KR102567789B1 - 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 붕소 중성자 포획 요법에 있어서의 이의 용도 - Google Patents
신규한 벤조사이아졸 유도체 및 붕소 중성자 포획 요법에 있어서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 붕소를 함유하는 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)에 사용하기 위한 상기 벤조사이아졸 유도체의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 상기 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 약학 조성물 및 상기 벤조사이아졸 유도체를 사용하여 붕소 중성자 포획 요법에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 붕소를 함유하는 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)에 사용하기 위한 상기 벤조사이아졸 유도체의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 상기 벤조사이아졸 유도체를 포함하는 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 약학 조성물 및 상기 벤조사이아졸 유도체를 사용하여 붕소 중성자 포획 요법에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
중성자 포획 요법(Neutron Capture Therapy, NCT)은 종양 부위에 중성자 포획 약물을 축적시킨 후 열중성자를 조사하여 종양세포만을 선택적으로 파괴시키는 치료기술이다. 낮은 에너지를 가진 열중성자는 정상세포에는 거의 손상을 주지 않으면서 약물이 축적된 암세포에서만 선택적으로 핵분열 반응을 일으키기 때문에 중성자 포획 요법은 기존의 방사선 요법에 비해 암 치료에 매우 효과적인 기술이다. 그러므로 방사선 요법의 주요 문제점인 정상 조직 손상을 방지하기 위해서 종양세포에만 집중적으로 약물을 축적시키는 전략은 중성자 포획 치료법 기술의 핵심이다.
붕소를 중성자 포획 약물로 사용하는 붕소 중성자 포획 요법(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)은 10B(n,a)7Li 핵분열 반응을 그 원리로 한다. 10B 원자는 열중성자를 포획하여 핵분열 반응을 일으키고 붕괴하여 알파 및 리튬 입자와 감마선이 생성된다. 이때 방출된 알파와 리튬 입자의 비정거리는 약 5~7 마이크로미터 정도인데 이는 약 10 마이크로미터 크기인 세포의 직경에 해당하므로 결국 붕소 약물에 인접한 세포에만 손상을 주게 된다. 그러므로 BNCT는 종양 세포에 선택적으로 축적되는 붕소 약물을 이용하여 정상세포의 손상을 최소화하면서 종양세포만을 선별적으로 치료할 수 있는 치료법이다.
붕소 중성자 포획 요법(BNCT) 기술은 1930년대 미국의 Locher 등에 의해 제시되었다. 이후 뇌종양, 두경부암, 흑색종 및 대장암 등의 다양한 암종에서 치료 및 연구에 사용되었으나, 붕소 화합물의 암세포 집적률 문제와 원자로 시설이 필요한 한계로 널리 상용화되지는 못하였다. 현재까지 임상에 적용된 대표적인 붕소 약물은 BPA(borono-L-phenylalanine)와 BSH(mercaptoundecahydrododecaborate 또는 sodium borocaptate (Na2B12H11SH)) 두 가지 이다. 그러나 BPA 와 BSH는 뇌종양에 대한 선택성이 낮으며 뇌혈관장벽(blood-brain barrier, BBB) 투과율이 낮은 단점이 있다(비특허문헌 1).
아직까지 만족할 만한 중성자 포획 요법용 방사성 의약품의 개발이 이루어지지 않은 상태에 있어, 이에 대한 지속적인 연구가 필요하다. 특히 뇌종양의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기에 적합한 새로운 붕소 약물의 개발이 필요한 실정이다.
