CN1902193B - 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的吡嗪衍生物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
技术领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
背景技术
近年来，更好地理解与目标疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主体的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G.and Hanks，S.The ProteinKinase Facts BooK，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶被认为从普通的祖代基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell1993，73,585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号发送途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号发送。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力发现作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由α和β同工型组成，各自被不同的基因所编码[Coghlan等人，Chemistry&Biology，7，793-803(2000)；and Kim and Kimmel，Curr.OpinionGenetics Dev.，10，508-514(2000)]。GSK-3在多种疾病中有牵连，包括糖尿病、阿尔茨海默氏病、CNS障碍，例如躁狂-抑郁性精神障碍和神经变性疾病，和心肌细胞肥大[PCT申请Nos.：WO 99/65897和WO00/38675；和Haq等人，J.Cell Biol.，151，117-130(2000)]。这些疾病与由GSK-3在其中发挥作用的某些细胞信号发送途径的异常操作有关。已经发现GSK-3磷酸化和调控大量调节性蛋白质的活性。这些蛋白质包括糖原合成酶(它是糖原合成所必要的限速酶)、与微管有关的τ蛋白、基因转录因子β-连环蛋白、翻译引发因子e1F2B以及ATP柠檬酸裂合酶、axin、热震因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。这些不同的蛋白质靶使GSK-3在细胞代谢、增殖、分化和发育的很多方面都有牵连。
在与II型糖尿病治疗相关的GSK-3介导途径中，胰岛素-诱导的信号发送引起细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这种途径，GSK-3是胰岛素-诱导信号的负性调节剂。正常情况下，胰岛素的存在导致GSK-3介导的糖原合成酶磷酸化与失活作用的抑制。抑制GSK-3引起糖原合成和葡萄糖摄取增加[Klein等人，PNA，93，8455-8459(1996)；Cross等人，Biochem.J.，303，21-26(1994)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.，21，555-567(1993)；and Massillon等人，Biochem J.299，123-128(1994)]。不过，在糖尿病患者中，若胰岛素应答受损，尽管有相对高的血液胰岛素水平存在，糖原合成和葡萄糖摄取也不能增加。这引起异常高的血液葡萄糖水平，其急性和长期后果可以最终导致心血管疾病、肾衰竭和失明。在这类患者中，正常的胰岛素-诱导的GSK-3抑制不能发生。也有报道在II型糖尿病患者中GSK-3被过度表达[参见PCT申请：WO 00/38675]。GSK-3的治疗性抑制剂因此有可能用于治疗患有胰岛素应答减低的糖尿病患者。
GSK-3活性与阿尔茨海默氏病有关。这种疾病是以熟知的β-淀粉样肽和细胞内神经原纤维缠结物的形成为特征的。
由这些β-淀粉样肽的聚集所形成的淀粉样-β斑是阿尔茨海默氏病的病理标记之一。已经显示抑制GSK-3α可减少阿尔茨海默氏病动物模型中的淀粉样-β肽。参见Phiel等人，Nature 423，435-439(2003)的第435、438页。用锂(GSK-3α抑制剂)处置过度表达淀粉样前体蛋白(APP)的小鼠达三周，显示淀粉样-β肽组织水平降低50％以上。
神经原纤维缠结物含有过度磷酸化的τ蛋白，其中τ在异常位点上被磷酸化。已知GSK-3磷酸化细胞和动物模型中的这些异常位点。此外，已经显示GSK-3可防止细胞中τ的过度磷酸化[Lovestone等人，Current Biology 1994，4，1077-86；and Brownlees等人，Neuroreport 1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性促进神经原纤维缠结物的生成和阿尔茨海默氏病的进展。
另一种GSK-3底物是β-连环蛋白，它在磷酸化之后被GSK-3降解。β-连环蛋白水平降低已经见于精神分裂症患者的报道，还与其他涉及神经元细胞死亡增加的疾病有关[Zhong等人，Nature，395，698-702(1998)；Takashima等人，PNAS，90，7789-93(1993)；and Pei等人，J.Neuropathol.Exp，56，70-78(1997)]。
GSK-3活性与中风有关[Wang等人，Brain Res，859，381-5(2000)；Sasaki等人，Neurol Res，23，588-92(2001)；Hashimoto等人，J.Biol.Chem，2002，277，32985-32991]。
Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号发送中起到决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自体免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。对JAK/STAT途径的药物干预已有评述[Frank Mol.Med，1999，5，432-456；Seidel等人，Oncogene 2000，19，2645-2656]。
JAK1、JAK2和TYK2被普遍表达，而JAK3主要在造血细胞中被表达。JAK3排他性地结合公共细胞因子受体γ链(γc)，被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所活化。由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞增殖和存活事实上已经显示依赖于JAK3-与γc-信号发送[Suzuki等人，Blood 2000，96，2172-2180]。
敏感化肥大细胞的高亲和性免疫球蛋白(Ig)E受体的交叉偶联引起促炎性介质的释放，包括大量作用于血管的细胞因子，导致急性变应性或即时性(I型)过敏反应[Gordon等人，Nature 1990，346，274-276and Galli，N.Engl.J.Med.1993，328，257-265]。JAK3在IgE受体-介导的肥大细胞应答中的决定性作用已经在体外和体内得到确定[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，257，07-813]。另外，通过抑制JAK3来预防由肥大细胞活化介导的I型过敏反应(包括过敏性反应anaphylaxis)也有过报道[Malaviya等人，J.Biol.Chem.1999 274，27028-27038]。用JAK3抑制剂靶向肥大细胞体外调控肥大细胞脱粒，体内预防IgE受体/抗原-介导的过敏性反应。
最近有研究描述过成功的JAK3靶向，用于免疫抑制和同种异体移植物接受。该研究证明了在JAK3抑制剂给药后Buffalo心脏同种异体移植物在Wistar Furth接受者中的剂量-依赖性存活，表明了在移植物-宿主疾病中调节不希望的免疫应答的可能性[Kirken，Transpl.Proc.2001，33，3268-3270]。
IL-4-介导的STAT-磷酸化已经成为参与早期与晚期类风湿性关节炎(RA)的机理。RA滑膜与滑液中促炎性细胞因子的增量调节是该疾病所特有的。已经证明，IL-4-介导的IL-4/STAT途径活化是通过Janus激酶(JAK1&3)介导的，并且与IL-4有关的JAK激酶在RA滑膜中被表达[Muller-Ladner等人，J.Immunol.2000，164，3894-3901]。
