JP2002527518A - 新規なプテリン抗新生物薬 - Google Patents
新規なプテリン抗新生物薬Info
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Abstract
Description
一部継続出願である1999年5月24日に出願された仮出願60/10583
4の一部継続出願であり、これらは全体を参考文献として本発明に援用される。
金属錯体に関する。さらに本発明は、ガンおよびウイルス感染の治療および予防
におけるこれらの錯体の製造および使用に関する。
療法を捜し求めている。広範囲の有効な抗新生物薬がある。これらの作用薬は、
一般にアルキル化薬、DNAバインダー、抗代謝産物薬および有糸分裂阻害薬に
分類される。 食品医薬品局認可制ガン薬になったものはないけれども、幾つかのプテリジン
誘導体が、ある程度の抗新生物活性をもつことがわかった。たとえば、米国特許
第5534514号は、キサントプテリン、イソキサントプテリンおよびネオプ
テリン誘導体が、抗新生物活性を有することを教示している。また、米国特許第
4393064号および第4753939号には、それぞれ、10−デアザミノ
プテリン、10−エチル−10−デアザミノプテリンが、白血病の治療に有用で
あることが開示されている。国立衛生研究所によって、プテリン懸濁物がテスト
されたが、有意な抗新生物活性は見られなかった。これらの文献には、ガンを治
療するためのプテリンおよびプテリン類縁体の金属錯体は開示されていない。 特異的リガンドをもつ金属錯体が、抗腫瘍薬として好結果で用いられている。
このような化合物として、シスプラチンおよびカルボプラチンの2つがある。 多くの抗ガン薬が市販されているけれども、耐性をもつガンが常に存在する。
したがって、新規な抗新生物薬が必要である。
Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、R
u2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2 + 、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれ
る二価金属イオン; Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ; aは、1〜2の整数; yは、1〜6の整数;および zは、1〜6の整数である] で示される新規な金属プテリンおよびプテリン類縁体錯体に関する。 プテリン類および金属塩から調製される懸濁物も本発明に含まれる。このよう
な懸濁物は、抗新生物薬および/または抗ウイルス薬である。
、アミド、カルボキサミド、オキソ、カルボキシエステル、アミノ、ハロゲン、
ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、アシルアルキル、ヒドロキシ
アルキル、−C(O)H、アリール、脂環式、アラルキル、チオアルキル、スルフ
ヒドリル(−SH)、スルホニル(SO2− 3)、−CN、ペルハロアルコキシ
およびアシルからなるグループから独立して選ばれる; R5およびR6は、水素、アルキル、ペルハロアルキル、カルボキシル、アミ
ド、カルボキサミド、オキソ、カルボキシエステル、アミノ、ハロゲン、ハロア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、アシルアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、−C(O)H、アリール、脂環式、アラルキル、チオアルキル、スルフヒドリ
ル(−SH)、スルホニル(SO2− 3)、−CN、ペルハロアルコキシ、アシ
ルおよびゼロ(存在せず)からなるグループから独立して選ばれる; R3およびR4は、−H、アルキル、−C(O)H、アシル、ヒドロキシアルキ
ル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、オキソ、アシルアルキル、ハロ
アルキル、ペルハロアルキル、ハロアリール、カルボキシルおよびゼロからなる
グループから独立して選ばれる。]
あるかまたはプラス荷電することができる。したがって、「プテリン類」は、プ
テリンおよびプテリン類縁体の両方を意味し、キサントプテリンやイソキサント
プテリンが包含されるが、これらに限定されるものではない。 「懸濁」は、物質の粒子が流体または固体中に混合されているが、溶解してい
ない状態を意味する。 「RCOOH」は、カルボン酸を意味し、ここで、Rは、アルキル、アリール
またはアラルキルである。適当なカルボン酸アニオンとして、CH3COO−お
よびフェニル−COO−が挙げられる。 「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和または不飽和脂肪族基
を意味する。アルキル基は、任意に置換することができる。アルキル基は、二重
または三重結合を含むことができる。適当なアルキル基は、メチルである。
含む環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよび
ビアリールが包含され、これらは任意に置換されてよい。適当なアリール基は、
フェニルである。 炭素環式アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環
式アリール基には、単環式かつ炭素環式アリール基、ならびに任意に置換された
ナフチル基といったような多環式あるいは縮合化合物が包含される。 複素環式アリールまたはヘテロアリール基は、芳香環上の環原子として1〜4
個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ
原子として、酸素、イオウおよび窒素が挙げられる。適当なヘテロアリール基と
して、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロリル、
ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げら
れ、すべて任意に置換されてよい。
び他のアリール基で置換されたアリール基の両方が包含される。このような基は
、任意に置換されてよい。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニル
が包含される。 「脂環式」は、脂肪族化合物と環式化合物の特性を併せ持つ化合物を意味する
。このような環式化合物には、芳香族、シクロアルキルおよび架橋シクロアルキ
ル化合物が包含されるが、これらに限定されるものではない。シクロヘキセニル
エチルおよびシクロヘキシルエチルが、適当な脂環式基である。これらの基は任
意に置換されてよい。 「任意に置換された」または「置換された」は、低級アルキル、低級アリール
、低級アラルキル、低級脂環式基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリール
オキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ハロ、アジド、アミノ、アシル、
低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシ
ル、カルボキシアミド、ニトロ、アシルオキシ、アルキルアリール、アルコキシ
アリール、ホスホノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ
、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキルおよびアラルキルオキシアル
キルから独立して選ばれる1〜4個の置換基によって置換された基である。
ルキル基は、ベンジル、ピコリルなどであり、任意に置換されてよい。「−アラ
ルキル−」は、二価の基−アリール−アルキレン−を意味する。 本明細書において、それぞれ有機ラジカルまたは化合物に関して言及される「
低級」とは、10個以下、好ましくは6個以下、さらに好ましくは1〜4個の炭
素原子であると定義される。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式基であっ
てよい。
ルである。 「カルボキシエステル」は、−C(O)ORを意味し、ここでRは、アルキル、
アリール、アラルキルおよび脂環式基であり、すべて任意に置換されてよい。 「カルボキシ」は、−C(O)OHを意味する。 「オキソ」は、アルキル基における=Oを意味する。 「アミノ」は、−NRR'を意味し、ここでRおよびR'は、水素、アルキル、
アリール、アラルキルおよび脂環式基から独立して選ばれる基であり、H以外は
任意に置換されてよい;ならびにRおよびR'は、環系を形成することができる
。 「ハロゲン」または「ハロ」は、−F、−Cl、−Brおよび−Iを意味する
。 「環式アルキル」または「シクロアルキル」は、環式のアルキル基を意味する
。適当な環式基には、ノルボルニルおよびシクロプロピルが包含される。このよ
うな基は、置換されてよい。
含む基を意味する。適当なヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素である。複素
環式基は、環の窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。適当な
複素環式基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジル
が包含される。 「ホスホノ」は、−PO3R2を意味し、ここでRは、−H、アルキル、アリ
ール、アラルキルおよび脂環式基からなるグループから選ばれる。 「スルホニル」は、−SO3Rを意味し、ここでRは、H、アルキル、アリー
ル、アラルキルおよび脂環式基である。 「アルキレン」は、二価の直鎖、分枝鎖または環式飽和脂肪族基を意味する。
、ここでalkは、アルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル−」
は、アルキレン基が低級アルキレンである基を意味する。 「−アルコキシ−」または「−アルキルオキシ−」は、−alk−O−を意味
し、ここでalkは、アルキレン基である。 「アルコキシ−」は、アルキル−O−を意味する。 「−アルコキシアルキル−」または「−アルキルオキシアルキル−」は、−a
lk−O−alk−を意味し、ここで各alkは、アルキレン基から独立して選
ばれる。「低級−アルコキシアルキル−」において、各アルキレンは、低級アル
キレンである。 「アルキルチオ−」または「−アルキルチオ−」は、それぞれアルキル−S−
および−alk−S−を意味し、ここでalkは、アルキレン基である。 「−アルキルチオアルキル−」は、−alk−S−alk−を意味し、ここで
各alkは、独立して選ばれるアルキレン基である。「低級−アルキルチオアル
キル−」において、各アルキレンは、低級アルキレンである。
NR1−を意味し、ここでRおよびR1は、H、アルキル、アリール、アラルキ
ルおよび脂環式基である。 「ペルハロ」は、脂肪族またはアリール基上のすべてのC−H結合がC−ハロ結
合に置き換わっている基を意味する。適当なペルハロ基には、−CF3および−
CFCl2が包含される。 「医薬的に許容しうる塩」には、式(I)の化合物の塩および本発明化合物と
有機酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプロドラッグの塩が包含さ
れる。
、自発的化学反応または酵素による触媒反応、あるいは代謝反応のいずれかの結
果として“薬”物質を生成するどのような化合物をも意味する。プロドラッグは
、プテリン類に結合するHO−、HS−、HOOC−、R2N−といったような
官能基に結合してインビボで開裂する基を用いて形成される。プロドラッグとし
ては、該基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコ
キシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに、結合され
る基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまた
はスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。これらの基は、例示的なものであり
、網羅的なものではなく、当業者であれば種々の公知のプロドラッグを製造する
ことができるであろう。このような式(I)の化合物のプロドラッグは、本発明
に含まれる。
い抗新生物活性をもつことを見出している。一般式(MXa)y(プテリン類)z[
式中、Mは、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、F
e2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru 2+ 、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2+ 、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれる
金属イオン; Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ;aは、
1〜2の整数;yおよびzは、独立して1〜6の整数;ただし、 a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシ
プテリンではなく; b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサン
トプテリンまたはネオプテリンではなく;および c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない]で示される
