CN108299482A - F-bpa及其中间体合成方法、中间体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种F‑BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。该F‑BPA亲核氟化合成方法包括以下步骤：一、以化合物1、二甲基铵盐酸盐等为原料合成化合物2，二、以化合物2、甲基‑三氟甲基磺酸盐等为原料合成化合物3，三、以化合物3、K2.2.2等为原料合成化合物4，四、以化合物4、NaBH4水溶液、HI水溶液等为原料合成化合物5，五、以化合物5、N‑(二苯基甲基)‑甘氨酸叔丁基酯等为原料，通过Maruoka手性相转移催化剂的催化作用，合成目标产物。

Description

F-BPA及其中间体合成方法、中间体及其应用
技术领域
本发明属于放射性药物领域，特别涉及一种F-BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。
背景技术
硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种二元放疗方法，它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使10B发生10B(n,α)7Li核反应，利用由此产生的α粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。人类首次脑瘤的BNCT临床试治始于上世纪50年代初期，经过几十年的探索、研究和临床实验，BNCT被认为是一种有效的治疗肿瘤的方法(治疗浅部脑胶质瘤的5年存活率达到33.3％)，与现行的外科手术、放疗化疗、免疫治疗、基因治疗癌症的方法相比，具有定位准确、疗效显著的特点。目前，除了脑胶质瘤治疗外，也开展了治疗肝癌、关节坏死、黑色素瘤、肺癌等疾病的研究。此法已经成为目前治疗恶性脑胶质瘤和黑色素瘤最有效的方法之一。
脑胶质瘤生长在调控人体活动的神经系内，呈浸润性生长，脑瘤细胞增殖速度极快，现有的外科手术切除、化学疗法、放射疗法以及X刀、γ刀等疗法均未能取得好的治疗效果。一旦症状发作后，患者的平均存活期仅为4～6个月。肿瘤治疗最理想效果是既杀死肿瘤细胞、又不损伤正常的细胞和组织。对于脑肿瘤而言，这个目标显得更加艰巨。BNCT技术可以用来治疗脑部肿瘤，它具有局部辐射剂量大、副作用小、适用范围广和易防护等特点，但实现理想的BNCT治疗与药物发展水平有很大关系。
BPA自1987年应用于临床试验以来，其治疗效果令人鼓舞，是国际上应用最多的BNCT药物，其有效性和安全性都有保障。BPA对脑胶质瘤的有效性毋庸置疑，但实验研究中如何快速获得其体内药代药理学数据、临床使用时如何实时监测患者体内的BPA分布以选择最佳时机进行中子束照射等问题均成为科学家努力研究的方向。随着PET(正电子发射断层显像)技术的发展且由于其能无创地、动态地在活体状态下从分子水平观察身体的生化和生理变化，因此它不仅是早期诊断和指导治疗脑部疾病、心血管疾病和肿瘤的最优工具之一，也是研究医药学基本理论及实践问题的有力手段，是目前联系分子生物学和临床医学的桥梁，因此用正电子发射核素如18F标记BPA不仅能研究BPA在体内的代谢过程，更能通过PET显像实时掌握BPA在体内的生物分布状态，这对BNCT治疗的时间选择、治疗效果评价有重大意义。因而研究18F-BPA的标记方法，优化标记条件对BNCT技术的广泛开展以及其他BNCT药物研发的意义也将更加重大。
18F标记药物的常用合成方法有使用有载体的[18F]F2亲电反应法和使用无载体的[18F]F-亲核取代法。亲电反应法标记方法简便、步骤少，但该法使用气体靶，产物有载体、比活度低；而亲核取代法使用H2 18O水靶，产物无载体、比活度高，克服了亲电取代法的缺点，不足之处是标记方法复杂、步骤多。亲核取代法利用活性[18F]F-离子与含合适离去基团的非标记前体发生亲核取代反应制备正电子发射药物，该法关键是制备合适的非标记前体。目前，亲核取代法已成为国际上18F标记PET显像剂制备研究的主要发展方向。
具体到BPA，对于BPA亲电氟化法来说，BPA的18F直接亲电标记是由Ishiwata等首先报道的。目前，18F-BPA的制备多采用一步亲电法标记，该法利用亲电氟化剂[18F]AcOF通过苯环亲电取代可以有效快速地将18F引入到有机分子中，但标记率低，合成结束时的比活度为35-60MBq/μmol。总合成时间为80min，经HPLC分析放化纯大于95％。2004年等报道了一种可以获得较高比活度[18F]BPA的方法。该方法利用了[18F]F-到[18F]F2的靶后转换进行亲电标记。用该方法标记前体的量可以从100μmol减少到4.8μmol，大大降低了标记前体的用量。该法的放射化学产率平均为3.4％(按[18F]F-的起始量算)，合成结束时的比活度为0.85-1.52GBq/μmol。总合成时间为50min，经HPLC分析放化纯大于96％。2002年Coderre等制备了18F-BPA并在体外将其与T98G胶质瘤细胞结合进行研究，结果表明18F-BPA具有高结合能力，可推论其在体内胶质瘤显像的有效性。总体上来说，BPA亲电氟化法需使用F2气体，而F2气体非常活泼、腐蚀性极强，对反应容器有特殊要求，且操作危险系数较大，对放射性18F2来说，从靶系统到合成模块均需使用特殊材质的设备，使得制造成本高昂，且制备得到的18F2需要用稳定F2气体载带出来，这使得后续标记制备的产物中也有稳定F(载体)，降低了产物的比活度，影响显像效果。
而对于BPA亲核氟标记的研究，到目前为止国内外均未见相关报道。
发明内容
