CN114516857A - Hpk1抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN114516857A
CN114516857A CN202111375495.2A CN202111375495A CN114516857A CN 114516857 A CN114516857 A CN 114516857A CN 202111375495 A CN202111375495 A CN 202111375495A CN 114516857 A CN114516857 A CN 114516857A
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魏文娟
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Abstract

本申请公开了一类HPK1抑制剂及其用途，所述化合物可用于治疗HPK1介导的疾病和增强免疫应答。本申请也描述了抑制HPK1的方法、治疗HPK1介导的疾病的方法、增强免疫应答的方法和制备所述HPK1抑制剂的方法。

Description

HPK1抑制剂及其用途
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种作为HPK1激酶抑制剂的6-吡咯异喹啉及其制备方法与用途。
背景技术
HPK1是英文Hematopoietic Progenitor Kinase 1的缩写，即造血祖细胞激酶1，隶属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，又名MAP4K1。HPK1激酶被认为是非常有前景的肿瘤免疫治疗靶点(Immunol.Res.,2012,54,262-265)，具体来说，HPK1激酶是T细胞功能的负调节蛋白，已证实HPK1激酶活性限制了T细胞信号通路及其效应细胞因子的释放、HPK1激酶活性的丧失压制了临床前肿瘤模型中肿瘤增殖(cell reports,2018,25,80-94)；HPK1介导了BLNK蛋白的磷酸化和泛素化，从而下调了B细胞受体信号通路(J.Bio.Chem.,2012,287,11037-11048)；HPK1是树突状细胞DCs活化的负调控因子(J.Immunology,2009,182,6187–6194)。因此，HPK1激酶抑制剂将是极具潜力的免疫治疗药物。
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，其主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗与免疫治疗，其中免疫治疗可以重新启动人体的免疫系统，使其能够识别并杀灭肿瘤细胞，这种新型的抗癌策略已经成为抗肿瘤新药研发中最有前景的发展方向。但是，目前仅有少部分患者能够对免疫检测点抑制剂的治疗有应答，以Ipilimumab、Pembrolizumab和Nivolumab为例，对Ipilimumab有响应的患者只有5-15％(Nat.Rev.Drug Discov.,2016,15,235-247)，而能够对Pembrolizumab和Nivolumab应答的患者比例在40％以下(Immunity,2016,44,1255-1269)。对免疫治疗有持续应答的患者比例则更为稀少，多数恶性肿瘤患者不仅不能从中获益，还可能因为免疫治疗带来的毒副作用而对身体造成额外的伤害，如何降低免疫治疗应答的阈值并获得持续有效的应答是目前肿瘤免疫治疗中值得关注的热点问题。HPK1激酶抑制剂与临床在研或者已上市的抗肿瘤免疫靶点例如PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等具有显著协同的抗肿瘤效应，有望成为解决当前抗肿瘤免疫治疗面临困难的关键工具。
专利WO2018183964A1公开了一类8-氨基异喹啉类化合物作为HPK1的激酶抑制剂，公开了化合物对HPK1激酶的抑制活性以及化合物诱导人T细胞IL-2的分泌，化合物的其它生物学性质，如对其它激酶的抑制能力、药代动力学性质、抑制肿瘤增殖的能力以及急性毒性等性质均没有公开报道。
发明内容
本申请提供一类6-吡咯异喹啉类化合物，该类化合物可高效、高选择性地抑制HPK1激酶活性。本申请的化合物可有效抑制SLP76蛋白的磷酸化，诱导人T细胞中IL-2的产生，且在CT-26动物模型中显示出了极高的单药抗肿瘤增殖能力。HPK1主要表达于脾脏、胸腺、骨髓等组织，具有组织分布特异性的优点，本申请专利化合物显示了极高的安全性。因而，本申请提供了一类成药性极高的HPK1激酶抑制剂，可用于预防或者治疗由HPK1介导的相关疾病。
一方面，本申请提供式I的化合物：
Figure BDA0003363803470000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基，且R1和R2不为氢；
R6为：
Figure BDA0003363803470000022
X为O或者NH或者S，Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8、R9和R10各自独立地选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
另一方面，本申请提供式II所示的化合物：
Figure BDA0003363803470000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
R6为：
Figure BDA0003363803470000032
X为O或者NH或者S，Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8、R9和R10各自独立地选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
另一方面，本申请提供式III所示的化合物：
Figure BDA0003363803470000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
R6为：
Figure BDA0003363803470000042
X为O或者NH或者S，Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
在某些实施方式中，所述X为NH。
另一方面，本申请提供式IV的化合物：
Figure BDA0003363803470000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
在某些实施方式中，所述A环选自：
Figure BDA0003363803470000061
其中，Z为O或者S。
在某些实施方式中，所述R7选自：卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、
Figure BDA0003363803470000062
Figure BDA0003363803470000063
在某些实施方式中，所述A环与R7一起形成的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基选自：
Figure BDA0003363803470000064
Figure BDA0003363803470000065
它们各自可经任选取代。
在某些实施方式中，所述R1为氨基、羟基、氰基、甲氧基或卤素取代基。
在某些实施方式中，所述R8为甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基或经取代或未经取代的苯基或5元杂芳基。
在某些实施方式中，所述R8为甲基、乙基、异丙基、环丙基、经取代或未经取代苯基。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0003363803470000071
Figure BDA0003363803470000081
Figure BDA0003363803470000091
另一方面，本申请提供所述的化合物在制备用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病的药物中的应用。
在某些实施方式中，所述HPK1介导的疾病为癌症或者病毒感染类疾病。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含本申请所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；和药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，所述的药物组合物还包含化疗剂。
在某些实施方式中，所述化疗剂包含免疫治疗剂。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂包括PD-1/PD-L1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、TIM-3拮抗剂、LAG-3拮抗剂和/或CAR-T。
另一方面，本申请提供一种抑制HPK1的方法，所述方法包括将受试者中的HPK1与有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；或本申请所述的药物组合物接触。
