BRPI0713407A2

BRPI0713407A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para tratar cáncer e para modular a atividade do receptor do fator de crescimento de fibroblasto

Info

Publication number: BRPI0713407A2
Application number: BRPI0713407-0A
Authority: BR
Inventors: David Buttar; Kevin Michael Froote; Thorsten Nowak; David Alan Rudge; Maria Elena Theoclitou; Andrew Peter Thomas
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2012-10-09

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DA MESMA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, MéTODOS PARA TRATAR CáNCER E PARA MODULAR A ATIVIDADE DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTO. é fornecido um composto da fórmula (I): processos para fabricação deste, composições farmacêuticas deste o uso na terapia.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, MÉTODOS PARA TRATAR CÂNCER E PARA MODULAR A ATIVIDADE DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTO"

A presente invenção diz respeito aos derivados de pirimidina, um processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham, um processo para preparar as composições farmacêuticas, e seu uso na terapia.

As quinase de proteína são uma classe de proteínas (enzimas) que regulam uma variedade de funções celulares. Isto é realizado pela fosforilação de aminoácidos específicos em substratos de proteína resultando em alterações conformacionais da proteína de substrato. A mudança conformacional modula a atividade do substrato ou sua capacidade para interagir com outros parceiros de ligação. A atividade de enzima da quinase de proteína refere-se à taxa na qual a quinase adiciona grupos de fosfato a um substrato. O mesmo pode ser medido, por exemplo, pela determinação da quantidade de um substrato que é convertido a um produto como uma função do tempo. A fosforilação de um substrato ocorre no sítio ativo de uma quinase de proteína.

As tirosina quinases são um subconjunto da quinase de proteína que catalisa a transferência do fosfato terminal de trifosfato de adenosina (ATP) para os resíduos de tirosina em substratos de proteína. Estas quinases desempenham uma parte importante na preparação de transdução de sinal do fator de crescimento que leva à proliferação, diferenciação e migração celulares.

O fator de crescimento de fibroblasto (FGF) foi reconhecido como um mediador importante de muitos processos fisiológicos, tais como morfogênese durante o desenvolvimento e angiogênese. Existem correntemente mas de 25 membros conhecidos da família FGF. a família do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) consiste de quatro membros com cada um composto de um domínio de ligação de ligando extracelular, um domínio de transmembrana único e um domínio de tirosina quinase de proteína citoplásmica intracelular. Na estimulação com FGF, FGFRs sofrem dimerização e transfosforilação, que resulta na ativação do receptor. A atividade do receptor é suficiente para o recrutamento e ativação de parceiros de sinalização a jusante específicos que participam na regulagem de diversos processos tais como o crescimento de célula, metabolismo de célula e sobrevivência de célula (Revisado em Eswarakumar, V. P. et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, pl39-149). Conseqüentemente, FGF e FGFRs têm o potencial para iniciar e/ ou promover a tumorigênese.

Existe agora evidência considerável ligando diretamente a sinalização de FGF ao câncer humano. A expressão elevada de vários FGFs tem sido relatada em uma faixa diversa de tipos de tumor tais como bexiga, célula renal e próstata (entre outros). O FGF também foi descrito como um fator angiogênico poderoso. A expressão de FGFRs em células endoteliais também foi reportada. A ativação de mutações de vários FGFRs foram associados com câncer da bexiga e mieloma múltiplo (entre outros) embora a expressão de receptor também tenha sido documentada no câncer da próstata e bexiga entre outros (Revisado em Grose, R. et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, ρ 179-186 e Kwabi-Addo, B. et al., Endocrine- Related Câncer 2004, 11, p709-724). Por estas razões, o sistema de sinalização de FGF é um alvo terapêutico atraente, particularmente visto que as terapias que alvejam a sinalização de FGFRs e/ ou FGF podem afetar tanto as células de tumor diretamente quanto a angiogênese de tumor.

De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R1 representa um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR13R14, - C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1- C6, -OSO2 alquila C,-6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila C,-6, - SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo carbociclilóxi C3-C12 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-Ce, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1-C6, - NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heterociclilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1-C6 amino, di-(alquila Ci-C6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51, ou -A-B; R2 representa hidrogênio ou

um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino; R4 representa hidrogênio,

um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino,

um grupo alquenila C1-C6 opcionalmente substituído com

alcóxi C1-C3,

um grupo alquinila C1-C6 opcionalmente substituído com

alcóxi C1-C3,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1- C3) amino,

-C(O)NR52R53,

-NR54R55,

-S(O)yR56;

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um alquilenoóxi C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, alquilóxi C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR R , -SO2NR R (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-5, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros; m é 0, 1 ou 2;

η é 0, 1 ou 2;

ρ é 0, 1 ou 2;

r é 0, 1 ou 2;

s é 0, 1 ou 2

χ é 0, 1 ou 2;

y é 0, 1 ou 2;

R3 e R cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R' e R0 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R 9 R10 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R13 e R14 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R13 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R15 e R16 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R15 e R16 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R17 e R18 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R17 e R18 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R19 e R20 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R19 e R20 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R21 e R22 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R23 e R24cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R23 e R24 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R25 e R26 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R27 e R28 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R27 e R28 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R29 e R30 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R29 e R30 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R31 e R32 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;

R33 e R34 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R33 e R34 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;

R35 e R36 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R35 e R36 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R37 e R 38 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R39 e R40 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R39 e R40 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R41 e R42 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R41 e R42 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R43 e R44 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R43 e R44 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R45 e R46 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R45 e R46 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R47 e R48 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R47 e R48 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R49 representa alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1- C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R3u e R31 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R50 e R51 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R52 e R53 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R52 e R53 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R54 e R55 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R54 e R55 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R56 representa alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6;

R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R3' e Rjo juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R59 e R60 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R61 e R62 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;

R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R63 e R64 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; e

em que

(i) quando R1 é um alquenila C2-C6 opcionalmente substituído, grupo heterociclila de 4 a 6 membros, grupo alcóxi CrC6, carbociclilóxi C3- C12, heterociclilóxi de 5 a 6 membros, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 ou grupo -A- B,

R3 representa um grupo alquila C1-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila C1-C3) amino, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um' ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3,

um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e cicloalquila C3,

um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre,

um grupo mono-alquila C1-C3 aminocarbonila,

um grupo di-(alquila C1-C3) aminocarbonila,

um grupo alcóxi C1-C3 carbonila,

um grupo -CONH2,

um -CN grupo, ou

um grupo -CO2H;

ou (ii) quando R1 é um alquila C1-C3 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5,

R3 representa um grupo alquila C1-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo -CONH2,

um grupo -CN , ou

um grupo -CO2H;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto

da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R1 representa um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi Ci-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Q-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1- C6, -OSO2 alquila Cr6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila Cr6, - SO2NR35 R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1-C6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi Cj-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1-C6 amino, di-(alquila C1-C6) amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51, ou -A-B;

R2 representa hidrogênio ou

um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino; R4 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino,

um grupo alquenila C1-C6 opcionalmente substituído com

alcóxi C1-C3,

um grupo alquinila C1-C6 opcionalmente substituído com

alcóxi C1-C3,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com

alcóxi C1-C3,

-C(O)NR52R53,

-NR54R55,

-S(O)yR56;

um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, alquilóxi C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-5, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

m é O, 1 ou 2;

η é O, 1 ou 2;

ρ é O, 1 ou 2;

r é O, 1 ou 2;

s é O, 1 ou 2

χ é O, 1 ou 2;

y é O, 1 ou 2;

R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R7 e R 8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C11-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R17 e R18 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R17 e R'8 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R19 e R20 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R19 e R20 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R21 e R21 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R23 e R24 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R23 e R24 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R35 e R36cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R35 e R36 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R37e R38 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R47 e R48 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R47 e R48 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R49 representa alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1- C6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, -C(O)NR63R645 -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R50 e R51 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R50 e R51 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R56 representa alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6; R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R57 e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R59 e R60 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

em que

(i) quando R1 é um alquenila C2-C6 opcionalmente substituído, grupo heterociclila de 4 a 6 membros, grupo alcóxi CrC6, grupo arilóxi C6, heteroarilóxi de 5 a 6 membros, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 ou grupo -A-B,

R3 representa um grupo alquila C1-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 e alcóxi CrC3,

um grupo mono-alquila CrC3 aminocarbonila, um grupo di-(alquila CrC3) aminocarbonila, um grupo alcóxi Ci-C3 carbonila, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H;

ou (ii) quando R1 é um alquila C1-Có opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5,

R3 representa um grupo alquila Cj-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 e alcóxi Cj-C3,

um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e cicloalquila C3, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H;

da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que

R1 representa um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1 C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1- C6, -OSO2 alquila Cr6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila Cr6, - SO2NR35 R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-Ce, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Cj- C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila CrC6, -NR37R38, - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1-C6 amino, di-(alquila C1-C6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51, ou - A-B;

R2 representa hidrogênio ou

um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino;

R4 representa hidrogênio, um grupo alquila Ci-C6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila Ci-C3 amino e di-(alquila Ci- C3) amino,

um grupo alquenila CrC6 opcionalmente substituído com

alcóxi C1-C3,

um grupo alquinila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3,

um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila C1- C3) amino,

-C(O)NR52R53,

-NR54R55,

-S(O)yR56;

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um alquilenoóxi Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, alquilóxi C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-5, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

m é O, 1 ou 2;

η é O, 1 ou 2;

ρ é O, 1 ou 2;

r é O, 1 ou 2;

s é O, 1 ou 2

χ é O, 1 ou 2;

y é O, 1 ou 2;

R7 e R 8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R' e R0 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou Rn e R12 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R21 e R22 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R35 e R36 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R35 e R36 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R37 e R38 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R41 e R42 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R41 e R42 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R49 representa alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1 C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1 C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R56 representa alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6; R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R61 e R62 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;

R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R63 e R64 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-Ce, ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; e

em que

(i) quando R1 é um alquenila C2-C6 opcionalmente substituído, grupo heterociclila de 4 a 6 membros, grupo alcóxi CrC6, grupo arilóxi C6, heteroarilóxi de 5 a 6 membros, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 ou grupo -A-B, R3 representa um grupo alquila C1-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi Ci-C3,

um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3,

um grupo mono-alquila CrC3 aminocarbonila, um grupo di-(alquila CrC3) aminocarbonila,

um grupo alcóxi Cj-C3 carbonila, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H;

ou (ii) quando R1 é um alquila CpCô opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5,

R3 representa um grupo alquila Ci-C5 opcionalmente substituído com alcóxi CpC3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi Ci-C3,

um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3, um grupo -CONH2,

um grupo -CN , ou

um grupo -CO2H;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Será entendido que a invenção também abrange todas as formas estereoisoméricas, isômeros ópticos, incluindo racematos, tautômeros, misturas destes e solvatos.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que

R1 representa um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cj-C6, alcóxi CrC6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1 C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1- C6, -OSO2 alquila C1-6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila C1-C6, - SO2NR35 R 36(cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Cr C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila CrC6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1--C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1=C6 amino, di-(alquila CrC6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51, ou -A-B;

R2 representa hidrogênio ou

um grupo alquila CrC3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino; R4 representa hidrogênio,

um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1- C3) amino,

um grupo alquenila C1-C6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo alquinila C1-C6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

-C(O)NR52R53,

-NR54R55,

-S(O)yR56;

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um alquilenoóxi C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CpC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1 ou 2 χ é 0, 1 ou 2; y é 0, 1 ou 2;

R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4ou cicloalquila C3-C6, ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R 37 e R 38cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R43 e R44 cada um independentemente representa hidrogênio, 20 alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R43 e R44 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R45 e R46 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R45 e R46 juntos com o átomo de 25 nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R49 representa alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1 C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1 C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R56 representa alquila CrC6 ou cicloalquila C3-C6; R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R57 e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; e em que

R3 representa um grupo alquila CrC5 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo mono-alquila C1-C3 aminocarbonila,

um grupo di-(alquila C1-C3) aminocarbonila,

um grupo alcóxi C1-C3 carbonila,

um grupo -CONH2,

um grupo -CN , ou

um grupo -CO2H;

ou (ii) quando R1 é um alquila CpCó opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5,

R3 representa um grupo alquila CrC5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3,

um grupo -CONH2,

um grupo -CN , ou

um grupo -CO2H;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Será entendido que a invenção também abrange todas as formas estereoisoméricas, isômeros ópticos, incluindo racematos, tautômeros, misturas destes e solvatos.