化合物が、哺乳動物において、大いに重要な抗新生物効力をもつと考えられる。 以下の図式は、水溶液中で、a=2、y=1およびz=4である、これらの化
合物によって形成されると考えられる構造の種類の一例を示す。プテリン類−リ
ガンドおよびもう1つのプテリン類化合物の間に水素結合が存在すると考えられ
る。このような水素結合を図式2に示す。 図式1
瘍細胞の細胞性DNAにインターカレートし、細胞分裂および成長に必要なこの
ような遺伝子の発現を抑制すると考えられる。このメカニズムと相助作用して作
動することによって、(MXa)y(プテリン類)z化合物は、哺乳動物の免疫系の
体液性細胞を抑制することができ、またDNAインターカレーティングメカニズ
ムを介することにより、腫瘍細胞に対抗する免疫系のキラー細胞を強化すること
もできる。体液性系の抑制は、腫瘍細胞の外表面を覆い、腫瘍細胞を破壊しよう
とするキラー細胞の接近を遮断しうる抗体の産生を阻害する。
よび予防に有用であると考えられる。
当なアリール基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当な
アラルキル基として、2〜約21個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なア
シルオキシ基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なア
ルキレン基として、1〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当な脂環
式基として、3〜約20個の炭素原子を含む基が挙げられる。適当なヘテロアリ
ール基として、1〜約20個の炭素原子および好ましくは窒素、酸素、リンおよ
びイオウから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む基が挙げられる。適
当なヘテロ脂環式基として、2〜約20個の炭素原子および好ましくは窒素、酸
素およびイオウから独立して選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含む基が挙げられ
る。
プテリン、6−ヒドロキシメチルプテリン、7−ヒドロキシメチルプテリン、6
−メチルプテリン、7−メチルプテリン、6,7−ジメチルプテリン、プテリン
−6−カルボン酸、プテリン−7−カルボン酸、キサントプテリンおよびイソキ
サントプテリンが挙げられる。プテリン、6−ホルミルプテリン、7−ホルミル
プテリン、6−ヒドロキシメチルプテリン、7−ヒドロキシメチルプテリン、6
−メチルプテリン、7−メチルプテリン、6,7−ジメチルプテリン、プテリン
−6−カルボン酸およびプテリン−7−カルボン酸が、より好ましい。プテリン
が、特に好ましい。
を用いて調製される。より好ましくは、約1:1〜約4:1のモル比である。最
も好ましくは、約2:1〜約4:1のモル比である。約4:1のモル比が、特に
好ましい。 これらの組成物は、プテリン類の溶液または懸濁液を二価のカチオンの塩の溶
液または懸濁液と合わせることによって調製することができる。組成物は、プテ
リン類と二価のカチオンの塩を適当な溶媒に混合し、溶液または懸濁液を形成す
ることによって調製することもできる。 好ましい溶媒は、極性溶媒であり、水、生理的食塩水、水性緩衝液、DMSO
およびエタノールならびにイソプロパノールといったような低級アルコールが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。水が、より好ましい。 好ましい二価のカチオンとして、CaCl2およびCuCl2が挙げられる。
これらは、CaCl2などの水和錯体の形態をとることもできる。
テリン類である。−Hが、より好ましい。 R5およびR6が、ゼロである化合物が好ましい。 好ましいプテリンとして、R3およびR4が、独立してHまたはゼロである化
合物が挙げられる。 好ましいXとして、F−、Cl−、Br−、I−、RCOO−、CO3 2−、
HPO3 2−、SO4 2−およびSO3 −が挙げられる。F−、Cl−およびB
r−が、より好ましい。 好ましいMイオンとして、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+ 、Mn2+、Fe2+、Co2+、Mo2+、Si2+およびZn2+が挙げら
れる。Ca2+およびCu2+が、より好ましい。Ca2+が、特に好ましい。
別の態様においては、Ca2+、Cu2+およびZn2+が好ましい。別の態様
においては、好ましいMイオンとして、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru2 + 、Rh2+、W2+、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Pd2+、
Cd2+、Sn2+およびSm2+が挙げられる。 1つの好ましい態様において、組成物は、プテリン:塩またはプテリン類縁体
:塩=約4:1のモル比にて、プテリン類、CaCl2またはCuCl2、水お
よび任意の賦形剤から作成される。 aが整数2であるのが好ましい。 yが1〜4の整数であるのが好ましい。1または2であるのが、より好ましい
。1が最も好ましい。 zが1〜4の整数であるのが好ましい。2〜4であるのが、より好ましい。4
が最も好ましい。 1つの好ましい態様において、MはCa2+またはCu2+、XはF−、Cl − またはBr−、aは2、xは1およびzは2または4である。
をもっている。これらの類縁体には、下記の基本プテリン構造において、N−5
およびN−8において、任意に、および独立して置換されたもの、ならびにC−
6およびC−7において、任意に、および独立してモノ−またはビ−置換された
ものが包含される。このリストは、例示のみを目的とするものであり、限定する
ものとして解釈されるべきではない。多くの他のプテリン類縁体が公知であるか
、あるいは当業者には明らかであるが、このようなプテリン類縁体もまた本発明
に包含される。同様に、まだ発見されていないけれども当業者には、本発明にお
いて有用であるということが明らかであるプテリン類縁体もまた本発明に包含さ
れる。
テリン類を合成するために開発されている手順が記載されている3項文献の部分
的概要である。
セ10番、シルクス・ラボラトリーズ(Schircks Laboratories)から在庫注文
または特別注文によって入手可能である。
ましくは約1.5mg/kg/用量〜約35mg/kg/用量を経口投与する。有効成分の放
出速度をコントロールするために時間−放出性製剤を用いるのが好ましい。都合
がよい回数に分割して投与することができる。他の方法(静脈投与など)を用い
る場合、化合物は、0.003〜30mg/kg/時間、好ましくは0.03〜3.0mg/
kg/時間の速度で冒された組織へ投与する。これらの化合物を下記のように静脈
