KR20070116994A

KR20070116994A - 항암제로서 사용하기 위한 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20070116994A
Application number: KR1020077025674A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 피터 토마스; 토르스텐 노박
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-04-05
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2007-12-11
Also published as: HK1114387A1; CA2602372A1; HRP20080505T3; ES2310406T3; DE602006002271D1; DK1869032T3; SI1869032T1; WO2006106307A1; NO20074869L; JP2008534662A; US20080167297A1; PT1869032E; EP1869032B8; EP1869032A1; EP1869032B1; ATE404554T1; BRPI0609965A2; MX2007012345A; AU2006231116A1; IL186034A0

Abstract

본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

화학식 I

(상기 화학식에서, 치환기는 명세서 중에 정의된 바와 같음)

Description

항암제로서 사용하기 위한 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR USE AS ANTICANCER AGENTS}

본 발명은 항종양 활성을 가지므로 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 특정 신규 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피리미딘 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법, 예컨대 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

인슐린 유사 성장 인자(IGF) 축은 리간드, 수용체, 결합 단백질 및 프로테아제로 이루어진다. 두 리간드, IGF-I 및 IGF-II는 1형 인슐린 유사 성장 인자 수용체(IGF-1R)와의 상호작용을 통해 헤테로 테트라머 세포 표면 수용체를 신호하는 미토겐 펩티드이다. 어떤 리간드의 결합도 β쇄의 세포내 영역에서 티로신 키나제 도메인의 활성화를 자극하며 몇몇 티로신 잔기를 인산화하여 각종 신호 전달 분자를 모아 활성화시킨다. 세포내 도메인은 세포내에서 유사분열, 생존, 형질 변환 및 분화에 대한 신호를 전달하는 것으로 보였다. IGF-1R의 구조 및 기능은 Adams 등이 고찰한 바 있다 (Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000). IGF-IIR (만노즈 6-포스페이트 수용체로도 공지됨)은 이러한 키나제 도메인을 가지 지 않으며 유사분열을 신호하지 않으나 세포 표면에서 리간드 이용성을 조절하는 역할을 하여 IGF-1R의 효과를 중화시킬 수 있다. IGF 결합 단백질(IGFBP)은 순환 IGF의 이용성을 조절하며 이들로부터의 IGF 방출은 단백질 가수분해 분할에 의하여 매개될 수 있다. IGF 축의 이들 다른 성분은 Collett-Solberg 및 Cohen이 검토한 바 있다 (Endocrine, 12, 121-136, 2000).

세포 형질 변환 및 종양의 발병과 진행과 IGF 신호 전달을 연결하는 상당한 증거가 존재한다. IGF는 종양 형성 유전자로 유발되는 세포사로부터 보호하는 주요한 생존 인자로서 확인되었다 (Harrington 등, EMBO J, 13, 3286-3295, 1994). IGF-1R이 결여된 세포는 해당 야생형 세포를 효율적으로 형질 변환시키는 몇가지 상이한 종양 형성 유전자 (SV40T 항원 및 ras 포함)에 의한 형질 변환에 저항성인 것으로 나타났다 (Sell et al., Mol. Cell Biol., 14, 3604-12, 1994). IGF 축 성분의 상향 조절은 여러 종양 세포주 및 조직, 특히 유방의 종양 (Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000), 전립선의 종양 (Djavan 등, World J. Urol., 19, 225-233, 2001, 및 O'Brien 등, Urology, 58, 1-7, 2001) 및 결장의 종양 (Guo 등, Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992)에서 개시되었다. 역으로, IGF-IIR은 종양 억제제로서 시사되었고 일부 암에서 결실되어 있다 (DaCosta 등, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000). 암 위험과 순환 IGF의 증가 (또는 IGF-1 대 IGFBP3의 비율 증가)를 연관짓는 역학적 연구가 점점 늘고 있다 (Yu 및 Rohan, J. Natl. Cancer Inst., 92, 1472-1489, 2000). 유전자 도입 마우스 모델도 종양 세포 증식의 개시에서 IGF 신호 전달을 시 사한다 (Lamm 및 Christofori, Cancer Res. 58, 801-807, 1998, Foster 등, Cancer Metas. Rev., 17, 317-324, 1998, 및 DiGiovanni 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 3455-3460, 2000).

일부 시험관내 및 생체내 방법은 IGF-1R 신호 전달의 억제가 형질 변환된 표현형을 전환시키고 종양 세포 성장을 억제하는 원리를 증명하였다. 이들은 항체 (Kalebic et al Cancer Res., 54, 5531-5534, 1994), 안티센스 올리고누클레오티드 (Resnicoff 등, Cancer Res., 54, 2218-2222, 1994), 삼중 나선 형성 올리고누클레오티드 (Rinninsland 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 5854-5859, 1997), 안티센스 mRNA (Nakamura 등, Cancer Res., 60, 760-765, 2000) 및 지배적인 음성 수용체 (D'Ambrosio et al., Cancer Res., 56, 4013-4020, 1996)를 중화시키는 것을 포함한다. 안티센스 올리고누클레오티드는 IGF-1R 발현 억제가 생체내에서 세포의 고사를 유도함을 나타내었고 (Resnicoff 등, Cancer Res., 55, 2463-2469, 1995), 인간에 적용되었다 (Resnicoff 등, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 40 Abs 4816, 1999). 그러나, 이들 방법 중 어느 것도 주요 고형 종양 질환의 치료에 특히 매력적이지는 않다.

IGF 신호 증가가 종양 세포의 성장 및 생존에서 나타나고 IGF-1R 작용의 차단이 이것을 되돌릴 수 있으므로, IGF-1R 티로신 키나제 도메인의 억제는 암을 치료하는 적절한 치료법이다. 도메인 네거티브 IGF-1R 변종을 사용한 시험관내 및 생체내 연구는 이것을 지지한다. 특히, 수용체 티로신 키나제 활성을 차단하는 ATP 결합 부위에서의 점 돌연변이는 종양 세포 성장을 막는 데 효과적인 것으로 입증되 었다 (Kulik 등, Mol. Cell. Biol., 17, 1595-1606, 1997). 일부 증거는 정상적인 세포가 IGF 신호 전달의 억제에 의하여 야기되는 고사에 덜 민감하므로 이러한 치료로 치료 이익을 얻을 수 있음을 시사한다 (Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2, 1996).

선택적 IGF-1R 티로신 키나제 억제제에 대한 몇가지 보고가 있다. Parrizas 등은 시험관내 효능 및 생체 효능을 갖는 티르포스틴에 대하여 개시하였다 [Parrizas et al., Endocrinology, 138:1427-33 (1997)]. 이들 화합물은 인슐린 수용체에 대한 온건한 선택성 및 효능을 가졌다. Telik Inc는 인슐린 수용체에 대한 선택성을 가지나 시험관에서 종양 세포에 대한 효능은 여전히 온건한 헤테로아릴-아릴 우레아를 개시하였다 (공개된 PCT 특허 출원 WO 00/35455호). Novartis는 IGF-1R 티로신 키나제를 억제하는 것으로 보고된 피라졸로피리미딘 화합물 (NVP-AEW541로도 공지)을 개시하였다 (Garcia-Echeverria et al., Cancer Cell, 5:231-39 (2004)). Axelar는 특이적 IGFR 티로신 키나제 억제제로서 포도필로톡신 유도체를 개시하였으며 [Vasilcanu et al., Oncogene, 23: 7854-62 (2004)], Aventis는 환식 우레아 유도체 및 IGF-1R 티로신 키나제 억제제로서 이의 용도를 개시하였다 (WO 2004/070050호).

추가로, 몇몇 항-IGFR 항체는 수용체 신호 전달을 차단하는 것으로 보고되어 있으며 동물 모델에서 종양 성장의 억제를 보인다 [Cohen et al., Clin. Canc. Res., 11: 2063-73 (2005); Burtrum et al., Canc. Res., 63: 8912-21 (2003); Goetsch et al., Int. J. Cancer, 113: 316-28 (2005) 및 Maloney et al., Canc. Res., 63: 5073-83 (2003)].

IGF-IR 티로신 키나제 억제 활성을 갖는 치환된 아미노기에 의하여 2- 및 4-위치에서 치환된 피리미딘 유도체는 WO 03/048133호에 개시되어 있다. 아미노 치환기의 질소 원자가 복소환식 고리의 일부를 형성하는 화합물에 대해서는 개시된 바가 없다.

WO 02/50065호에는 특정 피라졸릴-아미노 치환된 피리미딘 유도체가 특히 오로라-2 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(GSK-3)의 억제제로서 단백질 키나제 억제 활성을 가지며 암, 당뇨병 및 알츠하이머병과 같은 질환의 치료에 유용하다고 개시되어 있다. 개시된 화합물은 피리미딘 고리의 2-위치에 치환된 아미노 치환기를 가지지만 아미노 치환기의 질소 원자가 복소환식 고리의 일부를 형성하는 화합물에 대해서는 역시 개시된 바가 없다.

피리미딘 고리의 2-위치가 N-결합된 복소환 고리로 치환된 오로라-2 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(GSK-3) 억제 활성을 갖는 피라졸릴-아미노 치환된 피리미딘 유도체는 일반적으로 WO 02/22601호, WO 02/22602호, WO 02/22603호, WO 02/22604호, WO 02/22605호, WO 02/22606호, WO 02/22607호 및 WO 02/22608호에 개시되어 있다. N-결합된 복소환 고리 자체가 이속사졸릴기(상기 이속사졸릴기는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 의하여 치환됨)에 의하여 치환된 화합물에 대하여는 개시된 바가 없다.

WO 01/60816호에는 어떤 치환된 피리미딘 유도체는 단백질 키나제 억제 활성을 갖는다고 개시되어 있다. WO 01/60816호에는 피리미딘 고리상의 2-위치에서 N- 결합된 피롤리딘 및 피리미딘 고리 상의 4-위치에서 피라졸릴-아미노 치환기를 갖는 피리미딘 유도체에 대해서는 개시되어 있지 않다.

치환된 피리미딘 유도체도 WO 00/39101호, WO 2004/056786호, WO 2004/080980호 및 WO 2004/048365호에 개시되어 있으나, 이들 문헌 중 어느 것도 피리미딘 고리상의 2-위치에서 N-결합된 피롤리딘 고리(상기 피롤리딘 고리는 그 자체로 이속사졸릴기에 의하여 치환되며 상기 이속사졸릴기는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 의하여 치환됨)를 갖는 피리미딘 유도체에 대해서는 개시하고 있지 않다.

WO 2005/040159호 (국제 특허 출원 번호 PCT/GB2004/004307호)에는 어떤 피리미딘 유도체 및 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 활성을 조절하는 데 있어서의 그 용도에 대하여 개시되어 있다.

우리는　이제 피리미딘 고리의 2-위치에서 2-(이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일기를 함유하는 피리미딘 화합물(여기서, 이속사졸 고리는 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 의하여 치환됨)의 특정 선택군이 항종양 활성을 가질 수 있음을 발견하였다. 본 발명 방법에 개시된 화합물은 하나의 생물학적 과정에 대한 영향에 의해서만 약리학적 활성을 가진다고 의도하는 것은 아니지만, 이것은 IGF-1R 티로신 키나제 활성의 억제에 의하여 항종양 효과를 제공하는 것으로 믿어진다.

본 발명의 제1 측면에 따르면,

5-클로로-2-{2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-5-클로로-2-{2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-모르폴리노-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-모르폴리노-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-5-플루오로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-5-플루오로-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-5-플루오로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-모르폴리노-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘; 또는

S-6-모르폴리노-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘

이 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

상기 화학식에서:

R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되며;

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 및 할로게노로부터 선택되거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b, -SR^3a 또는 -N(R^3c)C(O)R^3a 기(여기서, R^3a는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택되고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며, R^3c는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨)로부터 선택되거나, 또는

R³은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며,

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e (여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

Q¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인데,

여기서, Q¹은 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 (C1-C4)알콕시, 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 옥소, 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹, (여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환식 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고

임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가진다.

본 발명의 제2 측면에 따르면,

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 및 할로게노로부터 선택되거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b, -SR^3a 또는 -N(R^3c)C(O)R^3a 기[여기서, R^3a는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택되고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며, R^3c는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨]로부터 선택되거나, 또는

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕 시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

여기서, Q¹은 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹ (여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환식 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고

임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

본 발명의 제3의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은, 단 Q¹이 이속사졸릴 기에 대한 고리 Q¹의 결합점에 대하여 오르토 위치에 치환기를 가질 경우 치환기는 히드록시 또는 메톡시가 아닌 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이 제공된다.

본 발명의 제4 측면에 따르면, Q¹ 상의 치환기가 히드록시 또는 메톡시가 아닌, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이 제공된다.

본 명세서에서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 사용될 경우 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸과 같이 직쇄형 및 분지쇄형 알 킬기를 둘다 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 각 알킬기는 직쇄형 버전에만 해당하며, "이소프로필"과 같은 각 분지쇄 알킬기는 분지쇄형 버전에만 해당된다. (C1-C6)알킬기는 1∼6개의 탄소 원자를 가지며 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 따라서, "(C1-C4)알킬"은 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 의미하는 것으로 이해된다.

유사한 약속이 다른 일반 용어, 예컨대 용어 "(C1-C6)알콕시" 및 "(C1-C4)알콕시"에 적용되어, 단독으로 또는 조합하여 사용될 경우, 각각 1∼6 또는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 기를 포함하는 것으로 이해된다.

"(C2-C6)알케닐" 기는 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐과 같이 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 모두 포함한다. 마찬가지로, "(C2-C6)알키닐" 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐과 같이 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 모두 포함한다.

용어 "(C3-C8)시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여 사용될 경우, 3∼8개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 부분을 의미하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 따라서, "(C3-C6)시클로알킬"은 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 부분을 의미하는 것으로 이해되며, 이의 대표적 예는 상기 열거되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

용어 "임의로 치환된"은 본원에서 임의의 적당한 위치에서 특정 기(들)에 의한 임의 치환을 나타내는 것으로 사용된다.

"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 고리가 질소 원자를 포함할 경우, 이들은 필요에 따라 치환되어 질소의 결합 조건을 만족시킬 수 있거나 또는 질소 원자에 의하여 구조의 나머지에 연결될 수 있다. 질소 원자는 또한 N-옥시드의 형태일 수 있다. 황 원자는 S, S(O) 또는 SO₂의 형태일 수 있다.

상기 언급된 일반적인 라디칼에 대한 적당한 값은 이하에 열거되는 것들을 포함한다.

R³이 "임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리"일 경우 이에 대한 치환기의 적당한 값은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 함유하는 탄소환식 고리 (고리 탄소 원자만을 갖는 지환족 고리임) 또는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자(이 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자임)를 함유하는 복소환식 고리이다. "임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리"가 복소환 고리일 경우, 상기 복소환 고리는 적당하게는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1∼4개 (예컨대, 1∼3, 또는 1 또는 2개)의 헤테로원자를 함유한다. 달리 명시하지 않는 한, 복소환식 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 적당한 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환식 고리의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시 클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 적당한 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 복소환식 고리의 예에는 옥시라닐, 아제티디닐, 디옥사닐, 트리옥사닐, 옥세파닐, 디티아닐, 트리티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피페라지닐 (특히 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피페라지닐)이 포함된다. 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 갖는 포화 복소환식 고리는 예컨대 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐일 수 있다.

R^3b가 "질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리"일 경우 이것에 대한 적당한 값은 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 복소환식 고리이며, 이것의 대표적인 예는 상기 열거되어 있다.

R³가 "질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리"일 경우 이것에 대한 적당한 값은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 복소환식 고리이며, 이것의 대표적인 예는 상기 열거되어 있다.

"질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하 는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리"인　Q¹에 대한 적당한 값은 5 또는 6개의 원자(이 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자임)를 함유하는 완전 불포화 방향족 단환식 고리이며, 상기 고리는 달리 명시하지 않는 한, 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 특히, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1∼4개 (예컨대, 1∼3개, 또는 1 또는 2개)의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 이러한 헤테로방향족 고리의 예에는 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐이 포함된다.

R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹가 포화 복소환 고리를 형성할 경우, 존재하는 유일의 헤테로원자는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹가 결합되어 있는 질소 원자이다. 포화 복소환식 고리는 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹가 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리이다.

명확을 기하기 위하여, 피리미딘 기가 결합되어 있는 피롤리딘 고리 중 질소 원자는 4급이 아니다; 즉, 피리미딘 기는 피롤리딘 고리 중 NH기의 치환을 통하여 피롤리딘 고리 중 질소 원자에 결합된다.

본원에서 임의의 치환기, 예컨대 'R' 기 (R¹ 내지 R¹², R^3a, R^3b, R^3c, R^3d 또는 R^3e) 또는 Q¹ 기내의 여러 기에 대한 적당한 값은 이하를 포함한다:-

할로게노에 대하여: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;

(C1-C6)알킬에 대하여: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로 필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥 실;

(C2-C6)알케닐에 대하여: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;

(C2-C6)알키닐에 대하여: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2- 이닐;

(C1-C6)알콕시에 대하여: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이 소프로폭시 및 부톡시;

(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시에 대하여: 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시 및 부톡시메톡시;

(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬에 대하여: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡 시메틸, 프로폭시메틸 및 부톡 시메틸;

트리-[(C1-C4)알킬]실릴: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸-에틸실릴 및 메틸-디에 틸실릴;

(C1-C6)알킬티오에 대하여: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필 티오;

(C1-C6)알킬아미노에 대하여: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로 필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;

디[(C1-C6)알킬]아미노에 대하여: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소 프로필아미노;

아미노(C1-C6)알킬에 대하여: 아미노메틸, 아미노에틸, 아미 노프로필 및 아미노부틸;

(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 대하여: 메틸아미노메틸, 메틸아미노에 틸, 메틸아미노프로필, 에틸아 미노메틸, 에틸아미노에틸, 프 로필아미노메틸, 이소프로필아 미노에틸 및 부틸아미노메틸;

디[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬에 대하여:디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노부틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프 로필, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸 및 디이소프로필아미노에틸;

(C1-C6)알킬카르보닐에 대하여: 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필 카르보닐 및 tert-부틸카르보닐;

(C1-C6)알콕시카르보닐에 대하여: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프 로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보 닐;

(C1-C6)알킬카르바모일에 대하여: N-메틸카르바모일, N-에틸카르 바모일 및 N-프로필카르바모일;

디[(C1-C6)알킬]카르바모일에 대하여: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에 틸카르바모일;

(C3-C8)시클로알킬에 대하여: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜 틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸;

(C3-C8)시클로알킬아미노에 대하여: 시클로프로필아미노, 시클로부 틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 및 시클로헵 틸아미노;

(C1-C6)알카노일에 대하여: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;

(C2-C6)알카노일아미노에 대하여: 아세트아미도 및 프로피온아미도;

(C1-C6)알킬설포닐에 대하여: 메틸설포닐 및 에틸설포닐; 및

(C1-C6)알킬설피닐에 대하여: 메틸설피닐 및 에틸설피닐.

