JP2015193545A - ２−（３−ピリジニル）−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高く、かつ、血液及び隣接臓器に比較して副腎に対する集積選択性が高い放射性化合物を提供する。【解決手段】本発明は、所定の一般式で表される２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の放射性化合物又はその塩、及び、これらを含む医薬を提供するものである。【選択図】なし

Description

本発明は、２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬に関する。

副腎の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎皮質に生じた腫瘍がアルドステロンを過剰に産生し、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。原発性アルドステロン症の多くは右か左かのどちらか一方に腫瘍ができ、片側の場合は手術が可能である一方、両側に発症した場合は薬物療法による治療が採用される。したがって、原発性アルドステロン症を発症した場合、腫瘍が片側にあるか両側にあるかの局在診断は、治療方針の決定のため必要となる。

この局在診断として、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、アドステロールを用いた副腎シンチグラフィー、副腎静脈サンプリング（ＡＶＳ）が用いられている。

しかし、ＣＴでは、原理的に機能診断ができない。そのため、副腎に病変を認めても、非機能性腺腫とアルドステロン産生腺腫とを鑑別することが不可能である。

また、アドステロールを用いた副腎シンチグラフィーは、デキサメタゾンによる前処理が必要であること、及び、検査期間が長いといった煩雑さがある。これに加え、近年、副腎シンチグラフィーでのアドステロールの集積はアルドステロンの産生能ではなく副腎腺腫の大きさに依存することが明らかとなった。そのため、アドステロールを用いた診断手法は、ＰＡの局在診断としての精度が極めて低いとされている（非特許文献１）。

本出願時には、ＡＶＳは、アルドステロン過剰分泌病変の部位確認のためのゴールドスタンダードとされている（非特許文献２）。しかし、ＡＶＳはカテーテルを副腎静脈に挿入して血液を採取するものであり、入院や麻酔が必要になるなど患者側の負担が大きく、医師側には高度な技術が求められる。

そこで、近年、ＡＶＳに代わる、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎腺腫の画像化の試みがなされている。特許文献１、２、非特許文献３〜６には、ステロイド生合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２）を標的とした各種放射性化合物が報告されている。たとえば、非特許文献３、６には^１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献４、５には^１８Ｆ標識エトミデート、及び、非特許文献５には^１２３Ｉ標識ヨードメトミデートが記載されている。

国際公開第２００７／１４４７２５号 国際公開第２０１１／１５１４１１号

Ｎｏｍｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９０、Ｖｏｌ．７１、ｐ．８２５〜８３０ Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１１、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．９、ｐ．７１１〜７２１ Ｇｅｏｒｇ Ｚｅｔｔｉｎｉｇ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．９、ｐ．１２２４〜１２３０ Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｗａｄｓａｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００６、Ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．６、ｐ．６６９〜６７２ Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００８、Ｖｏｌ．９３、Ｎｏ．６、ｐ．２３５８〜２３６５ Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１２、Ｖｏｌ．９７、Ｎｏ．１、ｐ．１００〜１０９

ステロイド生合成系において、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）はアルドステロン合成のみに関与する酵素である一方、ステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）は、アルドステロン及びコルチゾールの両方の合成に関与する。したがって、アルドステロンの過剰分泌をコルチゾールの過剰分泌と区別して検出するには、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択性が高いことが好ましい。

しかしながら、特許文献１は、ＣＹＰ１１Ｂ１を標的とした化合物が記載されている。また、前述のとおり、非特許文献３、６には^１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献４、５には^１８Ｆ標識エトミデートが記載されているところ、非特許文献５には、メトミデート及びエトミデートは、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）よりもステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）に対する選択性が高いことが報告されている。したがって、特許文献１、及び、非特許文献３〜６の技術は、コルチゾール産生とアルドステロン産生とを区別して検出することが困難である。

これに対し、特許文献２には、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２の選択性を高めた^１８Ｆ標識化合物が記載されている。一方、ＳＰＥＣＴやＰＥＴによる副腎腺腫の非侵襲的画像化には、血液や副腎に隣接する臓器（例えば腎臓）に対する集積に比較して、副腎への集積が高いことが求められる。しかしながら、特許文献２には、^１８Ｆ標識化合物の体内分布を確認した例は開示されていない。そのため、特許文献２は、隣接臓器に対して副腎選択的に集積させる化合物を開示するものではない。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高く、かつ、血液及び隣接臓器に比較して副腎に対する集積選択性が高い放射性化合物を提供することにある。

すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される放射性化合物又はその塩を提供するものである。

上記一般式（１）中、Ｒ_１は、水素原子、又は、Ｘ_１を示し、Ｒ_２は、Ｘ_２、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＸ_３を示し、Ｒ_３は、水素原子、Ｘ_２、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＸ_３を示し、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３は、各々独立して同一又は異なるハロゲン原子を示し、ｎは、各々独立して１〜３の整数を示し、少なくともＲ_２又はＲ_３が、放射性ハロゲン原子を含む基である。