家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)是一种致命性神经变性疾病，影响大约10％的ALS患者。在用JAK3特异性抑制剂处理后，FALS小鼠的存活率增加。这提示了JAK3在FALS中起作用[Trieu等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，267，22-25]。
转录信号传感与活化(STAT)蛋白尤其受JAK家族激酶的活化。来自最近研究的结果提示了通过用特异性抑制剂靶向JAK家族激酶来干预JAK/STAT信号发送途径的可能性，用于治疗白血病[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res.1999，5，1569-1582]。JAK3特异性化合物抑制JAK3-表达性细胞系DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的克隆生长。
在动物模型中，TEL/JAK2融合蛋白诱导脊髓增殖和造血细胞系障碍，TEL/JAK2的引入导致STAT1、STAT3、STAT5的活化和细胞因子-依赖性生长[Schwaller等人，EMBO J.1998，17，5321-5333]。
抑制JAK3和TYK2取消了STAT3的酪氨酸磷酸化，抑制了蕈样真菌病的细胞生长，后者是皮肤T-细胞淋巴瘤的一种形式。这些结果暗示了JAK家族激酶在存在于蕈样真菌病的组成型活化JAK/STAT途径中有牵连[Nielsen等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，6764-6769]。与之相似，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被证明在最初以LCK过度表达为特征的小鼠T-细胞淋巴瘤中组成型活化，从而进一步暗示了JAK/STAT在异常细胞生长中有牵连[Yu等人，J.Immunol.1997，159，5206-5210]。另外，IL-6-介导的STAT3活化被JAK抑制剂所阻滞，引起骨髓瘤细胞对细胞程序死亡敏感化[Catlett-Falcone等人，Immunity 1999，10，105-115]。
Syk是一种酪氨酸激酶，在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜曙红细胞活化中起到决定性作用。因此，Syk激酶在多种变应性障碍中有牵连，特别是哮喘。已经显示，Syk经由N-末端SH2结构域结合FcεRI受体的磷酸化γ链，是下游信号发送所必需的[Taylor等人，Mol.Cell.Biol.1995，15，4149]。
嗜曙红细胞的细胞程序死亡抑制已被提出是哮喘中血液与组织嗜曙红细胞增多形成的关键机理。IL-5和GM-CSF在哮喘中被增量调节，通过嗜曙红细胞的细胞程序死亡抑制导致血液与组织嗜曙红细胞增多。嗜曙红细胞的细胞程序死亡抑制已被提出是哮喘中血液与组织嗜曙红细胞增多形成的关键机理。已有报道Syk激酶是细胞因子防止嗜曙红细胞的细胞程序死亡所需要的(使用反义序列)[Yousefi等人，J.Exp.Med.1996，183，1407]。
已经利用受辐射的由来自Syk-/-胚胎的胎肝细胞重新构成的小鼠嵌合体，确定了Syk在FcγR依赖性与独立性骨髓巨噬细胞应答中的作用。Syk缺陷性巨噬细胞在由FcγR诱导的吞噬作用中是有缺损的，但是响应于补体显示正常的吞噬作用[Kiefer等人，Mol.Cell.Biol.1998，18，4209]。也有报道气雾化Syk反义序列抑制Syk表达和介质从巨噬细胞中释放[Stenton等人，J.Immunology 2000，164，3790]。
因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。确切而言，将需要开发可用作SYK、JAK-3或GSK-3抑制剂的化合物，特别是由于目前可用于大多数与它们的活化相关的疾病的治疗尚不充分。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为SYK、JAK-3或GSK-3蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X1和X2是如下所定义的。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、障碍或病症，包括但不限于免疫缺陷性疾病、炎性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病、增殖性疾病、免疫学-介导的疾病或呼吸性疾病，仅举数例。由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。
发明的详细内容
1.本发明化合物的一般说明：
本发明涉及式I化合物：
Figure S04840264420060718D000072
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地是卤素或-L-R’；或者R1和R2一起构成可选被取代的5-或6-元单环芳基环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中任意由R1和R2一起构成的环可选地在一个或多个可取代的碳或氮原子上被n次独立出现的Q-RX取代，其中n是0-5；
L是一条键或者可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中L的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-所代替；
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-C6脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团；5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-7元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者其中R和R’一起或两次出现的R’一起构成3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
每次独立出现的Q是一条键或者是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个亚甲基单元可选地被-C(O)-、-C(S)-、-C(O)C(O)-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OC(O)-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OC(O)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR-、-SO2NR-或-NRSO2-所代替；且每次出现的RX独立地是R’、卤素、NO2或CN；
X1是C＝O、S＝O、SO2或C-NR；
X2是NR、S、O或C(R)2；而
R3是可选被取代的基团，选自：C1-C6脂族基团；5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3可选地被m次独立出现的Z-RY取代，其中m是0-5；每次独立出现的Z是一条键或者是C1-C6亚烷基链，其中Z的至多两个亚甲基单元可选地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OC(O)-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OC(O)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR-、-SO2NR-或-NRSO2-所代替；每次出现的RY独立地是R’、卤素、NO2或CN。
在某些实施方式中，就刚才所描述的化合物而言：
a)若X1是CO，则R2不是C(S)NH 2或CN；
b)若X1是CO，X2是NH，且R2是3，4-OMe-苯基，则R3不是正丁基；
c)若X1是CO，且X2是CH2，则R1和R2不都是氢；
d)若X1是SO2，且X2是O，则R1和R2不都是氢；
e)若R1和R2都是氢，X1是CO，且X2是SO2或NH，则R3不是未取代的苄基、苯基或环己基；
f)若R1和R2各自是甲基，则：
i)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是未取代的环己基或未取代的苄基；而
ii)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是未取代的苄基；
g)若R1和R2一起是未取代的苯基，则：
i)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是取代的呋喃基、2-C1-苯基、3，5-二甲基-2-苯并呋喃基、3，7-二甲基-2-苯并呋喃基或4-OMe-苯基；
