KR20110009165A - 신규한 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산- 및 ｌ-글루타민 유도체 (ｉ), 그의 용도 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I에 따른 [F-18]-표지된 L-글루탐산, [F-18]-표지된 L-글루타메이트, 이의 유도체 화합물 및 이들의 합성, 및 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 청구항에 언급된 청구 대상, 즉 화학식 I의 [F-18]-표지된 L-글루탐산 유도체 및 [F-18]-표지된 L-글루타민 유도체, 및 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
악성 종양 질환의 조기 진단은 종양 환자의 생존 예후에서 중요한 역할을 한다. 이 진단을 위해, 비-침습성 진단 영상화 방법은 중요한 도움이 된다. 지난 수년간, 특히 PET (양전자 방출 단층촬영) 기술은 특히 유용한 것으로 알려져 있다. PET 기술의 감도와 특이성은 이용된 신호-제공 물질 (트레이서) 및 그의 신체에서의 분포에 본질적으로 의존한다. 적합한 트레이스를 위한 목적으로, 건강한 주위 조직으로부터 종양 조직을 구별하는 종양의 특정 특성을 이용하고자 한다. PET 적용에 사용되는 바람직한 상업적 동위원소는 18F이다. 2 시간 미만의 짧은 반감기 때문에, 18F는 적합한 트레이서의 제조시에 특히 요망되고 있다. 반면에 이 동위원소의 상당량의 방사능은 트레이서가 진단에 사용될 수 있기 전에 이미 사라질 것이었기 때문에, 이 동위원소는 복잡한 긴 합성 경로와 정제 절차에서는 허용되지 않는다. 따라서, 18F 트레이서의 합성에 비-방사성 플루오르화에 대하여 확립된 합성 경로를 적용하는 것이 가능하지 않기도 하다. 게다가, 18F [약 80 GBq/nmol)의 높은 비활성은 트레이서 합성에서 매우 낮은 물질 양의 [18F]-플루오라이드를 초래하고, 다시 전구체의 극단적 과량을 요구하여, 예측 불가능한 비-방사성 플루오르화 반응을 기초로 한 방사선 합성 전략의 결과물을 도출한다.
FDG ([18F]-2-플루오로데옥시글루코스)-PET는 종양 질환의 진단 및 추가의 임상적 모니터링에서 널리 허용되고 종종 보조로 사용된다. 악성 종양은 영양 공급물로서 글루코스에 대해 숙주 유기체와 경쟁한다 (문헌 [Warburg O., Ueber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem. Zeitschrift 1924; 152:309-339]; [Kellof G., Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8):2785-2807). 정상 조직의 주위 세포와 비교하여 종양 세포는 통상적으로 증가된 글루코스 대사를 갖는다. 이것은 세포로 증가하면서 운반되는 글루코스 유도체인 플루오로데옥시글루코스 (FDG)를 사용할 때 이용되나, 이는 인산화 후에 FDG 6-포스페이트로서 대사에 의해 수득된다 ("바르부르그(Warburg) 효과").
따라서, 18F-표지된 FDG는 PET 기술을 사용하여 환자에서 종양 질환을 검출하기에 효과적인 트레이서이다. 신규한 PET 트레이서를 위한 목적으로, 최근 18F PET 영상화에 아미노산의 사용이 증가하고 있다 (예를 들어 (검토): 문헌 [Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging May 2002; 29(5):681-90]). 여기서, 18F-표지된 아미노산의 일부가 단백질 합성의 속도를 측정하는데 적합하지만, 대부분의 다른 유도체는 종양에서 직접적인 세포의 흡수를 측정하는데 적합하다. 공지의 18F-표지된 아미노산은 예를 들어 티로신 아미노산, 페닐알라닌 아미노산, 프롤린 아미노산, 아스파라긴 아미노산 및 비천연 아미노산으로부터 유래된다 (예를 들어, 문헌 [J. Nucl. Med. 1991; 32:1338-1346], [J. Nucl. Med. 1996; 37:320-325], [J. Nucl. Med. 2001; 42:752-754] 및 [J. Nucl. Med. 1999; 40:331-338]). 18F-표지된 유도체로서의 글루탐산 및 글루타민은 공지되어 있지 않은 반면, 비-방사성 플루오르화 글루타민 및 글루탐산 유도체는 공지되어 있다 (즉, 예를 들어 불소를 γ-위치에서 보유하는 것 (예를 들어 (검토): 문헌 [Amino Acids Apr. 2003; 24(3):245-61]) 또는 β-위치에서 보유하는 것 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett. 1989; 30(14):1799-1802], [J. Org. Chem. 1989; 54(2):498-500], [Tetrahedron: Asymmetry 2001; 12(9):1303-1312]).
화학적 관능기에 보호기를 갖고 β- 또는 γ-위치에 이탈기를 갖는 글루탐산 유도체는 이미 이전에 보고되었다. 이에 따라, 그의 산 및 아민 기능이 각각 에스테르 및 Z 보호기에서 제공되는, γ-위치에 메실레이트 또는 브로마이드를 갖는 글루타메이트 (문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1986; 1323-1328]) 또는 예를 들어 보호기가 없는 γ-클로로글루탐산 (문헌 [Synthesis; (1973); 44-46])이 보고되어 있다. 또한, 이탈기가 β-위치에 위치하는 유사한 유도체에 대한 다양한 보고가 있었다 (예를 들어, 문헌 [Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885], [J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); 38; (1968); 1645-1648]; [Tetrahedron Lett., 27; 19; (1986); 2143-2144], [Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878], 특허 FR 1461184, 특허 JP 13142).
현재 종양 진단에 사용된 PET 트레이서는 약간의 논의의 여지가 없는 단점을 가지고 있다: 즉, FDG는 바람직하게는 상승된 글루코스 대사를 갖는 세포에 축적된다; 그러나, 여러 병리학적 및 생리학적 상태에서, 또한 예를 들어 감염 부위 또는 상처 치유에 관련되는 세포 및 조직에서의 상승된 글루코스 대사에서 축적된다 (문헌 [J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155]에 요약). 종종, FDG-PET을 통해 검출되는 병소가 실제 신생물의 근원이거나 조직의 다른 생리학적 또는 병리학적 상태의 결과인지 확인하는 것은 여전히 어렵다. 전반적으로, 종양학에서 FDG-PET에 의한 진단은 84％의 감도와 88％의 특이성을 갖는다 (문헌 [Gambhir et al., "A tabulated summary of the FDG PET literature", J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S). 뇌종양의 영상화는, 예를 들어 건강한 뇌 조직에서의 FDG의 높은 축적 때문에 매우 어렵다.
일부 경우에, 현재 공지된 18F-표지된 아미노산 유도체는 뇌에서 종양을 검출하는데 매우 적합하나 ((검토): 문헌 [Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002 May; 29(5):681-90); 다른 종양의 경우, 이들은 "골드스탠다드(Goldstandard)" [18F]2-FDG의 영상화 특성과 경쟁할 수 없다. 종양 조직에서의 최근 F-18-표지된 아미노산의 대사성 축적 및 체류는 일반적으로 FDG보다 낮다. 게다가, 이성질체적으로 순수한 F-18-표지된 비-방향족 아미노산의 제조는 화학적으로 매우 힘든 일이다.
글루코스와 유사하게, 글루탐산 및 글루타민의 경우에도 역시 증식하는 종양 세포에서의 증가되는 대사가 기술되어 있다 (문헌 [Medina, J. Nutr. 1131: 2539S-2542S, 2001]; [Souba, Ann Surg 218:715-728, 1993]). 단백질 및 핵산 합성 및 에너지 생성의 증가된 속도는 그 자체가 종양 세포의 증가된 글루타민 소비의 원인으로 생각된다. 이에 따라, 천연 기질과 동일한 상응하는 C-11- 및 C-14-표지된 화합물의 합성이 이미 문헌에 기술되어 있다 (예를 들어, [Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]aspartate and L-[5-C-11]glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001:287-294] 및 [Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors, J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517]). C-11-표지된 화합물을 사용하는 최초의 시험은 종양에서 유의한 축적을 보여주지 않았다.
