CN106631863B - 亚谷氨酸类pet显像剂的放射合成方法 - Google Patents
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- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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Abstract
本发明公开了两种对映亚氨基酸类正电子发射断层(PET)显像剂(N‑2‑18F‑氟丙酰基)‑L‑α‑谷氨酸(18F‑NFPGlu)和(N‑2‑18F‑氟丙酰基)‑D‑α‑谷氨酸(18F‑DFPGlu)的自动化合成方法及其相应前体(N‑2‑溴‑丙酰基)‑L‑α‑谷氨酸二乙酯和(N‑2‑溴‑丙酰基)‑D‑α‑谷氨酸二乙酯的制备方法。本发明涉及18F‑NFPGlu前体和18F‑DFPGlu前体的有机合成以及以相应前体为起始原料经过简单的“两步在柱水解法”，实现短时间、高产率、自动化放射合成18F‑NFPGlu和18F‑DFPGlu。该法也可用于18F标记β‑谷氨酸‑NH2基的亚氨基酸类化合物(N‑2‑18F‑氟丙酰基)‑β‑谷氨酸(18F‑NFPBGlu)及其前体的合成。
Description
【技术领域】
本发明涉及两种对映亚谷氨酸类正电子发射断层(PET)显像剂(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)和(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(18F-DFPGlu)的放射合成方法。本发明还涉及(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(18F-NFPBGlu)的放射合成方法。
本发明还涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体和18F-NFPBGlu前体的合成方法。
【背景技术】
PET利用正电子发射体的核素标记如一些生理需要的化合物或代谢底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受体的配体及水等，引入体内后，应用正电子发射断层(PET)扫描机而获得的体内生物化学影像。它以其能显示脏器或组织的代谢特性及受体的功能与分布而受到临床广泛的重视，也称之为“活体生化显像”。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的一种糖代谢型PET显像剂，己广泛地应用于临床常规检查，如肿瘤的良恶性鉴别、评价肿瘤的恶性程度以及肿瘤治疗效果监测等。但18F-FDG存在特异性差、某些肿瘤细胞对它不摄取以及炎症细胞也有摄取等问题，从而造成对肿瘤的鉴别诊断会出现一定假阳性或假阴性结果(聂大红,唐刚华.肿瘤氨基酸代谢PET显像研究进展.同位素,2015,28(4):15-24)。
肿瘤细胞的生长除了需要大量摄取葡萄糖，还需要大量氨基酸，尤其是必需天然氨基酸。肿瘤恶性化通常会增加氨基酸转运，对于肿瘤分子显像，氨基酸转运可能比氨基酸参入蛋白质合成更为重要(聂大红,唐刚华.肿瘤氨基酸代谢PET显像研究进展.同位素,2015,28(4):15-24)。靶向氨基酸转运蛋白(转运体)的氨基酸可增加肿瘤细胞摄取，炎症组织积聚氨基酸较低或不摄取，因而可提高肿瘤特异性摄取能力。这样，一系列反映氨基酸转运的PET显像剂得到迅速发展。其中，靶向氨基酸转运体的亚氨基酸类PET显像剂显示较好应用前景(Hu KZ,Wang H,Huang T,Tang G*,Liang X,He S,Tang X.Synthesis andbiological evaluation of N-(2-[18F]Fluoropropionyl)-L-methionine for tumorimaging.Nucl Med Biol,2013；40(7):926-932)。
我们以前报道了用2-18F-氟代丙酰基对硝基苯酯(18F-NFP)标记L-α-谷氨酸得到(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)，它是一种靶向肿瘤氨基酸转运体N-取代正电子核素标记亚谷氨酸PET显像剂，在多种肿瘤显像方面优于18F-FDG(Hu K,Du K,Tang G*,Yao S,Wang H,Liang X,Yao B,Huang T,Zang L.Radiosynthesis and biologicalevaluation of N-[18F]labeled glutamic acid as a tumor metabolic imagingtracer.Plos One,2014,9(3):e93262(1-9).doi:10.1371/journal.pone.0093262)。但是，现有的18F-NFPGlu的放射合成涉及以2-丙氨酸乙酯为前体，通过“一锅三步法”制备标记辅基18F-NFP，18F-NFP与L-α-谷氨酸二乙酯的NH2偶联反应生成18F标记中间体，然后在氢氧化钠水溶液中水解获得18F-NFPGlu。该放射合成时间长(130min)，放化产率不理想。
【发明内容】
本发明的目的就是为解决亚谷氨酸类PET显像剂(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)现有放射合成用时长、放化产率较低和不利于自动化合成的难题，设计合成了新型前体且通过简单的“两步在柱水解法”，快速、高效合成了18F-NFPGlu。该法也已用于其对映体(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(18F-DFPGlu)和β-型亚谷氨酸类似物(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(18F-NFPBGlu)的制备。
本发明使用18F-FDG自动化合成仪，采用简单、快速和高效的“两步在柱水解法”，实现了18F-NFPGlu的自动化合成。该法的应用也解决了18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu的自动化生产难题。
