JP2021130610A - 心疾患の非侵襲的画像診断剤 - Google Patents

Abstract

【課題】心疾患の非侵襲的画像診断剤の提供。【解決手段】下式で表わされる放射性標識化合物又はその塩を有効成分として含有する、心疾患の非侵襲的画像診断剤。〔Ｘ１はＨ又はハロゲン；Ｘ２はＦ又はＣＮ；Ｘ３は放射性Ｆ〕【選択図】なし

Description

本発明は、心疾患の非侵襲的画像診断剤に関する。

慢性心不全では、心臓において心室肥大や線維化などの左室リモデリングが進行するが、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の亢進がこの過程に関連していることが報告されている。ＲＡＡＳは体内で血圧を調整する循環系の調節機構であるが、近年、この全身循環系のＲＡＡＳに加え、心臓局所でのＲＡＡＳやアルドステロン合成系の存在を示すデータが報告されている。

例えば、非特許文献１には、ヒト不全心でアルドステロンが合成・分泌されていることが心カテーテル検査の採血で示されたことが記載されている。

また、非特許文献２には、アルドステロン合成酵素であるＣＹＰ１１Ｂ２の遺伝子発現が亢進していることが剖検心を用いた検討で明らかにされている。そして、このＣＹＰ１１Ｂ２の遺伝子発現の亢進が心筋の線維化や心臓機能障害と関連することが示されている。

また、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害する化合物を種々開発し、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害することで、心血管疾患を治療しようとする試みがなされている（特許文献１〜３、非特許文献３〜５）。

心血管疾患を対象にするものではないが、副腎の病変を描出し原発性アルドステロン症の画像診断を可能にすることを目的として、ＣＹＰ１１Ｂ２に高い選択性を示す放射性化合物も種々開発されている（特許文献４〜１１、非特許文献６）

心臓でのＣＹＰ１１Ｂ２の発現を検出する非侵襲的な方法として国際公開２０１７／２１３２４７パンフレットがあり、生体内における心臓のイメージングに関してＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ用トレーサーが報告されており、心疾患患者において線維化進行等の心筋リモデリング過程の核医学診断が行える可能性が示されている。

特表２０１３−５１２２７１号公報 特表２０１１−５２０７９９号公報 特表２０１４−５２６５３９号公報 特表２０１３−５３４９１１号公報 特開２０１４−１２９３１５号公報 特開２０１５−０９３８３１号公報 特開２０１５−０９３８３２号公報 特開２０１５−０９３８３３号公報 特開２０１５−１１０５６３号公報 特開２０１５−１９３５４５号公報 国際公開２０１５／１９９２０５パンフレット 国際公開２０１７／２１３２４７パンフレット

Mizuno, Y. et al, Circulation, vol. 103, p. 72-7 (2001) Satoh, M. et al., Clinical Science, vol. 102, p. 381-386 (2002) Grombein, C. M., European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 89, p. 597-605 (2015) Grombein, C. M., European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 90, p. 788-796 (2015) Martin, R. E. et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, p. 8054-8065 (2015) Abe, T., Journal of Clinical Endocrinol Metabolism, vol. 101, p. 1008-1015 (2016)

心疾患患者の心臓局所でのＣＹＰ１１Ｂ２の発現を検出することが、心不全など心疾患の進行過程の評価に繋がる可能性が考えられる。しかしながら、心疾患の罹患初期においては数mm程度の微小な病変から徐々に病変部が増大していくと考えられ、より早期に病変を検出することで治療介入のタイミングを早めることができ、予後の改善に貢献できる可能性が考えられる。

生体内における分子レベルの変化を検出する方法の一つにシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）及びポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた核医学診断が挙げられる。

既に、本発明者は、心不全モデルラットを作成し、心臓病変部でＣＹＰ１１Ｂ２の発現が亢進していることを確認し、さらに、アルドステロン合成酵素に結合能を有する放射性標識化合物を用いた核医学検査により、病変部に発現したＣＹＰ１１Ｂ２を検出できることを示している（特許文献１２）しかしながら、心疾患の微小な病変ではＣＹＰ１１Ｂ２の発現量が必ずしもＳＰＥＣＴやＰＥＴを用いた核医学診断で検出可能なレベルまで亢進しているかは明らかではなく、微小な病変を経時的にその進行過程を評価するためには、定量性に優れたモダリティに適用可能であって、かつ標的への結合能が高いトレーサーを用いて、検出可能な程度まで心臓病変部へのトレーサーの集積を待つ必要が生じる。