Radiation Oncology (2017) 12:26
이에, 본 발명은 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기에 적합한 새로운 붕소 약물을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
본 발명자들은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 연구하였으며, 그 결과 신규한 구조의 2종의 벤조사이아졸 유도체가 종양 조직에 대해 높은 선택성 및 축적률을 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체를 포함하는, 붕소 중성자 포획 요법(BNCT)에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 의약품의 제조에 있어서의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계; 및 상기 대상체에 붕소 중성자 포획 요법을 적용하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 벤조사이아졸 유도체는 종양 조직에 대해 높은 선택성 및 축적률을 나타내는 바, 붕소 중성자 포획 요법에 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 상기 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체는 특히 뇌 조직에서의 축적량이 높고 BBB(뇌혈관장벽) 투과성이 높아 뇌종양 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법에 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 벤조사이아졸 유도체는 중성자 조사 전에 투여함으로써 중성자 포획 반응을 일으켜 효과적인 중성자 포획 요법용 의약품으로 사용될 수 있으며, 이에 의해 궁극적으로 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
도 1은 화합물 B1 및 B2의 세포독성 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 B1 및 B2를 각각 500 mg/kg으로 마우스에 복강주사(i.p.)하고 1시간 이후에 측정한 장기별 붕소 농도를 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 B1 및 B2를 각각 500 mg/kg으로 마우스에 복강주사(i.p.)하고 1시간 이후에 측정한 장기별 붕소 농도를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 종양 조직에 대해 높은 선택성 및 축적률을 나타내는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체를 발견하였다.
따라서 일 측면에서 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명에 있어서 "화학식 1의 벤조사이아졸 유도체"는 "화학식 1의 화합물" 또는 "화합물 B1" 또는 "2-(4-디하이드록시보릴페닐)-6-메톡시벤조사이아졸 (2-(4-dihydroxyborylphenyl)-6-methoxybenzothiazole)"로도 지칭되며, 이들은 상호교환적으로 사용된다. 또한 본 명세서에 있어서 "화학식 2의 벤조사이아졸 유도체"는 "화학식 2의 화합물" 또는 "화합물 B2" 또는 "2-(4-디하이드록시보릴페닐)벤조사이아졸 (2-(4-dihydroxyborylphenyl)benzothiazole)"로도 지칭되며, 이들은 상호교환적으로 사용된다.
본 발명에 있어서, "화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체"를 언급할 경우 이는 달리 명시되지 않는 한, 위 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물(프로드럭)를 포함하는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 용어 "염"이란 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전하는 것과 같은 매질에 또는 수성 매질에서 본 발명의 화합물을 동등량과 같은 산 또는 염기의 양과 반응시켜 형성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체"란 상기 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소를 나타내거나 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내지 않는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(프로드럭)을 의미하는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서 본 발명은 2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조사이아졸을 4-브로모페닐보론산과 반응시켜 중간체 화합물 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조사이아졸을 수득하고, 이를 트리메틸 보레이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1과 같은 합성 과정을 통하여 제조될 수 있다:
[반응식 1]
상기 합성 과정을 통한 화학식 1의 화합물의 제조는 후술하는 실시예에서 보다 상세히 설명되나, 본 발명의 제조방법이 실시예의 구체적인 합성 조건들로 제한되는 것은 아니며, 유기화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지된 유기화학 지식을 이용하여 적절히 변경하여 수행할 수도 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 2-(4-브로모페닐)벤조사이아졸을 트리메틸 보레이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2와 같은 합성 과정을 통하여 제조될 수 있다:
[반응식 2]
상기 합성 과정을 통한 화학식 2의 화합물의 제조는 후술하는 실시예에서 보다 상세히 설명되나, 본 발명의 제조방법이 실시예의 구체적인 합성 조건들로 제한되는 것은 아니며, 유기화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지된 유기화학 지식을 이용하여 적절히 변경하여 수행할 수도 있다.