为解决由BPA亲电氟化法制得的F-BPA存在的产物有载体、比活度低、制造成本高昂等问题，本发明提供了一种F-BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。
该F-BPA亲核氟化合成方法包括以下步骤：
(一)化合物2的合成
将化合物1、二甲基铵盐酸盐(NH(CH3)2HCl)加入到由二甲亚砜(DMSO)和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；所发生的反应及所述化合物1的结构式如反应式1所示；反应完成后分离纯化得到化合物2；
(二)化合物3的合成
在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐(CF3SO3CH3)的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5，所发生的反应如反应式2所示；反应完成后分离纯化得到化合物3；
(三)化合物4的合成
向K2.2.2(4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷)、K2CO3和KF的混合物中加入二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上，所发生的反应如反应式3所示；其中，化合物3：K2.2.2：KF的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-PakC18固相萃取柱；由Sep-Pak C18固相萃取柱上洗脱分离出化合物4；
(四)化合物5的合成
将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5，所发生的反应如反应式4所示；
(五)化合物6的合成
向所述溶有化合物5的甲苯溶液中加入N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯(Ph2CNCH2CO2 tBu)和Maruoka手性相转移催化剂并混合，反应5min以上；加入HI水溶液和KOH水溶液，于150～200℃下反应3min以上；其中，化合物5：N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯的摩尔比为1：1～5，所发生的反应如反应式5所示；反应完成后分离得到化合物6，即目标产物；
根据一个扩展，步骤(一)所采用的K2CO3可以由Na2CO3代替。
根据一个扩展，步骤(一)所述二甲亚砜可以由乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)代替。
根据一个扩展，步骤(一)所述分离纯化得到化合物2的方法为：将回流反应得到的反应液转移至饱和K2CO3水溶液中，分层后移除K2CO3层；以萃取剂对剩余液体进行萃取，对得到的萃取液进行水洗，去除水分和萃取剂后得到化合物2。
进一步地，所述去除水分采用吸水剂吸除水分及真空干燥。
进一步地，所述吸水剂可以是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
进一步地，所述萃取剂可以是乙醚、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯或叔丁基醚。
进一步地，步骤(二)所述惰性气体可以是氮气、氦气或氩气。
根据一个扩展，步骤(二)所述二氯甲烷可以由三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或甲醇代替。
根据一个扩展，步骤(二)所述分离纯化得到化合物3的方法为：将反应得到的沉淀物依次以4℃以下的二氯甲烷和4℃以下的乙醚清洗除去杂质，真空干燥后得到化合物3。
根据一个扩展，步骤(三)所述二甲亚砜均可以由乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)代替。
根据一个扩展，步骤(三)所述甲醇可以由乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷代替。
根据一个扩展，步骤(三)所述洗脱分离的方法为：依次用乙醚、0.1-2mol/L的盐酸、水和二氯甲烷对Sep-Pak C18固相萃取柱进行洗脱，收集二氯甲烷洗脱过程产生的洗脱液，除去水分和二氯甲烷。
进一步地，所述除去水分采用吸水剂吸除水分。
进一步地，所述吸水剂可以是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
进一步地，所述除去二氯甲烷采用旋转蒸发及真空干燥。
进一步地，步骤(四)所述气体可以是氮气、氦气或氩气。
进一步地，步骤(四)所述HI水溶液的浓度为57wt％以上。
根据一个扩展，步骤(四)所述甲苯可以由苯、二甲苯或氯代苯代替。
进一步地，步骤(五)所述HI水溶液的浓度为57wt％以上。
根据一个扩展，步骤(五)所述KOH可以由NaOH或LiOH代替。
根据一个扩展，步骤(五)所述分离得到化合物6的分离方法为：蒸发除去甲苯，用20～100mmol/L乙酸溶解残余物，所得溶液先加入Silican柱，用20～100mmol/L乙酸水溶液洗脱，然后加入tC18柱，用20～100mmol/L乙酸水溶液洗脱，干燥洗脱液后得到化合物6。
进一步地，步骤(三)所述KF采用K18F，以合成出18F-BPA。
根据一个扩展，本发明还提供了一种中间体化合物2，其结构式如下：
上述中间体化合物2的合成方法包括以下步骤：将化合物1、二甲基铵盐酸盐加入到由二甲亚砜和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；反应完成后分离纯化得到中间体化合物2。