Lista de Composto excluído 1

<formula>formula see original document page 48</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-propan-2-il- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 48</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-propan-2-il-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 48</formula>

N-[(3-cicloexil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-lH- pirazol-3-il)-6-metil-pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 49</formula>

N-[(3-cicloexil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-lH- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 49</formula>

.6-metil-N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan- .2-il-1 H-pirazol-3 -il)pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 49</formula>

N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(3-dietilaminopropil)- N2-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina

H<formula>formula see original document page 50</formula>

N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(2-dietilaminoetil)-N2- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina

<formula>formula see original document page 50</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 50</formula>

6-(2-dietilaminoetóxi)-N-[(3-propan-2-il-1,2-oxazol-5- il)metil] -N' -(5 -propan-2-il-1 H-pirazol-3 -il)pirimidina-2,4-diamina <formula>formula see original document page 51</formula>

N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-il- lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 51</formula>

.6-(2-dimetilaminoetóxi)-N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5- il)metil] -N' ■-(5 -propan-2-il-1 H-pirazol-3 -il)pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 51</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina <formula>formula see original document page 52</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-propan-2-il-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 52</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 52</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina <formula>formula see original document page 53</formula>

6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil] - N'-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 53</formula>

6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 53</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-etil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina <formula>formula see original document page 54</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-etil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

<formula>formula see original document page 54</formula>

N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-etil-l,2-oxazol-5- il)metil]-6-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)pirimidina-2,4-diamina

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 54</formula>

em que

R1 representa um grupo alquila Cj-Cô opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CpC6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, -NR R , -C(O)NR 29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1-C6, - NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1-C6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1 C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1 C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1C6 amino, di-(alquila C1-C6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51, ou -A-B;

R2 representa hidrogênio ou

um grupo alquila Ci-C3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino;

R3 representa um grupo alquila C1-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi Cj-C3,

um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H; R4 representa hidrogênio,

um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila Cr C3) amino,

um grupo alquenila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, um grupo alquinila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3,

-C(O)NR52R53, -NR54R55, -S(O)yR56;

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), -CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros; m é O, 1 ou 2; n é O, 1 ou 2; p é O, 1 ou 2; r é O, 1 ou 2; s é O, 1 ou 2 χ é O, 1 ou 2; y é O, 1 ou 2;

R17 e R18 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1--C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R17 e R18 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R21 e R22 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R25 e R26 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R27 e R 28 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R27 e R28 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R31 e R32 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R33 e R34 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R33 e R34 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R49 representa alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1- C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R50 e R51 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R50 e R51 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R56 representa alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6;

R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R57 e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R57 e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R59 e R60juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R61e R62 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

No contexto do presente relatório descritivo, a menos que de outro modo indicado, um grupo alquila substituído ou uma porção alquila em um grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Quando R e R , ou R e R8, ou R9 e R10, ou R11 e R12, ou R13 e R14, ou R15 e R16, ou R17 e R18, ou R19 e R20, ou R21 e R22, ou R23 e R24, ou R25 e R26, ou R27 e R28, ou R29 e R30, ou R31 e R32, ou R33 e R34, ou R35 e R36, ou R37 e R38, ou R39 e R40, ou R41 e R42, ou R43 e R44, ou R45 e R46, ou R47 e R48, ou R50 e R51, ou R52 e R53, ou R54 e R55, ou R57 e R58, ou R59 e R60, ou R61 e R62, ou R63 e R64, ou R65 e R66 representam um heterociclo saturado, deve ser entendido que a menos que de outro modo estabelecido o único heteroátomo presente é o átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6, ou R7 e R8, ou R9 e R10, ou R11 e R12, ou R13 e R14, ou R15 e R16, ou R17 e R18, ou R19 e R20, ou R21 e R22, ou R23 e R24, ou R25 e R26, ou R27 e R28, ou R29 e R30, ou R31 e R32, ou R33 e R34, ou R35 e R36, ou R37 e R38, ou R39 e R40, ou R41 e R42, ou R43 e R44, ou R45 e R46, ou R47 e R48, ou R50 e R51, ou R52 e R53, ou R54 e R55, ou R57 e R58, ou R59 e R60, ou R61 e R62, ou R63 e R64, ou R65 e R66 são ligados.

Os exemplos de "alquila CrC6" e "alquila CrC4" incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila e t-butila. Os exemplos de "alcóxi Ci-C6 carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- butoxicarbonila e t-butoxicarbonila. Os exemplos de "alcóxi Ci-C6" e "alcóxi C1-C3" incluem metóxi, etóxi, n-propóxi e i-propóxi. Os exemplos de "alquila C1-C6 carbonilamino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de "S(O)m alquila C1-C6, S(O)n alquila C1-C6, S(O)p alquila CrC6 S(O)r alquila CrC6 S(O)s alquila C1-C6 S(O)x alquila C1-C6 e S(O)y alquila C1- C6" em que m é 0, 1 ou 2 incluem metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "alquila C1-C6 carbonila" incluem propionila e acetila. Os exemplos de "alquenila C2-C6" incluem vinila, alila e 1-propenila. Os exemplos de "cicloalquila C3-C6" incluem ciclopropila, ciclopentila e cicloexila. O exemplo de "mono- e di-alquila C1-C6 amino" inclui metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino e etilmetilamino. Os exemplos de "alquila C1-C6 tio" incluem metiltio, etiltio e propiltio.

Os exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

Um "carbociclila" é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um - C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um grupo monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.

Um "anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre" é um grupo aromático completamente não saturado monocíclico contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um é um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogênio. Adequadamente um "anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre" é um anel de furila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxaxolila, fenila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiazolila, tienila e triazolila.

Um grupo heterocíclico de "4 a 6 membros", a menos que de outro modo estabelecido, inclui anéis monocíclicos saturados e completamente ou parcialmente não saturados contendo de 4, 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um é um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogênio. O grupo heterocíclico adequado de "4- a 6 membros" que pode compreender pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre" inclui tetraidrofurano,, tetraidrofuranona, gama-butirolactona, alfa-pirano, gama-pirano, dioxolano, tetraidropirano, dioxano, diidro-tiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, tio-morfolina S,S-dióxido, diazepano, oxazina, tetraidro-oxazinila, isotiazol, oxetano, azetidina, e pirazolidina.

Um "grupo carbociclilóxi C3-Ci2" e "heterociclilóxi de 5 a 6 membros" denota um grupo -OR em que R é um grupo carbociclila de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros.

Um "grupo arilóxi C6" e "heteroarilóxi de 5 a 6 membros" denota um grupo -OR em que R é um anel aromático de 6 membros, por exemplo fenila, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre por exemplo furila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxaxolila, fenila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiazolila, tienila ou triazolila.

Um "alquileno C2" denota um grupo de ligação saturado de dois carbonos. Por exemplo, um grupo alquileno C2 não substituído é um grupo de ligação -CH2CH2-.

Um "alquilenoóxi C1" denota um grupo de ligação saturado de dois átomos compreendendo um carbono e um átomo de oxigênio. Por exemplo, um grupo alquilenoóxi Ci não substituído é um grupo de ligação - CH2O- (e por exemplo o grupo -A-B é -CH2O-B).

Um "oxialquileno Ci" denota um grupo de ligação saturado de dois átomos compreendendo um carbono e um átomo de oxigênio. Por exemplo, um grupo alquilenoóxi Ci não substituído é um grupo de ligação - OCH2- (e por exemplo o grupo -A-B é -OCH2-B).

Quando R1 representa um grupo alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), o grupo alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6 (tais como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alquila C1-C6 tio (tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio), - NR R 5 -C(O)NR R , (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio [tal como flúor, cloro, bromo ou iodo], alquila C1-C6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi C1-C6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila C1-C6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i- propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono- e di-alquila C1-C6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], ciano, hidroxila e trifluorometila) ciano e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo cicloalquila C3-C5 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila), o grupo cicloalquila C3-C5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6 (tais como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t- butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alquila CrC6 tio (tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i- pentiltio, neopentiltio, hexiltio), -NR9R10, -C(O)NR11R12, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i- butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi Cj-C6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CrC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i- propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono- e di-alquila CrC6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo alquenila C2-C6, o alquenila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alquila CrC6 tio (tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i- pentiltio, neopentiltio, hexiltio), -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i- butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi CrC6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CrC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i- propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono- e di-alquila CrC6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila) e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo heterociclila de 4 a 6 membros, o grupo heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alquila Cr C6 tio (tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t- butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio), -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi Ci-C6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t- butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CrC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i- pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono- e di-alquila CrC6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Cj-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t- butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alcóxi CrC6 carbonila (tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentoxicarbonila, i- pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexóxi-carbonila), alquila CrC6 carbonila (tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, i- propilcarbonila, butilcarbonila, i-butil-carbonila, t-butilcarbonila, pentilcarbonila, i-pentilcarbonila, neopentil-carbonila, hexilcarbonila), alquila C1-C6 carbonilamino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i- propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i- pentilamino, neopentilamino, hexilamino), fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i- butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi C1-C6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila C1-C6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i- propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], fenilcarbonila, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo alcóxi C1-C6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), o grupo alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alquila C1-C6 tio (tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio), -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i- butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi CrC6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CrC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i- propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono- e di-alquila CrC6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila) hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi, alquenila C2- C6, cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alcóxi C1C6 carbonila (tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, t- butoxicarbonila, pentoxicarbonila, i-pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexóxi-carbonila), alquila CrC6 carbonila (tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, i-propilcarbonila, butilcarbonila, i-butil- carbonila, t-butilcarbonila, pentilcarbonila, i-pentilcarbonila, neopentil- carbonila, hexilcarbonila), alquila CrC6 carbonilamino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino), fenilcarbonila, - S(O)n alquila C1-C6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i- propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi Ci-C6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CrC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i- butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo arilóxi C6, o grupo arilóxi C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), alquenila C2-C6, cicloalquila Cs-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alcóxi Ci-C6 carbonila (tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentoxicarbonila, i- pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexóxi-carbonila), alquila CrC6 carbonila (tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, i- propilcarbonila, butilcarbonila, i-butil-carbonila, t-butilcarbonila, pentilcarbonila, i-pentil-carbonila, neopentilcarbonila, hexilcarbonila), alquila C1C6 carbonilamino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i- propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i- pentilamino, neopentilamino, hexilamino), fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1- C6, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i- butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi Ci-C6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CrC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i- propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono- e di-alquila CrC6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros, o grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-Cr1 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi CrC6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alcóxi CrC6 carbonila (tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, t- butoxicarbonila, pentoxicarbonila, i-pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexóxi-carbonila), alquila CrC6 carbonila (tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, i-propilcarbonila, butilcarbonila, i-butil- carbonila, t-butil-carbonila, pentilcarbonila, i-pentilcarbonila, neopentilcarbonila, hexilcarbonila), alquila CrC6 carbonilamino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino), fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1-C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi CrC6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t- butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila CpC6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio, i- pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino [-NH2], mono-alquila C1-C6 amino, di- (alquila C1-C6)amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i- propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i- pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo -S(O)xR49, R49 representa alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila) ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi C1-C6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t- butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alcóxi C1- C6 carbonila (tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, i- propoxicarbonila, butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentoxicarbonila, i-pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexóxi-carbonila), alquila C1-C6 carbonila (tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, i-propilcarbonila, butilcarbonila, i-butil-carbonila, t- butilcarbonila, pentilcarbonila, i-pentilcarbonila, neopentilcarbonila, hexilcarbonila), alquila C1-C6 carbonilamino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino), fenilcarbonila, - S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, - SO2NR R (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cj-C6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi CrC6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila Cr C6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t- butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i- propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i- pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Quando R1 representa um grupo -S(O)2NR50R51, R50 e R51 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc- butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R50 e R51 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