另一方面，本申请提供一种在有此需要的受试者中增强免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；或本申请所述的药物组合物。
在某些实施方式中，其中所述受试者患有癌症或者病毒感染类疾病。
另一方面，本申请提供一种用于治疗HPK1介导的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；或本申请所述的药物组合物。
在某些实施方式中，所述方法还包括向所述患者施用化疗剂。
在某些实施方式中，其中所述HPK1介导的疾病为癌症或者病毒感染类疾病。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的实例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是实例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的实例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请所述DD02001A_cis和DD02001A_trans的合成路线；
图2显示的是本申请所述DD02001A_trans对小鼠肿瘤生长的影响；
图3显示的是本申请所述DD02001A_trans对小鼠体重的影响；
图4显示的是本申请所述DD02001A_trans对CT26荷瘤鼠血清IL2的影响；
图5显示的是本申请所述DD02001A_trans对CT26荷瘤鼠血清IFN-γ的影响；
图6显示的是本申请所述DD02001A_trans对Jurkat-E6.1细胞HPK1下游通路的影响；
图7显示的是本申请所述DD02001A_trans联合PD-1抗体对CT26移植瘤的生长的影响；
图8显示的是本申请所述DD02001A_trans联合PD-1抗体对CT26移植瘤的肿瘤质量的影响；
图9显示的是本申请所述DD02001A_trans联合PD-1抗体对CT26荷瘤鼠体重的影响；
图10显示的是本申请所述DD02001A_trans联合PD-1抗体对CT26荷瘤鼠肿瘤生长抑制率。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
术语“HPK1”也称为丝裂原活化蛋白激酶1或MAP4K1，是Ste20相关的丝氨酸/苏氨酸激酶的生发中心激酶亚家族的成员。HPK1通过磷酸化和激活MAP3K蛋白(包括MEKK1、MLK3和TAK1)起到MAP4K的作用，导致MAPK Jnk的激活。
术语“取代基”是指替代分子上氢原子的原子或基团。术语“取代的”表示特定的分子带有一个或多个取代基。
术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链的或支链的烃基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基基团可任选取代有一个或多个取代基。
术语“烯基”是指具有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基(C2-12)，其具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中所述烯基基团可独立地任选取代有一个或多个本申请所述的取代基，并包括具有“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
术语“炔基”通常是指部分不饱和的具有至少一个碳-碳三键的支链或直链烃类。炔基可以任选被取代。在本申请中，术语“C2-3炔基”、“C2-4炔基”、“C2-5炔基”、“C2-6炔基”、“C2-7炔基”和“C2-8炔基”通常是指分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基基团。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。烷氧基基团可任选取代有一个或多个取代基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代基取代的烷基基团。
术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本申请所用，所述名称“(CO)”和“C(O)”用于表示羰基部分。适合的羰基部分的实例包括但不限于酮和醛部分。
术语“环烷基”是指3-8元，或3-7元，或3-6元，或3-5元，或3-4元的烃且可为单环或双环的。该环可为饱和或可具有一定不饱和度。环烷基基团可任选取代有一个或多个取代基。在一个实施方案中，环烷基基团各个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
术语“芳基”是指烃族单环、双环或三环芳族环系。芳基基团可任选取代有一个或多个取代基。在一个实施方案中，芳基基团各个环的0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个原子可被取代基取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元环体系，其中所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子为碳(除非另有说明，否则具有适当的氢原子)。杂芳基基团可任选取代有一个或多个取代基。在一个实施方案中，杂芳基基团各个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。
术语“杂环基”或“杂环烷基”是指非芳族3-8元单环、7-12元双环或10-14元三环环系，其包含1-3个杂原子(若为单环的)、1-6个杂原子(若为双环的)或1-9个杂原子(若为三环的)，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中该非芳族环系为完全饱和的。杂环烷基基团可任选取代有一个或多个取代基。在一个实施方案中，杂环烷基基团各个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基基团包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧杂环戊基、THF基、四氢噻吩基、噻吩基，等等。
术语“烷基氨基”是指进一步取代有一个或两个烷基基团的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步取代有一个或多个氨基基团的烷基取代基。
术语“羟基烷基”是指进一步取代有一个或多个羟基基团的烷基取代基。该烷基部分可进一步任选取代有一个或多个取代基。
术语“螺环基”表示为两个碳环共用一个碳原子的多环基团。杂螺环基”指两个单环共用一个碳原子的多环基团，其中两个环可含有1个或多个杂原子。。
术语“桥环基”指基团中任意两个碳环共用两不直接相连的碳原子的环基，根据组成环的数目分为二环、三环、四环等。“杂桥环基”是指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个不相邻的碳原子或杂原子。
术语“稠环基”表示由两个或两个以上碳环以共有环边而形成的多环有机化合物。“杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，其可通过低能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子互变的异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子的相互转化。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心并且其分子不为彼此的镜像的立体异构体。术语“对映异构体”是指彼此不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。两种对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同化学组成但空间中原子或基团的排列不同的化合物。
术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本申请化合物的缔合物(association)或配合物(complex)。形成溶剂合物的溶剂的非限制性实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的配合物。
术语“代谢物”是通过在体内代谢特定化合物或其盐而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的测试确定它们的活性。此类产物可由例如所述给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本申请包括本申请化合物的代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，该方法包括使本申请化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。
术语“前药”或“前体药物”通常是指药物前体的化合物，其在给予受试者时，通过代谢或化学过程经历化学转化，得到本申请的化合物或其盐。关于前药的内容是本领域所熟知的(参见，例如Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