上述中间体化合物2的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
根据一个扩展，本发明还提供了一种中间体化合物3，其结构式如下：
上述中间体化合物3的合成方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5；反应完成后分离纯化得到中间体化合物3。
上述中间体化合物3的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
根据一个扩展，本发明还提供了一种中间体化合物4，其结构式如下：
上述中间体化合物4的合成方法包括以下步骤：向K2.2.2、K2CO3和K18F的混合物中滴加二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上；其中，化合物3：K2.2.2：K18F的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-Pak C18固相萃取柱；由Sep-Pak C18固相萃取柱上洗脱分离出中间体化合物4。
上述中间体化合物4的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
根据一个扩展，本发明还提供了一种中间体化合物5，其结构式如下：
上述中间体化合物5的合成方法包括以下步骤：将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有中间体化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5。
上述中间体化合物5的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
本发明采用亲核取代法合成F-BPA，其亲核氟化过程采用稳定F-或放射性18F-为亲核进攻试剂，避免了F2气体的危害。制备放射性18F-时不需要稳定F载带，这使得后续标记制备的产物中不会引入稳定F(载体)，即所得产物无载体，因此其比活度高，能够显著提高PET显像质量。18F-BPA制备过程的放射化学合成时间不超过100min，放射化学纯度可达98％，能够较好满足18F-BPA临床应用的要求。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的18F-BPA的放射化学图谱。
具体实施方式
下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。在下面的详细描述中，为便于解释，阐述了许多具体的细节以提供对本发明实施例的全面理解。然而明显地，一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。虽然结合附图对本发明进行了说明，但是附图中公开的实施例旨在对本发明的实施方式进行示例性说明，而不能理解为对本发明的一种限制。
根据本发明的一个实施方式，提供了一种F-BPA亲核氟化合成方法，该方法包括以下步骤：
(一)化合物2的合成
将化合物1、二甲基铵盐酸盐加入到由二甲亚砜和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；所发生的反应及所述化合物1的结构式如反应式1所示；反应完成后分离纯化得到化合物2。
(二)化合物3的合成
在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5，所发生的反应如反应式2所示；反应完成后分离纯化得到化合物3。
(三)化合物4的合成
向K2.2.2、K2CO3和KF的混合物中加入二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上，所发生的反应如反应式3所示；其中，化合物3：K2.2.2：KF的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-Pak C18固相萃取柱；由Sep-Pak C18固相萃取柱上洗脱分离出化合物4。
(四)化合物5的合成
将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5，所发生的反应如反应式4所示；
(五)化合物6的合成
向所述溶有化合物5的甲苯溶液中加入N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯和Maruoka手性相转移催化剂并混合，反应5min以上；加入HI水溶液和KOH水溶液，于150～200℃下反应3min以上；其中，化合物5：N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯的摩尔比为1：1～5，所发生的反应如反应式5所示；反应完成后分离得到化合物6，即目标产物。
根据一个示例，步骤(一)所采用的K2CO3可以由Na2CO3代替。
根据一个示例，步骤(一)所述二甲亚砜可以由乙腈或二甲基甲酰胺代替。
根据一个示例，步骤(一)所述分离纯化得到化合物2的方法为：将回流反应得到的反应液转移至饱和K2CO3水溶液中，分层后移除K2CO3层；以萃取剂对剩余液体进行萃取，对得到的萃取液进行水洗，去除水分和萃取剂后得到化合物2。
进一步地，所述去除水分采用吸水剂吸除水分及真空干燥。
进一步地，所述吸水剂可以是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
进一步地，所述萃取剂可以是乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或叔丁基醚。