Quando R1 representa -A-B, A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1C6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t- butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alquila C1C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi CrC6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila Cr C6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t- butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i- propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i- pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), e hidroxila e B representam um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), alcóxi C1-C6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila), alcóxi C1-C6 carbonila (tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, t- butoxicarbonila, pentoxicarbonila, i-pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, hexóxi-carbonila), alquila C1-C6 carbonila (tal como metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, i-propilcarbonila, butilcarbonila, i-butil- carbonila, t-butilcarbonila, pentilcarbonila, i-pentilcarbonila, neopentil- carbonila, hexilcarbonila), alquila C1-C6 carbonilamino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, hexilamino), fenilcarbonila, - S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, - SO2NR65 R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6 [tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila], alcóxi CrC6 [tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi], alquila Cr C6 tio [tal como metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, butiltio, i-butiltio, t- butiltio, pentiltio, i-pentiltio, neopentiltio, hexiltio], amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino [tal como metilamino, etilamino, propilamino, i- propilamino, butilamino, i-butilamino, t-butilamino, pentilamino, i- pentilamino, neopentilamino, hexilamino], hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila, hidroxila e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Quando B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por pelo menos dois substituintes adjacentes e em que os dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros, os exemplos de B incluem indol, indolina, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol e benzodioxol.

Quando R2 representa um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila, i-propila) o grupo alquila C1-C3 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi), ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino).

Quando R3 representa um grupo alquila Ci-C5 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila), o grupo alquila Ci-C5 é opcionalmente substituído com alcóxi C1- C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi), ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino).

Quando R3 representa um grupo cicloalquila C3-C5 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila), o grupo cicloalquila C3-C5 é opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi).

Quando R3 representa um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado, o grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado é opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3 (tal como metila, etila, propila, i-propila), alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi) e cicloalquila C3 (tal como ciclopropila).

Quando R4 representa um grupo alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i-pentila, neopentila, hexila), o grupo alquila C1-C6 é opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi), hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino).

Quando R4 representa um grupo alquenila C1-C6, o grupo alquenila C1-C6 é opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi).

Quando R4 representa um grupo alquinila C1-C6, o grupo alquinila C1-C6 é opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi).

Quando R4 representa um grupo cicloalquila C3-C5 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila), o grupo cicloalquila C3-C5 é opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi).

Quando R4 representa um grupo alcóxi C1-C6 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi pentóxi, i-pentóxi, neopentóxi, hexóxi), o grupo alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi), hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila C1-C3) amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, i-propilamino). Quando R4 representa -CONR52R53, R52 e R53 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1 C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc- butila) ou cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R52 e R53juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

Quando R4 representa -NR54R55, R54 e R55 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1- C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc- butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R54 e R55 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

Quando R4 representa -S(O)yR56, R56 representa alquila C1-C6 (tal como metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila pentila, i- pentila, neopentila, hexila) ou cicloalquila C3-C6 (tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila).

R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila). R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R13 e R14 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R13 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R15 e R16 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R15 e R16 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R17 e R18 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R17 e R18 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R19 e R20 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R19 e R20 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R21 e R22 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R23 e R24 cada um independentemente representa hidrogênio, C1C4, particularmente alquila C1C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R23 e R24 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R25 e R26 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila). ι R27 e R 28cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R27 e R28 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R29 e R30 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R29 e R30 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R31 e R32 cada um independentemente representa hidrogênio, CrC4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R33 e R34 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R33 e R34 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R35 e R36 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R35 e R36 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R37 e R38 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R39 e R40 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R39 e R4c juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R41 e R42 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R41 e R42 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R43 e R44 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R43 e R44 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R45 e R46 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R45 e R46 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R47 e R48 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R47 e R48 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila CrC2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R e RjoJuntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila CrC2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila CrC2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R0' e R ' juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila CrC2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila). R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, CrC4, particularmente alquila CrC2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila ou piperidinila).

Os valores particulares dos grupos variáveis são como seguem. Tais valores podem ser usados onde apropriado como qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas mais acima ou a seguir.

Em uma forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR R , - C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Cj-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila CrC6, - OSO2 alquila C,-6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila Cr6, - SO2NR35 R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila;

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Cr C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1-C6, -NR37R38, - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila; ou

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Cr C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila Cr C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono-alquila CrC6 amino, di-(alquila CrC6) amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alcóxi CrC6.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alcóxi CrC3.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo i-propóxi.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alquila CrC6 substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila Cj-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alquila C1-C6 substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6 (que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila) e hidroxila.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila.

Em uma forma de realização da invenção R1 representa um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1-C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

Em uma forma de realização da invenção R1 representa -A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um alquilenoóxi C] opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, ciclo-alquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, alquilóxi C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma forma de realização da invenção R1 representa -A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um alquilenoóxi Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi CpC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno Cj opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, alquila Ci-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CpC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; ou

um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi Cr1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; ou

um oxialquileno Q opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi C]-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila Ci-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; ou

B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; ou

um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), -CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa -

A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CpC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonila, alquila Cj-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), -CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e

B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3- C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e

B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e

B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), -CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros. Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa -

A-B em que

A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e

B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alcóxi CpC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenila, -NR61R62, -C(O)NR63R64, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cr C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

Em uma outra forma de realização da invenção R1 representa - A-B em que

A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e

B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenila, -NR61R62, -C(O)NR63R64, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cr C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, CrC4, particularmente alquila Ci-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila Cs-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R0' e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila, morfolinila ou piperidinila).

R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C4, particularmente alquila C1-C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R63 e R64 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila, morfolinila ou piperidinila).

Em uma forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alquila C1-C3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi), cicloalquila C3-C4 (tal como ciclopropila e ciclobutila) [cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila C1-C3 (tal como metila, etila, propila e i- propila), alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila; um grupo ciclopropila opcionalmente substituído por alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi); um grupo alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila; um grupo fenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila; ou -A-B em que A representa um alquileno C2, e B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou ciclopropila.

Em uma outra forma de realização da invenção, R1 representa um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) [que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila; um grupo alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CpC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila; um grupo fenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi Ci-C3(tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila; ou -A-B em que A representa um alquileno C2 ou oxialquileno Ci, e B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC3, alcóxi CrC3 ou C(O)NR63R64.

Em um outro aspecto adicional da invenção R1 representa um grupo metila, etila, propila, i-propila, hidroximetila, ciclopropila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, p-metoxifeniletila, m-metóxi-feniletila, 3,5-dimetoxifeniletila, i-propóxi, benzilóxi, ou um (3,5-dimetoxifenil)metóxi.

Em um outro aspecto adicional da invenção R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3- metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i-propóxi, benzilóxi, (3,5- dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5-diidroxifenil)etila, (3- metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2-[3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenil]etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5-diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metoxifenil)metóxi, 2-(2,6-dimetóxi-piridin-4-il)etila, (5-fluoro-2- metóxi-piridin-4-il)metóxi, 2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etila, (3-metóxi- 5-metil-fenil)metóxi, (3-fluorofenil)-metóxi, (3-clorofenil)metóxi, 2-(3- aminofenil)etila, 2-(5-metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2-furil)etila, (2,6- dimetoxipiridin-4-il)metóxi ou um 2-(3-cloro-5-metoxifenil)etila.

Em um outro aspecto adicional da invenção R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3- metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i-propóxi, benzilóxi, (3,5- dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5-diidroxifenil)etila, (3- metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2-[3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenil]etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5-diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metoxifenil)metóxi, 2-(2,6-dimetóxi-piridin-4-il)etila, (5-fluoro-2- metóxi-piridin-4-il)metóxi, 2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etila, (3-metóxi- 5-metil-fenil)metóxi, (3-fluorofenil)metóxi, (3-clorofenil)metóxi, 2-(3- aminofenil)etila, 2-(5-metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2-furil)etila ou um 2-(3- cloro-5-metoxifenil)etila.

Em um outro aspecto adicional da invenção R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3- metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i-propóxi, benzilóxi, (3,5- dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5-diidroxifenil)etila, (3- metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3- (metilcarbamoil)fenil]etila, 2-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2-(2,6- dimetoxipiridin-4-il)etila, (5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi, 2-(5-fluoro- 2-metóxi-piridin-4-il)etila, (3 -metóxi-5 -metil-fenil)metóxi, (3 - fluorofenil)metóxi, (3-clorofenil)metóxi, 2-(3-aminofenil)etila, 2-(5- metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2-furil)etila ou um 2-(3-cloro-5-metoxifenil)etila.

Em um outro aspecto adicional da invenção R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3- metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i-propóxi, benzilóxi, (3,5- dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5-diidroxifenil)etila, (3- metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2-[3-metóxi-5- (metilcarbamoil)fenil]etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5-diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metoxifenil)metóxi, ou um 2-(3-cloro-5-metoxifenil)etila.

Em uma outra forma de realização da invenção, R representa hidrogênio ou um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, n-propila, ou isopropila).

Em um outro aspecto da invenção, R representa hidrogênio ou metila.

Em um outro aspecto da invenção, R representa hidrogênio.

Em uma outra forma de realização da invenção, R representa um grupo alquila CrC5; um grupo cicloalquila C3-C5; um grupo oxolan-2-ila; um grupo CH2N(CH3)2; um grupo -CONHMe ou um grupo -CONH2.

Em uma outra forma de realização da invenção, R representa um grupo alquila CrC5; um grupo cicloalquila C3-C5; ou um grupo -CONH2.

Em um outro aspecto da invenção, R representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2.

Em um outro aspecto da invenção, R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila ou -CONH2.

Em um outro aspecto da invenção R3 representa metila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2.

Em um outro aspecto da invenção R representa metila, ciclopropila ou -CONH2.

Em uma outra forma de realização da invenção R4 hidrogênio, um grupo alquila Ci-Cô; um cicloalquila C3-C5; um grupo alcóxi Ci-C6.