ここで、放射性核種を生体内に投与することで生じる体内被ばくは、その曝露量と曝露時間に比例して増大する。核医学診断の度に比較的長い待機時間を要し、被ばく線量が増大すると、放射線による臓器障害のしきい線量との関係から検査可能な回数が制限される可能性がある。そのため、心疾患の微小な病変の検出及びその進行過程の経時的な評価にはより空間分解能及び定量性が優れ、投与後の待機時間が短いＰＥＴによるトレーサーの開発が望まれていた。
。

放射性フッ素（フッ素−１８）は、半減期が１１０分であり、臨床で汎用されているＰＥＴ用核種である。特許文献１２にはＳＰＥＣＴ及びＰＥＴ用トレーサーのデータが示されているが、ＳＰＥＣＴトレーサーに比較しＰＥＴ、特にフッ素−１８トレーサーの心臓病変部への集積は弱く、またＰＥＴ撮像実験では心臓病変部の描出ができていなかったことが本発明者の知見により明らかとなった。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、心臓病変部への集積性が高く、ＰＥＴ撮像の核医学検査のトレーサーとして好適な化合物を提供し、該化合物を用いることで心臓病変部をｉｎ ｖｉｖｏで検出できるようにすることにある。

本発明によれば、下記式（１）で表わされる放射性標識化合物又はその塩を有効成分として含有する、心疾患の非侵襲的画像診断剤が提供される。

〔式中、Ｘ_１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ_２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｘ_３は放射性フッ素原子を示す。〕

本発明によれば、心疾患の病変を非侵襲的に検出することが可能になり、特に、ＰＥＴ撮像により心臓病変部の描出が可能になる。

上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。

図１Ａ及びＢはそれぞれ、虚血性心疾患モデルラット心臓切片を用いた化合物［^１８Ｆ］１０１及び化合物［^１８Ｆ］１００のオートラジオグラフィーの結果を示す図である。 図２は、図１のオートラジオグラフィーにおける標準線源のシグナル強度に対する虚血再灌流部位のシグナル強度を棒グラフで示す図である。 図３Ａは、化合物［^１８Ｆ］１０１を投与した虚血性心疾患モデルラットのＰＥＴイメージング画像であり、図３Ｂは、［^１８Ｆ］１０１を投与した正常ラットのＰＥＴイメージング画像であり、図３Ｃは、化合物［^１８Ｆ］１００を投与した虚血性心疾患モデルラットのＰＥＴイメージング画像である。図中、（ａ）が短軸断面画像であり、（ｂ）が水平長軸断面画像であり、（ｃ）が垂直長軸断面画像である。三角矢頭は心臓の虚血部位を、矢印は心臓部位を、五角形矢印は肝臓を示す。

本発明は、上記式（１）で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩を有効成分として含有する、心疾患の非侵襲的画像診断剤である。本発明の画像診断剤によれば、心臓の線維化が進行している部位を描出することができる。

本発明において「非侵襲的画像診断剤」とは、核医学診断に用いられるものであり、より具体的には、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いられるものである。

本発明において「心疾患」とは、虚血性心疾患と非虚血性心疾患とを含むものであり、好ましくは、心臓の線維化により生じる疾患であり、一例として、心不全が挙げられる。
本発明において「虚血性心疾患」とは、心筋虚血により生じる心疾患であれば限定されず、例えば、冠動脈性心疾患狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群、虚血性心不全などが挙げられる。
また、本発明において「非虚血性心疾患」とは、心筋炎、高血圧性心疾患、拡張型心筋症、肥大型心筋症、非虚血性心不全などが挙げられる。