본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 경우, 본 발명은 거울상이성체 및 부분입체이성체를 비롯한 모든 입체이성체, 및 이들의 라세미 혼합물을 비롯한 혼합물을 포함한다.

따라서, 상기 정의된 특정 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인하여 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 상기 언급한 활성을 갖는 임의의 광학 활성 형태 또는 라세미 형태를 그 정의에 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 특히, 화학식 I의 화합물은 피롤리딘 고리 상에서 이속사졸릴 기에 결합된 피롤리딘 고리 탄소 원자에 키랄 중심을 가진다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 활성을 갖는 이러한 모든 입체이성체, 예컨대, (2R) 및 (2S) 이성체 (특히 (2S) 이성체)를 포함한다. 또한, 키랄 화합물의 명칭에서 (R,S)는 임의의 스칼레미 또는 라세미 혼합물을 의미하며, 한편 (R) 및 (S)는 거울상이성체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 명칭에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없는 경우, 그 명칭은 임의의 스칼레미 또는 라세미 혼합물을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 스칼레미 혼합물은 R 및 S 거울상이성체를 임의의 상대 비율로 함유하며 라세미 혼합물은 R 및 S 거울상이성체를 50:50의 비로 함유한다. 광학 활성 형태의 합성은 업계에 널리 공지된 표준 유기 화학 기술에 의하여, 예컨대 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분할에 의하여 실시할 수 있다. 라 세미체는 공지의 절차를 사용하여 개개의 거울상이성체로 분리될 수 있다 (Advanced Organic Chemistry: 3판: J March 저, 104∼107 페이지 참조). 적당한 절차는 라세미 물질과 키랄 보조제를 반응시켜 부분입체이성체 유도체를 형성하는 단계, 이어서 예컨대 크로마토그래피에 의하여 상기 부분입체이성체를 분리하는 단계 및 이후 보조 종을 절단하는 단계를 포함한다. 유사하게, 상기 언급한 활성은 이하에서 언급되는 표준 실험 기술을 사용하여 평가할 수 있다.

또한, 상기 정의된 특정 화학식 I의 화합물이 호변체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 상기 언급한 활성을 갖는 임의의 호변체 형태를 그 정의에 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 IGF-1R 티로신 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 모든 호변체 형태에 관한 것이다. 예컨대, 본 발명 화합물은 이하의 대안적인 호변체 형태 (I') 및 (I")로 존재할 수 있다:

특정 화학식 I의 화합물은 용매화물 및 비용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 인간 또는 동물에서 IGF-1R 티로신 키나제 활성을 억제하는 모든 용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

또한, 특정 화학식 I의 화합물은 다형체로 존재할 수 있으며 본 발명은 인간 또는 동물에서 IGF-1R 티로신 키나제 활성을 억제하는 모든 이러한 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

본 발명 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 염기성 염, 예컨대 나트륨과 같은 알칼리 금속염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 유기 아민 염, 예컨대 트리에 틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산 예컨대, 리신을 포함한다. 또다른 측면에서는, 화합물이 충분히 염기성인 경우, 적당한 염은 산 부가염, 예컨대 메탄설포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레에이트 및 인산 및 황산으로 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 한 측면에서, R¹에 대한 적당한 값은 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 특히 메틸 또는 에틸, 더 특별하게는 메틸이다.

본 발명의 또다른 측면에서, R¹에 대한 적당한 값은 메틸 또는 시클로프로필이다.

본 발명의 또다른 측면에서, R¹에 대한 적당한 값은 시클로프로필이다.

본 발명의 한 측면에서, R²에 대한 적당한 값은 수소, 클로로 또는 플루오로, 특히 수소 또는 클로로이다.

본 발명의 또다른 측면에서, R²에 대한 적당한 값은 수소이다.

본 발명의 한 측면에서, R³은 수소, 히드록시 및 할로게노로부터, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b 또는 -SR^3a기 [여기서, R^3a는 (C1-C6)알킬 기이고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리임]로부터 선택되거나 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 이들 치환기들 중 임의의 것은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있다. R³에서 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가진다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소, 히드록시 또는 할로게노로부터, 또는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-[(C1-C3)알킬]아미노, (C3-C6)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬카르바모일, 디-[(C1-C3)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b 또는 -SR^3a기 [여기서, R^3a는 (C1-C3)알킬 기이고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리임]로부터 선택되거나 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 치환기, 특히 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-[(C1-C3)알킬]아미노, 아미노(C1-C3)알킬, 카르바모일, (C1-C3)알킬카르바모일, (C1-C3)알킬티오, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 이들 치환기들 중 임의의 것은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 (C1-C2)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있다. R³에서 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1개의 옥소 치환기를 가진다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소, 히드록시 또는 할로게노로부터, 또는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-[(C1-C3)알킬]아미노, (C3-C6)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C3)알킬카르바모일, 디-[(C1-C3)알킬]카르바모일, C(O)R^3b, -NHR^3b 또는 -SR^3a기 [여기서, R^3a는 (C1-C3)알킬 기이고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리임]로부터 선택되거나, 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 치환기, 특히 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-[(C1-C3)알킬]아미노, 아미노(C1-C3)알킬, 카르바모일, (C1-C3)알킬카르바모일, (C1-C3)알킬티오, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C3)알킬 또는 (C1- C3)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2개)의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 이들 치환기들 중 임의의 것은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 (C1-C2)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있다. R³에서 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1개의 옥소 치환기를 가진다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 치환될 경우 (C1-C6)알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 (예컨대, 메톡시에톡시) 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 (예컨대, 4-, 5-, 6- 또는 7-원) 고리 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 또는 피페라지닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2, 더 특히 1개)의 치환기로 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 치환될 경우 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 (예컨대, 4-, 5-, 6- 또는 7-원) 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 치환될 경우 (C1-C6)알콕시, 히드록시 및 시아노, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 (예컨대, 3-원) 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2개)의 치환기로 치환될 수 있으며 이들 치환기들 중 임의의 것은 하나 이상의 시아노 기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³이 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 (예컨대, 4-, 5-, 6- 또는 7-원) 고리 (이것은 바람직하게는 질소를 포함하며, 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함함)인 치환기를 가진다. 예컨대, R³에서 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 치환기는 피롤리딘일 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³이 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 (이것은 바람직하게는 헤테로원자를 포함하지 않음)인 치환기를 가진다. 예컨대, R³에서 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 치환기는 시클로프로필일 수 있다. R³에서 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 치환기는 (예컨대, 시클로프로필)은 하나 이상의 시아노 기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로, 특히 히드록시 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소 및 할로게노로부터 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로, 특히 히드록시 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소 및 할로게노 (예컨대, 클로로)로부터 또는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 6-원 복 소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2개)의 치환기로, 특히 시아노, 히드록시, 시클로프로필 및 (C1-C3)알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 이들 치환기들 중 임의의 것은 하나 이상의 시아노 기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 할로게노로부터 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는 R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이다. R³에서 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로, 특히 히드록시 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소 또는 할로게노로부터 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b 또는 -SR^3a 기 (여기서, R^3a 및 R^3b는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되거나, 또는 R³은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며, 이들 기 또 는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소로부터 또는 (C1-C6)알킬 [예컨대, (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸], (C1-C6)알콕시 [예컨대, (C1-C4)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시], (C1-C6)알킬카르보닐 [예컨대, (C1-C4)알킬카르보닐, 예컨대 메틸카르보닐], (C1-C6)알콕시카르보닐 [예컨대, (C1-C4)알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐], (C1-C6)알킬아미노 [예컨대, (C1-C4)알킬아미노, 예컨대 메틸아미노 또는 에틸아미노], (C3-C8)시클로알킬아미노 또는 -SR^3a (여기서, R^3a는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 치환 또는 비치환 기로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³에 대한 적당한 값에는 예컨대 수소, 히드록시, 클로로, 플루오로 또는 요오도, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 메틸티오, 에틸티오, 피페리디닐아미노, 테트라히드로피 라닐아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 기가 포함되며, 이들 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³에 대한 적당한 값에는 예컨대 수소, 히드록시, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 3-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-아미노프로프-1-일, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-일, 3-피롤리딘-1-일프로필, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 3-히드록시프로프-1-엔-1-일, 3-아미노프로프-1-엔-1-일, 2-(메톡시카르보닐)에텐-1-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-엔-1-일, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 3-히드록시프로프-1-인-1-일, 3-메톡시프로프-1-인-1-일, 2-(트리메틸실릴)에티닐, 3-아미노프로프-1-인-1-일, 3-메틸아미노프로프-1-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일, 3-(N-메틸아세트아미도)프로프-1-인-1-일, 3-아세트아미도프로프-1-인-1-일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시, 2- 메톡시에톡시, (2-메톡시에톡시)에톡시, 2-{N-[2-히드록시에틸]-N-메틸-아미노}에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(이미다졸리드-2-온-1-일)에톡시, 3-히드록시프로필옥시, 2-히드록시프로프-1-일옥시, 3-메톡시프로프-1-일옥시, 2-메톡시프로프-1-일옥시, 3-모르폴리노프로프-1-일옥시, 3-(메틸티오)프로프-1-일옥시, 3-(메틸설포닐)프로필-1-옥시, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, N-(tert-부톡시카르보닐)아미노, 메틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, (N-2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, 3-이소프로폭시프로프-1-일아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2-(아세트아미도)에틸아미노, 2-(모르폴린-4-일)에틸아미노, 2-메틸프로프-1-일아미노, 2-히드록시프로프-1-일아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-이소프로폭시에틸아미노, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노, 디메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 4-메틸시클로헥실아미노, 4-히드록시시클로헥실아미노, 카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-아미노카르바모일, N-(아세틸아미노)카르바모일, N-메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, N-(2-히드록시프로필)카르바모일, N-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일, N-(4-히드록시부틸)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-(2-(아세틸아미노)에틸)카르바모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르바모일, N-(카르바모일메틸)카르바모일, N-[2-(메틸티오)에틸]카르바모일, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, (3-히드록시피롤리딘-1- 일)카르보닐, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노, 4-테트라히드로피라닐아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일, 4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 1-포르밀-피페라진-4-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일 및 시스-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일이 포함된다.

R³에 대한 추가의 적당한 값에는 예컨대 수소, 히드록시, 클로로, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 모르폴리노메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-메톡시에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 3-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 3-아미노프로프-1-일, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-일, 3-피롤리딘-1-일프로필, 에테닐, 펜트-3-엔-1-일, 3-히드록시프로프-1-엔-1-일, 3-아미노프로프-1-엔-1-일, 2-(메톡시카르보닐)에텐-1-일, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-엔-1-일, 에티닐, 3-히드록시프로프-1-인-1-일, 3-메톡시프로프-1-인-1-일, 2-(트리메틸실릴)에티닐, 3-아미노프로프-1-인-1-일, 3-메틸아미노프로프-1-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일, 3-(N-메틸아세트아미도)프로프-1-인-1-일, 3-아세트아미도프로프-1-인-1-일, 메톡시, 에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시 (예컨대, (2S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시 또는 (2R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시), 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, (2-메톡시에톡시)에톡시, 2-{N-[2-히드록시에틸]-N-메틸-아미노}에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(이미다졸리드-2-온-1-일)에톡시, 3-히드록시프로필옥시, 2-히드록시프로프-1-일옥시 (예컨대, (2R)-2-히드록시프로프-1-일옥시), 3-메톡시프로프-1-일옥시, 2-메톡시프로프-1-일옥시 (예컨대, (2S)-2-메톡시프로프-1-일옥시), 3-모르폴리노프로프-1-일옥시, 3-(메틸티오)프로프-1-일옥시, 3-(메틸설포닐)프로필-1-옥시, 메톡시카르보닐, N-(tert-부톡시카르보닐)아미노, 메틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, (N-2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, 3-이소프로폭시프로프-1-일아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2-(아세트아미도)에틸아미노, 2-(모르폴린-4-일)에틸아미노, 2-메틸프로프-1-일아미노, 2-히드록시프로프-1-일아미노 (예컨대, (2R)-2-히드록시프로프-1-일아미노 또는 (2S)-2-히드록시프로프-1-일아미노), 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-iso프로폭시에틸아미노, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노 (예컨대, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸아미노), 디메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, 시클로부틸아미노, 4-메틸시클로헥실아미노, 4-히드록시시클로헥실아미노, 카르바모일, N- 히드록시카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-아미노카르바모일, N-(아세틸아미노)카르바모일, N-메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, N-(2-히드록시프로필)카르바모일 (예컨대, N-((R)-2-히드록시프로필)카르바모일), N-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일 (예컨대, N-((2R)-2,3-di히드록시프로필)카르바모일), N-(4-히드록시부틸)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-(2-(아세틸아미노)에틸)카르바모일, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르바모일, N-(카르바모일메틸)카르바모일, N-[2-(메틸티오)에틸]카르바모일, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, (3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐 (예컨대, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일카르보닐), 메틸티오, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노, 4-테트라히드로피라닐아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일, 4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 1-포르밀-피페라진-4-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일 (예컨대, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일), 3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일 (예컨대, (3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일) 및 시스-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일이 포함된다.

R³에 대한 추가의 적당한 값에는 예컨대 수소, 클로로, 요오도, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 모르폴리노메틸, 3-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 에테닐, 3-히드록시프로프-1-엔-1-일, 에티닐, 3-히드록시프로프-1-인-1-일, 3-메톡시프로프-1-인-1-일, 3-아미노프로프-1-인-1-일, 3-메틸아미노프로프-1-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일, 3-(N-메틸아세트아미도)프로프-1-인-1-일, 3-아세트아미도프로프-1-인-1-일, 메톡시, 에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시 (예컨대, (2S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시 또는 (2R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시), 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, (2-메톡시에톡시)에톡시, 2-{N-[2-히드록시에틸]-N-메틸-아미노}에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(이미다졸리드-2-온-1-일)에톡시, 3-히드록시프로필옥시, 2-히드록시프로프-1-일옥시 (예컨대, (2R)-2-히드록시프로프-1-일옥시), 3-메톡시프로프-1-일옥시, 2-메톡시프로프-1-일옥시 (예컨대, (2S)-2-메톡시프로프-1-일옥시), 3-모르폴리노프로프-1-일옥시, 3-(메틸티오)프로프-1-일옥시, 3-(메틸설포닐)프로필-1-옥시, 메틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(메톡시에틸)아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2-(모르폴린-4-일)에틸아미노, 2-메틸프로프-1-일아미노, 2-히드록시프로프-1-일아미노 (예컨대, (2R)-2-히드록시프로프-1-일아미노 또는 (2S)-2-히드록시프로프-1-일아미노), 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-이소프로폭시에틸 아미노, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노 (예컨대, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸아미노), 디메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, 시클로부틸아미노, 카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, N-(2-히드록시프로필)카르바모일 (예컨대, N-((R)-2-히드록시프로필)카르바모일), N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-[2-(메틸티오)에틸]카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, 메틸티오, 4-테트라히드로피라닐아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일 (예컨대, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일), 3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일 (예컨대, (3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일) 및 1-포르밀-피페라진-4-일이 포함된다.

R³에 대한 추가의 적당한 값에는 예컨대 수소, 클로로, 요오도, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 모르폴리노메틸, 3-히드록시프로필, 3-메톡시프로필, 3-시아노프로필, (1-시아노시클로프로필)메톡시, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 에테닐, 3-히드록시프로프-1-엔-1-일, 에티닐, 3-히드록시프로프-1-인-1-일, 3-메톡시프로프-1-인-1-일, 3-아미노프로프-1-인-1-일, 3-메틸아미노프로프-1-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1- 일, 3-(N-메틸아세트아미도)프로프-1-인-1-일, 3-아세트아미도프로프-1-인-1-일, 메톡시, 에톡시, (5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, (2-메톡시에톡시)에톡시, 2-{N-[2-히드록시에틸]-N-메틸-아미노}에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(이미다졸리드-2-온-1-일)에톡시, 3-히드록시프로필옥시, 2-히드록시프로프-1-일옥시, 3-메톡시프로프-1-일옥시, 2-메톡시프로프-1-일옥시, 3-모르폴리노프로프-1-일옥시, 3-(메틸티오)프로프-1-일옥시, 3-(메틸설포닐)프로필-1-옥시, 메틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(메톡시에틸)아미노, 2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노, 2-(모르폴린-4-일)에틸아미노, 2-메틸프로프-1-일아미노, 2-히드록시프로프-1-일아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-이소프로폭시에틸아미노, 테트라히드로푸란-2-일메틸아미노, 디메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, 시클로부틸아미노, 카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, N-(2-히드록시프로필)카르바모일, N-(2-메톡시에틸)카르바모일, N-[2-(메틸티오)에틸]카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, 메틸티오, 4-테트라히드로피라닐아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일 및 1-포르밀-피페라 진-4-일이 포함된다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소, 메틸, 에틸 및 메톡시로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시프로폭시, (1-시아노시클로프로필)메톡시, 3-시아노프로폭시, 3-히드록시프로폭시, 3-메톡시프로폭시, 2-에톡시에톡시 및 모르폴리노 [특히, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시프로폭시, (1-시아노시클로프로필)메톡시, 3-시아노프로폭시, 3-히드록시프로폭시, 3-메톡시프로폭시, 2-에톡시에톡시 및 모르폴리노]로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 측면에서, R³은 메틸이다.

본 발명의 한 측면에서, Q¹에 대한 적당한 값은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자 (예컨대, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 (예컨대, 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로푸라닐 또는 티에닐, 특히 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐 or 피리미디닐, 특히 피리딜 또는 피라지닐)이다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 값은 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 피라지닐 (예컨대 피라진-2-일), 피리다지닐, 피리미디닐 (예컨대 피리미딘-2-일), 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로푸라닐 또는 티에닐, 특히 피리딜 (예컨대 피리드-2-일 또는 피리드-3-일) 또는 피라지닐 (예컨대 피라진-2-일)로부터 선택되는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 값은 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 예컨대 피리딜 (예컨대, 피리드-2-일 또는 피리드-3-일, 특히 피리드-3-일), 피라지닐 (예컨대, 피라진-2-일) 또는 피리미디닐 (예컨대, 피리미딘-2-일)이다. 본 발명의 이 측면에서 Q¹에 대한 특별한 값은 피리딜 (예컨대, 피리드-2-일 또는 피리드-3-일, 특히 피리드-2-일)이다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 값은 피리드-3-일 또는 피라진-2-일이다.