また、本発明の他の態様は、上記の放射性化合物又はその塩を含む医薬である。

また、本発明の他の態様は、下記一般式（２）で表される化合物又はその塩である。

上記一般式（２）中、Ｒ_１は、水素原子、又は、Ｘ_１を示し、Ｒ_４は、Ｘ_２、Ｒ_ａ、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_ｂを示し、Ｒ_５は、水素原子、Ｒ_ａ、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_ｂを示し、Ｘ_１、Ｘ_２は、各々独立して同一又は異なるハロゲン原子を示し、ｎは、各々独立して１〜３の整数を示し、Ｒ_ａは、各々独立して同一又は異なるトリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ_ｂは、各々独立して置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であり、Ｒ_４又はＲ_５の一方が、Ｒ_ａ又はＲ_ｂを含む基である。

さらに、本発明の他の態様は、上記一般式（２）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（１）記載の放射性化合物又はその塩を製造する方法である。

本発明によれば、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高く、かつ、血液及び隣接臓器に比較して副腎に対する集積選択性が高い放射性化合物が提供される。

１−シクロプロピル−６−［（２−フルオロエチル）オキシ］−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＰＡＹ６９）、及び、１−シクロプロピル−６−［（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）オキシ］−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（［^１８Ｆ］ＰＡＹ６９）の標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 １−シクロプロピル−６−ヨード−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＰＡＹ７２）、及び、１−シクロプロピル−６−［^１２５Ｉ］ヨード−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２）の標識前駆体化合物（ＰＡＹ７１）の合成例を示す図である。 ６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［（２−フルオロエチル）オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＰＡＹ８８）の合成例を示す図である。 ６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８）の標識前駆体化合物（ＰＡＹ９６）の合成例を示す図である。 ６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（３−ヨード−５−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＰＡＹ９３）、及び、６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（３−［^１２５Ｉ］ヨード−５−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３）の標識前駆体化合物（ＰＡＹ９２）の合成例を示す図である。

本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される少なくとも一種である。

本発明において、「―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＸ_３」は、アルコキシ基の末端水素がハロゲン原子で置換されたモノハロゲン化アルコキシ基であり、モノハロゲン化メトキシ基（ｎ＝１）、２−モノハロゲン化エトキシ基（ｎ＝２）、又は、３−モノハロゲン化プロピル基（ｎ＝３）である。Ｘ_３はフッ素原子であることが好ましく、放射性フッ素原子であることがより好ましい。具体的には、「―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ ^１８Ｆ」で表される［^１８Ｆ］モノフルオロアルコキシ基であることが好ましく、２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ基（ｎ＝２）がより好ましい。

本発明において、「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、^１８Ｆ，^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ，^１３１Ｉ又は^７６Ｂｒを用いることができる。

また、本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α‐ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ‐トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。

一般式（１）で表される放射性化合物は、例えば、下記表１で表される放射性化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ、又は、その塩である。表１中、＊（アポストロフィー）は放射性同位体であることを示す。すなわち、^＊Ｘ_２、^＊Ｘ_３は、各々独立して放射性ハロゲン原子を示す。

また、本発明では、ＣＹＰ１１Ｂ２への親和性の観点から、一般式（１）中、Ｘ_１は、フッ素原子であることが好ましい。換言すれば、一般式（１）中、Ｒ_１は、水素原子、又は、フッ素原子であることが好ましい。また、Ｒ_１がフッ素原子である場合において、一般式（１）中、Ｒ_２は塩素原子であることがより好ましく、放射性化合物Ｃ、Ｄにおいて、Ｒ_１がフッ素原子であり、Ｒ_２は塩素原子である化合物が更に好ましい。

また、本発明では、ＣＹＰ１１Ｂ２への親和性の観点から、一般式（１）中、Ｒ_２又はＲ_３のいずれか一方のＸ_２は放射性ヨウ素原子であってもよい。放射性化合物Ｂの態様においては、Ｒ_２が放射性ヨウ素原子であることが好ましく、放射性化合物Ｄの態様においては、Ｒ_３が放射性ヨウ素原子であることが好ましい。放射性ヨウ素原子としては、^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ，^１３１Ｉのいずれかを用いることができる。

一般式（１）の好ましい態様を以下に例示する。
・１−シクロプロピル−６−［（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）オキシ］−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（放射性化合物Ａにおいて、Ｒ_１が水素原子であり、ｎが２であり、Ｘ_３が放射性フッ素原子である。）
・１−シクロプロピル−６−［^＊Ｉ］ヨード−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（放射性化合物Ｂにおいて、Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２が放射性ヨウ素原子である。）
・６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（放射性化合物Ｃにおいて、Ｒ_１がフッ素原子であり、Ｒ_２が塩素原子であり、ｎが２であり、Ｘ_３が放射性フッ素原子である。）
・６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（３−［^１２５Ｉ］ヨード−５−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（放射性化合物Ｄにおいて、Ｒ_１がフッ素原子であり、Ｒ_２が塩素原子であり、Ｒ_３が放射性ヨウ素原子である。）

つづいて、本発明の放射性化合物の製造方法について説明する。本発明の放射性化合物又はその塩は、上記一般式（２）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。

上記一般式（２）中、Ｒ_ａで示されるトリアルキルスズ基としては、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スズ基が挙げられ、トリブチルスズ基がより好ましい。トリアルキルシリル基としてはトリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基が挙げられ、トリメチルシリル基がより好ましい。上記一般式（２）中Ｒ_ａを含む化合物の場合、放射性ハロゲン化反応は、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン分子、放射性アセチルハイポハロリドを用いて行うことができる。また、酸性条件下、酸化剤存在下に、放射性ハロゲン化ナトリウム又は放射性ハロゲン化カリウムと反応させてもよい。酸化剤としては、例えば、クロラミン‐Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、ハロゲン化スクシンイミド等を用いることができる。放射性ヨウ素化反応を行う場合、例えば、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ化ナトリウムと反応させることができる。

