CN108191603B - 一种3-18f-氟代乳酸类似物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑18F‑氟代乳酸类似物及其制备方法与应用。所述氟‑18标记的乳酸类似物的结构式如式A所示，式A中，R1为氢或C1～C4的烷基。所述乳酸类似物可按照下述方法制备：在氨基聚醚为相转移催化剂和碱性催化剂存在的条件下，式B所示化合物与18F离子经亲核加成反应得到式C所示中间体；在碱性条件下，式C所示中间体经水解即得。与现有技术相比，本发明氟‑18标记的乳酸类似物具有明确的可被肿瘤摄取的特性，且较好的生物分布特性，具有作为肿瘤显像剂的潜力，又具有制备简单、标记率稳定的特点。因此，本发明氟‑18标记的乳酸类似物可作为用于肿瘤乳酸代谢PET显像分子探针的应用，其灵敏度高、选择性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-18F-氟代乳酸类似物及其制备方法与应用，属于药物化学和核医学技术领域。
背景技术
葡萄糖是肿瘤细胞获取能量的主要物质，为满足其快速增长对能量和其他营养性物质的需求，肿瘤细胞选择性地通过有氧糖酵解过程，使得乳酸成为了肿瘤细胞对葡萄糖代谢的主要产物。然而大量乳酸的存在及进一步代谢则与肿瘤的侵袭转移、血管生成、免疫逃逸、放疗抵抗、诱导耐药等密切相关。过去针对肿瘤乳酸的研究侧重于乳酸的生成和积累，最近研究证实，在肿瘤的富氧区域，肿瘤细胞不仅能够摄取乳酸，还可将其转化为丙酮酸后进入三羧酸循环产生能量和生成谷氨酸等物质。且与葡萄糖相比，乳酸是生成丙氨酸和谷氨酸更好的前体[Kennedy KM,Dewhirst MW.Future Oncol,2010,6(1):127-148.]。因此肿瘤细胞的乳酸代谢是肿瘤代谢诊断和预后评估及个体化治疗的新靶点，并且已有针对肿瘤细胞乳酸代谢的靶向药物进入临床试验阶段。
目前活体内针对乳酸含量检测技术手段主要是核磁共振波谱(magneticresonance spectroscopy，MRS)技术。MRS技术是根据测定化学分子结构中的氢的MR峰位置和高低，可对乳酸在组织中的含量进行定量化分析，但该技术对定量化分析会受到许多类似物的影响，包括丙酮酸、羟基丁酸、丙氨酸等，以及水和脂肪中大量氢，对化合物的定量化分析仍不是很准确[Yoketa H,Guo J,Matoba M,et al.J Magn Reson Imaging,2007,25(5):992-999.]。针对乳酸代谢转化的分析技术为核磁共振碳谱 (13C-NMR)，该技术需要使用13C-标记的丙酮酸或乳酸为示踪剂，根据物质中13C 的MR峰位置的变化，可动态、定量测定13C-乳酸生成或转化情况，以评估细胞或组织的生理状态[Albers MJ,Bok R,Chen AP,etal.Cancer research,2008,68 (20):8607-8615]。目前该技术已用于动物的肿瘤诊断和疗效评价等，暂未在临床广泛推广。一方面由于13C标记物的制备及富集工艺较复杂，且在13C-MR中使用的13C- 标记物剂量较高，需考虑其毒性以及各转化酶的活性。另一方面由于13C-MR技术需要在T1加权像下测定，信号保持时间较短，一般要求在注射13C-标记物后的2min之内完成测定。
正电子发射断层(PET)显像技术是目前最先进的分子影像技术，可通过使用正电子核素标记的乳酸来进行乳酸代谢的PET显像，以检测组织中乳酸代谢情况。目前已有3-11C-乳酸的动物研究，主要是使用3-11C-乳酸对心肌乳酸代谢进行PET显像，证实了心肌细胞能够利用外源性的乳酸来获取能量[Herrero P,Dence CS,Coggan AR, et al.J NuclMed.2007,48(12):2046-55.]。然而3-11C-乳酸是通过11C-碘甲烷与相应底物在酶的催化下制备的，该方法不适于常规的分子探针的生产，且11C较短的半衰期 (t1/2＝20min)，限制了3-11C-乳酸在临床的进一步应用。因此需要提供一种新的乳酸类似物用于肿瘤的PET显像分析。
发明内容
本发明的目的是提供一种18F标记的乳酸类似物—3-18F-氟代乳酸类似物，该 3-18F-氟代乳酸类似物的前体易得、标记简单、标记率稳定、成本低，并且具有良好的生物性能，有望成为核医学潜在的肿瘤乳酸代谢PET显像剂。