본 발명의 한 측면에서, Q¹에 대한 적당한 치환기는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 (C1-C3)알콕시, 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)로 임의 치환될 수 있음], 옥소, 할로게 노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹(여기서, n, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 (예컨대, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2개)의 치환기를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 치환기는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)로 임의 치환될 수 있음], 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹ (여기서, n, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 (예컨대, 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2개)의 치환기를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 치환기는 옥소, 할로게노 (예컨대 클로로), 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), (C1-C4)알콕시 [여기서, (C1-C4)알콕시는 (C1-C3)알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시 또는 메 톡시에톡시)로 임의 치환될 수 있음] 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기를 포함한다. 예컨대, Q¹ 상의 치환기에 대한 적당한 값은 옥소, 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 치환기는 할로게노 (예컨대 클로로), 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), (C1-C4)알콕시 [여기서, (C1-C4)알콕시는 (C1-C3)알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시)로 임의 치환될 수 있음] 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기를 포함한다. 예컨대, Q¹ 상의 치환기에 대한 적당한 값은 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 치환기는 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), (C1-C4)알콕시 [여기서, (C1-C4)알콕시는 (C1-C3)알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시)로 임의 치환될 수 있음] 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택 되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기를 포함한다. 예컨대, Q¹ 상의 치환기에 대한 적당한 값은 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, Q¹에 대한 적당한 치환기는 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대, 1 또는 2, 특히 1개)의 치환기를 포함한다. 예컨대, Q¹ 상의 치환기에 대한 적당한 값은 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.

적당하게는, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸)이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해질 경우 각각 적당하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐과 같은 포화 복소환 고리를 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물에서 고리 상의 치환기의 수 및 성질은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것임을 이해할 것이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하나의 군에서, R¹은 메틸이고; R²는 수소이며; R³은 수소, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고; Q¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤 테로방향족 고리이며, 이 고리 Q¹은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로게노, 시아노 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예컨대, 이 군에서, Q¹에 대한 적당한 값은 피라지닐 및 피리딜이다. 이 군에서 Q¹ 상의 치환기에 대한 적당한 값은 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 군에서, R¹은 메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고; R²는 수소이며; R³은 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 및 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 6-원 고리로부터 선택되고 (R³에서 기 또는 고리 각각은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음); Q¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 이 고리 Q¹은 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 [(C1-C2)알콕시로 임의 치환됨], 옥소, 할로게노, 시아노 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다 [특히 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 [(C1-C2)알콕시로 임의 치환됨], 시아노 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의된 바와 같음]. 예컨대, 이 군에서, Q¹에 대한 적당한 값은 피라지닐 및 피리딜이다. 이 군에서 Q¹ 상의 치환기에 대한 적당한 값은 히드록시, 옥소, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 시아노, 메틸아미노 및 에틸아미노 (특히 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 시아노, 메틸아미노 및 에틸아미노)를 포함한다.

본 발명의 한 측면에서, 하기 화학식 (i) (이것은 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합되어 있음)의 기에 대한 적당한 값은 예컨대, 2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-(메톡시에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 및 2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일 (여기서, 명확을 기하기 위하여, 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합된 것은 피롤리딘-1-일 기임)을 포함한다:

화학식 j

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 (i) (이것은 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합되어 있음)의 기에 대한 적당한 값은 예컨대 2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-(메톡시에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 및 2-[3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 (여기서, 명확을 기하기 위하여, 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합된 것은 피롤리딘-1-일 기임)을 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 (i) (이것은 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합되어 있음)의 기에 대한 적당한 값은 예컨대, 2-[3-(3-에톡시피라 진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-(메톡시에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 및 2-[3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 (여기서, 명확을 기하기 위하여, 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합된 것은 피롤리딘-1-일 기임)을 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 (i) (이것은 화학식 I의 피리미딘 고리의 2- 위치에 결합되어 있음)의 기에 대한 적당한 값은 예컨대 2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 및 2-[3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 (여기서, 명확을 기하기 위하여, 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합된 것은 피롤리딘-1-일 기임)을 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 (i) (이것은 화학식 I의 피리미딘 고리의 2- 위치에 결합되어 있음)의 기에 대한 적당한 값은 예컨대 2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일, 2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 및 2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일 (여기서, 명확을 기하기 위하여, 화학식 I의 피리미딘 고리의 2-위치에 결합된 것은 피롤리딘-1-일 기임)을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 화학식에서:

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

Q²는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 (C1-C4)알콕시, 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹ (여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환식 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고

본 발명의 또다른 특정 구체예는

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬] 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e (여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

Q²는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹ (여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환식 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고

여기서 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염이다.

화학식 Ia의 화합물에서, Q²에 대한 적당한 값은 (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸), (C1-C4)알콕시 (예컨대 메톡시 또는 에톡시), 할로게노 (예컨대 클로로), 시아노 및 -NR⁴R⁵ [여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대, R⁴는 수소일 수 있고, R⁵는 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸일 수 있음]이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 Ia의 화합물에서, Q²에 대한 적당한 값은 히드록시, (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), (C1-C4)알콕시 [(C1-C2)알콕시로 임의 치환됨] (예컨대 메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시) 및 -NR⁴R⁵ [여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대, R⁴는 수소일 수 있고, R⁵는 (C1-C4)알킬, 예컨대 에틸일 수 있음]이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 Ia의 화합물에서, Q²에 대한 적당한 값은 (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸) 및 -NR⁴R⁵ [여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대, R⁴는 수소일 수 있고, R⁵는 (C1-C4)알킬, 예컨대 에틸일 수 있음]이다.

상기 개시한 바와 같이, 예컨대 화학식 Ia의 본 발명의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) (여기서, R¹, R², R³ 및 Q¹은 상기 정의한 바와 같음)은

S-6-모르폴리노-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘; 또는

을 포함하지 않는다.

본 발명의 특정 구체예는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 화학식에서:

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 및 할로게노로부터 선택되거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b, -SR^3a 또는 -N(R^3c)C(O)R^3a 기 [여기서, R^3a는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕 시 기로부터 선택되고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며, R^3c는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨]로부터 선택되거나, 또는

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

여기서, 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가진다.

화학식 Ib의 화합물에서, Q²에 대한 적당한 값은 (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸), (C1-C4)알콕시 (예컨대 메톡시 또는 에톡시), 할로게노 (예컨대 클로로), 시아노 및 -NR⁴R⁵ [여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대, R⁴는 수소일 수 있고, R⁵는 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸일 수 있음]이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 Ib의 화합물에서, Q²에 대한 적당한 값 은 (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸), (C1-C4)알콕시 (예컨대 메톡시), 할로게노 (예컨대 클로로), 시아노 및 -NR⁴R⁵ [여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대, R⁴는 수소일 수 있고, R⁵는 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸일 수 있음]이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 Ib의 화합물에서, Q²에 대한 적당한 값은 (C1-C4)알킬 (예컨대 메틸), 할로게노 (예컨대 클로로), 시아노 및 -NR⁴R⁵ [여기서, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대, R⁴는 수소일 수 있고, R⁵는 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸일 수 있음]이다.

상기 개시한 바와 같이, 예컨대 화학식 Ib의 본 발명의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) (여기서, R¹, R², R³ 및 Q¹은 상기 정의한 바와 같음)은

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘; 또는

S-6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘

을 포함하지 않는다.

본 발명의 특정 화합물은 예컨대

S-6-메틸-2-{2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메틸-2-{2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-에틸-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-에틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘; 및

S-6-메톡시-2-{2-[3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

으로부터 선택된 임의의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 예컨대

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-클로로피리드-3-일) 이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘; 및

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 예컨대

S-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘;

S-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-모르폴리노피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노-6-모르폴리노피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메틸-2-[2-{3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-히드록시프로폭시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

6-((2R)-2-히드록시프로폭시)-2-[(2S)-2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(1-시아노시클로프로필)메톡시-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-시아노프로폭시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-에틸-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-에틸-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일 )이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-메톡시프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-에톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-[ (1-시아노시클로프로필)메톡시]-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-시아노프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-클로로-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘; 및

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 예컨대

S-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸- 1H-피라졸-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘;

6-((2R)-2-히드록시프로폭시)-2-[ (2S)-2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸- 5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-메톡시프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리 딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-[(1-시아노시클로프로필)메톡시]-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘; 및

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 예컨대

S-2-[2-{3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

6-((2R)-2-히드록시프로폭시)-2-[ (2S)-2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-에틸-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(4-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘; 및

S-6-메톡시-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 예컨대

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-2-[2-{3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4- (5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메틸-2-[2-{3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]- 4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-클로로-2-[2-{3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-클로로-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘- 1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-클로로-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘- 1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4- (5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 연관된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 임의의 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 경우 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며 하기의 대표적인 방법 변형 (여기서, 달리 언급하지 않는 한, Q¹, R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 임의의 의미를 가짐)으로 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의하여 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적인 방법 변형과 연관하여 그리고 첨부되는 실시예에서 개시한다. 이와는 다르게, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 범위내인, 예시된 절차와 유사한 절차로 얻을 수 있다.

방법 (a) 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응

(상기 화학식에서, L¹은 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음)

(상기 화학식에서, Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는

방법 (b) 편리하게는 적당한 산의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 피라졸의 반응:

(상기 화학식에서, L²는 적당한 치환 가능한 기이고, R², R³ 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음)

(상기 화학식에서, R¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는

방법 (c) 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물의 반응:

(상기 화학식에서, Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음)

[상기 화학식에서, X는 산소 원자이고 q는 1이거나, 또는 X는 질소 원자이고 q는 2이며, R¹⁰은 (C1-C6)알킬 기이고, R¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음]; 또는

방법 (d) 하기 화학식 VIII의 화합물과 히드라진의 반응:

(상기 화학식에서, R¹, R², R³ 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는

방법 (e) 화학식 I [여기서, R³은 (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미 노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, -NHR^3b 또는 -SR^3a 기 (여기서, R^3a 및 R^3b는 상기 정의한 바와 같음) (그리고 기 R³은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환됨)]의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 화학식 H-Xa (여기서, Xa는 OR¹¹, NH₂, NHR¹¹, N(R¹¹)₂, NHR^3b 또는 SR^3a (여기서, R¹¹은 임의 치환된 (C1-C6)알킬 기이고, R^3a 및 R^3b는 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 각각 상기 정의된 바와 같음)의 반응:

(상기 화학식에서, L³는 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는

방법 (f) 화학식 I (여기서, R³은 하나 이상의 고리 질소, 및 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환 고리임)의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 Xb의 화합물의 반응:

(상기 화학식에서, Q⁴는 상기 나타낸 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환되는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환 고리임); 또는

방법 (g) 화학식 I [여기서, R³은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐 기임 (그리고 기 R³은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환됨)]의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 염기 및 적당한 촉매의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 Xc 또는 화학식 Xc'의 화합물의 반응:

[화학식 Xc']

(상기 화학식들에서, R¹²는 수소 및 임의 치환된 (1-4C)알킬 또는 (C1-C4)알 콕시카르보닐 기로부터 선택됨); 또는

방법 (h) 화학식 I (여기서, R³은 탄소 원자를 통하여 피리미딘 고리에 결합됨)의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 촉매의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 M-R³ (여기서, R³은 적절하게는 상기 정의한 바와 같은 R³ 기로부터 선택되고, M은 금속 기, 예컨대 ZnBr, B(OH)₂, CuCN 또는 SnBu₃임)의 화합물의 반응:

방법 (i) 화학식 I [여기서, R³은 (C1-C6)알콕시카르보닐 기임 (그리고 기 R³은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환됨)]의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 산의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 화학식　H-O-(C1-C6)알킬 [여기서, (C1-C6)알킬 기는 R³의 치환기로서 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환되고 임의의 작용기는 필요할 경우 보호됨]의 반응;

(상기 화학식에서, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

방법 (j) 화학식 I [여기서, R³은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 치환되는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시 기임]의 화합물의 경우, 하기 화학식 XI의 화합물과 상기 정의한 바와 같은 화학식 H-Xa, Xb, Xc, Xc' 또는 M-R³의 반응:

상기 화학식에서, L⁴는 적당한 치환 가능한 기이고, W는 임의 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시 기이며, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는

방법 (k) 화학식 I [여기서, Q¹은 고리에서 피리딘 질소에 대하여 오르토 또는 파라 위치에 치환기를 갖는 (그리고 임의로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 추가의 치환기를 함유하는) 피리딜 기임]의 화합물의 경우, 화학식 XII의 화합물과 친핵을 갖는 아실화제, 포스포릴화제, 설폰화제, 설페닐화제 또는 실릴화제를 조합한 시약(들)의 반응:

(상기 화학식에서, R¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, 이러한 시약의 예에는 아세틸 클로라이드, 트리메틸실릴 시아나이드 및 티오닐 클로라이드가 포함됨);

그리고 임의로 방법 (a), (b), (c), (d) (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k) 후

ㆍ얻어지는 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계

ㆍ화합물의 약학적 허용 염을 형성하는 단계

중 하나 이상을 임의로 실시한다.

방법 (a)

방법 (a)의 반응 조건

화학식 II의 화합물에서 적당한 치환 가능한 기 L¹은 예컨대, 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특별한 기 L¹은 플루오로, 클로로 또는 메틸설포닐옥시이다.

방법 (a)는 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 및/또는 적당한 루이스 산의 존재하에 실시할 수 있다. 적당한 염기는 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘, 또는 예컨대 알칼리 금속 수화물, 예컨대 수소화나트륨이다. 특별한 염기는 유기 아민 염기, 예컨대, 디-이소프로필에틸아민이다. 적당한 루이스산은 아세트산아연이다.

방법 (a)는 편리하게는 0℃ 내지 환류온도, 특히 환류 온도에서 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 아세톤과 같은 케톤, 에탄올, 부탄올 또는 n-헥산올과 같은 알콜, 디옥산과 같은 에테르 또는 크실렌, 톨루엔 또는 N-메틸-피롤리드-2-온과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 실시할 수 있다.

방법 (a)는 다르게는 편리하게 표준 부흐발트 조건하에서 실시할 수 있다 (예컨대, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066 참조). 예컨대, 방법 (a)는 편리하게는 아세트산팔라듐의 존재하에, 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매의 존재하에, 적당한 염기, 예컨대 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 칼륨 부톡시드와 같은 유기 염기의 존재하에, 적당한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하에 25∼80℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

방법 (a)의 출발 물질

화학식 II의 화합물은 종래의 절차로 얻을 수 있다. 예컨대, 화학식 II의 화합물은 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 IIa의 피리미딘과 하기 화학식 V의 피라졸의 반응으로 얻을 수 있다:

(상기 화학식에서, L⁵는 적당한 치환 가능한 기이고, L¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 상기 정의한 임의의 의미를 가짐)

화학식 V

(상기 화학식에서, R¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 상기 정의한 임의의 의미를 가짐)

화학식 IIa의 화합물에서 적당한 치환 가능한 기 L⁵는 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특정 기 L⁵는 클로로이다.

화학식 IIa의 피리미딘과 화학식 V의 피라졸의 반응에 대한 적당한 염기는 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘, 또는 유기 아민 염기, 예컨대 디-이소프로필에틸아민이다.

반응은 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 아세톤과 같은 케톤, 에탄올, 부탄올 또는 n-헥산올과 같은 알콜, 또는 톨루엔 또는 N-메틸-피롤리드-2-온과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 실시할 수 있다. 반응은 편리하게는 예컨대 10∼150℃ 범위의 온도, 특히 실온에서 실시한다.

화학식 IIa의 피리미딘 및 화학식 V의 피라졸은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 종래의 절차로 얻을 수 있다. 예컨대 화학식 III의 화합물은 반응식 1에 도시한 바와 같이 얻을 수 있다:

반응식 1에서, Pg¹은 예컨대 tert-부톡시카르보닐과 같은 적당한 보호기이다. Q¹ 기는 앞서 정의한 바와 같다. 예컨대, Q¹은 피리딜 (예컨대 피리드-2-일)일 수 있다.

이와는 다르게, 예컨대 화학식 III의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이 얻을 수 있다:

반응식 2에서, Pg¹은 상기 개시한 바와 같은 적당한 보호기이다. 유사하게, Pg²는 예컨대 시클로헥실과 같은 적당한 보호기이다. Q¹ 기는 앞서 정의한 바와 같다.

이와는 다르게, 예컨대 화학식 III의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 얻을 수 있다:

반응식 3에서, Pg¹은 상기 개시한 바와 같은 적당한 보호기이다. Q¹ 기는 앞서 정의한 바와 같다.

반응식 3에서, 단계 (a)는 편리하게는 디이소부틸알루미늄 수화물과 같은 적당한 환원제로 실시할 수 있다. 단계 (a)는 편리하게는 예컨대 에테르와 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소의 존재하에, 예컨대 -78℃ ∼ 25℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

단계 (b)는 편리하게는 예컨대 -20℃ ∼ 50℃ 범위의 온도에서 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소의 존재하에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트와의 반응에 의하여 실시할 수 있다.

이와는 다르게, 단계 (b)는 예컨대 -20℃ ∼ 50℃ 범위의 온도에서 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소의 존재하에 2-(디브로모에테닐) 중간체를 제공하는 사브롬화탄소, 아연 및 트리페닐포스핀과의 반응에 의하여 실시할 수 있다. 이후 예컨대 -70℃ ∼ 0℃ 범위의 온도에서 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 존재하에 n-부틸 리튬과의 반응에 의하여 2-(디브로모에테닐) 중간체를 2-에티닐 중간체로 전환시킬 수 있다.

단계 (c)는 편리하게는 N-클로로숙신이미드와 같은 적당한 염소화제로 처리하여 α-클로로알데히드 옥심 중간체를 얻은 다음 트리에틸아민과 같은 적당한 염기로 처리하여 니트릴 옥시드 중간체(이것은 3+2 고리화첨가 반응에 관여함)를 얻어 실시할 수 있다. 이와는 다르게, 옥심 (Q¹-CH=N-OH)은 차아염소산나트륨으로 처리하여 니트릴 옥시드 중간체로 직접 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소의 존재하에 예컨대 -20℃ ∼ 50℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

단계 (d)는 편리하게는 보란, 디이소부틸암모늄 수화물 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 적당한 환원제로 실시할 수 있다. 단계 (d)는 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 에테르 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소의 존재하에 예컨대 -50℃ ∼ 100℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

반응식 1, 2 및 3 각각에서, 보호기는 사용되는 특정 보호기의 제거에 적절하다고 당업자에 공지되거나 또는 문헌에 개시된 바와 같은 임의의 편리한 방법으로 제거할 수 있다.