ii)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是2，4-二氯-苯基、4-C1-苯基、4-Me-苯基或者未取代的苯基、环己基或苄基；而
iii)若X1是CO，且X2是CHOH，则R1不是未取代的苯基或-CHOHCH2OH；
h)若R1和R2一起是未取代的环己基，则：
i)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是未取代的苯基；而
ii)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是未取代的苄基或环己基；而
i)若R1和R2一起是6，7-Me-苯基，X1是CO，且X2是NH，则R3不是正己基、正丁基、正丙基或-CH2CH＝CH2。
在其他实施方式中，就刚才所描述的化合物而言：
a)若X1是CO，则R2不是C(S)NH2或CN；
b)若X1是CO，X2是NH，且R2是3，4-OMe-苯基，则R3不是正丁基；
c)若X1是CO，且X2是CH2，则R1和R2不都是氢；
d)若X1是SO2，且X2是O，则R1和R2不都是氢；
e)若R1和R2都是氢，X1是CO，且X2是SO2或NH，则R3不是未取代的苄基、苯基或环己基；
f)若R1和R2各自是甲基，则：
i)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是未取代的环己基或未取代的苄基；而
ii)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是未取代的苄基；
g)若R1和R2一起是未取代的苯基，则：
i)若X1是CO，且X2是CH，则R3不是未取代的苯基或OH；
ii)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是甲基、未取代的苯基、取代的呋喃基、2-C1-苯基、3，5-二甲基-2-苯并呋喃基、3，7-二甲基-2-苯并呋喃基或4-OMe-苯基；
iii)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是甲基、-C(O)CH3、C(O)O(C1-C3烷基)、C(O)C(O)OH、C(O)C(O)O(C1-C3烷基)、未取代的苯基、环己基、苄基、取代的苯并呋喃基、2，4-二氯-苯基、4-Cl-苯基或4-Me-苯基；
iv)若X1是CO，且X2是NMe，则R3不是甲基；
v)若X1是CO，且X2是O，则R3不是甲基；
vi)若X1是CO，且X2是CHOH，则R1不是未取代的苯基或-CHOHCH2OH；
h)若R1和R2一起是未取代的环己基，则：
i)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是未取代的苯基；
ii)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是未取代的苄基或环己基；而
i)若X1是CO，且X2是NH，则：
i)若R1和R2一起是6，7-Me-苯基，则R3不是正己基、正丁基、正丙基、-CH2CH＝CH2、-CH＝N-CH2CH＝CH2、C(＝O)NR、C(＝O)OR，其中R是H或C1-C3烷基；
ii)若R1和R2一起是6-NHAc-7-Me-苯基，则R3不是-C(＝O)CH3；
iii)若R1和R2一起是6，7-OMe-苯基，则R3不是C(O)C(O)OH或C(O)C(O)O(C1-C3烷基)；
iv)若R1和R2一起是取代的嘧啶，则R3不是-C(＝O)CH3；
j)若X1是CO，且X2是O，则：
i)若R1和R2一起是6，7-C1-苯基，则R3不是甲基或-CH2CH＝CH2；
ii)若R1和R2一起是6-NO2-7-F-苯基，则R3不是甲基。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另外指出，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75thEd进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，UniVersityScience Books，Sausalito：1999和″March′s  Advanced OrganicChemistry″，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。应当理解，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另外指出，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每一位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每一环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-C6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中Ro的每一上述C1-C4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每一R*独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R*的每一上述C1-C4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-C6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每一R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R+的每一上述C1-C4脂族基团是未取代的。
正如本文所述，从取代基到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基在该多环系统内任意环中任意可取代位置上的取代。
例如，图a代表在图b所示任意位置中的可能取代。
图a                                       图b
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure S04840264420060718D000152
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
将被领会的是，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
3.示范性化合物的说明：
正如上文所一般描述的，R1和R2各自独立地是卤素或-L-R’；或者R1和R2一起构成可选被取代的5-或6-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，R1和R2各自独立地是卤素或-L-R’。在其他实施方式中，R1和R2各自独立地是氢、卤素或者可选被取代的基团，选自C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-(CH2)2N(R’)2、-(CH2)2OR’、-(CH2)2SR’、-COR’、-CON(R’)2、-SO2R’或-SO2N(R’)2。在其他实施方式中，R1和R2各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-C4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2或者可选被取代的基团，选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，R1和R2一起构成可选被取代的5-或6-元单环芳基环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-、7-或8-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，R1和R2一起构成可选被取代的5-或6-元单环芳基环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在其他实施方式中，R1和R2一起构成5-、6-、7-或8-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在另一种实施方式中，R1和R2一起构成可选被取代的6-元单环芳基环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在优选的实施方式中，R1和R2一起构成一个环，这些化合物具有如下所描绘的结构之一：
Figure S04840264420060718D000181