本发明所提供的3-18F-氟代乳酸类似物(氟-18标记的乳酸类似物)，其结构式如式A所示：
式A中，R1为氢或C1～C4的烷基。
式A中，R1中，C1～C4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
本发明式A所示乳酸类似物可按照如下方法制备：
在氨基聚醚为相转移催化剂和碱性催化剂存在的条件下，式B所示化合物与18F离子经亲核加成反应得到式C所示中间体；在碱性条件下，式C所示中间体经水解即得到所述乳酸类似物；
式B和式C中，R1为氢或C1～C4的烷基；R2为C1～C4烷基或芳基。
式B和式C中，R1中，C1～C4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等；
R2中，C1～C4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等；
R2中，所述芳基可为苄基。
本发明制备方法的反应方程式如下所示：
上述的制备方法中，所述亲核加成反应的温度可为80℃～140℃，如100℃～140℃，时间可为10～30min，如20～30min。
上述的制备方法中，采用所述氨基聚醚和所述碱性催化剂的乙腈水溶液洗脱得到所述18F离子，所述乙腈水溶液中，乙腈与水的体积比可为：1ml乙腈：0.1～0.5ml水。
上述的制备方法中，所述洗脱得到的洗脱液经干燥除水(如采用负压蒸干的方式)后得到含所述氨基聚醚、所述碱性催化剂和所述18F离子的混合物，所述混合物和式 B所示化合物在叔戊醇中进行所述亲核加成反应。
上述的制备方法中，所述氨基聚醚可为K222；
所述碱性催化剂可为碳酸铯；
所述碱性条件可由氢氧化钠水溶液调控得到，如2N NaOH水溶液。
上述的制备方法中，采用C18小柱或HLB小柱富集所述式C所示中间体(18F 标记的中间体)。
本发明提供的氟-18标记的乳酸类似物具有良好的生物活性，在肿瘤处具有较高的放射性浓聚，在肿瘤PET显像方面有较大的开发潜力，因此可用于肿瘤的正电子发射断层显像中。如R1为氢时的式A所示乳酸类似物在S180荷瘤小鼠注射60min时的生物分布图(％ID/g±SD，n＝3)如图1所示，可以看出，本发明乳酸类似物注射到肿瘤模型60min时，表现出明显的肿瘤摄取，肿瘤的摄取值为5.83±0.29％ID/g，肿瘤与血、肌肉、脑、肝的比值分别为4.62±0.62、1.87±0.31、1.74±0.26和1.47±0.21；且在心和脑具有较高的摄取，血液内放射性较低，说明该标记物具有较快的血清除率。
本发明所提供的氟-18标记的乳酸类似物的制备方法简单，所述氟-18标记的乳酸类似物的放射化学纯度大于99％。
与现有技术相比，本发明氟-18标记的乳酸类似物具有明确的可被肿瘤摄取的特性，且较好的生物分布特性，具有作为肿瘤显像剂的潜力，又具有制备简单、标记率稳定的特点。因此，本发明氟-18标记的乳酸类似物可作为用于肿瘤乳酸代谢PET显像分子探针的应用，其灵敏度高、选择性好。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的3-[18F]氟-2-羟基-丙酸在S180荷瘤鼠模型体内的PET显像图。
图2为本发明实施例1制备的3-[18F]氟-2-羟基-丙酸在S180荷瘤小鼠注射60min时的生物分布图(％ID/g±SD，n＝3)。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、3-[18F]氟-2-羟基-丙酸(式A中R1为氢)的合成
使用1ml含有3.6mg碳酸铯和40mg氨基聚醚K222的乙腈水溶液将18F-洗脱至反应瓶中，110℃负压蒸干，加入1.0mL无水乙腈蒸发至干。将20mg的前体化合物 2,3-环氧基丙酸甲酯(式B中，R1为氢，R2为甲基)溶于1mL无水叔戊醇中，加至反应瓶后密封加热，120℃下反应20min。反应结束后冷却至室温，注入反相C18半制备柱(5μm，250×10mm，日本YMC公司产品)，收集保留时间为7.5～9.0min的组分即为氟-18标记中间体，即式C所示中间体，R1为氢，R2为甲基；HPLC条件为：A 为乙腈，B为水，淋洗梯度为：0～1min：10％A，1.01～20min：10％～80％，20.1～30min： 80％～10％。然后将收集的组分加入20ml水后，过两个C18小柱，并吹干，将1.0mL 2N NaOH水溶解填满两个C18小柱，室温下保持3min后使用10mL水淋洗C18小柱，经酸性离子交换小柱IC-H小柱后得到3-[18F]氟-2-羟基-丙酸注射液，式A所示，其中R1为氢；其放射化学纯度大于95％，放化收率为15±3％(未经时间校正，n＝6)。
