CN107118097A - 2-18f-氟代丙酸异构体、其合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑18F‑氟代丙酸异构体：R‑2‑18F‑氟代丙酸(R‑18F‑FPA，式1)和S‑2‑18F‑氟代丙酸(S‑18F‑FPA，式2)，其合成方法及其在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用。分别以对映异构体R‑或S‑2‑三氟甲磺酸基‑丙酸乙酯为前体，经亲核氟化和水解两步反应可获得，本发明的手性PET药物放射合成方法简单，放射化学产率较高，便于自动化合成，其对映异构体可用于肿瘤、心脑血管疾病以及神经精神疾病的鉴别诊断和疗效评估。

Description

2-18F-氟代丙酸异构体、其合成方法及其应用
【技术领域】
本发明涉及2-18F-氟代丙酸异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)，其合成方法及其在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用。
【背景技术】
11C-乙酸盐(11C-AC)是用于测定心脑氧化代谢、多种肿瘤(如泌尿道肿瘤、头颈部癌、肝细胞癌等)类脂代谢的正电子发射断层(positron emission tomography,PET)显像剂，检测某些肿瘤的敏感性高于2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)[1]。但11C半衰期较短，需由加速器即时提供，且不能进行延迟显像。 18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)是11C-AC的类似物，能弥补11C-AC的不足，并已用于前列腺癌转移和神经胶质瘤的PET显像研究，显示出较好的应用前景[2,3]。然而， 18F-FAC具有体内脱氟以及与11C-AC不一样体内药代动力学特性的局限性[4]。而2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)克服了11C-AC和18F-FAC的局限性，显示很好临床应用前景[5,6]，但却显示为无光学活性消旋体混合物的缺陷。
对映异构体(对映体)在药效学、药动学、毒理学等方面均存在立体选择性，手性药物研制是药物发展的必然趋势。各国药政部门规定在申报具有手性新药时，需同时呈报各对映体的药效学、药动学、毒理学资料。如果两对映体并存对药物的药效和毒性没有明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研发水平上，已不符合国际和国内药品法规的要求。用常规外消旋体拆分法或手性高效液相色谱(HPLC)法制备18F-FPA的手性对映体非常困难和麻烦，且很难实现其自动化合成。
【发明内容】
本发明的目的就是为了克服目前2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)消旋体混合物在在药效学、药动学、毒理学等方面立体选择性较差的缺点，提供一种体内稳定不脱氟、具有与11C-AC相近的优良药代动力学特性、以及高度灵敏和特异的光学活性PET显像剂，即2-18F-氟代丙酸手性对映异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)。
本发明还克服了手性化合物合成难度大，特别是手性放射性药物自动化合成难度大的缺点，提供一种简单的2-18F-氟代丙酸手性异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)的放化合成方法。
本发明还涉及2-18F-氟代丙酸手性异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用。
本发明是这样实现的。
本发明的2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)的对映异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)，分别以S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为前体，经亲核氟化和在柱水解两步反应，可实现其全自动化合成。
S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯经氟化反应生成中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯后，加水释稀，通过一个Sep-Pak Al2O3小柱和两个Sep-Pak plusC18小柱，中间体氟代丙酸乙酯捕集在Sep-Pak plus C18小柱中。加碱如氢氧化钠溶液至小柱中，中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生在柱水解反应。用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化后，过无菌滤膜得R-18F-FPA和S-18F-FPA注射液。R-18F-FPA和S-18F-FPA合成路线示于反应式1。