前药部分的非限制性实例包括经取代和未经取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、经取代的(例如，经甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。还包括通过体内其它机制转化为活性形式的前药。
本申请的化合物可以形成酯，这些酯也在本申请的范围内。术语“酯”是指其在体内水解并且包括在人类体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括，举例来说，从药学上可接受的脂肪族羧酸衍生得到的那些酯基。具体酯的代表性的例子包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯。
本申请化合物意在包括本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，该分子例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。该抗衡离子可为任何有机或无机部分，其稳定所述母体化合物上的电荷。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电的原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例中，该盐可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们对所用剂量和浓度的细胞或哺乳动物是无毒的。所述生理学上可接受的载体通常为pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的非限制性实例包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇如甘露醇或山梨糖醇；成盐的抗衡离子，例如钠；以及/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。在某些实施方案中，所述药学上可接受的载体为非天然存在的药学上可接受的载体。
术语“抑制”是指，与不存在该抑制剂时所述酶的活性相比，降低该目标酶的活性。在一些实施方案中，术语“抑制”是指HPK1活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。在其它实施方案中，“抑制”是指HPK1活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％或约75％至100％。在一些实施方案中，“抑制”是指HPK1活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。可使用各种技术测量这种降低，这些技术为本领域技术人员可掌握的，其包括体外激酶测定。
“HPK1拮抗剂”或“HPK1抑制剂”为一种分子，该分子降低、抑制或以其它方式减少HPK1的一种或多种生物活性(例如，丝氨酸/苏氨酸激酶活性、在TCR激活后募集到TCR复合物、与蛋白质结合配偶体(例如SLP76)相互作用)。使用所述HPK1拮抗剂的拮抗作用不一定表明完全消除HPK1活性。相反，该活性可减少统计学上显著的量，包括例如，与适当的对照相比，减少HPK1活性的至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、95％或100％。
术语“预防和/或治疗”不仅包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可能性就足够了。
术语“给药”或“施用”包括将所述化合物引入受试者以实现其预期功能的途径。可使用的给药途径的实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和经皮。
术语“有效量”包括在必要的剂量和时间段内有效实现所需结果的量。有效量的化合物可根据例如受试者的疾病状态、年龄和体重等因素以及该化合物在该受试者中引发所需响应的能力而变化。可调整剂量方案以提供最佳治疗响应。“治疗有效量”是指本申请化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本申请所述特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，所述治疗有效量的药物可减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减缓并且优选地停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在某种程度上减缓并且优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与该癌症相关的一种或多种症状。到该药物可阻止和/或杀死现有癌细胞生长的程度时，它可为细胞抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过例如评估该疾病进展时间(TTP)和/或确定响应率(RR)来测量功效。
术语“受试者”或“患者”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，所述受试者为人。
术语“HPK1介导的疾病”是一种病理病况，其中HPK1活性为该病理病况的发生或维持所必需的。在一些实施方案中，所述HPK1介导的疾病为癌症。
术语“增强免疫应答”是指对抗原的任何免疫原性应答的改善。对抗原的免疫原性应答的改善的非限制性实例包括增强树突细胞的成熟或迁移、增强T细胞(例如，CD4T细胞、CD8T细胞)的活化、增强T细胞(例如，CD4 T细胞、CD8 T细胞)的增殖、增强B细胞增殖、增加T细胞和/或B细胞的存活、改善抗原呈递细胞(例如，树突细胞)的抗原呈递、改善抗原清除、增加T细胞产生的细胞因子(例如，白细胞介素-2)、增加对前列腺素E2诱导的免疫抑制的抵抗力，以及增强CD8 T细胞的引发和/或细胞溶解活性。
术语“癌症”是指受试者中以不受调节的细胞生长为特征的所述病症，其中所述癌细胞能够局部侵入和/或转移至不连续的部位。如本申请所用，“癌症细胞”、“癌细胞”或“肿瘤细胞”是指以这种不受调节的细胞生长和侵入性质为特征的所述细胞。术语“癌症”涵盖所有类型的癌症，包括但不限于所有形式的癌瘤、黑色素瘤、胚细胞瘤(blastoma)、肉瘤(sarcoma)、淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia)，包括但不限于膀胱癌、膀胱癌瘤(bladder carcinoma)、脑肿瘤(brain tumor)、乳腺癌、宫颈癌(cervical cancer)、结肠直肠癌、食道癌(esophageal cancer)、子宫内膜癌(endometrial cancer)、肝细胞癌瘤(hepatocellular carcinoma)、喉癌(laryngeal cancer)、肺癌、骨肉瘤(osteosarcoma)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(prostate cancer)、肾癌瘤(renal carcinoma)和甲状腺癌(thyroid cancer)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)、室管膜瘤(ependymoma)、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、成神经管细胞瘤(medulloblastoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、横纹肌样癌(rhabdoidcancer)和肾母细胞瘤(nephroblastoma，维尔姆斯肿瘤)。
术语“感染性疾病”是指对其宿主有害的因子(如病毒、真菌或细菌)。在某些实施方式中是指对人有害的因子。
术语“与...联合”是指，在另一种治疗方式之外还施用一种治疗方式。因此，“与...联合”是指在向所述受试者施用其它治疗方式之前、期间或之后施用一种治疗方式。
“化疗剂”为可用于治疗癌症的化学化合物或生物剂。
本申请其它地方也提供其它定义。
发明详述
化合物
一方面，本申请提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0003363803470000171
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1、R2、R3、R4和R5可以各自独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基，且R1和R2不为氢；
R6可以为：
Figure BDA0003363803470000181
X可以为O或者NH或者S，Y可以为O或者NH或者S，A环可以为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7可以为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环可以一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8、R9和R10可以各自独立地选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
在某些实施方式中，所述R3、R4和R5可以均为氢。
在某些实施方式中，所述的化合物可以如式II所示：