한편, 후술하는 실시예에서 확인되는 바와 같이, 본 발명자들은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 종양 조직에 대해 높은 선택성 및 축적률을 나타내어 붕소 중성자 포획 요법에 효과적이면서도 안전하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
이에, 또 다른 측면에서 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체를 포함하는, 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 암의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법에 사용될 수 있으며, 상기 암은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 뇌종양, 두경부암, 흑색종, 대장암, 위암, 폐암, 간암, 유방암, 췌장암, 신장암, 자궁암 및 난소암으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 약학 조성물은 뇌종양의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서 본 발명은 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 의약품의 제조에 있어서의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 붕소 중성자 포획 요법은 암의 치료를 위한 것일 수 있으며, 상기 암은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 뇌종양, 두경부암, 흑색종, 대장암, 위암, 폐암, 간암, 유방암, 췌장암, 신장암, 자궁암 및 난소암으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 붕소 중성자 포획 요법은 뇌종양의 치료를 위한 것일 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 유효량의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤조사이아졸 유도체를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계; 및 상기 대상체에 붕소 중성자 포획 요법을 적용하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 치료 방법에 있어서, 대상체의 암은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 뇌종양, 두경부암, 흑색종, 대장암, 위암, 폐암, 간암, 유방암, 췌장암, 신장암, 자궁암 및 난소암으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 치료 방법에 있어서, 대상체의 암은 뇌종양일 수 있다.
상기 붕소 중성자 포획 요법이 암의 치료를 위해 수행되는 경우, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여한 다음, 상기 화합물이 선택적으로 분포하게 되는 암 조직에 중성자를 조사함으로써 중성자 포획 요법을 수행하여, 암 세포를 사멸함으로써 암을 치료할 수 있다.
본 발명의 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 약학 조성물은 활성성분인 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 기준으로 성인에게 100-900 mg/kg의 투여량으로 될 수 있고, 전문가의 판단에 의해 성별, 연령, 인종, 체중, 질환의 종류 또는 정도 등에 따라 적절히 가감될 수 있다.
본 발명의 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약학 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 주사제에 부가될 수 있는 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]).
본 발명의 붕소 중성자 포획 요법에 사용하기 위한 약학 조성물은 비경구투여 경로로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 복강 투여 또는 정맥 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 대상체는 포유동물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포유동물은 인간을 포함한 포유동물이다. 일 구현예에서, 상기 포유동물은 인간을 제외한 포유동물이다.
일반적으로 성공적인 붕소 중성자 포획 요법(BNCT)을 위한 붕소 약물은 종양 조직의 높은 선택성 및 축적률을 만족시켜야 하는데 그 양은 종양 조직 g당 20-35 μg 이상이어야 한다 (Soloway AH et al, "The Chemistry of Neutron Capture Therapy," Chem Rev 1998;98(6):2389-90 및 Ishiwata K. "4-Borono-2-18F-fluoro-l-phenylalanine PET for boron neutron capture therapy-oriented diagnosis: Overview of a quarter century of research," Annals of nuclear medicine 2019;33(4):223-36 참조). 후술하는 실시예에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 2의 화합물(화합물 B2)은 500 mg/kg의 투여량에서 뇌, 신장 및 간의 붕소 농도가 20 μg을 상회하고, 특히 뇌에서는 붕소 농도가 37.24 μg으로 나타나 기존의 다른 붕소 약물(예컨대 BPA, BSH)의 뇌 축적량에 비해 현저히 높은 것이 확인되었다. 또한 본 발명의 화학식 2의 화합물(화합물 B2)은 뇌/혈액 비(brain/blood ratio)가 3.68 ± 0.12로 나타나 기존의 다른 붕소 약물(예컨대 BPA, BSH)의 뇌/혈액 비에 비해 현저히 높은 것이 확인되었다. 따라서 본 발명의 화학식 2의 화합물(화합물 B2)은 특히 뇌종양에 대해 선택성이 높고 뇌혈관장벽(BBB) 투과율이 높다는 점을 알 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 B1의 제조