本发明还涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体和18F-NFPBGlu前体的合成与应用，即前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯和(N-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯的多步合成，并用于其标准品的制备。其相应前体也可是(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯和(N-对甲苯磺酸-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯。但以对甲苯磺酸基(OTs)代替溴为离去基团，放化合成收率低，应优先选用N-溴-丙酰基前体。
本发明是这样实现的。
本发明涉及的亚谷氨酸类PET显像剂(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)的制备，以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯为前体，经亲核氟化和在柱水解两步反应，完成其放射合成。以该前体为原料，经氟化反应生成中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯。加水释稀后，通过一个Sep-Pak Al2O3 N Plus柱和两个Sep-Pak plus C18串联小柱，放射性中间体捕获在Sep-Pak plus C18小柱中。加氢氧化钠溶液至小柱中，中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生水解反应。用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化和中和后，过无菌滤膜得18F-NFPGlu注射液。其合成路线如反应式1所示。18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu可用类似方法完成其放射合成，其合成路线如下列反应式(式2、式3)所示。
本发明还涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体和18F-NFPBGlu前体的合成与应用。
L-谷氨酸二乙酯盐酸盐、D-谷氨酸二乙酯盐酸盐或β-谷氨酸二乙酯分别与2-溴丙酰溴在无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺(或三乙胺)溶液中反应，经一步法合成溴代前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯或(N-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯。其溴代前体分别经氟化和水解两步反应可用于制备其标准品。
也可用简单方法合成其对甲苯磺酸基(OTs)前体：(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯或(N-对甲苯磺酸-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯。但以对甲苯磺酸基(OTs)代替前体中溴离去基团，其放化产率较低。
18F-NFPGlu溴代前体、18F-DFPGlu溴代前体和18F-NFPBGlu溴代前体的合成路线分别如式4、式6、式8所示，其标准品的合成路线分别如式5、式7、式9所示。
亚谷氨酸类化合物18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu用类似方法完成其自动化生产。分别以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯或(N-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯为前体，在氨基聚醚Kryptofix2.2.2(K2.2.2)的催化下，与18F-发生亲核氟化反应，18F标记放射性中间体经固相萃取柱捕获后，进一步加氢氧化钠水溶液至固相萃取柱，在固相柱上发生水解反应，用18F-FDG自动化合成仪实现其全自动化生产。18F-NFPGlu、18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu注射液呈无色或淡黄色澄清溶液，pH值在6.0-7.0之间。以18F-为起始原料，18F-NFPGlu、18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu未衰减校正放化产率为15±5％，总放化合成时间为40min(n＝10)，比活度不小于3.7×1010Bq/mmol。经放射性HPLC检测，18F-保留时间(Rt)约为2.5min，18F-NFPGlu、18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu的保留时间(Rt)为3.5-4.0min，与其标准品19F-NFPGlu、19F-DFPGlu和19F-NFPBGlu保留时间一致。经放射性HPLC测定，18F-NFPGlu、18F-DFPGlu和18F-NFPBGlu的放射化学纯度均大于95％。18F-NFPGlu和18F-DFPGlu对映纯度大于90％。
本发明涉及18F-NFPGlu前体、18F-DFPGlu前体的有机合成以及以相应前体为起始原料经过简单的“两步在柱水解法”，实现了短时间、高产率、自动化放射合成18F-NFPGlu、18F-DFPGlu。这些方法也可用于18F-NFPBGlu前体的制备以及18F标记β-谷氨酸-NH2基的亚氨基酸类化合物(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(18F-NFPBGlu)的自动化合成。
【图面说明】
图1为(N-2-溴丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯在CDCl3中的1H-NMR谱图；
图2为(N-2-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸在MeOD中的1H-NMR谱图；
图3为(N-溴丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯在CDCl3中的1H-NMR谱图；