S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯氟化反应生成中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯采用4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六碳烷做氟化催化剂。
从异构体的合成来讲，以S-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为原料，按双分子亲 核取代反应机理(SN2)与[K/K222]+18F-发生氟化取代反应，得到构型转化中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯，进一步经氢氧化钠水解反应，最后制得与中间体构型相同的水解产物R-18F-FPA；以R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为原料，按双分子亲核取代反应机理(SN2)与[K/K222]+18F-发生氟化取代反应，得到构型转化中间体S-2-18F-氟代丙酸乙酯，经氢氧化钠水解反应，最后制得与中间体构型相同的水解产物S-18F-FPA。
用对映体前体原料和对称性化学合成法制备18F-FPA手性对映体药物，方法相对简单，且能实现其自动化合成，可解决其自动化生产的难题。此外，水溶性高极性18F-FPA手性对映体药物的对映纯度检测也相当困难，建立其对映纯度检测方法非常重要。
对映异构体手性化合物R-18F-FPA和S-18F-FPA，分别以S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为前体，在催化剂4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六碳烷(Kryptofix2.2.2,K222)作用下，与[K/K222]+18F-发生亲核氟化反应，反应后进一步发生在柱水解反应，实现全自动化合成。以18F-为起始原料，R-18F-FPA和S-18F-FPA未衰减校正放化产率为15-30％，总放化合成时间为30min(n＝10)，比活度不小于3.7×1010Bq/mmol。经放射性HPLC检测，18F-保留时间(Rt)约为2.5min，R-18F-FPA和S-18F-FPA的保留时间(Rt)为3.0-3.5min，与其标准品R-19F-FPA和S-19F-FPA保留时间一致。R-18F-FPA和S-18F-FPA注射液呈无色或淡黄色澄清溶液，pH值在6.0-7.5之间。经放射性HPLC测定R-18F-FPA和S-18F-FPA的放射化学纯度大于98％；经IC手性分析柱 HPLC检测，R-18F-FPA乙酯和S-18F-FPA乙酯的对映纯度大于95％。
测定R-18F-FPA和S-18F-FPA在正常昆明小鼠体内的生物分布，体内生物分布表明，小鼠尾静脉注射R-18F-FPA和S-18F-FPA后，各组织器官放射性分布较均匀，表现出脂肪酸体内生物特性。血液摄取R-18F-FPA和S-18F-FPA较高，且清除较慢；其它组织器官摄取R-18F-FPA和S-18F-FPA差别不大，且清除也较慢；骨组织具有一定放射性摄取，且放射性清除缓慢，但体内没有脱氟现象发生。
筛选荷SPC-A-1人肺腺癌模型小鼠和荷Hepa 1-6肝癌细胞鼠模型，行小动物R-18F-FPA或S-18F-FPA PET-CT显像。尾静脉给药后60min时，肺腺癌组织和肝细胞瘤组织可高度摄取R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA，且肿瘤组织摄取放射性明显高于周围正常组织，此时肿瘤与背景(肌肉)摄取比值较高。完成18F-FPA显像后放置24h，尾静脉注射18F-FDG后60min时行PET-CT显像，肿瘤组织摄取18F-FDG较低,肿瘤与肌肉放射性摄取比值也较低。肿瘤组织摄取R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA明显高于18F-FDG，且R-18F-FPA和S-18F-FPA肿瘤摄取高于18F-FPA，S-18F-FPA肿瘤摄取略高于R-18F-FPA。此外，R-18F-FPA、S-18F-FPA和 18F-FPA在心脏中具有较高摄取，而在脑中具有较低摄取。但是，18F-FDG在心脏与脑中均有较高摄取，且明显高于R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA。结果表明，R-18F-FPA和S-18F-FPA可应用于心脏显像、肺癌和肝癌显像以及其它肿瘤显像，且在肺癌、肝癌和脑瘤显像方面可能优于18F-FDG和18F-FPA，以及S-18F-FPA优于R-18F-FPA。
本发明的2-18F-氟代丙酸手性对映异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)，克服了目前2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)消旋体混合物在药效学、药动学、毒理学等方面立体选择性较差的缺点，提供一种体内稳定不脱氟、具有与11C-AC相近的优良药代动力学特性、以及高度灵敏和特异的光学活性PET显像剂。
【图面说明】
图1为R-18F-FPA和S-18F-FPA自动化工艺流程图，其中18O-水被收集在回收瓶中，废液由置于液氮中的冷阱吸收，含乙腈水的废液收集在废物瓶中，制 成品经无菌滤膜处理后收集在无菌产品瓶中，V1-V13V1’-V6’为阀门，Al2O3、C－18、SCX分别为Sep-Pak Al2O3小柱、Sep-Pak plus C18小柱和Sep-Pak SCX小柱。