また、上記一般式（２）中、Ｒ_ｂで示される、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基が好ましく、置換アルキルスルホニルオキシ基は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。また、置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ基としては、置換又は非置換のベンゼンスルホニルオキシ基が好ましく、より好ましくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、又は、ニトロ基で置換されていることが更に好ましい。一般式（１）中、Ｒ_ｂとして好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ‐トルエンスルホニルオキシ基、ｐ‐ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。上記一般式（２）中Ｒ_ｂを含む化合物の場合、放射性ハロゲン化反応として、放射性ハロゲン化物イオンを用いた求核置換反応を採用することができる。

上記一般式（２）で表される化合物は、塩を形成してもよい。この塩としては、一般式（１）で表される放射性化合物の塩として例示したものと同様なものが挙げられる。

以下、上記表１で示した放射性化合物Ａ〜Ｄを例にとって、本発明に係る放射性化合物の合成例を示す。
スキーム１は、放射性化合物Ａの標識前駆体化合物の合成例を示す。放射性化合物Ａの標識前駆体化合物は、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ_１が、水素原子、又は、ハロゲン原子（Ｘ_１）を示し、Ｒ_４が、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_ｂを示し、Ｒ_５が、水素原子を示すものである。

まず、３−フルオロ−４−ニトロフェノール、又は、その５位の水素がハロゲン化された誘導体を出発物質とし、フェノール水酸基を保護した後（ステップａ）、シクロプロピルアミンを求核剤とし、フッ素基を脱離基とした求核置換反応を行う（ステップｂ）。ここで、スキーム１中Ｐ_１は、フェノール水酸基の保護基である。次いで、ニトロ基を還元してアミノ基に変換し（ステップｃ）、アニリン性アミノ基と、３−ピリジンカルボキシアルデヒドとを反応させて、イミダゾール環を形成する（ステップｄ）。次いで、フェノール性水酸基の保護基（Ｐ_１）を除去し（ステップｅ）、Ｏ−アルキル化反応を行う（ステップｆ）。ここで、Ｌ_１は、ハロゲン原子、又は、一般式（２）のＲ_ｂと同義の置換基であり、Ｐ_２は、アルコールの保護基である。その後、アルコールの保護基（Ｐ_２）を除去し（ステップｇ）、スルホン酸エステル化反応を行って、放射性化合物Ａの標識前駆体化合物を得る（ステップｈ）。

スキーム２は、放射性化合物Ｂの標識前駆体化合物の合成例を示す。放射性化合物Ｂの標識前駆体化合物は、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ_１が、水素原子、又は、ハロゲン原子（Ｘ_１）を示し、Ｒ_４が、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基（Ｒ_ａ）を示し、Ｒ_５が、水素原子を示すものである。

３−フルオロ−４−ニトロフェノール、又は、その５位の水素がハロゲン化された誘導体を出発物質とし、イミダゾール環を形成して、フェノール性水酸基の保護基（Ｐ_１）を除去するまでは、スキーム１のステップａ〜ｅと同じである。次いで、トリフルオロスルホン酸エステル化反応を行った後（ステップｆ）、トリアルキルスタニル化反応又はトリアルキルシリル化反応を行って、放射性化合物Ｂの標識前駆体化合物を得る（ステップｇ）。

スキーム３〜５は、放射性化合物Ｃの標識前駆体化合物の合成例を示す。放射性化合物Ｃの標識前駆体化合物は、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ_１が、水素原子、又は、ハロゲン原子（Ｘ_１）を示し、Ｒ_４が、ハロゲン原子（Ｘ_２）を示し、Ｒ_５が、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_ｂを示すものである。

まず、５−ヒドロキシニコチン酸エステルを第一の出発物質とし、ヒドロキシ基を保護する（スキーム３、ステップａ）。ここでＲ_ｘは、炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ｐ_３は、ヒドロキシ基の保護基である。次いで、エステルをアルデヒドに還元する（スキーム３、ステップｂ）。

一方、４位、及び、５位がハロゲン原子で置換された２−フルオロニトロベンゼンの誘導体を第二の出発物質とし、シクロプロピルアミンを求核剤とし、フッ素基を脱離基とした求核置換反応を行う（スキーム４、ステップａ）。次いで、ニトロ基を還元してアミノ基に変換する（スキーム４、ステップｂ）。

次いで、スキーム３で得られたアルデヒドと、スキーム４で得られたアニリン性アミノ基とを反応させてイミダゾール環を形成する（スキーム５、ステップｃ）。次いで、ヒドロキシ基の保護基（Ｐ_３）を除去し（スキーム５、ステップｄ）、Ｏ−アルキル化反応を行う（スキーム５、ステップｅ）。ここで、Ｌ_１、及び、Ｐ_２は、スキーム１と同義である。その後、アルコールの保護基（Ｐ_２）を除去し（スキーム５、ステップｆ）、スルホン酸エステル化を行って、放射性化合物Ｃの標識前駆体化合物を得る（スキーム５、ステップｇ）。