本発明において、心疾患の撮像性を高める観点から、上記式（１）において、Ｘ_１が水素原子である場合は、Ｘ_２はフッ素原子であることが好ましい。また、同様の観点から、上記式（１）において、Ｘ_１がハロゲン原子である場合は、Ｘ_２はフッ素原子又はニトリル基であることが好ましい。また、同様の観点から、上記式（１）において、Ｘ_１がフッ素原子である場合は、Ｘ_２はフッ素原子又はニトリル基であることが好ましい。
上記式（１）中、Ｘ_３として放射性フッ素原子を用いることにより、核医学検査用、より具体的にはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用の画像診断剤の用途に応用することができる。本発明は、心疾患という狭小部位を撮像の対象とするので、空間分解能及び定量性が良好なポジトロン放出断層撮影を用いることが好ましい。

本発明に係る化合物の好ましい態様として、下記化学式で表される３つの化合物が挙げられる。

上記式（１）で示した本発明に係る放射性化合物又はその塩は、例えば、特許文献１１（国際公開第２０１５／１９９２０５号）に記載の製造方法に準じて製造でき、具体的には、下記式（２）で表される化合物又はその塩から、放射性フッ素化反応により製造することができる。

上記式（２）中、Ｘ_１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ_２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｒ_１はハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。

上記式（２）中、Ｘ_１及びＸ_２の好ましい態様は上記式（１）について上述したものと同じである。上記式（２）中、置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基が好ましい。置換アルキルスルホニルオキシ基は、アルキル鎖の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。また、本発明において、置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基としては、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基が好ましく、より好ましくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基である。置換アリールスルホニルオキシ基は、アリール環の水素原子が炭素数１〜１２のアルキル基、又は、ニトロ基で置換されていることが好ましい。置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基及び置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基の好ましい具体例としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。

以下、上記式（１）で表される放射性化合物の製造方法の一例について、下記スキーム１を用いつつ説明する。上記式（１）で表される化合物において、Ｘ_３がヒドロキシ基の化合物を出発物質とし、ヒドロキシ基に、上記式（２）中、Ｒ_１で示す基（ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基）を導入し、上記式（２）で表される化合物を標識前駆体として得る（スキーム１、ステップａ）。次いで、放射性ハロゲン化物イオンを用いたＲ_１で示す基への求核置換反応を行い、上記式（１）で表される放射性化合物を得る（スキーム１、ステップｂ）。

ここで、「放射性ハロゲン化物イオン」としては、放射性フッ化物イオン（例えば、［^１８Ｆ］フッ化物イオン）が挙げられる。標識前駆体としては、式（２）で表される化合物中、Ｒ_１が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性フッ化物イオンを用いた求核置換反応は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム）などの塩基存在下に行うことが好ましい。

例えば、放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、式（１）で表される放射性化合物において、Ｘ_３が放射性フッ素原子の放射性化合物を得ることができる。放射性フッ素化反応は、塩基存在下に行うことが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）等の各種相間移動触媒存在下に行ってもよい。

上記式（１）で表される放射性化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、放射性フッ素化反応後、未反応の放射性フッ素及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。

本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。

本発明の非侵襲的画像診断剤は、上記の放射性フッ素標識化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物である。この非侵襲的画像診断剤は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。

実施例中、各化合物の分子構造は、¹Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ（ブルカー製）を使用し、重クロロホルムのシグナルδ７．２４、又は、重ジメチルスルホキシドのシグナルδ２．４９を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｑ：ダブルカルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｑｕｉｎ：クインテット、ｓｅｘｔ：セクテット）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。

（参考例１）化合物１００の合成
国際公開第２０１５／１９９２０５の図１に示すスキームに従い、化合物１００の合成を行った。

（参考例２）化合物［^１８Ｆ］１００の合成
国際公開第２０１５／１９９２０５の図２に示すスキームに従い、化合物［^１８Ｆ］１００の合成を行った。

（実施例１）化合物１０１の合成
下記スキーム２に従い、化合物１０１の合成を行った。

Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−フルオロエチルアミン（化合物２）の合成
２，４―ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（１０９．７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（６９１．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルアミン（２９８．６ｍｇ、３．０ｍｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−フルオロエチルアミン（化合物２）（２３１．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物２の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝４７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｑ、Ｊ＝２５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。