内投与する場合、このような速度は容易に維持される。 本発明の目的のために、化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所または
経直腸といったような種々の手段により、医薬的に許容し得る担体、アジュバン
トおよびビヒクルを含む製剤にて投与することができる。ここで用いる非経口投
与方法として、種々の注入技術をもちいた、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内
注射が挙げられる。ここで用いる動脈内および静脈内注射には、カテーテルによ
る投与も含まれる。経口投与が一般に好ましい。
の剤形であってもよい。経口用としては、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性ま
たは油性懸濁液剤、分散しうる散剤または顆粒剤、乳液剤、硬または軟カプセル
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などを調製する。経口用に意図される組成物
は、医薬組成物製造業界で公知のいずれかの方法にしたがって調製するが、口当
たりのよい製剤を提供するために、このような組成物に、甘味剤、香味剤、着色
剤および保存剤といったような1種または2種以上の作用剤を含めることもでき
る。錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合した有効成分
を含む錠剤がよい。このような賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウムまたはナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムといったような不活性
希釈剤;コーンスターチまたはアルギン酸といったような顆粒化剤および崩壊剤
;スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムといったような結合剤;およびステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクといったような滑沢剤である。
錠剤は、コーティングしなくてもよいし、あるいは崩壊および胃腸管における吸
収を遅らせ、それによって長い期間にわたって持続性作用が提供されるように、
マイクロカプセル封入などの公知の技術によって、コーティングしてもよい。た
とえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルといった
ような時間遅延物質を単独で、またはワックスとともに用いることができる。
希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤または有効成分が水またはピーナツ油
、液状パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒質と混合される軟ゼラチンカプ
セル剤として提供されてもよい。 本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と任意に混合物を形
成した有効成分を含む。このような賦形剤として、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルコース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム
といったような懸濁剤および天然のホスファチド(レシチンなど)、酸化アルキ
レンと脂肪酸との縮合生成物(ステアリン酸ポリオキシエチレンなど)、酸化エ
チレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(ヘプタデカエチレンオキシセタ
ノールなど)、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された
部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)
といったような分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、p−ヒドロキ
シ−安息香酸エチルまたはn−プロピルといったような1種または2種以上の保
存剤、1種または2種以上の香味剤およびスクロースまたはサッカリンといった
ような1種または2種以上の甘味剤も含んでもよい。このような懸濁液は、酸、
塩基および保存剤を含んでもよい。
または液状パラフィンなどの鉱物油に有効成分を懸濁することによって製剤する
ことができる。経口懸濁液は、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールなど
の濃化剤を含んでもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、前述の甘
味剤および風味剤を加えてもよい。これらの組成物に、アスコルビン酸などの抗
酸化剤を加えることによって保存することができる。 水を加えて製造される水性製剤に適した本発明の分散可能な散剤および顆粒剤
は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種または2種以上の保存剤と任意に混
合された有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、前述
のとおりである。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦形剤を加えても
よい。
油または落花生油などの植物油、液状パラフィンなどの鉱物油、あるいはこれら
の混合物であってよい。適当な乳化剤として、アラビアゴムおよびトラガカント
ゴムなどの天然ゴム、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、モノオレイン酸ソ
ルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは
部分エステル、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの酸化
エチレンとこれらの部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。乳化剤は、甘味
剤および香味剤も含んでもよい。 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロ
ースなどの甘味剤とともに製剤してもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤
、香味剤または着色剤も含んでもよい。
用製剤の剤形をとることもできる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤お