スキーム６は、放射性化合物Ｄの標識前駆体化合物の合成例を示す。放射性化合物Ｄの標識前駆体化合物は、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ_１が、水素原子、又は、ハロゲン原子（Ｘ_１）を示し、Ｒ_４が、ハロゲン原子（Ｘ_２）を示し、Ｒ_５が、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基（Ｒ_ａ）を示すものである。

スキーム３、４に沿って合成し、得られたアルデヒドと、アニリン性アミノ基とを反応させてイミダゾール環を形成し、ヒドロキシ基の保護基（Ｐ_３）を除去するまでは、スキーム３、４、スキーム５のステップｃ〜ｄと同じである。次いで、トリフルオロスルホン酸エステル化反応を行った後（スキーム６、ステップｅ）、トリアルキルスタニル化反応又はトリアルキルシリル化反応を行って、放射性化合物Ｄの標識前駆体化合物を得る（スキーム６、ステップｆ）。

放射性化合物Ａ、Ｃの標識前駆体化合物は、例えば、放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、放射性化合物Ａ、Ｃにおいて^＊Ｘ_３が放射性フッ素原子の放射性化合物をそれぞれ得ることができる。放射性フッ素化反応は、塩基存在下に行うことが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４‐ヘキサオキサ‐１，１０‐ジアザビシクロ［８．８．８］‐ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）等の各種相関移動触媒存在下に行ってもよい。

また、放射性化合物Ｂ、Ｄの標識前駆体化合物は、放射性ヨウ素化反応することにより、放射性化合物Ｂ，Ｄにおいて^＊Ｘ_２が放射性ヨウ素原子の放射性化合物をそれぞれ得ることができる。放射性ヨウ素化反応は、酸性条件下、アルカリ金属放射性ヨウ化物、及び、酸化剤を反応させることにより行うことができる。アルカリ金属放射性ヨウ化物としては、例えば、放射性ヨウ素のナトリウム化合物又は放射性ヨウ素のカリウム化合物を用いることができる。酸化剤としては、例えば、クロラミン‐Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、Ｎ‐クロロスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド等を用いることができる。

なお、スキーム１、３、５中、保護基Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載されたものを用いることができる。

上記一般式（１）で表される放射性化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、ハロゲン化反応後、未反応の放射性ハロゲン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。

本発明では、このようにして製造された放射性化合物又はその塩から、医薬を調製することもできる。本明細書において「医薬」とは、上記一般式（１）で表される放射性化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この医薬は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。

本発明に係る医薬は、生物体内に導入すると、一般式（１）で表される放射性化合物がアルドステロン産生領域に集積する。そのため、放射能検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、オートラジオグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出し、画像化して、アルドステロン産生の亢進又は低下を診断することができる。したがって、本発明の医薬は、画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として^１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。本発明に係る画像診断剤は、好ましくは、アルドステロン過剰産生に起因する副腎疾患（アルドステロン産生腫瘍等）の画像診断に使用することができる。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を以下のように定義した。
ＰＡＹ６９：１−シクロプロピル−６−［（２−フルオロエチル）オキシ］−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
［^１８Ｆ］ＰＡＹ６９：１−シクロプロピル−６−［（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）オキシ］−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＰＡＹ７１：１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−６−トリブチルスタニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＰＡＹ７２：１−シクロプロピル−６−ヨード−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２：１−シクロプロピル−６−［^１２５Ｉ］ヨード−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＰＡＹ８８：６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［（２−フルオロエチル）オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８：６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＰＡＹ９２：６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［５−（３−トリブチルスタニル）ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＰＡＹ９３：６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（３−ヨード−５−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３：６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（３−［^１２５Ｉ］ヨード−５−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＰＡＹ９６：６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール

実施例中、各化合物のＮＭＲスペクトルによる分子構造は、¹Ｈ‐ＮＭＲスペクトル、^1３Ｃ‐ＮＭＲスペクトル、質量分析で同定した。¹Ｈ‐ＮＭＲスペクトル、及び、^1３Ｃ‐ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置として、ＪＮＭ‐ＡＬ４００ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（日本電子株式会社）を使用して得た。¹Ｈ‐ＮＭＲスペクトルでは重クロロホルムのシグナルδ７．２４を参照として使用し、^１３Ｃ‐ＮＭＲスペクトルではシグナルδ７７を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｔｄ：トリプルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット、ｂｒｄ：ブロードダブレット）を用いて示した。
質量分析は、電子イオン化（ＥＩ）法では、ＪＭＳ−ＳＸ １０２Ａ ＱＱ（日本電子株式会社）を使用し、高分解能質量分析では、ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所）及びＪＭＳ−ＧＣ−ｍａｔｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（日本電子株式会社）を使用して行った。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。

（実施例１）［^１８Ｆ］ＰＡＹ６９標識前駆体化合物の合成
図１に示すスキームに従い、［^１８Ｆ］ＰＡＹ６９標識前駆体化合物（化合物５ｄ）の合成を行った。

１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−フルオロ−４−ニトロベンゼン（化合物２）の合成
アルゴン気流下、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（化合物１）（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．７ｇ，２５ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて７時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（体積比））で粗精製し、化合物２を淡黄色液体（３．４ｇ，定量）で得た。
化合物２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）。