방법 (b)

방법 (b)에 대한 반응 조건

화학식 IV의 화합물에서 적당한 치환 가능한 기 L²는 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시이다.

방법 (b)는 편리하게는 적당한 산의 존재하에 실시한다. 적당한 산은 예컨대 무수 염화수소와 같은 무기산이다.

방법 (b)는 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 아세톤과 같은 케톤, 에탄올, 부탄올 또는 n-헥산올과 같은 알콜, 또는 톨루엔 또는 N-메틸-피롤리드-2-온과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 특히 환류 온도에서 실시할 수 있다.

방법 (b)는 대안적으로 편리하게는 방법 (a)에 대하여 상기 논의한 바와 같은 표준 부흐발트 조건하에서 실시할 수 있다.

방법 (b)에 대한 출발 물질

화학식 IV의 화합물은 예컨대 상기 논한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 V의 피라졸은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (c)

방법 (c)에 대한 반응 조건

방법 (c)는 편리하게는 N-메틸피롤리디논 또는 부탄올과 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제 중에서 100∼200℃ 범위, 특히 150∼170℃ 범위의 온도에서 실시한다. 반응은 바람직하게는 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재하에 실시한다.

방법 (c)에 대한 출발 물질

화학식 VI 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (d)

방법 (d)에 대한 반응 조건

방법 (d)는 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜 중에서 50∼120℃ 범위, 특히 70∼100℃ 범위의 온도에서 실시한다.

방법 (d)에 대한 출발 물질

화학식 VIII의 화합물은 예컨대 상기 논의한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

히드라진은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이다.

방법 (e)

방법 (e)에 대한 반응 조건

화학식 IX의 화합물에서 적당한 치환 가능한 기 L³은 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시이다.

방법 (e)는 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 실시한다. 적당한 염기는 예컨대 수소화나트륨 또는 유기 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민이다. 또다른 적당한 염기는 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이다.

방법 (e)는 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 아세톤과 같은 케톤, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 n-헥산올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 톨루엔 또는 N-메틸-피롤리드-2-온과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 실시한다.

방법 (e)는 편리하게는 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 특히 환류 온도에서 실시한다. 편리하게는, 방법 (e)는 또한 마이크로파 히터와 같은 적당한 가열 장치를 사용하여 밀봉 용기에서 반응물을 가열함으로서 실시할 수도 있다.

방법 (e)에 대한 출발 물질

화학식 IX의 화합물은 예컨대 상기 논의한 바와 같은 종래의 방법을 사용하 여 제조할 수 있다.

화학식 H-Xa의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (f)

방법 (f)에 대한 반응 조건

방법 (f)의 반응은 편리하게는 방법 (e)에 대하여 상기 개시한 것과 유사한 조건을 사용하여 실시한다.

방법 (f)에 대한 출발 물질

화학식 IX의 화합물은 예컨대 상기 논의한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 Xb의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (g)

방법 (g)에 대한 반응 조건

방법 (g)는 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 실시한다. 적당한 염기는 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.

방법 (g)는 편리하게는 적당한 촉매의 존재하에 실시한다. 적당한 촉매는 예컨대 요오드화구리/염화팔라듐(II)-비스(트리페닐)포스핀이다.

방법 (g)는 편리하게는 예컨대 아세토니트릴, THF 또는 디옥산과 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 0℃ 내지 환류 온도의 범위, 특히 환류 온 도에서 실시한다. 편리하게는, 방법 (g)는 또한 마이크로파 히터와 같은 적당한 가열 장치를 사용하여 밀봉 용기에서 반응물을 가열함으로서 실시할 수도 있다.

방법 (g)에 대한 출발 물질

화학식 Xc 및 Xc'의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (h)

방법 (h)에 대한 반응 조건

방법 (h)는 편리하게는 적당한 촉매의 존재하에 실시한다. 적당한 촉매는 예컨대 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐(0)이다. 당업자라면 주지하는 바와 같이, 팔라듐(0) 촉매는 제자리에서 제조할 수 있다.

방법 (h)는 편리하게는 예컨대 THF 또는 디옥산과 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도, 특히 환류 온도에서 실시한다.

방법 (h)에 대한 출발 물질

화학식 M-R³의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌 에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (i)

방법 (i)에 대한 반응 조건

방법 (i)는 편리하게는 적당한 산의 존재하에 실시한다. 적당한 산은 예컨대 농축 황산이다.

방법 (i)는 편리하게는 비활성 용매 또는 희석제 없이 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 특히 환류 온도에서 실시한다.

방법 (i)에 대한 출발 물질

화학식 X의 화합물은 예컨대 상기 논의한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 H-O-(C1-C6)알킬의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (j)

방법 (j)에 대한 반응 조건

화학식 XI의 화합물에서 적당한 치환 가능한 기 L⁴는 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시이다.

방법 (k)의 반응은 편리하게는 방법 (e)에 대하여 상기 개시한 것과 유사한 조건을 사용하여 실시한다.

방법 (j)에 대한 출발 물질

화학식 XI의 화합물은 예컨대 상기 논의한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 H-Xa, Xb, Xc, Xc' 또는 M-R³의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (k)

방법 (k)에 대한 반응 조건

방법 (k)는 편리하게는 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 에테르에서 예컨대 50∼150℃ 범위, 특히 70∼140℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

방법 (k)에 대한 출발 물질

화학식 XII의 화합물은 예컨대 상기 논의한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

상기 개시한 바와 같이, 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, HXa, Xb, Xc, Xc' 및 M-R³의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 이들 화합물은 WO 03/048133호에 개시된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 이들 특정 화합물의 제조 방법의 예는 이후 실시예에 개시된다.

화학식 I의 화합물은 업계의 종래 표준 절차, 예컨대 종래의 치환 반응 또는 상기 언급한 방법의 전 또는 직후의 종래의 작용기 개질에 의하여 화학식 I의 또다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이며, 이러한 절차는 본 ㅂ라명의 방법 측면에서 포함된다

사용될 수 있는 전환 반응의 유형의 예에는 방향족 치환 반응 또는 친핵 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 절차의 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 널리 공지되어 있다.

방향족 치환 반응의 특정 실시예는 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입; 프리델 크라프츠 조건하에 예컨대 아실 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크라프츠 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 친핵 치환 반응의 특정 실시예에는 표준 조건을 사용한 알콕시기 또는 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 N-함유 복소환의 도입이 포함된다. 환원 반응의 특정 실시예에는 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 카르보닐기의 히드록시기로의 환원 또는 니켈 촉매를 사용한 촉매 수소화에 의한 또는 가열하에 염산의 존재하에 철을 사용한 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원이 포함되며; 산화 반응의 특정 실시예에는 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화가 포함된다. 사용될 수 있는 다른 전환 반응은 알콜을 사용한 카르복실산의 산 촉매 에스테 르화를 포함한다.

적당한 전환 반응의 예는 화학식 I [여기서, R³은 (C1-C6)알케닐기임]의 화합물의 화학식 I [여기서, R³은 디-[(C1-C6)알킬]아미노기에 의하여 또는 질소를 포함하고 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리에 의하여 치환되는 (C1-C6)알킬기]의 화합물로의 전환이다. 이러한 전환은 표준 절차를 사용하여, 예컨대 오스뮴 테트록시드를 사용한 알케닐기의 디히드록시알킬기로의 전환, 적당한 산화제(예컨대 과요오드산나트륨)를 사용한 해당 케톤으로의 산화 및 적당한 환원제 (예컨대, 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 적절한 아민을 사용한 반응에 의한 케톤기의 상기 정의된 바와 같은 소정 치환기로의 전환에 의하여 달성할 수 있다.

적당한 전환 반응의 또다른 실시예는 화학식 I (여기서, R³은 임의 치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐 기임)의 화합물의 화학식 I [여기서, R³은 임의 치환된 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일 또는 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일 기 또는 임의 치환된 -C(O)R^3b 기 (여기서, R^3b는 상기 정의한 바와 같음)임]의 화합물로의 전환이다. 이러한 전환은 예컨대 화학식 I [여기서, R³은 임의 치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐 기임]의 화합물과 암모니아, 임의 치환된 1차, 2차 또는 3차 아민 또는 임의 치환된 H-R^3b 기의 반응에 의한 표준 절차를 사용하여 달성할 수 있다. 당업자라면 주지하는 바와 같이, 이러한 전환은 카르복실산으로부터 출발하고 이후 필요한 아민과 반응할 수 있는 예컨대 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드를 사용하여 활성화된 에스테르를 제조하여 실시할 수 있다.

적당한 전환의 또다른 실시예 화학식 I [여기서, R³은 (C1-C6)알콕시카르보닐 기임]의 화합물의 화학식 I [여기서, R³은 히드록시-(C1-C6)알킬 기임]의 화합물로의 전환이다. 이러한 전환은 예컨대 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용한 환원에 의한 표준 절차를 사용하여 달성할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조는 여러 단계에서 하나 이상의 보호기의 첨가 및 제거를 수반할 수 있음을 인지할 것이다. 상기 방법에서 사용되는 보호기는 일반적으로 해당 기의 보호에 적절한 것으로서 당업자에 공지되거나 또는 문헌에 개시된 임의의 기로부터 선택되어 종래의 방법으로 도입될 수 있다. 탈보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로서 당업자에 공지되거나 또는 문헌에 개시된 바와 같은 임의의 종래의 방법에 의하여 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자내 어디에서나 기의 방해를 최소화하면서 보호기의 제거를 위해 선택된다.

편의를 위해 보호기의 특정 예를 이하에 제공하는데, 예컨대 저급 알킬에서와 같이 "저급"은 그것이 적용되는 기가 바람직하게는 1∼4개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 이들 예가 전부가 아님을 이해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 특정 예가 이하에 제공되나 이들도 마찬가지로 전부가 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위내이다.

카르복시 보호기는 지방족 또는 아릴지방족 알콜을 형성하는 에스테르의 잔기 또는 실란올을 형성하는 에스테르의 잔기일 수 있다 (상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게는 1∼20개의 탄소 원자를 함유함). 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 (1∼12C)알킬기 (예컨대, 이소프로필, 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기 (예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기 (예컨대, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기 (예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기 (예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기 (예컨대, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기 (예컨대, 알릴)를 포함한다. 카르복시 보호기의 제거를 위해 특히 적절한 방법은 예컨대 산, 염기, 금속 또는 효소 촉매 절단을 포함한다.

히드록시 보호기의 예는 저급 알킬기 (예컨대, tert-부틸), 저급 알케닐기 (예컨대, 알릴); 저급 알카노일기 (예컨대, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기 (예컨대, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기 (예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴 (예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬 (예컨대, 벤질) 기를 포함한다.

아미노 보호기의 예는 포르밀, 아릴-저급 알킬기 (예컨대, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실-메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카르보닐 (예컨대, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 (예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬기 (예컨대, 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴 (예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴 (예컨대, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기를 포함한다.

히드록시 및 아미노 보호기의 제거를 위한 적절한 방법은 예컨대 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우 산, 염기, 금속 또는 효소 촉매된 가수분해, 벤질과 같은 기의 경우 수소화 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우 광분해를 포함한다. 예컨대, tert-부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용하는 산 촉매 가수분해에 의하여 아미노기로부터 제거될 수 있다.

독자는 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 가이드를 위해서는 문헌(Advanced Organic Chemistry, 4판, J. March, John Wiley & Sons 출판 1992)을 그리고 보호기에 대한 일반적인 가이드를 위해서는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, by T. Green et al., 역시 John Wiley & Son 출판)을 참조한다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 산 부가 염이 필요할 경우, 이것은 예컨대 종래의 절차를 사용하여 상기 화합물과 적당한 산의 반응 에 의하여 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염으로부터 유리 염기를 얻는 것이 바람직할 경우, 상기 염의 용액은 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리할 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 일부 본 발명 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으므로 입체이성체로 존재할 수 있다. 입체이성체는 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정과 같은 종래의 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는 예컨대 분별 결정, 분할 또는 HPLC에 의하여 라세미체를 분리함으로서 분리할 수 있다. 부분입체이성체는 예컨대 분별 결정, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 부분입체이성체의 상이한 물리적 특성을 이용한 분리에 의하여 분리할 수 있다. 이와는 다르게, 특정 입체이성체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건하에 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의하여 또는 키랄 시약을 사용하여 유도에 의하여 제조할 수 있다. 특정 입체이성체를 분리할 경우, 이것은 적당하게는 다른 입체이성체가 실질적으로 없도록, 예컨대 다른 입체이성체를 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 더 특히 5 중량% 미만으로 함유하도록 분리한다.

화학식 I의 화합물의 제조와 관련한 상기 섹션에서, "불활성 용매"라는 표현은 소정 생성물의 수율에 역효과를 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하는 것이 아닌 용매를 의미한다.

당업자라면 대안 및 일부 경우에서 더 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 상기 언급한 개개의 공정 단계를 상이한 순서로 실시하거나 및/또는 개개의 반응을 전체 경로 중 상이한 단계에서 실시할 수 있음을 이해할 것이다 (즉, 상기 특정 반응과 관련된 것과 상이한 중간체에 대하여 화학적 변형을 실시할 수 있음).

상기 개시된 방법에 사용되는 특정 중간체는 신규하며 본 발명의 추가의 특징을 형성한다. 따라서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 III 및 III-Pg¹의 화합물 또는 이의 염으로부터 선택된 화합물이 제공된다. 중간체는 중간체의 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 염일 필요가 없다. 예컨대, 이러한 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 경우, 이것은 중간체를 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하는 데 유용할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명의 특정 중간체 화합물은 예컨대

2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘; 및

2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘;

으로부터 선택된 하나 이상의 화학식 III의 중간체 화합물 및 이의 염을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 중간체 화합물은 예컨대

S-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘; 및

S-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 중간체 화합물은 예컨대

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘; 및

N-(tert-부톡시카르보닐)-S-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘

또다른 측면에서, 본 발명의 특정 중간체 화합물은 예컨대

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리 딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘;

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘; 및

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-S-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘

으로부터 선택된 하나 이상의 화학식 II-Pg¹의 중간체 화합물 및 이의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 활성 및 선택성은 예컨대 WO 03/048133호에 개시된 바와 같은 적절한 분석을 사용하여 측정할 수 있으며 이하에서 상술된다.

생물학적 분석

IGF-1R 키나제 분석

a) 단백질 클로닝, 발현 및 정제

글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST), 트롬빈 절단 부위 및 IGF-1R 세포내 도메인 (아미노산 930-1367)을 함유하는 융합 단백질을 인코딩하며 이하에서 GST-IGFR로서 언급되는 DNA 분자를 작제하고, 표준 분자 생물할 기술을 사용하여 pFastBac1 (Life Technologies Ltd, UK)로 클로닝하였다 (Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2판 1989; Sambrook, Fritsch 및 Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press).

제조자의 프로토콜에 따라 재조합 바이러스를 제조하였다.

간단하게는, GST-IGFR을 함유하는 pFastBac-1 벡터를 바쿨로바이러스 게놈을 함유하는 E. 콜리 DH10Bac 세포로 형질변화시키고, 세포내 전치를 통하여, 바쿨로바이러스 폴리헤드린 촉진 유전자를 포함하는 GST-IGFR 발현 카세트 및 겐타마이신 내성 유전자를 함유하는 pFastBac 벡터의 영역을 직접 Bacmid DNA로 전치하였다. 겐타마이신, 카나마이신, 테트라시클린 및 X-갈에 대한 선택에 의하여, 생성되는 백색 콜로니는 GST-IGFR을 인코딩하는 재조합 Bacmid DNA를 함유하여야 한다. Bacmid DNA를 몇가지 BH10Bac 백색 콜로니의 소규모 배양액으로부터 추출하여 제조자의 지시에 따라 CellFECTIN 시약 (Life Technologies Ltd, UK)을 사용하여 10% 혈청을 함유하는 TC100 배지 (Life Technologies Ltd, UK)에서 성장시킨 스포돕테라 프루기페르다 Sf21 세포로 형질감염시켰다. 형질 감염 72시간 후 세포 배양 배지를 수집하여 바이러스 입자를 수확하였다. 0.5 ml의 배지를 사용하여 1 x 10⁷ 세포/ml를 함유하는 100 ml의 Sf21의 현탁 배양액을 감염시켰다. 세포 배양 배지를 감염 48시간 후 수확하고 표준 플레이크 분석 절차를 사용하여 바이러스 역가를 측정하였다. 바이러스 스톡을 사용하여 Sf9 및 "High 5" 세포를 3배 감염(MOI)으로 감염시켜 재조합 GST-IGFR의 감염을 증가시켰다.

GST-IGFR 단백질은 글루타티온 세파로즈 상에서 친화 크로마토그래피로 정제한 다음 글루타티온으로 용리시켰다. 요약하면, 세포를 이하에서 용해 완충액으로 언급되는 50 mM HEPES pH 7.5 (Sigma, H3375), 200 mM NaCl (Sigma, S7653), 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche, 1 873 580) 및 1 mM DTT (Sigma, D9779)에서 용해시켰다. 맑게 한 용해물 상청액을 글루타티온 세파로즈로 팩킹된 크로마토그래피 칼럼 (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)을 통하여 장입하였다. 280 nm에서의 자외선 흡수가 기준선으로 돌아돌 때까지 오염물을 용해 완충액을 사용하여 매트릭스로부터 세정하였다. 20 mM 환원 글루타티온을 함유하는 용해 완충액 (Sigma, D2804) 및 GST 융합 단백질을 함유하는 분획을 사용하여 용리시키고 50 mM HEPES, pH 7.5, 200 mM NaCl, 10% 글리세롤 (v/v), 3 mM 환원 글루타티온 및 1 mM DTT를 포함하는 글리세롤 함유 완충액으로 투석하였다 .

b) 키나제 활성 분석

정제된 효소의 활성을 96웰 포맷에서 ELISA 검출 시스템을 사용하여 합성 폴리 Glu-Ala-Tyr (EAY) 6:3:1 펩티드 (Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, P3899)의 포스포릴화에 의하여 측정하였다.

b.i) 사용한 시약

스톡 용액

200 mM HEPES, pH 7.4 4℃에서 저장 (Sigma, H3375)

1M DTT 20℃에서 저장 (Sigma, D9779)

100 mM Na₃VO₄ 4℃에서 저장 (Sigma, S6508)

1M MnCl₂ 4℃에서 저장 (Sigma, M3634)

1 mM ATP 20℃에서 저장 (Sigma, A3377)

Neat Triton-X-100 실온에서 저장 (Sigma, T9284)

10 mg/ml BSA 4℃에서 저장 (Sigma, A7888)

효소 용액

새롭게 제조한 100 mM의 HEPES 중 GST-IGF-1R 융합 단백질 75 ng/ml, pH 7.4, 5 mM의 DTT, 0.25 mM의 Na₃VO₄, 0.25% Triton-X-100, 0.25 mg/ml의 BSA.