在其他实施方式中，提供了式I-A、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M或I-N化合物。
在其他实施方式中，提供了式I-A化合物。
也将被领会的是，任意可取代的氮或碳原子上一个或多个氢原子可以可选地被n次独立出现的Q-RX取代，其中n是0-5。
在某些实施方式中，每次出现的Q是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个亚甲基单元可选地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OC(O)-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OC(O)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR-、-SO2NR-或-NRSO2-所代替。在其他实施方式中，每次出现的Q是可选被取代的C1-C6烷基，其中该烷基链的至多两个亚甲基单元可选地被-C(O)-、-CONR-、-CO2-、-OC(O)-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR-所代替。
在有些实施方式中，每一RX独立地是R’。在其他实施方式中，每一RX是H。在其他实施方式中，每一RX独立地是卤素、NO2或CN。
在某些优选的实施方式中，n是0-4，每次出现的Q-RX当存在时，独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、具有3-10个原子的环烷基或杂环烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
在其他优选的实施方式中，每次出现的Q-RX当存在时，是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-NHCO(吡啶基)、-NHCONH2、-NH2、-NHCO(CH2)N(CH2)2、-NHCO(CH2)NH2或者可选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑或吡咯。
在有些实施方式中，每次出现的Q-RX当存在时，是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-NHCO(吡啶基)、-NHCONH2、-NH2、-NHCO(CH2)N(CH2)2或-NHCO(CH2)NH2。
在其他实施方式中，每次出现的Q-RX当存在时，是可选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑或吡咯。
在有些实施方式中，每次出现的Q-RX当存在时，是可选被取代的芳基。在其他实施方式中，每次出现的Q-RX当存在时，是可选被取代的杂芳基。
在其他优选的实施方式中，n是2。在其他优选的实施方式中，n是1。在其他优选的实施方式中，n是0。
在某些实施方式中，由R1和R2一起构成的环上任意可取代的氮原子被氢取代，或者被可选被取代的基团取代，选自C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-CH2OR’、-CH2SR’、-(CH2)2N(R’)2、-(CH2)2OR’、-(CH2)2SR’、-COR’、-CON(R’)2、SO2R’或-S(O)2N(R’)2。在更优选的实施方式中，由R1和R2一起构成的环上任意可取代的氮原子被H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-C4烷基)、-CONH2、-COO(C1-C4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基取代。
正如上文所一般描述的，X1是C＝O、S＝O、SO2或C＝NR。在优选的实施方式中，X1是C＝O或SO2。在更优选的实施方式中，X1是C＝O，这些化合物具有下列结构：
其中R1、R2、X2和R3是如上一般性或者上文和本文所述任意种类和小类所定义的。
正如上文所一般描述的，X2是NR、S、O或C(R)2。在有些实施方式中，X2是NR或C(R)2。在其他实施方式中，X2是NR、O或S。在其他实施方式中，X2是NR，这些化合物具有下列结构：
在另一种实施方式中，X1是C＝O，且X2是NR，这些化合物具有下列结构：
正如上文所一般描述的，R3是可选被取代的基团，选自：C1-C6脂族基团；5-6元单环或8-10元二环芳基，具有O-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3可选地被m次独立出现的Z-RY取代，其中m是0-5。
在某些优选的实施方式中，R3是5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在其他优选的实施方式中，R3是可选被取代的C1-C6脂族基团，其中该C1-C6脂族基团可选地被下列基团取代：5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，该5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，选自下列基团之一.
Figure S04840264420060718D000211
Figure S04840264420060718D000221
Figure S04840264420060718D000231
在有些优选的实施方式中，R3是可选被取代的基团，选自i、ii、xxxix、xL、xLi或xLii。在其他优选的实施方式中，R3是可选被取代的苯基(i)。
也将被领会的是，任意可取代的氮或碳原子上一个或多个氢原子可以可选地被m次独立出现的Z-RY取代，其中m是0-5。在优选的实施方式中，Z是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-S-、-SO2-、-C(O)O-或-CO-所代替，且RY是R’或卤素。
在其他优选的实施方式中，每次出现的ZRY独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OH、-S(C1-C3烷基)、-SH、CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-NRCOR’、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)、-SO2N(R)(R’)、-NRSO2R’或者可选被取代的基团，选自吡咯烷基、吗啉代基、哌嗪基、哌啶基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、三唑基、吡唑基或吡啶基。
在有些实施方式中，m是0。在其他实施方式中，m是1。在其他实施方式中，m是2。
在优选的实施方式中，任意可取代的氮原子被氢取代，或者被可选被取代的基团取代，选自C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-CH2OR’、-CH2SR’、-(CH2)2N(R’)2、-(CH2)2OR’、-(CH2)2SR’、-COR’、-CON(R’)2、SO2R’或-S(O)2N(R’)2。在更优选的实施方式中，任意可取代的氮原子被H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-C4烷基)、-CONH2、-COO(C1-C4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基取代。
在其他优选的实施方式中，这些化合物具有通式I-A：
其中X1、X2、R3、QRX和n是如上一般性和子集所描述的。
在有些实施方式中，这些化合物具有通式I-A，其条件是：
a)若n是0，则：
i)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是取代的呋喃基、2-Cl-苯基、3，5-二甲基-2-苯并呋喃基、3，7-二甲基-2-苯并呋喃基或4-OMe-苯基；
ii)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是2，4-二氯-苯基、4-Cl-苯基、4-Me-苯基或者未取代的苯基、环己基或苄基；而
iii)若X1是CO，且X2是CHOH，则R1不是未取代的苯基或-CHOHCH2OH；而
b)若n是2，且两次出现的QRX是6，7-Me-苯基，则若X1是CO，且X2是NH，则R3不是正己基、正丁基、正丙基或-CH2CH＝CH2。
在其他实施方式中，这些化合物具有通式I-A，其条件是：
a)若n是0，则：
i)若X1是CO，且X2是CH，则R3不是未取代的苯基或OH；