图4为(N-氟丙酰基)-β-谷氨酸在MeOD中的1H-NMR谱图；
图5为18F-NFPGlu自动化合成工艺图；
图6为18F-NFPGlu放射HPLC图谱，紫外为210nm；
图7为18F-NFPBGlu放射HPLC图谱，紫外为210nm；
图8为荷SPC-A-1裸鼠模型18F-FDG(A、C和E)、18F-NFPGlu(图B)、18F-NFPBGlu(图D)和18F-DFPGlu(图F)PET显像图。
【具体实施方式】
实施例1前体和标准品的制备
1.1前体(N-2-溴丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯和标准品(N-2-19F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(19F-NFPGlu)的制备。其合成路线分别如反应式4和5所示。
在0℃和氮气保护下，2-溴丙酰溴(3.24g,15.00mmol)被加入到L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(3.17g,15.00mmol)与N,N-二异丙基乙胺(4.07g,31.50mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中，于室温反应过夜。反应结束后用水稀释(100mL),用二氯甲烷萃取三次，每次50ml(3*50mL),合并有机相，10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)各洗一次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂得到白色固体(N-2-溴丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯(3.81g,82％)。1H-NMR鉴定结果见图1。(N-2-对甲苯磺酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯的制备方法与(N-2-溴丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯类似。
在氮气保护下，1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液4mL被加入到(2S)-2-(2-溴丙酰基)戊二酸二乙酯(0.62g,2.00mmol)的乙腈溶液(10mL)中，加热回流10h，除去溶剂后粗产品柱层析得白色固体(N-2-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯(0.19g,39％)。
向(N-2-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯的四氢呋喃(190mg,0.68mmol)、甲醇与水各10mL的混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(142mg,3.4mmol)。于室温反应12h后浓缩反应液。加水稀释，乙醚萃取两次(2*20mL)，弃去有机相，水相使用1N盐酸溶液调pH至4，乙酸乙酯(3*30mL)萃取三次，合并有机相，分别使用水、饱和食盐水40mL各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得淡黄色油状物标准品19F-NFPGlu(110mg,81％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.98(ddd,J＝13.5,6.7,2.2Hz,1H),4.92–4.73(m,1H),4.38(qd,J＝7.7,4.1Hz,1H),2.31(dd,J＝9.4,5.4Hz,2H),2.22–2.06(m,1H),2.00–1.81(m,1H),1.43(ddd,J＝24.3,6.8,2.3Hz,3H).MS(ESI):m/z计算C8H12FNO5[M+Na]:221.1,测得:221.0(见图2)。
1.2前体(N-2-溴丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯和标准品(N-2-19F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(19F-DFPGlu)的制备。其合成步骤可参照上述前体(N-2-溴丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯和标准品(N-2-19F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(19F-NFPGlu)的制备方法，其合成路线分别如反应式6和7所示。
在0℃和氮气保护下，2-溴丙酰溴(3.24g,15.00mmol)被加入到D-谷氨酸二乙酯盐酸盐(3.17g,15.00mmol)与N,N-二异丙基乙胺(4.07g,31.50mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中，于室温反应过夜。反应结束后用水稀释(100mL),用二氯甲烷萃取三次(3*50mL),合并有机相，10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)各洗一次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂得到白色固体(N-2-溴丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯(3.81g,82％)。(N-2-对甲苯磺酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯的制备方法与(N-2-溴丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯类似。
在氮气保护下，1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液4mL被加入到(2R)-2-(2-溴丙酰基)戊二酸二乙酯(0.62g,2.00mmol)的乙腈溶液(10mL)中，加热回流10h，除去溶剂后粗产品柱层析，得白色固体(N-2-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯(0.19g,39％)。