６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンスイミダゾール（化合物５）の合成
アルゴン気流下、化合物２（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて順に加え、同温にて１０時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（体積比））で精製し、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン（化合物３）（０．５４ｇ，収率４８％）を黄色固体で得た。
アルゴン気流下、化合物３（０．５４ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１００ｍｇ）加えた後、反応容器内を水素で置換した。水素気流下、室温で６時間激しく攪拌した。攪拌後、不溶物をセライトＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌによる濾過で除去し、酢酸エチルで洗浄後、溶媒を留去し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−（Ｎ−シクロプロピル）アミノアニリン（化合物４）を無色固体（５２０ｍｇ）で得た。
アルゴン気流下、化合物４（４９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８０μＬ，１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド−水（８．０／２．０ｍＬ）混合溶液にペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、１時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１（体積比））で精製し、化合物５を無色固体（４００ｍｇ，化合物２からの３段階収率３０％）で得た。
化合物５：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．２５（ｓ，６Ｈ）。

６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］オキシ−１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンスイミダゾール（化合物５ｃ）の合成
アルゴン気流下、化合物５（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（３００μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンスイミダゾール−６−オールを無色油状物（化合物５ａ、１１０ｍｇ）で得た。
アルゴン気流下、化合物５ａ（４２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４３μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ)溶液に炭酸カリウム（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて１０分攪拌後、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比）)で精製し、化合物５ｃを無色油状物(３４ｍｇ，化合物５からの収率５０％)で得た。
化合物５ｃ：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．２５（ｓ，６Ｈ）。

６−［［２−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］エチル］オキシ−１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンスイミダゾール（化合物５ｄ、［ ^１８ Ｆ］ＰＡＹ６９標識前駆体化合物）の合成
アルゴン気流下、化合物５ｃ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（６０μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、６−［［２−ヒドロキシエチル］オキシ−１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３ｍｇ）を無色油状物で得た。
アルゴン気流下、６−［［２−ヒドロキシエチル］オキシ−１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール(１６ｍｇ)、トリエチルアミン（１５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比）)で精製し、化合物５ｄ(１５ｍｇ，化合物５ｃからの２段階収率６６％)を得た。
化合物５ｄ：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例２）ＰＡＹ６９の合成
図１に示すスキームに従い、ＰＡＹ６９の合成を行った。
アルゴン気流下、実施例１と同様な方法で合成した化合物５ａ（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１２μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて１０分攪拌後、７０℃にて２４時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ６９を淡黄色固体（１２ｍｇ，収率６５％）で得た。
ＰＡＹ６９：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４２．５Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｆ}＝２２．５Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例３）［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２標識前駆体化合物の合成
図２に示すスキームに従い、［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２標識前駆体化合物（ＰＡＹ７１）の合成を行った。

６−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンスイミダゾール（化合物６）の合成
アルゴン気流下、実施例１と同様な方法で合成した化合物５（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（３００μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、１−シクロプロピル−２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−オール（化合物５ａ、１１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
アルゴン気流下、化合物５ａ（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド（９４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で１時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１（体積比））で精製し、化合物６を無色油状物（４５ｍｇ，化合物５からの２段階収率５９％）で得た。
化合物６：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）。

［ ^１２５ Ｉ］ＰＡＹ７２標識前駆体化合物（ＰＡＹ７１）の合成
アルゴン気流下、化合物６（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液にビストリブチルスズ（１１７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ），ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロロメタン錯体（１１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて順に加え、同温にて１０分攪拌後、１００℃にて２２時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ７１を無色油状物（２７．０ｍｇ，収率４９％）で得た。
ＰＡＹ７１：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．０４（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）。

（実施例４）ＰＡＹ７２の合成
図２に示すスキームに従い、ＰＡＹ７２の合成を行った。
窒素気流下、実施例３と同様な方法で合成したＰＡＹ７１（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液にヨウ素（２．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて９０分攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ７２を無色固体（５．６ｍｇ，収率９５％）で得た。
ＰＡＹ７２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）。

（実施例５）［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２の合成
実施例３で合成したＰＡＹ７１（８２μｇ）に対してメタノール（１００μＬ）中［^１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（７．４ＭＢｑ）及びＮ‐クロロスクシンイミド（１１μｇ）で室温下において３０分処理した後、ＨＰＬＣで分離精製し、実施例４で得た非標識体のＰＡＹ７２のＨＰＬＣ保持時間と完全に一致することで［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２が得られたことを確認した。［^１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムに対する放射化学的収率３０％、放射化学的純度は９９％以上、比放射能は約２．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌであった。

（実施例６）ＰＡＹ８８の合成
図３に示すスキームに従い、ＰＡＹ８８の合成を行った。

５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ニコチン酸メチル（化合物１２）の合成
アルゴン気流下、５−ヒドロキシニコチン酸メチル（化合物１１）（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．４ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて１０時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（体積比））で精製し、化合物１２（既知化合物）を淡黄色液体（３．４ｇ，収率９５％）で得た。

５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３―ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物１３）の合成
アルゴン気流下、水素化アルミニウムリチウム（７８６ｍｇ，９２％，１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、化合物１２（３．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃攪拌下にて加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を０℃攪拌下でゆっくり加え、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−ピリジニルメタノールを無色固体の粗精製物（化合物１２ａ）（３．１ｇ）で得た。
アルゴン気流下、化合物１２ａ（３．１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去し得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（体積比））で精製し、化合物１３を無色油状物（０．９ｇ，化合物１２からの２段階収率３０％）で得た。
化合物１３：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１９０．６，１５２．７，１４８．３，１４５．３，１３２．２，１２４．３，２５．５（３），１８．２，−４．５（２）