2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조사이아졸 (중간체 A1)의 제조
라운드 플라스크에 2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조사이아졸 (30 g, 122.9 mmol), 4-브로모페닐보론산 (24.68 g, 122.9 mmol), Pd(PPh3)4 (5.68 g, 4.92 mmol), 및 탄산 칼륨 (26.05 g, 245.8 mmol)을 넣고, 톨루엔(600 mL)과 물(600 mL) 가해 13시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온까지 식히고, 셀라이트(celite)로 여과한 후, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 닦아내었다. 추출을 하여 유기층을 얻고 Na2SO4 패드를 통과시켜 수분을 제거하고 감압하였다. 실리카-겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% CH2Cl2/hexane)를 수행하여 중간체 A1 (흰색 고체, 15.2 g (수율 39%))을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.90 (dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H);
m/z calcd. for C14H10BrNOS [M+H] 320.1
2-(4-디하이드록시보릴페닐)-6-메톡시벤조사이아졸 (화합물 B1)의 제조
Ar(g)하에서 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시벤조사이아졸 (10 g, 31.23 mmol) 을 무수 THF(140 mL)에 녹이고 -78℃에서 5분간 교반하였다. n-부틸리튬(n-BuLi) (사이클로헥산 중 2.0 M) 17.18 mL (34.35 mmol)을 10분간 넣어주고 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (5.22 mL, 46.85 mmol)를 10분간 넣어준 후 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 수용액을 가하여 용액의 pH를 4-5 정도로 맞추고 30분간 교반하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트을 넣어 추출하여 모은 유기층을 Na2SO4 패드에 통과시킨 후, 감압 건조하였다. 에틸 아세테이트로 씻어주며 여과하여 화합물 B1 (담황색 고체, 6.1 g (수율 69%))를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ 8.28 (s, 2 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.96-7.94 (m, 3 H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H);
m/z calcd. for C14H12BNO3S [M+H] 286.2
실시예 2: 2-(4-디하이드록시보릴페닐)벤조사이아졸 (화합물 B2)의 제조
Ar(g)하에서 2-(4-브로모페닐)벤조사이아졸 (2-(4-bromophenyl)benzothiazole) (10 g, 34.46 mmol)을 무수 THF (90 mL)에 녹이고 -78℃에서 5분간 교반하였다. n-부틸리튬(n-BuLi) (사이클로헥산 중 2.0 M) 18.95 mL (37.91 mmol)을 10분간 넣어주고 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (5.76 mL, 51.69 mmol)를 10분간 넣어준 후 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 수용액을 가하여 용액의 pH를 4-5 정도로 맞추고 30분간 교반하였다. 용액을 분별 깔때기에 옮겨 담고, 에틸 아세테이트를 넣어 추출하여 유기층을 모아 Na2SO4 패드를 통과시킨 후, 감압 건조하였다. 에틸 아세테이트로 씻어주며 여과하여 화합물 B2 (베이지색 고체, 7.05 g (수율 80%))를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ = 8.30 (br s, 2 H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.56 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H);
m/z calcd. for C13H10BNO2S [M+H] 256.2.
실시예 3: 세포독성 실험
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 화합물 B1 및 B2의 세포독성을 평가하기 위하여, 96 웰 플레이트에 웰당 1Х104 개수로 쥐 유래 신경교종 세포(C6)를 10% FBS(소 태아 혈청), 1% 항생제가 들어있는 DMEM(둘베코 변형된 이글 배지)에 배양하였다. 세포를 24시간 동안 부착 및 안정화시킨 후, 각 웰당 무 혈청 배지 100 μl에 화합물 B1 또는 B2를 0, 1, 5, 10, 50, 100, 200 μM의 농도로 희석하여 처리하고 22시간 동안 배양하였다. 이후 각 웰에 CCK-8 (Cell Counting Kit-8, Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan) 용액을 10 μl씩 첨가하여 2시간 추가 배양하였다. 배양이 완료된 플레이트를 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 B1 및 B2는 테스트된 모든 농도에서 세포 생존율이 거의 100%에 달하였고, 화합물 B2의 경우 고농도에서 세포 생존율이 다소 감소되었으나, 후술하는 in vivo 체내 분포 실험에 사용된 마우스 중 죽은 동물이 한 마리도 관찰되지 않았으므로, 화합물 B1 및 B2는 세포독성이 없는 것으로 확인되었다.
