ES2265450T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rx y Ry se toman junto con sus atomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por Rx y Ry está sustituido independientemente por oxo, T-R3, o L- Z-R3, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por Rx y Ry se sustituye independientemente por R4, R1 es T-(Anillo D); Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R5, o V-Z-R5, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4.
Description
Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de
la proteína quinasa.
La presente invención es en el campo de la
química medicinal y se relaciona con compuestos que son inhibidores
de la proteína quinasa, de las composiciones que contienen a tales
compuestos y con los métodos de uso. Más particularmente, esta
invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de la
proteína quinasa Aurora-2. La invención también se
relaciona con métodos para tratar enfermedades asociadas con las
proteínas quinasas, específicamente las enfermedades asociadas con
Aurora-2, tales como cáncer.
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha
visto muy favorecida en los años recientes por una mejor comprensión
de la estructura de las enzimas y de otras biomoléculas asociadas
con enfermedades objetivo. Una clase importante de enzimas que ha
sido objeto de un extenso estudio es el de las proteínas
quinasas.
Las proteínas quinasas median la transducción de
la señal intracelular. Ellas hacen esto efectuando una transferencia
de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor de
proteína que está involucrado en una ruta de señalización. Existen
una cantidad de quinasas y de rutas a través de las cuales los
estímulos extracelulares y de otro tipo, causan la ocurrencia de una
variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de
tales estímulos incluyen a las señales de estrés ambiental y químico
(por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación
ultravioleta, endotoxina bacterial, H_{2}O_{2}), citoquinas (por
ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y el
factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha),
y factores de crecimiento (por ejemplo, el factor estimulador de
colonias del macrófago granulocito (GM-CSF)), y el
factor de crecimiento de fibroblasto (FGF). Un estímulo extracelular
puede lograr una o más respuestas celulares relacionadas con
crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de
hormonas, activación de factores de transcripción, contracción
muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de
proteínas y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con las
respuestas celulares anormales desencadenadas por los eventos
mediados por proteína quinasa. Estas enfermedades incluyen a las
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades
neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades
cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o
enfermedades relacionadas con hormonas. Por lo tanto, se ha
realizado un esfuerzo sustancial en química medicinal para
encontrar inhibidores de la proteína quinasa que sean efectivos como
agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una proteína quinasa
de serina/treonina que ha sido implicada en cáncer humano, tal como
cáncer de colon, de seno y otros tumores sólidos. Se cree que esta
quinasa está involucrada en eventos de fosforilación de proteína que
regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2
puede jugar un papel en el control de la segregación precisa de los
cromosomas durante la mitosis. La perdida de regulación del ciclo
celular puede conducir a proliferación celular y a otras
anormalidades. En el tejido canceroso de colon humano, se ha
encontrado sobreexpresada la proteína aurora-2.
Ver, Bischoff y colaboradores, EMBO J., 1998, 17,
3052-3065; Schumacher y colaboradores, J. Cell
Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura y
colaboradores, J. Biol. Chem., 1997, 272,
13766-13771.
La glicógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una proteína quinasa de serina/treonina
que contiene las isoformas \alpha y \beta cada una codificada
por distintos genes [Coghlan y colaboradores, Chemistry &
Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel,
Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514
(2000)]. GSK-3 ha sido implicada en diferentes
enfermedades incluida la diabetes, la enfermedad de Alzheimer,
desordenes del CNS tales como el desorden maníaco depresivo y
enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia del cardiomiocito [WO
99/65897; WO 00/38675; y Haq y colaboradores, J. Cell Biol.
(2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden ser causadas por, o
resultar en, la operación anormal de ciertas rutas de señalización
celular en las cuales GSK-3 juega un papel. Se ha
encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad
de una cantidad de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen
glicógeno sintasa que es la enzima limitante de la velocidad,
necesaria para la síntesis de glicógeno, la proteína Tau asociada
con un microtúbulo, el factor \beta-catenina de
transcripción génica, el factor e1F2B de iniciación de traducción,
así como la ATP citrato liasa, axina, factor-1 de
choque térmico, c-Jun, c-Myc, CREB,
y CEPB\alpha. Estas diversas proteínas objetivo implican a
GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo celular,
proliferación, diferenciación y desarrollo.
En una ruta mediada por GSK-3
que es relevante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la
señalización inducida por insulina conduce a la incorporación de
glucosa celular y a la síntesis de glicógeno. Junto con esta ruta,
GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida
por insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa inhibición
de la fosforilación mediada por GSK-3 y la
desactivación de la glicógeno sintasa. La inhibición de
GSK-3 conduce a una síntesis incrementada de
glicógeno y a la incorporación de glucosa [Klein y colaboradores,
PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y
colaboradores, Biochem. J., 303, 21-26
(1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21,
555-567 (1993); Massillon y colaboradores,
Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin
embargo, en un paciente diabético en donde la respuesta a la
insulina empeora, la síntesis de glicógeno y la incorporación de
glucosa dejan de crecer a pesar de la presencia de niveles
relativamente altos en sangre de insulina. Esto conduce a niveles
anormalmente altos en sangre de glucosa con efectos agudos y de
largo plazo que pueden en última instancia resultar en una
enfermedad cardiovascular, en falla renal y ceguera. En tales
pacientes, la inhibición normal inducida por insulina de
GSK-3 no ocurre. También se ha reportado que en los
pacientes con diabetes tipo II, GSK-3 se
sobreexpresa [WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores
terapéuticos de GSK-3 se considera que son útiles
para tratar pacientes diabéticos que sufren de una respuesta
empeorada a la insulina.
La actividad de GSK-3 ha sido
también asociada con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se
caracteriza por el bien conocido péptido
\beta-amiloide y la formación de marañas
neurofibrilares intracelulares. Las marañas neurofibrilares
contienen proteína Tau hiperfosforilada, donde Tau se fosforila
sobre sitios anormales. GSK-3 ha mostrado que
fosforila a estos sitios anormales en modelos animales y celulares.
Además, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3
previene la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone y
colaboradores, Current Biology 4,
1077-86 (1994); Brownlees y colaboradores,
Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo
tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede
promover la generación de las marañas neurofibrilares y la
progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Otro sustrato de GSK-3 es la
\beta-catenina que se degrada después de la
fosforilación por GSK-3. Se han reportado niveles
reducidos de \beta-catenina en pacientes
esquizofrénicos y también se la ha asociado con otras enfermedades
relacionadas con el incremento en la muerte de las células
neuronales [Zhong y colaboradores, Nature, 395,
698-702 (1998); Takashima y colaboradores,
PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y
colaboradores, J. Neuropathol. Exp, 56,
70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de
GSK-3, existe un interés actual en inhibidores de la
GSK-3 terapéuticamente efectivos. Las pequeñas
moléculas que inhiben a la GSK-3 han sido
recientemente reportadas [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675
(SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades anteriormente
mencionadas asociadas con una actividad anormal de
GSK-3, se han dirigido otras proteínas quinasas para
tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diferentes
proteínas quinasas a menudo actúan a través de diferentes rutas
biológicas. Por ejemplo, se han reportado recientemente ciertos
derivados de quinazolina como inhibidores de la p38 quinasa (WO
00/12497 de Scios). Se reportan los compuestos por ser útiles para
tratar condiciones caracterizadas por actividad mejorada de
p38-\alpha y/o actividad mejorada de
TGF-\beta. Mientras que la actividad de p38 ha
sido involucrada en una gran variedad de enfermedades, incluida la
diabetes, la quinasa p38 no es reportada como constituyente de una
ruta de señalización de insulina que regula la síntesis de glicógeno
o la incorporación de glucosa. Por lo tanto, a diferencia de
GSK-3, la inhibición de p38 no se esperaría que
mejorara la síntesis de glicógeno y/o la incorporación de
glucosa.
WO 00/39101 se relaciona con el uso y la
preparación de derivados de pirimidina, que posen actividad
inhibidora del ciclo celular para producir un efecto anticanceroso
en un animal de sangre caliente.
WO 00/21955 revela el uso y la preparación de
derivados de quinazolina, que producen un efecto reductor de la
permeabilidad vascular y/o angiogénica en animales de sangre
caliente.
Existe una necesidad continuada para encontrar
nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las
proteínas quinasas Aurora-2 y GSK-3
son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de
nuevas terapias debido a su importante papel en el cáncer y la
diabetes, respectivamente.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son
efectivos como inhibidores de la proteína quinasa, particularmente
como inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos están
comprendidos en la fórmula general I; y s definen en forma más
restrictiva en las reivindicaciones:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde al menos uno entre Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y}
se seleccionan independientemente entre
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente
insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por
R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo,
T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- Q
- se selecciona de -N(R^{4})-, -O-, -S-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo, o 1,3-ciclobutanodiilo;
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4}) -, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2}; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-; cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carboxíclico de 3-6 miembros; cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros; y
- R^{8}
- se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Como se lo utiliza aquí, se aplicarán las
siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. La frase
"opcionalmente sustituido" se utiliza en forma intercambiable
con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término
"(no) sustituido". A menos que se indique lo contrario, un
grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente
de la otra.
El término "alifático" como se lo utiliza
aquí significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} de
cadena recta, ramificada o cíclica que están completamente saturados
o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son
aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen
grupos alquinilo, alquenilo, alquilo cíclicos o ramificados,
lineales sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos
tales como (cicloalquilo)alquilo,
(cicloalquenilo)alquilo o (cicloalquilo)alquenilo. Los
términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo",
"alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", utilizado solo o
como parte de una fracción mayor que incluye tanto cadenas rectas
como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los
términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como
parte de una fracción mayor incluirán tanto cadenas rectas como
ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El
término "cicloalquilo" utilizado solo o como parte de una
fracción mayor incluirá hidrocarburos cíclicos
C_{1}-C_{12} que están completamente
saturados.
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo,
alquenilo o alcoxi, según el caso pueden ser, sustituidos con uno o
más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl,
Br, o I.
El término "heteroátomo" significa
nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno
básico. El término "nitrógeno" también incluye nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo
saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el
nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
N-sustituido).
Los términos "carbociclo",
"carbociclilo", o "carbocíclico" como se los utiliza aquí
significan un sistema de anillo alifático que tiene de tres a
catorce miembros. Los términos "carbociclo",
"carbociclilo", o "carbocíclico" ya sea saturados o
parcialmente insaturados, también se refieren a anillos que están
opcionalmente sustituidos. Los términos "carbociclo",
"carbociclilo", o "carbocíclico" también incluyen anillos
alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no
aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo,
donde el radical o punto de unión está sobre el anillo
alifático.
El término "arilo" utilizado solo o como
parte de una fracción mayor como en "aralquilo",
"aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a grupos de
anillo aromático que tienen de cinco a catorce miembros, tales como
fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-antracilo y
2-antracilo. El termino "arilo" se refiere
también a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término
"arilo" puede ser utilizado en forma intercambiable con el
término "anillo arilo". "Arilo" también incluye sistemas
fusionados de anillo aromáticos policíclico en los cuales un anillo
aromático se fusiona a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen
1-naftilo, 2-naftilo,
1-antracilo y 2-antracilo. También
están incluidos dentro del ámbito del término "arilo", como se
lo utiliza aquí, un grupo en el cual un anillo aromático está
fusionado a uno o más anillos no aromático, tales como en un
indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o
punto de unión está sobre el anillo aromático.
El término "heterociclo",
"heterociclilo", o "heterocíclico" como se lo utiliza aquí
incluye sistemas de anillo no aromático que tienen de cinco a
catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los cuales uno
o más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, son cada
uno reemplazados por un heteroátomo tal como N, O, o S. Los
ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen
3-1H-benzimidazol-2-ona,
(1-substituido)-2-oxo-benzimidazol-3-ilo,
2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidropiranilo,
3-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidropiranilo,
[1,3]-dioxalanilo,
[1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo,
2-tetrahidrotiofenilo,
3-tetrahidrotiofenilo,
2-morfolinilo, 3-morfolinilo,
4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo,
3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo,
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo,
3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo,
2-piperazinilo, 1-piperidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo,
4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo,
diazolonilo, diazolonilo N-sustituido,
1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo,
benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo.
También incluidos dentro del alcance del término
"heterociclilo" o "heterocíclico", como se lo utiliza
aquí, está un grupo en el cual un anillo que contiene un heteroátomo
no aromático está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no
aromáticos, tales como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo,
o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está
sobre el anillo que contiene al heteroátomo no aromático. El término
"heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" ya
sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos
que están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo", utilizado solo o
como parte de una fracción mayor contiene un hetero NH (como en
pirronen e uno a doce a como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a grupos de anillo
heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros. Los ejemplos
de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo,
3-furanilo, 3-furazanilo,
N-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 1-pirazolilo,
2-pirazolilo, 3-pirazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo;
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo,
3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo,
benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo,
indazolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. También
incluidos dentro del alcance del término "heteroarilo", como se
lo utiliza aquí, está en un grupo en el cual un anillo heteroatómico
está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde
el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático.
Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, y
pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término
"heteroarilo" también se refiere a anillos que están
opcionalmente sustituidos. El término "heteroarilo" puede ser
utilizado en forma intercambiable con el término "anillo
heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi,
ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo
y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más
sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el
átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo,
aralquilo, o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -R°, -O°, -SR°,
1,2-metilenedioxi, 1,2-etilenedioxi,
OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (F), F sustituido,
-O(F) sustituido, -O(F), -CH_{2}(F),
-CH_{2}(F) sustituido, -CH_{2}CH_{2}(F),
-CH_{2}CH_{2}(F) sustituido, -NO_{2}, -CN,
-N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº,
-NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº,
-NRºNRºC(O)Rº,
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº,
-C(O)C(O)Rº,
-C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº,
-C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2},
-OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº,
-SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº,
-NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº,
-C(=S)N(Rº)_{2},
-C(=NH)-N(Rº)_{2},
-(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº,
-(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-R°)
(R°); en donde cada R° se selecciona independientemente entre
hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un anillo
heterocíclico o heteroarilo no sustituido, fenilo (F), F
sustituido, -O(F), -O(F) sustituido,
-CH_{2}(F), o -CH_{2} (F) sustituido; y es
0-6; y V es un grupo enlazador. Los ejemplos de
sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo de R°
incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo,
halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi,
haloalcoxi, o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no
aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de
sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo
alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen a
aquellos enlistados más arriba para el carbono insaturado de un
grupo arilo o heteroarilo y a los siguientes: =O, =S, =NNHR*,
=NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*,
=NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*,
donde cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, un
grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Los
ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático incluyen amino,
alquililamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi,
haloalcoxi, o haloalquilo.
Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno
de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+},
-N(R^{+})_{2},
-C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, y -NR^{+}
SO_{2}R^{+}; en donde cada R^{+} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (F), F sustituido, -O(F), -O(F) sustituido, CH_{2}(F), CH_{2}(F) sustituido, o un anillo heterocíclico o heteroarilo no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
-C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, y -NR^{+}
SO_{2}R^{+}; en donde cada R^{+} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (F), F sustituido, -O(F), -O(F) sustituido, CH_{2}(F), CH_{2}(F) sustituido, o un anillo heterocíclico o heteroarilo no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
El término "grupo enlazador" o
"enlazador" significa una fracción orgánica que conecta dos
partes de un compuesto. Los enlazadores contienen típicamente un
átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-,
-CH_{2}-, -C(O) -, -C(O)NH-, o una cadena de
átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un
enlazador está típicamente en el rango aproximadamente de 14 a 200,
preferiblemente en el rango de 14 a 96 con una longitud
aproximadamente hasta de seis átomos. Los ejemplos de enlazadores
incluyen una cadena saturada o insaturada de alquilideno
C_{1-6} que está opcionalmente sustituida, y en
donde uno o dos carbonos saturados de la cadena son opcionalmente
reemplazados por -C(O)-, -C(O)C(O)-,
-CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-,
-NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se
refiere a una cadena carbonada recta o ramificada opcionalmente
sustituida que puede estar completamente saturada o tener una o más
unidades de insaturación. Los sustituyentes opcionales son como se
describió anteriormente para un grupo alifático.
Se permite una combinación de sustituyentes o de
variables solamente si tal combinación resulta en un compuesto
estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto
químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se
altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC
o menor, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente
reactivas, al menos durante una semana.
A menos que se establezca otra cosa, las
estructuras descritas aquí también tienen por objeto incluir a todas
las formas estereoquímicas de la estructura; esto es, las
configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los
isómeros estereoquímicos sencillos, así como las mezclas
enantioméricas y diasteroméricas de los compuestos presentes están
dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra
cosa, las estructuras descritas aquí también tienen por objeto
incluir a los compuestos que difieren únicamente en la presencia de
uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los
compuestos que tienen a las presentes estructuras excepto por el
reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo
de un carbono por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C,
están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I o las sales de las
mismas, pueden ser formulados dentro de composiciones. En una
modalidad preferida, la composición es una composición farmacéutica.
En una modalidad, la composición comprende una cantidad del
inhibidor de proteína quinasa efectiva para inhibir a una proteína
quinasa, particularmente Aurora-2, en una muestra
biológica o en un paciente. Los compuestos de esta invención y las
composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una
cantidad del inhibidor de proteína quinasa efectiva para tratar o
prevenir una condición mediada por Aurora-2 y un
portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, pueden
ser formulados para su administración a un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para ser usado en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por Aurora-2 con un inhibidor de
Aurora-2.
El término "enfermedad medida por
Aurora-2" o "condición mediada por
Aurora-2", como se lo utiliza aquí, significa
cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que
Aurora desempeña un papel. Los términos "enfermedad mediada por
Aurora-2" o "condición medida por
Aurora-2" también tienen por objeto incluir a
aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del
tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Tales
condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, de seno, de
estómago, y de ovario.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la
inhibición de la actividad de Aurora-2 en una
muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la
muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de
fórmula I, o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de
Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
compuestos de fórmula I o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o en la prevención de una
enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de
GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por
GSK-3" o "condición mediada por
GSK-3", como se los utiliza aquí, incluyen a
cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se
sabe que GSK-3 juega un papel. Tales enfermedades o
condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, a la enfermedad de
Alzheimer, la Enfermedad de Huntington, la Enfermedad de Parkinson,
a la demencia asociada con el SIDA, a la esclerosis lateral
amiotrófica (AML), a la esclerosis múltiple (MS), la esquizofrenia,
la hipertrofia del cardiomiocito, reperfusión/isquemia, y
alopecia.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I o con una composición farmacéutica del mismo,
para ser usado en el reforzamiento de la síntesis de glicógeno y/o
en la disminución de los niveles en sangre de glucosa en un
paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes
diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la
producción de la proteína Tau hiperfosforilada, que es útil en la
claudicación o en el retraso
en el progreso de
la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la
inhibición de la fosforilación de la
\beta-catenina, que es útil para el tratamiento de
la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la
inhibición de la actividad de GSK-3 en una muestra
biológica, cuyo método comprende poner en contacto a la muestra
biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula
I.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de
GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de
CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por
CDK-2" o "condición mediada por
CDK-2", como se los utiliza aquí, incluyen a
cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se
sabe que CDK-2 juega un papel. Los términos
"enfermedad mediada por CDK-2" o "condición
mediada por CDK-2", también incluyen a aquellas
enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del
tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales
condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de
Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomérulo nefritis,
citomegalovirus, VIH, herpes, soriasis, aterosclerosis, alopecia, y
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. Ver,
Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry,
7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu,
K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs,
9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion
in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs,
2, 40-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto para ser usado en la inhibición de la actividad de
CDK-2 en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por ERK-2 con un inhibidor de
ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por
ERK-2" o "condición mediada por
ERK-2", como se los utiliza aquí, incluyen a
cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual se
sabe que ERK-2 juega un papel. Los términos
"enfermedad mediada por ERK-2" o "condición
mediada por ERK-2", también incluyen a aquellas
enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del
tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales
condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, ataque súbito,
diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular que incluye
cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística,
enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis,
restenosis, soriasis, desordenes alérgicos que incluyen asma,
inflamación, desordenes neurológicos, y enfermedades relacionadas
con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a
los siguientes cánceres: de seno, ovario, cerviz, próstata,
testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma,
neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma
epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células
pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas,
adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no
diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, cáncer de la vejiga,
cáncer de hígado y de los pasajes biliares, cáncer de riñón,
desordenes mieloides, desordenes linfoides, de Hodgkin, de células
capilares, de la cavidad bucal y de faringe (oral), de labio,
lengua, boca, faringe, intestino delgado, colorectal, intestino
grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. Se ha
descrito a la proteína quinasa ERK-2 y su
implicación en diferentes enfermedades [Bokemeyer y colaboradores
1996, Kidney Int., 49, 1187; Anderson y colaboradores,
1990, Nature 343, 651; Crews y colaboradores, 1992,
Science 258, 478; Bjorbaek y colaboradores, 1995,
J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse y colaboradores,
1994, Cell 78, 1027; Raingeaud y colaboradores, 1996,
Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud y colaboradores
1996; Chen y colaboradores, 1993 Proc. Natl. Acad. Sci.
Estados Unidos de América 90, 10952; Oliver y colaboradores,
1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie y
colaboradores, 1993, Science 260, 1658; Frey y
Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y
colaboradores, 1997, J Clin. Invest. 99, 1478;
Whelchel y colaboradores, 1997, Am. J. Respir. Cell Mol.
Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usada en la inhibición de la actividad
ERK-2 en una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición farmacéutica que
contiene a dicho compuesto, para ser usada en el tratamiento o la
prevención de enfermedades mediadas por AKT con un inhibidor de
AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o
"condición mediada por AKT", como se los utiliza aquí, incluyen
a cualquier enfermedad u otra condición nociva o estado en el cual
se sabe que AKT juega un papel. Los términos "enfermedad mediada
por AKT" o "condición mediada por AKT", también incluyen a
aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por medio del
tratamiento con un inhibidor de AKT. Las enfermedades o condiciones
mediadas por AKT incluyen, pero no se limitan a, desordenes
proliferativos, cáncer, y desordenes neurodegenerativos. Se ha
descrito la asociación de AKT, también conocida como proteína
quinasa B, con diferentes enfermedades [Khwaja, A., Nature,
páginas 33-34, 1990; Zang, Q. Y., y colaboradores,
Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., y colaboradores,
The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de AKT en
una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
El término "enfermedad medida por Src" o
"condición mediada por Src", como se lo utiliza aquí, significa
cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que
Src desempeña un papel. Los términos "enfermedad mediada por
Src" o "condición medida por Src" también tienen por objeto
incluir a aquellas enfermedades o condiciones que son aliviadas por
medio del tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones
incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis,
osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis de
hueso, y la enfermedad de Pager. Se ha descrito a la proteína
quinasa Src, y su implicación en diferentes enfermedades [Soriano,
Cell, 69, 551 (1992); Soriano y colaboradores,
Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin.
Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the
Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin.
Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys.
Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem.,
261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci.
Estados Unidos de América, 84, 2251 (1987); Masaki,
Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer
Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7,
1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164
(1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de Src en
una muestra biológica o en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula I o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad medida por Lck" o
"condición mediada por Lck", como se los utiliza aquí,
significan cualquier estado de enfermedad u otra condición nociva en
la cual se sabe que Lck desempeña un papel. Los términos
"enfermedad mediada por Lck" o "condición medida por Lck"
también tienen por objeto incluir a aquellas enfermedades o
condiciones que son aliviadas por medio del tratamiento con un
inhibidor de Lck. Las enfermedades o condiciones incluyen, pero no
se limitan a, enfermedades autoinmunes tales como el rechazo de
transplantes, alergias, artritis reumatoide, y leucemia. Se ha
descrito la asociación de Lck con diferentes enfermedades [Molina y
colaboradores, Nature, 357, 161 (1992)].
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula I o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de Lck en
una muestra biológica o en un paciente.
El término "portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante
o vehículo que puede ser administrado a un paciente, junto con un
compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad
farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye tanto a
sujetos humanos como veterinarios.
El término "muestra biológica", como se lo
utiliza aquí, incluye, sin limitación, cultivos celulares o
extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuada para
un ensayo in vitro; material de biopsia obtenido a partir de
un mamífero o de extractos del mismo; y sangre, saliva, orina,
heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de
los mismos.
Una cantidad efectiva para inhibir a la proteína
quinasa, por ejemplo, Aurora-2 y
GSK-3, es una cantidad que causa una inhibición
medible de la actividad de la quinasa cuando se compara con la
actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Cualquier método
puede ser utilizado para determinar la inhibición, tal como, por
ejemplo, los Biological Testing Examples descritos más adelante.
Los portadores farmacéuticamente aceptables que
pueden ser utilizados en estas composiciones farmacéuticas son
generalmente conocidos en el estado del arte. Ellos incluyen, pero
no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de
suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos,
glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de
glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o
electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de
disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc,
sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona,
sustancias con base en celulosa, polietilén glicol,
carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en
bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilén
glicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar oralmente, parenteralmente, por medio de un
nebulizador para inhalación, en forma tópica, rectal, nasal, bucal,
vaginal o a través de un depósito implantado. El término
"parenteral" como se lo utiliza aquí incluye inyección
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular,
intrasinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática,
intralesional, e intracraneal, o por técnicas de infusión.
Preferiblemente, las composiciones se administran en forma oral,
intraperitoneal, o intravenosa.
Las formas estériles inyectables de las
composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u
oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo a
técnicas conocidas en el arte, utilizando agentes dispersantes o de
humectación adecuados, y agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril
o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico,
parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y los solventes
aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de
Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se
emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como medios
solventes o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear
cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono o diglicéridos
sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oléico y sus
derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables,
como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables,
tales como el aceite de oliva o el aceite de castor, especialmente
en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en
aceite pueden contener también un alcohol diluyente o dispersante de
cadena larga, tal como la carboximetilcelulosa o agentes
dispersantes similares que son comúnmente utilizados en la
formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables
incluidas emulsiones y suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente
utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes
o reforzadores de biodisponibilidad que son comúnmente utilizados en
la fabricación de sólidos, líquidos, u otras formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados también para
los propósitos de la formula-
ción.
ción.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser administradas en forma oral en cualquier forma
de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita
a, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso
de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente utilizados
incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente
agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para
administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren
suspensiones acuosas para uso oral, se combina el ingrediente activo
con agentes de emulsificación y de suspensión. Si se desea, se
pueden añadir también ciertos agentes endulzantes, saborizantes o
colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de
supositorios para administración rectal. Estas se pueden preparar
mezclando al agente con un excipiente no irritante que es sólido a
temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal, y por lo
tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales
incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilén glicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también se pueden administrar en forma tópica,
especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u
órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica, incluidas
las enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal
inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente
para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior se puede efectuar en una formulación para un supositorio
rectal (ver más arriba) o en una formulación adecuada para un enema.
También se pueden utilizar parches transdérmicos tópicos.
Para aplicaciones tópicas, se pueden formular
las composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado que contenga
al componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores.
Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta
invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilén glicol, polioxietileno, compuesto
de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente,
las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o
en una crema adecuadas que contengan a los componentes activos
suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a,
aceite mineral, sorbitán monoestearato, polisorbato 60, cera de
cetil ésteres, cetearil alcohol, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en
suero fisiológico estéril isotónico con pH ajustado, o,
preferiblemente, como soluciones en suero fisiológico estéril
isotónico con pH ajustado, ya sea con o sin un preservante tal como
el cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos,
las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento
tal como la vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también se pueden administrar por medio de un aerosol
nasal o por inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo a
técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica, y
se pueden preparar como soluciones en suero fisiológico, empleando
alcohol bencílico u otros preservantes adecuados, promotores de
absorción para mejorar la biodisponibilidad, hidrocarburos
fluorados, y/o otros agentes convencionales de solubilización o de
dispersión.
Además de los compuestos de esta invención,
también se pueden emplear las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de esta invención, en composiciones para tratar o
prevenir las enfermedades o desórdenes identificados
anteriormente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto
de esta invención que, por administración a un receptor, es capaz de
proveer, ya sea en forma directa o indirecta, un compuesto de esta
invención o un metabolito inhibidor o residuo del mismo. Las sales
particularmente favorables son aquellas que aumentan la
biodisponibilidad de los compuestos de esta invención, cuando se
administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo
que un compuesto administrado forma oral sea más rápidamente
absorbido en la sangre) o que mejoren el suministro del compuesto
original a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el
sistema linfático) con relación a la especie de origen.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales
metálicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen a aquellos derivados de los
ácidos y las bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de las sales ácidas adecuadas incluyen
acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionati,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos
como tales como oxálico, mientras no sean en sí mismos
farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la
preparación de sales útiles intermediarias para la obtención de los
compuestos de invención y sus sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de las bases apropiadas
incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales
alcalino térreos (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y
N^{+}(alquilo C_{1-4}). Esta invención
también visualiza la cuaternización de cualquier grupo que contenga
nitrógeno básico, de los compuestos revelados aquí. Los productos
solubles o dispersables en agua o en aceite, se del obtener por
medio de tal cuaternización.
La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que
se puede combinar con los materiales portadores para producir una
forma única de dosificación, variarán dependiendo del paciente
tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente,
las composiciones se deben formular para que se pueden administrar
dosis entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del
inhibidor a un paciente que reciba estas composiciones.
Se debe entender también que el régimen
específico de dosificación y de tratamiento para cualquier paciente
particular, dependerá de una variedad de factores, incluida la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso
corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo
de administración, la velocidad de excreción, la combinación de
drogas, y del juicio del médico tratante y de la severidad de la
enfermedad particular se está siendo tratada. La cantidad del
inhibidor dependerá también del compuesto particular en la
composición.
Dependiendo de la condición particular mediada
por la proteína quinasa que va a ser tratada o prevenida, se pueden
administrar agentes terapéuticos adicionales, que son normalmente
administrados para tratar o prevenir esa condición, junto con los
inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento de
cáncer se pueden combinar otros agentes quimioterapéuticos u otros
agentes antiproliferativos, con los compuestos presentes para tratar
el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación, adriamicina,
dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo,
topotecano, taxol, interferones y derivados del platino.