Figure BDA0003363803470000182
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2可以各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
R6可以为：
Figure BDA0003363803470000191
X可以为O或者NH或者S，Y可以为O或者NH或者S，A环可以为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环可以一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8、R9和R10可以各自独立地选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
在某些实施方式中，所述R9或R10可以为氢。
在某些实施方式中，所述的化合物可以如式III所示：
Figure BDA0003363803470000192
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2可以各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
R6可以为：
Figure BDA0003363803470000201
X可以为O或者NH或者S，Y可以为O或者NH或者S，A环可以为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8可以选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
在某些实施方式中，所述的化合物可以如IV或IV’所示：
Figure BDA0003363803470000202
Figure BDA0003363803470000211
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2可以各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
X可以为O或者NH或者S，Y可以为O或者NH或者S，A环可以为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环可以一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8可以选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
在某些实施方式中，所述A环可以选自：
Figure BDA0003363803470000212
其中，Z为O或者S。
例如，所述A环可以选自:
Figure BDA0003363803470000213
在某些实施方式中，所述R7可以选自：卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、
Figure BDA0003363803470000221
Figure BDA0003363803470000222
在某些实施方式中，所述A环与R7可以一起形成的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基选自：
Figure BDA0003363803470000223
Figure BDA0003363803470000224
它们各自可经任选取代。
在某些实施方式中，所述R1可以为氨基、羟基、氰基、甲氧基或卤素取代基。
在某些实施方式中，所述R8可以为甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基或经取代或未经取代的苯基或5元杂芳基。
例如，所述R8可以为甲基、乙基、异丙基、环丙基、经取代或未经取代苯基。
例如，所述R8可以为
Figure BDA0003363803470000225
在某些实施方式中，所述化合物可以选自：
Figure BDA0003363803470000226
Figure BDA0003363803470000231
Figure BDA0003363803470000241
Figure BDA0003363803470000251
本申请所述的化合物或其盐可以立体异构的形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。所述单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和它们的混合物包括在本申请所公开的主题的范围内。同样地，应理解的是，本申请的化合物或盐可以不同于本申请所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本申请所公开的主题的范围内。应理解的是，本申请所公开的主题包括本申请所描述的具体基团的组合和子集。本申请所公开的主题的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集混合物。应理解的是，本申请所公开的主题包括本申请所定义的具体基团的组合和子集。
本申请所公开的主题还包括同位素标记形式的本申请所述化合物，但事实上，一个或多个原子被具有与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本申请所述化合物中的同位素及其药学上可接受的盐的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如，2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
本申请所公开的主题包括本申请所述化合物的前药、代谢物、衍生物和药学上可接受的盐。所述化合物的代谢物包括通过如下方法制备的化合物，该方法包括使本申请所述的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
若本申请的化合物为碱，则可通过本领域可用的任何适合的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如用无机酸处理该游离碱，该无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或使用有机酸处理该游离碱，该有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
若本申请的化合物为酸，则可以通过任何适合的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机或有机碱处理该游离酸，例如胺(伯、仲、叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适合的盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本申请的化合物可为“前药”的形式，其包括具有可在体内代谢的部分的化合物。通常，所述前药通过酯酶或通过其它机制在体内代谢为活性药物。前药及其用途的实例为本领域熟知的(参见，例如Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。所述前药可在化合物的最终分离和提纯过程中原位制备，或者通过使提纯的化合物以其游离酸形式或羟基与适当的酯化剂分别反应来制备。通过用羧酸处理，可将羟基基团转化为酯。前药部分的实例包括经取代和未经取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如，乙酰基氧基甲基酯)、酰基氧基低级烷基酯(例如，新戊酰基氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、经取代的(例如，经甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。还包括通过体内其它机制转化为活性形式的前药。在一些方面，本申请的化合物为本申请任何式的前药。
药物组合物
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含本申请所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；和药学上可接受的载体。
通过将本申请的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合，制备典型的制剂。适合的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员熟知的，且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本申请的化合物的方式和目的。通常，基于本领域技术人员认可的施用于哺乳动物的安全溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂为无毒的水性溶剂，例如水和其它在水中可溶或可混溶的无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等，以及它们的混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即，式I或Ia化合物或其药物组合物)的优雅呈现或有助于制造药物产品(即药物)。
在某些实施方式中，所述的药物组合物还包含化疗剂。