본 발명의 목적은, PET-기재의 진단에 적합한, [18F]-표지된 형태의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라 화학식 I의 [18F]-표지된 글루탐산 유도체 및 [18F]-표지된 글루타민 유도체 (부분입체이성질체 포함)를 제공하여 달성된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L,
h) O-L 또는
i) O-Z를 나타내고,
G는
a) 히드록실,
b) O-Z,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
f) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
g) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(여기서, 알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 정확하게 하나의 18F 동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타내고,
L은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
Z는 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) 프로폭시,
e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2,
h) N(H)-L,
i) O-L 또는
j) O-Z를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 A가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) NMe2,
e) NH2 또는
f) N(H)-L을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 A가
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
c) NH2를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A가 히드록실을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A가 NH2를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A가 에톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 G가
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C4 알킬 또는
c) O-C2H4-OMe를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 G가
a) 히드록실 또는
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C4 알킬을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G가
a) 히드록실 또는
b) 에톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G가 히드록실을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C4 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 정확하게 하나의 18F-동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
본 발명의 추가의 특정 청구 대상은 R1이
a) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
직쇄 18F-C2 알콕시는 18F-에톡시이다.
직쇄 18F-C3 알킬은 18F-프로필이다.
본 발명의 추가의 특정 청구 대상은 R1이 18F-에톡시 또는 18F-프로필을 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 R1이 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-에틸 및 18F-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 L이
a) 메틸,
b) 에틸,
c) 프로필,
d) 이소프로필,
e) -C2H4-OMe 또는
f) -C2H4-O-C2H4-OMe를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 L이
a) 메틸 또는
b) 에틸을 나타낸다는 점에서 구별된다.
마찬가지로 바람직한 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물은 Z가 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +로 이루어진 군으로부터 선택된다는 점에서 구별된다. Z는 바람직하게는 Na+이다.
화학식 I의 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법은 화학식 II의 화합물에 존재하는 하나 이상의 보호기가 제거된다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 화합물:
a) 
b) 
c) 
d) 
e) 
및
f) 
.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 생리학적 pH 7.4에서 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 양쪽성 이온 또는 염으로서 존재할 수 있다.
따라서, 추가의 측면에 따라, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
A'은
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L', 또는
h) O-L'을 나타내고,
G'은
a) 히드록실,
b) O-Z',
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
f) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
g) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(여기서, 알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R1 또는 R2 중 정확하게 하나는 정확하게 하나의 18F 동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타내고,
Q는
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
e) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
f) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
g) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
h) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
i) N(H)-시클로부틸카르보닐,
j) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
k) N(H)-비닐카르보닐,
l) N(H)-알릴카르보닐,
m) N(H)-아다만틸카르보닐,
n) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
o) N(H)-신나밀카르보닐,
p) N(H)-포르밀,
q) N(H)-벤조일,
r) N(H)-트리틸,
s) N(H)-p-메톡시디페닐메틸,
t) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
u) 
또는
v) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
L'은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
Z'은 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A'이
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) 프로폭시,
e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2,
h) N(H)-L 또는
i) O-L,
j) O-Z를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 A'이
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) NMe2,
e) NH2 또는
f) N(H)-L을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 A'이
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
c) NH2를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A'이 tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A'이 NH2를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A'이 에톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 G'이
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C4 알킬 또는
c) O-C2H4-OMe를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 G'이
a) 히드록실 또는
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C4 알킬을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G'이
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시 또는
d) tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G'이 tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R1 또는 R2 중 정확하게 하나는 정확하게 하나의 18F-동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C4 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R1 또는 R2 중 정확하게 하나는 정확하게 하나의 18F-동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 수소이고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1이 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-에틸 및 18F-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소라는 점에서 구별된다.
본 발명의 추가의 특정 청구 대상은 R1이
a) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2 알콕시 또는
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C3 알킬을 나타내는 화학식 II의 화합물이다.
직쇄 18F-C2 알콕시는 18F-에톡시이다.
직쇄 18F-C3 알킬은 18F-프로필이다.
본 발명의 추가의 특정 청구 대상은 R1이 18F-에톡시 또는 18F-프로필을 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 II의 화합물이다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 L'이
a) 메틸,
b) 에틸,
c) 프로필,
d) 이소프로필,
e) -C2H4-OMe,
f) -C2H4-O-C2H4-OCH3 또는
g) tert-부틸을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 L'이
a) 메틸,
b) 에틸 또는
c) tert-부틸을 나타낸다는 점에서 구별된다.
마찬가지로 바람직한 화학식 II의 본 발명에 따른 화합물은 Z'이 Na+, K+, Ca2+ 및 Mg2 +로 이루어진 군으로부터 선택된다는 점에서 구별된다. Z'은 바람직하게는 Na+이다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 Q가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-벤질옥시카르보닐,
c) N-(tert-부톡시카르보닐)2 또는
d) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 Q가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N-(tert-부톡시카르보닐)2 또는
c) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 Q가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐 또는
b) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 Q가 N(H)-tert-부톡시카르보닐을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴 또는
c) 치환 또는 비치환된 아르알킬을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
b) 치환 또는 비치환된 아릴을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 페닐을 나타내거나, 2-위치에서 치환된 페닐을 나타낸다는 점에서 구별된다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 II에 따른 다수의 화합물이 18F-동위원소의 도입에 이어 화학식 III의 화합물로부터 형성될 수 있다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 화합물을 F-18 플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
의약으로 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물.
종양 질환의 영상화에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물.
종양 질환의 영상화를 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
상기 식에서,
A"은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
d) N(C1-C5 알킬)2,
e) NH2,
f) N(H)-L", 또는
g) O-L"를 나타내고,
G"은
a) O-Z",
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
f) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R3 및 R4는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(여기서, 알킬은 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R3 또는 R4 중 정확하게 하나는 E를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E를 함유하지 않고, 단 R3은 수소가 아님)를 나타내고,
E는 이탈기를 나타내고,
Q'은
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N(H)-비닐카르보닐,
n) N(H)-알릴카르보닐,
o) N(H)-아다만틸카르보닐,
p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
q) N(H)-신나밀카르보닐,
r) N(H)-포르밀,
s) N(H)-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w) 
또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
L"은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 알킬아릴 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
Z"은 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A"이
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
b) NH2를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 A"이
a) 메톡시,
b) 에톡시,
c) NH2 또는
d) tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A"이 메톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A"이 NH2를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A"이 에톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 A"이 tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 G"이
a) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
e) 트리페닐메톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 G"이
a) 메톡시,
b) 에톡시, 또는
c) tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G"이 a) tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R3 및 R4가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R3 또는 R4 중 정확하게 하나는 E를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E를 함유하지 않고, 단 R3은 수소가 아님)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R3 및 R4가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C4 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3-C5 알키닐,
f) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R3 또는 R4 중 정확하게 하나는 E를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 수소이고, 단 R3은 수소가 아님)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R3 및 R4가
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3 알케닐 또는
e) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R3 또는 R4 중 정확하게 하나는 E를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E를 함유하지 않음)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
본 발명의 추가의 특정 청구 대상은 R3이
a) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2 알콕시 또는
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C3 알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물이다.
직쇄 E-C2 알콕시는 E-에톡시이다.
직쇄 E-C3 알킬은 E-프로필이다.
본 발명의 추가의 특정 청구 대상은 R3이 E-에톡시 또는 E-프로필을 나타내고, R4가 수소를 나타내는 화학식 III의 화합물이다.