Em um outro aspecto da invenção, R4 representa hidrogênio, metila ou metóxi.

Em um outro aspecto R4 representa hidrogênio.

Em uma forma de realização da invenção, é fornecido um subconjunto dos compostos da fórmula (I), e sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:

R1 representa um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CpC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29 R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1-C6, - NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6 , alcóxi C1-C6 , alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1-C6 amino, di-(alquila C1-C6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6 , alcóxi C1-C6 , cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6 , alcóxi C1-C6 , alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um alquilenoóxi Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6 , cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6 6, alcóxi C1-C6 , alquilaC1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6 , alcóxi C1-C6 , alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CpC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R625 -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de .4 a 6 membros;

2

R representa hidrogênio;

R4 representa hidrogênio; e em que

(i) quando R1 é um grupo heterociclila opcionalmente substituído de 4 a 6 membros, grupo alcóxi CrC6, grupo arilóxi C6, heteroarilóxi de 5 a 6 membros ou grupo -A-B,

R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila, -CONH2 ou -CONHMe,

ou (ii) quando R1 é um alquila CrC6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5,

R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2.

R1 representa um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Cj-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila,

um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, -NR R , -C(O)NR29 R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Cj-C6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Cj-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila CrC6, - NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Cj-C6 carbonila, alquila Cr C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila Cj-C6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono-alquila CrC6 amino, di-(alquila CrC6) amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um alquilenoóxi Cj opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila Ci-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila Ci-C6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cj-C6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de .4 a 6 membros;

R2 representa hidrogênio;

R4 representa hidrogênio; e

em que

(i) quando R1 é um grupo heterociclila opcionalmente substituído de 4 a 6 membros, grupo alcóxi Ci-C6, grupo arilóxi C6, heteroarilóxi de 5 a 6 membros ou grupo -A-B,

ou (ii) quando R1 é um alquila CpC6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5,

Em uma outra forma de realização da invenção, é fornecido um subconjunto dos compostos da fórmula (I), e sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:

R1 representa um grupo alquila CrC6 substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6 (que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, -NR R , -C(O)NR29 R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila CpC6, - NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonila, alquila Cr C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila CrC6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Cr C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila Cr C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono-alquila CrC6 amino, di-(alquila Ci-C6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno Cj opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila Ci-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R2 representa hidrogênio; R4 representa hidrogênio; e em que

(i) quando R1 é um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído, grupo arilóxi C6, heteroarilóxi de 5 a 6 membros ou grupo -A-B,

ou (ii) quando R1 é um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído,

R1 representa um grupo alquila CrC6 substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6 (que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila,

um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, -NR R , -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Cj-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila CrC6, - NR31R32, -C(O)NR33R34, -SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila Cj-C6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila,

um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Cr C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila Cr C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono-alquila CrC6 amino, di-(alquila CrC6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrCe, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CpC6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou

um oxialquileno Cj opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila Ci-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila;

B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CpC6, cicloalquila C3-5, alcóxi Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila Ci-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cj-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros;

R2 representa hidrogênio;

R4 representa hidrogênio; e em que

ou (ii) quando R1 é um grupo alquila CrC6 opcionalmente substituído,

R1 representa um grupo alquila Cj-C3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi), cicloalquila C3-C4 (tal como ciclopropila e ciclobutila) [cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila C1-C3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila,

um grupo ciclopropila opcionalmente substituído por alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi),

um grupo alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i- propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila,

um grupo fenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i- propila), alcóxi Ci-C3(tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila, ore -A-B em que A representa um alquileno C2, e B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 ou ciclopropila; R2 representa hidrogênio ou metila; R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila ou - CONH2; e R4 representa hidrogênio, metila ou metóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização da invenção, é fornecido um subconjunto dos compostos da fórmula (I), e sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:

R1 representa um grupo alquila Cj-C3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi), cicloalquila C3-C4 (tal como ciclopropila e ciclobutila) [cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila C1-C3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila,

um grupo ciclopropila opcionalmente substituído por alcóxi C1C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi),

um grupo alcóxi Cj-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i- propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila,

um grupo fenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C3 (tal como metila, etila, propila e i- propila), alcóxi Ci-C3(tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2, e B representa um anel de piridin-4-ila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C3, alcóxi C1-C3 ou ciclopropila;

R2representa hidrogênio ou metila;

R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila ou - CONH2; e

R4 representa hidrogênio, metila ou metóxi,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

R1 representa um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi), cicloalquila C3-C4 (tal como ciclopropila e ciclobutila) [cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila,

um grupo ciclopropila opcionalmente substituído por alcóxi CpC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi),

um grupo alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i- propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila,

um grupo fenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i- propila), alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila, ou

-A-B em que A representa um oxialquileno Ci, e B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 ou ciclopropila;

R2 representa hidrogênio ou metila;

R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila ou - CONH2; e

R4 representa hidrogênio, metila ou metóxi,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

R1 representa um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) [que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila,

um grupo alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i- propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2 ou oxialquileno Ci, e B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC3, alcóxi CrC3 ou CONR63R64;

R2 representa hidrogênio;

R4 representa hidrogênio; e em que

(i) quando R1 é um opcionalmente substituído grupo alcóxi Cr C3, grupo fenoxióxi, ou grupo -A-B,

ou (ii) quando R1 é um grupo alquila CrC3 opcionalmente substituído,

R1 representa um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) [que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de 15 halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila,

um grupo alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i- propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila, ou

-A-B em que A representa um alquileno C2 ou oxialquileno Ci, e B representa um anel de piridin-4-ila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC3, alcóxi CrC3 ou CONR63R64;

R2 representa hidrogênio;

R4 representa hidrogênio; e

em que

ou (ii) quando R1 é um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído,

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado acima) em que:

R1 representa um metila, etila, propila, i-propila, hidroximetila, ciclopropila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, p-metoxifeniletila, m- metoxifeniletila, ou (3,5-dimetoxifenila)metóxi;

R2 representa hidrogênio ou metila;

R3 representa metila, ciclopropila ou -CONH2; e

R4 representa hidrogênio, metila ou metóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

R1 representa grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i-propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5- diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)-fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2- [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5- diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metoxifenil)-metóxi, ou um 2-(3-cloro-5- metóxifenil)etila;

R2 representa hidrogênio;

R3 representa metila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2; e R4 representa hidrogênio,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i- propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5- diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)-fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2- [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5- diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metoxifenil)-metóxi, 2-(2,6-dimetoxipiridin- 4-il)etila, (5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi, 2-(5-fluoro-2-metóxi- piridin-4-il)etila, (3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi, (3-fluorofenil)metóxi, (3- clorofenil)metóxi, 2-(3-aminofenil)etila, 2-(5-metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2- furil)etila, (2,6-dimetóxi-piridin-4-il)metóxi ou um 2-(3-cloro-5- metoxifenil)etila;

R2 representa hidrogênio;

R representa metila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2; e

R4 representa hidrogênio,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i- propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5- diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]-etila, 2-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5- diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metoxifenil)metóxi, 2-(2,6-dimetoxipiridin-4- il)etila, (5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi, 2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin 4-il)etila, (3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi, (3-fluorofenil)metóxi, (3 clorofenil)metóxi, 2-(3-aminofenil)etila, 2-(5-metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2 furil)etila ou um 2-(3-cloro-5-metoxifenil)etila; R2 representa hidrogênio; R3 representa metila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2; e R4 representa hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os exemplos de compostos da invenção incluem: N- [(3 -metilisoxazol-5 -il)metil] -N' -(5 -metil-2H-pirazol-3 - il)pirimidina-2,4-diamina, N-metil-N- [(3 -metilisoxazol-5-il)metil] -N' -(5-metil-2H- pirazol-3-il)-pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol- 3-il)-pirimidina-2,4-diamina, 5-[[[4-[(5-metil-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2- il]amino]metil]-isoxazol-3-carboxamida, [5 - [ [2- [(3 -metilisoxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- il]amino]-lH-pirazol-3-il]metanol, N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-propil-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-propil-2H-pirazol- 3-il)-pirimidina-2,4-diamina, 5- [[ [4- [(5 -propil-1 H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2- il]amino]metil]-isoxazol-3-carboxamida, N'-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5- il)metil]-pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-2H- pirazol-3-il)-pirimidina-2,4-diamina, .5-[[[4-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2- il] amino] -metil] -isoxazol-3 -carboxamida,

N' - [5 -(3 -metoxipropil)-2H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metilisoxazol- .5-il)metil]-pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-[5-(3-metoxipropil)- .2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

.5 - [ [ [4- [ [5 -(3-metoxipropil)-2H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2- il]amino]-metil]isoxazol-3-carboxamida,

N' - [5 -(3-etoxipropil)-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metilisoxazol-5 - il)metil]-pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-[5-(3-etoxipropil)- .2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

.5 - [ [ [4- [ [5 -(3 -etoxipropil)-2H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2- il] amino] -metil] isoxazol-3 -carboxamida,

N' - [5 - [2-(4-metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metilisoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -ciclopropilisoxazol-5-il)metil] -N' - [5 - [2-(4- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

.5-[[[4-[[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- il] amino]pirimidin-2-il]-amino] metil] isoxazol-3 -carboxamida,

N'-[5-[2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metilisoxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metilisoxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

.5- [ [[4-[ [5- [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 - il]amino]pirimidin-2-il]-amino]metil]isoxazol-3-carboxamida,

N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-fenetil-lH-pirazol-3-il)- pirimidina-2,4-diamina,

N'-(5-isopropóxi-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5- il)metil]-pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-2H- pirazol-3-il)-pirimidina-2,4-diamina,

N'-(5-isopropóxi-l H-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3- metilisoxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-2H- pirazol-3-il)-6-metil-pirimidina-2,4-diamina,

N' -(5-isopropóxi-2H-pirazol-3 -il)-6-metóxi-N- [(3 - metilisoxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-2H- pirazol-3-il)-6-metóxi-pirimidina-2,4-diamina,

N' -(5 -benzilóxi-1 H-pirazol-3 -il)-N- [(3 -metilisoxazol-5 - il)metil] -pirimidina-2,4-diamina, N' - [5 - [(3,5 -dimetoxifenil)metóxi] -IH- pirazol-3 -il] -N- [(3 -metilisoxazol-5 -il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

5 - [ [ [4- [ [5 -(hidroximetil)-1 H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2- il]amino]-metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida,

N- [(3-Ciclobutil 1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - [5-(3 -metoxipropil)- lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N'-[5-[2-(2-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina hidrocloreto,

N' - [5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -pirimidin- 2-il-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5-[2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -pirimidin- 2-il 1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' - [5 -(fenoximetil)-2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -ciclopropil] ,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - [5 -(fenoximetil)- 2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

5 - [ [[4- [[5-(fenoximetil)-2H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2- il]amino]-metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida,

N-[(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' - [5 - [2-(4- fenilmetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' - [5 - [2-(3 - fenilmetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N,N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2- (2-fenilmetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5-[2- [3 -(2-metoxietóxi)fenil] etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

.3-[2-[5-[[2-[(3-metil] 1,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- iljamino]-1 H-pirazol-3-il]etil]fenol,

N' - [5- [2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

.5 - [2- [5- [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- il]amino]-1 H-pirazol-3-il]etil]benzeno-1,3-diol,