在某些实施方案中，所述化疗剂为免疫治疗剂。在本申请中，“免疫治疗剂”为增强免疫系统帮助对抗癌症(特异性或非特异性地)的化合物。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂可以包括PD-1/PD-L1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、TIM-3拮抗剂、LAG-3拮抗剂和/或CAR-T细胞。
在某些实施方式中，所述的免疫治疗剂可以为单克隆抗体。
在某些实施方式中，所述的免疫治疗剂可以为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂可以为非特异性化合物，例如，细胞因子、白细胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21)、干扰素(例如，IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、GM-CSF、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、咪喹莫特(imiquimod)。
用途
另一方面，本申请提供了所述的化合物在制备用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病的药物中的应用。
在某些实施方式中，所述HPK1介导的疾病可以为癌症或者病毒感染类疾病。
在某些实施方式中，所述癌症可以包括肺癌、淋巴瘤、肝癌、鳞状上皮细胞癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经纤维瘤、脑癌、黑色素瘤、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、间皮瘤。
在某些实施方式中，所述病毒感染类疾病可以包括猫传染性腹膜炎、COVID-19或慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒。
另一方面，本申请提供一种抑制HPK1的方法，所述方法可以包括将受试者中的HPK1与有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；或本申请所述的药物组合物接触。
在本申请中，“接触”意指使本申请的化合物足够接近分离的HPK1酶或表达HPK1的细胞(例如，T细胞、B细胞、树突细胞)，使得该化合物能够结合HPK1并抑制HPK1的活性。通过将该化合物给予受试者，可使该化合物在体外或体内与HPK1接触。
在某些实施方式中，本申请的化合物可以直接与HPK1结合并抑制其激酶活性。
在某些实施方案中，本申请化合物减少、抑制或以其它方式减少所述HPK1介导的SLP76的磷酸化。
本申请的化合物可为或可不为特异性HPK1拮抗剂。特异性HPK1拮抗剂通过在统计学上大于该拮抗剂对任何其它蛋白质(例如，其它丝氨酸/苏氨酸激酶)的抑制作用的量降低HPK1的生物活性。在某些实施方式中，本申请的化合物可以为非特异性HPK1拮抗剂，例如，本申请的化合物还可以为GCK和/或TNIK抑制剂。在某些实施方式中，本申请的化合物经激酶普筛，具有优异的激酶抑制选择性。
另一方面，本申请提供一种在有此需要的受试者中增强免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；或本申请所述的药物组合物。
在某些实施方式中，相对于给药所述化合物或药物组合物之前，所述受试者中的T细胞可以具有增强的引发、活化、增殖和/或细胞溶解活性。
在某些实施方式中，相对于给药所述化合物或药物组合物之前，所述T细胞活化的特征可以包括：T细胞产生的IL-2水平或IFN-γ水平升高。
在某些实施方式中，其中所述受试者患有癌症或者病毒感染类疾病。
另一方面，本申请提供一种用于治疗HPK1介导的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；或本申请所述的药物组合物。
在某些实施方式中，所述方法还包括向所述患者施用化疗剂。
在某些实施方式中，所述化疗剂可以包括免疫治疗剂。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂可以包括PD-1/PD-L1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、TIM-3拮抗剂、LAG-3拮抗剂和/或CAR-T细胞。
在某些实施方式中，所述的免疫治疗剂可以为单克隆抗体。
在某些实施方式中，所述的免疫治疗剂可以为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂可以为非特异性化合物。例如，细胞因子、白细胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21)、干扰素(例如，IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、GM-CSF、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、咪喹莫特(imiquimod)。
在某些实施方式中，其中所述HPK1介导的疾病为癌症或者病毒感染类疾病。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的化合物、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1：化合物(1S,2S)-N-(8-氨基-7-氟-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(即DD02001A_cis)与化合物(1S,2R)-N-(8-氨基-7-氟-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)异喹啉-3-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(即DD02001A_trans)的合成
1.1化合物2的合成
Figure BDA0003363803470000291
向化合物1(345g，2.67moL，371mL，1.00eq)的MeOH(2.00L)溶液中加入MeONa(14.4g，267mmol，0.10eq)，用N2吹扫3次，然后在20℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示化合物1(Rf＝0.70)消失，检测到一个新斑点(Rf＝0.45)。用干冰将所得混合物的pH值调整为9左右，然后在真空下浓缩得到黄色混合物。将混合物倒入水中(1.00升)，然后用乙酸乙酯(1.00L*2)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得化合物2(400g，2.48moL，收率92.9％)，为淡黄色油状物质，结构经1H NMR确证。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),4.80(s,1H),3.81(s,3H),3.61-3.53(m,4H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H)。
1.2化合物3的合成
Figure BDA0003363803470000301
在25℃下向化合物b(80.0g，171mmoL，61.0％纯度，1.00eq)的MeOH(500mL)溶液中加入化合物2(41.3g，256mmol，1.50eq)，然后在25℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物b消失，并检测到所需质量。反应结束后，45℃下、减压下浓缩所得液体混合物。用乙酸乙酯(1.00L)溶解残留物，并用盐水(200mL*2)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残渣。20℃下用石油醚/乙酸乙酯(5/1，150ml)研磨残渣，并过滤以获得滤饼，得到化合物3(53.0g，121mmoL，收率71.0％，纯度95.0％)，为一淡黄色固体，结构经LC-MS以及1H NMR确证。
LCMS:m/z＝415.0(M+H)+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(dd,J＝6.2,8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.19(m,1H),4.76(s,1H),4.23(s,2H),3.66-3.42(m,4H),1.15(t,J＝7.0Hz,6H)。
1.3化合物4的合成
Figure BDA0003363803470000302
化合物3(94.0g，212mmol，93.5％纯度，1.00当量)于10℃下添加至H2SO4(920g，9.38moL，500mL，44.2当量)中，然后加热至60℃，反应16小时。LCMS显示化合物3被消耗完毕，并检测到目标产物分子量。反应结束后，将反应液冷却至25℃，冰(5.00L)冷却，用NaOH固体调整pH值约13，温度保持在20℃以下，出现大量固体，过滤，滤饼真空干燥，在25℃下用乙酸乙酯(300mL)研磨滤饼，得黄色固体化合物4(60.0g，186mmol，87.7％产率)，结构经LC-MS以及1H NMR确证。