ii)若X1是CO，且X2是CH2，则R3不是甲基、未取代的苯基、取代的呋喃基、2-C1-苯基、3，5-二甲基-2-苯并呋喃基、3，7-二甲基-2-苯并呋喃基或4-OMe-苯基；
iii)若X1是CO，且X2是NH，则R3不是甲基、-C(O)CH3、C(O)C(C1-C3烷基)、C(O)C(O)OH、C(O)C(O)O(C1-C3烷基)、未取代的苯基、环己基、苄基、取代的苯并呋喃基、2，4-二氯-苯基、4-C1-苯基或4-Me-苯基；
iv)若X1是CO，且X2是NMe，则R3不是甲基；
v)若X1是CO，且X2是O，则R3不是甲基；
vi)若X1是CO，且X2是CHOH，则R1不是未取代的苯基或-CHOHCH2OH；
b)若n是2，则：
i)若X1是CO，且X2是NH，
a)且两次出现的QRX是6，7-Me-苯基，则R3不是正己基、正丁基、正丙基、o-CH2CH-CH2、-CH＝N-CH2CH＝CH2、C(＝O)NR、C(＝O)OR，其中R是H或C1-C3烷基；
b)且两次出现的QRX是6-NHAc-7-Me-苯基，则R3不是-C(＝O)CH3；
c)且两次出现的QRX是6，7-OMe-苯基，则R3不是C(O)C(O)OH或C(O)C(O)O(C1-C3烷基)；
d)且两次出现的QRX是6，7-C1-苯基，则R3不是甲基或-CH2CH＝CH2；
ii)若X1是CO，且X2是O，
a)且两次出现的QRX是6-NO2-7-F-苯基，则R3不是甲基。
在其他优选的实施方式中，就式I-A化合物而言，X1是CO，X2是NR，这些化合物具有一般结构I-A-i：
其中QRX、R和R3是如上一般性和子集所描述的。
式I化合物的代表性实例如下表1所述。
表1：式I化合物的实例
Figure S04840264420060718D000253
Figure S04840264420060718D000261
Figure S04840264420060718D000281
4.通用合成方法：
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法或者下文实施例所描绘的那些方法加以制备。一般性地，实施例1描绘若干制备官能化喹喔啉的方法。
尽管本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会的是，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，本发明化合物可以按照上文一般描述的方法、使用适当的原料加以制备。
5.用途、制剂和给药：
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于免疫缺陷性疾病、炎性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病、增殖性疾病、免疫学-介导的疾病或呼吸性疾病。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者适当地为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是SYK、JAK-3或GSK-3激酶的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面，提供治疗增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、自体免疫性疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病或免疫学-介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包含对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、自体免疫性疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病或免疫学-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、自体免疫性疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病或免疫学-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，便于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种SYK、JAK-3或GSK-3的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种SYK、JAK-3或GSK-3的活化在该疾病、病症或障碍中有牵连。当SYK、JAK-3或GSK-3的活化在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“SYK、JAK-3或GSK-3-介导的疾病”或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种SYK、JAK-3或GSK-3的活化在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作SYK、JAK-3或GSK-3抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化SYK、JAK-3或GSK-3的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与SYK、JAK-3或GSK-3结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/SYK、JAK-3或GSK-3复合物，再测定所结合的放射性标记的量。或者，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的SYK、JAK-3或GSK-3一起温育。
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和SYK、JAK-3或GSK-3激酶的样品与包含SYK、JAK-3或GSK-3激酶而没有所述组合物存在的等同样品之间SYK、JAK-3或GSK-3活性有可测量的改变。
本文所用的术语“GSK-3-介导的疾病”表示已知GSK-3在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病症或疾病。这类疾病或病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、代谢性、神经性与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、与AIDS有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML，LouGehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风和秃发。
本文所用的术语“JAK-介导的疾病”表示已知JAK家族激酶、特别是JAK-3在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括免疫应答(例如变应性或I型过敏反应)、哮喘、自体免疫疾病(例如移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化)、神经变性疾病(例如家族型肌萎缩性侧索硬化(FALS))以及实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。
本文所用的术语“SYK-介导的疾病”或“SYK-介导的病症”表示已知SYK蛋白激酶在其中发挥作用的任意疾病状态或其他有害病症。这类病症非限制性地包括变应性障碍，尤其哮喘。
在其他实施方式中，本发明涉及在需要的患者中增强糖原合成和/或降低血液葡萄糖水平的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的包含式I化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一种实施方式中，本发明涉及在需要的患者中抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的包含式I化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
在另一种实施方式中，本发明涉及在需要的患者中抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的包含式I化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、血管移植物、斯坦特氏印模(支架)和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
