CN104086470A - 正电子核素标记硒代半胱氨酸类化合物及其应用 - Google Patents

正电子核素标记硒代半胱氨酸类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物，其结构通式为：

Description

正电子核素标记硒代半胱氨酸类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及硒代半胱氨酸类正电子发射断层(PET)显像剂、其制备方法及其在制备正电子发射断层(PET)显像剂中的应用。
背景技术
硒是对人类健康有着重要影响的一种必需微量元素。在生物体内,它是以有机化合物形式且主要是以含硒蛋白质或硒酶(如谷胱甘肽过氧化酶、甲状腺素5-脱碘酶等)形式存在，硒代半胱氨酸(selenocysteine,SeCYS)是构成这些硒蛋白质或硒酶的主要硒代氨基酸(Bhattacharya A.Methylselenocysteine-apromising antiangiogenic agent for overcoming drug delivery barriers insolid malignancies for therapeutic synergy with anticancer drugs.ExpertOpin Drug Deliv,2011,8(6):749-763)。SeCYS的结构与半胱氨酸类似，只是其中的硫原子被硒取代。SeCYS由终止密码子UGA编码，又被称为第21种必需氨基酸。硒缺乏可导致克山病、大骨节病、心脏疾病、甲状腺机能减退及免疫功能低下等疾病。降低血液中硒的水平可增加患癌症风险,硒在预防肿瘤和放化疗中有着非常明确的帮助作用。目前国内常用的补硒营养强化剂有:硒化卡拉胶、富硒啤酒酵母、硒酸钠、亚硒酸钠、硒代甲硫氨酸。研究表明有机硒比无机硒更安全有效,尤其是甲基化硒,既有更强的抗肿瘤作用,又有比无机硒酸盐更低的毒性。L-硒-甲基硒代半胱氨酸(SeMCYS)是一种天然含硒氨基酸,是第21种人体必需氨基酸SeCYS的甲基化衍生物,为甲基硒的重要前体物质,具有防治癌症、抗氧化、抗衰老、治疗心脑血管疾病、解重金属毒等作用。与亚硒酸钠和硒代蛋氨酸等现有补硒剂相比,SeMCYS具有毒性小、补硒效果好、抗癌生物活性强等优点(刘建群,赵元,张锐,舒积成,张小平.新型营养强化剂L-硒-甲基硒代半胱氨酸的研究进展.中国食品添加剂,2011,(2):152-156.姚昭,张小平,邓泽元,李红艳.L-甲基硒代半胱氨酸的化学合成方法代谢途径及其生物活性的研究进展.农产品加工(学刊),2012,(11):122-125,135)。
迄今为止，尚未见正电子核素标记的硒代半胱氨酸类似物作为正电子发射断层(PET)显像剂应用的先例。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种正电子核素标记的硒代半胱氨酸类似物及其制备方法，本发明还涉及这种化合物在制备正电子发射断层(PET)显像剂中的应用。
本发明是这样实现的。
本发明涉及Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物，其结构通式为：
其中，R*＝-11CH3，-CH2 18F，-CH2CH2 18F，-CH2CH2CH2 18F。
正电子核素(11C或18F)标记在L-硒代半胱氨酸中-Se位置，形成新型Se-取代正电子核素标记硒代半胱氨酸类化合物。
2合成路线
2.1(Se-[11C-甲基])-L-硒代半胱氨酸(11C-SeMCYS)的合成路线
该法烷基化时间约2min，未校正放化产率大于50％，放化纯度大于98％，对映纯度大于90％。从11CO2到11C-SeMCYS总的合成时间大约12min。(其中，11CH3-Triflate是指11CH3-OSO2CF3)。
具体制备步骤为：
1)11CH3I或11CH3-Triflate的合成