E는 당업자에 공지되어 있거나 명백한 이탈기이고, 이는 예를 들어 문헌 [Synthese (1982), pages 85-125, Table 2, page 86]; [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), pages 279-281, Table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, schemes 1, 2, 10 and 15] 또는 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, pp.351-56 and 642-653]에 기술되거나 언급되어 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E가 할로겐 또는 술포닐옥시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
바람직한 할로겐은 요오도, 브로모 및 클로로이다.
바람직한 술포닐옥시는 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부틸옥시, 토실옥시 및 노실옥시이다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E가
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시,
f) 토실옥시 또는
g) 요오도를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E가
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시,
e) 토실옥시 또는
f) 요오도를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 E가
a) 브로모,
b) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 E가
a) 브로모, 또는
b) 메탄술포닐옥시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 Q'이
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-벤질옥시카르보닐,
c) N(H)-트리틸 또는
d) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 Q'이
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐 또는
b) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 L"이
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐 또는
c) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 L"이
a) 메틸,
b) 에틸,
c) 프로필,
d) 이소프로필,
e) -C2H4-OMe 또는
f) -C2H4-O-C2H4-OMe를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 L"이
a) 메틸, 또는
b) 에틸을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴 또는
c) 아르알킬을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
b) 치환 또는 비치환된 아릴을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 페닐 또는 2-위치에서 치환된 페닐을 나타낸다는 점에서 구별된다.
마찬가지로 바람직한 화학식 III의 본 발명에 따른 화합물은 Z'이 Na+, K+, Ca2+ 및 Mg2 +로 이루어진 군으로부터 선택된다는 점에서 구별된다. Z'은 바람직하게는 Na+이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 따라서 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
G"'은
a) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
e) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R5 및 R6은
a) 수소,
b) 히드록실,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
e) R7-E'
(여기서, 알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R5 또는 R6 중 정확하게 하나는 E'을 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E'을 함유하지 않고, 단 R5는 수소가 아님)를 나타내고,
E'은 이탈기를 나타내고,
R7은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
Q"'은
a) N-tert-부톡시카르보닐,
b) N-알릴옥시카르보닐,
c) N-벤질옥시카르보닐,
d) N-에톡시카르보닐,
e) N-메톡시카르보닐,
f) N-프로폭시카르보닐,
g) N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) 수소,
i) N-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N-시클로부틸카르보닐,
l) N-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N-비닐카르보닐,
n) N-알릴카르보닐,
o) N-아다만틸카르보닐,
p) N-디페닐메틸카르보닐,
q) N-신나밀카르보닐,
r) N-포르밀,
s) N-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w) 
또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 알킬아릴 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G"'이
a) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
e) 트리페닐메톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 G"'이
a) 메톡시,
b) 에톡시 또는
c) tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 G"'이
a) tert-부톡시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
E'은 당업자에 공지되어 있거나 명백한 이탈기이고, 이는 예를 들어 문헌 [Synthese (1982), pages 85-125, Table 2, page 86]; [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), pages 279-281, Table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, schemes 1, 2, 10 and 15] 또는 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, pp.351-56 and 642-653]에 기술되거나 언급되어 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 III의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E'이 할로겐 또는 술포닐옥시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
바람직한 할로겐은 요오도, 브로모 및 클로로이다.
바람직한 술포닐옥시는 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부틸옥시, 토실옥시 및 노실옥시이다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E'이
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시,
f) 토실옥시 또는
g) 요오도를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E'이
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시,
f) 토실옥시 또는
g) 요오도를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 E'이
a) 브로모,
b) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시, 또는
c) 트리플루오로메실옥시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 E'이
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시,
e) 토실옥시 또는
f) 요오도를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 E'이
a) 브로모 또는
b) 메탄술포닐옥시를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 Q'이
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-벤질옥시카르보닐,
c) N(H)-트리틸 또는
d) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 Q'이
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐 또는
b) 
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴 또는
c) 아르알킬을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 추가의 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
b) 치환 또는 비치환된 아릴을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 X' 및 X"이 페닐 또는 2-위치에서 치환된인 페닐을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 R5 및 R6이
a) 수소,
b) 히드록실,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
e) R7-E'
(단, 치환기 R5 또는 R6 중 정확하게 하나는 E'을 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E'을 함유하지 않고, 단 R5는 수소가 아님)를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 IV의 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 R5 및 R6이
a) 수소,
b) 히드록실,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C3-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 C3-C5 알콕시 또는
e) R7-E'
(단, 치환기 R5 또는 R6 중 정확하게 하나는 E'을 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E'을 함유하지 않음)를 나타내고,
E'이
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메실옥시,
d) 트리플루오로메틸술포닐옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시,
f) 토실옥시 또는
g) 요오도를 나타내고,
R7이
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 III 또는 IV의 화합물을 포함하는 영상화 키트에 관한 것이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 적합한 제약 담체 물질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 이들 화합물이 37-600 MBq의 투약 범위에서 영상화에 적합함을 특징으로 한다.
화학식 I 또는 II의 바람직한 화합물은 이들 화합물이 특히 150 MBq-370 MBq의 투약 범위에서 적합함을 특징으로 한다.
의약으로 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물.
종양 질환의 영상화에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물.
종양 질환의 영상화를 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 용도.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 I 또는 II의 대부분의 화합물이 18F 동위원소를 화학식 IV의 화합물에 도입함으로써 형성될 수 있다는 점에서 구별된다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
18F 동위원소를 도입하는데 특히 바람직한 것은
4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]헥사코산 K18F (크론 에테르 염 크립토픽스 K18F),
K18F,
H18F,
KH18F2,
Cs18F,
Na18F 또는
18F 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어, [F-18]테트라부틸암모늄 플루오라이드)이다.
본 발명은 불소 동위원소 18F가 사용되는 화학식 I 또는 II의 화합물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 청구 대상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 모든 가능한 부분입체이성질체를 비롯한 이 이성질체의 모든 형태를 포함하고, 단 치환기 R1-R6은 S 배열로 존재한다. 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우, "시스" 및 "트랜스" 이성질체가 모두 본 발명의 일부를 형성한다. 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체와 같이, 호변이성질체 형태가 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함하나, 이러한 형태는 평형 상태로, 또는 바람직하게는 하나의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 의약으로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 생리학적 또는 병리학적 상태의 진단/영상화에 사용된다.
이들 화합물은 바람직하게는 인간 또는 동물 신체 상에서의 비-침습성 PET-기재의 진단에 사용된다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 종양 질환의 진단에 사용된다. 그와 같은 종양 질환의 예는 위장관 또는 결장직장관의 악성 종양, 간 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 방광 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 자궁내막 암종, 난소 암종, 고환 암종, 흑색종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 이형성 구강 점막 암종, 침윤성 구강암; 유방암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방암, 편평 세포 암종, 신경계 암 질환, 예컨대 신경모세포종, 신경교종, 성상세포종, 수막종, 골육종, 연조직 육종; 혈관종 및 내분비 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종, 부신경절종, 혈액 종양 질환, 예컨대 림프종 및 백혈병; 또는 상기 언급된 종양 중 하나의 전이이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 종양 질환의 진단을 위한 의약을 제조하는데 사용된다. 그와 같은 종양 질환의 예는 위장관 또는 결장직장관의 악성 종양, 간 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 방광 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 자궁내막 암종, 난소 암종, 고환 암종, 흑색종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 이형성 구강 점막 암종, 침윤성 구강암; 유방암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방암, 편평 세포 암종, 신경계 암 질환, 예컨대 신경모세포종, 신경교종, 성상세포종, 수막종, 골육종, 연조직 육종; 혈관종 및 내분비 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종, 부신경절종, 혈액 종양 질환, 예컨대 림프종 및 백혈병; 또는 상기 언급된 종양 중 하나의 전이이다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 의약으로 사용하기 위해, 그들은 활성 화합물 뿐만 아니라, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등과 같은 경장 또는 비경구 투여에 적합한 제약 유기 또는 무기 불활성 담체 물질을 포함하는 제약 제제의 형태를 갖는다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
1) 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L,
h) O-L 또는
i) O-Z를 나타내고,
G는
a) 히드록실,
b) O-Z,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
f) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 정확하게 하나의 18F 동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)
를 나타내고,
L은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
Z는 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
2) 제1항에 있어서, A가 히드록실, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는 NH2를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
3) 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 NH2를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
4) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 18F-메톡시, 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-에틸 및 18F-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
5) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 18F를 나타내고, R2가 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
6) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G가 히드록실 및 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
7) 제6항에 있어서, G가 메톡시임을 특징으로 화합물.
8) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 Mg2 +, Ca2 +, Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
9) 제1항에 있어서, 화학식
a) 
b) 
c) 
d) 
e) 
f) 
의 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물.
10) 하기 화학식 II의 화합물.
<화학식 II>
상기 식에서,
A'은
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L',
h) O-L'를 나타내고,
G'은
a) 히드록실,
b) O-Z',
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
f) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
g) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
i) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알콕시,
j) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
k) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알케닐,
l) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알키닐,
m) 히드록실,
n) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
o) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R1 또는 R2 중 정확하게 하나는 정확하게 하나의 18F 동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타내고,
Q는
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
e) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
f) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
g) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
h) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
i) N(H)-시클로부틸카르보닐,
j) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
k) N(H)-비닐카르보닐,
l) N(H)-알릴카르보닐,
m) N(H)-아다만틸카르보닐,
n) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
o) N(H)-신나밀카르보닐,
p) N(H)-포르밀,
q) N(H)-벤조일,
r) N(H)-트리틸,
s) N(H)-p-메톡시디페닐메틸,
t) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
u) 
또는
v) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
L'은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
Z'은 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
11) 제10항에에 있어서, A'이 히드록실, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는 NH2를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
12) 제11항에 있어서, A'이 메톡시를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
13) 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-에틸 및 18F-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
14) 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, G가 히드록실 및 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
15) 제14항에 있어서, G가 메톡시를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
16) 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z'이 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
17) 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 N(H)-tert-부톡시카르보닐, N(H)-벤질옥시카르보닐 및 
(식 중,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
18) 제17항에 있어서, Q가 N(H)-tert부톡시카르보닐을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
19) 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물에 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법
20) 제24항에 따른 화학식 III의 화합물을 F-18 플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
21) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
22) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환의 영상화에 사용하기 위한 화합물.
23) 종양 질환의 영상화를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
24) 하기 화학식 III의 화합물.
<화학식 III>
상기 식에서,
A"은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
d) N(C1-C5 알킬)2,
e) NH2,
f) N(H)-U',
g) N(H)-L", 또는
h) O-L"를 나타내고,
G"은
a) O-Z",
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
f) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R3 및 R4는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(단, 치환기 R3 또는 R4 중 정확하게 하나는 E를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E를 함유하지 않고, 단 R3은 수소가 아님)를 나타내고,
E는
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메틸술포닐옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시,
f) 토실옥시 또는
g) 요오도를 나타내고,
Q'은
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N(H)-비닐카르보닐,
n) N(H)-알릴카르보닐,
o) N(H)-아다만틸카르보닐,
p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
q) N(H)-신나밀카르보닐,
r) N(H)-포르밀,
s) N(H)-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w) 
또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
L"은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 알킬아릴 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
Z"은 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
25) 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IV의 화합물의 용도.
<화학식 IV>
상기 식에서,
G"'이
a) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
e) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R5 및 R6이
a) 수소,
b) 히드록실,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
e) R7-E'
(단, 치환기 R5 또는 R6 중 정확하게 하나는 E'을 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E'을 함유하지 않고, 단 R5는 수소가 아님)를 나타내고,
E'은
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메탄술포닐옥시,
d) 트리플루오로메탄술포닐옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시,
f) 토실옥시 또는
g) 요오도를 나타내고,
R7은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
Q"'은
a) N-tert-부톡시카르보닐,
b) N-알릴옥시카르보닐,
c) N-벤질옥시카르보닐,
d) N-에톡시카르보닐,
e) N-메톡시카르보닐,
f) N-프로폭시카르보닐,
g) N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) 수소,
i) N-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N-시클로부틸카르보닐,
l) N-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N-비닐카르보닐,
n) N-알릴카르보닐,
o) N-아다만틸카르보닐,
p) N-디페닐메틸카르보닐,
q) N-신나밀카르보닐,
r) N-포르밀,
s) N-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w) 
또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 알킬아릴 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다.
14) 화학식 III 또는 IV의 화합물을 포함하는 영상화 키트.
15) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 적합한 제약 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
30) 37-600 MBq의 투약 범위에서 영상화에 적합함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 화학식 IV의 화합물.
31) 제30항에 있어서, 150 MBq-370 MBq의 투약 범위에서 특히 적합함을 특징으로 하는 화합물.
[F-18]-동위원소가 예를 들어 4S-[F-18]플루오로메틸글루탐산 1에서와 같이, 글루탐산 스켈레톤의 4-위치에서 메틸렌 기를 통해 위치한 본 발명에 따른 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물 2의 보호기의 산성 제거는 본 발명에 따른 화합물 4S-[F-18]플루오로메틸글루탐산 1을 제공한다.
<반응식 7>
여기서, 다양한 유기산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있으나, 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물 2는 HPLC에 의해 정제될 수 있고, 여기서 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질 상에서의 정제와 같은 다양한 정제 단계가 선행 또는 후행될 수 있다.
화합물 4 (문헌 [Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464])로부터 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 2로의, 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 17, 5 (1969), 879-885]에 기술된 방법과 유사하게 합성된 토실레이트 3의 방사화학 플루오르화는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수행할 수 있다 (참조 반응식 8).
<반응식 8>
여기서, 화합물 3은 예를 들어 테트라알킬암모늄 카르보네이트 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]-플루오라이드 용액과 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 승온에서 수행한다. 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)와 같은 크론 에테르의 첨가는, 특히 촉매작용화 염기로서의 K2CO3과 함께 반응에 긍정적 효과를 미칠 수 있다. 가능한 용매는 바람직하게는 비양성자성이지만, 예를 들어 물과 같은 양성자성 용매 또는 그밖에 비양성자성 용매 첨가제를 사용하는 것도 가능하다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드는 [F-18]-플루오라이드 음이온을 사용하는 방사화학 플루오르화에 가장 적합한 용매로서 사용된다. 통상적으로, 화합물 2는 정제될 필요가 없지만, 화합물 2의 화합물 1로의 전환에 대해 기술된 방법을 이용하여 즉시 처리될 수 있다. 그러나, 화합물 2의 정제는 원칙적으로, 바람직하게는 예를 들어 RP C-18과 같은 비극성 상을 갖는 정제용 HPLC를 이용할 수 있다.
[F-18]-동위원소가 예를 들어 4-S-(2-[F-18]플루오로에톡시글루탐산 (5)에서와 같이 글루탐산 스켈레톤의 4-위치에서 4S-배열로 알콕시기를 통해 위치한 본 발명에 따른 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 이에 따라, 예를 들어 화합물 6 또는 (7)의 보호기의 산성 제거는 본 발명에 따른 화합물 4-S-[F-18]플루오로에톡시글루탐산 (5)를 제공한다.
<반응식 9>
여기서, 다양한 유기산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있으나, 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용하는 화합물 6의 염기성 고리 개방이 또한 가능하다 (문헌 [S. Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818]).
화학식 I의 본 발명에 따른 화합물 5는 HPLC에 의해 정제될 수 있고, 여기서 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질 상에서의 정제와 같은 다양한 정제 단계가 선행 또는 후행될 수 있다.