よび前述の懸濁剤を用いて公知の方法にしたがって製剤することができる。滅菌
注射用製剤は、1,3−ブタン−ジオールなどの非毒性非経口投与可能な希釈剤
または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液もしくは凍結乾燥散剤であってもよ
い。使用しうる許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩
化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒質として、滅菌不揮発性油
を常套的に用いる。この目的には、どのような刺激性の低い油を用いてもよく、
合成モノ−またはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸
もまた、注射用製剤に用いることができる。
る患者および特定の投与モードに応じて変化する。たとえば、ヒト経口投与用に
意図された時間放出性製剤は、組成物合計量の約5〜約95%の好適かつ都合の
よい量の担体物質と混合した約6〜6000mgの有効成分を含むことができる。
が好ましい。製造される医薬組成物が、投与のための量を容易に測定し得るよう
に製剤されるのが好ましい。たとえば、静脈内注入用に意図される水性溶液は、
約100ml/時間の速度で適当な体積が注入されるようにするために、溶液1
ml当たり約2.3〜23000μgの有効成分を含むべきである。
分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤;散剤または顆粒剤;水性または非水
性液体中の溶液剤または懸濁液剤;または水中油型乳液剤または油中水型乳液剤
などの別個の単位として存在する。有効成分は、巨丸、舐剤またはペースト剤と
して投与することもできる。 錠剤は、打錠または型入れによって製造され、任意に付随成分を加えてもよい
。打錠錠剤は、任意に結合剤(ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースなど)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(グリコール酸ナト
リウムスターチ、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムな
ど)、界面活性剤または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤といったような
自由に流れる状態の有効成分を適当な機械で打錠することによって製剤される。
型入れ錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機会で
型入れすることによって製造される。錠剤は、任意にコーティングするかまたは
刻み目を入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを種々の比率で用いて
、所望の放出プロファイルが得られるように、有効成分が遅延あるいは制御放出
されるように製剤する。錠剤は、胃ではなく腸の部分で放出されるように、任意
に、腸溶性コーティングしてもよい。このことは、式(I)の化合物が酸加水分
解に影響を受けやすい場合において特に有利である。
たはトラガカントゴムからなる香味剤基材に有効成分が含まれるロゼンジ;ゼラ
チンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材
に有効成分が含まれる香錠;および適当な液体担体に有効成分が含まれる口内洗
浄剤である。 直腸投与用製剤は、ココアバターまたはサリチル酸などを含む適当な基材でで
きた座剤である。 膣内投与に適する製剤は、有効成分に加えて、当業界で公知の適当な担体を含
むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレ
ー製剤である。
される患者の血液と等張にする溶質を含む水性または非水性の等張・滅菌・無発
熱物質の注射溶液;懸濁剤および濃化剤を含んでもよい水性または非水性の滅菌
懸濁液が挙げられる。該製剤は、アンプルおよびバイアルといったような1回用
量または複数回用量が封入された容器に入れた形で製剤し、注射用水などの滅菌
液体担体の使用直前の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができ
る。注射用溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および前述した種類の錠剤から
製造することができる。
ブ用量またはそれらの適当なフラクションを含むものである。 しかし、特定の患者のための特別の用量レベルは、使用した特定の化合物の活性
;治療を受ける個人の年齢、体重、全身的治癒力、性別および食事;投与時間お
よび経路;排泄速度;先に投与されている他の薬物;および治療を受けている特
定の疾患の重篤度といったような種々の因子に依存することが当業者には理解さ
れよう。 本発明化合物およびその製剤について、これらの化合物が調製される幾つかの
プロセスを説明する実施例によってさらに詳しく理解することができる。しかし
、これらの実施例は、本発明および本発明のバリエーションに特別な制限を構築
するものであると理解すべきではなく、現在公知のものあるいは今後開発される
ものも本発明の請求の範囲に属するものとみなすべきである。
2種類の懸濁液AおよびBにする。懸濁液Aは、5mMプテリンの蒸留水溶液で
ある。懸濁液Bは、CaCl2・2H2Oを用いて調製した5mMプテリンと5
mMCaCl2の蒸留水溶液である。懸濁液Bを作成するために、適当な量のC
aCl2・2H2Oをまず蒸留水に溶解し、次いで、プテリン粉末を添加する。
次いで、懸濁液AをA:B=3:1の比率で懸濁液Bと混合する。得られる懸濁
液Cは、5mMのプテリンと1.25mMのCaCl2を含んでおり、テスト用
マウスの経口胃栄養法に直接用いる。懸濁液Cの可溶性部分の質量分析は、MH +1 =239である。309に小さなピークも存在する[Ca(プテリン)(プテリ
ンフラグメントC4N3H3)]。渦攪拌した懸濁液は、[Ca(プテリン+)(プテ
リン)]に匹敵する365にピークを示す。137、186、119、162、2
95および147に大きなピークがある。乾燥固体のCNH元素分析は、C:1
9.91、N18.71であり、これはプテリン中のC6H5のモル比に等しい。
(シルクス・ラボラトリーズ、ジョナ、スイス、純度99.8%)を2種類の懸
濁液AおよびBにする。懸濁液Aは、5mMプテリンの蒸留水溶液である。懸濁
液Bは、CaCl2・2H2Oを用いて調製した5mMプテリンと5mMCaC
l2の蒸留水溶液である。懸濁液Bでは、適当な量のCaCl2・2H2Oとプ
テリン粉末の両方を同時に蒸留水に添加する。次いで、懸濁液AをA:B=3:
1の比率で懸濁液Bと混合する。得られる懸濁液Cは、5mMのプテリンと1.