공동 인자 용액

100 mM의 HEPES, pH 7.4, 60 mM의 MnCl₂, 5mM의 ATP.

폴리 EAY 기질

Sigma 기질 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (P3899). PBS 중 1 mg/ml로 제조하고 -20℃에서 저장함.

분석 평판

Nunc Maxisorp 96 웰 면역평판 (Life Technologies Ltd, UK).

항체

항-포스포티로신 항체, 미국 뉴욕 소재의 Upstate Biotechnology Inc에서 입수한 단클론 (UBI-05-321). 분석 평판당 11 ml PBS/T + 0.5% BSA 중 희석물 3 ㎕. Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd에서 입수한 양 항-마우스 IgG HRP와 공액된 2차 항체. (NXA931). 분석 평판당 11 ml PBS/T + 0.5% BSA 중 20 ㎕의 스톡 희석물.

TMB 용액

실온에서 1시간 동안 암실에서 1 mg의 TMB 정제 (Sigma T5525)를 1 ml의 DMSO (Sigma, D8779)에 용해시켰다.이 용액을 9 ml의 새로 제조한 50 mM의 포스페이트 시트레이트 완충액 pH 5.0 + 0.03% 과인산나트륨 [100 ml의 증류수당 1 완충액 캡슐 (Sigma P4922)]에 첨가하였다. 정지 용액은 1M H₂SO₄이다 (Fisher Scientific UK. Cat. No. S/9200/PB08).

시험 화합물

DMSO에 10 mM로 용해시킨 다음 희석수로 희석시켜 분석 웰에서 1∼2% DMSO 중 200∼0.0026 μM의 최종 농도를 얻었다.

b.ii) 분석 프로토콜

폴리 EAY 기질을 PBS 중에서 1 ㎍/ml로 희석시킨 다음 웰당 100 ㎕의 양으로 96웰 평판에 분산시켰다. 평판을 밀봉하고 밤새 4℃에서 항온처리하였다. 과량의 폴리 EAY 용액을 버리고 평판을 세정하고 (2x PBS/T; 웰당 250 ㎕ PBS) 세정 사이에 건식 블롯팅하였다. 이후 평판을 다시 세정하고 (1 x 50 mM HEPES, pH 7.4; 웰당 250 ㎕) 건식 블롯팅하였다 (이것은 배경 인산염 수준을 제거하기 위하여 중요함). 10 ㎕의 시험 화합물 용액을 40 ㎕의 키나제 용액과 함께 각 웰에 첨가하였다. 이후 50 ㎕의 공동 인자 용액을 각 웰에 첨가하고 평판을 실온에서 60분 동안 항온처리하였다.

평판을 비우고 (즉, 내용물을 배출하고) PBS/T (웰당 250 ㎕)로 2회 세정하며 각 세정 사이에서 건식 블롯팅하였다. 100 ㎕의 희석된 항-포스포티로신 항체를 웰마다 첨가하고 평판을 실온에서 60분 동안 항온처리하였다.

평판을 다시 비우고 PBS/T (웰당 250 ㎕)로 2회 세정하며 각 세정 사이에 건식 블롯팅을 하였다. 100 ㎕의 희석된 양 항-마우스 IgG 항체를 웰마다 첨가하고 평판을 실온에서 60분 동안 정치하였다. 내용물을 배출하고 평판을 PBS/T (웰당 250 ㎕)로 2회 세정하며 각 세정 사이에 건식 블롯팅하였다. 100 ㎕의 TMB 용액을 웰마다 첨가하고 평판을 실온에서 5∼10분 동안 항온처리하였다 (양고추냉이 과산화효소가 존재할 경우 용액은 청색으로 변화됨).

웰당 50 ㎕의 H₂SO₄로 반응을 중지시키고 (청색 용액이 황색으로 변화됨), 평판을 Versamax 평판 리더 (미국 캘리포니아주 소재 Molecular Devices Corporation) 등에서 450 nm에서 판독하였다.

실시예의 화합물은 상기 시험에서 100 μM 미만의 IC₅₀을 갖는 것으로 밝혀졌다.

c) IGF로 자극되는 세포 증식의 억제

인간 IGF-1 수용체 발현에 대한 뮤린 섬유아세포 (NIH3T3)의 작제는 Lammers 등이 개시한 바 있다 (EMBO J, 8, 1369-1375, 1989). 이들 세포는 새로이 합성된 DNA로의 BrdU 혼입으로 측정될 수 있는 IGF-I에 대하여 증식 반응을 나타낸다. 화합물 효능은 하기 분석에서 IGF로 자극되는 증식의 억제를 야기함으로서 측정하였다:

c.i) 사용한 시약:

세포 증식 ELISA, BrdU (colorimetric) [Boehringer Mannheim (Diagnostics 및 Biochemicals) Ltd, UK. Cat no. 1 647 229].

DMEM, FCS, 글루타민, HBSS (모두 영국 소재의 Life Technologies Ltd에서 입수).

목탄/덱스트란 스트립핑 FBS (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd).

BSA (Sigma, A7888).

인간 재조합 IGF-1 동물/배지 등급 (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU 100).

IGF의 제조 및 저장

100 ㎍의 동결건조시킨 IGF를 100 ul의 10 mM HCl에서 재구성하였다.

400 ㎕의 1 mg/ml PBS 중 BSA를 첨가하였다.

200 ㎍/ml의 IGF-1에서 25 ㎕를 분취하였다.

-20℃에서 저장하였다.

분석용:

10 ㎕의 스톡 IGF + 12.5 ml의 성장 배지로 160 ng/ml의 8X 스톡을 얻음.

완전 성장 배지

DMEM, 10% FCS, 2 mM 글루타민.

결핍 배지

DMEM, 1% 목탄/덱스트란 스트립핑 FCS, 2 mM 글루타민.

시험 화합물

먼저 화합물을 DMSO에 10 mM로 용해시킨 다음, DMEM + 1% FCS + 글루타민으로 희석시켜 분석 웰 중에서 1∼0.00045% DMSO 중 100∼0.0.45 μM의 최종 농도를 얻음.

c.ii) 분석 프로토콜

1일

지수적으로 증가하는 NIH3T3/IGFR 세포를 수확하고 평평한 바닥의 96웰 조직 배양 등급 평판 (Costar 3525)으로 완전 성장 배지 중에 100 ㎕ 부피에서 웰당 1.2 x 10⁴ 세포로 부착(seeding)하였다.

2일

다채널 피펫을 사용하여 성장 배지를 조심스럽게 각 웰로부터 제거하였다. 웰을 조심스럽게 200 ㎕의 HBSS로 3회 세정하였다. 100 ㎕의 결핍 배지를 각 웰에 첨가하고 평판을 24시간 동안 다시 항온처리하였다.

3일

50 ㎕의 시험 화합물의 4X 농축물을 적절한 웰에 첨가하였다. IGF의 첨가 전에 세포를 화합물만으로 30분간 항온처리하였다. IGF로 처리한 세포의 경우, 적절한 부피 (즉, 25 ㎕)의 결핍 배지를 첨가하고 이어서 160 ng/ml로 25 ㎕의 IGF-1을 첨가하여 웰당 최종 부피를 200 ㎕ 이하로 하였다 (최종 농도 20 ng/ml). IGF로 자극하지 않은 대조군 세포도 적절한 부피 (즉, 50 ㎕)의 결핍 배지를 첨가하여 웰당 최종 부피를 200 ㎕로 하였다. 평판을 20시간 동안 다시 항온처리하였다.

4일

(4시간의 항온처리 후) 제조자의 프로토콜에 따라 BrdU 세포 증식 Elisa를 사용하여 세포 중 BrdU 혼입을 평가하였다.

실시예의 화합물은 상기 시험에서 50 μM 미만의 IC₅₀을 갖는 것으로 밝혀졌다.

d) 활성 분석 메카니즘

MCF-7 세포의 IGF-I 자극에 대한 응답에서 IGF-IR, Akt 및 MAPK (ERK1 및 2)의 인산화 변화를 측정함으로써 IGF-IR로 매개되는 신호 전달 억제를 측정하였다 (ATCC No. HTB-22). 선택성의 측정은 동일한 세포주에서의 EGF에 대한 응답에서 MAPK 인산화에 대한 효과로 제공되었다.

d.i) 사용한 시약:

RPMI 1640 배지, 페놀 레드 무포함 RPMI 1640 배지, FCS, 글루타민 (모두 영국 소재 Life Technologies Ltd에서 입수).

SDS (Sigma, L4390).

2-머캅토에탄올 (Sigma, M6250).

브로모페놀 블루 (Sigma, B5525).

Ponceau S (Sigma, P3504).

트리스 염기 (TRIZMATM 염기, Sigma, T1503).

글리신 (Sigma, G7403).

메탄올 (Fisher Scientific UK. Cat. No. M/3950/21).

건조시킨 가루 우유 (MarvelTM, Premier Brans UK Ltd.).

인간 제조합 IGF-1 동물/배지 등급 (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU 100).

인간 재조합 EGF (Promega Corporation, WI, USA. Cat. No. G5021).

완전 성장 배지

RPMI 1640, 10% FCS, 2 mM 글루타민

결핍 배지

페놀 레드를 포함하지 않는 RPMI1640 배지, 1% 목탄/덱스트란 스트립핑 FCS, 2 mM 글루타민.

시험 화합물

먼저 화합물을 DMSO에 10 mM로 용해시킨 다음, 페놀 레드 무포함 RPMI 1640 배지 + 1% FCS + 2 mM 글루타민 중에서 희석하여 분석 웰 중에서 1∼0.00045% DMSO 중 100∼0.0.45 μM의 최종 농도를 얻었다.

웨스턴 트랜스퍼 완충액

50 mM 트리신 염기, 40 mM 글리신, 0.04% SDS, 20% 메탄올.

Laemmli buffer x2:

100 mM 트리스-HCl pH 6.8, 20% 글리세롤, 4% SDS.

시료 완충액 x4:

200 mM 2-머캅토에탄올, 증류수 중 0.2% 브로모페놀 블루.

1차 항체

래빗 항-인간 IGF-1Rβ (Santa Cruz Biotechnology Inc., USA, Cat. No sc-713)

래빗 항-인슐린/IGF-1R [pYpY^1162/1163] Dual Phosphospecific (BioSource International Inc, CA, USA. Cat No. 44-8041).

마우스 항-PKBα/Akt (Transduction Laboratories, KY, USA. Cat. No. P67220)

래빗 항-Phospho-Akt (Ser473) (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. 9271번).

래빗 항-p44/p42 MAP 키나제 (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. 9102번).

래빗 항-Phospho p44/p42 MAP 키나제 (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. 9101번).

마우스 항-액틴 클론 AC-40 (Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, A4700).

항체 희석물

항체	PBST 중 희석	PBST 중 2차 항체
IGFR	5% 밀크를 사용하여 1:200	5% 밀크를 사용한 항래빗
Phospho-IGFR	5% 밀크를 사용하여 1:1000	5% 밀크를 사용한 항래빗
Akt	5% 밀크를 사용하여 1:1000	5% 밀크를 사용한 항마우스
Phospho-Akt	5% 밀크를 사용하여 1:1000	5% 밀크를 사용한 항래빗
MAPK	5% 밀크를 사용하여 1:1000	5% 밀크를 사용한 항래빗
Phospho-MAPK	5% 밀크를 사용하여 1:1000	5% 밀크를 사용한 항래빗
액틴	5% 밀크를 사용하여 1:1000	5% 밀크를 사용한 항마우스

제2 항체

염소 항-래빗, HRP 결합 (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. 7074번).

양 항-마우스 IgG-HRP 공액됨 (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. Cat. No. NXA931).

PBST + 5% 밀크에서 항-래빗을 1:2000으로 희석.

PBST + 5% 밀크에서 항-마우스를 1:5000으로 희석.

d.ii) 분석 프로토콜

세포 처리

MCF-7 세포를 1 ml의 완전 성장 배지에서 1 x 10⁵ 세포/웰로 24웰 평판에서 평판 배양하였다. 평판을 24시간 동안 항온처리하여 세포를 침전시켰다. 배지를 제거하고 평판을 PBS 2ml/웰로 3회 온건하게 세정하였다. 1 ml의 결핍 배지를 각 웰에 첨가하고 평판을 24시간 동안 항온처리하여 세포를 무혈청으로 하였다.

이후 25 ㎕의 각 화합물 희석물을 첨가하고 세포 및 화합물을 30분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 화합물을 항온처리한 30분 후, 25 ㎕의 IGF (최종 농축물 1 ml당 20 ng) 또는 EGF (최종 농축물 1 ml당 0.1 ng)를 적절할 경우 각 웰에 첨가하고 세포를 IGF 또는 EGF로 5분간 37℃에서 항온처리하였다. (피펫으로) 매질을 제거한 다음 100 ㎕?의 2x Laemmli 완충액을 첨가하였다. 세포 수확시까지 평판을 4℃에서 저장하였다 (수확은 세포에 Laemmli 완충액을 첨가한 후 2시간 이내에 하여야 함).

세포의 수확을 위하여, 피펫을 사용하여 반복적으로 빨아들이고 Laemmli 완충액/세포 혼합물을 방출하고 1.5 ml의 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 수확한 세포 용출물을 필요시까지 20℃에서 유지하였다. DC 단백질 분석 키트 (Bio Rad Laboratories, USA, 제조자의 지시에 따름)를 사용하여 각 용출물의 단백질 농도를 측정할 수 있었다.

웨스턴 블롯 기술

세포 시료를 4x 시료 완충액으로 제조하고, 21개의 게이지 니들로 주입하고 5분 동안 끓였다. 시료를 4∼12% 비스 트리스 겔 (네덜란드 소재 Invitrogen BV)에 대한 분자량 사다리에서 동부피로 장입하고, 제조자의 지시에 따라 제공된 용액을 사용하여 상기 겔을 Xcell SureLock™ Mini-Cell 장치 (Invitrogen)에서 돌렸다. 웨스턴 트랜스퍼 완충액을 사용하여 겔을 Hybond C Extra™ 막 (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.) 상에 1시간 동안 Xcell SureLock™ Mini-Cell 장치에서 30 볼트로 블롯팅하였다. 블롯팅한 막을 0.1% Ponceau S로 염색하여 옮겨진 단백질을 시각화한 다음 분자량 표준에 따라 다중 항체 항온처리를 위하여 스트립으로 수평 컷팅하였다. 분리된 스트립을 IGF-1R, Akt, MAPK 및 액틴 대조군의 검출에 사용하였다.

막을 실온에서 PBST + 5% 밀크 용액 중에서 1시간 동안 블록킹하였다. 이후 막을 4웰 플레이트에서 3 ml의 1차 항체 용액 중에 놓고 평판을 4℃에서 밤새 평판배양하였다. 막을 5 ml PBST에서 3회 세정하였는데 각 세정은 5분이었다. HRP 공액된 2차 항체 용액을 제조하고 막당 5 ml를 첨가하였다. 막을 교반하면서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 막을 5 ml PBST 중에서 3회 세정하였는데 각 세정당 5분이었다. ECL 용액 (SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science UK Ltd)을 제조하고 (제조자의 지시에 따라) 1시간 동안 막으로 항온처리한 다음 감광 필름에 노출시키고 현상하였다.

실시예의 화합물은 상기 시험에서 20 μM 미만의 IC₅₀을 갖는 것으로 밝혀졌다.

예로서, 하기 표는 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 활성을 나타낸다. 표 의 칼럼 2는 인간 IGF-1 수용체 발현에 대하여 뮤린 섬유아세포(NIH3T3)에서 IGF로 자극되는 증식의 억제에 대하여 상기 개시한 시험 (c)로부터 얻은 IC₅₀ 데이터를 나타낸다.

실시예 번호	IC₅₀(μM) - 테스트 (c)
1	0.040
3	0.006
7	0.004

우리는 본 발명의 화합물이 IGF-1R 티로신 키나제 억제 활성으로부터 야기되는 것으로 믿어지는 항암 특성과 같은 항증식 특성을 가짐을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 다른 티로신 키나제 효소에 대해서 보다 IGF-1R 티로신 키나제에 대하여 실질적으로 더 양호한 효능을 가진다. 이러한 화합물은 IGF-1R 티로신 키나제에 대하여 충분한 효능을 가지므로 IGF-1R 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있는 반면 다른 티로신 키나제에 대하여는 거의 없거나 또는 유의적으로 낮은 활성을 보인다. 이러한 화합물은 예컨대 IGF-1R로 유도된 종양의 효과적인 치료에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제에 의하여 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용한 것으로 예상된다. 즉 본 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 IGF-1R 티로신 키나제 조절 또는 억제 효과를 생성시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 IGF-1R 티로신 키나제의 조절 또는 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제의 조절 또는 억제에 의하여 매개되는 항증식 및/또는 고사 촉진 및/또는 항침윤 효과를 생성시키는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 수반되는 IGF-1R 티로신 키나제의 조절 또는 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 유용할 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명 화합물은 다수의 증식성 및 고증식성 질환/병태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대되며, 그 예는 이하의 암을 포함한다:

(1) 방광, 뇌, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립성, 위, 자궁 경부, 결장, 갑상선 및 피부의 암종을 비롯한 암종;

(2) 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종 및 버킷 림프종을 비롯한 림프계의 조혈 종양;

(3) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 전골수구성 백혈병 및 다발성 골수종을 비롯한 골수계의 조혈 종양;

(4) 섬유육종 및 횡문군육종을 비롯한 간엽 유래의 종양; 및

(5) 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경교종을 비롯한 기타 종양.