血管斯坦特氏印模(支架)例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制SYK、JAK-3或GSK-3活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制SYK、JAK-3或GSK-3激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
实施例
实施例1：示范性本发明化合物的合成
流程A：
步骤A(化合物1)                                             化合物4
向3-溴喹啉(4.25g/20.4mmol)的CHCl3(31.0ml)溶液加入M-CPBA(6.0g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和1N NaOH溶液(7.5ml)稀释。分离各层，水层用CHCl3(12.5ml)再萃取。合并有机层，用5％(按重量计)亚硫酸氢钠水溶液(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(12.5ml)、水(20ml)和盐水(25ml)洗涤。然后将反应混合物经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。产物无需进一步纯化即可直接使用。收率5.61g(不纯，理论收率为4.57g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，1H)，8.69(d，1H)，7.97(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.71-7.67(m，1H)。
步骤B(化合物2)
将化合物2(20.4mmol)与硫酸二甲酯(2.8ml，29.6mmol)的混合物在7O℃下加热2小时(在N2下)。冷却至室温后，加入水(9.0ml)，生成沉淀。将反应混合物经由异丙醇/干冰浴冷却至-10℃。通过加液漏斗滴加氰化钠(2.56g/52.2mmol)的水(18.0ml)溶液。收集所沉淀的产物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶。收率2.33g，大约50％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.15(d，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.76-7.73(m，1H)。
步骤C(化合物3)
将化合物3(800mg，3.45mmol)悬浮在硫酸(1.0ml，浓)中。将反应混合物加热至80℃，发生溶解。30分钟后，使反应混合物冷却至室温，然后用6N氢氧化钠溶液(加入少量NaOH固体)碱化。将产物用亚甲基氯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。使这种粗产物从乙酸乙酯/甲醇中重结晶。收率353.6mg，大约40％。1H NMR(5O0MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，7.98(d，1H)，7.85(d，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.59(m，1H)。
步骤D(化合物4)
将化合物4(125.6mg/0.5mmol)溶于1，4-二噁烷(1.5ml)。加入对-茴香胺(67.8mg/0.55mmol)，继之以叔丁醇钾(180mg/1.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.6mg，0.005mmol)和1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(4.3mg/0.01mmol)。将反应混合物加热至100℃(密封试管，在Ar下)，搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释。将该有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。该粗产物经过1.5英寸硅胶色谱处理，用1％甲醇/亚甲基氯洗脱。收率14.1mg。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17-7.92(m，2H)，7.79-7.66(m，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.24(d，2H)，6.98(d，2H)，6.71(s，宽峰，1H)，3.89(s，3H)。
流程B：
Figure S04840264420060718D000411
步骤E(化合物5)
将3-羟基-2-喹喔啉羧酸(2.86g/15.0mmol)悬浮在乙醇(75ml)中。(缓慢！)加入浓硫酸(5.0ml)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的产物，在减压下干燥。产物无需进一步纯化即可使用。收率2.15g。LC/MS数据：保留时间1.89min，10-90梯度。MS+：219.2。
步骤F(化合物6)
将化合物5(4.5g/20.6mmol)与磷酰氯的混合物加热至115℃达10分钟。在减压下除去过量磷酰氯，将残余物倒在250g碎冰上。加入氢氧化铵中和混合物，然后用乙醚萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。产物无需进一步纯化即可使用。收率3.74g，大约77％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，8.11(d，1H)，7.95-7.86(m，2H)，4.60(q，2H)，1.50(t，3H)。
步骤G(化合物7)
将化合物6(1.6g)溶于乙醇(32.0ml)。将反应混合物经由丙酮/干冰浴冷却至大约-50℃。向溶剂通入氨(g)达大约30秒，密封玻璃容器。除去冷却浴，使反应混合物逐渐升至室温，搅拌过夜。将反应混合物重新冷却至-50℃(同上)，打开玻璃容器。升温至室温后，过滤收集固体产物。用少量冷乙醇洗涤后，在减压下干燥产物。收率720mg，大约52％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97-7.87(m，2H)。
步骤H(化合物8)
将化合物7(62.3mg/0.30mmol)和对-茴香胺(36.4mg/0.296mmol)溶于吡啶(1.5ml)。将反应混合物加热至125℃(在密封试管中，在N2下)，搅拌过夜。利用加热和N2气流除去过量吡啶。残余物经过硅胶塞(1.75英寸)色谱处理，用10-25％乙酸乙酯/己烷洗脱。收率25.4mg，大约30％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.97(s，宽峰，1H)，8.19(s，宽峰，1H)，7.82(m，3H)，7.75(d，1H)，7.69(t，1H)，7.44(t，1H)，6.96(d，2H)，5.72(s，宽峰，1H)，3.87(s，3H)。
步骤I(化合物9)
流程C：
将化合物7(64.2mg/0.31mmol)和4-吗啉代苯胺(57.8mg/0.32mmol)溶于0.1M HCl/异丙醇(总计3.0ml)。将反应混合物加热至85℃，搅拌过夜。冷却至室温后，将所沉淀的产物过滤，用乙醚洗涤，收集，在减压下干燥。然后使该粗产物从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到产物的HCl盐。收率25.6mg，大约22％。1H NMR(500MHz，DMSOd-6)
流程D：
步骤J(化合物10)
将化合物6(77.7mg/0.33mmol)溶于乙醇。加入3，5-二甲基苯胺，将反应混合物(在密封试管中)加热至85℃。搅拌过夜后，使反应冷却至室温。将所沉淀的固体用乙醇稀释，过滤收集。收率33.7mg，大约30％。LC数据：保留时间7.166min，＞95％纯。MS+(FIA)数据：322.1。
步骤K(化合物11)
将化合物10(33.7mg/0.10mmol)悬浮在乙醇中。将反应混合物经由异丙醇/干冰浴冷却至大约-50℃。通入氨(g)达大约30秒，密封容器。使反应混合物逐渐升温至室温，搅拌2小时。重新冷却至-50℃后，打开密封的容器。达到室温后，将所沉淀的固体过滤，用乙醇洗涤。收率24.5mg，大约84％。1H NMR(500MHz，CDCl3)
Figure S04840264420060718D000441
该流程描绘向喹喔啉环系8位引入官能度。这些化合物的制备类似于Li and Yue，Tetrahedron Letters，Volume 40(1999)pp.4507-4510和本文所述制备。硝基可以在所选择的步骤被还原为氨基化合物，后者可以进一步被重氮化，随后置换重氮盐。