LCMS:m/z＝322.9(M+H)+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.21(d,J＝5.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.31(s,2H)。
1.4化合物5的合成
Figure BDA0003363803470000311
25℃下，将化合物4(41.0g，121mmol，95.6％纯度，1.00当量)与化合物c(30.2g，146mmoL，1.20eq)溶解于二氧六环(410mL)和H2O(41.0mL)中，所得溶液加入K3PO4(51.6g，243mmoL，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2(8.89g，12.1mmol，0.10eq)，所得悬浮液在真空下进行脱气并用N2吹扫数次，随后反应在100℃下搅拌7小时。LCMS显示化合物4被消耗完全，并检测到目标产物分子量。反应结束后，所得混合物用冰水(1000mL)淬灭，然后用二氯甲烷(1000mL*2)萃取，有机层使用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，所得固体在25℃下用石油醚/乙酸乙酯(2/1，200mL)研磨，得到化合物5(33.0g，103mmol，85.3％产率，86.7％纯度)，为一黄色固体，结构经LC-MS与1H NMR确证。
LCMS:m/z＝276.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,1H),6.92-6.79(m,1H),6.71(s,1H),6.36(ddd,J＝0.8,1.6,3.6Hz,1H),6.27(dd,J＝2.8,3.6Hz,1H),4.57(s,2H),3.64(d,J＝1.6Hz,3H)。
1.5化合物6的合成
Figure BDA0003363803470000312
在0℃下将化合物5(33.0g，104mmoL，86.7％纯度，1.00当量)、化合物d(13.0g，124mmoL，1.20eq)和吡啶Py(82.1g，1.04mol，83.8mL，10.0eq)溶解于DCM(500mL)中，所得的溶液中添加POCl3(19.3g，126mmol，11.7mL，1.22eq)，随后反应液在15℃下搅拌反应1.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示，化合物5(Rf＝0.40)消耗完毕，目标产物斑点(Rf＝0.47，0.75)被检出。反应结束后，反应混合物在减压下浓缩得到残渣，残渣经硅胶层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1-5/1，Rf＝0.47，0.75)，得化合物6_cis顺式(7.00g，19.3mmoL，18.6％产率，100％纯度)，为一淡黄色固体，化合物6_trans反式(5.00g，13.7mmoL，13.2％产率，99.1％)，为一淡黄色固体。
LCMS:RT＝0.959min,m/z＝362.1(M+H)+
LCMS:RT＝0.986min,m/z＝362.1(M+H)+
化合物6_cis：1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.61(s,2H),7.66(d,J＝6.6Hz,1H),6.94-6.80(m,1H),6.43(td,J＝1.6,3.4Hz,1H),6.29(dd,J＝2.8,3.6Hz,1H),5.00-4.73(m,1H),3.66(d,J＝1.4Hz,3H),2.08-1.87(m,2H),1.34-1.24(m,1H)。
化合物6_trans：1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),7.66(d,J＝6.6Hz,1H),6.93-6.80(m,1H),6.42(td,J＝1.6,3.4Hz,1H),6.29(dd,J＝2.8,3.6Hz,1H),5.10-4.81(m,1H),3.66(d,J＝1.4Hz,3H),2.21-2.08(m,1H),1.60-1.50(m,2H)。
1.6化合物7_cis的合成
Figure BDA0003363803470000321
将化合物6_Cis(10.0g，27.6mmol，1.00eq)、BocNH2(62.8g，536mmol，19.4eq)、BrettPhos Pd G3(2.51g，2.76mmol，0.10eq)和K3PO4(17.6g，82.9mmol，3.00eq)溶解于2-甲基-2-丁醇(1.00L)中，所得溶液脱气并用N2吹扫3次，然后在100℃下、N2气氛下搅拌反应16小时。LCMS显示化合物6_Cis被消耗完毕，并检测到目标产物分子量。反应结束后，过滤，所得滤液在真空下浓缩，残渣经硅胶层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1，Rf＝0.40),得化合物7_cis(3.90g，8.31mmoL，收率30.1％，纯度94.3％)，为一淡黄色固体,结构经LC-MS以及1H NMR确证。
LCMS:m/z＝443.3(M+H)+
HPLC:94.3％purity under 220nm.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.33(s,1H),9.09(s,1H),8.51(s,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.52-6.29(m,1H),6.23-6.13(m,1H),5.15-4.81(m,1H),3.63(s,3H),2.30-2.15(m,1H),1.77-1.60(m,1H),1.47(s,9H),1.25-1.02(m,1H)。
1.7化合物7_trans的合成
Figure BDA0003363803470000331
将化合物6_trans(10.0g，27.6mmol，1.00eq)、BocNH2(62.8g，536mmol，19.4eq)、BrettPhos Pd G3(2.51g，2.76mmol，0.10eq)和K3PO4(17.6g，82.9mmol，3.00eq)溶解于2-甲基-2-丁醇(1.00L)中，所得溶液脱气并用N2吹扫3次，然后在100℃、N2气氛下搅拌反应16小时。LCMS显示化合物6_trans消耗，并检测到目标产物分子量。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，所得固体经硅胶层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1，Rf＝0.50)，得到化合物7_trans(5.50g，10.8mmol，收率39.3％，纯度87.4％)，为一淡黄色固体，结构经LC-MS以及1HNMR确证。
LCMS:m/z＝443.3(M+H)+
HPLC:87.4％purity under 220nm。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.33(s,1H),9.09(s,1H),8.45(s,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),6.45-6.31(m,1H),6.17(dd,J＝2.6,3.6Hz,1H),5.11-4.77(m,1H),3.62(s,3H),2.74-2.57(m,1H),1.67-1.42(m,10H),1.27(dt,J＝6.6,13.0Hz,1H)。
1.8化合物DD02001A_cis的合成
Figure BDA0003363803470000332
将化合物7_Cis(3.90g，8.31mmol，94.3％纯度，1.00当量)溶于乙酸乙酯(40.0mL)中，在25℃下将HCl/乙酸乙酯(4M，39.4mL，18.9eq)加入上述溶液中，反应在25℃下搅拌反应16小时。LCMS显示化合物7_Cis被消耗完毕，并检测到目标产物分子量。反应结束后，所得溶液减压浓缩得到固体，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值约8，然后用二氯甲烷/甲醇＝10/1(100mL)萃取残留物，所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到DD02001A_Cis(3.07g，8.17mmol，收率98.3％，纯度93.2％)，为一黄色固体，结构经LCMS、1H NMR以及FNMR确证。
LCMS:m/z＝343.2(M+H)+
HPLC:93.2％purity under 220nm.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.36(s,1H),8.28(s,1H),7.06-6.88(m,2H),6.31-6.10(m,4H),5.08-4.78(m,1H),3.60(s,3H),2.30-2.17(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.18-1.09(m,1H)
FNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ-141.11,-221.11。
1.9化合物DD02001A_trans的合成