N'-[5-[(3,5-Dimetoxifenóxi)metil] -2H-pirazol-3 -il]-N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5 - [2-(2,5 -dimetoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-lH-pirazol- .3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5 - [2-(4-metóxi-2-metil-fenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

.3-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- il]amino]-2H-pirazol-3-il]etil]benzonitrila,

N' - [5 - [2-(3 -fluoro-5 -metil-fenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

.5 - [[ [4- [(5 -fenetil-2H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2- il]amino]metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida, N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-[3- (trifluorometóxi)fenil]-etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2- (3-metil-fenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(3-bromofenil)etil]-lH-pirazol-3-il]- N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N'-[5-(2-benzo[l,3]dioxol-5-iletil)-2H-pirazol-3-il]-N-[(3- metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3-metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - [5- [2-(3 -morfolin-4- ilfenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N'-[5-[(3-etilfenil)metóxi]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N4-[5-(2-metóxi-l-metilaetóxi)-lH-pirazol-3-il]-N2-[(3- metilisoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N2- [(3 -ciclopropilisoxazol-5 -il)metil]-N4- [5-(2-metóxi-1 - metilaetóxi)-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2- il]amino]metil]l,2-oxazol-3-carboxilato de etila,

5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2- il]-amino]metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida,

N-metil-5 - [ [ [4- [(5 -propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3 - il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida,

N,N-dimetil-5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida,

N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-pirimidin-5-ill,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N' -(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3 -il)-N- [(3 -pirimidin-2-il-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N-[[3-(oxolan-3-il)l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5-propan-2- ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina,

N- [ [3-(oxolan-2-il) 1,2-oxazol-5 -il]metil]-N' -(5 -propan-2- ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina,

N- [ [3 -(oxan-4-il) 1,2-oxazol-5-il]metil] -N' -(5 -propan-2-ilóxi- .2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina,

N'-(5-etóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]-pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' - [5- [(3 -morfolin-4- ilfenil)metóxi]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - [5- [(3 - metilsulfoniloxifenil)-metóxi]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamin^

N- [3 - [[5- [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metilamino]pirimidin-4- il] amino] -1 H-pirazol-3 -il] oximetil] fenil] carbamato de terc-Butila,

[3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]fenil]-morfolin-4-il-metanona,

N-metil-3-[[5-[[2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4-il] amino]-1 H-pirazol-3 -il] oximetil]benzamida,

Hidrocloreto de 3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-

il)metilamino] pirimidin-4-il]amino]-2H-pirazol-3-il]oximetil]benzonitrila,

Hidrocloreto de N'-[5-[(3-elorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-il]- N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N'-[5-[(3-fluorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3- il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

Hidroeloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[[3- (trifluorometila)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[[4- (trifluorometila)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

Hidroeloreto de 3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-

il)metilamino] pirimidin-4-il]amino]- lH-pirazol-3-il]oximetil]benzoato de metila,

Acido 3-[[5-[[2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzóieo,

Hidroeloreto de N'-[5-[(4-fluoro-3-metoxifenil)metóxi]-lH- pirazol-3-il]-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-fenoxietóxi)-2H- pirazol-3 -il] -pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' -(5-tiofen-2-il-1H- pirazol-3-il)-pirimidina-2,4-diamina,

N'-[5-(2-fLiril)-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]-pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - [5 - [2-(3 -fenil-1,2,4- oxadiazol-5-il)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5- [2-(2-fiiril)etil]-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol- 5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

N'-[5-(3-furilmetóxi)-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol- 5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' - [5 - [2-(oxolan-3 -il)etil]- lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5 -[2-(3 -furil)etil] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol- 5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina,

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(2-íuril)etil]- 2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

5-[[[4-[ [5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-il] amino]pirimidin-2- il]-amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida,

N'-[5-[2-(2-funl)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-pirimidin-2-ill,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina,

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5- (oxan-4-il)-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-piridin-3-iletil)- .2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - [5-(2-piridin-4-iletil)- .2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina, e

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' - [5 - [2-(4-metiltiofen-2- il)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina,

N' - [5- [2-(2,5 -dimetilpirazol-3 -il)etil] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N'-[5-[2-(l-metilimidazol-4-il)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3- metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N'-(5-ciclopentil-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]-pirimidina-2,4-diamina

N'-(5-ciclopentil-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-furil)-2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

.3 - [2- [5 - [ [2- [(3 -ciclopropil-1,2-oxazol-5 - il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol

N'-[5-[2-[5-(dimetilaminometil)-2-füril]etil]-lH-pirazol-3-il]- N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N-[(3-ciclobutil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi- lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

N'-(5-ciclopentil-2H-pirazol-3 -il)-N- [ [3 -(oxolan-2-il)-1,2- oxazol-5-il]-metil]pirimidina-2,4-diamina

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-metilpropil)- 2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-fenilmetóxi-2H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

N'-[5-[2-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3- metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N' - [5 - [2- [3 -(aminometila)fenil] etil] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N,N-dimetil-3 - [2- [5 - [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 - il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-2H-pirazol-3-il]etil]benzamina

N' - [5 - [2-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)etil]-l H-pirazol-3 -il]-N- [(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

[5-[[[4-[[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-1,2-oxazol-3-il]metanol

N'-[5-[2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3-il]- N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.3-[2-[5-[[2-[[3-(dimetilaminometil)-1,2-oxazol-5- il]metilamino] -pirimidin-4-il]amino] -1 H-pirazol-3 -il]etil] fenol

.5-[[[4-[[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-N-metil-l,2-oxazol-3-carboxamida

.5-[[[4-[[5-[2-(3-hidroxifenil)etil]-2H-pirazol-3- il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-N-metil-l,2-oxazol-3-carboxamida

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(3-propan-2- iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

.5 - [ [ [4- [ [5 - [2- [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] etil] -1 H-pirazol-3 - il]amino]-pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida

N' - [5 - [2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)etil]-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N' - [5- [2-(3 -aminofenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.5 - [ [[4- [[5- [2-(3 -cloro-5 -metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3 - il]amino]-pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida

N-[[3-(dimetilaminometil)-l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-[5-[2-(5- metóxi-piridin-3-il)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina 3-[2-[5-[[2-[[3-(dimetilaminometil)-1,2-oxazol-5- il]metilamino] -pirimidin-4-il]amino]-1 H-pirazol-3 -il] etil] fenol

3-Metóxi-N-metil-5-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metilamino]-pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]benzamid

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2- (3 -pirimidin-2-iloxifenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il]pirimidina-2,4-diamina

Di-hidrocloreto de 6-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metilamino]-pirimidin-4-il]amino] -2H-pirazol-3 -il] etil] -1 H-piridin-2-ona

N- [ [3 -(dimetilaminometil)-1,2-oxazol-5 -il] metil] -N' - [5 - [2-(5- fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-l H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

N'-[5-[2-(5 -metoxipiridin-3 -il)etil] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N- [3 -metóxi-5 - [2- [5 - [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4-il] amino] -2H-pirazol-3 -il] etil] fenil] acetamida

5-[[[4-[[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]amino]-pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida

N-metil-3-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4-il] amino] -1 H-pirazol-3 -il] etil] benzamida

N,3-dimetil-5 - [2- [5 - [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metilamino] pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]benzamida

4-Metóxi-N-metil-6-[2-[5- [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 - il)metilamino] -pirimidin-4-il] amino] -1 H-pirazol-3 -il] etil]piridina-2- carboxamida

N' - [5 - [(3 -metóxi-5 -metil-fenil)metóxi]-1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3- metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N' - [5- [(5 -fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi] -1 H-pirazol-3 - il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N' - [5 - [(4-metoxipiridin-2-il)metóxi]-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina N'-[5-[2-(5-metoxitiofen-2-il)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3- metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N'- [5 - [2-(2-metóxi-1,3 -tiazol-5-il)etil] -1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 - metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N- [(3 -propan-2-il-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' -(5 -propan-2-ilóxi- .2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

N-[[3-(3-metilaoxetan-3-il)-l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5- propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

N-[[3-(l-metilciclopropil)-l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5- propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

N'-(5-metóxi-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]-pirimidina-2,4-diamina

ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um desse.

Em um outro aspecto da invenção, os compostos particulares da invenção são qualquer um dos Exemplos ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um desse.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado qualquer um dos Exemplos. Em um outro aspecto da invenção, os compostos particulares da invenção são qualquer um dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, .13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, .34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, .55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, .76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, .97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, .113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120 ou 121, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um desse.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, .28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, .103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 52, 53, 54, 61, 62, 70, .72, 107, 120, 1,2, 4, 8, 12, 17, 18, 19,1 20, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, .37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, .81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, .110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, .138, 139, 140, 142, 143 5, 22, 36, 58, 59, 60, 75, 87, 99, 101, 118, 119, 127 e .134.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, .28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, .103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, .70, 72, 107, 120,

.1, 2, 4, 8, 12, 17, 18, 19,1 20, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, .37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, .81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, .110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, .138, 139, 140, 142 e 143.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, .28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, .103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, .70, 72, 107, e 120.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, .28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, .103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135 e 141.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 66, 67, 68, 69, 71, 84, 102, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, e 75.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 66, 67, 68, 69, 71, 84, 102, 70, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83,85 e 86.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 66, 67, 68, 69, 71, 84, 102 e 70. Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 66, 67, 68, 69, 71, 84 e 102.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 107, 135, 72, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48,49, 50,51,55, 63,64, 65, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 138, 139, 140, 142, 143, 74, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 108, 137, 58, 59, 60, 118, 119, 127, 134, 36, 87, 99 e 101.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 107, 135, 72, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 106, 109, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 138, 139, 140, 142, 143, 74, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 108 e 137.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131, 135, 27, 30, 52, 53, 54,61,62, 107, 111, 124, 126, 128, 129, 132, 135 e 72.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de qualquer um dos Exemplos 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 111, .124, 126, 128, 129, 132, 141, 73, 91, 93, 94, 97, 103, 131 e 135.

A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido mais acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende:

(i) reagir um composto da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 136</formula>

em que X representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio ou sulfanila tal como metanossulfanila ou sulfonilóxi tal como metano-sulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi), Z representa hidrogênio ou um halogênio, e R1 e R4 são como mais acima definidos para um composto da fórmula (I)

com um composto da fórmula (V)

(<formula>formula see original document page 136</formula> · ·

em que Rz e Rj são como definidos mais acima para um composto da fórmula (I)

para dar,

quando Z é hidrogênio, um composto da fórmula (I) ou,

quando Z é halogênio, um composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 137</formula>

e (ii) quando Z é um halogênio, opcionalmente reagir um composto da fórmula (VI) com um reagente desalogenante para dar um composto da fórmula (I);

e opcionalmente depois (i) ou (ii) realizar um ou mais dos seguintes:

• converter o composto obtido a um outro composto da invenção

• formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

A etapa (i) pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como 2-metoxietanol, 1-metilpirrolidinona, butanol ou dimetilacetamida em uma temperatura na faixa de 90 a 200 °C, opcionalmente com irradiação de microonda. A reação pode ser realizada na presença ou ausência de um ácido ou base adequados por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, ou base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina.

A desalogenação opcional pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como etanol na presença de um catalisador adequado tal como 5 a 20 % paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogênio.

Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados reagindo-se um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 138</formula>

em que R1 é como definido mais acima para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula (III),

<formula>formula see original document page 138</formula>

em que XeY cada um independentemente representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio ou sulfanila tal como metanossulfanila ou sulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi ou tolueno-4- sulfonilóxi), Z representa hidrogênio ou um halogênio, e R4 é como definido mais acima para um composto da fórmula (I)

para dar um composto da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 138</formula>

Esta reação pode ser convenientemente realizada na presença de um solvente adequado tal como etanol, butanol, tolueno ou l-metilpirrolid- 2-ona, opcionalmente na presença de um ácido ou base adequados por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, ou base orgânica tal como Ν,Ν-diisopropil-etilamina e em uma temperatura na faixa de 0 0C até o refluxo. Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido mais acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende:

reagir um composto da fórmula (IX), <formula>formula see original document page 139</formula>

em que Y é um grupo de partida tal como cloro, e R2, R3 e R4 são como definidos mais acima para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula (II)

<formula>formula see original document page 139</formula>

em que R1 é como definido mais acima para um composto da

e opcionalmente realizar um ou mais dos seguintes: • converter o composto obtido a um outro composto da

invenção • formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

O processo pode ser convenientemente realizado em um solvente adequado tal como 1-metilpirrolidinona ou dimetilacetamida na presença de um ácido adequado tal como cloreto de hidrogênio em dioxano em uma temperatura na faixa de 90 a 120 °C.

Os compostos da fórmula (IX) podem ser preparados (a) reagindo-se um composto da fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 140</formula>

em que R4 é como definido mais acima para um composto da fórmula (I) e X representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio ou sulfanila tal como metanossulfanila ou sulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi),

com um composto da fórmula (V)

<formula>formula see original document page 140</formula>

em que Rz e Rj são como definidos mais acima para um composto da fórmula (I)

para dar um composto da fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 140</formula> e,

(b) reagindo-se um composto da fórmula (VIII) com um agente de cloração a um composto da fórmula (IX) <formula>formula see original document page 141</formula>

em que Y é um grupo de partida tal como cloro. A Etapa (a) pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como diglime na presença de uma base adequada tal como Ν,Ν-diisopropiletilamina em uma temperatura na faixa de 120 a 180 °C. A Etapa (b) pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como tolueno com um agente de cloração adequado tal como oxicloreto de fósforo na presença de uma base adequada tal como Ν,Ν- diisopropiletilamina em uma temperatura na faixa de 60 a 100 °C.

Ainda em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como mais acima definido mas em que R4 representa um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono- alquila C1-C3 amino e di-(alquila Ci-C3) amino, -NR54R55, ou -S(O)yR56, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reagir um composto da fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 141</formula> H-R4 (XIII)

em que R4 representa um grupo alcóxi Ci-Cô opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila C1-C3) amino, -NR54R55, ou -S(O)yR56 em que y = O,

e quando R4 é -S(O)yR5b em que y = O, opcionalmente reagir com um agente de oxidação,

e opcionalmente realizar um ou mais dos seguintes:

•converter o composto obtido a um outro composto da

invenção

•formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto. A reação pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como 1-metilpirrolidinona, dimetilacetamida ou um composto da fórmula (XIII) usado como solvente na presença de uma base adequada tal como Ν,Ν-diisopropiletilamina ou hidreto de sódio em uma temperatura na faixa de 80 a 200 °C, opcionalmente com irradiação de microonda.

O composto da fórmula (XII) pode ser obtido:

(1) reagindo-se um composto da fórmula (X)

<formula>formula see original document page 142</formula>

em que X, Y e A cada um independentemente representa um grupo de partida (tal como halogênio ou sulfanila tal como metanossulfanila ou sulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi), com um composto da fórmula (II), <formula>formula see original document page 143</formula>

em que R1 é como definido mais acima para um composto da fórmula (I)

para dar um composto da fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 143</formula>

e,

(2) reagindo-se um composto da fórmula (XI) com um composto da fórmula (V)

<formula>formula see original document page 143</formula>

em que R2 e R3 são como definidos mais acima para um composto da fórmula (I)

para dar um composto da fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 143</formula>

A Etapa (1) pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como etanol na presença de uma base adequada tal como carbonato de sódio ou Ν,Ν-diisopropiletilamina em uma temperatura na faixa de 0 a 25 °C.

A Etapa (2) pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como butanol, hexanol, 1-metilpirrolidinona ou dimetilacetamida na presença de uma base adequada tal como Ν,Ν- diisopropiletilamina em uma temperatura na faixa de 80 a 120 °C.

Os compostos das fórmulas (II), (III), (V), (VII), (X) e (XIII) são comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas.

Ainda em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como mais acima definido mas em que R representa um grupo alquila CpC6 opcionalmente substituído com mono-alquila C1-C3 amino e di-(alquila Cr C3) amino, -NR54R55, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende:

reagir um composto da fórmula (XIV)

<formula>formula see original document page 144</formula> )

em que W representa um grupo de partida (ou pode ser convertido em um grupo de partida) (tal como halogênio ou sulfanila tal como metanossulfanila ou sulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi),

com um composto selecionado de um mono-alquila C1-C3 amina, di-(alquila C1-C3) amina e um composto da fórmula (XV)

H-NR54R55

(XV) e opcionalmente realizar um ou mais dos seguintes:

• converter o composto obtido a um outro composto da invenção

• formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

A reação pode ser convenientemente realizada em um solvente adequado tal como diclorometano ou tetraidrofurano na temperatura ambiente.

O composto da fórmula (XIV) pode ser obtido por qualquer um dos procedimentos anteriormente esboçados para síntese dos compostos da fórmula (I).

Os compostos da fórmula (XV) são comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas.

Os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em outros compostos da fórmula (I) usando procedimentos padrão. Os exemplos dos tipos de reações de conversão que podem ser usados incluem introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes, desalquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado; a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares de reações de redução incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou pelo tratamento com ferro na presença do ácido clorídrico com aquecimento ou a redução de um grupo ciano a um grupo amino pelo tratamento com alumino hidreto de lítio; os exemplos particulares de reações de desalquilação incluem a conversão of de um grupo metóxi a um hidroxila pelo tratamento com tribrometo de boro; e os exemplos particulares de reações de oxidação incluem oxidação de alquiltio, alquilsulfinila ou alquilsulfonila.

Será avaliado por aqueles de habilidade na técnica que nos processos da presente invenção certos grupos funcionais tais como grupos hidroxila ou amino reagentes de partida ou compostos intermediários podem necessitar serem protegidos pelos grupos de proteção. Assim, a preparação dos compostos da fórmula (I) podem envolver, em vários estágios, a adição e remoção de um ou mais grupos de proteção.

A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T. W. Greene e P. G .M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Os compostos da fórmula (I) acima podem ser convertidos a um sal deste farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de adição de ácido tal como um hidrocloreto, bromidreto, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, ou um sal de metal alcalino tal como um sal de sódio ou potássio.

Certos compostos da fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange o uso de todos os isômeros geométricos e ópticos (incluindo atropisômeros) dos compostos da fórmula (I) e misturas destes incluindo racematos.

Certos compostos da fórmula (I) são capazes de existir em formas tautoméricas. Por exemplo, 5-[[[4-[[5-(hidroximetil)-lH-pirazol-3- il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida <formula>formula see original document page 147</formula>

também podem existir como tautômero correspondente 5-[[[4-

[[5-(hidroximetil)-2H-pirazol-3-il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2- oxazol-3 -carboxamida <formula>formula see original document page 147</formula>

É entendido que compostos aludidos pelo nome, a menos que de outro modo estabelecido, incluem todos os tautômeros do composto.

O uso de tautômeros e misturas destes também formam um aspecto da presente invenção.

Os compostos da fórmula (I) têm atividade como os produtos farmacêuticos, em particular como moduladores ou inibidores da atividade de FGFR, e também podem ser usados no tratamento de doenças/condições proliferativas e hiperproliferativas, dos exemplos que incluem os seguintes cânceres: (1) carcinoma, incluindo aquele da bexiga, cérebro, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, ovariano, pâncreas, próstata, estômago, cerviz, cólon, tireóide e pele;

(2)tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia linfocítica aguda, Linforma de célula B e linfoma de Burketts ;

(3)tumores hematopoiéticos de linhagem de mielóide, incluindo leucemias mielogênica agudas e crônicas e leucemia promielocítica;

(4)tumores de origem mesenquimatosa, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; e

(5) outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma e glioma.

Os compostos da invenção são especialmente úteis no tratamento de tumores de mama e próstata.

Assim, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido para o uso em terapia.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido na fabricação de um medicamento para o uso em terapia.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxias" a menos que existam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados conseqüentemente.

A invenção também fornece um método para tratar câncer que compreende administrar ao dito paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido.

A invenção fornece ainda um método para modular a atividade de FGFR que compreende administrar ao dito paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido.

Foi verificado que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável, são agentes anticâncer eficazes cuja a propriedade é acredita-se surja de suas propriedades inibidoras de FGFR. Conseqüentemente os compostos da presente invenção são esperados serem úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte por FGFR, isto é, o composto pode ser usado para produzir um efeito inibidor de FGFR em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.

Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para tratar câncer caracterizado pela inibição de FGFR, isto é, o composto pode ser usado para produzir um efeito anticâncer mediado sozinho ou em parte pela inibição de FGFR.

Espera-se que um tal composto da invenção possua uma faixa ampla de propriedades anticâncer visto que mutações ativadora em FGFR foram observadas em muitos cânceres humanos, incluindo mas não limitado a, melanoma, tumores de tireóide papilar, colangiocarcinomas, cânceres colônico, ovariano e pulmonar. Assim é esperado que um composto da invenção possuirá atividade anticâncer contra estes cânceres. É além disso esperado que um composto da presente invenção possuirá atividade contra uma faixa de leucemias, malignidades linfóides e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas em tecidos tais como o fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas. Em particular tais compostos da invenção são esperados diminuir vantajosamente o crescimento de tumores sólidos, primários e recorrentes de, por exemplo, de mama e próstata. Mais particularmente tais compostos da invenção, ou um sal destes farmaceuticamente aceitável, são esperados a inibir o crescimento destes tumores sólido, primário e recorrente que são associados com FGFR, especialmente aqueles tumores que são significativamente dependente do FGFR para o seu crescimento e expansão, incluindo por exemplo, certos tumores de mama e próstata.

Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso como um medicamento.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de FGFR em um animal de sangue quente tal como ser humano.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui definido antes na fabricação de um medicamento para o use no tratamento de melanoma, tumores de tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer colônico, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos, primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmonares e ovarianos.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na produção de um efeito inibidor de FGFR em um animal de sangue quente tal como ser humano.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui definido antes no tratamento de melanoma, tumores de tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer colônico, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos, primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmonares e ovarianos.

De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de FGFR em um animal de sangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.

De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.

De acordo com uma outra característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método para tratar melanoma, tumores de tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer colônico, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos, primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmonares e ovarianos, em um animal de sangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui definido antes.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito inibidor de FGFR em um animal de sangue quente tal como ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para o use no tratamento de melanoma, tumores de tireóide papilar, colangiocarcinomas, câncer colônico, câncer ovariano, câncer pulmonar, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos, primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmonares e ovarianos em um animal de sangue quente tal como ser humano.