进一步地，步骤(二)所述惰性气体可以是氮气、氦气或氩气。
根据一个示例，步骤(二)所述二氯甲烷可以由三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或甲醇代替。
根据一个示例，步骤(二)所述分离纯化得到化合物3的方法为：将反应得到的沉淀物依次以4℃以下的二氯甲烷和4℃以下的乙醚清洗除去杂质，真空干燥后得到化合物3。
根据一个示例，步骤(三)所述二甲亚砜均可以由乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃代替。
根据一个示例，步骤(三)所述甲醇可以由乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷代替。
根据一个示例，步骤(三)所述洗脱分离的方法为：依次用乙醚、0.1-2mol/L的盐酸、水和二氯甲烷对Sep-Pak C18固相萃取柱进行洗脱，收集二氯甲烷洗脱过程产生的洗脱液，除去水分和二氯甲烷。
进一步地，所述除去水分采用吸水剂吸除水分。
进一步地，所述吸水剂可以是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
进一步地，所述除去二氯甲烷采用旋转蒸发及真空干燥。
进一步地，步骤(四)所述气体可以是氮气。
进一步地，步骤(四)所述HI水溶液的浓度为57wt％以上。
根据一个示例，步骤(四)所述甲苯可以由苯、二甲苯或氯代苯代替。
进一步地，步骤(五)所述HI水溶液的浓度为57wt％以上。
根据一个示例，步骤(五)所述KOH可以由NaOH或LiOH代替。
根据一个示例，步骤(五)所述分离得到化合物6的分离方法为：蒸发除去甲苯，用20～100mmol/L乙酸溶解残余物，所得溶液先加入Silican柱，用20～100mmol/L乙酸水溶液洗脱，然后加入tC18柱，用20～100mmol/L乙酸水溶液洗脱，干燥洗脱液后得到化合物6。
进一步地，步骤(三)所述KF采用K18F，以合成出18F-BPA。
根据一个示例，本发明还提供了一种中间体化合物2，其结构式如下：
上述中间体化合物2的合成方法包括以下步骤：将化合物1、二甲基铵盐酸盐加入到由二甲亚砜和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；反应完成后分离纯化得到中间体化合物2。
上述中间体化合物2的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
根据一个示例，本发明还提供了一种中间体化合物3，其结构式如下：
上述中间体化合物3的合成方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5；反应完成后分离纯化得到中间体化合物3。
上述中间体化合物3的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
根据一个示例，本发明还提供了一种中间体化合物4，其结构式如下：
上述中间体化合物4的合成方法包括以下步骤：向K2.2.2、K2CO3和K18F的混合物中滴加二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上；其中，化合物3：K2.2.2：K18F的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-Pak C18固相萃取柱；由Sep-Pak C18固相萃取柱上洗脱分离出中间体化合物4。
上述中间体化合物4的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
根据一个示例，本发明还提供了一种中间体化合物5，其结构式如下：
上述中间体化合物5的合成方法包括以下步骤：将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有中间体化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5。
上述中间体化合物5的应用：用于F-BPA亲核氟化合成。
实施例1：
本实施例涉及F-BPA的亲核氟化合成，合成过程包括以下步骤：
(一)化合物2的合成
三颈瓶中加0.84g化合物1、0.82g二甲基铵盐酸盐、0.83g K2CO3，加20mL二甲亚砜和8mL水组成的反应溶剂，回流反应2h，侧口加入0.55g K2CO3，继续回流反应4h，将反应液降至室温，停止反应，将反应液加入40mL饱和K2CO3水溶液中，反应液分成两层，用分液漏斗分出用K2CO3层，剩余反应液加乙醚30mL提取两次，合并乙醚层，乙醚层用30mL水洗一次，加无水硫酸镁干燥过夜。过滤除去无水硫酸镁，乙醚液旋蒸至干得淡黄色固体，真空干燥得化合物2。化合物2呈黄色粉末状，该步产率为61％，1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜)δ(ppm)2.06(s,6H，-CH3)2.49(s,溶剂峰),2.85(s,2H，-B-OH),6.80,6.82,7.68(3H,芳氢),10.24(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)190.0,146.2,135.3,131.1,121.2,119.4,114.2,43.6。
(二)化合物3的合成