화합물 9로부터 [F-18]-표지된 S-글루탐산 유도체 6으로의, 문헌 [N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406]에 기술된 방법에 유사하게 합성된 토실레이트 8의 방사화학 플루오르화는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수행할 수 있다 (참조 반응식 10).
<반응식 10>
여기서, 화합물 6은 예를 들어, 테트라알킬암모늄 카르보네이트 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]-플루오라이드 용액과 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 승온에서 수행한다. 예를 들어, 크립토픽스 (K2.2.2)와 같은 크론 에테르의 첨가는, 특히 촉매작용화 염기로서의 K2CO3과 함께 반응에 긍정적 효과를 미칠 수 있다. 가능한 용매는 바람직하게는 비양성자성이지만, 예를 들어 물과 같은 양성자성 용매 또는 그밖에 비양성자성 용매 첨가제를 사용하는 것도 가능하다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드는 [F-18]-플루오라이드 음이온을 사용하는 방사화학 플루오르화에 가장 적합한 용매로서 사용된다. 통상적으로, 화합물 6은 정제될 필요가 없지만, 화합물 6의 화합물 6으로의 전환에 대해 기술된 방법을 이용하여 즉시 처리될 수 있다. 그러나, 화합물 6의 정제는 원칙적으로 가능하고, 바람직하게는 예를 들어 RP C-18과 같이 비극상을 갖는 정제용 HPLC를 이용한다. 카트리지를 이용하는 정제가 또한 가능하다.
화합물 8로부터 [F18]-표지된 글루탐산 유도체 7로의, 문헌 [X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338]에 기술된 방법에 유사하게 합성된 토실레이트 10의 방사화학 플루오르화는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (참조 반응식 11).
<반응식 11>
여기서, 화합물 10은 예를 들어, 테트라알킬암모늄 카르보네이트 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]-플루오라이드 용액과 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 승온에서 수행한다. 예를 들어, 크립토픽스 (K2.2.2)와 같은 크론 에테르의 첨가는 특히 촉매작용화 염기로서의 K2CO3과 함께 반응에 긍정적 효과를 미칠 수 있다. 가능한 용매는 바람직하게는 비양성자성이지만, 예를 들어 물과 같은 양성자성 용매 또는 그밖에 비양성자성 용매 첨가제를 사용하는 것도 가능하다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드는 [F-18]-플루오라이드 음이온을 사용하는 방사화학 플루오르화에 가장 적합한 용매로서 사용된다. 통상적으로, 화합물 7은 정제될 필요가 없지만, 화합물 7의 화합물 5로의 전환에 대해 기술된 방법을 이용하여 즉시 처리될 수 있다. 그러나, 화합물 7의 정제는 원칙적으로 가능하고, 바람직하게는 예를 들어 RP C-18과 같이 비극상을 갖는 정제용 HPLC를 이용한다. 카트리지를 이용하는 정제가 또한 가능하다.
화합물 6으로의 방사화학 플루오르화에 적합한 다른 출발 물질은, 실시예 3a와 3b에 기술된 바와 같이, 1,2-디브로모에탄을 사용하여 화합물 9를 알킬화시켜 브로모에톡시피롤리딘 유도체 8b를 수득하는 단계 및 예를 들어 루테늄(III) 화합물을 사용하는 연속적 산화 단계의 2 단계로 화합물 9로부터 수득될 수 있는 브로마이드 8a이다.
<반응식 10a>
F-19 참조 화합물 11, 12 및 13의 합성은 반응식 12에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.
<반응식 12>
화합물 11은 히드록시프롤린 유도체 9를 알킬화하고 산화시킴으로써 수득될 수 있다. F-19 참조 화합물의 제조의 경우, 이는 또한 예를 들어 실시예 1d에 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 DAST (디에틸아미노황 트리플루오라이드)를 사용하여 유사한 히드록실 화합물로부터 플루오라이드를 제조하는데 유리한 것으로 발견되었다.
피로글루타민 유도체 26의 고리-개방은 개방-쇄 참조 화합물 12를 제공한다. 보호기의 산성 제거는 글루탐산 유도체 13을 제공한다.
[F-18]-동위원소가, 예를 들어 4-[F-18]플루오로프로필글루탐산 14 또는 4-[F-18]플루오로부틸글루탐산 15와 같이 글루탐산 스켈레톤의 4-위치로 알킬기를 통해 위치한 본 발명에 따른 화합물은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 이에 따라, 예를 들어 화합물 16 및 17의 보호기의 산성 제거는 각각 본 발명에 따른 화합물 4-[F-18]플루오로프로필글루탐산 14 및 4-[F-18]플루오로부틸글루탐산 15를 제공한다.
<반응식 13>
여기서, 다양한 유기산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있으나, 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물 14 및 15는 HPLC에 의해 정제될 수 있고, 여기서 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 출발 물질을 사용하는 정제와 같은 다양한 정제 단계가 선행 또는 후행될 수 있다.
화합물 20으로부터 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 16 및 17로의, 문헌 [S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]에 기술된 방법에 유사하게 합성된 브로마이드 18 또는 토실레이트 19의 방사화학 플루오르화는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (참조 반응식 14).
<반응식 14>
여기서, 화합물 18 및 19는 예를 들어, 테트라알킬암모늄 카르보네이트 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]-플루오라이드 용액과 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 승온에서 수행한다. 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)와 같은 크론 에테르의 첨가는, 특히 촉매작용화 염기로서의 K2CO3과 함께 반응에 긍정적 효과를 미칠 수 있다. 가능한 용매는 바람직하게는 비양성자성이지만, 예를 들어 물과 같은 양성자성 용매 또는 그밖에 비양성자성 용매 첨가제를 사용하는 것도 가능하다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드는 [F-18]-플루오라이드 음이온을 사용하는 방사화학 플루오르화에 가장 적합한 용매로서 사용된다. 통상적으로, 화합물 16 및 17은 정제될 필요가 없지만, 화합물 16의 화합물 14로의 전환 또는 화합물 17의 화합물 15로의 전환에 대해 기술된 방법을 이용하여 즉시 처리될 수 있다. 그러나, 화합물 16 및 17의 정제는 원칙적으로 가능하고, 바람직하게는 예를 들어 RP C-18과 같이 비극상을 갖는 정제용 HPLC를 이용한다.
F-19 참조 화합물 21 및 22는 글루탐산 유도체 20의 알킬화에 의해 합성될 수 있다 (반응식 15). 화합물 20은 또한 실시예 2a에 유사하게, 요오다이드, 바람직하게는 디요오다이드를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 이 경우에, 방사화학 플루오르화에 적합한 전구체는 시판되는 글루탐산 유도체 20으로부터 1 단계로 수득된다.
<반응식 15>
보호기의 제거는 플루오로알킬화된 글루탐산 유도체 23 및 24를 제공한다.
각각의 경우에, 본 발명의 청구 대상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 C-3 또는/및 C4 위치는 키랄 중심의 S-형태를 함유하여야 한다. 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우, "시스" 및 "트랜스" 이성질체가 모두 본 발명의 일부를 형성한다. 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체와 같이, 호변이성질체 형태가 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함하나, 이러한 형태는 평형 상태로, 또는 바람직하게는 하나의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 의약으로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 생리학적 또는 병리학적 상태의 진단에 사용된다.