采用11CO2经LiAlH4还原法合成11CH3I或11CH3Br；采用医用回旋加速器通过14N(p，α)11C核反应生产11CO2，其中束流20μA，轰击时间为15min，经氮气流传到液氮冷却的不锈钢管Loop环内，11CO2由气态变为固态而被完全捕获；然后，移去液氮冷却槽，不锈钢管Loop环内在室温下缓慢升温并释放11CO2，释放的11CO2在N2气流载带下，经过脱水剂P205柱干燥后传入装有氢化锂铝四氢呋喃溶液反应管内，待放射性11CO2升华传输完毕，打开碘甲烷/11CH3-Triflate合成仪；通入的11CO2与LiAlH4发生还原反应生成11CH3OH，后者与HI或HBr发生取代反应生成11CH3I或11CH3Br；在N2气作用下，11CH3I或11CH3Br进一步通过高温的Ag-triflate柱，得到11CH3-Triflate；
2)11C-SeMCYS的合成
L-硒代半胱氨酸溶于0.5mol/L NaOH的乙醇水溶液后，预先装在Sep-PakPlus C18小柱中；生成的11CH3I或11CH3Br或11CH3-Triflate由N2气载带，经P2O5和碱柱后进入预装前体的Sep-Pak Plus C18小柱中并被捕获，在柱中与前体发生烷基化反应，生成11C-SeMCYS，多余的11CH3I被排放到废气瓶中被碱石灰吸收；
3)11C-SeMCYS注射液的制备
待11CH3I传输完毕后，打开11C多功能合成仪，转换六通阀，在N2气流作用下，瓶中装有pH约3.0NaH2PO4淋洗溶液被缓慢压出；淋洗液将Sep-Pak Plus C18小柱中11C-SeMCYS洗脱下来转化为中性溶液后，进一步通过另一个Sep-Pak PlusC18小柱和0.22μm无菌滤膜，进入产品收集瓶中，得11C-SeMCYS注射液。制备的11C-SeMCYS经共同注射11C-SeMCYS及其标准品SeMCYS混合物的HPLC分析证实。
2.218F标记硒代半胱氨酸类化合物的合成路线
其中18F(CH2)nOTs为18F(CH2)n–OSO2-C6H4-CH3(p)(n＝1,2,3；Ts为对甲基苯磺酰基-SO2-C6H4-CH3(p))。
具体制备步骤为：回旋加速器通过核反应18O(p,n)18F生产得到18F-，经QMA俘获后，用K222/K2CO3溶液洗脱18F-到反应管中，108℃下通入N2蒸干溶剂；再加入无水乙腈蒸干，重复二至三次；在干燥的K222溶液中加入1，3-二对甲苯磺酸丙二酯、1，2-二对甲苯磺酸乙二酯或二对甲苯磺酸甲二酯的无水乙腈溶液，N2保护下90℃反应10min；直接蒸干后，加入溶于DMSO的L-硒代半胱氨酸溶液和10％NaOH溶液，同温度下反应；加入水，过硅胶柱后用乙醚淋洗硅胶柱，蒸干乙醚后用PBS溶液溶解，溶解液进一步经滤膜过滤后得到18F-SeFPCYS、18F-SeFECYS或18F-SeFMCYS注射液；或反应液中和后经HPLC分离纯化，得到18F-SeFPCYS、18F-SeFECYS或18F-SeFMCYS注射液。化合物经共同注射18F标记SeCYS及其标准品混合物的HPLC分析证实。
18F-SeFMCYS或18F-SeFECYS或18F-SeFPCYS注射液的总合成时间约50min，未校正放射化学产率大于15％，放射化学纯度大于95％。
11C-SeMCYS体内生物分布结果表明，各组织器官放射性滞留时间较长，清除较慢。胰腺具有最高放射性积聚，其它组织器官放射性积聚较低，血、脑、心脏和肌肉具有最低放射性积聚。荷胶质瘤大鼠模型和荷肺癌裸鼠模型行11C-SeMCYS PET显像结果表明，肝、肾和膀胱具有高放射性摄取，与11C-SeMCYS体内生物分布结果相符，说明11C-SeMCYS主要由肾-膀胱排泄；脑瘤组织和肺癌组织具有较高放射性摄取，说明11C-SeMCYS可用于肿瘤PET显像。
18F-SeFPCYS体内生物分布结果表明，各组织器官放射性积聚较高，滞留时间较长，清除较慢。胰、肝和肾具有最高放射性积聚，脑、骨和肌肉具有较低放射性积聚。不同时间内骨积聚放射性较低，说明18F-SeFPCYS在体内无脱氟现象发生。荷S180纤维肉瘤小鼠模型行18F-SeFPCYS PET显像结果表明，肝、肾等腹部组织器官和膀胱具有高放射性摄取，肿瘤组织也有一定程度放射性摄取。另外，PET显像也表明，整个小鼠骨骼组织无明显放射性摄取，说明18F-SeFPCYS在正常小鼠体内无脱氟现象发生，18F-SeFPCYS在体内是稳定的。18F-SeFMCYS与18F-SeFECYS的体内生物分布结果和荷S180纤维肉瘤小鼠模型的结果与18F-SeFPCYS相当，说明结果表明，18F-SeFMCYS、18F-SeFECYS、18F-SeFPCYS是较有前景的肿瘤PET显像剂。