３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロエチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物３）の合成
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−フルオロエチルアミン（化合物２）（２３１．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（８６７．４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）と水（８２．３μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８時間加熱還流した。反応終了後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）にて精製を行い、３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロエチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物３）（１３７．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物３の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ６．６６−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝２７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｓ、２Ｈ）。

５−｛６−フルオロ−１−［２−フルオロエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物４）の合成
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０９．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下にて３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロエチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物３）（１３７．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を溶解したＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（５９０．８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２時間３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５−｛６−フルオロ−１−［２−フルオロエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物４）（１４８．７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物４の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ８．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０１）の合成
５−｛６−フルオロ−１−［２−フルオロエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物４）（１４８．７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したのち、トリエチルアミン（２１４．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、−２０℃にてｐ−トルエンスルホン酸無水物（３３５．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、−２０℃で４時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（２１４．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（３３５．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、−２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４９．９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０１）（３１．５ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物１０１の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例２）化合物［^１８Ｆ］１０１の合成
下記スキーム２に従い、化合物［^１８Ｆ］１０１の合成を行った。

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）の合成
２−アミノエタノール（化合物５）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物６の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ７．６７−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）の合成
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（６６．９μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（４２０．５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（５４６．７ｍｇ、１，８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物７の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物８）の合成
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、１０％パラジウムカーボン（１１．２ｍｇ）を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）にて精製を行い、３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物８の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）の合成
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２９８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｏｌ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（２２１．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物９の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。

６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）の合成
５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（１０４．４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸無水物（１６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（８５．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン（１７４．１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１→２０／１→１０／１）にて精製を行い、６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物１０の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．２ｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。

２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）の合成
６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３３ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１→５／１）にて精製を行い、２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）（２５．８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物１１の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）。

６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）の合成
２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）（２０．０ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．６ｍｇ、０．１１９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．８μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ水で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）（１０．９ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ III（ブルカー製）
化合物１２の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。

化合物［ ^１８ Ｆ］１０１の合成
［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ_２ ^１８Ｏ（放射能量２３３０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）（５ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９：１）混液（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で５分加熱した。反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して６−フルオロ−１−（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物［^１８Ｆ］１０１）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝７０／３０
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、６−フルオロ−１−（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物［^１８Ｆ］１０１）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して６−フルオロ−１−（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物［^１８Ｆ］１０１）を溶出させることで、６−フルオロ−１−（２−［^１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物［^１８Ｆ］１０１）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７０７ＭＢｑ（合成開始後４９分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．３％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製

（実施例３）虚血性心疾患モデルラットを用いたインビトロオートラジオグラフィー
Ｗｉｓｔａｒラット（雄）をイソフルラン麻酔下で開胸し、左冠動脈を３０分間結紮した後、再灌流し、閉胸し、虚血性心疾患モデルラットを作製した。
手術後１週に上記モデルラットをイソフルラン麻酔下で屠殺後、心臓を摘出して５μｍに薄切した切片をスライドグラスに貼り付けしたもの（使用時まで−８０℃保管）を作製した。切片を−８０℃から室温へ戻し、プレインキュベーションとして、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃、５分間浸漬し、次いでヒト血漿に３７℃、５分間浸漬した。次いで、反応工程として、化合物［^１８Ｆ］１０１（放射能濃度：約４０ｋＢｑ／ｍＬ）又は化合物［^１８Ｆ］１００（放射能濃度：約４０ｋＢｑ／ｍＬ）を含むヒト血漿をそれぞれ調製（以下、反応液）し、プレインキュベーションした切片を反応液に３７℃、１０分間浸漬した。その後、ヒト血漿で３７℃、２分間、５回浸漬し、切片の洗浄を行った。洗浄後の切片を十分に乾燥した。また、スライドグラスに円形に切り抜いたろ紙を張り付けたものに、反応液を既知量浸み込ませ、乾燥したものを標準線源とした。
乾燥後の切片及び標準線源をイメージングプレート（BAS-SR2040、富士フイルム社製）に曝露し、フルオロ・イメージアナライザー（Typhoon FLA 7000 IP、ＧＥヘルスケアジャパン社製）でオートラジオグラムを取得した。