25mMのCaCl2を含んでおり、テスト用マウスの経口胃栄養法に直接用い
る。 適当な塩を用いる他の二価のカチオンとの懸濁液を調製するには、同じ方法を
用いることができる。 本発明方法の使用例を以下に記載する。これらの例は例示的なものであり、本
発明方法がこれらの例のみに限定されないものであることが理解されよう。
して、以下の動物腫瘍モデルが挙げられる: i)抗腫瘍活性をスクリーニングするために国立ガン研究所(NCI)薬物評
価部門の現行スクリーニング法のスクリーニングデータ概要解釈インストラクシ
ョン14;“新規抗腫瘍薬物のインビボにおける評価のためのヒト腫瘍異種移植
モデルの発達”D.J.Dykesら、Contrib.Oncol.、バーゼル、カージャー、42:
1−22(1992);“NCI薬物部におけるヒト腫瘍異種移植モデル”Anti
cancer Drug Development Guide、Ch.6、p101−125(B.Teicher編)(
ヒューマナ・プレス・インコーポレイテッド、トトワ、NJ);“中空繊維にお
ける腫瘍細胞のインビボ培養”M.G.Hollingsheadら、Life Sciences、57(2)
:131−141(1995)に記載された国立衛生研究所(NIH)が用いる
動物モデル。特に有用なモデルは、スイスマウス−肉腫180、B6D2F1(
BDF1)マウス、腺癌755移植マウスおよびL1210白血病移植マウスと
いったような腫瘍移植モデルである。 ii)C3H/HeN−MTV+−乳癌;C3H/HeOu−乳癌といったよう
な自発性腫瘍モデル。
ーニングするのに用いることができる。たとえば、NCIガン薬物発見および開
発プログラムによって開発されたインビトロヒトガン細胞パネル。M.R.Boydら、
Drug Development Research、34:91−109(1995);M.R.Greverら
、Seminars in Oncology、19(6):622−638(1992)。 抗ウイルス活性は、当業界で公知のスクリーンを用いることによって同定する
ことができる。Methods in Virology、K.MaramoroschおよびH.Koprowski編、Vol
.III(アカデミック・プレス、1967)。
l2中の5mMプテリン3/16mLという毎日用量にて、C3H/HeN−M
TV+(乳癌ウイルス)マウスに経口投与する。この用量は約7mg/kg/日
である。 図1は、コントロールマウス(N=4)および8日間CaCl2(プテリン)4 を毎日投与されたテストマウス(N=5)のメジアン腫瘍体積(MTV)を示す
。図1からわかるように、CaCl2(プテリン)4処置は、コントロールと比べ
て腫瘍の成長を著しく緩解する。
基く分析を行うのにこのデータを用いた。LaRusso,P.ら、Cancer Research、5
0:4900−4905(1990)。T/Cは、腫瘍生成マウスであるテスト
グループのメジアン腫瘍体積(MTV)とコントロールグループのMTVの間の
比率である。簡単に述べると、本測定は、キャリパーで定期的に腫瘍を測定する
ことであり、処置グループとコントロールグループの両方において行い、腫瘍が
触診できる時点から開始する(図1)。測定日ごとに、各グループのメジアン腫
瘍体積を決定するが、これにはゼロ(緩解)も含まれる。パーセンテージで表す
T/C値は、抗腫瘍有効性を示す(図2)。T/Cが42%以下の場合、有意な
抗腫瘍活性があるとみなされる。T/C値が10%未満の場合、高度の抗腫瘍活
性があることになり、治験新薬申請に先立つ系統的毒素学実験を正当化するため
に国立ガン研究所(NCI)によって使用されるレベルである(DN−2レベル
活性と呼ばれる)。国立ガン研究所によって現在までにテストされた約39の化
合物が、この呼称を得ている。
2%を示すA線は、NCIによって創設された“有意な抗腫瘍活性”という活性
のレベルを表す。約10%を示すB線は、“高度な抗腫瘍活性”に相当するレベ
ルを表す。実施例1の懸濁液CaCl2(プテリン)4は、4日後に高度な抗腫瘍
活性を示す。現在、高度に有意な抗腫瘍活性に対するNCI規格に及第している
39の化合物のうち大部分は、種々の発展段階にある。それらの多くが、高いイ
ンビボ毒性を伴っている。ところが、CaCl2(プテリン)4は、治療的用量に
て実験マウスに投与しても毒性がみられない。
ける評価 この実験では、マウスにおけるヒト乳癌異種移植片において、テストする作用剤
であるCaプテリンの活性を評価する。3〜4週齢の無胸腺ヌード(nu/nu
)雌性マウスをハーラン・スプラーグ・ドーリー・インコーポレイテッド(イン
ディアナポリス、IN)から購入する。換気されたケージ棚中の上面滅菌フィル
ターケージおよびMicroisolator(商標)ケージ(ラブプロダクツ、DE)にて
マウスを4匹ずつ飼育する。到着後、使用する前に少なくとも4日間隔離する。
実験動物の設備は、AAALAC認可されている。温度は、72±5Fに維持し
、相対湿度は、35〜70%に維持する;明暗周期は12時間である。マウスに
滅菌したオートクレーブ可能な保証ピュリーナ齧歯動物用食事を任意給餌する。
飲料水は、酸性化し、オートクレーブ処理したものを用い、供給源水は、再循環
、脱イオン、UV照射し、5μmフィルターで濾過したものを用いる。水は金属
および痕跡量の汚染物質について3ヶ月ごとに分析する。
000,000個の細胞)を雌性免疫不全無胸腺ヌードマウスの右足に皮下注射
する。腫瘍の平均直径が3〜5mmに達したとき、マウスを2つのグループに分
割し(処置グループ毎に8匹)、処置を始める。1日1回、3/16mLのビヒ
クルコントロール(水)または3/16mLの実施例2の5mM CaCl2・
プテリンを14日間マウスに経口投与する。 処置開始からおよそ3週間の間、週4回腫瘍の寸法と体重を測定する。ノギス
を用いて腫瘍を3面測定し、式:V=pi(xxyxz)/6[式中、x,yおよ
びzは、腫瘍測定値−皮膚の厚さである]によって腫瘍の体積(V)を算出する。
平均腫瘍体積を各時点で測定する。各グループについて、V/V0比の平均を、
処置後の時間の関数としてプロットし、腫瘍成長の遅延を算出する。処置の毒性
は、処置後の体重の減少から評価する。腫瘍の体積が1600mm3以上になる