５−［（６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−２−イル］−３−ピリジノール（化合物１６）の合成
アルゴン気流下、４−クロロ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（化合物１４）（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２．９ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて順に加え、同温にて８時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロニトロベンゼン（化合物１４ａ）を黄色固体（１．４ｇ）で得た。
アルゴン気流下、化合物１４ａ（１．４ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加えた後、反応容器内を水素で置換した。水素気流下、室温で３．５時間激しく攪拌した。攪拌後、不溶物をセライトＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌによる濾過で除去し、酢酸エチルで洗浄後、溶媒を留去し、４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロアニリン（化合物１５）を無色固体（１．２ｇ）で得た。
アルゴン気流下、化合物１５（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、化合物１３（６００μＬ，２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド−水（８．０／２．０ｍＬ）混合溶液にペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標））（１．８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、１０時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１（体積比））で精製し、化合物１６を（２５９ｍｇ，化合物１４からの３段階収率３０％）を褐色固体で得た。
化合物１６：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１０．３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ^＋，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ：３０３（Ｍ^＋，７９），２６８（１００），１８３（１９），１２８（２９），９３（３３）；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＦＮ_３Ｏ（Ｍ^＋）：３０３．０５７４５，ｆｏｕｎｄ ３０３．０５７０３。

ＰＡＹ−８８の合成
アルゴン気流下、化合物１６（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて１０分攪拌後、７０℃にて２４時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ８８を淡黄色固体（６．０ｇ，収率２０％）で得た。
ＰＡＹ８８：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４７．５Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｆ}＝２７．５Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５５．９，１５４．５，１５３．３（ｄ，Ｊ_Ｆ＝１５８．３Ｈｚ），１４２．４，１４１．４，１３９．７，１３３．７，１２６．８，１２１．１，１１７．３，（ｄ，Ｊ_Ｆ＝２１．０Ｈｚ），１１２．０，１０６．７（ｄ，Ｊ_Ｆ＝２４．０Ｈｚ），８１．６（ｄ，Ｊ_Ｆ＝１７１．５Ｈｚ），６７．８（ｄ，Ｊ_Ｆ＝２０．４Ｈｚ），２６．５，９．０（２）；
ＭＳ（ＥＩ^＋，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ：３４９（Ｍ^＋，１００），３１４（９７），２７５（２２），１８３（１６）；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ（Ｍ^＋）：３４９．０７９３，ｆｏｕｎｄ ３４９．０７９６。

（実施例７）［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８標識前駆体化合物の合成
図４に示すスキームに従い、［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８標識前駆体化合物（ＰＡＹ９６）の合成を行った。

６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物１７）の合成
アルゴン気流下、実施例６と同様な方法で合成した化合物１６（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて１０分攪拌後、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製し、化合物１７を無色油状物（２４ｍｇ，収率５３％）で得た。
化合物１７：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。

ＰＡＹ９６の合成
アルゴン気流下、化合物１７（２４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（５５μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−５−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物７ａ）を無色油状物（２０ｍｇ）で得た。
アルゴン気流下、化合物７ａ（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１４μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ９６を無色油状物（１３ｍｇ，化合物１７からの２段階収率５２％）で得た。
ＰＡＹ９６：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ^＋，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ：５０１（Ｍ^＋，８．５），４０４（２３），３８９（２６），３３０（６５），２６８（２８），１８３（１９），８７（１００）；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ^＋）：５０１．０９２５，ｆｏｕｎｄ ５０１．０９２８。

（実施例８）［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３標識前駆体化合物（ＰＡＹ９２）の合成
図５に示すスキームに従い、ＰＡＹ９２の合成を行った。

６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［５−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物１８）の合成
アルゴン気流下、実施例６と同様な方法で合成した化合物１６（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２７μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（３２μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を０℃攪拌下にて加え、室温下で１時間攪拌した。反応終了後、反応液へ水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で精製し、化合物１８を無色油状物（３０ｍｇ，収率４２％）で得た。
化合物１８：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ^＋，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ：４３５（Ｍ^＋，８６），４００（１００），３０２（２０），２７４（５５）；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（Ｍ^＋）：４３５．００６７，ｆｏｕｎｄ ４３５．００７０。

６−クロロ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−２−［５−（３−トリブチルスタニル）ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＰＡＹ９２）の合成
アルゴン気流下、化合物１８（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液にビストリブチルスズ（７６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．９ｍｇ，０．００６８ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて順に加え、同温にて１０分攪拌後、１００℃にて１０時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物を分取薄層アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ９２を無色油状物（９．０ｍｇ，収率２３％）で得た。
ＰＡＹ９２：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５９−１．１４（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），０．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）；
ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＦＮ_３Ｓｎ（Ｍ^＋）：５７８．１７５９，ｆｏｕｎｄ ５７８．１７６６。

（実施例９）ＰＡＹ９３の合成
図５に示すスキームに従い、ＰＡＹ９３の合成を行った。
窒素気流下、実施例８と同様な方法で合成したＰＡＹ９２（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液にヨウ素（１．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を室温攪拌下にて加え、同温にて９０分攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１（体積比））で精製し、ＰＡＹ９３を無色固体（１．７ｍｇ，収率２０％）で得た。
ＰＡＹ９３：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ^＋，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ：４１３（Ｍ^＋，１００），３７８（９８），２８６（２３），１８３（１６）；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＦＩＮ_３（Ｍ^＋）：４１２．９５９２，ｆｏｕｎｄ ４１２．９５９７。