实施例2、3-[18F]氟-2-羟基-丙酸的生物分布试验
肿瘤鼠模型的制备：使用生理盐水将取自小鼠腹腔的S180腹水细胞稀释2倍后，在ICR小鼠右下肢的皮下注射0.2ml，7天可形成实体瘤后供化合物进行生物学评价及 Micro-PET显像实验使用。
对S180肿瘤模型ICR小鼠4只，分别尾静脉注74kBq的实施例1制备的3-[18F] 氟-2-羟基-丙酸注射液，60min时进行PET显像，显像完成后处死，解剖、取感兴趣的脏器组织：血、心、肝、肺、肾、胃、大肠、小肠、骨、肌肉、肿瘤、脑等，分别称重、计数，进行衰变校正之后将各个组织样品的计数均与标准计数比较，结果标示为％ID/g±SD(每克组织的放射性计数占注射量计数的百分含量)，即为各个脏器对化合物A的相对吸收值。
3-[18F]氟-2-羟基-丙酸在S180荷瘤鼠模型体内的PET显像图如图1所示，各个脏器的3-[18F]氟-2-羟基-丙酸的相对吸收值如图2所示，可以看出，3-[18F]氟-2-羟基- 丙酸表现出明显的肿瘤摄取，肿瘤的摄取值为5.83±0.29％ID/g，肿瘤与血、肌肉、脑、肝的比值分别为4.62±0.62、1.87±0.31、1.74±0.26和1.47±0.21。且在心和脑具有较高的摄取，血液内放射性较低，表明本发明提供的氟-18标记的乳酸类似物具有较快的血清除率，表明本发明氟-18标记的乳酸类似物可作为用于肿瘤乳酸代谢PET显像分子探针的应用，其灵敏度高、选择性好。
Claims (11)
1.一种氟-18标记的乳酸类似物，其结构式如式A所示：
式A中，R1为氢或C1～C4的烷基。
2.权利要求1所述乳酸类似物的制备方法，包括如下步骤：
在氨基聚醚为相转移催化剂和碱性催化剂存在的条件下，式B所示化合物与18F离子经亲核加成反应得到式C所示中间体；在碱性条件下，式C所示中间体经水解即得到权利要求1所述乳酸类似物；
式B和式C中，R1为氢或C1～C4的烷基；R2为C1～C4的烷基或芳基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述亲核加成反应的温度为80℃～140℃，时间为10～30min。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：采用所述氨基聚醚和所述碱性催化剂的乙腈水溶液洗脱得到所述18F离子。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述洗脱得到的洗脱液经干燥除水后得到含所述氨基聚醚、所述碱性催化剂和所述18F离子的混合物，所述混合物和式B所示化合物在叔戊醇中进行所述亲核加成反应。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述洗脱得到的洗脱液经干燥除水后得到含所述氨基聚醚、所述碱性催化剂和所述18F离子的混合物，所述混合物和式B所示化合物在叔戊醇中进行所述亲核加成反应。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为碳酸铯；
所述碱性条件由氢氧化钠水溶液调控得到。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为碳酸铯；
所述碱性条件由氢氧化钠水溶液调控得到。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为碳酸铯；
所述碱性条件由氢氧化钠水溶液调控得到。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为碳酸铯；
所述碱性条件由氢氧化钠水溶液调控得到。
11.权利要求1所述乳酸类似物在作为或制备报告肿瘤的正电子发射断层显像分子探针或正电子发射断层显像分子探针中的应用。
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