Otros ejemplos de agentes con los cuales los
inhibidores de esta invención se pueden combinar incluyen, sin
limitación, agentes para el tratamiento de la diabetes tales como
insulina o análogos de la insulina, en forma inyectable o para
inhalación, glitazonas, inhibidores de la alfa glucosidasa,
biguanidas, sensibilizadores de insulina, y sulfonil ureas; agentes
antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores TNF,
IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y
sulfasalazina; agentes y inmunomodulares e inmunosupresores tales
como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetil micofenolato,
interferones, corticosteroides, ciclofofamida, azatioprina, y
sulfasalazina; factores neurotróficos tales como los inhibidores de
la acetilcolinesterasa, los inhibidores de MAO, interferones,
anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, riluzol, y agentes
contra el Parkinson; agentes para tratar una enfermedad
cardiovascular tal como los bloqueadores beta, los inhibidores de
ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio, y
estatinas; agentes para tratar enfermedades del hígado tales como
los corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes
antivirales; agentes para tratar desórdenes sanguíneos tales como
corticosteroides, agentes contra la leucemia, y factores de
crecimiento; y agentes para tratar desórdenes de inmunodeficiencia
tales como la gama globulina.
Éstos agentes adicionales se pueden administrar
en forma separada de la composición que contiene al inhibidor de la
proteína quinasa, como parte de un régimen de dosis múltiples.
Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma única
de dosificación, mezclada junto con el inhibidor de la proteína
quinasa de esta invención en una composición única.
Los compuestos esta invención pueden existir en
formas tautoméricas alternativas, como en los tautómeros i e
ii mostrados más adelante. A menos que se indique otra cosa,
la representación de cualquiera de los tautómeros es un medio para
incluir al otro.
R^{x} y R^{y} se pueden tomar juntos para
formar un anillo fusionado, proveyendo un sistema de anillo
bicíclico que contiene al Anillo A. Los anillos R^{x}/R^{y}
preferidos incluyen a un anillo insaturado o parcialmente insaturado
de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en
donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de sistemas bicíclicos que contiene al Anillo A se
muestran más adelante por medio de los compuestos desde
I-A hasta I-BB, en donde Z^{1} es
nitrógeno o C(R^{8}) y Z^{2} es nitrógeno o
C(H).
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Los sistemas bicíclicos preferidos de Anillo A
incluyen I-A, I-B,
I-C, I-D, I-E,
I-F, I-I, I-J,
I-K, I-P, I-Q,
I-V; y I-U, más preferiblemente
I-A, I-B, I-D,
I-E, I-J, I-P, y
I-V, y lo más preferible I-A,
I-B, I-D, I-E y
I-J.
En el sistema monocíclico del Anillo A, los
grupos R^{x} preferidos, cuando están presentes, incluyen
hidrógeno, un grupo alquil- o dialquilamino, acetamido, o alifático
C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o
isopropilo. Los grupos R^{y} preferidos, cuando están presentes,
incluyen T-R^{3} o
L-Z-R^{3} en donde T es un enlace
de valencia o un metileno, L es -O-, -S-,
-C(R^{6})_{2}O-, -CO- o -N(R^{4})-, y
R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Los grupos
R^{y} preferidos incluyen anillos heterocíclicos o heteroarilos de
5-6 miembros, tales como 2-piridilo,
4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, o piperazinilo; alifáticos C_{1-6},
tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o
t-butilo; alcoxialquilamino tal como
metoxietilamino; alcoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo;
alquilo- o dialquilamino tal como etilamino o dimetilamino; alquilo-
o dialquiloaminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi; acetamido; y
opcionalmente fenilo sustituido tal como fenilo o fenilo
halosustituido.
En el sistema bicíclico de Anillo A, el anillo
formado cuando R^{x} y R^{y} se toman juntos, pueden estar
sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes adecuados incluyen
-R, halo,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-OR,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-
N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN
(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON
(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2} -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN
(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON
(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2} -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{2} y R^{2'} pueden tomarse juntos para
formar un anillo fusionado, proveyendo así un sistema de anillo
bicíclico que contiene un anillo pirazol. Los anillos fusionados
preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido, y a un anillo
carboxiclo parcialmente insaturado de 6 miembros, en donde dicho
anillo fusionado está opcionalmente sustituido. Estos están
ejemplificados en los siguientes compuestos de fórmula I que tienen
un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo
fusionado R^{2}/R^{2'} incluyen uno o más de los siguientes:
-halo, -N(R^{4})_{2},
alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -NHC(O)(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, y -CO (alquilo C_{1-3}), en donde el (alquilo C_{1-3}) es más preferiblemente metilo.
alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-3}), -NHC(O)(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, y -CO (alquilo C_{1-3}), en donde el (alquilo C_{1-3}) es más preferiblemente metilo.
Cuando el sistema de anillo pirazol es
monocíclico, Los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno,
alifático C_{1-4}, alcoxicarbonilo, fenilo
(no)sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonilo, y
(N-heterocíclil)carbonilo. Los ejemplos de
tales sustituyentes R^{2} preferidos incluyen metilo,
ciclopropilo, etilo, isopropilo, propilo, t-butilo,
ciclopentilo, fenilo, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, CH_{2}OH,
CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Fenilo,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3},
CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2},
CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CONHCH_{2}Fenilo, CONH(ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Fenilo, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidin-1-ilo), CONH(3-tolilo), CONH(4-tolilo), CON
HCH_{3}, CO(morfolin-1-ilo), CO(4-metilpiperazin-1-ilo), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO(piperidin-1-ilo). Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
CONHCH_{2}Fenilo, CONH(ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Fenilo, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidin-1-ilo), CONH(3-tolilo), CONH(4-tolilo), CON
HCH_{3}, CO(morfolin-1-ilo), CO(4-metilpiperazin-1-ilo), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO(piperidin-1-ilo). Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Una modalidad que es particularmente útil para
tratar enfermedades medidas por Aurora-2 se
relaciona con compuestos de fórmula IIa:
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R^{x} y R^{y} se toman junto
con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente
insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por
R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo,
T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2}; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Los anillos preferidos formados por R^{x} y
R^{y} incluyen a un anillo insaturado o parcialmente insaturado de
5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en
donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido.
Esto provee un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de
pirimidina. Los ejemplos de sistemas preferidos de anillo de
pirimidina de fórmula IIa se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sistemas de anillo de pirimidina más
preferidos de fórmula IIa incluyen a IIa-A,
IIa-B, IIa-D, IIa-E,
IIa-J, IIa-P, y
IIa-V, más preferiblemente a IIa-A,
IIa-B, IIa-D, IIa-E,
y IIa-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{y} son
tomados juntos puede estar sustituido o no sustituido. Los
sustituyentes adecuados incluyen -R, halo,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-OR,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R,
-C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN,
-S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}
(alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)
N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se
definió anteriormente. Los sustituyentes preferidos del anillo
R^{x}/R^{y} incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R^{4})_{2}, -CN,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2} -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
-O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2} -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2} en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2'} de fórmula IIa se
pueden tomar juntos para formar un anillo fusionado, proveyendo así
un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol.
Los anillos fusionados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido,
y a un anillo carboxiclo parcialmente insaturado de 6 miembros.
Estos están ejemplificados en los siguientes compuestos de fórmula
IIa que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene
pirazol:
Los sustituyentes preferidos sobre el anillo
fusionado R^{2}/R^{2'} de fórmula IIa incluyen a uno o más de
los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}
(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo
C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2},
-OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2} (alquilo
C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo
C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y
-CO(alquilo C_{1-4}), en donde el (alquilo
C_{1-4}) es un grupo alquilo recto, ramificado o
cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo
C_{1-4}) es metilo o etilo.
Cuando el sistema de anillo pirazol de fórmula
IIa es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno
o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre arilo,
heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}. Los
ejemplos de tales grupos preferidos R^{2} incluyen H, metilo,
etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo,
ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo, y benciloxipropilo. Un
grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIa es
monocíclico, los grupos preferidos del Anillo D incluyen fenilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIa es bicíclico,
los grupos bicíclicos preferidos del Anillo D incluyen naftilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo,
isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo,
1,8-naftiridinilo y isoquinolinilo.
Sobre el Anillo D de fórmula IIa, los
sustituyentes preferidos T-R^{5} o
V-Z-R^{5} incluyen -halo, -CN,
-NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR,
-C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}),
-N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R,
-N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
y
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático
C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de
5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de
5-6 miembros. Los sustituyentes R^{5} más
preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe,
-CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et,
-NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}
(isopropilo), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2},
-NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo),
-NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo),
-NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo),
-NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2} (morfolin-4-ilo), -NHCO_{2} (t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4})...
CH_{2} (morfolin-4-ilo), -NHCO_{2} (t-butilo), -NH(alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(alifático C_{1-4}) tal como -OMe, alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo, y -CO_{2}(alifático C_{1-4})...
Los compuestos preferidos de fórmula IIa tienen
uno o más, y más preferiblemente todas, las características
seleccionadas del grupo que consiste de:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono adecuado del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (c)
- El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o heteroarilo;
- (d)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido, y
- (e)
- R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula IIa
tienen uno o más, y más preferiblemente todas, las características
seleccionadas del grupo que consiste de:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, y
- (d)
- R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula IIa
tienen una o más, y más preferiblemente todas las características
seleccionadas del grupo que consiste de:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
- (b)
- R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, y R^{2} es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
- (e)
- El Anillo D está sustituido hasta por tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituid, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Los compuestos representativos de fórmula IIa se
muestran más abajo en la Tabla 1.
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En otra modalidad, esta invención provee una
composición que contiene un compuesto de fórmula IIa y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula IIa o una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de
Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula IIa o con una composición que contiene a
dicho compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de
Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
compuestos de fórmula IIa o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o en la prevención de una
enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de
GSK-3.
Un aspecto de esta invención se relaciona con un
compuesto de fórmula IIa o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el reforzamiento de la síntesis de
glicógeno y/o en la disminución de los niveles en sangre de glucosa
en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes
diabéticos. Otro aspecto se relaciona con la inhibición de la
producción de la proteína Tau hiperfosforilada, que es útil en la
claudicación o en el retraso
en el progreso de
la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se relaciona con la
inhibición de la fosforilación de la
\beta-catenina, que es útil para el tratamiento de
la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula IIa o con una composición que contiene a
dicho compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de
GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula IIa o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de
CDK-2.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula IIa o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de
CDK-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un compuesto de fórmula IIa o con una composición farmacéutica del
mismo, para ser usado en el tratamiento o la prevención de una
enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula IIa o con una composición que contiene a dicho
compuesto, para ser usado en la inhibición de la actividad de Src en
un paciente.
Otro método de relaciona con la inhibición de la
actividad de Aurora-2, GSK-3,
CDK-2 o Src en una muestra biológica, cuyo método
comprende poner en contacto a la muestra biológica con el inhibidor
de Aurora-2, GSK-3,
CDK-2 o Src de fórmula IIa, o con una composición
farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir a
Aurora-2, GSK-3,
CDK-2 o Src.
\newpage
Cada uno de los métodos anteriormente
mencionados dirigido a la inhibición de Aurora-2,
GSK-3, CDK-2 o Src, o al tratamiento
de una enfermedad aliviada así, se lleva a cabo preferiblemente con
un compuesto preferido de fórmula IIa, como se describió
anteriormente.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IIb:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{x} y R^{y}
se toman junto con sus átomos intermedios para
formar un anillo de 5-7 miembros fusionado,
insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos
en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en
donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado
formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por
oxo, T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}.
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
\newpage
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{x} y R^{y}
se toman junto con sus átomos intermedios para
formar un anillo de 5-7 miembros fusionado,
insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos
en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en
donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado
formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por
oxo, T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}.
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan
independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, que es particularmente útil para el tratamiento de
enfermedades mediadas por Aurora-2 se relaciona con
compuestos de fórmula IId:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- Q'
- se selecciona entre -C(R^{6})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, o 1,2-ciclobutanodiilo, o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y}
se toman junto con sus átomos intermedios para
formar un anillo de 5-7 miembros fusionado,
insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos
en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en
donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado
formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por
oxo, T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4}) -, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carboxíclico de 3-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente entre T-R^{3}, o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}.
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -NR^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIb:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{x} y R^{y}
se seleccionan independientemente entre T-R^{3},
o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}.
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
\newpage
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IIIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente entre T-R^{3}, o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}.
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}
se seleccionan independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IIId:
- Q'
- se selecciona entre -C(R^{6})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, ó 1,2-ciclobutanodiilo, ó 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente entre T-R^{3}, o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4}) -, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan
independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, =NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, =CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carboxíclico de 3-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente entre T=R^{3} o
L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente
insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por
R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo,
T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico
de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de
8-10 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo o anillo
heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en el anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan
independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros; y
- R^{8}
- se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IVb:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y}
se seleccionan independientemente entre
T-R^{3} o
L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente
insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por
R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo,
T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4},
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan
independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros; y
- R^{8}
- se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
\newpage
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IVc:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y}
se seleccionan independientemente entre
T-R^{3} o
L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente
insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por
R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo,
T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico
de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de
8-10 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo o anillo
heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en el anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'}, se seleccionan
independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros; y
- R^{8}
- se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención se relaciona con compuestos de fórmula IVd:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno entre Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
- Q'
- se selecciona entre -C(R^{6})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, o 1,2-ciclobutanodiilo, o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y}
se seleccionan independientemente entre
T-R^{3} o
L-Z-R^{3} o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente
insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por
R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo,
T-R^{3}, o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
se sustituye independientemente por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D
es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un
anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de
arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo
o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en
el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde
cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye
independientemente por oxo, T-R^{5}, o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno
sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} es opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -N(R^{4}) -, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2'} se seleccionan
independientemente entre -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'}
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o
parcialmente insaturado, que tiene de 0-3
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o
azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo
fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o
-V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo
de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido
independientemente por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
- \quad
- cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- cada R^{6'} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} sobre el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carboxíclico de 3-6 miembros; y
- \quad
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros; y
- R^{8}
- se selecciona entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar en general por medio de métodos conocidos por aquellos
capacitados en el arte para compuestos análogos, como se ilustra por
medio de los Esquemas generales I-VII, los métodos
generales que siguen, y por medio de los ejemplos de preparación de
más adelante.
Esquema
I
Reactivos: (a) EtOH, Et_{3}N, temperatura
ambiente; (b) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema I anterior muestra una ruta general
para la preparación de los compuestos presentes. El material
diclorado de partida 1 se puede preparar utilizando métodos
similares a aquellos reportados en J. Indian. Chem. Soc.,
61, 690-693 (1984) o en J. Med. Chem.,
37, 3828-3833 (1994). La reacción de 1 con
aminopirazol (o aminoindazol) 2 en una forma como la descrita en
Bioorg. Med. Chem. Lett, 10; 11,
1175-1180, (2000) o en J. Het. Chem,
21, 1161-1167, (1984) provee al versátil
intermediario monocloro 3. Las condiciones para desplazar al grupo
cloro de 3 por R1-Q dependerán de la naturaleza de
la fracción enlazadora Q y son generalmente conocidas en el medio.