실시예 4: in vivo 체내 분포 실험
화합물 B1과 B2의 체내 분포 양상을 확인하기 위하여 정상 쥐에게 주사방법 및 주입량을 다양하게 하여 주사 후 1시간 후에 각 장기에서 존재하는 붕소의 농도를 확인하였다.
화합물 B1 및 B2 각각 500 mg/kg을 용매 (DMSO 75 mL, Tween 80 11.25 mL, 1N 수산화나트륨 3.75 mL, 식염수 52.5 mL)에 녹여 BALB/c 마우스 (수컷, 6주령, 25 g BW)에 복강주사(i.p.)하였다. 주사 후 1시간에 뇌, 신장, 간, 혈액을 채취하여 장기별 붕소 농도를 ICP-MS (350D, Perkin Elmer) 장비를 이용하여 확인하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 화합물 B1은 신장 및 간에서 양호한 축적량을 나타내었다. 화합물 B2의 경우 모든 장기에서 매우 우수한 축적량을 나타내었고, 특히 뇌에서의 투과력이 월등히 우수하였다.
위 실험으로부터 얻은 화합물 B1 및 B2의 조직 축적량(특히 뇌 축적량)을 기존 논문(표 1의 문헌 [1] 내지 [4])에 나와있는 중성자 포획 요법용 붕소 약물의 조직 축적량(특히 뇌 축적량)과 비교하여 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
[1]: The British journal of radiology 71 (1998) 320-323
[2]: J Neurooncol. 2006;78(3):227-32
[3]: Radiation Research 2009 Oct;172(4):493-9
[4]: Journal of Neuro-oncology 41:213-221, 1999
일반적으로 성공적인 붕소 중성자 포획 요법(BNCT)을 위한 붕소 약물은 종양 조직의 높은 선택성 및 축적률을 만족시켜야 하는데 그 양은 종양 조직 g당 20-35 μg 이상이어야 한다. 상기 표 1에 의하면 본 발명의 화합물 B2를 500 mg/kg으로 마우스에 복강주사(i.p.)하고 1시간 이후에 측정한 뇌, 신장 및 간의 붕소 농도가 20 μg을 상회하고, 특히 뇌에서는 붕소 농도가 37.24 μg으로 나타나 기존의 다른 붕소 약물(예컨대 BPA, BSH)의 뇌 축적량에 비해 현저히 높은 것이 확인되었다. 또한 본 발명의 화합물 B2는 뇌/혈액 비(brain/blood ratio)가 3.68 ± 0.12로 나타나 기존의 다른 붕소 약물(예컨대 BPA, BSH)의 뇌/혈액 비에 비해 현저히 높은 것이 확인되었다.
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- 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
화학식 2의 화합물의 뇌종양 조직에의 축적량이 뇌종양 조직 g당 20 μg 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
[화학식 2]
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- 제4항에 있어서, 화학식 2의 화합물의 조직/혈액 비 (tissue/blood ratio)가 1.0 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 복강 주사 또는 정맥 주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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| KR1020210073886A KR102567789B1 (ko) | 2021-06-08 | 2021-06-08 | 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 붕소 중성자 포획 요법에 있어서의 이의 용도 |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2009126691A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| KR101741415B1 (ko) * | 2009-04-29 | 2017-05-30 | 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
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2021
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| WO2009126691A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chem. Soc. Rev., Vol.48, pp.3513-3536, 2019* |
| Journal of the American Chemical Society, Vol.142, pp.16205-16210, 2020* |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR102668048B1 (ko) * | 2022-08-02 | 2024-05-22 | 한국원자력의학원 | 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 이의 용도 |
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