在(N-2-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯的四氢呋喃(190mg,0.68mmol)以及甲醇和水各10mL的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物(142mg,3.4mmol)。于室温反应12h后浓缩反应液。加水稀释，乙醚萃取两次(2*20mL)，弃去有机相。水相使用1N盐酸溶液调pH至4，乙酸乙酯(3*30mL)萃取三次，合并有机相。分别使用水、饱和食盐水40mL各洗一次，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得淡黄色油状物标准品19F-DFPGlu(110mg,81％)。
1.3前体(N-溴丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯和标准品(N-2-氟丙酰基)-β-谷氨酸(19F-NFPBGlu)的制备。其合成路线分别如反应式8和9所示。
在0℃和氮气保护下，2-溴丙酰溴(2.69g,12.45mmol)被滴入到β-谷氨酸二乙酯(2.53g,12.45mmol)与三乙胺(1.39g,13.70mmol)的无水二氯甲烷溶液(60mL)中。自然升至室温反应8h，反应结束后用水稀释(100mL),用二氯甲烷萃取三次(3*50mL),合并有机相，10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)各洗一次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂得到白色固体(N-溴丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯(3.53g,84％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(dp,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,4H),2.77–2.61(m,4H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H),1.30–1.24(m,6H).MS(ESI):m/z计算C12H20BrNO5[M+Na]:337.0,测得:337.1(见图3)。(N-2-对甲苯磺酰基)-β-谷氨酸二乙酯的制备方法与(N-溴丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯类似。
在氮气保护下，1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液6mL被加入到3-(2-溴丙酰基)戊二酸二乙酯(0.93g,3.00mmol)的无水乙腈(15mL)中，加热回流10h，除去溶剂后粗产品柱层析得白色固体(N-氟丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯(0.31g,40％)。向3-(2-溴丙酰基)戊二酸二乙酯(200mg,0.72mmol)的四氢呋喃、甲醇与水各10mL的混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(149mg,3.57mmol)。于室温反应12h后浓缩反应液。加水稀释，乙醚萃取两次(2*20mL)，弃去有机相，水相使用1N盐酸溶液调pH至4，乙酸乙酯(3*30mL)萃取三次，合并有机相，分别使用水、饱和食盐水40mL各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得淡黄色油状物标准品19F-NFPBGlu(142mg,90％)。1H-NMR NMR(400MHz,CD3OD)δ5.00(q,J＝6.8Hz,1H),4.86(d,J＝6.7Hz,1H),4.60(p,J＝6.6Hz,1H),2.64(dd,J＝6.6,1.3Hz,4H),1.54–1.44(m,3H).MS(ESI):m/z计算C8H12FNO5[M-H]:221.0,测得:220.9(见图4)。
实施例2亚谷氨酸类PET显像剂的合成
2.1亚谷氨酸类PET显像剂的合成方法。其合成路线分别见反应式1、2、3。
本发明涉及的(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(18F-NFPGlu)，以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯为前体原料，经亲核氟化和“在柱水解”两步反应，可实现其放射合成。1)氟化反应，(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯，在氨基聚醚Kryptofix2.2.2(K2.2.2)的催化下与[K/K2.2.2]+18F-发生亲核取代反应，生成18F标记的中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯。加水稀释后，混合溶液通过一个Sep-Pak Al2O3N Plus柱和两个Sep-Pakplus C18小柱的串联柱，放射性中间体捕获在Sep-Pak plus C18小柱上。2)水解反应，加2N氢氧化钠溶液至小柱中，Sep-Pak plus C18小柱的中间体在碱性条件下发生水解反应。用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化后，过无菌滤膜得18F-NFPGlu注射液。
(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(18F-DFPGlu)的放射合成，以(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯前体原料，按上述相类似方法，经氟化和在柱碱水解法，实现其放射合成。
(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(18F-NFPBGlu)的放射合成，以(N-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯为前体原料，按上述相类似方法，经氟化和6N NaOH在柱水解法，实现其放射合成。