이들 화합물은 바람직하게는 인간 또는 동물 신체 상에서의 비-침습성 PET-기재의 진단에 사용된다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 종양 질환의 진단에 사용된다. 그와 같은 종양 질환의 예는 위장관 또는 결장직장관의 악성 종양, 간 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 방광 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 자궁내막 암종, 난소 암종, 고환 암종, 흑색종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 이형성 구강 점막 암종, 침윤성 구강암; 유방암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방암, 편평 세포 암종, 신경계 암 질환, 예컨대 신경모세포종, 신경교종, 성상세포종, 수막종, 골육종, 연조직 육종; 혈관종 및 내분비 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종, 부신경절종, 혈액 종양 질환, 예컨대 림프종 및 백혈병; 또는 상기 언급된 종양 중 하나의 전이이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그들의 바람직한 실시양태는 종양 질환의 진단을 위한 의약을 제조하는데 사용된다. 그와 같은 종양 질환의 예는 위장관 또는 결장직장관의 악성 종양, 간 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 방광 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 자궁내막 암종, 난소 암종, 고환 암종, 흑색종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 이형성 구강 점막 암종, 침윤성 구강암; 유방암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방암, 편평 세포 암종, 신경계 암 질환, 예컨대 신경모세포종, 신경교종, 성상세포종, 수막종, 골육종, 연조직 육종; 혈관종 및 내분비 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종, 부신경절종, 혈액 종양 질환, 예컨대 림프종 및 백혈병; 또는 상기 언급된 종양 중 하나의 전이이다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 의약으로 사용하기 위해, 그들은 활성 화합물 뿐만 아니라, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등과 같은 경장 또는 비경구 투여에 적합한 제약 유기 또는 무기 불활성 담체 물질을 포함하는 제약 제제의 형태를 갖는다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 용어 "아릴"은, 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같이 고리에 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 기를 나타내고, 이들은 임의의 치환을 가질 수 있다.
아릴기는 히드록실, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 시아노, CF3 및 니트로로 이루어지는 군으로부터의 1개 이상의 라디칼에 의해 임의의 적합한 위치에서 치환되어 안정한 화합물을 제공할 수 있다.
언급될 수 있는 치환기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸 기이다.
각각의 경우에, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄소 쇄, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실 기를 나타낸다.
C1-C10-알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재된다.
알케닐 치환기는 각각의 경우에 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 하기 라디칼을 포함한다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일, 알릴.
알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 에티닐, 
이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 클로로, 브로모 및 요오도가 바람직하다.
C1-C5-알콕시 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시 기를 나타낼 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 각각의 경우에 5-10개의 고리 원자를 포함하고, 고리에서, 탄소 원자 대신 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 함유할 수 있고, 추가로 각각의 경우에 벤조-융합될 수 있다.
언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등
피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등.
실시예:
실시예 1
(2S,4S)-2-아미노-4-(3-플루오로프로필)펜탄디온산
a) 디메틸 (2S,4S)-4-알릴-2-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄디오에이트
디메틸 Boc-글루타메이트 (어드밴스드 켐테크) 11.01 g (40 mmol)을 테트라히드로푸란 160 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 88 ml (88 mmol)를 1 시간의 기간에 걸쳐서 이 온도에서 적가하고, 혼합물을 또 다른 2 시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 알릴브로마이드 14.52 g (120 mmol)을 적가하고, 이 온도에서 2 시간 후에, 냉각조를 제거하고, 2N 염산 수용액 200 ml 및 에틸 아세테이트 400 ml를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 3.3 g (26.2％).
원소 분석:
b) 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-히드록시프로필)펜탄디오에이트
실시예 1a에 기술된 화합물 3.15 g (10 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 약 20 분의 기간에 걸쳐서, 테트라히드로푸란 중 1M 디보란/테트라히드로푸란 복합체 13.3 ml을 빙냉시키면서 질소하에 적가하고, 혼합물을 얼음 상에서 1 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1N 수산화나트륨 수용액 15 ml 및 30％ 농도 과산화수소 수용액 13.3 ml을 적가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 테트라히드로푸란을 증류하여 제거하고, 남아있는 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 0.6 mg (18％).
원소 분석:
c) 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-펜탄디오에이트
실시예 1b에 기술된 히드록실 화합물 0.17 g (0.5 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.30 g (3 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 115 mg (1 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 2 시간 동안 얼음 상에서 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 145 mg (70.5％).
원소 분석:
d) 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-플루오로프로필)펜탄디오에이트
실시예 1b에 기술된 히드록실 화합물 0.33 g (1 mmol)을 디클로로메탄 15 ml에 용해시키고, 얼음에서 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 0.32 g (2 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 얼음 상에서 교반하고, 이어서 물로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 25 mg (7.5％).
원소 분석:
e) (2S,4S)-2-아미노-4-(3-플루오로프로필)펜탄디온산
실시예 1d에 기술된 화합물 23.5 mg (0.07 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 1 ml을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 중 3N 염화수소 약 20 ml에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축시키고, 반복해서 디에틸 에테르로 공증발시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 물/메탄올 구배를 이용하는 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 4 mg (27％).
원소 분석 (무수 화합물에 대해 계산됨):
f) 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디오에이트
[F-18]-플루오라이드를 시클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응에 의해 제조하였다. 동위원소 용액 (4 GBq)을 Sep-Pack 광 QMA 카트리지에 적용하였다. [F-18]-플루오라이드를 크립토픽스 2.2.2/탄산칼륨 용액 (5 mg K2.2.2, 1 mg 탄산칼륨, 아세토니트릴 (1.5 ml), 물 (0.5 ml))을 사용하여 카트리지로부터 용출하였다. 용매를 아세토니트릴 (3회 1 ml)을 첨가하면서 질소 스트림에서 120℃에서 제거하였다.
아세토니트릴 1 ml 중 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-메탄술포닐옥시프로필)펜탄디오에이트 1c 5 mg (12.2 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 110℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카-플러스 카트리지를 통하여 통과시켰다.
중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. HPLC 분획을 물 (약 50 ml)로 희석하고 C18 카트리지를 통하여 통과시켰다. 중간체를 아세토니트릴 1 ml로 용출하였다. 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디오에이트 1f 940 MBq (39％ d.c.)를 80 분의 합성 시간에 수득하였다.
g) (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산
4N 염산 수용액 0.5 ml를 아세토니트릴 1 ml 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디오에이트 1f 940 MBq에 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 10 분 동안 130℃ (오일조 온도)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 2N 수산화나트륨 수용액 약 650 ㎕를 첨가하여 중화시켰다.
이로부터 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산 1g 890 MBq (95％ d.c.)를 수득하였다.
실시예 2
(2S,4S)-2-아미노-4-(4-플루오로부틸)펜탄디온산
a) 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-요오도부틸)펜탄디오에이트
디메틸 Boc-글루타메이트의 5.51 g (20 mmol)을 테트라히드로푸란 60 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 1 시간의 기간에 걸쳐서, 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 44 ml (44 mmol)를 이 온도에서 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,4-디요오도부탄 18.60 g (60 mmol)을 적가하고, 이 온도에서 2 시간 후에 냉각조를 제거하고, 2N 염산 100 ml 및 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 1.0 g (11.0％).
원소 분석:
b) (2S,4S)-2-아미노-4-(4-플루오로부틸)펜탄디온산
물 1.5 ml 중 은 플루오라이드 152 mg (1.12 mmol)의 용액을 아세토니트릴 30 ml 중 실시예 2a에 기술된 화합물 0.45 g (1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 용액을 증발 건조시키고, 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 중 3N 염화수소 약 70 ml에 용해시키고, 밤새 교반하고, 농축시키고, 반복해서 디에틸 에테르로 공증발시켰다. 생성된 (2S,4S)-2-아미노-4-(4-플루오로부틸)펜탄디온산을 물/메탄올 구배를 이용하는 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 33 mg (15％).
