CN103333079B - 亚氨基酸类pet显像剂及其制备方法与应用 - Google Patents

亚氨基酸类pet显像剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种亚氨基酸类正电子发射断层(PET)显像剂及其制备方法和应用，其属于N‑取代正电子核素标记谷氨基酸类化合物，其结构为：其中，L*＝‑11CH3，‑CH2CH2 18F，‑COCH(18F)CH3；新型显像剂N‑(2‑18F‑氟丙酰基)‑谷氨酸显示很好的肿瘤PET显像灵敏性和特异性，对肿瘤(如S180纤维肉瘤)有很高的摄取，并且体内其他组织器官(除膀胱外)摄取不明显，显示了高的肿瘤与本底比值。体内外实验表明N‑(2‑18F‑氟丙酰基)‑谷氨酸在体内外较稳定，显示了很好的药代动力学特性。

Description

亚氨基酸类PET显像剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及亚氨基酸类正电子发射断层(PET)显像剂及其制备方法与应用，特别是N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸和N-11C-甲基-谷氨酸的制备方法及其应用于肿瘤PET显像。
背景技术
18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的一种糖代谢型PET显像剂，它已成功地应用于临床各方面，如肿瘤的良恶性鉴别、评价肿瘤的恶性程度以及肿瘤治疗效果监测等。但18F-FDG还存在特异性差、某些肿瘤细胞对它不摄取以及炎症细胞也有摄取等问题，从而造成对肿瘤的鉴别诊断会出现一定假阳性或假阴性结果。肿瘤细胞的生长除了需要大量摄取葡萄糖，还需要大量氨基酸，尤其是必需天然氨基酸。肿瘤恶性化通常会增加氨基酸转运，氨基酸转运增强可能是恶性肿瘤细胞增殖速率增加导致氨基酸需求量增高的结果，但肿瘤细胞增殖速率增加也反映氨基酸参入蛋白质速率增高。一系列反映氨基酸转运的PET显像剂得到迅速发展，如应用较广的11C标记天然氨基酸代谢PET显像剂(S-11C-甲基)-L-蛋氨酸(11C-MET)，但由于11C-MET也有少量参与蛋白质合成，并且炎症组织也会对其有较高摄取，因而特异性有待提高；且11C-MET体内代谢机制较为复杂，对其进行体内定量研究也较为困难。
谷氨酰胺(Gln)是肿瘤细胞的主要呼吸燃料和重要的氮源，是肿瘤细胞线粒体氧化的底物，肿瘤细胞的生长依赖于Gln及其中间代谢产物(如谷氨酸(Glu)、乳酸、脯氨酸、氨等)，肿瘤细胞的生长速度与细胞内Gln浓度密切相关，谷氨酰胺和谷氨酸在肿瘤代谢中起着非常重要作用。最近，研究者也提出18F-FDG摄取呈阴性的恶性肿瘤可能通过另一代谢途径即谷氨酰胺酵解途径。这样，几种靶向氨基酸转运系统XC-和ASCT2的标记侧链谷氨酸和谷氨酰胺显像剂(4S)-4-(3-18F-氟丙基)-L-谷氨酸盐(BAY94-9392，18F-FSPG)、4-18F-L-氟代谷氨酸(BAY85-8050，4F-GLU)、L-(5-11C)-谷氨酰胺和(2S，4R)-4-18F-L-谷氨酰胺(18F-(2S，4R)4F-GLN)研制成功，并用于肿瘤PET显像，显示较好应用前景。
传统观念认为：具有α-碳原子连接游离羧基(-COOH)和游离氨基(-NH2)结构的L-α-氨基酸基(-CH-(NH2)-COOH)是天然氨基酸基本结构单元(脯氨酸除外)，也是L-α-氨基酸药效基团。我们认为α-亚氨基酸基(-CH-(NH-)-COOH)也是靶向氨基酸转运体的肿瘤氨基酸显像剂的药效基团。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足提供一种亚氨基酸类PET显像剂及其制备方法与应用。
本发明的技术方案如下：
一种亚氨基酸类PET显像剂，属于N-取代正电子核素标记谷氨基酸类化合物，其结构为：
其中，L*＝-11CH3，-CH2CH2 18F，-COCH(18F)CH3；
正电子核素标记在谷氨基酸的α-氨基上，形成新型N-取代标记亚氨基酸类化合物。
所述的亚氨基酸类PET显像剂的制备方法，用辅助基团18F-NFP或11C-CH3OTf或18F-FETos标记谷氨基酸氮位，得到各种氮位正电子核素标记的谷氨基酸示踪剂。
所述的亚氨基酸类PET显像剂在肿瘤鉴别诊断和疗效监测中的应用。
本发明用辅助基团18F-NFP，11C-CH3OTf和18F-FETos标记谷氨酸氮位，得到各种氮位正电子核素标记的谷氨基酸示踪剂。新型的显像剂N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸显示很好的肿瘤PET显像灵敏性和特异性，对肿瘤(如S180纤维肉瘤)有很高的摄取，并且体内其他组织器官(除膀胱外)摄取不明显，显示了高的肿瘤与本底比值。同时对比了常用示踪剂18F-FDG，显示出N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸对肿瘤摄取率高和肿瘤与正常组织摄取比值高的优点。体内生物分布实验数据显示了N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸主要通过肾脏快速排泄，放射性在其他组织摄取率不高并且快速清除。体内外实验显示N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸在体内外稳定，并显示了很好的药代动力学特性。