另外，初步试验表明，本发明的正电子核素标记的硒代半胱氨酸类似物可用于心脑血管疾病诊断和治疗疗效PET显像，具有较好的发展前景。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为11C-SeMCYS注射液HPLC分析图谱；其中上图为放射性图谱；下图为加标准品后紫外图谱。
图2为18F-SeFPCYS HPLC分析图谱；其中A.为注射液放射性图谱；B.为注射液中加标准品后紫外图谱；C.为反应液放射性图谱。
图3为11C-SeMCYS体内生物分布图；其中从左至右，时间依次为5min,15min,30min,60min。
图4为18F-SeFPCYS体内生物分布图；其中从左至右，时间依次为15min,30min,60min,120min。
图5为荷胶质瘤大鼠模型行11C-SeMCYS PET显像图。
图6荷肺癌裸鼠模型行11C-SeMCYS PET显像图。
图7为荷S180纤维肉瘤小鼠模型行18F-SeFPCYS PET显像图。
具体实施方式
实施例111C-SeMCYS的放射合成
1材料与仪器
1.1主要试剂和耗材。Kryptofix2.2.2(K222)，无水乙腈，无水K2CO3，氢化锂铝，USP乙醇，1.0N盐酸，二甲基亚砜，以及1，3-丙二醇-二-对甲苯磺酸酯，美国Sigma-Aldrich公司产品；L-硒代半胱氨酸，国内采购；18O-H2O，ABX公司；碘甲烷，国药集团化学试剂有限公司；水合氯醛，中山大学附属第一医院配制。Silica gel60TLC alumimium sheets5×10cm，德国Merck公司；Sep Pak Plus C18小柱,Sep Pak light QMA小柱,Sep Pak plus SiO2小柱,Sep Pak light CM小柱,Sep Pak Plus tC18小柱，美国Water s公司产品；Sep Pak SCX小柱，美国Alltech公司产品。
1.2主要实验仪器。Cyclone10/5型医用回旋加速器，比利时IBA公司；PET-CS-II-IT-I型碳-11碘甲烷合成模块、PET-CS-I-IT-I型碳-11多功能合成模块、PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块，北京派特生物有限公司；1200Series高效液相分析色谱仪(HPLC)，美国Agilent公司；流动相放射性检测仪，美国华盛顿BIOSCAN公司；放射性活度计CRC-15R，美国CAPINTEC公司；γ计数仪GC-1200，中国科技大学创新有限公司中佳分公司；电子天平，HangpingFA2004，上海天平仪器厂产品；Inveon MicroPET-CT扫描仪，德国Siemens公司；GEMINI GXL型PET-CT扫描仪，荷兰飞利浦公司。
1.3动物。所有的动物均购买于中山大学动物实验中心。昆明KM小鼠：雌雄各半，SPF级，22±2.5g，许可证号SYXK(粤)2007-0081。所有实验小鼠于中山医学院普通级动物实验室饲养，5只/笼，恒温恒湿条件，定时给食，期间观察动物活动及生存状态。
1.311CH3I或11CH3-Triflate的合成
采用11CO2经LiAlH4还原法合成11CH3I或11CH3Br。采用医用回旋加速器通过14N(p，α)11C核反应生产11CO2(束流20μA，轰击时间为15min)，经氮气流传到液氮冷却的不锈钢管Loop环内，11CO2由气态变为固态而被完全捕获。然后，移去液氮冷却槽，不锈钢管Loop环内在室温下缓慢升温并释放11CO2，释放的11CO2在N2气流(20mL/min)载带下，经过脱水剂P205柱干燥后传入装有0.25ml氢化锂铝四氢呋喃溶液反应管内，待放射性11CO2升华传输完毕，打开碘甲烷/11CH3-Triflate合成仪。通入的11CO2与LiAlH4发生还原反应生成11CH3OH，后者与HI或HBr发生取代反应生成11CH3I或11CH3Br。在N2气作用下，11CH3I或11CH3Br可进一步通过高温的Ag-triflate柱，得到11CH3-Triflate。
1.411C-SeMCYS的合成
2.5mg前体L-硒代半胱氨酸溶于0.210mL0.5mol/L NaOH的乙醇-水(体积比为1∶1)溶液后，预先装在Sep-Pak Plus C18小柱(1)中。生成的11CH3I或11CH3Br或11CH3-Triflate由N2气载带，经P2O5和碱柱后进入预装前体的Sep-PakPlus C18小柱(1)中并被捕获，在柱中与前体发生烷基化反应，生成11C-SeMCYS，多余的11CH3I被排放到废气瓶中被碱石灰吸收。