Os compostos da fórmula (I) e sais destes farmaceuticamente podem ser usados por si só no geral serão administrados na forma de uma composição farmacêutica em que o composto/sal/solvato da fórmula (I) (ingrediente ativo) é em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99 % em peso (por cento em peso), mais preferivelmente de 0,05 a 80 % em peso, ainda mais preferivelmente de 0,10 a 70 % em peso, e ainda mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, de ingrediente ativo, toda a porcentagem em peso sendo com base na composição total.

A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido, em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção fornece ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como mais acima definido, com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, à pele ou ao pulmão e/ou vias aéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerossol de heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, pela administração oral na forma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou administração parenteral na forma de soluções ou suspensões; ou administração subcutânea; ou pela administração retal na forma de supositórios; ou transdermicamente.

As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes .

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. A formulação de tablete pode ser não revestida ou revestida para modificar a sua desintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro trato gastrintestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparecimento, em cada caso, agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.

As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina liquida, ou óleo de oliva.

As suspensões aquosas no geral contêm o ingrediente ativo na forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,

hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de dexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do gradiente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer um preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contém o ingrediente ativo junto com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura qualquer um destes. Os agentes de emulsificação adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de dexitol (por exemplo monooleato sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes de conservantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante .

As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleosa, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de dispersão ou umectação apropriados e agente de suspensões, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.

As formulações de supositório podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido nas temperaturas ordinárias mas líquido na temperatura retal e portanto fundirão no reto para liberar o medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

As formulações tópicas, tais como cremes, ungüentos, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, no geral podem ser obtidas pela formulação de um gradiente ativo com um veículo ou diluente topicamente aceitáveis ou convencionais usando procedimento convencional bem conhecido na técnica.

As composições para a administração por insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30μ ou muito menos, o próprio pó compreendendo ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis tais como lactose. O pó por insuflação é depois convenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para o uso com um dispositivo turbo-inalador, tal como é usado por insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.

As composições para a administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional adaptado para dispensar o ingrediente ativo com um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Os propelentes de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente adaptado para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.

Para mais informação sobre a formulação o leitor é encaminhado ao Capítulo 25,2 no volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

O tamanho da dose para o propósito terapêutico de um composto da invenção naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou o paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

No geral, um composto da invenção será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 75 mg de ingrediente ativo por quilo de peso corporal seja recebida, dada se requerido em doses divididas. No geral doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, um dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg to 30 mg de ingrediente ativo por quilo de peso corporal no geral será usado. Similarmente, par administração por inalação, um dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 25 mg de ingrediente ativo por quilo de peso corporal no geral será usado. A administração oral é entretanto preferida. Por exemplo, uma formulação intencionada para administração aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente ativo.

Para mais informação sob Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado ao Capítulo 25,3 no volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

O tratamento anticâncer definido mais acima pode ser aplicado como uma terapia isolada ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias dos agentes antitumor:

(i) outros medicamentos antiproliferativos e combinações destes, como usados na oncologia médica, tal como agentes de alquilação (por exemplo cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclo-fosfamida, nitrogênio mostarda, melfalano, clorambucila, busulfano, temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5 fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, e hidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotero e inibidores de poloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterano), antagonistas de LHRH ou agonistas LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogenos (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5*-redutase tal como finasterida;

(iii) agentes anti-invasão (por exemplo inibidores da família c- Src quinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-l-il)etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2- {6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5- carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), e inibidores de metaloproteinase como marimastato, inibidores da função de receptor do ativador de plasminogênio da uroquinase ou anticorpos para Heparanase);

(iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti erbB2 trastuzumab [Herceptin®], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos do receptor do fator de crescimento divulgados por Stern et al. Criticai reviews in oncology/ haematology, 2005, Vol. 54, ppll-29); tais inibidores também incluem inibidores da tirosina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo família de inibidores da EGFR tirosina quinase tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDl839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) e 6- acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4- amina (Cl 1033), inibidores da erbB2 tirosina quinase tais como lapatinib, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta tal como imatinib, inibidores das serina/treonina quinases (por exemplo inibidores da sinalização de Ras/Raf tais como inibidores da farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores da sinalização celular através das MEK e/ou AKT quinases, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, inibidores de c-kit, inibidores da abi quinase, inibidores do receptor de IGF (fator de crescimento equivalente à insulina) quinase; inibidores da aurora quinase (por exemplo AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores da quinase dependente de ciclina tais como inibidores de CDK2 e/ou CDK4;

(v)agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo o anticorpo anti fator de crescimento endotelial vascular bevacizumab (Avastin®) e inibidores da tirosina quinase de receptor de VEGF tais como 4-(4-bromo-2- fluoroanilino)-6-metóxi-7-( 1 -metilapiperidin-4-ilmetóxi) quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 dentro da WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5- ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro da WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SUl 1248 (sunitinib; WO 01/60814), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função de integrina avb3 e angiostatina)];

(vi)agentes de dano vascular tal como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii)Terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;

(viii)Métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró medicamento de enzima direcionada ao gene) tais como aquelas usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e (ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células de tumor do paciente, tal como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito macrófago, métodos de diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti idiotípicos. Exemplos

A invenção será agora descrita ainda com referência aos seguintes exemplos ilustrativos em que, a menos que de outro modo estabelecido:

(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 a 25 0C;

(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60 °C;

(iii) cromatografia significa cromatografia cintilante em gel de sílica; cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada placas de gel de sílica;

(iv) no geral, o curso de reações foi seguido pela TLC e os tempos de reação são dados apenas para ilustração;

(v) os produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN) e/ou dados espectrais de massa satisfatórios;

(vi) os rendimentos são dados para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processo diligente; preparações foram repetidas se mais material foi requerido;

(vii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principais, fornecidos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz, em DMSOd6 a menos que de outro modo indicado;

Alternativamente, os dados de RMN também podem estar na forma de valores delta para prótons de diagnóstico principais, fornecidos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300 MHz, em DMSOd6 +CD3COOD a menos que de outro modo indicado;

(viii) os símbolos químicos têm os seus significados usuais; as unidades SI e símbolos são usados;

(ix) as razões de solvente são dados em termos de volume: volume (v/v); e

(x) os dados de espectros de massa (MS) foi gerados em um sistema LC/MS onde o componente de HPLC compreendeu no geral de um equipamento Agilent 1100 ou Waters Alliance HT (2790 & 2795) e foi conduzido em um Phemonenex Gemini Cl8 5 μιτι, coluna 50 χ 2 mm (ou similar) eluindo com eluente ácido (por exemplo, usando um gradiente entre 0 a 95 % de água / acetonitrila com 5 % de um ácido fórmico a 1 % em mistura .50:50 água:acetonitrila (v/v); ou usando um sistema de solvente equivalente com metanol ao invés de acetonitrila), ou eluente básico (por exemplo, usando um gradiente entre 0 e 95 % de água/acetonitrila com 5 % de uma mistura a 0,1 % de 880 Amônia em acetonitrila); e o componente MS compreendeu no geral de um espectrômetro Waters ZQ. Os cromatogramas para a Intensidade de Pico Base positiva e negativa (ESI) na eletropulverização, e o Cromatograma de Absorção Total de UV de 220 a 300 nm, são gerados e os valores para m/z são fornecidos; no geral, apenas os íons que indicam a massa precursora são relatados e a menos que de outro modo estabelecido o valor quotado é o (M + H)+ para o modo de íon positivo e (M - H)" para o modo de íon negativo;

Alternativamente, os espectros de massa podem ser conduzidos com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo de ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta; onde a ionização indicada foi efetuada pelo impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou eletropulverização (ESP); valores para m/z são dados; no geral, apenas íons que indicam a massa precursora são reportados; e a menos que de outro modo estabelecido, o íon de massa quotado é (MH)+;

(xi)A HPLC preparativa foi realizada em coluna Cl8 de sílica em fase reversa, por exemplo em uma coluna Waters 'Xterra' de fase reversa preparativa (sílica de 5 mícrons, 19 mm de diâmetro, 100 mm no comprimento) usando misturas decrescentemente polares como eluente, por exemplo misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de ácido acético ou 1 % de hidróxido de amônio aquoso (d = 0,88) e acetonitrila;

(xii)as seguintes abreviações foram usadas:

THF tetraidrofurano;

DMF N,N-dimetilformamida;

EtOAc acetato de etila;

DMS sulfito de dimetila;

DIPEA Ν,Ν-diisopropiletilamina (também conhecido como N-

etil-N-propan-2-il-propan-2-amina)

DCM diclorometano; e

DMSO sulfóxido de dimetila.

PBS solução salina tamponada com fosfato

HEPES Ácido N-[2-Hidroxietil]piperazina-N'-[2-etano-sulfônico] 10DTT ditiotreitol

ATP Trifosfato de Adenosina

BSA albumina sérica bovina

DMEM Meio de Eagle modificado de Dulbecco OptiMEM é um meio isento de soro reduzido usado para cultivar células de mamífero, comercialmente disponível da Invitrogen

(xii) os compostos são nomeados usando o software de nomeação C-lab: Openoye Lexichem versão 1.4; usando a convenção de nomeação da IUPAC;

(xiii) a menos que de outro modo especificado, os materiais de partida são comercialmente disponíveis.

Tabela 1

<formula>formula see original document page 164</formula>

<table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table>

Exemplo 1

N- [(3 -metilisoxazol-5 -il)metil]-N' -(5 -metil-2H-pirazol-3 -il)pirimidina-2,4- diamina (também conhecido como N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5- metil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Uma mistura de 2-cloro-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin- 4-amina (0,209 g, 1,0 mmol), hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5- il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol- 5-il)metanamina; 0,446 g, 3,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,693 ml, 4,0 mmol) em n-butanol (10 ml) foi aquecida a 115 0C por 18 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi depois dividido entre água (20 ml) e éter dietílico (20 ml). A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com água e depois deixado secar para deixar o composto 1 na tabela 1 (0,264 g, 93 % de rendimento). .1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,17 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,14 - 6,42 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,32 (s, .1H), 11,84 (s, 1H).

MS: m/z 286 (MH+).

.2-cloro-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina e

hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usados como materiais de partida, podem ser preparados pelo método descrito na literatura (Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. A preparação de derivados de pirimidina como moduladores do receptor do fator de crescimento 1 equivalente à insulina (IGF-1). W02003048133).

Exemplo 2

N-metil-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol-3-il)- pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-metil-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Preparado usando um método análogo ao exemplo 1 mas partindo com hidrocloreto de N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]metanamina (também conhecido como hidrocloreto de N-metil-l-(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metanamina; 0,489 g, 3,0 mmol) para dar o exemplo 2 na tabela 1 (0,127 g, .42 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,01 - 6,23 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,39 (s, .1H), 11,86 (s, 1H).

MS: m/z 300 (MH+).

Exemplo 3

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirimidina- .2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5- il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Uma mistura de 2-cloro-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-pirimidin- .4-amina (0,105 g, 0,5 mmol), hidrocloreto de (3-ciclopropil-isoxazol-5- il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)metanamina; 0,114 g, 0,65 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,218 ml, 1,25 mmol) em 2-metoxietanol (4 ml) foi aquecida a 200 0C em um microonda de Emrys Optimiser por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado pela hplc preparativa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 1 % de amônia). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar o composto 3 na tabela 1 (0,028 g, 18 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,61 - 0,75 (m, 2H), 0,89 - 1,01 (m, 2H), 1,87 - 2,01 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,07 - 6,37 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,84 (s, 1H).