附图说明
图1 N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸二乙酯在CDCl3中的1H-NMR谱图；
图2 N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸在MeOD中的1H-NMR谱图；
图3带有S180纤维肉瘤的昆明鼠，注射18F-FPGLU后30、60和120min的PET图与同一只小鼠24h后，注射18F-FDG后60min的小动物PET/CT图(白色箭头指向肿瘤区域)；
图4带S180纤维肉瘤模型的昆明鼠，尾静脉注射N-[11C]-甲基-谷氨酸后30min时的PET图(白色箭头指示的黑色圆圈内表示肿瘤区域)；
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。
1.材料与方法
1.1仪器、试剂和实验动物
氟多功能化学合成模块PET-MF-2V-IT-I和碳多功能模块(北京派特生物有限公司，中国)；安捷伦1200型分析型高效液相分析仪(Agilent，美国)；三氟甲基磺酰银(ACROS公司，美国)；2-溴丙酸乙酯，二(对硝基苯)碳酸酯、银丝和石墨粉：80(Aldrich，美国)；五氧化二磷(北京化学试剂)；高效液相层析放射性检测仪(Bioscan，美国)；Cyclone10/5回旋加速器(IBA，比利时)；PET/CT()MicroPET(Siemens，德国)。Sep Pak QMA、Sep Pak HLB、SepPak C18(Water，美国)。PET-CT Gemini GXL扫描仪(Philips，Holland)。
所有的实验动物和细胞均来自中山大学动物中心，动物实验通过学校伦理委员会的批准。
1.2N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸的合成
化合物1(165mg，1.4mmol)溶解在32mL乙腈中，室温下滴加KOH水溶液(6mL，0.2M)，升温至100℃回流30min。降温至40℃左右，减压旋干得油状物，补加20mL左右的乙腈，旋干得白色固体化合物2。往化合物2中加50mL CH3CN，室温下加入NPC(614mg，2.02mmol)，升温至90℃回流1h，降温至40°左右，减压除去2/3的溶剂，降温至0℃，加入5％的HOAc水溶液(15mL)淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相，水洗1次，减压旋干，得到化合物3，往化合物3中加CH3CN(40mL)，加入化合物4(200mg，1.00mmol)，室温下，滴加二异丙基乙基胺(DIPEA，1.5mL)，升温至50℃反应80min，降温至40℃左右，减压旋去2/3的溶剂，加水，DCM萃取3次，合并有机相(黄色)，用饱和Na2CO3水溶液洗涤3次萃取分层，有机相用饱和Na2CO3水溶液洗涤至无色，减压旋干得黄色油状化合物5。N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸二乙酯在CDCl3中的1H-NMR谱图见图1：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，5.00-4.83(m，1H)，4.53(dd，J＝13.4，8.1Hz，1H)，4.17-4.09(m，2H)，4.05(qd，J＝7.1，2.0Hz，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.17(tdd，J＝11.6，8.0，4.4Hz，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.55-1.43(m，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18-1.15(m，3H).MS(ESI)m/z(％)278(M+H+)。