流程F：
Figure S04840264420060718D000461
步骤S(化合物19)
将3-羟基-2-喹喔啉羧酸(15.0g/78.9mmol)溶于浓硫酸(225ml)。将反应混合物在冰水浴中冷却，缓慢加入硝酸钾(24.0g/237.4mmol)。加入完成后，除去冷却浴，使反应混合物达到室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在冰(900g)上，过滤所得沉淀。将固体溶于沸水(2.4L)，趁热过滤。冷却至室温后，过滤收集所沉淀的固体，用Et2O洗涤。收率11.40g(大约62％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.46(d，1H)，7.50(s，1H)。
步骤T(化合物20)
将化合物19(6.65g/28.3mmol)悬浮在甲苯(250ml)中。加入亚硫酰氯(25ml/342.7mmol)，将所得反应混合物加热至回流(在N2下)。2小时后，在减压下除去所有挥发物。将残余物悬浮在乙醇(250ml)中，加热至回流(在N2下)，搅拌过夜。在减压下除去所有挥发物，使残余物从乙醇中重结晶。收率2.85g  (大约38％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.48(d，1H)，7.49(d，1H)，4.39(q，2H)，1.33(t，3H)。
步骤U(化合物21)
将化合物20(2.85g/10.83mmol)悬浮在甲苯(45ml)中。加入亚硫酰氯(1.0ml/13.7mmol)，继之以DMF(1.0ml)。将反应混合物加热至回流，搅拌2小时。在减压下除去所有挥发物，使残余物从EtOAc/己烷中重结晶。收率3.1g(假定定量，略为不纯)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.66(d，2H)，8.22(d，2H)，4.61(q，2H)，1.49(t，3H)。
步骤V(化合物22)
将化合物21(2.26g/8.0mmol)和4-吗啉代苯胺(1.5g/8.4mmol)悬浮在0.1M HCl/异丙醇(80ml)中。将反应混合物加热至回流，搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集产物。将产物用Et2O洗涤，抽气(pumpeddown)过夜。将产物溶于沸腾着的甲醇(大约100ml)，冷却至室温。然后收集产物，用Et2O洗涤。收率1.70g(大约50％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，br，1H)，8.72(s，1H)，8.46(d，1H)，7.83(m，3H)，7.20(s，br，2H)，4.50(q，2H)，3.82(s，br，4H)，3.25(s，br，4H)，1.41(t，3H)。
步骤W(化合物23)
将化合物22(1.70g/4.0mmol)和10％披钯碳(170mg)悬浮在乙醇(50ml)中。经由气囊加入氢气。1小时后，TLC表明所有原料已被消耗。将反应混合物过滤，在减压下除去所有挥发物。产物无需进一步纯化即可使用。收率1.39g(大约88％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，br，1H)，7.77(d，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，2H)，7.17-7.02(m，3H)，6.73(s，br，1H)，6.51(s，br，1H)，4.46(q，2H)，3.83-3.72(m，4H)，3.21-3.10(m，4H)，1.40(t，3H)。
步骤X(化合物24)
将化合物23(1.39g/3.5mmol)溶于MeOH(10ml)和7N NH3/MeOH溶液(10ml)。将反应混合物密封，加热至70℃。1小时后，TLC表明一些原料仍然存在。加入另一部分(10ml)7N NH3/MeOH，重新密封试管，继续在70℃下加热1小时。在减压下除去所有挥发物。将残余物溶于沸腾着的甲醇，冷却至室温。将产物过滤，用Et2O洗涤。收率600mg(大约47％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)
流程G：
Figure S04840264420060718D000481
该流程描绘向喹喔啉环系6位引入官能度。这类化合物的制备类似于Osdene and Timmis，Journal of the Chemical Society(1955)pp.2027-2031和本文所述制备。6-氨基化合物可以进一步被重氮化，随后置换重氮盐。
流程H：
Figure S04840264420060718D000491
Figure S04840264420060718D000501
该流程描绘向喹喔啉环系5位引入官能度。这些化合物的制备类似于美国专利No.4,264,600的那些和本文所述制备。硝基可以在所选择的步骤被还原为氨基化合物，后者可以进一步被重氮化，随后置换重氮盐。
实施例2：GSK-3抑制作用测定法
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，1998，7，2249)针对其抑制GSK-3β(AA1-420)活性的能力筛选化合物。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为20μMATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃和20nM GSK-3β下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和本发明供试化合物除外。将测定储备缓冲溶液(175μl)在96孔平板中与最终浓度为0.002μM至30μM的5μl本发明供试化合物在30℃下温育10min。通常，在子板中用DMSO制备本发明供试化合物的系列稀释液(从10mM化合物储备溶液)，进行12点滴定。反应开始于加入20μlATP(最终浓度20μM)。利用Molecular Devices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)获得30℃下10min内的反应速率。从速率数据测定Ki值，为抑制剂浓度的函数。发现本发明化合物抑制GSK-3。
实施例3：JAK3抑制作用测定法
利用下示测定法针对其抑制JAK的能力筛选化合物。反应是在激酶缓冲液中进行的，其中含有100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mMMgCl2、25mM NaCl和0.01％BSA。
测定中的底物浓度为5μM ATP(200μCi/μmol ATP)和1μMpoly(Glu)4Tyr。反应是在25℃和1nM JAK3下进行的。
向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及50μl激酶缓冲液，其中含有2μM poly(Glu)4Tyr和10μM ATP。然后混合之，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液开始反应。在室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin Elmer TopCount上检测33P的结合。发现本发明化合物抑制JAK-3。
实施例4：JAK2抑制作用测定法
同上(JAK3)，但是最终poly(Glu)4Tyr浓度为15μM，最终ATP浓度为12μM。发现本发明化合物抑制JAK-2。
实施例5：SYK抑制作用测定法
利用标准偶联酶测定法(Fox等人Protein Sci.1998 7，2249)针对其抑制SYK的能力筛选化合物。反应是在100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT和1.5％DMSO中进行的。测定中的最终底物浓度为200μM ATP(Sigma Chemical Co.)和4μM poly Gly-Tyr肽(Sigma Chemical Co.)。测定是在30℃和200nM SYK下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，SYK、DTT和本发明有关供试化合物除外。将56μl供试反应混合物置于96孔平板中，继之以加入含有本发明供试化合物的1μl 2mM DMSO储备液(最终化合物浓度30μM)。将平板在30℃下预温育～10分钟，加入10μl酶终止反应(最终浓度25nM)。利用BioRad Ultramark平板读数器(Hercules，CA)获得30℃下5分钟内的反应速率，按照标准方法测定本发明化合物的Ki值。发现本发明化合物抑制SYK。