三颈瓶中加0.97g化合物2，加15mL二氯甲烷溶解，在N2保护下，加入1.64g甲基-三氟甲基磺酸盐溶于2mL二氯甲烷所得溶液，室温下，搅拌反应3h，反应液逐渐由淡黄色变为绿色，最后变为红色，反应液中出现大量沉淀。过滤沉淀物，分别用冷的20mL二氯甲烷和50mL乙醚冲洗沉淀，沉淀物逐渐变为白色，真空干燥得化合物3。化合物3呈白色粉末状，该步产率为88％。1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜)δ(ppm)2.34(s,9H，-CH3)，3.25(s,2H，-B-OH),7.19,7.21,7.45,(3H,芳氢),10.31(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)193.1,149.2,138.6,136.1,130.5,129.0,125.3,62.8,26.8。
(三)化合物4的合成
三颈烧瓶中，加入1.67g K2.2.2、0.5g K2CO3、438mg KF，再由滴液漏斗加入30mL无水二甲亚砜溶解，油浴120-130℃下，加热搅拌反应1h，将1.05g化合物3溶于10mL无水二甲亚砜，由滴液漏斗缓慢滴入反应液中，随化合物3的滴入反应液变为深焦糖色，120-130℃回流，搅拌反应30min，停止反应，冷至室温，减压蒸馏除去溶剂二甲亚砜，蒸馏残渣用甲醇溶解，过Sep-Pak C18固相萃取柱，分别用乙醚、0.5mol/L HCl溶液和水洗脱，最后用二氯甲烷洗脱，洗脱液加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得黄褐色固体，真空干燥得化合物4。化合物4呈淡黄色粉末状，该步产率为57％。1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜):δ(ppm)2.09(s,2H,-B-OH),2.51(s,溶剂峰),7.49,7.51,8.12(3H,芳氢),10.32(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)193.0,163.1,136.2,131.4,125.8,124.4,116.5。
(四)化合物5的合成
将1.05g化合物4加水溶解至6mL，加入事先处理好的tC18柱上，用20mL水冲柱，再用氮气吹排出多余液体。缓慢加入3mL NaBH4溶液(100mg/mL)，反应2min，加水冲柱，再用氮气吹15s排出多余液体。缓慢加入1mL HI(57wt％)溶液，室温反应2min，用氮气排多余液体，加15mL甲苯洗脱得化合物5。化合物5的产率为77％。1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜):δ(ppm)1.99(s,2H,-B-OH),4.44(s,2H，-CH2)7.89,8.14,8.22(3H,芳氢)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)162.3,133.1,129.2,126.4,124.8,116.5。
(五)化合物6的合成
将甲苯洗脱液转移至反应瓶中，加N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯1.5g、Maruoka手性相转移催化剂5mg充分混合后，室温下反应5min，加HI(57wt％)溶液1.50mL，9mol/LKOH溶液1mL，加盖加热至180℃反应3min，加热蒸除溶剂，用50mmol/L的乙酸溶解残渣，加入预处理过的Silican柱及tC18柱，50mmol/L乙酸洗脱，洗脱液旋蒸至干，真空干燥得化合物6。化合物6呈白色粉末状，产率为86％。1HNMR、13CNMR、MS谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,TFA):δ(ppm)1.98(s,1H,CH),2.34(2H,-CH2),3.32(s,2H,NH2),4.06(s,2H,-B-OH),7.32,7.51,8.12(3H,芳氢),11.13(s,1H,-COOH)。13CNMR(TFA):δ(ppm)177.0,162.1,141.9,130.2,124.4,115.1,112.8,62.5,39.4。至此，经过连续5步有机合成反应，用亲核氟化取代方法制备得到F-L-BPA，总产率达20％，总反应时间约2h。
实施例2
本实施例涉及18F-BPA的亲核氟化合成，合成过程包括以下步骤：
(一)化合物2的合成
三颈瓶中加0.84g化合物1、0.82g二甲基铵盐酸盐、0.83g K2CO3，加20mL二甲亚砜和8mL水组成的反应溶剂，回流反应2h，侧口加入0.55g K2CO3,继续回流反应4h，将反应液降至室温，停止反应，将反应液加入40mL饱和K2CO3水溶液中，反应液分成两层，用分液漏斗分出用K2CO3层，剩余反应液加乙醚30mL提取两次，合并乙醚层，乙醚层用30mL水洗一次，加无水硫酸镁干燥过夜。过滤除去无水硫酸镁，乙醚液旋蒸至干得淡黄色固体，真空干燥得化合物2。化合物2呈黄色粉末状，该步产率为61％，1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜)δ(ppm)2.06(s,6H，-CH3)2.49(s,溶剂峰),2.85(s,2H，-B-OH),6.80,6.82,7.68(3H,芳氢),10.24(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)190.0,146.2,135.3,131.1,121.2,119.4,114.2,43.6。
(二)化合物3的合成
