JP7455429B2 - 腫瘍診断治療一体型のホウ素担体、その調製方法及び用途 - Google Patents
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Description
そのうち、R基は、水素又はアルキルである。
一実施形態では、ベンゼン環に結合したホウ素原子は10B又は天然ホウ素である。一実施形態では、-BF3 -中の少なくとも1つのフッ素原子は放射性標識である。
一実施形態では、アルキルはメチルである。
一実施形態では、-BF3 -中のホウ素原子は天然ホウ素である。
もう一方、本発明は、1つ又は複数の本発明による式I によって表される化合物及び薬学的に許容される担体を含むホウ素担体組成物を提供する。
一実施形態では、ホウ素担体組成物は、フルクトース、ウンデカヒドロメルカプトドデカルボリド二ナトリウム及びその二量体、ホウ素化デンドリマー-EGFバイオコンジュゲート、EGFRモノクローナル抗体-ホウ素ボロン酸塩コンジュゲート、FR標的ホウ素含有リポソーム、FR標的ホウ素含有ナノ粒子、及びホウ酸塩ポルフィリンの中の1つ又は複数をさらに含む。
一実施形態では、化合物6
一実施形態では、調製方法は、化合物2
(1) p-ブロモフェネチルアルコール
(2) N-メチルイミノ酢酸を添加して、化合物2を化合物3
(3) 化合物3を化合物4
(4) 化合物4を化合物5
(5) 化合物5を化合物6
(6) 化合物7を化合物8
(7) 任意的に化合物8を
一実施形態では、薬剤は、腫瘍診断治療の一体型又はホウ素中性子捕捉療法に使用されるホウ素担体である。
一実施形態では、癌は、扁平上皮がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、メラノーマ、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、B細胞リンパ腫又は白血病から選択される。
(1)本発明は、18F標識の前後で同じ化学構造を有するBF3-BPA及び[18F] BF 3-BPA、腫瘍診断及びBNCT治療に使用可能な診断治療一体型薬剤を使用し、その一致した化学構造によって信頼できる薬剤の体内分布結果を提供する。
(3)本発明の方法によると、単一のホウ素のフッ素化を実現する。
(4)本発明による化合物は、腫瘍での摂取量が高い。
(5)本発明は、診断治療一体型の新型ホウ素担体BF3-BPAを提供し、ホウ素担体の動的分布を得るために使用され、BNCT前の治療計画を実行するために使用され、又、BNCTに直接使用されることが可能である。
(6)本発明は、本発明による化合物を調製する為の新規な方法を提供する。
図2A-図2Bは、化合物8(BF3-BPA)のHPLC-MS結果である。
図3は、[ 18 F] BF3 - BPA radio-HPLC結果である。
図4は、化合物9のHPLC-MS[MH]-質量スペクトル結果である。
図5は、化合物7のHPLC-MS[MH]-質量スペクトル結果である。
図6は、化合物7及び副生成物の高速液体クロマトグラムである。
図7は、化合物10のHPLC-MS [M +H]+質量スペクトルである。
図8は、化合物11のHPLC-MS[M-H]-質量スペクトルである。
図9は、[18 F] BF3 - BPAが担癌マウスの尾静脈に注射された小動物PET/CTイメージングである。
図10は、BNCT腫瘍治療に使用されるBF3 - BPAの腫瘍増殖曲線である。
式(I)において、-BF 3 -の少なくとも1つのフッ素原子は放射性標識されている。例えば、1、2、又は3個のフッ素原子は18Fである。-BF 3 -のホウ素原子は天然ホウ素であってもよい。
式(I)において、ベンゼン環に結合しているホウ素原子は10B又は天然ホウ素である。
本発明は、さらに本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含むホウ素担体組成物を提供する。ホウ素担体組成物は、さらにフルーツ酸を含んでもよく、又は他のホウ素担体を含んでもよい。例えば、ウンデカヒドロメルカプトドデカルボリド二ナトリウム及びその二量体、ホウ素化デンドリマー-EGFバイオコンジュゲート、EGFRモノクローナル抗体-ホウ素ボロン酸塩コンジュゲート、FR標的ホウ素含有リポソーム、FR標的ホウ素含有ナノ粒子、及びホウ酸塩ポルフィリンの中の1つ又は複数を含んでもよい。
(1) PCy3・HBF4をトルエンに添加し、その後CuSO4・5H2O溶液及び脱イオン水を添加し、室温で激しく攪拌した後、窒素保護下でベンジルアミンを添加して紺色の触媒を形成した;トルエンを添加した後、化合物5及びB2pin2を添加した;その後、反応系を反応物が完全に消失するまで室温で反応させた;飽和EDTA反応混合物を添加してから、飽和ブラインで洗浄した;有機相を混合した後、無水Na2SO4で乾燥させ、且つ真空で有機溶媒を除去して、黄色油性液体を得たステップ;及び
(2)アセトニトリルに溶解させ、NaOH溶液を添加し、室温で撹拌してから、濃塩酸を添加して中和反応を行い、反応混合物を得たステップ。
(3)KHF2溶液を反応混合物に添加してから、濃塩酸を滴下してpH<0になるようにし、室温で2時間反応させた;減圧下で蒸発させてHClを除去し、酸性度をpH~2にまで低下させ、30分間反応させてから、アセトニトリルを添加して共沸乾燥させ、アセトニトリル抽出で固体を洗浄し、不溶物を廃棄し、アセトニトリル相を精製して化合物8:BF3-BPAを得た。