也可分别以(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯、(N-2-对甲苯磺酸-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯或(N-对甲苯磺酸-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯为前体，分别实现18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu的放射合成。但以对甲苯磺酸基(OTs)代替溴为离去基团，其放化产率较低。
2.2自动化合成
采用“在柱水解法”制备18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu，其自动化合成流程示于图5。用18F-FDG自动化合成仪(北京善为正子医药技术有限公司生产)在计算机控制下，完成18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu的自动化生产。主要包括：(1)18F-离子捕集。由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的18F-离子，在N2气载带下，经过置于放射性活度计中的Sep-Pak light QMA阴离子交换小柱，18F-离子被捕获在小柱中，18O-水被收集在回收瓶中。(2)减压蒸发溶剂。在N2加压作用下，1号瓶中含K2CO3和K2.2.2的乙腈水溶液(1.0-1.5mL)被传输经过Sep-Pak light QMA阴离子交换小柱，将18F-离子洗脱入密闭反应瓶中形成[K/K2.2.2]+18F-络合物混合溶液，加热混合溶液至95℃，减压蒸干，得到干燥的[K/K2.2.2]+18F-，有机废气由置于液氮中的冷阱吸收。(3)放射氟化反应。在N2加压作用下，3号瓶中的前体(N-2-溴-丙酰基)-谷氨酸二乙酯(5-15mg)【如前述实施例2.1的空间构象】的无水乙腈溶液(1mL)被传入反应瓶中，110-115℃加热反应15min。氟化反应完成后，冷却反应瓶。(4)固相柱纯化捕获。在N2气流作用下，2号瓶中H2O混合液(4.0-8.0mL)被传送至反应瓶中，氮气鼓泡混合后，含有18F标记氟化中间体的混合水溶液被传输经过一个Sep-Pak Al2O3N Plus柱和两个Sep-Pak plus C18串联小柱，中间体被Sep-Pak Plus C18小柱捕获，乙腈与水混合的废液收集在废物瓶中。用4号瓶中H2O(2.0-8.0mL)洗涤小柱，除去Sep-Pak Plus C18中残留的少量乙腈溶剂，并用N2吹干。(5)在柱碱水解。5号瓶中氢氧化钠溶液(1.0mL)被压入反应瓶中，并加载到两个Sep Pak plus C18小柱中。室温下，水解反应时间约为5-10min。(6)中和与分离纯化。在N2加压作用下，6号瓶中的水(2.0-10.0mL)洗脱C18小柱中产品。碱性洗脱液经Sep-Pak SCX小柱中和以及无菌滤膜处理后，收集在无菌产品瓶中，得18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu注射液。
实施例3 产品纯度的测定。
用放射性高效液相色谱(HPLC)测定18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu注射液的放射化学纯度。用确定结构的标准品19F-NFPGlu、19F-DFPGlu或19F-NFPBGlu，分别与相应的注射液18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu注射液一同注射到HPLC中，以确定其保留时间是否一致，以证实制备的注射液的准确性。经测定其放射化学纯度均大于90％，典型检测结果见图6和图7。HPLC分析条件：分析柱为ZORBAX Eclipse XDB-C18柱，流动相为0.1％TFA的乙腈溶液：0.1％TFA的水溶液，行梯度洗脱：0min时，含0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：2/98；逐渐升到8min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：10/90；再升到20min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：80/20。流速为1mL/min，紫外检测波长210nm。18F-NFPGlu和18F-DFPGlu的对映纯度用手性流动相法测定，其对映纯度均大于90％。
实施例4荷瘤模型小动物PET显像。
荷SPC-A-1瘤裸鼠模型，每组3只，由尾静脉分别注射18F-NFPGlu、18F-DFPGlu或18F-NFPBGlu注射液(0.2mL，约3.7-5.5MBq)至裸鼠模型体内。于显像前10min经腹腔注射5％水合氯醛(6mL/kg)麻醉裸鼠，放在固定板上胶带固定，用加热垫保持体温。行CT扫描后，在注射显像剂后不同时间点收集PET数据，用软件(Inevon Research Workplace 4.1)行衰减校正后，迭代重建图像。勾勒出肿瘤和脑、肌肉等组织的感兴趣区域(ROIs)，测量感兴趣区组织的放射性计数和体积，计算每克组织注射剂量百分比(％ID/g)，并计算肿瘤/脑、肿瘤/肌肉等放射性摄取相对比值。初步荷瘤模型小动物PET显像结果示于图8(箭头指向肿瘤)。由图8可知，给药后60min时，18F-NFPGlu和18F-DFPGlu在肿瘤组织中表现出与18F-FDG具有相类似较高放射性摄取，而18F-NFPBGlu在肿瘤组织具有较低放射性摄取。说明18F-NFPGlu和18F-DFPGlu在肿瘤PET显像方面优于18F-NFPBGlu。
Claims (7)