원소 분석 (무수 화합물에 대해 계산됨):
c) 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디오에이트
[F-18]-플루오라이드를 시클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응에 의해 제조하였다. 동위원소 용액 (5.2 GBq)를 Sep-Pack 광 QMA 카트리지에 적용하였다. [F-18]-플루오라이드를 크립토픽스 2.2.2/탄산칼륨 용액(5 mg K2.2.2, 1 mg 탄산칼륨, 아세토니트릴 (1.5 ml), 물 (0.5 ml))을 사용하여 카트리지로부터 용출하였다. 용매를 아세토니트릴 (3회 1 ml)을 첨가하면서 질소 스트림에서 120℃에서 제거하였다.
아세토니트릴 1 ml 중 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-요오도부틸)펜탄디오에이트 2a 5 mg (10.9 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 110℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카-플러스 카트리지를 통하여 통과시켰다.
중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. HPLC 분획을 물 (약 50 ml)로 희석하고, C18 카트리지를 통하여 통과시켰다. 중간체를 아세토니트릴 1 ml로 용출하였다. 디메틸 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디오에이트 2c 1.8 GBq (59％ d.c.)를 85 분의 합성 시간에 수득하였다.
d) (2S,4S)-2-아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디온산
4N 염산 수용액 0.5 ml를 아세토니트릴 1 ml 중 디메틸 2(2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디오에이트 2c 1.8 GBq에 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 10 분 동안 130℃ (오일조 온도)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 2N 수산화나트륨 수용액 약 700 ㎕를 첨가하여 중화시켰다.
이로부터 (2S,4S)-2-아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디온산 2d 1.7 GBq (94％ d.c.)를 수득하였다.
실시예 3
(2S,4S)-2-아미노-4-(2-플루오로에톡시)펜탄디온산
a) 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-브로모에톡시)피롤리딘-1,2-디오에이트 (2-아미노-4-(6-플루오로헥실옥시)펜탄디온산의 전구체)
1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디오에이트 (알드리치) 0.98 g (4 mmol)을 1,2-디브로모에탄 36 ml에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 중아황산염 1.36 g (4 mmol)을 첨가한 후에, 50％ 농도 수산화나트륨 수용액 18 ml를 첨가하고, 혼합물을 얼음 상에서 2 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물 200 ml 및 디클로로-메탄 200 ml를 첨가한 후에, 유기 상을 물로 한번 더 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 60 mg (4.3％).
원소 분석:
b) 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-브로모에톡시-5-옥소피롤리딘-1,2-디오에이트
실시예 3a에 기술된 화합물 106 mg (0.3 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시켰다. 루테늄(III) 클로라이드 수화물 14 mg (0.06 mmol)을 첨가한 후에, 물 4 ml 중 과요오드산나트륨 0.32 g (1.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 48 mg (43.7％).
원소 분석:
c) 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-플루오로에톡시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디오에이트
크립토픽스 222 188 mg (0.5 mmol) 및 칼륨 플루오라이드 29 mg (0.5 mmol)을 디메틸 술폭시드 20 ml 중 실시예 3b에 기술된 화합물 183 mg (0.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 100℃에서 마이크로파 오븐내에서 반응시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 13.7 mg (9.0％).
원소 분석:
d) (2S,4S)-2-아미노-4-(2-플루오로에톡시)펜탄디온산
실시예 3c에 기술된 화합물 21.4 mg (0.07 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 조 생성물을 6N 염산 수용액 약 20 ml에 현탁시키고, 6 시간 동안 80℃에서 교반하고, 농축시켰다. 이 방법으로 수득된 조 생성물을 물/메탄올 구배를 이용하는 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켰다. 수율: 3.2 mg (22％).
원소 분석 (무수 화합물에 대해 계산됨):
e) 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디오에이트
[F-18]-플루오라이드를 시클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응에 의해 제조 하였다. 동위원소 용액 (3.9 GBq)을 Sep-Pack 광 QMA 카트리지에 적용하였다. [F-18]-플루오라이드를 크립토픽스 2.2.2/탄산칼륨 용액 (5 mg K2.2.2, 1 mg 탄산칼륨, 아세토니트릴 (1.5 ml), 물 (0.5 ml))을 사용하여 카트리지로부터 용출하였다. 용매를 아세토니트릴 (3회 1 ml)을 첨가하면서 질소 스트림에서 120℃에서 제거하였다.
아세토니트릴 1 ml 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-브로모에톡시)피롤리딘-1,2-디오에이트 3a 5 mg (13.7 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 70℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카-플러스 카트리지를 통하여 통과시켰다.
중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. HPLC 분획을 물 (약 50 ml)로 희석하고, C18 카트리지를 통하여 통과시켰다. 중간체를 아세토니트릴의 1 ml로 용출하였다. 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디오에이트 3e 1.3 GBq (52％ d.c.)를 70 분의 합성 시간에 수득하였다.
f) (2S,4S)-2-아미노-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)펜탄디온산
4N 염산 수용액 0.5 ml를 아세토니트릴 1 ml 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디오에이트 3e 1.3 GBq에 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 10 분 동안 130℃ (오일조 온도)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 2N 수산화나트륨 수용액 약 700 ㎕를 첨가하여 중화시켰다.
이로부터 (2S,4S)-2-아미노-4-(2-플루오로에톡시)펜탄디온산 3f 1.2 GBq (92％ d.c.)를 수득하였다.
실시예 4
세포 실험
본 발명에 따른 글루탐산 유도체의 종양 세포로의 흡수를 세포 실험에서 연구하였다. 여기서, 방사성동위원소 표지된 글루탐산 유도체 (4R/S-[F-18]F-L-글루탐산)의 흡수는 본 발명에 따른 화합물 및 대조군 물질 (경쟁 실험)의 존재하에 검사하였다. 본 발명에 따른 화합물은 4R/S-[F-18]F-L-글루탐산 (트레이서) 보다 과량 (1 mM)으로 사용하였다.
천연 L-배열된 글루탐산 (L-Glu)은 1 mM L-Glu의 농도에서 검정시 트레이서 흡수를 87％ 억제하며, 이를 양성 대조군으로 사용하였다.
놀랍게도, 4S-배열된 메틸 및 히드록시 유도체는 상응하는 4R-배열된 유도체보다 각각의 경우에 트레이서 흡수를 상당히 더 양호하게 억제하는 것으로 밝혀졌다.
4-히드록시 유도체의 경우, 87％의 경쟁 값은 S-배열된 유도체의 경우에 결정된 반면, R-배열된 유도체의 경우 단지 70％ 경쟁만이 결정되었다. 4S-메틸 유도체의 경우, 심지어 92％ 억제가 발견된 반면, 4R-메틸 유도체의 경우 단지 64％ 억제만이 발견되었다.
4S-(3-플루오로프로필)-L-Glu는 검사된 다른 유도체보다 상당히 더 양호한 억제를 보여주었다. 이와 같이, 1 mM 4S-(3-플루오로프로필)-L-Glu는 트레이서 흡수를 >94％ 내지 5.4％ 감소시킬 수 있었다.
표 1: 경쟁 세포 실험에서의 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 시험. (A549 세포, PBS 완충액 중 4R/S-[F-18]F-L-Glu 0.250 MBq와 10 분 인큐베이션, 경쟁자 농도 1 mM) (도 1)
S-배열된, F-18-표지된 글루탐산 유도체의 세포 흡수
F-18로 표지한 후, (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산을 A549 및 H460 종양 세포 (둘다 인간 비-소세포 기관지 암종 세포주임)를 사용하는 세포 실험에서 검사하였다. 여기서, 시간-의존성 세포 흡수가 관찰되었다. 30 분 동안 인큐베이션한 후에, (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산의 경우 100,000 세포 당 899,000 cpm의 흡수를 측정할 수 있었다. 이와 같이, (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산은 30 분 동안 인큐베이션한 후에 "골드 스탠다드" [F-18]FDG보다 상기 종양 세포에서 더 큰 정도로 축적된다.