p-ブロモフェネチルアルコール(化合物1)を無水テトラヒドロフランに溶解し、-90~-70℃(例えば:-78℃)に冷却した;n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液を滴下して、溶液が徐々に黄色に変わり、その後ベージュ色のペースト状になり、-90~-70℃(例えば:-78℃)で攪拌を続けた(例えば:15分間)。
次に、ホウ酸トリイソプロピルを滴下し、溶液が透明になり、-90~-70℃ (例えば、-78℃)で反応させた(例えば、20分間)。その後、室温まで温め、塩酸を加え、室温で撹拌した(例えば、15分間)。分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して、白色の固体の化合物2を得た。化合物はさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物2:1H NMR(400 MHz、Methanol-d4)δ7.60-6.94(m、4H)、3.75(t、J = 7.1 Hz、2H)、2.82(t、J = 7.1 Hz、2H)。
化合物2をトルエンに溶解し、DMSOを添加した後、N-メチルイミノ酢酸を添加した。還流させ、トルエンで満たされた水分離器を設置し、約2時間(例えば、1.5~3時間)後に反応を停止する。有機溶媒を真空で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、白色結晶の化合物3を得た。化合物3:1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ7.53-7.10(m、4H)、4.35-3.96(m、4H)、3.75(t、J = 7.0Hz、2H)、3.31(s、3H) 、2.82(t、J = 7.1Hz、2H)。
化合物3を無水ジクロロメタンと無水テトラヒドロフランとの混合溶媒に溶解し、DMP酸化剤を添加した後、重曹粉末を添加し、室温で反応(例えば、1時間)させた。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、攪拌(例えば、15分)した。不溶物を濾過により除去し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム(例えば、30ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、白色固体の化合物4を得た。化合物4:1H NMR(400MHz、Acetone-d6)δ9.74(s、1H)、7.41(dd、J = 100.7、7.9 Hz、4H)、4.48-4.07(m、4H)、2.75(s、3H)。
化合物4を無水テトラヒドロフランに溶解し、tert-ブチルスルフィンアミドを添加し、チタン酸テトラエチルを滴下し、室温で撹拌(例えば、2時間)した。水を加えて反応をクエンチし、攪拌し、濾過して不溶性物質を除去し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(例えば、20ml×3)で抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム(例えば、30ml×2 )で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、黄色結晶の化合物5(490mg、66%)を得た。化合物5:1H NMR(400MHz、Acetone-d6)δ8.07(s、1H)、7.43(dd、J= 83.2、7.9Hz、4H)、4.51-4.03(m、4H)、3.91(d、J= 5.1Hz、2H)、2.73(s、3H)、1.12(s、9H)。
PCy3・HBF4をトルエンに添加してから、CuSO4・5H2O溶液及び脱イオン水を加え、室温で激しく攪拌した。その後窒素保護下でベンジルアミンを添加すると、すぐに紺色の触媒が形成された。トルエンを添加し、反応系を0~4℃ (例えば、0℃)に維持し、化合物5及びB2pin2を添加した。その後、反応系を室温に戻し、TLCに反応物が完全に消失したことが示されるまで反応を実施(例えば、1時間)た。飽和EDTAで反応混合物を洗浄した後、飽和ブラインで洗浄した。有機相を混合した後、無水Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を真空で除去して、黄色の油性液体の化合物6を得た。粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物6をアセトニトリルに溶解し、NaOH溶液を添加し、撹拌した(例えば、室温で30分間撹拌した)。次に、濃塩酸を添加して中和し、化合物7含有反応混合物を得て、それを次のステップで直接使用した。
化合物7含有反応混合物に、KHF2溶液を加えた後、濃塩酸4.7ml滴下してpH<0になるようにし、室温で2時間反応させた。減圧下で蒸発させてHClを除去し、酸性度をpH~2に下げ、30分間反応させた。アセトニトリルを添加して共沸乾燥させ、アセトニトリルで固体を抽出及び洗浄し、不溶性物質を廃棄し、アセトニトリル相を精製(例えば、pre-HPLCによる精製)して、BF3-BPA(化合物8)を得た。 HPLC-MSの結果は図2Bに示すとおりである。