（実施例１０）［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８の合成
［^１８Ｆ］フッ化カリウムの炭酸カリウム水アセトニトリル水混合溶液（４０μＬ，１１１ＭＢｑ（３０ｍＣｉ），炭酸カリウム濃度：１２μｍｏｌ／ｍｌ、クリプトフィックス２２２濃度：２４μｍｏｌ／ｍｌ，アセトニトリル／水＝９６／４（体積比）），クリプトフィックス２２２（商品名、１０．０ｍｇ）のアセトニトリル（３００μＬ）溶液をアルゴン気流下、１２０℃で共沸脱水を３回行った。残渣へ、実施例７で合成したＰＡＹ９６（１．０ｍｇ）のアセトニトリル（２００μＬ）溶液を加え、１０分間、１３０度で加熱した。室温（２５℃）まで冷却した後、反応液をＨＰＬＣへ導入し、分離精製し、実施例６で合成した非標識体のＰＡＹ８８のＨＰＬＣ保持時間と完全に一致することで［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８が得られたことを確認した。［^１８Ｆ］フッ化カリウムに対する放射化学的収率５０％、放射化学的純度は９９％以上であった。ＨＰＬＣからの分取液を精製水（３０ｍＬ）で希釈した後、Ｓｅｐ‐Ｐａｋ Ｐｌｕｓ ＰＳ−２カートリッジ（ウォーターズ社製、アセトニトリル（５ｍＬ），精製水（５ｍＬ）で前処理したもの）へ通し、さらに精製水（１０ｍＬ）でカートリッジを洗浄した。カートリッジをアルゴンガスで乾燥した後、アセトニトリル（５ｍＬ）で溶出させ、その溶出液を減圧下４０℃で濃縮した。
［分取ＨＰＬＣ条件］
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｃ_１８−ＡＲ−ＩＩ，１０×２５０ｍｍ（ナカライテスク社製）
移動相：アセトニトリル：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ２．５）＝６０：４０（体積比）
ＲＩ検出器：ＵＳ−３０００ ｒａｄｉｏＨＰＬＣ ｄｅｔｅｃｔｅｒ、ユニバーサル技研
ＵＶ検出器：波長２５４ｎｍ、ＳＰＤ−２０Ａ、（株）島津製作所
流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間：７．３分

（実施例１１）［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３の合成
実施例８で合成したＰＡＹ９２（８２μｇ）に対してメタノール（１００μＬ）中［^１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（７．４ＭＢｑ）及びＮ‐クロロスクシンイミド（１１μｇ）で室温下において３０分処理した後、ＨＰＬＣで分離精製し、実施例９で得た非標識体のＰＡＹ９３のＨＰＬＣ保持時間と完全に一致することで［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３が得られたことを確認した。［^１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムに対する放射化学的収率５０％、放射化学的純度は９９％以上、比放射能は約２．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌであった。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｃ_１８−ＡＲ−ＩＩ １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク社製）
移動相：アセトニトリル（０．１体積％トリフルオロ酢酸）：水（０．１体積％トリフルオロ酢酸）＝６０：４０（体積比）
ＲＩ検出器：シンチレーションサーベイメーター、アロカ社
ＵＶ検出器：波長２５４ｎｍ、ＳＰＤ−２０Ａ、（株）島津製作所
流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間：９．９分

評価１：親和性及び選択性の評価
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるＶ７９細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社を介しＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手）にヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させＶ７９−Ｂ２を、またヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させ、Ｖ７９−Ｂ１を作製した。Ｖ７９−Ｂ２又はＶ７９−Ｂ１をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、Ｖ７９−Ｂ２にはコルチコステロン，Ｖ７９−Ｂ１には１１−デオキシコルチゾールを最終濃度が１００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が１０⁻⁴〜１０³ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に、（Ｒ）−メトミデート（（Ｒ）−ＭＴＯ），（Ｒ）−４−ヨードメトミデート（（Ｒ）−ＩＭＴＯ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈイミダゾール−５−カルボン酸フルオロエチルエステル（（Ｒ）−ＦＥＴＯ）、又は、実施例２、４、６、９でそれぞれ合成したＰＡＹ６９、７２、８８、９３をそれぞれ添加した。１時間後にＶ７９−Ｂ１の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ１の代謝産物であるコルチゾール濃度をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）により測定した。また、４時間後にＶ７９−Ｂ２の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ２の代謝産物であるアルドステロン濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。（Ｒ）−ＭＴＯ、（Ｒ）−ＩＭＴＯ、（Ｒ）−ＦＥＴＯ、ＰＡＹ６９、７２、８８、９３を添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を１００％として、阻害曲線を作成し，各化合物の阻害活性（ＩＣ_５０）を算出した。

表２には、（Ｒ）−ＩＭＴＯ、ＰＡＹ６９、７２、８８、９３のアルドステロン産生のＩＣ_５０，コルチゾール産生のＩＣ_５０を、平均値±標準偏差で示した。表２中、ｎは試験数であり、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒは、コルチゾール産生のＩＣ_５０の平均値／アルドステロン産生のＩＣ_５０の平均値）を示す。