도 2: [F-18]FDG와 비교한 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F18]플루오로프로필)펜탄디온산의 시간-의존성 세포 흡수. 모든 F-18-표지된 화합물의 경우, 시간-의존성 세포내 방사능이 관찰되었다. 30 분 후에, (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산이 840,000 cpm/100,000 세포로 흡수되었다. [F-18]FDG의 경우, 30 분 후에 770,000 cpm/100,000 세포로 흡수되었다.
동물 실험
(2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산을 A549 종양을 보유하는 마우스에서 기관 분포 실험으로 연구하였다 (표 2).
0.25 시간 동안 주사 후에, 종양에서 2.4％의 g 당 주사 용량(％ ID/g)이 측정되었고, 1 시간 후에 종양 흡수는 1.6％ ID/g였다. 일시적 흡수 또는 배출이 신장 및 췌장에서 관찰되었다. 이에 따라, 0.25 시간 후에, 상기 기관에서 각각 14.4％ ID/g 및 13.6％ ID/g의 흡수가 관찰되었다. 1 시간 후에, 상기 기관에서의 활성은 각각 2％ ID/g 및 4％ ID/g로 감소하였다.
모든 시점에서, 뼈로의 흡수는 < 0.5％ ID/g였다.
표 2: (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F18]플루오로프로필)펜탄디온산 (F-18 FSPG) 250 kBq의 i.v. 투여 후의, A549 종양을 보유하는 마우스에서의 기관 분포.
A549 종양을 보유하는 마우스에서의 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산을 사용한 PET/CT 영상화
A549 종양을 보유하는 마우스에게 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F18]플루오로프로필)펜탄디온산 10 MBq를 i.v. 투여하고 60 분 후에, PET/CT 스캐너 (인베온)를 이용하여 20 분 데이터 수집을 시작하였다. 영상 분석은 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산의 A549 종양으로의 높은 흡수를 보여주었다.
H460 종양을 보유하는 래트에서의 (4S)-4-(3-[F-18]플루오로프로필)-L-Glu를 사용한 PET
H460 종양을 보유하는 래트에서 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F18]플루오로프로필)펜탄디온산 18 MBq을 i.v. 투여하고 80 분 후에, PET 스캐너 (인베온)를 이용하여 20 분 데이터 수집을 시작하였다. 영상 분석은 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산의 H460 종양으로의 높은 흡수를 보여주었다.
도 3. A549 종양을 보유하는 마우스에서의 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산을 사용한 PET/CT 연구 (좌측 방향, 부분 이미지 분석, 우측 방향, 최대 강도 투사, (4S)-4-(3-[F-18]플루오로프로필)-L-Glu 10 MBq의 i.v. 투여 90 분 후)
도 4. H460 종양을 보유하는 래트에서의 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산을 사용한 PET (부분 영상 분석, (4S)-4-(3-[F-18]플루오로프로필)-L-Glu 16 MBq의 i.v. 투여 80-100 분 후)
도 5. H460 종양을 보유하는 래트에서의 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산을 사용한 PET (최대 강도 투사, (2S,4S)-2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디온산 16 MBq의 i.v. 투여 80-100 분 후)
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L,
h) O-L 또는
i) O-Z를 나타내고,
G는
a) 히드록실,
b) O-Z,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
f) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(여기서, 알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 정확하게 하나의 18F 동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타내고,
L은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
Z는 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 18F-메톡시, 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-에틸 및 18F-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식
a)
b)
c)
d)
e)
f)
의 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물. - 하기 화학식 II의 화합물.
<화학식 II>
상기 식에서,
A'은
a) 히드록실,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L',
h) O-L'를 나타내고,
G'은
a) 히드록실,
b) O-Z',
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
f) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
g) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 18F-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(여기서, 알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R1 또는 R2 중 정확하게 하나는 정확하게 하나의 18F 동위원소를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고, 단 R1은 수소가 아님)를 나타내고,
Q는
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
e) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
f) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
g) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
h) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
i) N(H)-시클로부틸카르보닐,
j) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
k) N(H)-비닐카르보닐,
l) N(H)-알릴카르보닐,
m) N(H)-아다만틸카르보닐,
n) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
o) N(H)-신나밀카르보닐,
p) N(H)-포르밀,
q) N(H)-벤조일,
r) N(H)-트리틸,
s) N(H)-p-메톡시디페닐메틸,
t) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
u)또는
v) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
L'은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
Z'은 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다. - 제4항에 있어서, R1이 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-에틸 및 18F-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제4항 또는 제5항 있어서, Q가 N(H)-tert-부톡시카르보닐, N(H)-벤질옥시카르보닐 및
(식 중,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타냄)
로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물에 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- 제12항에 따른 화학식 III의 화합물을 F-18 플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환의 영상화에 사용하기 위한 화합물.
- 종양 질환의 영상화를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 하기 화학식 III의 화합물.
<화학식 III>
상기 식에서,
A"은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 히드록시 C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
d) N(C1-C5 알킬)2,
e) NH2,
f) N(H)-U',
g) N(H)-L", 또는
h) O-L"를 나타내고,
G"은
a) O-Z",
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
f) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R3 및 R4는
a) 수소,
b) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알콕시,
c) 분지쇄 또는 직쇄 E-C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알케닐,
e) 분지쇄 또는 직쇄 E-C2-C5 알키닐,
f) 히드록실,
g) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬 또는
h) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시
(여기서, 알킬은 하나 이상의 O, S 또는 N에 의해 임의로 개재되고, 단 치환기 R3 또는 R4 중 정확하게 하나는 E를 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E를 함유하지 않고, 단 R3은 수소가 아님)를 나타내고,
E는 이탈기를 나타내고,
Q'은
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N(H)-비닐카르보닐,
n) N(H)-알릴카르보닐,
o) N(H)-아다만틸카르보닐,
p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
q) N(H)-신나밀카르보닐,
r) N(H)-포르밀,
s) N(H)-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w)또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
L"은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 알킬아릴 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
Z"은 금속 양이온 등가물을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다. - 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IV의 화합물의 용도.
<화학식 IV>
상기 식에서,
G"'은
a) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬,
b) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알케닐,
c) 분지쇄 또는 직쇄 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 O-C2-C5 알키닐 또는
e) 트리페닐메톡시를 나타내고,
R5 및 R6은
a) 수소,
b) 히드록실,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
d) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시 또는
e) R7-E'
(단, 치환기 R5 또는 R6 중 정확하게 하나는 E'을 함유하고, 각각의 다른 치환기는 E'을 함유하지 않고, 단 R5는 수소가 아님)를 나타내고,
E'은 이탈기를 나타내고,
R7은
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알콕시,
b) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
c) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알케닐 또는
d) 분지쇄 또는 직쇄 C2-C5 알키닐을 나타내고,
Q"'은
a) N-tert-부톡시카르보닐,
b) N-알릴옥시카르보닐,
c) N-벤질옥시카르보닐,
d) N-에톡시카르보닐,
e) N-메톡시카르보닐,
f) N-프로폭시카르보닐,
g) N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) 수소,
i) N-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N-시클로부틸카르보닐,
l) N-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N-비닐카르보닐,
n) N-알릴카르보닐,
o) N-아다만틸카르보닐,
p) N-디페닐메틸카르보닐,
q) N-신나밀카르보닐,
r) N-포르밀,
s) N-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w)또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2를 나타내고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로
a) 분지쇄 또는 직쇄 C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환된 아릴,
c) 치환 또는 비치환된 알킬아릴 또는
d) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 n = 0, 1, 2 또는 3이다. - 화학식 III 또는 IV의 화합물을 포함하는 영상화 키트.
- 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 적합한 제약 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
- 37-600 MBq의 투약 범위에서 영상화에 적합함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 화학식 IV의 화합물.
- 제16항에 있어서, 150 MBq-370 MBq의 투약 범위에서 특히 적합함을 특징으로 하는 화합물.
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