Ver, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14,
2763-2773, (1995) (donde Q es un Enlace N), o
Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229,
(1992) (Enlace S), o J. Het. Chem., 21,
1161-1167, (1984) (Enlace O) o Bioorg. Med. Chem.
Lett, 8, 20, 2891-2896, (1998) (Enlace
C).
Esquema
II
Reactivos: (a) POCl_{3}, Pr_{3}N, 110ºC; (b)
EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente
El Esquema II anterior muestra una ruta
alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El
material de partida 4 se puede preparar en una forma similar a
aquella descrita para compuestos análogos. Ver Chem. Heterocycl.
Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (en donde Q
es un Enlace N), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1,
37-42 (1983) (Enlace N), Pestic. Sci,
47, 2, 103-114 (1996) (Enlace O), J. Med.
Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (Enlace S),
o Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988)
(Enlace C). La cloración de 4 provee al intermediario 5. Ver J.
Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q
es un Enlace N), Pestic. Sci, 47, 2,
103-114 (1996) (Enlace O), J. Med. Chem.,
41, 20, 3793-3803 (1998) (Enlace S), o J.
Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000)
(Enlace C). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el
intermediario 5 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 para proveer los
compuestos de esta invención puede ser realizado de acuerdo a
métodos conocidos para compuestos análogos. Ver J. Med.
Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (donde Q
es un Enlace N), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4,
421-424 (1997) (Enlace O), Bioorgr. Med. Chem.
Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (Enlace S),
o J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035
(1998) (Enlace C).
Esquema
III
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N,
temperatura ambiente; (c) Oxono; (d) R^{1}-QH (Q =
S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema III anterior muestra una ruta
alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El
material de partida 6 puede ser clorado para proveer al
intermediario 7. El desplazamiento del grupo 4-Cl en
el grupo 7 con aminopirazol (o aminoindazol) 2 produce al
intermediario 8 el cual, por oxidación del grupo metilsulfanilo,
provee la metilsulfona 9. El grupo metilsulfonilo de 9 puede ser
desplazado fácilmente con R^{1}-QH para dar el
producto deseado I. Ver J. Am. Chem. Soc., 81,
5997-6006 (1959). (donde Q es un Enlace N) o en
Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8,
821-826 (2000) (Enlace S).
\newpage
Esquema
IV
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N,
temperatura ambiente; (c) R^{y}-H (R = S, NH u O);
(d) oxono; (e) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº)
El Esquema IV anterior muestra una ruta general
para la preparación de los compuestos presentes en donde R^{y} es
un grupo unido al núcleo de pirimidina a través de un heteroátomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre. La
4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina
10 se puede preparar como se describe en J. Med. Chem.,
27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos cloro
del intermediario 11 se pueden desplazar en forma secuencial con
aminopirazol (o aminoindazol) 2 y luego con otra amina (o alcohol o
tiol) siguiendo procedimientos similares a aquellos reportados en la
patente estadounidense 2585906 (ICI, 1949). El grupo metilsulfanilo
de 13 puede ser oxidado luego para proveer a la metilsulfona 14. El
desplazamiento del grupo metilsulfonilo de 14 da como resultado el
producto deseado II.
Esquema
V
El Esquema V anterior muestra las rutas
generales para la preparación de los compuestos de las fórmulas IVa,
IVb, IVc y IVd. Las etapas (a) y (b) son análogas a las etapas
correspondientes descritas en el esquema I anterior. Ver Indian
J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995,
778-790; J. Chem. Soc., 1947,
899-905; J. Chem. Soc., 34, 9,
1948, 777-782; e Indian J. Chem.,
1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los
Esquemas I-IV anteriores se ilustran además por
medio de los siguientes métodos.
\newpage
Esquema
VI
El Esquema VI anterior muestra una ruta general
para la preparación del intermediario aril guanidina utilizado para
preparar compuestos en donde Q es -C(R^{6'})_{2}-.
La mono o bis-alquilación de 19 en la etapa (a) para
preparar el compuesto 20 se puede lograr por medio del uso de
métodos sustancialmente similares a aquellos descritos por Jeffery,
J. E., y colaboradores, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996
(21). 2583-2589; Gnecco, D., y colaboradores, Org
Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-480;
Fedorynski, M. y Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27
(3), 355-359; Suzuki, S, y colaboradores, Can J
Chem, 1994, 71 (2) 357-, 361; y Prasad, Gy colaboradores, J
Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. El método de la
etapa (b) para preparar al compuesto 21 a partir del compuesto 20 se
puede lograr por medio del uso de métodos sustancialmente similares
a aquellos descritos por Moss, R., y colaboradores, Tetrahedron
Lett, 1995, (48), 8761-8764 y Garigipati, R.,
Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Los intermediarios de la aril guanidina
preparados de acuerdo al Esquema VI pueden ser utilizados entonces
para preparar a los compuestos de esta invención por medio de los
métodos descritos en los Esquemas I-V anteriores, y
por medio de los métodos conocidos por aquellos entrenados en la
técnica.
Esquema
VII
El Esquema VII anterior muestra un método
general que puede ser utilizado para la preparación de los
compuestos de fórmula II en donde Q es
1,2-ciclopropanodiilo. El compuesto 26 puede ser
utilizado entonces para preparar a los compuestos
amino-pirazol deseados, utilizando los métodos
descritos anteriormente en el Esquema I etapa (b).
Método
A
A una solución de
2,4-dicloroquinazolina (12,69 g, 63 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(6,18 g, 63 mmol) en etanol (220 mL) se le añade trietilamina (8,13
mL, 63 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se recolecta entonces por filtración el
precipitado de color amarillo pálido, se lo lava con etanol frío y
se lo seca al vacío para producir
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (155 mg, 0,6 mmol) y la
3-cloroanilina (0,316 mL, 2,99 mmol) se ponen a
reflujo en tert-butanol (3 mL) por 20 h. La mezcla
se concentra al vacío y se suspenda el residuo en EtOH/H_{2}O (1
mL/3 mL). Se añade K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6 mmol) y se agita la
suspensión durante 2 h a temperatura ambiente. Se recolecta el
sólido formado y se lo seca al vacío para producir el producto
[2-(3-clorofenilamino)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
B
El hidruro de sodio (45 mg, 1.12 mmol) en THF (2
mL) se trata con 3-metoxifenol (0,94 g, 7,6 mmol) y
se agita la mezcla de reacción hasta que cesa la efervescencia. Se
remueve el THF al vacío y se añade el anterior preparado
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(150 mg, 0.51 mmol)). Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante
20 h, se la vierte luego en K_{2}CO_{3} y se agita durante 2 h a
temperatura ambiente. Se recolecta el sólido formado y se lo
recristaliza a partir de etanol para dar el producto
[2-(3-metoxifenoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
C
A una solución de
4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina
(2 g, 7,93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL) se le añade
tripropilamina (3,02 mL, 15,8 mmol) y se calienta la mezcla de
reacción durante 30 minutos a 110°C. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora al vacío, se vierte el residuo sobre NaHCO_{3}
acuoso enfriado con hielo y se lo extrae con acetato de etilo. La
capa orgánica se lava con salmuera, se la seca, se la filtra y
evapora. El residuo resultante se purifica sobre cromatográfica
flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución de la anterior
4-cloro-2-fenoximetilquinazolina
(0,5 g, 1,85 mmol) en THF (30 mL) se le añade
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(0,47 g, 3,69 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 65°C
durante 24 horas. Se evapora el solvente y se añade etanol. Se forma
un sólido de color blanco y se lo recolecta por filtración y se lo
seca la vacío para dar
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetil-quinazolin-4-il)-amina.
Método
D
A una solución de la
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
(123 mg, 0,43 mmol) anteriormente preparada en THF (5 mL) se le
añade NiCl_{2} (dppp) (12 mg, 2,1 x 10^{-5} mol), seguido por
cloruro de bencilmagnesio 1 M en THF (2,15 mL, 2,15 mmol). Se
calienta la solución a 50°C durante 20 horas y luego se apaga la
mezcla de reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrae el producto en
acetato de etilo. Se evapora el solvente y se purifica el residuo
por medio de cromatografía flash para obtener la
(2-bencil-quinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
Método
E
Una solución de
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(200 mg, 0,77 mmol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg,
3.85 mmol) se somete a reflujo en tert-butanol (3
mL) por un período de 20 horas. Se añade dietiléter (10 mL) a la
mezcla y se forma un sólido que se recolecta por filtración. Este
sólido se suspende en EtOH/H_{2}O 1 mL/3 mL), luego se añade
K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,8 mmol) y se agita la suspensión durante
2 h a temperatura ambiente. Se forma un sólido y se lo recolecta y
se lo seca al vacío para dar el producto
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
F
A una solución de
2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(500 mg, 2,46 mmol) y
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(303 mg, 2,46 mmol) en DMF (10 mL) se le añade trietilamina (0.357
mL, 2,56 mmol) seguido por yoduro de sodio (368 mg, 2,46 mmol) y se
calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante 20 h. Se reparte la
mezcla de reacción entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera y se la evapora al
vacío. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash
(SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La (2-cloro-5,
6, 7,
8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada reacciona con 2-naftaleno
mercaptano como se describe en el Método L para producir la
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,
6, 7,
8-tetrahidroquinazolin-4-il]-amina
deseada.
Método
G
Una solución de
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina
(110
mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 mL) es tratada con LiOH 1 M (0,75 mL, 0,75 mmol). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se la neutraliza con HCl 1 M (0.75 mL, 0.75 mmol). Se forma un sólido y se lo recolecta por filtración para producir la [2-(3-carboxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 mL) es tratada con LiOH 1 M (0,75 mL, 0,75 mmol). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se la neutraliza con HCl 1 M (0.75 mL, 0.75 mmol). Se forma un sólido y se lo recolecta por filtración para producir la [2-(3-carboxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método
H
Una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(23 mg, 5,54 x 10^{-5} mol) en dicloroetano (3 mL) es tratada con
BBr_{3} 1 M en diclorometano (222 \muL, 2,21 x 10^{-4} mol).
Se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas antes de añadirle
BBr_{3} 1 M en DCM (222 \muL, 2,21 x 10^{-4} mol). Se calienta
la mezcla a 80°C durante 3 horas más. Se evapora el solvente y se
añade metanol al residuo para detener al BBr_{3} residual. Se
evapora el solvente al vacío y se repite esta operación 3 veces. Se
añade HCl 1 M (2 mL) al residuo sólido y se agita la suspensión a
temperatura ambiente durante 15 horas. Se recolecta el sólido por
filtración y se lo suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 mL).
Se neutraliza la mezcla con NaHCO_{3} y se la agita durante 2
horas a temperatura ambiente. Se recolecta luego el sólido por
filtración, se lo enjuaga con agua y éter dietílico para dar la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
Método
I
A una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(32 mg, 7,87 x 10^{-5} mol) en DMF (1 mL) se le añade carbonato de
potasio (65 mg, 4,72 x 10^{-4} mol) y se calienta la mezcla de
reacción hasta 80°C. Se le añade luego
N-(3-cloropropil) morfolina (39 mg, 2,36 x 10^{-4}
mol), y se agita la mezcla a 80°C durante 4 horas, se la enfría
hasta temperatura ambiente y se evapora el solvente. El residuo
resultante se purifica por cromatografía flash para producir la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
Método
J
A una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(147 mg, 3,38 x 10^{-4} mol) en metanol (5 mL) se le añade 10% de
Pd/C (40 mg) y se trata la mezcla de reacción con hidrógeno a la
presión del balón a 45ºC durante 20 horas. Se filtra el catalizador
a través de una almohadilla de celite que es luego lavada con HCl
diluido. El filtrado amarillo combinado se evapora y el residuo
sólido resultante se cristaliza a partir de metanol para producir la
[2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolin-4-il]-
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
Método
K
Se disuelve la
[2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(182 mg, 4,18 x 10^{-4} mol) en una mezcla de
EtOH/agua/AcOH-(25/10/1, 36 mL) y se calienta la reacción a 90ºC.
Se añade hierro en polvo (93 mg) y se agita la mezcla a 90ºC durante
4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través
de una almohadilla de celite. La almohadilla se lava con metanol y
se concentra el filtrado combinado al vacío. Se purifica el residuo
por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, en un gradiente de
DCM/MeOH) para dar la
[2-(4-acetamido-fenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
Método
L
A una solución de
2,4-dicloro-6-fenil-pirimidina
(300 mg, 1.33 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(129 mg, 1,33 mmol) en DMF (7 mL) se le añade trietilamina (195 PL,
1,40 mmol) seguido por yoduro de sodio (200 mg, 1,33 mmol) y se
agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 90ºC. La solución
resultante se reparte entre acetato de etilo y agua y se lava la
fase orgánica con salmuera, se la seca sobre MgSO_{4} luego de
concentrada al vacío. El residuo se tritura en metanol y se recoge
el sólido de color blanco resultante por medio de filtración para
producir
(2-cloro-6-fenil-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(236 mg, 62%).
La
(2-cloro-6-fenil-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (60 mg, 0,21 mmol) se combina con
4-acetamidotiofenol (176, mg, 1,05 mmol) en
tert-butanol (5 mL) y se calienta la mezcla a
reflujo durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se la reparte entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} acuoso. Se lava la capa orgánica con salmuera, se la
seca sobre MgSO_{4} y se la concentra al vacío. Se purifica el
residuo resultante por medio de cromatografía flash (SiO_{2}, en
gradiente de DCM/MeOH) para producir
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(74 mg, 85%),
Método
M
A una suspensión de
4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en
una mezcla de EtOH/agua, (1/1, 140 mL) se le añade NaOH (2.33 g,
58,3 mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo
(7,90 mL, 58,3 mmol). Se agita la solución durante 1.5 horas a 60°C
y luego a temperatura ambiente durante 6 horas más. Se recoge el
precipitado blanco resultante por medio de filtración para dar
4,6-dihidroxi-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina.
La
4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina
anteriormente preparada (2,5 g, 9,46 mmol) se suspende en POCl_{3}
(20 mL), y se le añade tripropilamina (3.60 mL, 18.9 mmol) gota a
gota a la mezcla. Se calienta luego la reacción a 110°C durante 4
horas. La solución marrón se enfría hasta temperatura ambiente y se
evapora el solvente. Se vierte el residuo sobre NaHCO_{3} enfriado
con hielo y se extrae luego el producto con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se la concentra al vacío y
se purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2},
gradiente de hexano/AcOEt) para dar la
4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-pirimidina.
A una solución de la
4,6-dicloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidina
anteriormente preparada (915 mg, 3,04 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(310 mg, 3.19 mmol) en BuOH (20 mL) se le añade diisopropiletilamina
(0.56 mL, 3.19 mmol) seguido por yoduro de sodio (455 mg, 3.04
mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 120°C. Se
remueve el solvente al vacío y se purifica el residuo por medio de
cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
[6-cloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-
amina.
amina.