본 발명의 화합물은 유방, 결장 및 전립선 종양의 치료 및 다발성 골수종의 치료에 특히 유용하다고 예상된다

본 발명의 이 양상에 따르면 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

따라서, 본 발명의 이 양상에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 항증식 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 항증식 효과의 생성 (이러한 효과는 단독으로 또는 인간과 같은 온혈 동물에서 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제를 억제함으로써 생성됨)에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 항증식 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식 효과의 생성(이러한 효과는 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제를 억제함으로써 생성됨) 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성 (이러한 효과는 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제를 억제함으로써 생성됨)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제로 매개된 질환 또는 의학적 병태 (예컨대, 본원에서 언급한 것과 같은 암)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제로 매개된 질환 또는 의학적 병태 (예컨대, 본원에서 언급한 것과 같은 암)의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서의 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제로 매개된 질환 또는 의학적 병태 (예컨대, 본원에서 언급한 것과 같은 암)의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 단독으로 또는 부분적으로 IGF-1R 티로신 키나제로 매개된 질환 또는 의학적 병태 (예컨대, 본원에서 언급한 것과 같은 암)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관련되는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관련되는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 동물에서의 상기 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관련되는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, IGF-1R 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 IGF-1R 티로신 키나제 억제가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 IGF-1R 티로신 키나제 억제 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, IGF-1R 티로신 키나제 억제 효과의 제공에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 림프 종, 담도암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신장암, 피부암, 정소암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암으로부터 선택된 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담도암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신장암, 피부암, 정소암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암으로부터 선택된 암의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 암의 치료 방법에 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담도암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 근암, 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 흉막/복막암, 전립선암, 신장암, 피부암, 정소암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암으로부터 선택된 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

상기 언급한 바와 같이, 특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 용량의 크기는 특히 치료받을 숙주, 투여 경로 및 치료할 질병의 중증도에 따라 반드 시 달라져야 할 것이다

본 발명의 화합물은 프로드럭의 형태로 투여될 수 있으며, 프로드럭이란 인간과 같은 온혈 동물에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물을 의미한다. 프로드럭은 본 발명 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변화시키기 위하여 사용될 수 있다. 프로드럭은 본 발명 화합물이 특성을 변화시키는 기가 결합될 수 있는 적당한 기 또는 치환기를 함유할 경우 형성될 수 있다. 프로드럭의 예에는 화학식 I의 화합물에서 카르복실산 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체내에서 분해가능한 에스테르 유도체를 포함한다.

따라서, 본 발명은 유기 합성에 의하여 이용가능하게 되는 경우 및 프로드럭의 분해에 의하여 인간 또는 동물의 신체에서 이용가능하게 되는 경우 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 유기 합성 수단에 의하여 생성되는 화학식 I의 화합물 및 전구체 화합물의 대사에 의하여 인간 또는 동물 신체에서 생성되는 이러한 화합물을 포함한다. 즉, 화학식 I의 화합물은 합성 생성될 수 있는 화합물이거나 또는 대사 생성될 수 있는 화합물일 수 있다.

화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드럭은 바람직하지 않은 약동학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물의 신체에 투여하기 적당하다는 합당한 의학적 판단에 기초한 것이다.

프로드럭의 각종 형태는 예컨대 하기 문헌에 개시되어 있다:-

a) Methods in Enzymology, 42권, 309∼396 페이지, K. Widder 등 편집. (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, H. Bundgaard 편집, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및

H. Bundgaard 편집, 5장 "Design and Application of Pro-drugs”, H. Bundgaard 편집, 113∼191 페이지(1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1∼38 (1992); 및

e) H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988).

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 사용할 수 있으나 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 약학 조성물의 형태로 투여한다.

따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물도 제공한다.

본 발명 조성물은 경구 사용에 적당한 형태 (예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 지성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 사용에 적당한 형태 (예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 지성 용액 또는 현탁액으로서), 흡인에 의한 투여에 적당한 형태 (예컨대, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여에 적당한 형태 (예컨대, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여에 적당한 형태 (예컨대, 정맥내, 피하 또는 근내 투약을 위한 무균 수성 또는 지성 용액으로서 또는 직장 투약을 위한 좌약으로서) 일 수 있다.

본 발명 조성물은 업계에 널리 공지된 종래의 약학적 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의하여 얻을 수 있다. 따라서, 경구 사용으로 의도된 조성물은 예컨대 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합하는 것을 포함하는 본 발명 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

단일 제형을 제조하기 위하여 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료받을 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라져야 할 것이다. 예컨대, 인간에 경구 투여하기 위해 의도된 제제는 일반적으로 총 조성물의 약 5 ∼ 약 98 중량%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 화합된 예컨대 0.5 mg ∼ 0.5 g의 활성 성분 (더 적당하게는 0.5 ∼ 100 mg, 예컨대 1∼30 mg)을 함유한다.

화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량 크기는 자연히 널리 공지된 의학 원리에 따라 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다

치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 I의 화합물을 사용할 때, 분할 용량이 필요한 경우, 이것은 1일 예컨대 체중 1 kg당 0.1 mg ∼ 75 mg 범위의 용량이 주어지도록 투여하는 것이 일반적이다. 비경구 경로를 사용하는 경우 일반적으로 더 낮은 용량을 투여한다. 따라서, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 예컨대 체중 1 kg당 0.1 mg ∼ 30 mg 범위의 용량을 사용한다. 마찬가지로, 흡인에 의한 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg당 0.05 mg ∼ 25 mg 범위의 용량을 사용한다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태가 바람직하다. 일반적으로, 단위 제형은 약 0.5 mg ∼ 0.5 g의 본 발명 화합물을 함유한다.

상기 정의된 항증식 치료는 유일의 치료로 적용되거나 또는 본 발명의 화합물 외에 종래의 외과 수술 또는 방사선 치료 또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하나 이상의 하기 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있다:-

(i) 의학적으로 종양학에서 사용되는 것과 같은 기타 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예컨대, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로수레아즈); 대사길항물질 (예컨대, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항종양 항생제 (예컨대, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라시클린); 항유사분열제 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제 (예컨대, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신);

(ii) 항에스트로겐제와 같은 세포 증식 억제제 (예컨대, 타목시펜, 풀베스 트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐제 (예컨대, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예컨대, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피라스테라이드와 같은 5-환원효소 억제제;

(iii) 항침윤제 (예컨대, c-Src 키나제족 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341호) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);

(iv) 성장 인자 작용의 억제제: 예컨대 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항첼ㄹ 포함한 (예컨대, 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [Herceptin™] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙 [Erbitux, C225]); 이러한 항체는 또한 티로신 키나제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자족의 억제제를 포함함 (예컨대, EGFR족 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티 로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자군의 억제제, 혈소판에서 유도된 성장 인자군의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예컨대, Ras/Raf 신호 전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대, 소라페닙 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호 전달의 억제제, 간세포 성장 인자군의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 (예컨대, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;

(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제, [예컨대, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651호 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸indol-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212호 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248 (수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물 및 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예컨대, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제 및 앤지오스타틴)];

(vi) 콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관 손상제 및 국제 특허 출원 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 및 WO 02/08213호에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 티료, 예컨대, 상기 열거한 타겟을 지향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;

(viii) 유전자 치료법, 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 교체하는 방법, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로레둑타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT법 (향유전자 효소 프로드럭 치료) 및 다중 약물 내성 유전자 치료와 같이 크로마토그래피 또는 방사선 요법에 대하여 환자의 내성을 증가시키는 방법 포함; 및

(ix) 면역치료법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 방법, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식구 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨을 사용한 형질 감염, T-세포 에너지 감소 방법, 시토킨 형질 감염된 수지상 세포와 같은 형질 감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 시토킨으로 형질 감염된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-유전자형 항체를 사용하는 방법 포함.

이러한 공동 치료는 개개의 치료 성분의 동시적, 순차적 또는 별도 투약에 의하여 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 상기 개시한 용량 범위의 본 발명 화합물 및 승인된 용량 범위의 다른 약학적 활성 제제를 사용한다.

본 발명의 이 측면에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 암의 공동 치료에 대하여 상기 정의한 바와 같은 추가의 항종양제를 포함하는 약학 생성물이 제공된다.

화학식 I의 화합물은 1차적으로 (인간을 비롯한) 온혈 동물에서 사용하기 위 한 치료제로서 가치가 있으나, IGF-1R 티로신 키나제의 효과를 억제하는 것이 필요할 경우에도 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 개발에서 그리고 새로운 약리학적 제제의 연구에서 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.

이제 본 발명은 하기 예시적 실시예를 참조하여 더 개시될 것이며, 달리 명시하지 않는 한:

(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어지며; 조작은 실온 또는 상온에서, 즉 18∼25℃의 범위에서 실시되었고;

(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였으며; 용매 증발은 60℃ 이하의 조 온도에서 감압 (600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 실시하였고;

(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트에서 실시하였고;

(iv) 일반적으로, 반응의 진행은 TLC로 추적하였으며 반응 시간은 예시로만 주어진 것이고;

(v) 최종 생성물의 프로톤 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타는 만족스러웠으며;

(vi) 수율은 예시로만 주어진 것이며 반드시 부지런한 공정 개발에 의하여 얻을 수 있는 것은 아니고; 더 많은 재료가 필요할 경우 제조를 반복하였고;

(vii) NMR 데이타는 주요 진단 프로톤에 대한 델타 값의 형태로서, 내부 표 준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만부당 부(ppm)으로 주어지고 (다른 언급이 없는 한 300 MHz에서, DMSO-d₆에서 측정함), 하기 약어가 사용되었으며: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광역, NMR 스펙트럼이 광역일 경우 (회전 방해 또는 저속 프로톤 교환으로 인하여), NMR 스펙트럼은 100℃에서 실시하였고;

(viii) 화학 기호는 그 통상적인 의미를 가지는 것이며; SI 단위 및 기호가 사용되고;

(ix) 용매 비는 부피:부피 (v/v) 관계로 주어져 있으며; 및

(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화 모드(CI)에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실행되었는데; 여기서 이온화는 전자 충격 (EI), 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전기 분무 (ESP)로 실시되었고; m/z에 대한 값이 주어져 있으며; 일반적으로, 모질량을 나타내는 이온만이 보고되어 있고; 달리 명시하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 (MH)⁺이다;

(xi) 하기의 약어가 사용되었다:

THF 테트라히드로푸란;

EtOAc 에틸 아세테이트;

DCM 디클로로메탄;

DMSO 디메틸설폭시드;

DIPEA 디이소프로필에틸아민;

NMP N-메틸피롤리드-2-온;

tBuOH tert-부틸 알콜;

TFA 트리플루오로아세트산;

DMF N,N-디메틸포름아미드; 및

DMA N,N-디메틸아세트아미드.

실시예 1

S-2-[2-{3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

디옥산 (4 ml)　중 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (66 mg, 0.29 mmol), S-2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (92 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (101 ㎕, 0.58 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고, 휘발성 물질을 증발에 의하여 제거하고 잔류물을 2M 메탄올 암모니아/DCM (0:100 극성을 10:90으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 디에틸 에테르로 배수처리하여 표제 화합물 (20 mg, 15%)을 크림색 고체로서 얻었다; NMR 스펙트럼 (100℃에서 DMSO-d₆ + d₄-아세트산) 1.30 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 8.25 (m, 2H); 질량 스펙트럼 448 [MH]+.

2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

고체 탄산나트륨 (1.2 g, 11.3 mmol)을 무수 에탄올 (50 ml) 중 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (1.7 g, 10.3 mmol) 및 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸 (1.0 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 42℃에서 3일 동안 가열 및 교반하였다. 혼합물을 냉각되게 두고, 불용성 물질을 여과로 제거하고 필터 패드를 에탄올 (10 ml)로 세정하였다. 휘발성 물질을 증발에 의하여 여액으로부터 제거하고, 조 온도를 40℃ 이하로 유지하였다. 잔류물을 메탄올/DCM (5:95 극성을 20:80으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 즉시 정제하여 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (758 mg, 33%)을 백색 고체로 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 224 [MH]+.

S-2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (19.7 ml, 117 mmol)을 질소 분위기하에 -76℃에서 무수 THF (200 ml) 중 n-부틸 리튬의 용액 (헥산 중 1.6 M 용액 69.3 ml, 111 mmol)에 첨가하여, 반응 온도를 -70℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 다음 0℃로 가온하고 추가로 30분 동안 교반한 후 -76℃로 냉각하였다. 2-클로로피라진 (10 g, 87.3 mmol)을 적가하여 반응 온도를 -70℃ 이하 로 유지하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후 에틸 포르메이트 (7.5 ml, 98 mmol)를 첨가하여 반응 온도를 -70℃ 이하로 유지하였다. 이후 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 빙초산 (13 ml, 218 mmol)을 -70℃에서 첨가한 다음 혼합물을 상온으로 가온되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (100 ml)에 용해시키고 히드록실아민 (6.83 g, 105 mmol) 및 트리에틸아민 (24.2 ml, 175 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 다음 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 임의의 잔류 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 물로 세정하고 용매를 증발시켜 유기층으로부터 제거하고 잔류물을 DCM, 이어서 디에틸에테르/DCM (1:4) 및 최종적으로 EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로피라진-2-카르복스알데히드 옥심 (5.21g, 37.9%)을 백색 고체로 얻었다; NMR 스펙트럼 8.37 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 12.25 (s, 1H).

DCM (200 ml) 중 3-클로로피라진-2-카르복스알데히드 옥심 (4 g, 25.4 mmol) 및 S-N-tert-부톡시카르보닐-2-에티닐피롤리딘 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 및 J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463에 개시한 바와 같이 제조) (5.94 g, 30.48 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고 차아염소산나트륨 (135 수용액 28.9 ml, 50.8 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가한 다음 혼합물을 상온으로 가온되게 하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 헥산 /EtOAc (100:0 극성을 50:50으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 DCM (50 ml)에 용해시키고 TFA (20 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 50ml)으로 세정하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수성 부분을 pH 9로 염기성화하고 수성 혼합물을 DCM (4 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 수거하여 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발 제거하여 S-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.83 g, 29%)을 갈색의 오일로 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.00-2.20 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.85 (d, 1H); 질량 스펙트럼 251 [MH]+.

탄산수소나트륨 (1.22 g, 14.6 mmol)을 DCM (150 ml) 중 S-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.83 g, 7.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.91 g, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)로 세정하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (100:0 극성을 0:100로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-N-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.08 g, 42%)을 맑은 오일로서 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 1.30-1.50 (m, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H), (8.60 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 295 [MH-C₄H₉]+.

S-N-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (150 mg, 0.42 mmol)을 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21% 용액 4 ml)에 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사하에 30분 동안 70℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔류물에 물 (50 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 50 ml). 유기 추출물을 수거하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 DCM (10 ml)에 용해시키고 TFA (5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 농축하고 메탄올로 용리시켜 중성 불순물을 용리시킨 다음 2M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시키면서 SCX-2 칼럼에 통과시켰다. 용매를 증발 제거하여 S-2-[3-(3-에톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (92 mg, 84%)을 갈색의 오일로 제거하였다; NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 1.55 (t, 3H), 2.00-2.25 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.60 (q, 2H), 4.70 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (d, 1H); 질량 스펙트럼 261 [MH]+.

실시예 2

S-2-[2-{3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

디옥산 (4 ml) 중 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (66 mg, 0.28 mmol), S-2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (88 mg, 0.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.097 ml, 0.56 mmol)의 혼 합물을 1시간 동안 마이크로파 조사하에 70℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 2M 메탄올 암모니아/DCM (0:100 극성을 10:90으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 다음 정제된 물질을 물/아세토니트릴/TFA (95:5:0.2 극성을 0:100:0.2로 감소시킴)로 용리시키면서 C18 칼럼을 사용한 역상 HPLC에 의하여 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 Isolute SCX-2 이온 칼럼에 통과시켰다. 칼럼을 메탄올로 용리시켜 임의의 중성 물질을 용리시킨 다음 2M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 용매를 증발 제거하여 표제 화합물 (12 mg, 10%)을 크림색 고체로 얻었다; NMR 스펙트럼 (100℃에서 DMSO-d₆ + d₄-아세트산) 1.30 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.10 (d, 1H); 질량 스펙트럼 447 [MH]+.

S-2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

S-N-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(3-클로로피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (150 mg, 0.42 mmol)을 에틸아민 (THF 중 2M 용액 4 ml)에 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사하에 90분 동안 70℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔류물을 DCM (10 ml)에 용해시키고 TFA (3 ml)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 농축하고 메탄올로 용리시켜 중성 불순물을 제거한 다음 2M 메탄올 암모니아로 용리시켜 생성물을 용리시키면서 SCX-2 칼럼에 통과시켰다. 용매를 증발 제거하여 S-2-[3-(3-에틸아미노피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (88 mg, 80%)을 갈색 오일로서 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 1.40 (t, 3H), 2.00-2.20 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.20 (d, 1H); 질량 스펙트럼 260 [MH]+.

실시예 3

S-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

헥산올 (10 ml) 중 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (165 mg, 0.74 mmol), S-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (256 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.345 ml, 2.0 mmol)의 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/메탄올 (100:0 극성을 92:8로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하여 표제 화합물 (122 mg, 31%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.03-2.1 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 5.47 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 417 [MH]+.

S-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:-

DCM (100 ml) 중 3-히드록시메틸-2-메틸피리딘 (9.0 g, 73.1 mmol) 및 이산화망간(IV) (28.1 g, 322 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2일 동안 가열하였다. 불용물을 규조토를 통한 여과로 제거하고 필터 패드를 메탄올/DCM으로 세정하였다. 용매를 증발시켜 여액으로부터 제거하여 2-메틸피리딘-3-카르복스알데히드 (7.5 g, 85%)를 오일로서 얻었다; NMR 스펙트럼 2.78 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H).

수(15 ml) 중 수산화나트륨 (2.46 g, 61.5 mmol)의 냉각 용액에 수(15 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.16 g, 45.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성되는 수용액을 2-메틸피리딘-3-카르복스알데히드 (5.0 g, 40.9 mmol), 물 (44 ml), 에탄올 (44 ml) 및 얼음 (70g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고 2M 염산을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 생성되는 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세정하고 건조시켜 2-메틸피리딘-3-카르복스알데히드 옥심 (3.5 g, 62%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.55 (s, 3H), 7.22 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H).

DCM (150 ml) 중 2-메틸피리딘-3-카르복스알데히드 옥심 (3.23 g, 0.24 mol) 및 S-N-tert-부톡시카르보닐-2-에티닐피롤리딘 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 및 J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463에 개시된 바와 같이 제조) (9.26 g, 0.47 mol)의 교반 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 차아염소산나트륨 (13% 수용액 27.13 ml)을 서서히 첨가하여, 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. 이후 혼합물을 상온으로 가온되게 하고 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산 (15:85 극성을 100:0으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-N-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (5.09 g, 65%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.42-1.23 (m, 9H), 1.92-2.0 (m, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.42-3.55(m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H); 질량 스펙트럼 330 [MH]+.