三颈瓶中加0.97g化合物2，加15mL二氯甲烷溶解，在N2保护下，加入1.64g甲基-三氟甲基磺酸盐溶于2mL二氯甲烷所得溶液，室温下，搅拌反应3h，反应液逐渐由淡黄色变为绿色，最后变为红色，反应液中出现大量沉淀。过滤沉淀物，分别用冷的20mL二氯甲烷和50mL乙醚冲洗沉淀，沉淀物逐渐变为白色，真空干燥得化合物3。化合物3呈白色粉末状，该步产率为88％。1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜)δ(ppm)2.34(s,9H，-CH3)，3.25(s,2H，-B-OH),7.19,7.21,7.45,(3H,芳氢),10.31(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)193.1,149.2,138.6,136.1,130.5,129.0,125.3,62.8,26.8。
(三)化合物4'的合成
将加速器生产得到的18F-溶液400μL(活度约25mCi)加入已活化过的QMA柱，用配制好的K2.2.2/K2CO3溶液500μL(K2.2.2含量为8.85μmol)洗脱至玻璃反应瓶中，将反应瓶至加热块中120℃加热至近干，再加入100μL乙腈加热至近干(重复3次)。最后一次蒸干后，待反应瓶冷却后，向残留物中加入2.1mg(6.0μmol)化合物3溶于500μL无水二甲亚砜的溶液，将反应瓶在加热块上加热至140℃反应10min得化合物4'。
(四)化合物5'的合成
将反应瓶中的化合物4'加水稀释至3mL，加入事先处理好的tC18柱上，用10mL水冲柱，再用氮气吹15s排出多余液体。缓慢加入1mL NaBH4溶液(1mg/mL)，反应2min，加水冲柱，再用氮气吹15s排出多余液体。缓慢加入10μL HI(57wt％)溶液，室温反应2min，用氮气排多余液体，加3mL甲苯洗脱得化合物5'。
(五)化合物6'的合成
将甲苯洗脱液转移至反应瓶中，加3mg N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯3mg(10.2μmol)、Maruoka手性相转移催化剂0.5mg充分混合后，室温下反应5min，加HI(57wt％)溶液150μL，9mol/L KOH溶液100μL，加热至180℃反应3min，加热蒸除溶剂甲苯，用50mmol/L的乙酸溶解残渣，加入预处理过的Silican柱及tC18柱，50mmol/L乙酸洗脱得化合物6'，即18F-L-BPA。
经多步有机合成反应，18F-BPA总合成时间约100min，合成结束得到130MBq产物(经衰变校正)，放射化学产率约26％。产物放射化学纯度由薄层色谱法测得，点样于硅胶薄层板上，以乙酸铵水溶液(浓度为10mmol·L-1)：乙腈＝30:70(体积比)的混合溶液为展开剂展开，晾干后由mini-scan放射性薄层扫描仪测定其放射化学图谱，结果显示，制得产物的放射化学纯度达98％。
虽然根据本发明总体构思的一些实施例已被显示和说明，然而，本领域普通技术人员应理解，在不背离本发明的总体构思的原则和精神的情况下，可以对这些实施例做出改变，本发明的范围以权利要求和它们的等同物限定。

Claims (26)

1.一种F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(一)化合物2的合成
将化合物1、二甲基铵盐酸盐加入到由二甲亚砜和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；所发生的反应及所述化合物1的结构式如反应式1所示；反应完成后分离纯化得到化合物2；
(二)化合物3的合成
在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5，所发生的反应如反应式2所示；反应完成后分离纯化得到化合物3；
(三)化合物4的合成
向K2.2.2、K2CO3和KF的混合物中加入二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上，所发生的反应如反应式3所示；其中，化合物3：K2.2.2：KF的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-Pak C18固相萃取柱；由Sep-Pak C18固相萃取柱上洗脱分离出化合物4；
(四)化合物5的合成
将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5，所发生的反应如反应式4所示；
(五)化合物6的合成
向所述溶有化合物5的甲苯溶液中加入N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯和Maruoka手性相转移催化剂并混合，反应5min以上；加入HI水溶液和KOH水溶液，于150～200℃下反应3min以上；其中，化合物5：N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯的摩尔比为1：1～5，所发生的反应如反应式5所示；反应完成后分离得到化合物6，即目标产物；
2.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(一)所采用的K2CO3由Na2CO3代替。
3.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(一)所述二甲亚砜由乙腈或二甲基甲酰胺代替。
4.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(一)所述分离纯化得到化合物2的方法为：将回流反应得到的反应液转移至饱和K2CO3水溶液中，分层后移除K2CO3层；以萃取剂对剩余液体进行萃取，对得到的萃取液进行水洗，去除水分和萃取剂后得到化合物2。