往化合物5中加EtOH(8mL)，水(2mL)，降温至0℃，滴加氢氧化钠水溶液(70mg)，在室温下反应2h，加入2M的稀盐酸，调节溶液的pH值至3左右，旋干得到白色固体，再用水与乙腈(1∶1)洗涤，过滤得到标准品N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸。N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸在MeOD中的1H-NMR谱图见图2：1H NMR(400MHz，MeOD)δ5.09-4.92(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30-2.19(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.60-1.45(m，3H).MS(ESI)m/z(％)222(M+H+)。
1.3N-(2-[18F]氟丙酰基)-谷氨酸的合成
从加速器中传出的[18F]负离子被吸附在SEP-PAK QMA柱上，用K222(12mg溶在0.9mL乙腈)和K2CO3(2.7mg溶在0.1mL的水)混合溶液淋洗下[18F]负离子。混合溶液在116℃下用氮气吹干，再加乙腈(1.5mL)同样条件下再一次蒸干除水。然后加入2-溴丙酸乙酯溶液(5mg/1mL乙腈)，100℃下反应10min，冷却反应瓶后，加入氢氧化钾溶液(0.2N，0.2mL)，继续在100℃反应10min。在100℃下蒸干反应液的溶剂，向残留固体中加入二(对硝基苯)碳酸酯(NPC，30mg溶解在1mL乙腈中)。反应在100℃下反应10min后，冷却，加入5％的乙酸溶液(1mL)。混合反应液注射到半制备分离柱上，收集2-18F-氟代丙酸-4-硝基苯酯(18F-NFP)放射峰(12min)在含0.1％三氟乙酸的水溶液中(40mL)。然后，该水溶液通过Oasis HLB柱，放射性18F-NFP被吸附在Oasis HLB柱上，用1mL水洗涤，吹干，用无水乙醚从Oasis HLB柱上洗脱下[18F]NFP，并经过无水硫酸钠柱进一步干燥除水。在室温下用氮气吹干无水乙醚后，加入二异丙基乙基胺(60μL)和L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(0.5mg溶在0.2mL DMSO溶液中)，40℃下反应8min后，加入5％的乙酸水溶液(0.7mL)和水(10mL)。稀释后的反应液通过C18柱，先用水(10mL)洗涤，再用乙醇(1mL)洗脱下放射性，60℃吹干乙醇后，冷却反应瓶。加入氢氧化钠(1N，60pL)，40℃下反应6min，加盐酸(1N，60μL)中和，过微孔滤膜后得到N-(2-[18F]氟丙酰基)-谷氨酸。合成时间120分钟，衰变校正后总的放化产率为30±5％(n＝5)，放化纯度＞98％。经放射性高效液相色谱(HPLC)分析，N-(2-[18F]氟丙酰基)-谷氨酸与1.2中制备的标准品N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸保留时间一致。说明制备的N-(2-[18F]氟丙酰基)-谷氨酸与标准品N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸是同一化合物(注：因为N-(2-[18F]氟丙酰基)-谷氨酸是含微化学剂量的短半衰期PET药物，不能直接鉴定其化学结构。文献报道的方法是：先确定短半衰期PET药物标准品(即其稳定化合物)的化学结构，然后比较PET药物和它标准品在放射性HPLC分析中的保留时间，若PET药物放射性峰保留时间与其标准品的紫外峰保留时间相一致，说明就是同一种化合物。也就是说用N-(2-氟丙酰基)-谷氨酸证实合成的放射性药物就是N-(2-[18F]氟丙酰基)-谷氨酸)。
1.4生物分布
昆明鼠16只，雌性，20克左右。尾静脉注射0.2mL的18F-FPGLU(30μCi)，分别于注射时间后5min、30min、60min和120min，从眼球取血后立即脊椎脱臼法处死，解剖分离脑、心、肺、肝、肾、脾、胰、胃、肠、肌肉和骨，称重后测量放射性计数，计算每克组织注射放射性剂量百分率(％ID/g)。每个时间点为4只小鼠。
从表1可知，在注射后5、30和60min时，肾脏摄取率分别是42.01、25.1和1.82％ID/g，显示N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸主要是通过肾脏代谢。在注射5min时，血、肺、心、脾和肝中度摄取，其他组织如脑、肠、胃、肌肉和骨都是低摄取，所有组织随着时间延长摄取率逐渐减少，说明N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸在体内逐渐被清除。骨摄取率很低，并且逐渐减少，显示体内没有脱氟显像。
表1，N-(2-18F-氟丙酰基)-谷氨酸在正常小鼠体内生物分布(％ID/g，n＝4，±SD)。
1.5小动物PET/CT显像
荷S180纤维肉瘤模型的昆明鼠先用前腹腔注射5％的水合氯醛(8mL/kg)麻醉，然后尾静脉注射18F-FPGLU3.7MBq，在整个PET扫描过程中小鼠保持麻醉状态。