BF3- BPA(化合物8)をDMFに溶解した後、ピリダジン-HClバッファーを加え、次に水18F-水溶液を添加した。混合物を反応させ、例えば、85℃で15分間反応させた後、生理食塩水で反応をクエンチし、遊離フッ化物イオンを除去して(例えば、Sep-Pak アルミナライトカートリッジ(Alumina Light cartridge)を使用して)、最終生成物[18F] BF3 - BPAを得た。Radio-HPLCの結果は図3に示すとおりである。
「癌」及び「癌性」という用語は、無秩序な細胞増殖を特徴とすることが多い哺乳動物の生理学的状態を指し、又は説明する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例は以下のとおりである:扁平上皮がん、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がんを含む)、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん(胃腸がんを含む)、メラノーマ、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝臓腫瘍、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、及び様々な種類の頭頸部がん、及びB細胞リンパ腫(低等級/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球(SL)NHL、中等級/濾胞性NHL、中等級びまん性NHL、高等級免疫芽細胞NHL、高等級リンパ芽球性NHL、高等級小型非分割細胞NHL、貯蔵病NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む);慢性リンパ球性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);毛細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病;及び移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、及びケロイド、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、メイグス(Meigs)症候群に関連する異常な血管増殖。
以下の例示的な実施形態を提供して、本発明をさらに説明する。これらの実施形態は単に例示的なものであり、限定的なものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることを理解されたい。
図1に示すように、化合物2~8は、開始化合物として市販のp-ブロモフェネチルアルコール(化合物1)を利用して合成できる。
p-ブロモフェネチルアルコール(5mmol、0.7ml、化合物1)を、50mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(12mmol、2.4eq)を滴下し、溶液が徐々に黄色に変わり、次にベージュ色のペースト状に変わり、-78℃に維持しながら、15分間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル(15mol、3.5ml、3eq)を滴下し、溶液が透明になり、-78℃で20分間反応させた。次に、室温に温め、50mlの10%塩酸を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。分液し、水相を酢酸エチル(20mlx3)で抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム(30mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して白色固体の化合物2(0.66g、80%)を得た。化合物はさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。化合物2:1H NMR(400 MHz、Methanol-d4)δ7.60-6.94(m、4H)、3.75(t、J = 7.1 Hz、2H)、2.82(t、J = 7.1 Hz、2H)。
化合物2(0.66g、4mmol)を、トルエン16mlに溶解し、1.6mlのDMSOを加えた後、N-メチルイミノ酢酸(647mg、4.4mmol、1.1eq)を添加した。還流させ、トルエンで満たされた水分離器を設置し、約2時間後に反応を停止させた。有機溶媒を真空で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、白色結晶の化合物3(650mg、59%)を得た。化合物3:1H NMR(400MHz、Methanol-d4)δ7.53-7.10(m、4H)、4.35-3.96(m、4H)、3.75(t、J = 7.0Hz、2H)、3.31(s、3H)、 2.82(t、J = 7.1 Hz、2H)。