化合物［^１８Ｆ］１０１の結果を図１Ａに示し、化合物［^１８Ｆ］１００の結果を図１Ｂに示す。図１Ａで示すように、病変領域への化合物［^１８Ｆ］１０１の集積が確認された。これに対し、図１Ｂで示すように、病変領域への化合物［^１８Ｆ］１００の集積はほとんど見られなかった。

化合物［^１８Ｆ］１０１及び化合物［^１８Ｆ］１００のオートラジオグラムについて、虚血再灌流部位にＲＯＩをとり、各部位の放射能カウント（補正値）を標準線源に対する補正値として式（１）のように求めて、比較した。

その結果を図２に示す（ｎ＝１）。図２は、図１のオートラジオグラフィーにおける標準線源のシグナル強度に対する虚血再灌流部位のシグナル強度を棒グラフで示す図である。図２で示すように、病変領域への化合物［^１８Ｆ］１０１の集積が確認されたが、病変領域への化合物［^１８Ｆ］１００の集積はほとんど見られなかった。

（実施例４）虚血性心疾患モデルラットを用いたＰＥＴ撮像実験
Ｗｉｓｔａｒラット（雄）をイソフルラン麻酔下で開胸し、左冠動脈を３０分間結紮した後、再灌流し、閉胸し、虚血性心疾患モデルラットを作製した。
上記モデルラットに、手術から１週間後に化合物［^１８Ｆ］１０１を投与し（約４０ＭＢｑ／匹）、投与後６０分より、ＰＥＴ装置（exploreVISTA、GEHC社製）を用い、約１０分間の撮像を実施した。結果を図３Ａに示す。
また、正常ラット（対照ラット）を用いて同様の実験を行った。結果を図３Ｂに示す。また、上記と同様に作成されたモデルラットに、手術から１週間後に化合物［^１８Ｆ］１００を投与し（約４０ＭＢｑ／匹）、投与直後からdynamicで投与後６０分まで上記ＰＥＴ装置を用いて撮像を実施し、最後の１フレーム（10分間）の画像、すなわち、投与後５０分から１０分間の画像を図３Ｃに示した。
図３Ａ〜Ｃ中、（ａ）が短軸断面画像であり、（ｂ）が水平長軸断面画像であり、（ｃ）が垂直長軸断面画像である。三角矢頭は心臓の虚血部位を、矢印は心臓部位を、五角形矢印は肝臓を示す。
図３Ａと図３Ｂとの対比から明らかなように、本発明の化合物［^１８Ｆ］１０１はモデルラット病変部（虚血部位）へ集積し、病変部（虚血部位）を描出できた。
また、図３Ａと図３Ｃとの対比から、本発明の化合物［^１８Ｆ］１０１は、化合物［^１８Ｆ］１００に比べて病変部がより描出できることが示された。

Claims (9)

1. 下記式（１）で表わされる放射性標識化合物又はその塩を有効成分として含有する、心疾患の非侵襲的画像診断剤。
   

   

   
   〔式中、Ｘ_１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ_２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｘ_３は放射性フッ素原子を示す。〕
2. 前記式（１）中、Ｘ_１が水素原子である、請求項１記載の非侵襲的画像診断剤。
3. 前記式（１）中、Ｘ_２がフッ素原子である、請求項２記載の非侵襲的画像診断剤。
4. 前記式（１）中、Ｘ_１がハロゲン原子である、請求項１記載の非侵襲的画像診断剤。
5. ポジトロン放出断層撮影に用いられるための請求項１乃至４いずれか一項に記載の非侵襲的画像診断剤。
6. 前記心疾患が虚血性心疾患である、請求項１乃至５いずれか一項に記載の非侵襲的画像診断剤。
7. 前記虚血性心疾患は、冠動脈性心疾患狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群又は虚血性心不全である、請求項６に記載の非侵襲的画像診断剤。
8. 前記心疾患が非虚血性心疾患である、請求項１乃至５いずれか一項に記載の非侵襲的画像診断剤。
9. 前記非虚血性心疾患が、心筋炎、高血圧性心疾患、拡張型心筋症、肥大型心筋症又は非虚血性心不全である、請求項８に記載の非侵襲的画像診断剤。

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