5.如权利要求4所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述去除水分采用吸水剂吸除水分及真空干燥。
6.如权利要求5所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述吸水剂是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
7.如权利要求4所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述萃取剂是乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或叔丁基醚。
8.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(二)所述惰性气体是氮气、氦气或氩气。
9.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(二)所述二氯甲烷由三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或甲醇代替。
10.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(二)所述分离纯化得到化合物3的方法为：将反应得到的沉淀物依次以4℃以下的二氯甲烷和4℃以下的乙醚清洗除去杂质，真空干燥后得到化合物3。
11.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(三)所述二甲亚砜均由乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃代替。
12.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(三)所述甲醇由乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷代替。
13.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(三)所述洗脱分离的方法为：依次用乙醚、0.1-2mol/L的盐酸、水和二氯甲烷对Sep-Pak C18固相萃取柱进行洗脱，收集二氯甲烷洗脱过程产生的洗脱液，除去水分和二氯甲烷。
14.如权利要求13所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述除去水分采用吸水剂吸除水分。
15.如权利要求14所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述吸水剂是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。
16.如权利要求13所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述除去二氯甲烷采用旋转蒸发及真空干燥。
17.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(四)所述气体是氮气、氦气或氩气。
18.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(四)所述HI水溶液的浓度为57wt％以上。
19.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(四)所述甲苯由苯、二甲苯或氯代苯代替。
20.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(五)所述HI水溶液的浓度为57wt％以上。
21.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(五)所述KOH由NaOH或LiOH代替。
22.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(五)所述分离得到化合物6的分离方法为：蒸发除去甲苯，用20～100mmol/L乙酸溶解残余物，所得溶液先加入Silican柱，用20～100mmol/L乙酸水溶液洗脱，然后加入tC18柱，用20～100mmol/L乙酸水溶液洗脱，干燥洗脱液后得到化合物6。
23.如权利要求1-22任一项所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(三)所述KF采用K18F，以合成出18F-BPA。
24.一种中间体化合物，其特征在于其结构式如下：
25.一种如权利要求24所述中间体化合物的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：向K2.2.2、K2CO3和K18F的混合物中滴加二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上；其中，化合物3：K2.2.2：K18F的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-PakC18固相萃取柱；由Sep-Pak C18固相萃取柱上洗脱分离出中间体化合物；所述化合物3的结构式如下：
26.一种如权利要求24所述中间体化合物的应用，其特征在于将其应用于F-BPA亲核氟化合成。
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