La
[6-cloro-2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (500 mg, 1.38 mmol) en
1-metilpiperazina (10 mL) se calienta a 130ºC
durante 15 horas. Se remueve luego el solvente al vacío y se
purifica el residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2},
gradiente de diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado
[2-(4-metoxi-bencilsulfanil)-
6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
\newpage
Método
N
Una solución de
[2-(4-acetamidofenil-sulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(100 mg, 2.24.10-4 mol) en dicloroetano (5 mL) es
tratada con BBr_{3} 1 M en DCM (896 \muL, 8,96 x 10^{-4} mol).
Se calienta luego la mezcla a 80°C durante 4 horas antes de añadir
BBr_{3} 1 M en DCM (896 PL, 8,96 x 10^{-4} mol). Te mezcla de
reacción se calienta entonces a 80°C durante 3 horas más. Se evapora
el solvente y se añade metanol al residuo para detener cualquier
BBr_{3} residual. Se evapora el solvente al vacío y se repite
esta etapa de evaporación 3 veces. Se añade HCl 1 M (8 mL) al
residuo sólido y se agita la suspensión a temperatura ambiente
durante 15 horas. Se recoge el sólido por filtración y se lo
suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 mL). Se neutraliza la
mezcla con NaHCO_{3} y se la agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se recoge entonces el sólido por filtración, se lo enjuaga
con agua y con éter dietílico para dar
[2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3il)-amina.
A una solución de la
[2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-(4-hidroxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (70 mg, 1,62 x 10^{-4} mol) en DMF (3 mL)
se le añadió carbonato de potasio (134 mg, 9,71 x 10^{-4} mol). Se
calienta la mezcla de reacción a 80°C antes de añadirle clorhidrato
de
1-dimetilamino-3-cloropropano
(77 mg, 4,86 x 10^{-4} mol). Se agita la mezcla a 80°C durante 4
horas, se la enfría hasta temperatura ambiente y se evapora el
solvente. Se purifica el residuo por medio de cromatografía flash
para producir el producto deseado
{2-(4-acetamido-fenil-sulfanil)-6-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
O
A una solución de
[6-metoxicarbonil-2-(4-propionilamino-fenil-sulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(2 g, 4.85 mmol) en TF (100 mL) se le añade borhidruro de litio
(0.32 g, 14.5 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante
1.5 horas. Se apaga luego la reacción con HCl diluido y se hace
extracción con acetato de etilo. Se lava sucesivamente la capa
orgánica con NaHCO_{3} acuso saturado y salmuera, se la seca sobre
MgSO_{4} y se la evapora. Se tritura el residuo sólido en acetato
de etilo y se recolecta el sólido blanco resultante por filtración
para dar el producto deseado
[6-hidroximetil-2-(4-propionilamino-fenil-sulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
P
A una solución de
4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina
(5 g, 25.6 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(2.61 g, 26.9 mmol) en BuOH (60 mL) se le añade diisopropiletilamina
(4.69 mL, 26.9 mmol) seguido por yoduro de sodio (3.84 g, 25.6
mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a 120°C. Se
remueve luego el solvente al vacío y se purifica el residuo por
medio de cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt)
para dar
[6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La
[6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (2.42 g, 9.46 mmol) se calienta en morfolina
(10 mL) a 130°C durante 15 horas. Se remueve luego el solvente al
vacío y se tritura el residuo sólido en EtOH y se lo recolecta por
medio de filtración para dar
[2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una suspensión de la
[2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (500 mg, 1.63 mmol) en MeOH (10 mL) se le
añade una solución de oxono (3.0 g) en agua (10 mL). Se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas y se
evapora la mayor parte del solvente. El residuo se reparte entre DCM
y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lava con
salmuera, se la seca, se la filtra y evapora. El residuo se tritura
en MeOH y el sólido blanco resultante se recolecta por medio de
filtración para dar
[2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La
[2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
anteriormente preparada (178 mg, 0.52 mmol) y
4-acetamidotiofenol (176 mg, 1.05 mmol) se someten a
reflujo en tert-butanol (5 mL) durante 20 h. Se
enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se la
reparte entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se la
concentra al vacío. Se purifica el residuo por medio de
cromatografía flash para dar el producto deseado
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il),-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Con el propósito de que la invención descrita
aquí pueda ser entendida más completamente, se exponen los
siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para
propósitos de ilustración únicamente y no se deben interpretar como
limitantes de esta invención de ninguna manera.
Se utilizaron los siguientes métodos por HPLC en
los análisis de los compuestos como se especifica en los Ejemplos
Resumidos que se exponen más adelante. Como se lo utiliza aquí, el
término "R_{t}" se refiere al tiempo de retención observado
para el compuesto utilizando el método especificado por HPLC.
HPLC-Método
A:
Columna: C 18, 3 um, 2.1 x 50 mm,
"Lighting" por medio de Cromatografía de Jones.
Gradiente: 100% agua (que contiene 1% de
acetonitrilo, 0,1% de TFA) hasta 100% de acetonitrilo (que contiene
0,1% de TFA) durante 4,0 minutos, manteniendo 100% de acetonitrilo
durante 1,4 minutos y retornando a las condiciones iniciales. El
tiempo total de la corrida es de 7,0 minutos. Velocidad de flujo:
0,8 mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-Método
B:
Columna: C 18, 5 um, 4,6 x 150 mm,
"Dynamax" por medio del Gradiente de Rainin: 100% agua (que
contiene 1% de acetonitrilo, 0,1% de TFA) hasta 100% de acetonitrilo
(que contiene 0,1% de TFA) durante 20 minutos, manteniendo 100% de
acetonitrilo durante 7,0 minutos y retornando a las condiciones
iniciales. El tiempo total de la corrida es de 31,5 minutos.
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-Método
C:
Columna: Cyano, 5 um, 4,6 x 150 mm,
"Microsorb" de Varian.
Gradiente: 99% agua (0,1% de TFA), 1% de
acetonitrilo (que contiene 0,1% de TFA) hasta 50% de agua (0,1% de
TFA), 50% de acetonitrilo (que contiene 0,1% de TFA) durante 20
minutos, manteniendo durante 8,0 minutos y retornando a las
condiciones iniciales. El tiempo total de la corrida es de 30
minutos. Velocidad de flujo: 1,0
mL/min.
mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-Método
D:
Columna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0
x 50 mm, S5, 120A.
Gradiente: 90% agua (0,2% de ácido fórmico), 10%
de acetonitrilo (que contiene 0,1% de ácido fórmico) hasta 10% de
agua (0,1% de ácido fórmico), 90% de acetonitrilo (que contiene 0,1%
de ácido fórmico) durante 5,0 minutos, manteniendo durante 0,8
minutos y retornando a las condiciones iniciales. El tiempo total de
la corrida es de 7,0 minutos. Velocidad de flujo: 1,0 mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-Método
E:
Columna: 50 x 2,0 mm, Hypersil C 18 BDS, 5
\mum.
Gradiente: elución 100% agua (0,1% de TFA),
hasta 5% agua (0,1% de TFA), 95% de acetonitrilo (que contiene 0,1%
TFA) durante 2,1 minutos, retornando a las condiciones iniciales
después de 2,3 minutos.
Velocidad de flujo: 1 mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
>300°C (dec.); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.07(3H, s),
5.54 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.56-7.45(4H, m),
7.65 (2H, m), 7.73 (1H, m), 8.55(1H, d), 10.43(1H, s),
12.05 (1H, br s); IR (sólido) 3259, 3170, 3109, 1618, 1594, 1565,
1525, 1476; MS 334.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
259-260°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.12 (3H,
s), 5.40 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.64 (2H, d), 7.76 (3H, d), 7.92
(1H, t), 8.70 (1H, d) 11.50 (1H, br s); IR (sólido) 1627, 1606,
1557, 1484, 1473, 1433, 1400, 1339, 1286, 1219; MS 368.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
258-259°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.12 (3H, s),
5.40 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.86 (1H,
t), 7.92 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.66 (1H, d)-11.20
(1H, br s); IR (sólido) 1623, 1610, 1551, 1488, 1435, 1410, 1339,
1284, 1217; MS 402.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
264-268°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.04 (3H,
s), 3.85 (3H, s), 5.43 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.61
(3H, d), 7.84 (3H, t), 8.63 (1H, d), 11.09 (1H, br s), 12.30 (1H, br
s); IR (sólido) 1622, 1598, 1552, 1492, 1404, 1340, 1292, 1249,
1219, 1171, 1161; MS 364.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
205-208°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H,
s), 5.19 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.52-7.64 (3H, m),
7.68 (2H, d), 7.90 (1H, t), 8.68 (1H, d); IR (sólido) 3262, 2967,
1632, 1605, 1558, 1492,-1434, 1403, 1344, 1294, 1224, 1162;
\hbox{MS 362.1 (M+H)+.}
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
>300°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.98 (3H, s), 5.37 (1H, s),
7.50 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.40 (2H,
s), 8.66 (1H, d), 10.73 (1H, br s); IR (sólido) 1628, 1603, 1577,
1548, 1512, 1493, 1448, 1417, 1354, 1275, 1196, 1124; MS 470.1
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
262-263°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H,
s), 5.35 (1H, s), 7.52 (2H, t), 7.65 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.83
(1H, t), 7.88 (1H, d), 8.62 (1H, d), 10.97 (1H, br s); IR (sólido)
1621, 1603, 1569, 1544, 1491; 1448, 1400, 1376, 1336, 1288, 1208; MS
368.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
>300°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H, s), 5.34 (1H, s),
7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.88 (2H, m), 8.62 (1H,
d), 10.72 (1H, br s); IR (sólido) 1632, 1609, 1561, 1532, 1492,
1432, 1400, 1380, 1345, 1298, 1228, 1162, 1125; MS 402.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
248-249°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H,
s), 5.42 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.85
(1H, t), 8.62 (1H, d), 11.10 (1H, br s); IR (sólido) 1628, 1611,
1551, 1487, 1432, 1410, 1341, 1292, 1217, 1165; MS 368.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 255-256°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
2.19 (3H, s), 3.59 (1H, s), 5.51 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.45 (1H,
t), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.57 (1H, d), 10.57
(1H, s), 12.13 (1H, br s); IR (sólido) 1628, 1565, 1550, 1532, 1492,
1430, 1376, 1333, 1292, 1278, 1211; MS 338.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
273-275°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.06 (3H,
s), 5.41 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.50 (1H, t),
7.57-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.71
(1H, d), 10.29 (1H, br s), 11.66 (1H, br s); IR (sólido) 1623, 1597,
1552, 1485, 1442, 1404, 1354, 1341, 1289, 1221, 1165; MS 350.1
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
256-258°C; RMN ^{1}H (DMSO) 2.10 (3H, s), 5.41
(1H, s), 7.33 (1H, t), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65 (1H,
d), 7.82-7.91 (2H, m), 8.63 (1H, d), 11.06 (1H, br
s); IR (sólido) 1626, 1608, 1556, 1482, 1409, 1341, 1288, 1270,
1219, 1162, 1140; MS 370.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
229-232°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H,
s), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.39 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.30
(2H, d), 7.60 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.72 (1H, d),
11.66 (1H, br s); IR (sólido) 1625, 1607, 1551, 1503, 1436, 1404,
1342, 1290, 1254, 1237, 1218, 1161, 1137, MS 394.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido pale yellow sólido,
pf 249-250°C RMN H (DMSO) \delta 2.06 (3H, s),
2.36 (3H, s), 5.31 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.48-7.58
(3H, m), 7.61 (1H, d), 7.88 (1H, t), 8.68 (1H, d), 11.66 (1H, br s);
IR (sólido) 1617, 1587, 1558, 1496, 14414, 1387, 1341, 1283, 1221,
1162, 1140; MS 348.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
237-239°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.07 (3H,
s), 3.71 (3H, s), 5.35 (1H, s), 7.12 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.55
(1H, t), 7.60-7.67 (3H, m), 7.87 (1H, t), 8.66 (1H,
d), 11.20 (1H, br s); IR (sólido) 1632, 1606, 1561, 1480, 1430,
1405, 1344, 1292, 1276, 1251, 1224; MS 364.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
267-270°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.05 (3H,
s), 5.09 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.62-7.75 (4H, m),
7.90 (1H, t), 8.07 (3H, t), 8.40 (1H, s), 8.66 (1H, d), 11.28 (1H,
br s); IR (sólido) 1624, 1606, 1550, 1487, 1435, 1407, 1341, 1285,
1216, 1158: MS 384.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido marrón pálido, pf
>300°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.11 (3H, s), 5.49 (1H, s),
7.49 (1H, t), 7.59-7.67 (2H, m), 7.76 (2H, d), 7.81
(1H, d), 8.60 (1H, d), 10.60 (1H, s); IR (sólido) 1618, 1599, 1565,
1533, 1486, 1424, 1401, 1361, 1344, 1285, 1246, 1216, 1188, 1172; MS
402.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo pálido, pf
268-272°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.11 (3H,
s), 5.47 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.68-7.72 (2H, m),
7.83 (2H, d), 7.88 (1H, t), 8.05 (1H; d), 8.66 (1H, d); IR (sólido)
1628, 1607, 1556, 1488, 1436, 14412, 1399, 1367, 1341, 1288, 1216,
1166; MS 402.0 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito. para producir un sólido gris pálido, pf
192-196°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.60 (3H,
s), 5.48 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.69 (2H, d), 7.76
(2H, m), 7.85 (1H, t), 8.64 (1H, d), 10.79 (1H, s); IR (sólido)
1618, 1606, 15-69, 1537, 1487, 1411, 1395, 1369,
1343, 1288, 1273, 1170; MS 374.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo brillante,
pf 257-259°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
2.11-2.30 (3H, 2xbr s), 6.10 (1H; br s),
7.10-7.80 (7H, m), 8.60 (1H, br s), 9.80 (1H, br s),
10.80 (1H, br s); IR (sólido) 1623, 1591, 1567, 1538,-1496, 1483,
1410, 1351.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo, pf
233-236°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.89 (2H, d),
0.98 (2H, d), 1.67 (1H, m), 5.48 (1H, s), 7.54-7.73
(7H, m), 7.89 (1H, t), 8.68 (1H, d), 11.60 (1H, br s); IR (sólido)
1629, 1606, 1577, 1546, 1509, 1484, 1438, 1413, 1370, 1291, 1219; MS
360.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
224-225°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.52 (2H,
m), 0.86 (2H, m), 1.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.60 (1H, s), 7.45
(1H, t), 7.56 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.76 (1H, t), 7.93 (1H, d),
8.10 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.57 (1H, d), 10.48 (1H, br s), 12.07
(1H, br s); IR (sólido) 1724, 1617, 1593, 1567, 1526, 1478, 1432,
1400, 1361, 1343, 1283, 1260, 1218, 1169, 1128; MS 418.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
241-243°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.55-0.63 (2H, m), 1.87-1.97 (1H,
m), 1.67-1.79 (1H, m), 2.35 (3H, s), 5.72 (1H, s),
7.30-7.60 (6H, m), 7.68-7.78 (1H,m),
8.50-8.60 (1H, d), 10.38 (1H, s), 12.02 (1H, s); IR
(sólido) 1617, 1594, 1568, 1529, 1480, 1401, 1344, 1287, 1176, 758,
665,656; MS (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
232-234°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.55-0.62 (2H, m), 0.88-0.97 (2H,
m), 1.70-1.80 (1H, m), 3.79 (3H, s), 5.79 (1H, s),
7.08 (1H, d), 7.22-7.29 (2H, m),
7.40-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.79 (1H, t), 8.57
(1H, d), 10.40 (1H, s), 12.04 (1H, s); IR (sólido) 3100, 1618, 1592,
1567, 1527, 1477, 1402, 1345, 1284, 1246, 1231, 1171, 1041, 1001,
969, 826, 761, 692, 667; MS (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
250-252°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.54-0.60 (2H, m), 0.83-0.91 (2H,
m), 1.68-1.77 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s),
5.79 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.20-7.26 (2H, m), 7.45
(1H, t), 7.57 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.55 (1H, d), 10.45 (1H, s),
12.04 (1H, m); IR (sólido) 1617, 1593, 1567, 1530, 1504, 1479, 1457,
1439, 1398, 1364, 1347, 1288, 1269, 1250, 1232, 1181, 1169, 1138,
1037, 1020, 997, 972, 882, 846, 804, 764, 750; MS (M+H)+.