图2为R-18F-FPA乙酯、S-18F-FPA乙酯和R、S型标准品HPLC分析图。
图3为R-18F-FPA在正常小鼠体内生物分布结果图。
图4为S-18F-FPA在正常小鼠体内生物分布结果图。
图5为荷SPC-A-1鼠模型(上图)和荷Hepa 1-6肝癌细胞鼠模型(下图)PET显像比较图，其中箭头代表肿瘤的位置。
【具体实施方式】
实施例1
1.1合成路线
本发明的2-18F-氟代丙酸(18F-FPA)的对映异构体：R-2-18F-氟代丙酸(R-18F-FPA)和S-2-18F-氟代丙酸(S-18F-FPA)，分别以S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为前体，经亲核氟化和在柱水解两步反应，可实现其全自动化合成。S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯，在催化剂4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六碳烷(Kryptofix2.2.2,K222)作用下，与[K/K222]+18F-发生氟化反应，生成中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯。加水释稀，通过两个Sep-Pak plus C18小柱，中间体氟代丙酸乙酯捕集在Sep-Pak plus C18小柱中。加氢氧化钠溶液至小柱中，中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生在柱水解反应。用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak Al2O3小柱和Sep-PakSCX小柱分离纯化后，过无菌滤膜得R-18F-FPA和S-18F-FPA注射液。R-18F-FPA和S-18F-FPA合成路线示于反应式1。
1.2自动化合成
采用在柱水解法制备R-18F-FPA和S-18F-FPA，其自动化合成流程示于图1。 18F-FDG自动化合成仪在计算机控制下完成R-18F-FPA和S-18F-FPA自动化生产。主要包括：(1)18F-F-捕集。由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的18F-F-，在N2气载带下，经过置于放射性活度计中的Sep-Pak light QMA阴离子小柱， 18F-F-被捕集在小柱中，18O-水被收集在回收瓶中。(2)溶剂蒸发。在N2作用下，1号瓶中含K2CO3和K222的乙腈水溶液(1.0-1.5mL)，将18F-F-洗脱入密闭反应瓶中，加热混合溶液至95℃，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-，废液由置于液氮中的冷阱吸收。(3)氟化反应。在N2气作用下，3号瓶中的前体R-或S-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯(5-15mg)乙腈溶液(1mL)被压入反应瓶中，100℃加热反应10min。氟化反应完成后，减压浓缩，冷却。(4)在柱捕集。在N2气流作用下，氟化中间体与2号瓶中H2O混合液(4.0-8.0mL)被传输经过一个Sep-Pak Al2O3小柱和两个Sep-Pak plus C18小柱中，中间体S-或R-2-氟代丙酸乙酯被Sep-Pak plus C18小柱捕集。用4号瓶中H2O(2.0-8.0mL)洗涤小柱，并用N2吹干，含乙腈水的废液收集在废物瓶中。(5)在柱碱水解。5号瓶中NaOH溶液(1.0mL)被压入反应瓶中，并加载到两个Sep Pak plus C18小柱中，水解反应时间约为2min。(6)中和与分离纯化。6号瓶中的水(4.0-15.0mL)洗脱C18小柱中产品，通过Sep-Pak SCX小柱中和碱溶液，淋洗液在N2气压力作用下，经无菌滤膜处理后收集在无菌产品瓶中，得S-18F-FPA或R-18F-FPA注射液。
1.3放化纯度和对映纯度的测定
用放射性高效液相色谱(HPLC)测定R-18F-FPA和S-18F-FPA注射液的化学纯度和对映纯度。用确定结构的标准品R-2-氟代丙酸(R-FPA)或S-2-氟代丙酸(S-FPA)与R-18F-FPA或S-18F-FPA注射液一同注射到HPLC中，以确定其保留时间是否一致。HPLC分析条件：分析柱为ZORBAX Eclipse XDB-C18柱，流动相为0.1％TFA的乙腈溶液：0.1％TFA的水溶液，行梯度洗脱：0min时，含0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：2/98；逐渐升到8min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：10/90；再升到20min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：80/20。流速为1mL/min，紫外检测波长210nm。
对映纯度的测定采用IC手性分析柱，流动相为n-Hexane(正己烷)/MtBE(甲基叔丁基醚)/Trifluoroaceticacid(三氟乙酸)＝80/20/0.1，流速为1mL/min，紫外检测波长210nm。
1.4放射合成结果和纯度鉴定