化合物3(1.1g、4mmol)を、40mlの無水ジクロロメタンと40mlの無水テトラヒドロフランとの混合溶媒に溶解し、DMP酸化剤(1.7g、4mmol、1eq)を加え、さらに重曹粉末(3.36g、40mmol、10eq)を添加した。反応は室温で1時間実施した。40mlの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び40mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、15分間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20ml x 3)で抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム(30ml x 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、白色固体の化合物4(541mg、49%)を得た。化合物4:1H NMR(400MHz、Acetone-d6)δ9.74(s、1H)、7.41(dd、J = 100.7、7.9 Hz、4H)、4.48-4.07(m、4H)、2.75(s、3H)。
化合物4(541mg、1.97mmol)を、20mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、tert-ブチルスルフィンアミド(477mg、 3.94mmol 、2eq)を添加し、チタン酸テトラエチル(3.94mmol、840μl、2eq)を滴下し、室温で2時間撹拌した。水20mlを加えて反応をクエンチし、10分間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、黄色結晶の化合物5(490 mg、66%)を得た。化合物5:1H NMR(400 MHz、Acetone-d6)δ8.07(s、1H)、7.43(dd、J = 83.2、7.9 Hz、4H)、4.51-4.03(m、4H)、3.91(d、J = 5.1Hz、2H)、2.73(s、3H)、1.12(s、9H)。
PCy3・HBF4(124 mg、6 mol%)を、10 mlのトルエンに添加し、次にCuSO4・5H2O溶液(82mg、6 mol%)及び脱イオン水(6mL)を加え、室温で10分間激しく撹拌した。その後、窒素下でベンジルアミン(153μL、0.25eq)を添加すると、すぐに紺色の触媒が形成された。さらに50mlのトルエンを添加し、反応系を0℃に維持し、化合物5(2.2g、5.7mmol)及びB2pin2(2.8g、2.0eq)を添加した。その後、反応系を室温に戻し、TLCに反応物が完全に消失したことが示されるまで、反応を1時間実施した。反応混合物を飽和EDTA(2×50mL)で洗浄し、さらに飽和ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を混合した後に、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で有機溶媒を除去して、黄色の油性液体の化合物6(3.0g)を得た。粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
化合物6(3.0g、5.7mmol)を、50mlのアセトニトリルに溶解し、57mlの1M NaOH溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。続いて、濃塩酸4.7mlを加えて反応を中和し、化合物7含有反応混合物を得て、次の反応に直接使用した。
化合物7含有反応混合物に、3MのKHF2溶液(10eq)14.25mlを加えた後、濃塩酸4.7mlを滴下してpH<0になるようにし、室温で2時間反応させた。30 ℃で、HClを減圧下で蒸発させて酸性度をpH~2に低下させ、30分間反応させた。アセトニトリルを添加して共沸乾燥させ、固体をアセトニトリルで洗浄し、不溶物を廃棄し、pre-HPLCを用いてアセトニトリル相を精製(相A:アセトニトリル、相B:水/0.1% TFA;0-2min:5%A、2-11min:5%A-50%A、残りB)し、BF3- BPA(化合物8)を得た。 HPLC-MSの結果は図2Bに示すとおりである。
本化合物の調製の難しさは、選択的な保護基の除去及びボロン酸のフッ素化にある。本方法において、初めてN-メチルイミノ酢酸(MIDA)という保護基を使用して、BF3-BPAの前駆体化合物6を得た。そのアミノ基はtert-ブチルスルフィミドによって保護され、α-アミノボロン酸はボロン酸ピナコールエステルによって保護され、フェニルボロン酸はMIDAによって保護される。
フェニルボロン酸MIDAは、希NaOH溶液中での加水分解によって除去する必要があるため、NaOH水溶液を用いて化合物7を加水分解すると、アミノ基が保護された二重ボロン酸化合物10
アミノ基が保護されたビスボロン酸化合物を得た後、前ステップで加水分解に使用したNaOHを濃塩酸で中和し、KHF2/HClによってフッ素化するとともにアミノ保護基を除去した。注意すべきなのは、従来のα-アミノボロントリフルオリドの調製では、pH~2のKHF2 / HCl溶液を使用しているが、本実施例では、フェニルボロン酸が存在するため、pH> 0の場合、三フッ化ホウ素化合物を得ることができず、両方のホウ素はいずれもホウ酸の形