待11CH3I传输完毕后，打开11C多功能合成仪，转换六通阀，在N2气流作用下，瓶中装有5mL0.05mol/L NaH2PO4淋洗溶液(用磷酸调至pH约3.0，5-6mL)被缓慢压出。淋洗液将Sep-Pak Plus C18小柱(1)中11C-SeMCYS洗脱下来转化为中性溶液后，进一步通过另一个Sep-Pak Plus C18小柱(2)和0.22μm无菌滤膜，进入产品收集瓶中，得11C-SeMCYS注射液。制备的11C-SeMCYS经共同注射11C-SeMCYS及其标准品SeMCYS混合物的HPLC分析证实。
1.5放化纯度检测
放化纯度测定采用放射性HPLC法。分析柱为XDB-C18柱(4.6mm×150mm)，流动相为：A-0.1％三氟乙酸(TFA)水溶液，B-0.1％TFA乙腈溶液，采用梯度法淋洗：0min，A-98％：B-2％；0-8min，A-90％：B-10％；8-20min，A-20％：B-80％；20-25min，A-80％：B-20％，流速为1mL/min，紫外波长为254nm。
回旋加速器生产的11CO2传输到11CH3I全自动合成仪，11CO2与氢化锂铝反应，再与氢碘酸反应生产出11CH3I，11CO2转化为11CH3I的时间约为8-10min，未校正放化产率约60％-70％，11CH3I或11CH3Br转化为11CH3-Triflate放化产率大于95％。11CH3I(或11CH3Br或11CH3-Triflate)与前体L-硒代半胱氨酸的碱性溶液在Sep PakPlus C18小柱上发生烷基化反应，经Sep Pak Plus C18小柱分离纯化，得到11C-SeMCYS注射液。该法烷基化时间约2min，未校正放化产率大于50％，放化纯度大于98％(图1)，对映纯度大于90％。从11CO2到11C-SeMCYS总的合成时间大约12min。
实施例218F标记硒代半胱氨酸类化合物18F-SeFPCYS的合成
2.118F标记硒代半胱氨酸类化合物18F-SeFPCYS的合成
回旋加速器通过核反应18O(p,n)18F生产得到18F-，经QMA俘获后，用1.0mL的K222/K2CO3溶液洗脱18F-到反应管中，108℃下通入N2蒸干溶剂。再加入0.5mL的无水乙腈蒸干，重复三次。在干燥的K222溶液中加入1，3-二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)7.7mg(0.02mmol)的无水乙腈(1.0mL)溶液，N2保护下90℃反应10min。直接蒸干后，加入溶于DMSO(0.5mL)的前体L-硒代半胱氨酸3.3mg(0.02mmol)溶液和10％NaOH溶液20μL，同温度下反应5min。加入5mL水，过硅胶柱后用5mL的乙醚淋洗硅胶柱，蒸干乙醚后用2.0mL的PBS溶液溶解，溶解液进一步经0.22μm滤膜过滤后得到18F-SeFPCYS注射液。或反应液中和后经HPLC分离纯化，得到18F-SeFPCYS注射液。18F-SeFPCYS化合物经共同注射18F标记SeCYS及其标准品混合物的HPLC分析证实。
2.2放化纯度和体外稳定性检测
18F-SeFPCYS放射化学纯度经放射性HPLC检测。HPLC分析条件为：UV210nm；流动相：梯度洗脱，0-8min，乙腈/水＝5/95(V/V),8-15min，乙腈/水＝80/20(V/V)；流速：1.5mL/min；分离柱：AQ-C18色谱柱。
HPLC测定放置不同时间注射液的放射化学纯度，以观察其稳定性。18F-SeFPCYS注射液分两份：一份室温下放置2、3、4个半衰期(4h，6h和8h)后，行HPLC测定放射化学纯度；另一份加热到50℃，放置4h，6h和8h后，分别行HPLC测定放射化学纯度。观察18F-SeFPCYS注射液在室温和较高温度下化学稳定性。
实施例318F-SeFECYS的合成
将实施例2中的1，3-二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)的无水乙腈(1.0mL)溶液替换成1，2-二对甲苯磺酸乙二酯(TsOCH2CH2OTs)，其余同实施例2，制得18F-SeFECYS注射液。