Preparado a partir de IIa-22 de
acuerdo al Método G para producir un sólido amarillo, pf >300°C;
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.53 (2H, d), 0.86 (2H, d), 1.65 (1H,
m), 5.37 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.68 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.88
(1H, t), 7.95 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.71 (1H, d),
11.32 (1H, br s); IR (sólido) 1702, 1626, 1609, 1559, 1490, 1412,
1355, 1293, 1222, 1170; MS 404.7 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 285-288°C; RMN H (DMSO) \delta 0.25
(2H, br s), 0.52 (2H, br s), 0.87 (1H; m), 5.54 (1H, br s),
7.42-7. 77. (4H, m), 8.00 (3H, m), 8.30 (1H, br s),
8.56 (1H, br d), 10.42 y -11.88 (1H, 2 x br s); IR (sólido) 1615,
1592, 1562, 1527, 1476, 1398, 1366, 1287, 1240, 1216, 1167, 1158,
1142, 1128, 996, 965; MS 410.7 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 250-253°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.61 (2H, m), 0.91 (2H, m), 1.74 (1H, m), 5.67 (1H, m),
7.24-7.28 (1H, m), 7.44-7.48 (3H,
m), 7.53-7.81 (2H, br m), 8.55 (1H, m), 10.47 y
12.10 (1H, 2 x br s); IR (sólido) 1614, 1598, 1565, 1525, 1479,
1423, 1398, 1366, 1345, 1285, 1267, 1243, 1213, 1168, 1143, 1114,
1026, 995, 968; MS 396.6 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método F
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf 244°C; RMN
^{1}H (DMSO) \delta 0.13 (2H,s), 0.45 (2H,s), 0.79 (1H, s),
1.73 (4H, s), 2.42 (2H, s), 2.58 (2H, s), 5.28 (1H, s), 7.58 (2H,
d), 7.61 (2H, d), 7.97 (3H, d), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.63
(1H, s); IR (sólido) 1594, 1561, 1514, 1477, 1423, 1333, 1279, 1251,
990, 808, 744, 657, 651; MS 414.7 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 250-252°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.60 (2H, d), 0.93 (2H, d), 1.70 (1H, m), 5.54 (1H, s), 7.47 (2H,
m), 7.57 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.86 (2H, d), 8.57 (1H, d), 10.48
(1H, s), 12.04 (1H, s); IR (sólido) 1616, 1601, 1570, 1528, 1486,
1432, 1400, 1367, 1335, 1285, 1246, 1210, 1159, 1146, 1051, 1033,
1021, 997; MS 428.6 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 235-238°C RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.58 (2H, d), 0.92 (2H, d), 1.75 (1H, m), 5.71 (1H, s), 7.44 (1H,
t), 7. 50-7.63 (4H, m), 7. 73 (1H, s), 7.75 (1H, t),
8.57 (1H. d), 10.46 (1H, s), 12.08 (1H, s); IR (sólido) 1616, 1593,
1562, 1528, 1479, 1456, 1406, 1367, 1343, 1286, 1244, 1216, 1176,
1067, 1051, 997; MS 394.7 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 255-257°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.59 (2H, d), 0.91 (2H, d), 1.71 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.45 (2H,
m), 7.57 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.85 (1H; d), 8.56
(1H, d), 10.43 (1H, s), 12.03 (1H, s); IR (sólido) 1619, 1596, 1564,
1529, 1480, 1446, 1398, 1370, 1343, 1289, 1246, 1218, 1165, 1148,
1089, 1054, 1030, 997; MS 394.7 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 255-256°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.56 (2H, m), 0.90 (2H, m), 1.67 (1H, m), 2.26 y 2.29 (6H, 2 x s),
5.75 (1H, br s), 7.26 (1H, m), 7.35-7.55 (4H, m),
7.74 (1H, m), 8.54 (1H, br s), 10.44 y 12.06 (2H, 2 x br s); IR
(sólido) 1617, 1596, 1569, 1526, 1479, 1459, 1404, 1366, 1343, 1287,
1243. 1218, 1167, 1145, 1017, 996, 966; MS 388.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 201-203°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.44 (2H, m), 0.71 (2H, m), 1.17 (1H, m), 5.72 (1H, m), 7.23 (2H,
m), 7.51-7.81 (5H, m), 8.59 (1H, m), 10.59, 12.06 y
13.17 (3H, 3 x br s); IR (sólido) 1617, 1601, 1572, 1532, 1485,
1402, 1374, 1341, 1290, 1273, 1209, 1168, 1024, 1010, 965; MS 400.2
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 245-246°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.47 (2H, br s), 0.80 (2H, br s), 1.62 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.69
(1H, br s), 7.46 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.76-7.81
(3H, m), 8.02-8.05 (2H, m), 8.57 (1H, m), 10.48 y
12.11 (2H, 2 x br s); IR (sólido) 1721, 1712, 1616, 1596, 1572,
1564, 1523, 1481, 1435, 1404, 1360, 1346, 1277, 1181, 1114, 1106,
996, 971; MS 418.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 239-241°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.57 (2H, m), 0.83 (2H, m), 1.69 (1H, m), 2.02 (3H, s), 5.73 (1H, br
s), 7.41 (1H, m), 7.53-7.57 (3H, m),
7.73-7.75 (3H, m), 8.54 (1H, m), 10.18, 10.39 y
11.98 (3H, 3 x br s); IR (sólido) 1665, 1618, 1607, 1586, 1572,
1564, 1529, 1482, 1387, 1343, 1320, 1287, 1243, 1221, 1162, 1005,
968; MS 417.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 271-273°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.46-0.47 (2H, m), 0.87-0.89 (2H,
m), 1.57 (1H, m), 5.01 (1H, m), 7.42 (1H, m),
7.52-7.54 (3H. m), 7.64 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.98
(1H, m), 8.06 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.50 (1H, m),
10.29 (1H, br s), 11.84 (1H, br s); IR (sólido) 1615, 1592, 1567,
1528, 1483, 1401, 1362, 1343, 1285, 1242, 1219, 1173, 998, 963; MS
410.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 268-271°C; RMN ^{1}H(DMSO)
\delta 2.02 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5.56 (1H, s), 7.40 (1H, t),
7.55 (3H, m), 7.75 (3H, d), 8.55 (1H, d), 10.21 (1H, s), 10.40 (1H,
s), 12.03 (1H, s); IR (sólido) 1662, 1620, 1599, 1572, 1531, 1438,
1397, 1370, 1358, 1341, 1323, 1312, 1278, 1265, 1245, 1216, 1161,
1006, 966; MS 391.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 219-222°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
2.15 (3H, s), 2.61 (3H, s), 5.84 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.22 (2H,
d), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.53 (1H, d), 10.31
(1H, s), 11.96 (1H, s); IR (sólido) 1621, 1602, 1584, 1567, 1528,
1486, 1351, 1287, 1253, 1207, 1179, 1102, 1091, 983; MS 427.0
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
291-293°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.01 (3H,
s), 2.09 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.99
(1H, d), 7.55 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.45 (1H, d), 10.21 (1H, s),
10.23 (1H, s), 11.99 (1H, s); IR (sólido); MS 421.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
262-264°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.94 (2H,
quint.), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.45 (2H, t),
3.58 (4H, s), 4.11 (2H, t), 5.60 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.30 (1H,
t), 7.57 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.07 (1H, d), 10.20 (1H, s), 10.24
(1H, s), 12.02 (1H, br s); IR (sólido) 3245, 3045, 2954, 2918, 2845,
1663, 1609, 1586, 1527, 1468, 1391, 1332, 1268, 1254, 1159, 1136,
1114, 1054, 995, 823; MS 534.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 257-260°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
1.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.51 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 7.51
(1H, br s), 7.70 (1H, br s), 7.81 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.51 (1H,
br s), 10.48 (1H, br s), 12.03 (1H, br s); IR (sólido) 1718, 1618,
1599, 1568, 1531, 1481, 1434, 1395, 1362, 1342, 1286, 1247, 1216,
1156, 1116, 1018, 1003, 968; MS 392.2
(M+H)+.
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 263-265°C; RMN ^{1}H (DMSO), \delta
1.98 (3H, s), 5.50 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.78 (3H,
m), 8.02 (2H, d), 8.58 (1H, d), 10.58 (1H, s), 12.50 (1H, br s); IR
(sólido) 1623, 1605, 1574, 1560, 1533, 1490, 1401, 1349, 1318, 1285,
1249, 1216, 1174, 1131, 1088, 1018; MS 378.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 247-249°C; RMN ^{1}H (DMSO) 1.99 (3H,
s), 2.10 (3H, s), 3.93 (3H, s); 5.40 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.38
(1H, t), 7.57 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.11 (1H, d), 10.28 (1H, s),
10.61 (1H, s), 12.11 (1H, br s); IR (sólido) 3234, 3052, 2938, 1673,
1618, 1591, 1536, 1481, 1459, 1390, 1372, 1345, 1317, 1267, 1249,
1158, 1058, 985, 830; MS 421.2 (M+H)+.
Preparado a partir de IIa-74 de
acuerdo al Método I para producir un sólido completamente blanco,
pf 153°C (dec.); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.02 (3H, s), 2.09
(3H, s), 2.29 (2H, quint.), 3.16 (2H, m), 3.36 (4H,m), 3.57 (4H, m),
4.11 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.55
(2H, d), 7.76 (2H, d), 8.07 (1H, d), 10.26 (1H, br s), 10.35 (1H,
s), 12.06 (1H, br s); IR (sólido) 1673, 1614, 1591, 1532, 1486,
1391, 1336, 1254, 1109, 1063, 995; MS 534.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf >300°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.15 (3H, s),
5.63 (1H, br s), 7.44 (1H, m), 7.55-7.62 (3H, m),
7.69-7.77 (3H, m), 8.56 (1H, m), 10.47 y 12.12 (2H,
2 x br s); IR (sólido) 1615, 1597, 1565, 1525, 1478, 1396, 1362,
1339, 1285, 1218, 1158, 1034, 1009, 967; MS 412.1/414.1 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 280-281°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
2.12 (3H, s), 5.54 (1H, br s), 7.46 (1H, m),
7.55-7.68 (3H, m), 7.75-7.88 (3H,
m), 8.81 (1H, m), 10.49 y 12.11 (2H, 2 x br s); IR (sólido) 1617,
1600, 1567, 1530, 1483, 1399, 1362, 1342, 1282, 1200, 1168, 1054,
1034, 1005, 967; MS 412.2/414.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
294-297°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.26 (6H,
d), 2.13 (3H, s), 5.75 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.41 (1H, t), 7.54
(1H, d), 7.59 (2H, d), 7.73 (1H, t), 8.53 (1H, d), 10.16 (1H, s),
10.42 (1H, s), 12.07 (1H, br s); IR (sólido) 1613, 1593, 1560, 1530,
1482, 1384, 1364, 1346, 1320, 1290, 1265, 1243, 1216, 1169, 1141,
1084, 1056, 1019, 999, 969, 916; MS 455.2
(M+H)+.
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 285-287°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
1.12-1.13. (6H, m), 1.99 (3H, s), 2.64 (1H, m), 5.52
(1H, br s), 7.41 (1H, m), 7.54-7.57 (3H, m),
7.72-7.77 (3H, m), 8.54 (1H, m), 10.12, 10.41 y
12.04 (3H, 3 x br s); IR (sólido) 1704, 1680, 1617, 1590, 1566,
1516, 1481, 1395, 1358, 1341, 1286, 1247, 1214, 1155, 1052, 1032,
1006, 969; MS 419.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 281-282°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
1.11-1.13.(3H, m), 1.98 (3H, s), 2.33 (2H, m), 5.51
(1H, br s), 7.41 (1H, m), 7.55-7.57 (3H, m),
7.71-7.78 (3H, m), 8.54 (1H, m), 10.11, 10.41 y
12.04 (3H, 3 x br s); IR (sólido) 1654, 1621, 1599, 1571, 1527,
1476, 1398, 1358, 1341, 1286, 1244, 1216, 1155, 1006, 969; MS 405.3
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 300-303°C; RMN H (DMSO) \delta
0.82-0.84 (4H, m), 1.83 (1H, m), 2.01 (3H, s), 5.55
(1H, br s), 7.39-7.41 (2H, m),
7.53-7.57 (2H, m), 7.72-7.77 (2H,
m), 8.53-8.55 (2H, m), 10.40, 10.46 y 12.03 (3H, 3
x br s); IR (sólido) 1664, 1614, 1591, 1560, 1526, 1480, 1432, 1390,
1344, 1288, 1240, 1194, 1177, 1152, 997; MS 417.2 (M+H)+.
Tan sólido, pf 258-259°C; RMN
^{1}H (DMSO) \delta 1.99 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5.45 (1H, s),
7.10 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.95 (1H,
d), 9.35 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.26 (1H, s), 12:00 (1H, br s); IR
(sólido) 3295, 3272, 3181, 3109, 1654, 1591, 1527, 1482, 1459, 1386,
1368, 1314, 1268, 1141, 1077, 991, 814; MS 407.2
(M+H)+.
(M+H)+.
Preparado en una forma similar Método E
anteriormente descrito para producir un sólido amarillo; RMN ^{1}H
(DMSO) \delta 2.02 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5.54 (1H, s), 7.58 (2H,
d), 7.75 (2H, d), 8.08 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.80 (1H, d), 10.24
(1H, s), 10.85 (1H, s), 12.15 (1H, s); IR (sólido); MS 436.2
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
272-273°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.95 (3H,
t), 1.71 (2H, m), 2.13 (3H,s), 3.18 (2H, t), 5.70 (1H, s), 7.31 (2H,
d), 7.41 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.73 (1H, t), 8.55
(1H, d), 10.16 (1H, s), 10.42 (1H, s), 12.07 (1H, s); IR (sólido)
1615, 1594, 1563,-1530, 1481, 1389, 1362, 1346, 1325, 1291, 1245,
1147, 969; MS 455.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 279-280°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
1.28 (3H, t), 2.19 (3H,s), 3.25 (2H, m), 5.76 (1H, s), 7.36 (2H, d),
7.48 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.80 (1H, t), 8.61 (1H,
d), 10.23 (1H, s), 10.49 (1H, s), 12.13 (1H, s); IR (sólido) 1615,
1597, 1564, 1532, 1506, 1485, 1455, 1388, 1361, 1347, 1323, 1294,
1218, 1150, 1033, 1016, 998, 968, 918; MS 441.2 (M+H)+.