Figure BDA0003363803470000341
将化合物7_trans(5.50g，10.8mmol，87.0％纯度，1.00当量)溶解于乙酸乙酯(40.0mL)中，在25℃下将HCl/乙酸乙酯(4M，51.3mL，19.0eq)加入上述溶液中，所得混合物在25℃下搅拌反应16小时。LCMS显示化合物7_trans消耗完毕，并检测到目标产物分子量。反应结束后，反应液减压浓缩得到固体，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值约8，然后用二氯甲烷/甲醇＝10/1(100mL)萃取，所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，25℃下用石油醚/乙酸乙酯＝2/1(30mL)打浆，过滤，滤饼在真空下干燥，得到黄色固体DD02001A_trans(3.30g，9.20mmol，85.0％收率，95.4％纯度)，结构经LCMS、1H NMR以及F NMR确证。
LCMS:m/z＝343.2(M+H)+
HPLC:95.4％purity under 220nm.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.38(s,1H),8.24(s,1H),7.03-6.91(m,2H),6.25-6.22(m,3H),6.14-6.12(m,3H),5.07-4.79(m,1H),3.60(s,3H),2.67-2.54(m,1H),1.62-1.44(m,1H),1.35-1.19(m,1H)
FNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ-140.94,-206.78。
实施例2：化合物体外抑制激酶活性的测试
表1实验所需试剂
Figure BDA0003363803470000342
Figure BDA0003363803470000351
所有化合物测试的起始浓度为10μM，三倍浓度梯度稀释，共10个浓度点，每个浓度重复一次。
2.1化合物体外抑制HPK1激酶活性测试
实验开始前，配置好50μM DTT以及酶促反应系统缓冲液。
移液枪将化合物稀释液转移到384孔板中，加毕，将384孔板密封，转速1000g下离心1min；在激酶缓冲液中，配置好2倍浓度的HPK1溶液，随后向384孔加入2.5μL配置好的2倍浓度的HPK1溶液，在转速1000g下离心30s，室温孵育10min；在激酶缓冲液中，制备2倍浓度的MBP和ATP的混合液，向上述反应体系中加入2.5μL配置好的2倍浓度的MBP和ATP的混合液，反应开始，在转速1000g下离心30s，随后室温孵育1h；向反应体系中加入5μL ADP-Glo试剂，室温孵育40min；加入10μL激酶检测试剂，室温孵育40min，随后在Envision 2104plate阅读器上读取发光信号，按照如下公式计算抑制率：
％inhibition＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100
上式中，cmpd指测试化合物，PC指阳性对照，VC指阴性对照。
2.2化合物体外抑制GCK、TNIK与PDK1激酶活性测试
实验过程与抑制HPK1激酶活性测试实验完全一致，所不同的是，HPK1实验所采用的阳性对照为Sunitinib，GCK、TNIK以及PDK1实验所采用的阳性对照为Staurosporine。
表2DD02001A_cis以及DD02001A_trans对上述4个激酶活性的抑制能力
Figure BDA0003363803470000352
如表2所示，DD02001A_trans对HPK1激酶活性有高效的抑制作用。
2.3化合物体外抑制其它蛋白激酶活性测试
表3实验所需试剂及其来源
Figure BDA0003363803470000361
Figure BDA0003363803470000371
采用与上述抑制HPK1激酶活性测试实验类似实验流程，测试了化合物DD02001A_trans在10μM浓度下(复孔)对包括HPK1在内的48个激酶的抑制率。
表4DD02001A_trans在10μM下对免疫相关蛋白激酶的抑制率
编号 蛋白激酶名称 抑制率(％)
1 JAK1 97.278
2 CSF1R 101.965
3 SYK 85.074
4 LCK 87.600
5 LYNB 82.948
6 PI3Kα 79.095
DD02001A_trans对绝大多数的激酶，例如AKT1、HER2、EGFR、ERK1/2、ZAP70、IGF1R、ATR、MNK1/2、ROS1、CDK4、CDK7、CDK12、p38-alpha、IKK-beta、CK1gamma1等在10μM浓度下没有显示出明显的抑制效应(抑制率<40％)，而对表4所示免疫相关蛋白激酶具有高度选择性的抑制，表明化合物DD02001A_trans具备优异的激酶抑制选择性。
实施例3：化合物药代动力学参数的测定
取雄性SD大鼠各3只分别静脉注射(2mg/kg)和灌胃(10mg/kg)给予待测化合物，用液相色谱串联质谱法定量测定血浆中待测化合物的血药浓度，计算药动学参数，考察待测化合物在SD雄性大鼠体内的药代动力学特征。待测化合物，口服给药之后，在0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h时间点分别取血，静脉给药之后，在0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h时间点分别取血，随后，将50μL血浆样品转移到96孔板上，加入250μLACN(内标含260ng/ml甲苯磺丁酰胺)沉淀蛋白质，在4℃、4000rpm下离心20分钟，将150μL上清转移到新的96孔板中，并与150μL 0.1％FA/水混合，随后取5μL所得溶液进入LC-MS/MS进行分析。
表5 DD02001A_trans的口服绝对生物利用度
化合物 口服绝对生物利用度％
DD02001A_trans 61.3
实施例4：DD02001A_trans急性毒性实验
分别一次性灌胃给予小鼠DD02001A_trans(2000、1500、1000、500mg/kg)，记录小鼠在给药后的反应和两周内的死亡情况。
4.1动物：昆明种小鼠(购自广东省实验动物中心，许可证号:SCXK(粤)2018-0002)，10只，雌雄各半。体重18-22g。小鼠购进后，将小鼠饲养三天，适应环境。小鼠在室内笼养，室温23±1℃，相对湿度40％-60％，自由饮食。
4.2方法：小鼠实验前禁食不禁水10h。分别给予小鼠一次性灌胃各浓度受试药物(0.1ml/10g)，连续观察14天，详细记录动物在给药后的中毒症状、中毒发生时间和持续时间以及动物死亡情况；对死亡动物及时进行尸检，记录病变情况，若肉眼观察到明显变化应作病理切片检查。
根据急性毒性实验结果，小鼠灌胃DD02001A_trans的最大耐受剂量在1000-1500mg/kg范围。
实施例5：化合物对同系CT26细胞系异种移植瘤模型的抑瘤能力
5.1试剂与材料
HPK1(#4472)、β-actin(#12262)抗体购自cell signal technology公司；SLP76(DF7020)、ERK1/2(AF0155)、phospho-SLP76(ser376)(AF4461)、phospho-ERK1/2(AF1015)等抗体购自Affinity Biosciences。Balb/C小鼠(购自广东省实验动物中心，许可证号:SCXK(粤)2018-0002)，40只，单雄。体重18-20g。将小鼠饲养三天，适应环境。小鼠在室内笼养，室温23±1℃，相对湿度40％-60％，自由饮食。
5.2方法
取生长良好、对数生长期的CT26细胞，按照细胞传代步骤消化下来，PBS洗2次，计算细胞密度，将密度调整至5×106/mL，接种至小鼠右前肢腋下，0.1ml/只，接种完毕，小鼠正常饮食，待肿瘤生长至100mm3开始分组给药。
分组及给药：小鼠接种6天后，肿瘤长至约100mm3，按小鼠肿瘤大小和体重随机分成4组，每组8只，包括对照组1(CTL1)、DD02001A_trans低中高剂量组(15、30、60mg/kg)灌胃给药，给药体积10ml/kg，每天给药2次(BID)，连续给药14天，每天称量体重、测量肿瘤体积，肿瘤采用游标卡尺测量肿瘤长(L)、宽(W)，肿瘤体积采用公式V＝L×W2/2计算。
如图2-3所示，DD02001A_trans对小鼠肿瘤生长有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性。DD02001A_trans对小鼠体重无明显影响。
实施例6：化合物DD02001A_trans对荷瘤鼠血清中IL-2、IFN的影响
在实施例5抑瘤实验末次给药24h后，从小鼠眼眶静脉丛取血，收集血清，采用IL2(bioswamp，#SU30009)、IFNg(bioswamp，#SU30038)检测试剂盒进行检测，操作步骤按照说明书进行。
结果如图4-5所示，化合物DD02001A_trans能够促进小鼠分泌IL2和IFN-γ，且呈剂量依赖性。
实施例7：化合物对同系CT26细胞系异种移植瘤模型的抑瘤能力
将生长良好的Jurkat-E6.1用0.5％FBS进行饥饿培养16h，加入各浓度的DD02001A_trans药物(0，40,200,1000,5000nM)处理4h后，分别加5μg/mL CD3(BioGems，#05112-20)处理20min，收集细胞，PBS洗涤2次后加Ripa裂解液，4℃进行裂解30min，15000rpm离心收集上清，采用BCA蛋白定量试剂盒(碧云天，#P0010)进行蛋白测定，蛋白浓度调整一致后96℃加热10min变性。采用常规western blot法检测各样品中SLP76、ERK1/2、phospho-SLP76(ser376)、phospho-ERK1/2、β-actin等蛋白表达水平的差异。