BF3 - BPA(化合物8、250 nmol)を、5μLのDMFに溶解し、5μlのピリダジン-HCl緩衝液(1.0 M、pH~2.0)を加え、続いて水18F-水溶液( 30μl、370 MBq)を添加した。反応混合物を85℃で15分間反応させた後、0.5mlの生理食塩水でクエンチし、Sep-Pak アルミナライトカートリッジ(Alumina Light cartridge)で遊離フッ化物イオンを除去して、最終生成物[18 F] BF3 - BPA(~55MBq、RCY 15%)を得た。 Radio-HPLCの結果は図3(HPLC法、相A:アセトニトリル、相B:水/0.1% TFA; 20%A、残りB)に示すとおりである。
腫瘍モデル動物の樹立:腫瘍細胞(BGC823ヒト胃がん細胞及びB16-F10マウス黒色腫)を5%CO2インキュベーターにおいて適切な規模で培養した。4~6週齢のマウスを選択し、右肩の毛を剃り、約106個の腫瘍細胞を50μLのPBSに懸濁し、マウスの右肩に注射した。無菌環境で1~2週間飼育し、腫瘍の体積が特定の体積に達すると、腫瘍モデルが完成する。
200μCiの標識化合物[ 18F ]BF 3 -BPAを0.15mlの生理食塩水に溶解し、肩に腫瘍のあるマウスに尾静脈注射を行い、注射の1時間後に15分間のPET/CT収集を行い、且つ画像再構成を行い、結果は図9に示すとおりである。[18 F] BF 3 -BPAは腫瘍部位で高度に蓄積され、画像上で明確なコントラストを示し、腫瘍診断に応用でき、且つ良好な結果が得られることが明らかになった。
天然ホウ素含有BPA、BF3 -BPA及びBF3-Pheを、生理食塩水に500mg/kgの用量で溶解し、上記肩に腫瘍を移植した担癌マウスに尾静脈から注射し、1時間後にBNCTを実施し、その後の21日間、腫瘍サイズを測定し、且つBPA、BF3-Phe、を注射したグループと単純に中性子ビーム照射のみを実施したグループとをそれぞれ比較した。
図10に示すように、BF3 -BPAと中性子ビームとを組み合わせてBNCTに使用すると、優れた腫瘍抑制効果が得られ、優れたBNCT薬剤となることが分かる。BNCT比較試験では、従来のBNCT薬剤BPA、三フッ化ホウ素戦略に基づいて開発されたホウ素含有アミノ酸BF3-Pheと本出願のBF3-BPAとを、同じ条件で行ったBNCT試験の効果を比較した。結果によると、BF3-BPAは分子構造に2つのホウ素原子が含まれているため、分子構造に1つのホウ素原子のみが含まれているBPA及びBF3-Pheに比べて、BF3-BPAは同じ実験条件下でより高いホウ素伝達効率を有し、BNCT治療効果を効果的に向上させることが可能である。これは、治療期間の短縮、薬剤投与量の減少、放射線量及び患者の費用の減少、合併症及び副作用の減少のために非常に重要である。
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、同等物を置き換えることができることを理解すべきである。更に、特定の状況、材料、組成、方法、1つ又は複数の方法のステップが本発明の目的、精神及び範囲に適合するように、多くの変更を行うことが可能である。そのようなすべての変更は、添付の特許請求の範囲内にあることを意図している。
Claims (13)
- ベンゼン環に結合したホウ素原子は10B又は天然ホウ素であり、
-BF3 -において、少なくとも1つのフッ素原子が放射性標識であり、
-BF3 -において、ホウ素原子が天然ホウ素である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記アルキルはメチルである、
請求項1又は2に記載の化合物。 - 請求項1又は2に記載の1つ又は複数の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、
ホウ素担体組成物。 - フルクトース、ウンデカヒドロメルカプトドデカルボリド二ナトリウム及びその二量体、ホウ素化デンドリマー-EGFバイオコンジュゲート、EGFRモノクローナル抗体-ホウ素ボロン酸塩コンジュゲート、FR標的ホウ素含有リポソーム、FR標的ホウ素含有ナノ粒子、及びホウ酸塩ポルフィリンの中の1つ又は複数をさらに含む、
請求項4に記載のホウ素担体組成物。 - 化合物7
請求項1又は2に記載の化合物の調製方法。 - 前記酸性度をpH2~2.5に増加させることにより、請求項1又は2に記載の化合物を得る、
請求項6に記載の化合物の調製方法。 - 化合物6
請求項6に記載の化合物の調製方法。 - 化合物2
請求項6に記載の方法。 - (1) p-ブロモフェネチルアルコール
(2) N-メチルイミノ酢酸を添加して、化合物2を化合物3
(3) 化合物3を化合物4
(4) 化合物4を化合物5
(5) 化合物5を化合物6
(6) 化合物7を化合物8
(7) 任意的に化合物8を
- 請求項1又は2に記載の化合物、又は請求項3又は4に記載のホウ素担体組成物を使用して、癌の治療又は診断するための前記薬剤を調製する方法。
- 前記薬剤が、腫瘍診断治療の一体型又はホウ素中性子捕捉療法に使用されるホウ素担体である、
請求項11に記載の方法。 - 前記癌は、扁平上皮がん、肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、メラノーマ、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、B細胞リンパ腫又は白血病から選択される、請求項11又は12に記載の方法。
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