Preparado a partir de IIa-53 de
acuerdo al Método J para producir un sólido amarillo; RMN ^{1}H
(DMSO) \delta 1.97 (3H, s), 2.11 (3H, s), 5.19 (1H, s),
6.88-6.91 (2H, m), 7.65 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.44
(1H, d), 9.27 (1H, br s), 10.49 (1H, s), 11.38 (1H, s), 14.58 (1H,
br s); IR (sólido); MS 422.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
281-282°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.95-0.97 (6H, m), 2.00 (3H, s), 2.12 (1H, m),
2.23-2.25 (2H, m), 5.56 (1H, s), 7.41 (1H, m),
7.54-7.57 (3H, m), 7.72-7.78 (3H,
m), 8.54 (1H, m), 10.14, 10.41 y 12.03 (3H, 3 x br s); IR (sólido)
1737, 1658, 1618, 1599, 1566, 1530, 1483, 1432, 1394, 1364, 1343,
1313, 1287, 1242, 1216, 1167, 1151, 1003, 967; MS 433.2
(M+H)+.
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
243-246°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.50 (9H,
s), 1.97 (3H,s), 5.40 (1H, s), 7.07 (2H, br s), 7.36 (1H, br s),
7.47 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.12 (1H, br s), 9.58 (1H, s), 11.24
(1H, br s); IR (sólido) 1701, 1593, 1559, 1515, 1482, 1396, 1365,
1346, 1308, 1288, 1237, 1154, 1051, 1020, 969; MS 449.2 (M+H)+.
Preparado a partir de IIa-53 de
acuerdo al Método K para producir un sólido completamente blanco, pf
264-265°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.99 (3H, s),
2.09 (1H, s), 5.53 (1H, s), 5.97 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.68 (1H,
d), 7.52 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.15 (1H, d), 9.83 (1H, br s), 10.19
(1H, s), 10.87 (1H, br s); IR (sólido); MS 406.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 266-267°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
2.03 (3H, s), 2.57 (4H, m), 3.23 (2H,s), 3.69 (4H, m), 5.58 (1H, s),
7.40 (1H, t), 7.55-7.62 (3H, m), 7.75 (1H, t), 7.80
(2H, d), 8.54 (1H, d), 10.02 (1H, s), 10.41 (1H, s), 12.03 (1H,s);
IR (sólido) 1686, 1598, 1564, 1533, 1515, 1484, 1387, 1362, 1348,
1291, 1113, 868, 801, 773; MS 476.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
235-238°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 0.61 (2H,
s), 0.92 (2H, d), 1.82 (1H, br s), 2.98 (3H, s), 5.90 (1H, s), 7.23
(2H, d), 7.41 (1H, t), 7.54 (3H, m), 7.72 (1H, t), 8.55 (1H, d),
10.16 (1H, br s), 10.38 (1H, s), 11.99 (1H, s); IR (sólido) 1621,
1605, 1573, 1532, 1494, 1455, 1375, 1342, 1316, 1290, 1232, 1143,
1113, 985, 972; MS 453.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf >300°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.16 (3H, s),
5.58 (1H, s), 6.78 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.64 (2H, m), 7. 94 (1H,
t), 8.74 (1H, d), 11.82 (1H, br s); IR (sólido) 1615, 1591, 1561,
1532, 1495, 1480, 1387, 1363, 1344, 1288, 1244, 1148, 966; MS 349.2
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, RMN ^{1}H
(DMSO) \delta 2.11 (3H, s), 5.93 (1H, s),
7.31-7.68 (8H, m), 8.54 (1H, s), 10.17 (1H, s),
10.54 (1H, s), 12.38 (1H, s); IR (sólido); MS 377.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
240-243°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.77 (2H, m),
2.00 (3H, s), 2.31-2.38 (8H, m), 3.57 (4H, m), 5.54
(1H, s), 7.39-7.76 (7H, m), 8.53 (1H, br m), 10.15
(1H, s), 10.41 (1H, s), 12.00 (1H, br s); IR (sólido); MS 504.3
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
246-248°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.97 (3H,
s), 2.43 (4H, br s), 3.30 (2H, s), 3.42 (2H, m), 3.58 (4H, br s).,
5.52 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.76 (3H, m), 7.97 (2H,
d), 8.56 (2H, m), 10.45 (1H, s), 12.05 (1H, br s); IR (sólido) 1637,
1618, 1596, 1568, 1530, 1484, 1396, 1362, 1343, 1286, 1247, 1216,
1159, 1116, 1006, 967; MS 490.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 275-277°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
2.10 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.58 (1H, s), 7.24 (1H,
d), 7.26-7.36 (3H, m), 7.60 (2H, d), 8.07 (1H, d),
10.13 (1H, s), 11.26 (1H, s), 12.03 (1H, s); IR (sólido) 3379, 1622,
1595, 1531, 1481, 1467, 1344, 1326, 1271, 1248, 1143, 1061, 993,
975, 924, 829; MS 457.2 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
192-193°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.99 (3H,
s), 2.20 (6H,s), 2.42 (2H, t), 3.40 (2H, q), 5.56 (1H, s), 7.43 (1H,
t), 7.57 (1H, d), 7.77 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.56 (2H, m), 10.44
(1H, s), 12.04 (1H, br s); IR (sólido) 1650, 1618, 1593, 1561, 1525,
1481, 1419, 1395, 1361, 1337, 1287, 1247; 1214, 1165, 1004, 969; MS
448.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
241-243°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.00 (3H,
s), 2.33 (6H, s), 3.14 (2H, s), 5.60 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.58
(3H, m), 7.77 (1H, t), 7.76 (2H, d), 8.58 (1H, d), 10.04 (1H, s),
10.42 (1H, s), 11.99 (1H, s).; IR (sólido) 1707, 1617, 1601, 1571,
1509, 1485, 1420, 1397, 1365, 1304, 1290, 1243, 1215, 1161, 970,
847, 813, 765, 716, 683, 656; MS 434.3 (M+H)+.
Sólido gris pálido, pf
291-293°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.10 (3H,
s), 3.09 (3H, s), 5.57 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.31
(2H, d), 7.62 (2H, d), 7.96 (1H, d), 9.32 (1H, s), 10.16 (1H, s),
11.28 (1H, s), 12.02 (1H, s); IR (sólido) 3256, 1596, 1531, 1460,
1392, 1317, 1334, 1296, 1267, 1146, 993, 968, 931, 824; MS 443.2
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido rosado, pf
210-213°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.48 (2H, m)
2.01 (3H, s), 2.24 (6H,s), 2.38 (2H, br s), 2.93 (2H, s), 5.57 (1H,
s), 7.48 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.80 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.61
(1H, d) 8.74 (1H, s), 10.50 (1H, s), 12.15 (1H, br s); IR (sólido)
1682, 1618, 1595, 1567, 1528, 1484, 1400, 1361, 1344, 1285, 1247,
1219, 1172, 1084, 1006, 969; MS 462.3 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 280°C (dec.); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.09 (3H, s),
2.60 (6H, s), 2. 93 (2H, m), 3.10 (2H, m), 5.64 (1H, s), 7.47 (1H,
t), 7.59-7.70 (3H, m), 7.80-7.87
(3H, m), 8.61 (1H, d), 10.47 (1H, s), 10.48 (1H, s), 12.15 (1H, s).;
IR (sólido) 1670, 1619, 1598, 1586, 1571, 1534, 1515, 1481, 1397,
1364, 1348, 1286, 1178, 1162, 764; MS 448.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 265-268°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0.49-0.56 (2H, m), 0.79-0.83 (2H,
m), 1.55-1.70 (1H, m), 2.06 (3H, s), 3.89 (3H, s),
5.61 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7. 56 (2H, d), 7.74 (2H,
d), 8.07 (1H, d), 10.17 (1H, s), 10.26 (1H, s), 11.94 (1H, br s); IR
(sólido) 3250, 1671, 1617, 1595, 1536, 1480, 1460, 1396, 1373, 1335,
1254, 1160, 1131, 1071, 1011, 984, 869, 815; MS 447.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido completamente
blanco, pf 170-172°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta
1.91 (2H, quint.), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.40
(2H, t), 4.10 (2H, t), 5.59 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.30 (1H, t),
7.57 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.06 (1H, d), 10.20 (1H, s), 10.24 (1H,
s), 12.02 (1H, br s); IR (sólido) 3234, 3108, 1675, 1614, 1592,
1531, 1484, 1395, 1371, 1338, 1316, 1253, 1161, 1137, 1062, 1038,
994, 958, 823; MS 492.4 (M+H)+.
Preparado a partir de IIa-40 de
acuerdo al Método H para producir un sólido completamente blanco, pf
246-248°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.00 (3H,
s), 2.08 (3H, s), 5.52 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.54
(2H, d), 7.72 (2H, d), 8.37 (1H, d), 10.06 (1H, s); 10.17 (1H, s),
10.37 (H, s), 11.95 (1H, br s); IR (sólido) 1661, 1633, 1594, 1572,
1539, 1492, 1420, 1389, 1359, 1298, 1223, 1176, 1148, 1087, 1026,
1010, 965; MS 407.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar Método I
anteriormente descrito para producir un sólido completamente blanco,
pf 249-250°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.90 (2H,
quint.), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.42 (2H, m),
4.12 (2H, t), 5.55 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.55 (2H,
d), 7.73 (2H, d), 8.43 (1H, d), 10.21 (1H, s), 10.23 (1H, s), 11.98
(1H, br s); IR (sólido) 3272, 1677, 1615, 1571, 1558, 1530, 1501,
1434, 1420, 1394, 1344, 1320, 1292, 1263, 1222, 1168, 1048, 1034,
1005, 967, 864, 844; MS 492.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
228-229°C (dec.); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1.37
(3H, s), 1.40 (3H, s), 2.02 + 2.03 (3H, 2xs), 2.88 + 2.90 (3H, 2xs),
4.01 +4.02 (2H, 2xs), 5.52 + 5.57 (1H, 2xs), 7.47 (1H, t),
7.55-7.63 (3H, m), 7.75-7.80 (3H,
m), 8.60 (1H, d), 10.28 + 10.30 (1H, 2xs), 10.45 (1H, s), 12.08 (1H,
s).; IR (sólido) 1698, 1683, 1653, 1617, 1594, 1559, 1538, 1532,
1507, 1488, 1457, 1418, 1397, 1364, 1346, 1307, 1287, 1246, 1151,
842, 827, 759; MS 520.4 (M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
242-244°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.01 (3H,
s), 2.34 (3H, s), 3.32 (2H, s), 5.58 (1H, s), 7.45 (1H, t),
7.50-7.60 (3H, m), 7.75 (1H, t), 7.80 (2H, d), 8.55
(1H, d), 10.10 (1H, br s), 10.42 (1H, s), 12.02 (1H, s); IR (sólido)
1674, 1619, 1598, 1570, 1525, 1483, 1417, 1363, 1345, 1298, 1285;
1247, 1160, 966, 827, 804, 784, 763, 712, 670, 653; MS 420.4
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco, pf
257-259°C; RMN ^{1}H (DMSO) \delta 2.01 (3H, s),
2.09 (3H, s), 5.49 (1H, s), 7.42 (1H, t), 7.57-7.68
(3H, m), 7.75 (2H, d), 8.40 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.75 (1H, s);
19F NMR (DMSO) \delta-127.3; IR (sólido) 1690,
1670, 1637, 1609, 1588, 1543, 1519, 1493, 1456, 1434, 1395, 1366,
1332, 1315, 1289, 1254, 1242, 1032, 838, 829, 808, 744; MS 409.4
(M+H)+.
Preparado en una forma similar al Método E
anteriormente descrito para producir un sólido blanco. RMN ^{1}H
(DMSO) \delta 7.07 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.39 (t,
1H), 7.52 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.83
(t, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); MS 370.1
(M+H)+.
La actividad de compuestos como los inhibidores
de la proteína quinasa se puede evaluar in vitro, in
vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro
incluyen ensayos que determinan la inhibición ya sea de la actividad
de la fosforilación como la actividad de la ATPasa de la proteína
quinasa activada. Los análisis alternos in vitro cuantifican
la habilidad del inhibidor para enlazarse a la proteína quinasa. El
enlazamiento del inhibidor se puede medir por medio de
radiomarcación del inhibidor antes del enlazamiento, aislando al
complejo inhibidor/proteína quinasa y determinando la cantidad de
radiomarcador enlazado. Alternativamente, se puede determinar el
enlazamiento del inhibidor corriendo un experimento de competición
en donde los nuevos inhibidores se incuban con la proteína quinasa
enlazada a los radioligandos conocidos.
Los compuestos fueron evaluados por su habilidad
para inhibir la actividad de GSK-3\beta (AA
1-420) utilizando un sistema enzimático estándar
acoplado (Fox y colaboradores (1998) Protein Sci. 7, 2249).
Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES
100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 \muM, DTT
1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones en el sustrato final en el
ensayo fueron de 20 \muM de ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y
300 \muM de péptido (HSSPHQS (PO_{3}H_{2}) EDEEE, American
Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30ºC y
GSK-3\beta 20 nM. Las concentraciones finales de
los componentes del sistema enzimático acoplado fueron
fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato
quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora patrón
para el ensayo que contenía todos los reactivos enlistados más
arriba, con la excepción del ATP y del compuesto del ensayo de
interés. La solución amortiguadora patrón para el ensayo (175
\mul) se incubó en una placa de 96 pozos con 5 \mul del
compuesto de prueba de interés con concentraciones finales en el
rango entre 0,002 \muM hasta 30 \muM a 30ºC durante 10 minutos.
Típicamente, se llevo a cabo una titulación en 12 puntos por medio
de la preparación de diluciones seriales (a partir de patrones de 10
mM del compuesto) con DMSO de los compuestos para ensayo en placas
hijas. La reacción se inició con la adición de 20 \mul de ATP
(concentración final de 20 \muM). Las velocidades de reacción se
obtuvieron utilizando una placa lectora de Molecular Devices
Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30ºC. Los valores de
K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una
función de la concentración del inhibidor.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} menores a 0,1 \muM para GSK-3:
IIa-2, IIa-3, IIa-8,
IIa-9, IIa-11,
IIa-12, IIa-17,
IIa-18, IIa-21 a
IIa-24, IIa-26,
IIa-28, IIa-30 hasta
IIa-32, IIa-39,
IIa-43, IIa-46,
IIa-47, IIa-61.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} entre 1,0 y 7,0 \muM para
GSK-3: IIa-10,
IIa-13, IIa-25,
IIa-40, IIa-45,
IIa-49, IIa-50 hasta
IIa-52, IIa-64,
IIa-65, IIa-67,
IIa-68, IIa-71,
IIa-72, IIa-74,
IIa-76, IIa-77,
IIa-81.