かまたは体重の減少が25%を越えたときに、マウスを屠殺する。 処置の過程を通して、毒性の証拠はどのマウスにも見られなかった。
対腫瘍体積としての平均成長応答を示す。腫瘍の直径が3〜5mmに達したとき
(0日)、テスト動物にCaプテリンの毎日経口投与を開始する。図3からわか
るように、Caプテリンはコントロールに比べて非常に強く腫瘍の成長を退行さ
せる。
バーは、各8匹のメンバーからなる動物のグループの平均測定値の標準誤差を表
す。
V0)を表す。テスト/コントロール比(T/C)は、14日目に42%以下に
なる。
意な抗腫瘍活性に対する国立ガン研究所の基準は、T/C=42%である。図3
および図4は、経口投与されたテスト複合体CaプテリンのT/Cが42%であ
り、この基準を越えることを示す。
Claims (29)
- 【請求項1】 式(I): (MXa)y(プテリン類)z [式中、Mは、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、
Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、R
u2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2 + 、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれ
る金属イオン; Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ; aは、1〜2の整数; yは、独立して1〜6の整数;および zは、独立して1〜6の整数; ただし、 a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシ
プテリンではなく; b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサン
トプテリンまたはネオプテリンではなく;および c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない] で示される化合物。 - 【請求項2】 Mが、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru2+、Rh2+ 、W2+、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Pd2+、Cd2+、S
n2+およびSm2+からなるグループから選ばれる二価の金属イオンである請
求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Mが、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、
Mn2+、Fe2+、Co2+、Mo2+、Si2+およびZn2+からなるグ
ループから選ばれる二価の金属イオンである請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 aが、1または2である請求項3記載の化合物。
- 【請求項5】 Mが、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、
Mn2+、Fe2+、Co2+およびMo2+からなるグループから選ばれる請
求項3記載の化合物。 - 【請求項6】 Mが、Ca2+およびCu2+からなるグループから選ばれ
る請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 Xが、F−、Cl−、Br−、I−、RCOO−、CO3 2 − 、HPO3 2−、SO4 2−およびSO3 −からなるグループから独立して選
ばれる請求項3記載の化合物。 - 【請求項8】 Xが、F−、Cl−およびBr−からなるグループから選ば
れる請求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 yが1およびzが2である請求項3記載の化合物。
- 【請求項10】 yが1およびzが4である請求項3記載の化合物。
- 【請求項11】 Mが、Ca2+およびCu2+からなるグループから選ば
れ;およびXが、F−、Cl−およびBr−Xが、F−、Cl−およびBr−か
らなるグループから選ばれる請求項3記載の化合物。 - 【請求項12】 CaX2(プテリン類)2、CuX2(プテリン類)2、Ca
X2(プテリン類)4およびCuX2(プテリン類)4からなるグループから選ばれ
る請求項3記載の化合物。 - 【請求項13】 プテリン類がプテリンである請求項12記載の化合物。
- 【請求項14】 Xが、F−、Cl−およびBr−からなるグループから選
ばれる請求項12記載の化合物。 - 【請求項15】 動物における腫瘍細胞の阻害方法であって、 式(I): (MXa)y(プテリン類)z [式中、Mは、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、
Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、R
u2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2 + 、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれ
る金属イオン; Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ; aは、1〜2の整数; yは、独立して1〜6の整数;および zは、独立して1〜6の整数; ただし、 a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシ
プテリンではなく; b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサン
トプテリンまたはネオプテリンではなく;および c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない] で示される化合物の治療上有効量を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項16】 ウイルス感染の治療方法であって、 式(I): (MXa)y(プテリン類)z [式中、Mは、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、
Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba2+、Ra2+、R
u2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+、Re2+、Os2 + 、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなるグループから選ばれ
る金属イオン; Xは、酸のアニオンであり、イオン化時に−1または−2の電荷をもつ; aは、1〜2の整数; yは、独立して1〜6の整数;および zは、独立して1〜6の整数; ただし、 a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシ
プテリンではなく; b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサン
トプテリンまたはネオプテリンではなく;および c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない] で示される化合物の治療上有効量を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項17】 動物の悪性腫瘍の治療方法であって、 該腫瘍細胞に冒された動物に、プテリン類;Ca2+、Cu2+、Mg2+、
V2+、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr 2+ 、Ba2+、Ra2+、Ru2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2 + 、W2+、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2 + からなるグループから選ばれる二価のカチオンの塩;および任意に医薬的に許
容し得る酸,塩基ならびに賦形剤を用いる、プテリン類:二価カチオンの塩のモ
ル比が約1:1〜約4:1の混合物 [ただし、 a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシ
プテリンではなく; b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサン
トプテリンまたはネオプテリンではなく;および c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない] から調製した懸濁液を、該腫瘍細胞に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項18】 二価のカチオンが、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2 + 、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Mo2+、Si2+およびZn 2+ からなるグループから選ばれる請求項17記載の方法。
- 【請求項19】 二価のカチオンが、Sr2+、Ba2+、Ra2+、Ru 2+ 、Rh2+、W2+、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Pd2+ 、Cd2+、Sn2+およびSm2+からなるグループから選ばれる請求項17
記載の方法。 - 【請求項20】 二価のカチオンが、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2 + 、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Mo2+およびZn2+からな
るグループから選ばれる請求項19記載の方法。 - 【請求項21】 塩が、CaCl2およびCuCl2からなるグループから
選ばれる請求項20記載の方法。 - 【請求項22】 プテリン類:塩のモル比が4:1である請求項21記載の
方法。 - 【請求項23】 プテリン類がプテリンである請求項22記載の方法。
- 【請求項24】 プテリン類;Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2+、C
r2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Zn2+、Mo2+、Sr2+、Ba 2+ 、Ra2+、Ru2+、Rh2+、Pd2+、Cd2+、Sn2+、W2+ 、Re2+、Os2+、Ir2+、Pt2+、Si2+およびSm2+からなる
グループから選ばれる二価のカチオンの塩;および極性溶媒 [ただし、 a)MがCu2+である場合、プテリン類は、プテリンまたは6−カルボキシ
プテリンではなく; b)MがCa2+である場合、プテリン類は、キサントプテリン、イソキサン
トプテリンまたはネオプテリンではなく;および c)MがZn2+である場合、プテリン類は、プテリンではない] を混合することにより調製される組成物。 - 【請求項25】 二価のカチオンが、Ca2+、Cu2+、Mg2+、V2 + 、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Mo2+およびZn2+からな
るグループから選ばれる請求項24記載の組成物。 - 【請求項26】 プテリン類がプテリンである請求項25記載の組成物。
- 【請求項27】 極性溶媒が、水、生理的食塩水、緩衝液、DMSO、エタ
ノールおよびイソプロピルアルコールからなるグループから選ばれる請求項26
記載の組成物。 - 【請求項28】 さらに、医薬的に許容し得る酸、塩基、塩または賦形剤を
含む請求項26記載の組成物。 - 【請求項29】 懸濁液である請求項26記載の組成物。
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