について定量的な情報を提供した。
正常ラットで、11C標識化合物Aは腎臓、肝臓等の20−HETE産生酵素が豊富に存在する臓器において高い集積を示した。当該化合物は脳においても高い集積を示した。
図1(a)及び図1(b)は、ラット脳虚血再灌流後28日にわたる障害半球(虚血側半球)における11C標識化合物Aの集積変化(PETスキャン結果)を示す図である。図1(a)中の白抜き矢印は、障害半球(虚血側半球)を差し示している。
11C標識化合物Aを用いたPETスキャンにより、ラット脳虚血再灌流後28日にわたる20−HETE産生酵素の変動をモニターしたところ、図1(a)及び図1(b)に示したように、虚血再灌流後7日及び10日に障害半球(虚血側半球)において対照半球(非虚血側半球)よりも11C標識化合物Aの高い集積が認められた。当該集積は、過剰量の非標識化合物Aを同時投与(10mg/kg)することによって消失した(図1(a)、図1(b)、図2(a)及び図2(b))。
図2(a)及び図2(b)は、11C標識化合物Aの脳内における集積に対する過剰量非標識化合物A投与の影響を示す図である。図2(a)中の白抜き矢印は、障害半球(虚血側半球)を差し示している。
このように、11C標識化合物Aは、ラット脳虚血障害時の20−HETE産生酵素量の時間依存的な変化について定量的な情報を提供した。
本発明の化合物は、脳血管障害等の早期診断に有用なPET用の放射性リガンドとして利用可能である。
Claims (3)
- 下記一般式(I)に示される、放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
Qは、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり、
nは、3〜8の整数であり、
R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はハロゲン原子であり、
R2は、C1〜C4アルキル基であり、
R3は、C1〜C4アルキル基である。
ただし、R2又はR3は、11Cを導入したC1〜C4アルキル基である。) - 前記一般式(I)において、Qが水素原子であり、nが6であり、R1が水素原子である、請求項1に記載の放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 請求項1又は2に記載の放射性炭素標識イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、脳血管障害の診断薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011078160A JP2012211112A (ja) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | 放射性炭素標識イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011078160A JP2012211112A (ja) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | 放射性炭素標識イミダゾール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012211112A true JP2012211112A (ja) | 2012-11-01 |
Family
ID=47265415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011078160A Withdrawn JP2012211112A (ja) | 2011-03-31 | 2011-03-31 | 放射性炭素標識イミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2012211112A (ja) |
-
2011
- 2011-03-31 JP JP2011078160A patent/JP2012211112A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10259800B2 (en) | Method of fluorination using iodonium ylides | |
Gao et al. | An improved synthesis of dopamine D2/D3 receptor radioligands [11C] fallypride and [18F] fallypride | |
AU2008339435B2 (en) | Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound | |
KR20110038725A (ko) | Psma-결합제 및 그의 용도 | |
Chiotellis et al. | Synthesis and biological evaluation of 18F-labeled fluoropropyl tryptophan analogs as potential PET probes for tumor imaging | |
US9987381B2 (en) | Radioligands for imaging the LPA-1 receptor | |
US20150011773A1 (en) | Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging | |
JP2020117507A (ja) | ヨウ素(iii)を媒介とする放射性フッ素化 | |
EP3530648B1 (en) | Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound | |
US11787790B2 (en) | Benzimidazole derivative having fluorine-containing substituent, preparation and application thereof | |
US20130089502A1 (en) | Pet radiopharmaceuticals for differential diagnosis between bilateral and unilateral conditions of primary hyperaldosteronism | |
EP3757101A1 (en) | Process for producing fluorinated compounds using an alcohol solvent having an unsaturated hydrocarbon group | |
EP2454230A1 (en) | Radiolabelling method using cycloalkyl groups | |
Pekošak et al. | Improved synthesis and application of [11C] benzyl iodide in positron emission tomography radiotracer production | |
JP6048958B2 (ja) | 副腎疾患の画像診断剤 | |
TWI452036B (zh) | 2-硝基咪唑衍生物之製造方法 | |
JP2012211112A (ja) | 放射性炭素標識イミダゾール誘導体 | |
US20140194620A1 (en) | 18f-labeled precursor of pet radioactive medical supplies, and preparation method thereof | |
Meleán et al. | Stereoselective radiosynthesis of l-and d-3-[18F] fluoro-α-methyltyrosine | |
WO2016097339A1 (en) | Labelled coumarin derivatives | |
EP2957556B1 (en) | Aromatic amino acid derivative and positron emission tomography (pet) probe using the same | |
Venkatachalam et al. | Challenges in the automated synthesis of [18F]-1-fluoroethyl tryptophan: Formation of both O-and N-alkylated products | |
US20200009273A1 (en) | Radioactive fluorine-labeled precursor compound, and method for producing radioactive fluorine-labeled compound using same | |
JP2015193545A (ja) | 2−(3−ピリジニル)−1h−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬 | |
JP2015093831A (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140603 |