Los compuestos fueron evaluados en la siguiente
forma por su habilidad para inhibir a Aurora-2
utilizando un sistema enzimático estándar acoplado (Fox y
colaboradores (1998) Protein Sci. 7, 2249).
A una solución amortiguadora patrón para el
ensayo que contenía HEPES 0,1 M, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM,
NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de
piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM, y
800 \muM de péptido (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) se
le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente
invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla
resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se
inició por medio de la adición de 10 \muL de la solución patrón
de Aurora-2 para dar una concentración final de 70
nM en el ensayo. Las velocidades de reacción se obtuvieron haciendo
seguimiento a la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura
de 5 minutos a 30ºC utilizando un lector de placas Ultramark de
BioRad (Hercules, CA). Se determinaron los valores de K_{i} a
partir de los datos de velocidad como una función de la
concentración del inhibidor.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} menores a 0,1 \muM para
Aurora-2: IIa-1 hasta
IIa-18, IIa-21 hasta
IIa-64, IIa-66,
IIa-68, IIa-69,
IIa-71 hasta IIa-78,
IIa-81.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} entre 1,0 y 10,0 \muM para
Aurora-2: IIa-10.
Los compuestos fueron evaluados en la siguiente
forma por su habilidad para inhibir a CDK-2
utilizando un sistema enzimático estándar acoplado (Fox y
colaboradores (1998) Protein Sci. 7, 2249).
A una solución amortiguadora patrón para el
ensayo que contenía HEPES 0,1 M, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM,
NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de
piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM, y
100 \muM de péptido (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale,
CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente
invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla
resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos.
La reacción se inició por medio de la adición
de 10 \muL de la solución patrón de CDK-2/Ciclina
A hasta una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las
velocidades de reacción se obtuvieron haciendo seguimiento a la
absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a
30ºC utilizando un lector de placas Ultramark de BioRad (Hercules,
CA). Se determinaron los valores de K_{i} a partir de los datos de
velocidad como una función de la concentración del inhibidor.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} menores a 1 \muM para CDK-2:
IIa-14, IIa-36.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} entre 1,0 y 20,0 \muM para
CDK-2: IIa-38,
IIa-40, IIa-44,
IIa-52 y IIa-54.
Los compuestos fueron evaluados para la
inhibición de ERK-2 por medio de un ensayo
espectrofotométrico enzimático acoplado (Fox y colaboradores (1998)
Protein Sci. 7, 2249). En este ensayo, se incubó una
concentración fija de ERK2 activado (10 nM) con diferentes
concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10 minutos a
30ºC en amortiguador HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía MgCl_{2} 10
mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 mM, 150 mg/ml de piruvato
quinasa, 50 \mug/mL de lactato deshidrogenasa, y 200 \muM del
péptido erktide. La reacción se inició por medio de la adición de
ATP 65 \muM. Se hizo seguimiento a la velocidad de disminución de
la absorbancia a 340 nm. Se evaluó el IC_{50} a partir de los
datos de velocidad como una función de la concentración del
inhibidor.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
valores de K_{i} entre 1,0 y 20,0 \muM para
ERK-2: IIa-36.
Los compuestos fueron evaluados por su habilidad
para inhibir a AKT utilizando un ensayo enzimático estándar acoplado
(Fox y colaboradores (1998) Protein Sci. 7, 2249). Los
ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM (pH 7,5),
MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las
concentraciones en el sustrato final en el ensayo fueron de 170
\muM de ATP (Sigma Chemicals) y 200 \muM de péptido (RPRAATF,
American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a
30ºC y AKT 45 nM. Las concentraciones finales de los componentes del
sistema enzimático acoplado fueron de fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH
300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de
lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora patrón
para el ensayo que contenía todos los reactivos enlistados más
arriba, con la excepción del AKT, DTT, y del compuesto del ensayo de
interés. Se colocaron 56 \mul de la solución estándar en una placa
de 384 pozos seguido por la adición de 1 \mul de un patrón de DMSO
2 mM que contenía al compuesto de ensayo (concentración final del
compuesto de 30 \muM). Se preincubó la placa aproximadamente
durante 10 minutos a 30ºC, y se inició la reacción por medio de la
adición de 10 \mul de enzima (concentración final de 45 nM) y DTT
1 mM. Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector
de placas Ultramark de BioRad (Hercules, CA) durante un tiempo de
lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraron una
inhibición mayor al 50% versus los pozos estándar que contenían a la
mezcla del ensayo y DMSO sin el compuesto de prueba, fueron
filtrados para determinar los valores de IC_{50}.
Los compuestos fueron evaluados como inhibidores
de la Src quinasa humana utilizando ya sea un ensayo basado en
radioactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Los compuestos fueron evaluados como inhibidores
de la Src quinasa humana recombinante de longitud total (de Upstate
Biotechnology, cat. No. 14-117) expresados y
purificados a partir de células báculo virales. Se hizo seguimiento
a la actividad de la Src quinasa después de la incorporación de
^{33}P del ATP en la tirosina de un sustrato aleatorio del
polímero poli Glu-Tyr de composición Glu:Tyr = 4:1
(Sigma, cat. No. P-0275): Las siguientes fueron las
concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M,
pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 \muM
(1-2 \muCi de ^{33}P del ATO por reacción), 5
mg/ml del poli Glu-Tyr, y 1-2
unidades de Src quinasa humana recombinante. En un ensayo típico,
todos los componentes de la reacción con excepción del ATP, fueron
premezclados y se colocaron alícuotas dentro de los pozos de la
placa de ensayo. Se añadieron los inhibidores disueltos en DMSO a
los pozos para dar una concentración final de DMSO de 2,5%. La placa
de ensayo fue incubada a 30ºC durante 10 minutos antes de la
iniciación de la reacción con ^{33}P-ATP. Después
de 20 minutos de reacción, las reacciones fueron detenidas con 150
\mul de ácido tricloroacético al 10% (TCA) que contenía
Na_{3}PO_{4} 20 mM. Las muestras detenidas fueron transferidas
entonces a una placa filtro de 96 pozos (Whatman, Filtro de Fibra de
Vidrio GF/F UNI-Filter, cat. No.
7700-3310) instalado sobre un colector al vacío con
la placa filtro. Las placas filtro fueron lavadas cuatro veces con
TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM, y luego 4 veces con
metanol. Se añadieron luego 200 \mul de fluido de centelleo a cada
pozo. Se sellaron las placas y se cuantificó la cantidad de
reactividad asociada con los filtros sobre un contador de centelleo
TopCount. Se graficó la radioactividad incorporada como una función
de la concentración del inhibidor. Los datos fueron colocados en un
modelo de cinéticas de inhibición competitiva para obtener el
K_{i} para el compuesto.
El ADP producido a partir del ATP por medio de
fosforilación catalizada de la Src quinasa recombinante humana del
sustrato poli Glu-Tyr fue cuantificado utilizando un
ensayo enzimático acoplado (Fox y colaboradores (1998) Protein
Sci 7, 2249). En este ensayo, se oxida una molécula de NADH
hasta NAD por cada molécula de ADP producida en la reacción de la
quinasa. La desaparición de NADH puede ser conveniente seguida a 340
nm.
Las siguientes fueron las concentraciones
finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,025 M, pH 7,6,
MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de poli
Glu-Tyr, y 25 nM de Src quinasa humana recombinante.
Las concentraciones finales de los componentes del sistema
enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200
\muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de la
reacción con excepción del ATP, fueron premezclados y se colocaron
alícuotas dentro de los pozos de la placa de ensayo. Se añadieron
los inhibidores disueltos en DMSO a los pozos para dar una
concentración final de DMSO de 2,5%. La placa de ensayo fue incubada
a 30ºC durante 10 minutos antes de la iniciación de la reacción con
100 \muM de ATP. El cambio de absorbancia con el tiempo a 340 nm,
la velocidad de la reacción, fue rastreada sobre un lector de placas
de dispositivos moleculares. Los datos de la velocidad como función
de la concentración de inhibidor fueron colocados en un modelo de
cinéticas de inhibición competitiva para obtener el K_{i} para el
compuesto.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
un valor de K_{i} <100 nM sobre SRC: IIa-8,
IIa-21, IIa-23,
IIa-24, IIa-27,
IIa-28, IIa-30 hasta
IIa-33.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
un valor de K_{i} entre 100 nM y 1\muM para SRC:
IIa-1, IIa-2, IIa-7,
IIa-9, IIa-12,
IIa-14, IIa-22,
IIa-25, IIa-26,
IIa-29, IIa-34 hasta
IIa-42, IIa-46,
IIa-47, IIa-49 hasta
IIa-52, IIa-56,
IIa-57, IIa-59,
IIa-61, IIa-62,
IIa-66, IIa-67,
IIa-69, IIa-72,
IIa-73, IIa-75.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen
un valor de K_{i} entre 1 \muM y 6 \muM para SRC:
IIa-13, IIa-20,
IIa-44, IIa-45,
IIa-48, IIa-54,
IIa-55, IIa-63,
IIa-65, IIa-68,
IIa-70, IIa-71,
IIa-74, IIa-77,
IIa-78, IIa-81.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula IIa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por R^{4},
- R^{1} es T-(Anillo D);
- Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, dicho heteroarilo o anillo heterocíclilo tiene de 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por oxo, T-R^{5}, o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno sustituible del anillo del Anillo D se sustituye independientemente por -R^{4};
- T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-,-CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6}) -, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente entre -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene de 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde cada carbono sustituible del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido independientemente por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido independientemente por R^{4};
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (alifático C_{1-6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2}; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos por anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos por anillo; cada R^{4} se selecciona independientemente entre -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7};
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
- cada R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} sobre el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros; y
- cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} sobre el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros; y
en donde los grupos de cadena arilo,
heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y alquilideno están
opcionalmente sustituidos.
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
1, en donde dicho compuesto así como una o más características
se seleccionan del grupo que consiste de:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono adecuado del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (c)
- El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o heteroarilo;
- (d)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido, y
- (e)
- R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
2, en donde:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros fusionado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono adecuado del anillo de dicho anillo fusionado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido independientemente por oxo, T-R^{3}, o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} se sustituye independientemente por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (c)
- El Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o heteroarilo;
- (d)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2'} es hidrógeno; o R^{2} y R^{2'} se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente sustituido, y
- (e)
- R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}.
4. El compuesto de acuerdo a la
reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene una o más de las
características seleccionadas del grupo que consiste de:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, y
- (d)
- R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
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5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
4, en donde:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino, o imidazo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2'} es hidrógeno, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, y
- (d)
- R^{3} se selecciona entre -R, -halo, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, o un heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -N(R^{4})-.
6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
4, en donde dicho compuesto tiene una o más de las
características seleccionadas del grupo que consiste de:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
- (b)
- R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, y R^{2} es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
- (e)
- El Anillo D está sustituido hasta por tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituid, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
6, en donde:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzo, pirido, piperidino, o ciclohexo;
- (b)
- R^{1} es T-Anillo D, en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, y R^{2} es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona entre -R, -OR, o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, un heterocíclico de 5-6 miembros, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S-, o -NH-; y
- (e)
- El Anillo D está sustituido hasta por tres sustituyentes seleccionados entre -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituid, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
8. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste de:
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilsulfanilquinazolin-4-il)-amina;
[2-(4-Clorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Etilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[2,4-Bis(trifluorometil)fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Clorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,3-Diclorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-Clorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(1-Metilimidazol-2-ilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Hidroxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,4-Difluorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,4-Dimetoxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-Metilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Metoxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Naftalenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2,6-Diclorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,4-Diclorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(Benzimidazol-2-ilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Aminofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilsulfanilquinazolin-4-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(3-Carboxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il]-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(2,3-diclorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(3-Clorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(2-Clorofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3,4-dimetilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(Benzimidazol-2-ilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(4-metoxicarbonilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-1-ilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Metanosulfonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-7-metoxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-8-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-
3-il)-amina;
[2-(4-Metoxicarbonilfenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Carboxifenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-8-metoxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-
3-il)-amina;
[2-(4-Bromofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-Bromofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Isopropanosulfonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Isobutirilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(4-ciclopropanocarbonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-8-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(propano-1-sulfonilamino)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-amina;
[2-(4-Etilsulfonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Isobutanocarbonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-tert-Butoxicarbonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(4-metilsulfonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-amina;
[2-(4-Amino-fenilsulfanil)-guinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(4-morfolin-4-il-butirilamino)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-amina;
[8-Metoxi-2-(4-metilsulfonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(2-Dimetilamino-acetilamino)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[8-Hidroxi-2-(4-metilsulfonilamino-fenilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(3-Dimetilamino-propionilamino)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamido-fenilsulfanil)-8-metoxi-quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-8-(3-dimetilamino-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxi-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-7-(3-dimetilamino-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(2-{4-[2-(tert-Butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-fenilsulfanil}-quinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(2-Metilamino-acetilamino)-fenilsulfanil]-quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-8-fluoro-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
y
(1H-Indazol-3-il)-(2-fenilsulfanil-quinazolin-4-il)-amina.
9. Una composición que contiene a un compuesto
de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones
1-8, y a un portador farmacéuticamente
aceptable.
10. La composición de acuerdo a la
reivindicación 9, que comprende además un agente terapéutico
adicional.
11. La composición de acuerdo a la
reivindicación 9, en donde dicha composición se formula para
administrarla a un humano.
12. Un método para inhibir la actividad de
Aurora-2, GSK-3,
CDK-2, o Src en una muestra biológica que comprende
la etapa de poner en contacto a dicha muestra biológica con un
compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones
1-8.
13. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en la
inhibición de la actividad de Aurora-2 en un
paciente.
14. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en el
tratamiento de una enfermedad mediada por
Aurora-2.
15. Una composición para ser usada como se
reivindicó en la reivindicación 14, en donde dicha enfermedad se
selecciona entre cáncer de colon, seno, estómago, u ovario.
16. Una composición para ser usada como se
reivindicó en la reivindicación 14 o en la reivindicación 15 que
comprende además un agente terapéutico adicional.
17. Una composición para ser usada como se
reivindicó en la reivindicación 16, en donde dicho agente
terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
18. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en la
inhibición de GSK-3 en un paciente.
19. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en el
tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.
20. Una composición para ser usada como se
reivindicó en la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad mediada
por GSK-3 se selecciona entre diabetes, la
enfermedad de Alzheimer, la Enfermedad de Huntington, la Enfermedad
de Parkinson, la demencia asociada con el SIDA, la esclerosis
lateral amiotrófica (AML), la esclerosis múltiple (MS), la
esquizofrenia, la hipertrofia del cardiomiocito,
reperfusión/isquemia, o alopecia.
21. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en el
reforzamiento de la síntesis de glicógeno o para disminuir los
niveles de glucosa en sangre en un paciente.
22. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en la
inhibición de la producción de la proteína Tau hiperfosforilada en
un paciente.
23. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en la
inhibición de la fosforilación de la
\beta-catenina.
24. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en la
inhibición de la actividad de CDK-2 en un
paciente.
25. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en el
tratamiento de una enfermedad mediada por CDK-2.
26. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en la
inhibición de la actividad de Src en un paciente.
27. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 9 o a la reivindicación 10, para ser usada en el
tratamiento de una enfermedad mediada por Src.
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