2M의 염산 (140 ml)을 메탄올(140 ml) 중 S-N-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (4.45 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 다음 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 농축하고 40% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10∼11로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄) 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/DCM (3:97 극성을 5:95로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.2 g, 40%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.70-1.85 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H), 2.70 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H).

실시예 4

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

크실렌 (20 ml) 중 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (947 mg, 3.9 mmol), S-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (983 mg, 4.28 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.64 ml, 9.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정하고 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/메탄올/물로 배수처리하고 생성물을 여과에 의하여 수거하여 표제 화합물 (170 mg, 20%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 5.44 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼 437[MH]+.

2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:-

에탄올 (25 ml) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (1.0 g, 5.4 mmol), 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸 (0.53 g, 5.4 mmol) 및 탄산나트륨 (0.57 g, 5.4 mmol)의 혼합 물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성되는 침전물을 여과로 수거하고 물 및 소량의 메탄올로 세정하고 건조시켜 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (1.15 g, 88%)을 무색의 결정질 고체로 얻었다; NMR 스펙트럼 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 11.9 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 244 [MH]+.

실시예 5

S-2-[2-{3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

크실렌 (10 ml) 중 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (400 mg, 1.78 mmol), S-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (630 mg, 2.5 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.69 ml, 4.0 mmol)의 혼합물을 질소하에 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정하고 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (286 mg, 37%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.05-2.1 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.66 (s,1H), 7.52 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 11.52 (s,1H); 질량 스펙트럼 437 [MH]+.

S-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:

수(2 ml) 중 수산화나트륨 (708 mg, 17 mol)에 수(1.8 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (533 mg, 7.6 mmol) 용액을 적가하였다. 이후 생성되는 용액을 에탄올 (7 ml), 물 (7 ml), 및 얼음 (15 g) 중 2-클로로피리드-3-일카르복스알데히드 (1 g, 7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6M 염산으로 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 증발시켜 농축하고 생성되는 침전 생성물을 여과로 수거하였다. 고체 생성물을 여과하여 수거하고 물로 세정하고 건조시켜 2-클로로피리드-3-일카르복스알데히드 옥심 (800 mg, 73%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 7.45 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H); 질량 스펙트럼 157 [MH]+.

차아염소산나트륨 (13% 수용액 5.3 ml, 12 mmol)을 약 0∼5℃에서 DCM (20 ml) 중 2-클로로피리드-3-일카르복스알데히드 옥심 (800 mg, 5.1 mmol) 및 S-N-tert-부톡시카르보닐-2-에티닐피롤리딘 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 및 J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463에 개시된 바와 같이 제조) (1.99 g, 10.2 mmol)의 격렬히 교반한 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 가온되게 하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (20:80)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (955 mg, 54%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.22-1.42 (m, 9H), 1.95-2.0 (m, 3H), 2.22- 2.38 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H); 질량 스펙트럼 350 [MH]+.

TFA (4 ml)를 DCM (10 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.5 g, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액으로 수성 혼합물의 pH를 10∼11로 조절하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하여 S-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (930 mg, 87%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 350 [MH]+.

실시예 6

S-6-메톡시-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

메탄올 (3 ml) 중 S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (140 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 1.4 g, 6.4 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 105분 동안 마이크로파 조사하에 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이로 분리하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴/TFA (95:5:0.2 극성을 0:100:0.2로 감소시킴)로 용리시키면서 C18 칼럼을 사용한 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 생성되는 침전 생성물을 여과로 수거하고, 물로 세정하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 50%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.18(m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 5H), 5.43 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.52 (d, 1H); 질량 스펙트럼 433 [MH]+.

실시예 7

S-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

크실렌 (10 ml) 중 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (140 mg, 0.62 mmol), S-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (250 mg, 1.04 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.242 ml, 1.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴/TFA (95:5:0.2 극성을 0:100:0.2로 감소시킴)로 용리시키면서 C18 칼럼을 사용한 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 생성되는 침전 생성물을 여과로 수거하고, 물로 세정하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (130 mg, 49%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.12 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.81 (d, 1H); 질량 스펙트럼 428 [MH]+.

S-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

무수 디옥산 (20 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.28 g, 3.67 mmol), 시안화구리(I) (1.31 g, 14.7 mmol), 비스-팔라듐(0) 트리스-디벤질리덴아세톤 (134 mg, 0.15 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (479 mg, 0.59 mmol) 및 테트라에틸암모늄 시아나이드 (574 mg, 3.68 mmol)의 혼합물을, 비우고 질소로 재충전하기를 반복하여 철저히 탈기한 다음 혼합물을 2일 동안 질소하에 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 EtOAc/메탄올로 희석하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 물로 세정하고 유기층을 분리하고 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (30:70)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (578 mg, 47%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.22-1.42 (m, 9H), 1.89-2.0 (m, 3H), 2.23-2.39 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.86 (dd,1H).

TFA (10 ml)를 DCM (5 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (570 mg, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물 을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액으로 수성 혼합물의 pH를 10∼11로 조절하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/DCM (1:39)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (250 mg, 63%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 241 [MH]+.

실시예 8

S-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4에 개시된 바와 같이 제조) (190 mg, 0.436 mmol) 및 모르폴린 (4 ml)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수거한 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하고 생성물을 진공 건조시켜 표제 화합물 (127 mg, 60%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.15 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.68-3.79 (m, 2H), 5.38 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.40 (s, 1H); 질량 스펙트럼 486 [MH]+.

실시예 9

S-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-6-모르폴리노피리미딘

S-6-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘 (WO 2005/040159호의 실시예 269) (200 mg, 0.45 mmol) 및 모르폴린 (3 ml)의 혼합물을 실시예 8에 개시된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 (175 mg, 74%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 0.65 (s, 2H), 0.86 (s, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 4H), 3.54-3.61 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 11.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼 530 [MH]+.

실시예 10

S-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노-6-모르폴리노피리미딘

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (190 mg, 0.43 mmol) 및 모르폴린 (4 ml)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수거한 추출물을 물로 세정하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하고 생성물을 진공 건조시켜 표제 화합 물 (163 mg, 77%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 4H), 3.55-3.63 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼 504 [MH]+.

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:-

1-헥산올 (10 ml) 중 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 29에 개시된 바와 같이 제조) (414 mg, 1.7 mmol), S-2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (WO 2005/040159호의 방법 64에 개시된 바와 같이 제조) (460 mg, 1.9 mmol) 및 DIPEA (0.787 ml, 4.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0:100 극성을 45:55로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (375 mg, 49%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.45 (dd, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.60 (s, 1H).); 질량 스펙트럼 453 [MH]+.

실시예 11

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4- (5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (10 ml) 중 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 29에 개시된 바와 같이 제조) (574 mg, 2.36 mmol), S-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (실시예 7에 개시된 바와 같이 제조) (627 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA (0.994 ml, 5.7 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 DCM/메탄올에 용해시키고 물로 세정하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (45:55 극성을 50:50으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (380 mg, 36%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.06-2.18 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); 질량 스펙트럼 448 [MH]+.

실시예 12

S-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘

S-6-클로로-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (180 mg, 0.4 mmol) 및 모르폴린 (4 ml)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되 게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수거한 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴/TFA (70:30:0.2 극성을 30:70:0.2로 감소시킴)로 용리시키면서 C18 칼럼을 사용한 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 생성되는 침전 생성물을 여과로 수거하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 30%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.06-2.14 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 4H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.69-3.83 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); 질량 스펙트럼 499 [MH]+.

실시예 13

S-2-[2-{3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (10 ml) 중 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 26에 개시된 바와 같이 제조) (196 mg, 0.93 mmol), S-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (실시예 5에 개시된 바와 같이 제조) (350 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA (0.43 ml, 2.3 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/메탄올 (100:0 극성을 97:3으로 증가시킴)로 용리시키면서 실 리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 배수처리하고 여과로 수거하여 표제 화합물 (133 mg, 34%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.14 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.50 d, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 423 [MH]+.

실시예 14

S-2-[2-{3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (10 ml) 중 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 26에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.96 mmol), S-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (320 mg, 1.3 mmol) 및 DIPEA (0.42 ml, 2.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 50 g의 Isolute SCX-2 이온 교환 칼럼에 부었다. 칼럼을 메탄올로 용리시켜 중성 물질을 용리한 다음 7M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc/메탄올 (100:0 극성을 97:3으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 38%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.89 (dd, 2H), 8.17 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼 416 [M-H]^_.

S-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:-

S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-클로로피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (실시예 5에 개시된 바와 같이 제조) (4.0 g, 11.5 mmol) 및 메틸아민 (16ml THF 중 2M 용액)의 혼합물을 10시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기에서 145℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 증발로 제거하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (3.0 g, 76%)을 오일로서 얻었다; NMR 스펙트럼 1.20-1.42 (m, 9H), 1.88-2.01 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.00 (d, 3H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 4.93-5.05 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.18 (d, 1H); 질량 스펙트럼 345 [MH]+.

TFA (10 ml)를 DCM (50 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (3.0 g, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액으로 수성 혼합물의 pH를 10∼11로 조절하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발 시켜 제거하여 S-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.61 g, 76%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.70-1.84 (m, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.98 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H).

실시예 15

S-6-메틸-2-[2-{3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

크실렌 (10 ml) 중 2-클로로-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.896 mmol), S-2-[3-(2-메틸아미노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (실시예 14에 개시한 바와 같이 제조) (306 mg, 1.25 mmol) 및 DIPEA DIPEA (345 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (25:75 극성을 100:0으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (195 mg, 51%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.05-2.10 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.04 (d, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼 430 [M-H]^_.

실시예 16

S-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (10 ml) 중 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 26에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.96 mmol), S-2-[3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (실시예 3에 개시한 바와 같이 제조) (328 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA (0.42 ml, 2.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 50 g의 Isolute SCX-2 이온 교환 칼럼에 부었다. 칼럼을 메탄올로 용리시켜 중성 물질을 용리한 다음 7M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc/메탄올 (100:0 극성을 95:5로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 배수처리하고 여과로 수거하여 표제 화합물 (250 mg, 65%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.05-2.14 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.87 (dd, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼 401 [M-H]^_.

실시예 17

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (110 mg, 2.3 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4에 개시한 바와 같이 제조) (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 8.5시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 조합하여 물로 세정하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (60:40, 90:10으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 39%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.18 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 477 [MH]⁺.

실시예 18

S-6-클로로-2-[2-{3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

이소프로판올 (20 ml) 중 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 29에 개시된 바와 같이 제조) (721 mg, 2.95 mmol), S-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (790 mg, 3.25 mmol) 및 아세트산아연(II) (540 mg, 2.9 mmol)을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (60:40)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하고 생성된 생성물을 헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하여 표제 화합물 (583 mg, 44%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.16-1.24 (m, 3H), 2.04-2.23 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.50-3.67 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.81-11.97 (m, 1H); 질량 스펙트럼 452 [MH]⁺.

S-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

디옥산 (250 ml) 중에서 2-메틸-3-에틸피라진 (22.35 g, 183 mmol), 이산화셀레늄 (30 g, 270 mmol) 및 규조토 (30 g)를 교반하고 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 고체 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 필터 패드를 메탄올로 수회 세정하고 휘발성 물질을 증발시켜 수거한 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0:100 극성을 15:85로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-에틸피라진-2-카르복스알데히드 (3.0 g, 12%)를 얻었다; NMR 스펙트럼 1.22 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).

수(15 ml) 중 수산화나트륨 (4.52 g, 0.113 mol)의 용액을 수(15 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.48 g, 50 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음 조심스럽게 에탄올 (85 ml), 물 (85 ml), 및 얼음 (80 g)의 혼합물 중 3-에틸피라진-2-카르복스알데히드 (6.15 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 다음 6M 염산으로 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 증발시켜 농축하고 생성되는 침전 생성물을 여과로 수거하였다. 생성물을 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 3-에틸피라진-2-카르복스알데히드 옥심 (2.3 g, 34%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.20 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 11.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼 152 [MH]⁺.

차아염소산나트륨 (13% 수용액 6.87 ml, 12 mmol)을 0℃에서 DCM (50 ml) 중 S-N-tert부톡시카르보닐-2-에티닐피롤리딘 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 및 J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463에 개시된 바와 같이 제조) (1.94 g, 10 mmol) 및 3-에틸피라진-2-카르복스알데히드 옥심 (1 g, 6.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온되게 하고 18시간 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0:100, 20:80으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.3 g, 57%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.20-1.45 (m, 12H), 1.90-2.02 (m, 3H), 2.25-2.38 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.69 (d, 1H); 질량 스펙트럼 343 [M-H]^_.

디옥산 (15 ml) 중 4M 염화수소 용액을 메탄올 (50 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.3 g, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 수성 암모니아로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 수거하여, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발로 제거하여 S-2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (700 mg, 76%)을 얻었다.

실시예 19

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (107 mg, 2.2 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5.5시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 조합하여 물로 세정하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (40:60, 60:40으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 37%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.22 (t.3H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.31-3.67 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 11.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 492 [MH]⁺.

실시예 20

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

무수 메탄올 (20 ml) 중 S-6-클로로-2-{2-[3-(3-에틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.44 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 500 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 6.5시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세정하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (50:50, 극성을 60:40으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 35%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.22 (t, 3H), 2.04-2.14 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 11.48 (s, 1H).; 질량 스펙트럼 452 [MH]⁺.

실시예 21

S-6-(2-히드록시에톡시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (110 mg, 2.3 mmol)을 에틸렌 글리콜 (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 14.5시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc/헥산 (0:75:25, 극성을 2:98:0으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 (85 mg, 39%)을 얻었다.

생성물을 물/아세토니트릴/TFA (95:5:0.2 극성을 0:100:0.2로 감소시킴)로 용리시키면서 C18 칼럼을 사용한 역상 HPLC에 의하여 더 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 수거하여 50 g Isolute SCX-2 이온 교환 칼럼에 통과시켰다. 칼럼을 메탄올로 용리시켜 임의의 중성 불순물을 용리시킨 다음 7M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (16 mg, 8%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.15 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼 463 [MH]⁺.

실시예 22

S-6-(3-히드록시프로폭시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (155 mg, 3.2 mmol)을 1,3-프로판디올 (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징시키면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (0:100, 극성을 7:93으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 46%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.78 (t, 2H), 2.04-2.16 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 475 [M-H]^_.

실시예 23

6-((2R)-2-히드록시프로폭시)-2-[(2S)-2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (110 mg, 2.3 mmol)을 THF (20 ml) 중 (R)-(-)-1,2 프로판디올 (3 g, 39 mmol)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4) (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 17시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (0:100, 극성을 5:95로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 39%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.08 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.90 (q, 1H), 3.97-4.06 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 477 [MH]⁺.

실시예 24

S-6-클로로-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

이소프로판올 (20 ml) 중 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 29에 개시된 바와 같이 제조) (240 mg, 0.98 mmol), S-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 (240 mg, 1.03 mmol) 및 아세트산아연 (180 mg, 0.98 mmol)을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0:100 극성을 5:95로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하고 정제시킨 생성물을 에테르/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하여 S-6-클로로-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (227 mg, 53%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 439 [MH]⁺.

S-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

차아염소산나트륨 (수중 13% 용액 26 ml, 45 mmol)을 0℃에서 DCM (100 ml) 중 S-N-tert부톡시카르보닐-2-에티닐피롤리딘 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 및 J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463에 개시된 바와 같이 제조) (7.19 g, 36.9 mmol) 및 피리딘-3-카르복스알데히드 옥심 (3.0 g, 24.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온되게 두고 18시간 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (40:60 극성을 55:45로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[2-{3-(피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 (1.72g, 22%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.24-1.45 (m, 9H), 1.9-2.0 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 4.96-5.07 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.07 (s, 1H); 질량 스펙트럼 315 [MH]⁺.

DCM (50 ml) 중 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (1.33 g, 7.7 mmol) 및 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[2-{3-(피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 (1.62 g, 5.1 mmol)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (0:100 극성을 5:95로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 (1.3 g, 76%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 332 [MH]⁺.

디옥산 (20 ml) 중 4M 염화수소 용액을 메탄올 (50 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 (3.1 g, 9.3 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 메탄올에 용해시키고 Isolute SCX2 이온 교환 칼럼에 적 용하였다. 칼럼을 DCM/메탄올(4:1)로 용리시켜 중성 물질을 제거한 다음 7M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 용매를 증발로 제거하여 S-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘 (1.94 g, 90%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 232 [MH]⁺.

실시예 25

수소화나트륨 (168 mg, 3.5 mmol)을 2-메톡시에탄올 (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0:100, 극성을 7:93으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (115 mg, 48%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.11 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 11.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 479 [MH]⁺.

실시예 26

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

THF (4 ml) 중 S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (280 mg, 0.59 mmol), 트리메틸실릴시아나이드 (0.56 ml, 4.2 mmol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) (0.56 ml, 3.8 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (50:50, 극성을 70:30으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 28%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.16 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 11.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼 488 [MH]⁺.

실시예 27

S-6-(1-시아노시클로프로필)메톡시-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (176 mg, 3.6 mmol)을 THF (20 ml) 중 (1-시아노시클로프로필)메탄올 (500 mg, 5.2 mmol)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 11시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (0:100, 극성을 5:95로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 22%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.05-1.13 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼 498 [MH]⁺.

실시예 28

S-6-(3-시아노프로폭시)-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (175 mg, 3.6 mmol)을 THF (20 ml) 중 3-시아노프로판올 (500 mg, 6 mmol)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6- 클로로-2-[2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 4에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10.5시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (0:100, 극성을 3:97로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 23%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.90-1.97 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 486 [MH]⁺.

실시예 29

S-6-메톡시-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

무수 메탄올 (20 ml) 중 S-6-클로로-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (600 mg, 1.4 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 1.5 g, 6.6 mmol)를 10시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올/EtOAc (0:100, 극성을 5:95로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 S-6-메톡시-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (320 mg, 54%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.00-2.09 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼 435 [MH]⁺.

실시예 30

THF (20 ml) 중 S-6-메톡시-2-[2-{3-(1-옥소피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (320 mg, 0.74 mmol), 트리메틸실릴시아나이드 (0.79 ml, 6 mmol) 및 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) (0.88 ml, 6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (50:50, 극성을 60:40으로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (99 mg, 32%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.05-2.19 (m, 6H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 11.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 444 [MH]⁺.