Claims (25)

1.式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为C＝O；
X2为NR；
其中n是0-4，每次出现的Q-RX当存在时，独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、具有3-10个原子的环烷基或杂环烷基、N(R)R’，-CH2N(R)R’，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-C(O)OR’，-NRCOR’，-CON(R)R’，或-S(O)2N(R)R’；
每次出现的R独立地选自氢或者C1-C6脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团；5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-7元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者其中R和R’一起或两次出现的R’一起构成3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个R’的选择性的取代基是-R0或-N(R0)2，其中R0是H或C1-C6脂族基团；
R3是可选被取代的基团，选自：C1-C6脂族基团；5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3是可选地被m次独立出现的Z-RY取代，其中m是0-5；每次独立出现的Z是一条键或者是C1-C6亚烷基链，其中Z的至多两个亚甲基单元可选地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)NR-、-C(O)NRNR-、-CO2-、-OC(O)-、-NRC(O)O-、-O-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRNR-、-NRC(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR-、-SO2NR-或-NRSO2-所代替；每次出现的RY独立地是R’、卤素、NO2或CN。
2.权利要求1的化合物，其中每次出现的Q-RX当存在时，独立地是卤素、CN、NO2或者下列基团，选自C1-C4烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)OR’、-NRCOR’或-CON(R’)2。
3.权利要求1的化合物，其中n是0。
4.权利要求1的化合物，其中n是1。
5.权利要求1的化合物，其中n是0、1或2，其中每次出现的Q-RX当存在时，是选自下列基团：Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-NHCO(吡啶基)、-NHCONH2、-NH2、-NHCO(CH2)N(CH2)2、-NHCO(CH2)NH2或者下列基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑或吡咯。
6.权利要求1的化合物，其中每次出现的Q-RX当存在时，是选自下列基团：Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-NHCO(吡啶基)、-NHCONH2、-NH2、-NHCO(CH2)N(CH2)2或-NHCO(CH2)NH2。
7.权利要求5的化合物，其中每次出现的Q-RX当存在时，是选自下列基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑或吡咯。
8.权利要求1的化合物，其中R3是5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
9.权利要求1的化合物，其中R3是可选被取代的C1-C6脂族基团，其中该C1-C6脂族基团是可选地被下列基团取代：5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
10.权利要求8或权利要求9的化合物，其中所述5-6元单环或8-10元二环芳基，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；所述3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者所述8-10元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，选自下列基团之一：
11.权利要求10的化合物，其中R3是可选被取代的基团，选自i、ii、xxxix、xL、xLi或xLii。
12.权利要求11的化合物，其中R3是可选被取代的苯基(i)。
13.权利要求1的化合物，其中Z是一条键或者是C1-C6亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-NR-、-S-、-SO2-、或-C(O)O-、-CO-所代替，且RY是R’或卤素。
14.权利要求1的化合物，其中每次出现的ZRY独立地是-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OH、-S(C1-C3烷基)、-SH、CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-COOR’、-COR’、-O(CH2)2N(R)(R’)、-O(CH2)N(R)(R’)、-CON(R)(R’)、-NRCOR’、-(CH2)2OR’、-(CH2)OR’、-N(R)(R’)、-(CH2)2N(R)(R’)、-(CH2)N(R)(R’)、-SO2N(R)(R’)、-NRSO2R’或者可选被取代的基团，选自吡咯烷基、吗啉代基、哌嗪基、哌啶基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、三唑基、吡唑基或吡啶基。
15.权利要求1的化合物，其中R3基团中任意可取代的氮原子被氢取代，或者被选自下列的可选被取代的基团取代：C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、N(R)R’、-CH2N(R)R’、-CH2OR’、-CH2SR’-(CH2)2N(R’)2、-(CH2)2OR’、-(CH2)2SR’、-COR’、-CON(R)R’、SO2R’或-S(O)2N(R’)2。
16.权利要求15的化合物，其中任意可取代的氮原子被H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-C4烷基)、-CONH2、-COO(C1-C4烷基)、-CH2OH、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或者可选被取代的苯基或苄基取代。
17.化合物，选自：
18.药学上可接受的组合物，包含有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述化合物为可检测地抑制SYK、JAK-3或GSK-3蛋白激酶活性的量。
20.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备用于抑制(a)患者或(b)生物样品中的SYK、JAK-3或GSK-3激酶活性的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述药物用于抑制SYK活性。
22.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备用于治疗选自增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、自体免疫性疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病或免疫学介导的疾患的疾病或病症或者减轻其严重性的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症是变应性或I型过敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、与AIDS有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、脱发、移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、和实体与血液恶性肿瘤。
24.权利要求23的用途，其中所述疾病或病症是白血病或淋巴瘤。
25.权利要求23的用途，其中所述疾病或病症是哮喘。
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