对映异构体手性PET药物R-18F-FPA和S-18F-FPA，分别以S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为前体，经亲核氟化和在柱水解两步反应，可实现其全自动化合成。以18F-为起始原料，R-18F-FPA和S-18F-FPA未衰减校正放化产率为15-30％，总放化合成时间为30min(n＝10)，比活度不小于3.7×1010Bq/mmol。经放射性HPLC检测，18F-保留时间(Rt)约为2.5min，R-18F-FPA和S-18F-FPA的保留时间(Rt)为3.0-3.5min，与其标准品R-19F-FPA和S-19F-FPA保留时间一致。R-18F-FPA和S-18F-FPA注射液呈无色或淡黄色澄清溶液，pH值在6.0-7.5之间。经放射性HPLC测定R-18F-FPA和S-18F-FPA的放射化学纯度大于98％；经IC手性分析柱HPLC检测，R-18F-FPA乙酯和S-18F-FPA乙酯的对映纯度大于95％(图2)，进一步测定R-18F-FPA和S-18F-FPA的对映纯度也大于95％。
实施例2 R-18F-FPA和S-18F-FPA体内生物学分布试验
2.1体内生物学分布
测定R-18F-FPA和S-18F-FPA在正常昆明小鼠体内的生物分布。取体重为20～25g的健康昆明小鼠40只，随机分为5组，每个时间点4只小鼠。腹腔注射5％水合氯醛(6mL/kg)麻醉小鼠后，尾静脉注射0.2mL含1.28-2.96MBq(40-80μCi)R-18F-FPA或S-18F-FPA注射液，分别于注射后5、30、60、90和120min分组，移除眼球取血后，颈椎脱臼法处死小鼠。解剖后取脑、心脏、肺、肝、脾、胰腺、肾、胃、小肠、右大腿肌肉及肱骨等感兴趣组织样本，称重，用γ计数仪测量放射性计数，所有测量数据扣除本底，然后取平均值计算经衰变校正后不同时间段的摄取率％ID/g。
2.2小鼠体内生物学分布
R-18F-FPA和S-18F-FPA在正常小鼠体内生物分布结果见图3和图4。体内生物分布表明，小鼠尾静脉注射R-18F-FPA和S-18F-FPA后，各组织器官放射性分布较均匀，表现出脂肪酸体内生物特性。血液摄取R-18F-FPA和S-18F-FPA较高，且清除较慢；其它组织器官摄取R-18F-FPA和S-18F-FPA差别不大，且清除也较慢；骨组织具有一定放射性摄取，且放射性清除缓慢，但体内没有脱氟现象发 生。
实施例3 R-18F-FPA和S-18F-FPA小动物PET/CT显像试验
3.1小动物PET/CT显像
筛选荷SPC-A-1人肺腺癌模型小鼠，行小动物R-18F-FPA或S-18F-FPA PET-CT显像。由尾静脉注射显像剂(0.2mL，约3.7MBq)10min后，腹腔注射5％水合氯醛(6mL/kg)麻醉小鼠，放在固定板上固定，并用加热垫保温。CT扫描后，在不同时间点(30,60,90min)采集PET数据，经衰减校正后，迭代重建获得横断面、矢状面、冠状面断层图像及PET/CT融合图像。用软件(Inevon Researc PET Workplace 4.1)勾勒出肿瘤部位、肌肉等感兴趣区域(ROIs)，通过测量感兴趣区组织的放射性计数和体积(默认每克组织密度是1g/mL)，获得感兴趣区组织的每克组织注射剂量百分比，即摄取率(％ID/g)。完成R-18F-FPA或S-18F-FPA显像后，待小鼠体内放射性放置衰变24h后，再次尾静脉注射18F-FDG 3.7 MBq行PET-CT显像，结果与R-18F-FPA或S-18F-FPA显像对照。
3.2小动物PET/CT显像结果
R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA在荷SPC-A-1人肺腺癌裸鼠模型和荷Hepa1-6肝癌细胞鼠模型体内PET显像见图5。尾静脉给药后60min时，肺腺癌组织和肝细胞瘤组织可高度摄取R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA，且肿瘤组织摄取放射性明显高于周围正常组织，此时肿瘤与背景(肌肉)摄取比值较高。完成18F-FPA显像后放置24h，尾静脉注射18F-FDG后60min时行PET-CT显像，肿瘤组织摄取18F-FDG较低,肿瘤与肌肉放射性摄取比值也较低。肿瘤组织摄取R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA明显高于18F-FDG，且R-18F-FPA和S-18F-FPA肿瘤摄取高于 18F-FPA，S-18F-FPA肿瘤摄取略高于R-18F-FPA。此外，R-18F-FPA、S-18F-FPA和 18F-FPA在心脏中具有较高摄取，而在脑中具有较低摄取。但是，18F-FDG在心脏与脑中均有较高摄取，且明显高于R-18F-FPA、S-18F-FPA和18F-FPA。结果表明，R-18F-FPA和S-18F-FPA可应用于心脏显像、肺癌和肝癌显像以及其它肿瘤显像，且在肺癌、肝癌和脑瘤显像方面可能优于18F-FDG和18F-FPA，以及S-18F-FPA优 于R-18F-FPA。
参考文献：
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Claims (10)

1.2-18F-氟代丙酸异构体，为R-2-18F-氟代丙酸，或S-2-18F-氟代丙酸，结构式分别为：