실시예 31

S-6-클로로-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (20 ml) 중 2,6-디클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 방법 29에 개시된 바와 같이 제조) (486 mg, 2 mmol), S-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (506 mg, 2.2 mmol) 및 DIPEA (0.77 ml, 4.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 Isolute SCX2 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 DCM/메탄올 (4:1)로 용리시켜 중성 물질을 제거한 다음 7M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 DCM/에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (671 mg, 77%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 5.45-5.50 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 8.53-8.61 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 11.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼 437 [MH]⁺.

S-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 출발 물질을 하기와 같 이 제조하였다:

EtOAc (500 ml) 중에서 2,3-디메틸피라진 (20 g, 18.5 mmol), 이산화셀레늄 (41.06 g, 37 mmol) 및 규조토 (20 g)를 교반하고 2시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 물(100 ml)에 현탁시키고 히드록실아민 (50% 수용액 45 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 이소헥산으로 배수처리하여 3-메틸피라진-2-카르복스알데히드 옥심 (9.65g, 38%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.67 (s, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.45-8.49 (m, 2H), 11.87 (s, 1H).

차아염소산나트륨 (13% 수용액 18 ml, 25.9 mmol)을 0℃에서 DCM (50 ml) 중 3-메틸피라진-2-카르복스알데히드 옥심 (2.74 g, 20 mmol) 및 S-N-tert부톡시카르보닐-2-에티닐피롤리딘 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 및 J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463에 개시된 바와 같이 제조) (5.85 g, 30 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 상온으로 가온되게 하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 먼저 DCM 으로 용리시킨 다음 EtOAc/헥산 (25:75)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (2.62g, 48%)을 얻었다; 질량 스펙트럼 275 [M-C₄H₉]⁺.

TFA (20 ml)를 DCM (100 ml) 중 S-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (2.6 g, 7.9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액으로 수성 혼합물의 pH를 10∼11으로 조절하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켜 제거하여 S-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (1.69 g, 93%)을 오일로서 얻었다; NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 1.81-2.04 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.19-2.32 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.03-3.19 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 8.51 (s, 2H); 질량 스펙트럼 231 [MH]⁺.

실시예 32

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

무수 메탄올 (4 ml) 중 S-6-클로로-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (218 mg, 0.5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 1.0 ml, 2.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동 안 100℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 메탄올/DCM (3:97)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM/헥산으로 배수처리하여 표제 화합물 (85 mg, 39%) 87% ee을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.04-2.11 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.66-3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.42-5.49 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 8.55-8.59 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 11.49 (s, 1H): 질량 스펙트럼 433 [MH]⁺.

실시예 33

S-6-에틸-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (4 ml) 중 2-클로로-6-에틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.84 mmol), S-2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (213 mg, 0.93 mmol) 및 DIPEA (0.35 ml, 2.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 130℃ 및 이어서 1시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고, 고체 생성물을 여과로 수거하고, 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (115 mg, 32%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.12 (t, 3H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.66-3.81 (m, 2H), 5.44-5.51 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 8.52-8.60 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 431 [MH⁺].

2-클로로-6-에틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:

에탄올 (100 ml) 중 2,4-디클로로-6-에틸피리미딘 (4.0 g, 22.6 mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (2.19 g, 22.6 mmol) 및 탄산나트륨 (2.88 g, 27.1 mmol)의 혼합물을 4일 동안 40℃에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 고온의 혼합물로부터 제거하고 얻어지는 여액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (50:50 극성을 0:100으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 배수처리하여 2-클로로-6-에틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (667 mg, 12%)을 백색 고체로 얻었다; NMR 스펙트럼 1.18 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼 238 [MH]⁺.

실시예 34

S-6-에틸-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

1-헥산올 (4 ml) 중 2-클로로-6-에틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.84 mmol), S-2-[3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘 (223 mg, 0.93 mmol) 및 DIPEA (0.35 ml, 2.6 mmol)를 3시간 동안 150℃에서 마이 크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 두고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/메탄올 (95:5)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 18%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.12 (t, 3H), 2.04-2.22 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 3H), 3.70-3.83 (m, 2H), 5.46-5.51 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.312 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81-8.87 (m, 1H) 11.47 (s, 1H); 질량 스펙트럼 442 [MH]⁺.

실시예 35

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액 140 mg, 3.43 mmol)을 2-메톡시에탄올 (18 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징시키면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (300 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0, 극성을 95:0:5로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 배수처 리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 2.4%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.02-2.11 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34-2.49 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.39-5.45 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); 질량 스펙트럼 477 [MH]⁺.

실시예 36

S-6-(2-에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

무수 에탄올(18 ml) 중 S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.46 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (155 mg, 2.29 mmol)를 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0, 극성을 95:0:5로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (22 mg, 11%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.19 (t, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 1H, m), 2.76 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.40-5.56 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.69 (s, 1H, ), 8.51-8.60 (m, 3H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 477 [MH]⁺.

실시예 37

S-6-(3-메톡시프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액 92 mg, 2.29 mmol)을 3-메톡시프로판올 (18 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0, 극성을 98:0:2로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 27%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.79-1.86 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.66-3.81 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 5.40-5.46 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.53-8.65 (m, 3H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 492 [MH]⁺.

실시예 38

S-6-(2-에톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액 92 mg, 2.29 mmol)을 2-에톡시에탄올 (18 ml)에 첨가하고 질소로 퍼징하면서 혼합물을 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0, 극성을 98:0:2로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (62 mg, 27%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.06 (t, 3H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.40-5.44 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 11.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 492 [MH]⁺.

실시예 39

S-6-[(1-시아노시클로프로필)메톡시]-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸- 5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액 100 mg, 2.5 mmol)을 무수 THF (18 ml) 중 1-시아노시클로프로필)메탄올 (US-5,859,014호 실시예 22에 개시된 바와 같이 제조) (245 mg, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (218 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0, 극성을 98:0:2로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (15 mg, 6%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 1.01-1.13 (m, 2H), 1.19-1.38 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 11.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼 499 [MH]⁺.

실시예 40

S-6-(3-시아노프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리 딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액 100 mg, 2.5 mmol)을 무수 THF (18 ml) 중 3-시아노프로판올 (Chem. Abs. 1950, 44, 4460b에 개시된 바와 같이 제조) (212 mg, 2.5 mmol)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 10분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (218 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수거하여 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0, 극성을 98:0:2로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 3%) 67%ee를 얻었다; NMR 스펙트럼 1.88-1.96 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.67-3.81 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 5.40-5.45 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 11.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼 487 [MH]⁺　

실시예 41

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

무수 메탄올 (10 ml) 중 S-6-클로로-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 실시예 162에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.45 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 1.0 ml, 2.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 추가의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 0.5 ml, 1.25 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 더 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물 및 이어서 브라인으로 세정하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (50:50, 극성을 100:0으로 증가시킴)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제시킨 생성물을 DCM/헥산으로 배수처리하고 여과로 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (19 mg, 9%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.00-2.20 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.40-5.45 (t, 1H), 5.70-5.85 (br s, 1H), 5.85-6.00 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 8.30 (t, 2H), 8.50-8.70 (br s, 1H), 11.45-11.60 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 450 [MH]+.

실시예 42

수소화나트륨 (오일 중 40% 현탁액 150 mg, 3.75 mmol)을 2-메톡시에탄올 (10 ml)에 첨가하고 혼합물을 질소로 퍼징하면서 15분 동안 교반하였다. S-6-클로로-2-{2-[3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (WO 2005/040159호의 실시예 162에 개시된 바와 같이 제조) (200 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 마이크로파 조사하에 밀봉 용기내에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고 20 g의 Isolute SCX 이온 교환 칼럼에 부었다. 칼럼을 메탄올로 용리시켜 임의의 중성 물질을 용리시킨 다음 2M 메탄올 암모니아로 생성물을 용리시켰다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산/메탄올 (50:50:0 극성을 95:0:5로 증가시킴)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하였다. 정제시킨 생성물을 DCM/헥산으로 배수처리하고, 여과하여수거하고 건조시켜 표제 화합물 (21 mg, 9%)을 얻었다; NMR 스펙트럼 2.00-2.20, (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 4H), 4.20-4.30 (t, 2H), 4.50-4.60 (t, 2H), 5.40-5.45 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.25-8.35 (dd, 2H), 8.50-8.70 (br s, 1H), 11.40-11.60 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 538 [MH]+.

실시예 43

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

표제 화합물을 실시예 39의 제제 (12 mg, 6%)로부터 제2 생성물로서 분리하였다; NMR 스펙트럼 2.00-2.20, (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.20-4.30 (t, 2H), 5.35-5.45 (d, 1H), 5.70-5.85 (br s, 1H), 5.85-6.00 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 8.55-8.65 (br s, 1H), 11.60-12.00 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 480 [MH]+.

실시예 44

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(4-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

표제 화합물을 실시예 26의 제제 (5 mg, 2%)로부터 제2 생성물로서 분리하였다; NMR 스펙트럼 2.03-2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.5 (s,1H); 질량 스펙트럼 488 [MH]+.

실시예 45

표제 화합물을 실시예 30의 제제 (8 mg, 2%)로부터 제2 생성물로서 분리하였다; NMR 스펙트럼 2.01-2.10 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 3H), 5.39 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼 444 [MH]+.

Claims

5-클로로-2-{2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-5-클로로-2-{2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일}-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-모르폴리노-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-모르폴리노-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-5-플루오로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-5-플루오로-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-5-플루오로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-(2-히드록시에톡시)-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-메틸-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-모르폴리노-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘;

S-6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-[3-(2-메톡시피리드-3-일)이속사졸-5-일]피롤리딘-1-일]피리미딘; 또는

S-6-모르폴리노-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]피리미딘

이 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 화학식에서:

R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되며;

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 및 할로게노로부터 선택되거나, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b, -SR^3a 또는 -N(R^3c)C(O)R^3a 기 [여기서, R^3a는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택되고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며, R^3c는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨]로부터 선택되거나, 또는

R³은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며,

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설 피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

Q¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인데,

여기서, Q¹은 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 (C1-C4)알콕시, 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 옥소, 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹ (여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립 적으로 포화 복소환식 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고

임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가진다.
제1항에 있어서,

R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 선택되며;

R²는 수소 및 할로게노로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 및 할로게노로부터 선택되거나, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, -C(O)R^3b, -NHR^3b, -SR^3a 또는 -N(R^3c)C(O)R^3a 기 [여기서, R^3a는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택되고, R^3b는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 4-, 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며, R^3c는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택됨]로부터 선택되거나, 또는

R³은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포 함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며,

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e [여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨], 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

Q¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인데,

여기서, Q¹은 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 할로게노, 니트로, 시아 노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹(여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환식 고리를 형성하고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고

임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 메틸 또는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 메틸인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R³은 수소 및 할로게노, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는

R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환식 고리이며,

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e (여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

R³에서 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 것인, 화학식 I의 화합물.
제6항에 있어서,

R³은 수소 및 할로게노, 또는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는

R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 6-원 복소환식 고리이며,

R³에서 기 또는 고리 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로게노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리-[(C1-C4)알킬]실릴, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알카노일, 알카노일아미노 기 -N(R^3d)C(O)R^3e (여기서, R^3d는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R^3e는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로부터 선택됨), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포 함할 수 있는 포화 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기[이들 임의의 치환기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 시아노 기로 임의 치환될 수 있음]로 임의 치환될 수 있고;

R³에서 임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 것인, 화학식 I의 화합물.
제7항에 있어서,

R³은 수소 및 할로게노, 또는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택되거나, 또는

R³은 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 6-원 복소환식 고리이며,

R³에서 기 또는 고리 각각은 시아노, 히드록시, 시클로프로필 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(이들 임의의 치환기는 하나 이상의 시아노 기로 임의 치환될 수 있음)로 임의 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물.
제8항에 있어서, R³은 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시프로폭시, (1-시아노시클로프로필)메톡시, 3-시아노프로폭시, 3-히드록시프로폭시, 3-메톡시프로폭시, 2-에톡시에톡시 및 모르폴리노로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

Q¹은 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로푸라닐 및 티에닐로부터 선택되고,

Q¹은 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 [(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기 중 어느 것도 (C1-C3)알콕시, 할로게노, 아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음], 옥소, 할로게노, 니트로, 시아노, -NR⁴R⁵, 카르복시, 히드록시, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C2-C6)알카노일아미노, 페닐카르보닐, -S(O)_n(C1-C6)알킬, -C(O)NR⁶R⁷ 및 -SO₂NR⁸R⁹ (여기서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환식 고리를 형성하고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고

임의의 포화 단환식 고리는 임의로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 것인, 화학식 I의 화합물.
제10항에 있어서,

Q¹은 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라히드로푸라닐 및 티에닐로부터 선택되고,

Q¹은 옥소, 할로게노, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 [여기서, (C1-C4)알콕시는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환될 수 있음] 및 -NR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 각각 독립적으로 포화 복소환 고리를 형성할 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물.
제10항 또는 제11항에 있어서, Q¹은 피리딜 및 피라지닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
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6-((2R)-2-히드록시프로폭시)-2-[(2S)-2-{3-(2-메틸피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

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S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-메톡시프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-에톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-[(1-시아노시클로프로필)메톡시]-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(3-시아노프로폭시)-2-[2-{3-(3-메틸피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-메톡시-2-[2-{3-(3-메톡시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4- (5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(3-히드록시피라진-2-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘;

S-6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-{3-(4-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘; 및

S-6-메톡시-2-[2-{3-(2-시아노피리드-3-일)이속사졸-5-일}피롤리딘-1-일]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘

중 하나 이상으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 추가의 항종양제를 포함하는 암의 병용 치료를 위한 약학 제품.
약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 항증식 효과의 생성이 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식 효과의 생성 방법.
온혈 동물에서 IGF-1R 티로신 키나제만으로 매개되거나 또는 IGF-1R 티로신 키나제에 의하여 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, IGF-1R 티로신 키나제만으로 매개되거나 또는 IGF-1R 티로신 키나제에 의하여 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환 또는 의 학적 병태의 치료 방법.
온혈 동물에서 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제에 대해 감작성인 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제에 대해 감작성인 종양의 예방 또는 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 종양의 예방 또는 치료 방법.
온혈 동물에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 암의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암의 치료 방법.
하기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k) 단계를 포함하고, (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 또는 (k) 단계 후 얻어지는 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계 및 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계 중 하나 이상을 임의로 실시하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:

(a) 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응

화학식 II

(상기 화학식에서, L¹은 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)

화학식 III

(상기 화학식에서, Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

(b) 편리하게는 적당한 산의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 피라졸의 반응:

화학식 IV

(상기 화학식에서, L²는 적당한 치환 가능한 기이고, R², R³ 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)

화학식 V

(상기 화학식에서, R¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

(c) 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화 학식 VII의 화합물의 반응:

화학식 VI

(상기 화학식에서, Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)

화학식 VII

[상기 화학식에서, X는 산소 원자이고 q는 1이거나, 또는 X는 질소 원자이고 q는 2이며, R¹⁰은 (C1-C6)알킬 기이고, R¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음]; 또는

(d) 하기 화학식 VIII의 화합물과 히드라진의 반응:

화학식 VIII

(상기 화학식에서, R¹, R², R³ 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

(e) 화학식 I [여기서, R³은 (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, -NHR^3b 또는 -SR^3a 기 (여기서, R^3a 및 R^3b는 제1항에서 정의한 바와 같음) (그리고 기 R³은 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환됨)]의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 화학식 H-Xa [여기서, Xa는 OR¹¹, NH₂, NHR¹¹, N(R¹¹)₂, NHR^3b 또는 SR^3a (여기서, R¹¹은 임의 치환된 (C1-C6)알킬 기이고, R^3a 및 R^3b는 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 각각 제1항에서 정의된 바와 같음]의 반응:

화학식 IX

(상기 화학식에서, L³는 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

(f) 화학식 I (여기서, R³은 하나 이상의 고리 질소, 및 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환 고리임)의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 Xb의 화합물의 반응:

화학식 IX

(상기 화학식에서, L³는 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)

화학식 Xb

(상기 화학식에서, Q⁴는 상기 나타낸 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환되는 포화 단환식 5- 또는 6-원 복소환 고리임); 또는

(g) 화학식 I [여기서, R³은 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐 기임 (그리고 기 R³은 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환됨)]의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 염기 및 적당한 촉매의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 Xc 또는 화학식 Xc'의 화합물의 반응:

화학식 IX

(상기 화학식에서, L³는 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)

화학식 Xc

화학식 Xc'

(상기 화학식들에서, R¹²는 수소 및 임의 치환된 (1-4C)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐 기로부터 선택됨); 또는

(h) 화학식 I (여기서, R³은 탄소 원자를 통하여 피리미딘 고리에 결합됨)의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 촉매의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 화학식 M-R³ (여기서, R³은 적절하게는 제1항에서 정의한 바와 같은 R³ 기로부터 선택되고, M은 금속 기임)의 화합물의 반응:

화학식 IX

(상기 화학식에서, L³는 적당한 치환 가능한 기이고, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)

(i) 화학식 I [여기서, R³은 (C1-C6)알콕시카르보닐 기임 (그리고 기 R³은 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환됨)]의 화합물의 경우, 편리하게는 적당한 산의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 화학식　H-O-(C1-C6)알킬 [여기서, (C1-C6)알킬 기는 R³의 치환기로서 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 임의 치환되고 필요할 경우 임의의 작용기는 보호됨]의 반응;

화학식 X

(상기 화학식에서, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

(j) 화학식 I [여기서, R³은 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 기로 치환되는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시 기]의 화합물의 경우, 하기 화학식 XI의 화합물과 화학식 H-Xa, Xb, Xc, Xc' 또는 M-R³의 반응:

화학식 XI

상기 화학식에서, L⁴는 적당한 치환 가능한 기이고, W는 임의 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시 기이며, R¹, R² 및 Q¹은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음); 또는

(k) 화학식 I [여기서, Q¹은 고리에서 피리딘 질소에 대하여 오르토 또는 파라 위치에 치환기를 갖는 (그리고 임의로 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 추가의 치환기를 함유하는) 피리딜 기임]의 화합물의 경우, 화학식 XII의 화합물과 친핵체를 갖는 아실화제, 포스포릴화제, 설폰화제, 설페닐화제 또는 실릴화제를 조합한 시약(들)의 반응:

화학식 XII

(상기 화학식에서, R¹, R² 및 R³은 필요할 경우 임의의 작용기를 보호하는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음)