1.(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸18F-NFPGlu的放射合成方法，以(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯乙腈溶液为前体，与[K/K2.2.2]+18F-络合物，115℃加热反应10分钟，氟化反应生成中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯；加水释稀后，通过一个Sep-PakAl2O3 N Plus柱和两个Sep-Pak plus C18串联小柱，放射性中间体捕获在Sep-Pak plusC18小柱中；加氢氧化钠水溶液至小柱中，室温下，中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生在柱水解反应5分钟；用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化和中和后，过无菌滤膜得18F-NFPGlu注射液，反应式为：
2.根据权利要求1所述的(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸18F-NFPGlu的放射合成方法，其特征在于所述的前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯由L-谷氨酸二乙酯盐酸盐与2-溴丙酰溴在无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺溶液中，在室温下反应获得,反应式为：
3.根据权利要求1所述的(N-2-18F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸的放射合成方法，其特征在于自动化合成方法步骤主要包括：
(1)18F-离子捕集:由回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产的18F-离子，在N2气载带下，经过置于放射性活度计中的Sep-Pak light QMA阴离子交换小柱，18F-离子被捕获在小柱中，18O-水被收集在回收瓶中；
(2)减压蒸发溶剂:在N2加压作用下，1号瓶中含K2CO3和K2.2.2的乙腈水溶液1.0-1.5mL被传输经过Sep-Pak light QMA阴离子交换小柱，将18F-离子洗脱入密闭反应瓶中形成[K/K2.2.2]+18F-络合物混合溶液，加热混合溶液至95℃，减压蒸干，得到干燥的[K/K2.2.2]+18F-，有机废气由置于液氮中的冷阱吸收；
(3)放射氟化反应:在N2加压作用下，3号瓶中的前体(N-2-溴-丙酰基)-L-α-谷氨酸二乙酯5-15mg的无水乙腈溶液被传入反应瓶中，110-115℃加热反应15min；氟化反应完成后，冷却反应瓶；
(4)固相柱纯化捕获:在N2气流作用下，2号瓶中H2O混合液4.0-8.0mL被传送至反应瓶中，氮气鼓泡混合后，含有18F标记氟化中间体的混合水溶液被传输经过一个Sep-Pak Al2O3N Plus柱和两个Sep-Pak plus C18串联小柱，中间体被Sep-Pak Plus C18小柱捕获，乙腈与水混合的废液收集在废物瓶中；用4号瓶中H2O2.0-8.0mL洗涤小柱，除去Sep-Pak PlusC18中残留的少量乙腈溶剂，并用N2吹干；
(5)在柱碱水解:5号瓶中氢氧化钠溶液1.0mL被压入反应瓶中，并加载到两个SepPakplus C18小柱中；室温下，水解反应时间为5-10min；
(6)中和与分离纯化:在N2加压作用下，6号瓶中的水2.0-10.0mL洗脱C18小柱中产品；碱性洗脱液经Sep-Pak SCX小柱中和以及无菌滤膜处理后，收集在无菌产品瓶中，得18F-NFPGlu。
4.(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸18F-DFPGlu的放射合成方法，以(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯乙腈溶液为前体，与[K/K2.2.2]+18F-络合物，115℃加热反应10分钟，经氟化反应生成中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯；加水释稀后，通过一个Sep-PakAl2O3N Plus柱和两个Sep-Pak plus C18串联小柱，放射性中间体捕获在Sep-Pak plus C18小柱中；加氢氧化钠水溶液至小柱中，室温下中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生水解反应5分钟；用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化和中和后，过无菌滤膜得18F-DFPGlu注射液，反应式为：
5.根据权利要求4所述的(N-2-18F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸18F-DFPGlu的放射合成方法，其特征在于前述的前体(N-2-溴-丙酰基)-D-α-谷氨酸二乙酯由D-谷氨酸二乙酯盐酸盐与2-溴丙酰溴在无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺溶液中，在室温下反应获得，反应式为：
6.(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸18F-NFPBGlu的放射合成方法，以(N-2-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯乙腈溶液为前体，与[K/K2.2.2]+18F-络合物，115℃加热反应10分钟，经氟化反应生成中间体(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯；加水释稀后，通过一个Sep-Pak Al2O3N Plus柱和两个Sep-Pak plus C18串联小柱，放射性中间体捕获在Sep-Pak plus C18小柱中；加氢氧化钠水溶液至小柱中，在室温下，中间体在Sep-Pak plus C18小柱中发生水解反应5分钟；用水淋洗该C18小柱，淋洗液进一步通过Sep-Pak SCX小柱分离纯化和中和后，过无菌滤膜得18F-NFPGlu注射液，反应式为：
7.根据权利要求6所述的(N-2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸18F-NFPBGlu的放射合成方法，其特征在于前述的前体(N-2-溴-丙酰基)-β-谷氨酸二乙酯由β-谷氨酸二乙酯与2-溴丙酰溴在无水二氯甲烷和三乙胺溶液中，在室温下反应获得，反应式为：
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