实施例418F-SeFMCYS的合成
将实施例2中的1，3-二对甲苯磺酸二丙酯(TsOCH2CH2CH2OTs)的无水乙腈(1.0mL)溶液替换成二对甲苯磺酸甲二酯(TsOCH2OTs)，其余同实施例2，制得18F-SeFMCYS注射液。
18F-SeFPCYS(或18F-SeFECYS或18F-SeFMCYS)注射液的总合成时间约50min，未校正放射化学产率大于15％，放射化学纯度大于95％。与两锅法比较，一锅法标记的放射化学产率和纯度有所降低。另外，蒸干乙醚的时间和温度不宜过高，否则会有脱氟现象发生。本研究采用人工方法进行实验，标记时间较长，但一锅法易行自动化生产。
18F标记硒代半胱氨酸类化合物放射化学纯度大于95％。代表性的18F标记硒代半胱氨酸18F-SeFPCYS的HPLC分析结果见图2。由图2(放化纯度和化学纯度检测分别位于HPLC两个不同检测器界面)可看出，18F-SeFPCYS放射性HPLC分析的保留时间为6.4min，放射化学纯度大于98％(图2A)，前体或标准品的紫外检测保留时间为4.8min(图2B)。图2C为反应15min时监测反应液放射性HPLC图谱，从图2C中可见，中间体3-18F-对甲苯磺酸丙酯的保留时间为13.3min，18F-保留时间为2.8min，水解后的3-18F-丙醇保留时间为4.7min。
18F-SeFPCYS室温放置4个半衰期后的HPLC检测结果显示其放射化学纯度仍保持在95％以上，结果表明其在室温下是稳定的。当加热到50℃，放置4h后HPLC检测放射化学纯度显示在保留时间Rt＝2.8处有新的放射峰出现，表明已有部分18F离子被水解出来，其放射化学纯度降到91.2％；放置6h和8h时放射化学纯度分别为86.4％和78.6％。结果表明，18F-SeFPCYS在较高温度时是不稳定性的，容易水解脱氟。
实施例5动物PET显像
购置不同肿瘤细胞株，经细胞培养后，制作荷不同肿瘤鼠动物模型，行正常鼠和模型鼠PET显像。
模型小鼠临床型PET-CT显像：腹腔注射0.1mL的5％水合氯醛(6mL/kg)，麻醉后由尾静脉注射显像剂(0.2mL，约3.7MBq)。固定后，不同时相下行全身临床型PET/CT扫描，经衰减校正后，迭代重建获得横断面、矢状面、冠状面断层图像及最大强度投影(maximum-intensity projection，MIP)图像。
模型小鼠小动物PET-CT显像：腹腔注射5％水合氯醛(6mL/kg)麻醉后，由尾静脉注射显像剂(0.2mL，约3.7MBq)，固定后放在加热垫上保持体温。CT扫描后，在不同时间点收集PET数据，经衰减校正后，迭代重建获得横断面、矢状面、冠状面断层图像及MIP图像。用软件(Inevon Research Workplace4.1)勾勒出肿瘤组织和主要器官等感兴趣区(ROI)，默认每克组织密度是1g/mL。通过测量感兴趣区组织的放射性计数和体积，获得每克感兴趣区组织注射剂量的百分比(％ID/g)。
2体内生物分布
11C-SeMCYS体内生物分布结果示于图3。由图3可知，各组织器官放射性滞留时间较长，清除较慢。胰腺具有最高放射性积聚，其它组织器官放射性积聚较低，血、脑、心脏和肌肉具有最低放射性积聚。
18F-SeFPCYS体内生物分布结果示于图4。由图4可知，各组织器官放射性积聚较高，滞留时间较长，清除较慢。胰、肝和肾具有最高放射性积聚，脑、骨和肌肉具有较低放射性积聚。不同时间内骨积聚放射性较低，说明18F-SeFPCYS在体内无脱氟现象发生。
3动物模型PET显像
荷胶质瘤大鼠模型和荷肺癌裸鼠模型行11C-SeMCYS PET显像，结果分别示于图5和图6。PET显像表明，肝、肾和膀胱具有高放射性摄，与11C-SeMCYS体内生物分布结果相符，说明11C-SeMCYS主要由肾-膀胱排泄；脑瘤组织和肺癌组织具有较高放射性摄取，说明11C-SeMCYS可用于肿瘤PET显像。
荷S180纤维肉瘤小鼠模型行18F-SeFPCYS PET显像，结果示于图7。从图7中可以看出，肝、肾等腹部组织器官和膀胱具有高放射性摄，肿瘤组织也有一定程度放射性摄取。另外，PET显像也表明，整个小鼠骨骼组织无明显放射性摄取，说明18F-SeFPCYS在正常小鼠体内无脱氟现象发生，18F-SeFPCYS在体内是稳定的。结果表明，18F-SeFPCYS是一种较有前景的肿瘤PET显像剂。

Claims (10)