从图3可见，荷S180纤维肉瘤的昆明鼠尾静脉注射18F-FPGLU后，从30到120min放射性聚集在肿瘤部位，肿瘤摄取18F-FPGLU明显比注射后60min时18F-FDG的摄取高，并且肿瘤比其他组织的摄取率高。
1.6体内外稳定性实验
体外稳定性实验，示踪剂18F-FPGLU(1.48MBq，20μL)溶解在200μL小鼠血清中，在37℃温育2h，用放射性高效液相检测18F-FPGLU保持原型不变。体内稳定性实验，通过正常小鼠尾静脉注射18F-FPGLU(10MBq)后30min，收集尿液，并用放射性高效液相检测，显示90％的放射性是18F-FPGLU原型，10％的放射性是极性很大的代谢物。
1.7N-[11C]-甲基-谷氨酸的合成
以0.5％O2和99.5％N2混合气体为靶气体，通过核反应14N(p，α)11C，在10.0MeV的Cyclone10/5型回旋加速器中以25～35μA的质子束流连续轰击靶气体15～30min，可得到200～650mCi的11CO2。11CO2经LiAlH4还原生成11CH3OH，后者再经HI碘化生成11CH3I，11CH3I通过Ag-Triflate/C柱，产生11CH3OTf。11CH3OTf用氮气吹至冰浴冷却的含谷氨酸(2mg)、DIPEA(40μL)和400μL丙酮的混合溶液中，反应液吸附11CH3OTf后，密封加热到60℃反应5min。冷却反应瓶，向反应溶液中加15mL水，转移到Plus C18柱上，并用1mL水洗涤C18柱。用氢氧化钠(2N，1mL)灌满C18柱，柱水解2min后，用2mL水洗脱，过微孔滤膜后使用。合成时间约60分钟，衰变校正后总的放化产率为10±5％(n＝2)。经放射性高效液相色谱(HPLC)分析，N-[11C]-甲基-谷氨酸与标准品N-甲基-谷氨酸保留时间一致。
1.8PET/CT显像
荷S180纤维肉瘤模型的昆明鼠，腹腔注射5％的水合氯醛(8mL/kg)麻醉后，尾静脉注射显像剂N-[11C]-甲基-谷氨酸1.0MBq，在整个PET扫描过程中小鼠保持麻醉状态。如图4显像所示，尾静脉注射N-[11C]-甲基-谷氨酸后30min时，放射性聚集在肿瘤部位，肾脏中有明显摄取，在脑和内脏器官也有中度摄取，肌肉和骨骼中摄取很低，大部分放射性代谢到膀胱中。
1.9N-(2-18F-氟乙基)-谷氨酸的合成
从加速器中传出的18F-负离子被吸附在SEP-PAK QMA柱上，用K222(12mg溶在0.9mL乙腈)和K2CO3(2.7mg溶在0.1mL的水)混合溶液淋洗下18F-负离子。混合溶液在116℃下用氮气吹干，再加乙腈(1.5mL)同样条件下再一次蒸干除水。然后加入1，2-二对甲苯磺酰氧基乙烷溶液(5mg/1mL乙腈)，100℃下反应10min。混合反应液用半制备液相分离，收集得到的2-18F-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(18F-FETos)。
收集的18F-FETos组份用水(40mL)稀释后，通过PlusC18柱，18F-FETos被吸附在PlusC18柱上，用1mL水洗涤，吹干。用无水乙醚从PlusC18柱上洗脱放射性，并经无水硫酸钠柱进一步除水。在室温下用氮气吹干无水乙醚后，加入碘化锂(143μM)和L-谷氨酸二乙酯(1mg溶在0.5mL DMSO溶液中)，100℃下反应15min后，加入5％的乙酸水溶液(0.7mL)和水(10mL)。稀释后的反应液通过C18柱，并用水(10mL)洗涤，再用乙醇(1mL)洗脱下放射性。60℃吹干乙醇后，冷却反应瓶，加入氢氧化钠(1N，60μL)。40℃下反应6min，加盐酸(1N，60μL)中和，过微孔滤膜后得到N-(2-18F-氟乙基)-谷氨酸。合成时间70分钟，衰变校正后总的放化产率为10±5％(n＝3)，放化纯度＞98％。经放射性高效液相色谱(HPLC)分析，N-(2-18F-氟乙基)-谷氨酸与标准品N-(2-氟乙基)-谷氨酸保留时间一致。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (3)

1.一种亚氨基酸类化合物，属于N-取代正电子核素标记谷氨基酸类化合物，其结构为：
其中，L*＝-11CH3，-CH2CH2 18F，-COCH(18F)CH3；
正电子核素标记在谷氨基酸的α-氨基上，通过标记辅基或标记中间试剂2-18F-氟代丙酸基-4-硝基苯酯18F-NFP或三氟甲基磺酰基甲烷11C-CH3OTf或2-18F-氟乙基4-甲基苯磺酸酯18F-FETos标记谷氨基酸氮位，制得。
2.权利要求1所述的亚氨基酸类化合物的制备方法，用标记辅基或标记中间试剂2-18F-氟代丙酸基-4-硝基苯酯18F-NFP或三氟甲基磺酰基甲烷11C-CH3OTf或2-18F-氟乙基4-甲基苯磺酸酯18F-FETos标记谷氨基酸氮位，制得。
3.权利要求1所述的亚氨基酸类化合物在制备肿瘤鉴别诊断和疗效监测PET显像剂中的应用。
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