如图6所示，DD02001A_trans可以抑制T细胞jurkat-E6.1中HPK1下游SLP76的磷酸化(ser376)，激活T细胞功能，phospho--ERK1/2上调，提示DD02001A_trans可通过抑制HPK1/SLP76通路显著激活T细胞功能。
实施例8：化合物DD02001A_trans联合PD-1抗体协同抑制小鼠肠癌体内生长
8.1药物及试剂
DD02001A_trans用CMC-Na混悬备用；PD-1抗体(Cas.#BE0033-2)购自BioXcell公司，稀释成1mg/mL，临用现配。
8.2动物
Balb/C小鼠(购自广东省实验动物中心，许可证号:SCXK(粤)2018-0002)，32只，单雄。体重18-20g。小鼠购回之后，将小鼠饲养三天，适应环境。小鼠在室内笼养，室温23±1℃，相对湿度40％-60％，自由饮食。
8.3实验步骤接种：
取生长良好、对数生长期的CT26细胞，按照细胞传代步骤消化，PBS洗2次，计算细胞密度，将密度调整至5×106/mL，接种至小鼠右前肢腋下，0.1mL/只，接种完毕，小鼠正常饮食，待肿瘤生长至60mm3开始分组给药。
分组及给药：小鼠接种4天后，肿瘤长至约60mm3，按小鼠肿瘤大小和体重随机分成4组，每组8只，包括对照组(CTRL)、DD02001A_trans剂量组(60mg/kg)、PD-1抗体组(10mg/kg)、联合给药组(DD02001A_trans+PD-1)。给药方式方面，DD02001A_trans灌胃给药，给药体积10mL/kg，每天给药2次(Bid)，连续给药14天；PD-1抗体i.p给药，1次/3天，动物每天称量体重、测量肿瘤体积，肿瘤采用游标卡尺测量肿瘤长(L)、宽(W)，肿瘤体积采用公式V＝L×W2/2计算。
解剖及样本收集：末次给药24h后，剥离肿瘤组织并称重，计算抑瘤率。
如图7-8，10所示，DD02001A_trans剂量组与联合给药组均能够显著抑制肿瘤生长，并且对肿瘤的抑制作用均强于PD-1抗体组，表明了DD02001A_trans或DD02001A_trans与PD-1抗体联用可以显著抑制肿瘤生长。
如图9所示，DD02001A_trans剂量组(60mg/kg)、PD-1抗体组(10mg/kg)、联合给药组(DD02001A_trans+PD-1)对于CT26荷瘤鼠体重的无显著影响。

Claims (18)

1.式I的化合物：
Figure FDA0003363803460000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基，且R1和R2不为氢；
R6为：
Figure FDA0003363803460000012
X为O或者NH或者S，Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8、R9和R10各自独立地选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
2.式II所示的化合物：
Figure FDA0003363803460000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
R6为：
Figure FDA0003363803460000022
X为O或者NH或者S，Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8、R9和R10各自独立地选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
3.式III所示的化合物：
Figure FDA0003363803460000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
R6为：
Figure FDA0003363803460000032
X为O或者NH或者S，Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述X为NH。
5.式IV的化合物：
Figure FDA0003363803460000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，
R1和R2各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C3-6环烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的酰氨基；
Y为O或者NH或者S，A环为C3-6环烷基或者C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述杂芳基是指含有一个或者多个N、O或者S杂原子的芳基，R7为各类环上单或者多取代，包括卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或-C(O)R’，所述R’为C3-6杂环基、C6-10芳基或者C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH或-CONH2；或者，R7与A环一起形成取代或未取代的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；
R8选自：
i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
ii.支链的或直链的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基还包含各类单或者多取代，包括氢、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2、-CF3、二(C1-6烷基)氨基、单(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
iii.C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基包含各类单或者多取代，包括氢、C1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、-CHF2或-CF3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述A环选自：
Figure FDA0003363803460000051
其中，Z为O或者S。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，所述R7选自：卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、
Figure FDA0003363803460000052
Figure FDA0003363803460000053
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述A环与R7一起形成的稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基选自：
Figure FDA0003363803460000054
Figure FDA0003363803460000055
它们各自可经任选取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述R1为氨基、羟基、氰基、甲氧基或卤素取代基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，所述R8为甲基、乙基、异丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基或经取代或未经取代的苯基或5元杂芳基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，所述R8为甲基、乙基、异丙基、环丙基、经取代或未经取代苯基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003363803460000061
Figure FDA0003363803460000071
Figure FDA0003363803460000081
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，所述HPK1介导的疾病为癌症或者病毒感染类疾病。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物还包含化疗剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述化疗剂包括免疫治疗剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述免疫治疗剂包括PD-1/PD-L1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、TIM-3拮抗剂、LAG-3拮抗剂和/或CAR-T。
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