2.权利要求1所述的2-18F-氟代丙酸异构体的合成方法，分别以S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯为前体，经亲核氟化和在柱水解两步反应制成。
3.根据权利要求2所述的2-18F-氟代丙酸异构体的合成方法，其特征在于：S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯，经氟化反应生成中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯；加水释稀，通过1个Sep-Pak plus Al2O3小柱和两个Sep-Pak plus C18小柱，中间体氟代丙酸乙酯捕集在Sep-Pak plus C18小柱中；加碱溶液至小柱中，中间体在Sep-Pak plusC18小柱中发生在柱水解反应；用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化后，过无菌滤膜得R-18F-FPA或S-18F-FPA注射液，其反应式为：
4.根据权利要求2或3所述的2-18F-氟代丙酸异构体的合成方法，其特征在于：S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯氟化反应生成中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯采用4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六碳烷做氟化催化剂。
5.根据权利要求3所述的2-18F-氟代丙酸异构体的合成方法，其特征在于中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯在Sep-Pak plus C18小柱中与氢氧化钠发生水解反应，得到构型保持水解产物R-18F-FPA或S-18F-FPA。
6.根据权利要求2、3、5之一所述的2-18F-氟代丙酸异构体的合成方法，其特征在于：S-或R-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯经氟化反应生成中间体R-2-18F-氟代丙酸乙酯或S-2-18F-氟代丙酸乙酯后，加水释稀，通过一个Sep-Pak Al2O3小柱和两个Sep-Pak plus C18小柱，中间体氟代丙酸乙酯捕集在Sep-Pak plus C18小柱中；加氢氧化钠溶液至小柱中，中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生在柱水解反应。用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化后，过无菌滤膜得R-18F-FPA和S-18F-FPA注射液。
7.根据权利要求2、3、5、6之一所述的2-18F-氟代丙酸异构体的合成方法，其特征在于：用18F-FDG自动化合成仪在计算机控制下完成，包括：
(1)18F-F-捕集：由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的18F-F-，在N2气载带下，经过置于放射性活度计中的Sep-Pak light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，18O-水被收集在回收瓶中；
(2)溶剂蒸发：在N2作用下，1号瓶中含K2CO3和K222的乙腈水溶液1.0-1.5mL，将18F-F-洗脱入密闭反应瓶中，加热混合溶液至95℃，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-，废液由置于液氮中的冷阱吸收；
(3)氟化反应：在N2气作用下，3号瓶中的前体R-或S-2-三氟甲磺酸基丙酸乙酯5-15mg的乙腈溶液1mL被压入反应瓶中，100℃加热反应10min；氟化反应完成后，减压浓缩，冷却；
(4)在柱捕集：在N2气流作用下，氟化中间体与2号瓶中H2O混合液4.0-8.0mL被传输经过一个Sep-Pak Al2O3小柱和两个Sep-Pak plus C18小柱中，中间体S-或R-2-氟代丙酸乙酯被Sep-Pak plus C18小柱捕集；用4号瓶中小体积水2.0-8.0mL洗涤小柱，并用N2吹干，含乙腈水的废液收集在废物瓶中，可完全除去18F-,减少产品损失；
(5)在柱碱水解：5号瓶中NaOH溶液1.0mL被压入反应瓶中，并加载到两个Sep Pak plusC18小柱中，水解反应时间约为2min；
(6)中和与分离纯化：6号瓶中的水4.0-15.0mL洗脱C18小柱中产品，通过Sep-Pak SCX小柱中和碱溶液并除去催化剂K222，淋洗液在N2气压力作用下，经无菌滤膜处理后收集在无菌产品瓶中，得S-18F-FPA或R-18F-FPA注射液。
8.2-18F-氟代丙酸异构体在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的2-18F-氟代丙酸异构体在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用，其特征在于在肺癌、肝细胞瘤和脑瘤显像方面的应用。
10.根据权利要求8或9所述的2-18F-氟代丙酸异构体在制备正电子发射断层显像剂药物中的应用，其特征在于所说的2-18F-氟代丙酸异构体为：S-2-18F-氟代丙酸。
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