以上の結果から、ＰＡＹ６９、７２、８８、９３は、既知のステロイド合成酵素阻害剤に比較して、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する特異性が高いことが示された。

評価２：体内動態分布実験
実施例５で得た［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２、実施例１０で得た［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８、実施例１１で得た［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３のＨＰＬＣ分取液を濃縮し、生理食塩水で希釈して投与液とした。１４．８ｋＢｑ（４μＣｉ）１００μＬを５匹のｄｄｙマウス（雄、６週齢）へ尾静脈注射した後５分後にそれぞれ断頭し、血液を採取した後、臓器（副腎、膵臓、心臓、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、腎臓、及び、首又は大腿骨）を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。また、断頭の時間点を１５，３０，６０及び１２０分後に変えて同様な操作を行った。血液及び各摘出臓器の放射能分布（％ｄｏｓｅ／ｇ）の平均値±標準偏差を表３〜５に示す。また、表３〜５には、血液、肝臓、腎臓各部の放射能集積（％ＩＤ／g）に対する副腎の放射能集積（％ＩＤ／g）の比率も併せて示した。

表３〜５で示すように、［^１２５Ｉ］ＰＡＹ７２、［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８、［^１２５Ｉ］ＰＡＹ９３は、血液及び周辺組織に対して、副腎への高い放射能集積が認められた。

評価３：血漿中安定性評価
ラット（雄、８週齢）から採血し、定法により遠心分離を行って、ラット血漿を得た。実施例１０で得た［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８をＰＢＳ（−）で希釈し、得られたサンプル（３７ｋＢｑ、２００μＬ）を、上記ラット血漿（７００μＬ）に加え、３７℃，１２０分インキュベートした。メタノールでクエンチ後、ボルテックス、遠心分離を経て、下記条件で上清をＨＰＬＣ分析した。
・ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｃ_１８−ＡＲ−ＩＩ １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク社製）
流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＲＩ検出器：ＵＳ−３０００ ｒａｄｉｏＨＰＬＣ ｄｅｔｅｃｔｅｒ、ユニバーサル技研
ＵＶ検出器：２５４ｎｍ、ＳＰＤ−２０Ａ、（株）島津製作所
移動相：メタノール：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸（ｐＨ２．５）＝６０：４０（体積比）

実施例６で合成した非標識体のＰＡＹ８８のＨＰＬＣ保持時間と同じ保持時間のピーク面積値より、［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８の放射化学的純度は９４％であることが確認された。この結果から、［^１８Ｆ］ＰＡＹ８８は１２０分後においても体内で安定であることが示された。

Claims (13)

1. 下記一般式（１）で表される放射性化合物又はその塩。
   

   

   〔式中、Ｒ_１は、水素原子、又は、Ｘ_１を示し、Ｒ_２は、Ｘ_２、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＸ_３を示し、Ｒ_３は、水素原子、Ｘ_２、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＸ_３を示し、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３は、各々独立して同一又は異なるハロゲン原子を示し、ｎは、各々独立して１〜３の整数を示し、少なくともＲ_２又はＲ_３が、放射性ハロゲン原子を含む基である。〕
2. 前記一般式（１）において、前記放射性ハロゲン原子が^１８Ｆ，^１２３Ｉ，^１２４Ｉ，^１２５Ｉ，^１３１Ｉ又は^７６Ｂｒである、請求項１記載の放射性化合物又はその塩。
3. 前記一般式（１）において、Ｘ_１はフッ素原子を示す、請求項１又は２に記載の放射性化合物又はその塩。
4. 前記一般式（１）において、Ｒ_１はフッ素原子であり、Ｒ_２は塩素原子を示し、Ｒ_３が放射性ハロゲン原子を含む基である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の放射性化合物又はその塩。
5. 前記一般式（１）において、Ｒ_２又はＲ_３のいずれか一方が放射性ヨウ素原子である、請求項１又は２に記載の放射性化合物又はその塩。
6. 前記一般式（１）において、Ｘ_３は放射性フッ素原子を示す、請求項１乃至４いずれか一項に記載の放射性化合物又はその塩。
7. 請求項１乃至６いずれか一項に記載の放射性化合物又はその塩を含む医薬。
8. 画像診断剤である請求項７記載の医薬。
9. 副腎疾患の画像診断剤である請求項７又は８記載の医薬。
10. ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項７乃至９いずれか一項に記載の医薬。
11. シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である請求項７乃至９いずれか一項に記載の医薬。
12. 下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。
    

    

    〔式中、Ｒ_１は、水素原子、又は、Ｘ_１を示し、Ｒ_４は、Ｘ_２、Ｒ_ａ、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_ｂを示し、Ｒ_５は、水素原子、Ｒ_ａ、又は、―Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_ｂを示し、Ｘ_１、Ｘ_２は、各々独立して同一又は異なるハロゲン原子を示し、ｎは、各々独立して１〜３の整数を示し、Ｒ_ａは、各々独立して同一又は異なるトリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ_ｂは、各々独立して置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であり、Ｒ_４又はＲ_５の一方が、Ｒ_ａ又はＲ_ｂを含む基である。〕
13. 請求項１２記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、請求項１記載の放射性化合物又はその塩を製造する方法。

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