1.Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物，其结构通式为：
其中，R*＝-11CH3，-CH2 18F，-CH2CH2 18F，-CH2CH2CH2 18F。
2.根据权利要求1所述的化合物，为Se-取代11C标记L-硒代半胱氨酸类化合物，为(Se-[11C-甲基])-L-硒代半胱氨酸，其结构式为：
3.根据权利要求1所述的化合物，为Se-取代18F标记L-硒代半胱氨酸类化合物，其结构通式式为：
4.权利要求1或2所述的Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物的制备方法，其特征在于具体生产步骤为：
1)11CH3I或11CH3-Triflate的合成
采用11CO2经LiAlH4还原法合成11CH3I或11CH3Br；采用医用回旋加速器通过14N(p，α)11C核反应生产11CO2，其中束流20μA，轰击时间为15min，经氮气流传到液氮冷却的不锈钢管Loop环内，11CO2由气态变为固态而被完全捕获；然后，移去液氮冷却槽，不锈钢管Loop环内在室温下缓慢升温并释放11CO2，释放的11CO2在N2气流载带下，经过脱水剂P205柱干燥后传入装有氢化锂铝四氢呋喃溶液反应管内，待放射性11CO2升华传输完毕，打开碘甲烷/11CH3-Triflate合成仪；通入的11CO2与LiAlH4发生还原反应生成11CH3OH，后者与HI或HBr发生取代反应生成11CH3I或11CH3Br；在N2气作用下，11CH3I或11CH3Br进一步通过高温的Ag-triflate柱，得到11CH3-Triflate；
2)11C-SeMCYS的合成
L-硒代半胱氨酸溶于0.5mol/L NaOH的乙醇水溶液后，预先装在Sep-PakPlus C18小柱中；生成的11CH3I或11CH3Br或11CH3-Triflate由N2气载带，经P2O5和碱柱后进入预装前体的Sep-Pak Plus C18小柱中并被捕获，在柱中与前体发生烷基化反应，生成11C-SeMCYS，多余的11CH3I被排放到废气瓶中被碱石灰吸收；
3)11C-SeMCYS注射液的制备
待11CH3I传输完毕后，打开11C多功能合成仪，转换六通阀，在N2气流作用下，瓶中装有pH约3.0NaH2PO4淋洗溶液被缓慢压出；淋洗液将Sep-Pak Plus C18小柱中11C-SeMCYS洗脱下来转化为中性溶液后，进一步通过另一个Sep-Pak PlusC18小柱和0.22μm无菌滤膜，进入产品收集瓶中，得11C-SeMCYS注射液。
6.权利要求1或3所述的Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：
7.根据权利要求4所述的Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸
类化合物的制备方法，其特征在于具体生产步骤为：
回旋加速器通过核反应18O(p,n)18F生产得到18F-，经QMA俘获后，用K222/K2CO3溶液洗脱18F-到反应管中，108℃下通入N2蒸干溶剂；再加入无水乙腈蒸干，重复二至三次；在干燥的K222溶液中加入1，3-二对甲苯磺酸丙二酯、1，2-二对甲苯磺酸乙二酯或二对甲苯磺酸甲二酯的无水乙腈溶液，N2保护下90℃反应10min；直接蒸干后，加入溶于DMSO的L-硒代半胱氨酸溶液和10％NaOH溶液，同温度下反应；加入水，过硅胶柱后用乙醚淋洗硅胶柱，蒸干乙醚后用PBS溶液溶解，溶解液进一步经滤膜过滤后得到18F-SeFPCYS、18F-SeFECYS或18F-SeFMCYS注射液；或反应液中和后经HPLC分离纯化，得到18F-SeFPCYS、18F-SeFECYS或18F-SeFMCYS注射液。
8.权利要求1-3的Se-取代正电子核素标记L-硒代半胱氨酸类化合物在制备正电子发射断层显像剂中的应用。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于用于肿瘤鉴别诊断和抗肿瘤治疗疗效监测。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于用于心脑血管疾病诊断和治疗疗效PET显像。
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