MS: m/z 312 (MH+).

Hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)- metanamina), usado como material de partida, pode ser preparado pelo método descrito na literatura (Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. A preparação de 4-(pirazol-3-ilamino)pirimidinas para o use no tratamento de câncer. W02005040159). Exemplo 4

5-[[[4-[(5-metil-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-isoxazol- 3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[(5-metil-2H-pirazol-3- il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3 mas usando 5- (aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5- (aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida; 0,124 g, 0,88 mmol) para dar composto 4 na tabela 1 (0,048 g, 31 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,18 (s, 3H), 4,61 (d, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,84 (s, 1H). MS: m/z 315 (MH+).

.5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida), usado como material de partida, pode ser preparado pelo método descrito na literatura (Baucke, Dorit; Lange, Udo; Mack, Helmut; Seitz, Werner; Zierke, Thomas; Hoffken, Hans Wolfgang; Hornberger, Wilfried. A preparação de peptídeos substituídos com amidino como inibidores de trombina. W09806741).

Exemplo 5

[5 - [ [2- [(3 -metilisoxazol-5 -il)metilamino]pirimidin-4-il] amino] -1 H-pirazol-3 - il]metanol (também conhecido como [5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]metanol)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3 mas partindo com [5-[(2-cloropirimidin-4-il)amino]-2H-pirazol-3-il]metanol (0,095 g, 0,42 mmol) e hidrocloreto de (3- metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,088 g, 0,59 mmol) para dar o composto 5 na tabela 1 (0,044 g, 35 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,17 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,26 - 6,43 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,83 (d, .1H), 9,35 (s, 1H), 12,04 (s, 1H).

MS: m/z 302 (MH+).

[5 - [(2-cloropirimidin-4-il)amino] -2H-pirazol-3 -il] metanol, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Uma mistura de (5-amino-2H-pirazol-3-il)metanol (2,51 g, .22,2 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (3,0 g, 20,1 mmol) e di-iso- propiletilamina (4,21 ml, 24,2 mmol) em etanol (60 ml) foi agitada a 40 0C por 4 dias. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com etanol e depois com éter dietílico e depois secado sob vácuo para deixar [5-[(2- cloropirimidin-4-il)amino]-2H-pirazol-3-il]metanol (3,1 g, 68 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 4,46 (d, 2H), 5,28 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,32 (s, 1H). MS: m/z 226 (MH+).

(5-amino-2H-pirazol-3-il)metanol, usado como material de partida, foi preparado como segue:

i) Uma solução de ácido 5-nitro-lH-pirazol-3-carboxílico (15,0 g, 95,5 mmol) em tetraidrofurano (150 ml) foi esfriada a 0 0C (banho de gelo). Dimetilformamida (1 gota) e depois cloreto de oxalila (10,83 ml, 124 mmol) foram adicionados às gotas e a solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois agitada sob argônio por 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml) e depois adicionado às gotas a uma solução de boroidreto de lítio 2 M (em tetraidrofurano, 71,6 ml, 143 mmol) esfriado até -15 °C, sob argônio (temperatura interna mantida entre -15 0C e -10 °C, durante a adição). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas e depois deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada às gotas a uma mistura de gelo / água (200 ml de gelo / 200 ml de água) e depois extraída em acetato de etila (2 x). As frações orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e depois evaporadas para deixar (5-nitro-lH-pirazol-3-il)metanol (10,26 g, 75 % de rendimento).

1H RMN (500 MHz, CDCl3): 4,52 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 13,87 (s, 1H).

ii) Formiato de amônio (0,551 g, 8,74 mmol) foi adicionado, em uma porção, a uma solução de (5-nitro-lH-pirazol-3-il)metanol (0,50 g, 3,49 mmol) em etanol (14 ml). A mistura foi coberta com argônio e 10 % de paládio em carbono (50 mg) foi adicionado. O frasco foi depois selado e aquecido em um microonda a 140 0C por 10 minutos. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com uma mistura 1:1 de acetato de etila : etanol (20 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a 30 % de metanol em acetato de etila para dar (5-amino-2H-pirazol-3-il)metanol (0,225 g, 57 % de rendimento).

1H RMN (400 MHz, DMSO): 4,27 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,95 (t, 1H), 5,29 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).

Hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 6

N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-propil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4- diamina (também conhecido como N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5- propil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3 mas partindo com 2-cloro-N-(5-propil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,42 mmol) e hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,088 g, 0,59 mmol) para dar composto 6 na tabela 1 (0,068 g, 52 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,90 (t, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,14 - 6,46 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); (2 Prótons sob DMSO). MS: m/z 314 (MH+).

2-cloro-N-(5-propil- lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Uma mistura de 5-propil-lH-pirazol-3-amina (1,6 g, 12,78 mmol), 2,4-dicloropirimidina (1,71 g, 11,5 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,45 ml, 14,1 mmol) em etanol (40 ml) foi aquecida a 40 0C por 3 dias. A mistura foi vertida em água e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e depois com éter dietílico gelado. O resíduo foi secado sob vácuo para deixar 2-cloro-N-(5-propil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (2,12 g, 78 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,91 (t, 3H), 1,54 - 1,67 (m, .2H), 2,55 (t, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,27 (s, 1H), 12,14 (s, 1H).

MS: m/z 238 (MH+).

.5-propil-lH-pirazol-3-amina, usada como material de partida, pode ser preparada pelo método descrito na literatura (Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. A preparação de derivados de pirimidina como moduladores do receptor do fator de crescimento 1 equivalente à insulina (IGF-1). W02003048133).

Hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1.

Exemplo 7

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-propil-2H-pirazol-3-il)- pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 6 mas partindo com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)-metanamina; .0,114 g, 0,65 mmol) para dar o composto 7 na tabela 1 (0,058 g, 34 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,63 - 0,75 (m, 2H), 0,82 - 1,01 (m, 5H), 1,50 - 1,67 (m, 2H), 1,86 - 2,01 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), .6,05 - 6,41 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); 2 Prótons sob DMSO.

MS: m/z 340 (MH+).

Hidrocloreto (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 3.

Exemplo 8 5 - [ [ [4- [(5 -propil-1 H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2-il] amino] metil] -isoxazol- 3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[(5-propil-lH-pirazol-3- il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 6 mas partindo com 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5- (aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida) para dar o composto 8 na tabela 1 (0,040 g, 23 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,90 (t, 3H), 1,55 - 1,62 (m, 2H), 4,62 (d, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); 2 Prótons sob DMSO.

MS: m/z 343 (MH+).

5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como descrito no Exemplo 4. Exemplo 9

N'-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-pirimidina- 2,4-diamina (também conhecido como N'-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-N- [(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3 mas partindo com 2-cloro-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (0,118 g, 0,5 mmol) e hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,097 g, 0,65 mmol) para dar o exemplo 9 na tabela 1 (0,020 g, 10 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,60 - 0,71 (m, 2H), 0,80 - 0,95 (m, 2H), 1,77 - 1,88 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,02 - 6,20 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).

MS: m/z 312 (MH+).

2-cloro-N-(5-ciclopropil-l H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina, usado como material de partida, pode ser preparado pelo método descrito na literatura (Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. A preparação de 4- (pirazol-3-ilamino)pirimidinas para o use no tratamento de câncer. W02005040159).

(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina hidrocloreto de, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 10

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)- pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 9 mas partindo com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)-metanamina; .0,097 g, 0,55 mmol). Depois a reação foi completa a mistura foi concentrada e o resíduo triturado com água. O precipitado resultante foi filtrado e o resíduo lavado primeiro com água e depois com éter dietílico e depois deixado secar sob vácuo para dar o exemplo 10 na tabela 1 (0,086 g, 52 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,65 - 0,72 (m, 4H), 0,89 - 0,99 (m, 4H), 1,79 - 1,88 (m, 1H), 1,90 - 1,99 (m, 1H), 4,54 (d, 2H), 6,02 (s, 1H), .6,13 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,99 (s, 1H).

MS: m/z 338 (MH+).

Hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 3. Exemplo 11

.5 - [ [ [4- [(5 -ciclopropil-2H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2-il] amino] - metil]isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[(5- ciclopropil-2H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2-il] amino]metil] -1,2-oxazol-3 - carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 9 mas partindo com 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5- (aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida; 0,124 g, 0,88 mmol) para dar o exemplo 11 na tabela 1 (0,014 g, 8 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,63 - 0,68 (m, 2H), 0,84 - 0,94 (m, 2H), 1,79 - 1,88 (m, 1H), 4,62 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,51 (s, .1H), 7,28 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,91 (s, 1H).

MS: m/z 341 (MH+).

.5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como descrito no Exemplo 4.

Exemplo 12

.5 - [ [ [4- [[5 -(hidroximetil)-1 H-pirazol-3 -il]amino]pirimidin-2-il] amino]-metil] - .1,2-oxazol-3-carboxamida

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3, a partir de [5- [(2-cloropirimidin-4-il)amino]-2H-pirazol-3-il]metanol (113 mg, 0,50 mmol) e 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (99 mg, 0,70 mmol) para dar o composto do título como um sólido (6,5 mg, 4 % de rendimento).

MS: m/z 331 (MH+).

[5-[(2-cloropirimidin-4-il)amino]-2H-pirazol-3-il]metanol usado como um material de partida foi preparado como descrito no Exemplo .5.

.5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado pelo método descrito no Exemplo 4.

Exemplo 13

N' -(5 -ciclopentil-2H-pirazol-3 -il)-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] - pirimidina-2,4-diamina

.4-cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (200 mg, 0,890 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e 5-ciclopentil-2H- pirazol-3-amina (135 mg, 0,890 mmol) foi adicionada. A solução foi aquecida a 80 0C por 18 horas. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada. O sólido foi adicionado à água (10 ml) e solução de amônia concentrada (3 gotas) foi adicionada. O precipitado foi esfriado pela filtração, lavado com água (2 ml) e secado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido incolor (180,8 mg, 60 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO com D-4 AcOD) δ 1,55 (m, .6H), 1,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,13 (bs, 1H), 6,18 (bs, 1H), 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H) MS: m/z 340 (MH+)

(4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina usado como um material de partida foi preparado como segue:

A uma solução contendo 2-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metilamino]pirimidin-4-ol (8,8 g) e diisopropiletilamina (9,6 ml) em tolueno (40 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (4,8 ml) às gotas. A suspensão gomosa foi aquecida a 80 0C por 2 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois vertida às porções em solução de bicarbonato de sódio saturada O produto foi extraído com acetato de etila (x .2), lavado com salmoura, secado (MgSC^), filtrado e evaporado para dar um creme sólido. O sólido foi lavado com acetato de etila e diclorometano (mais cinco gotas de metanol) em uma tentativa para dissolvê-lo. A suspensão foi aquecida até o refluxo. Depois da filtração, um creme sólido foi obtido (l,6g). O filtrado foi carregado em uma coluna de sílica e depois da eluição com acetato de etila o produto bruto foi obtido. A trituração com éter dietílico deu o composto desejado como um sólido amarelo claro (3,28 g). Rendimento total = 4,88 g (50 %).

1H RMN (400,13 MHz DMSO) 2,19 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), .6,15 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,29 (d, 1H) MS: m/z 225 (ΜΗ+)

.2-[(3-metil-l ,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4-ol foi preparado como segue:

(3-Metilisoxazol-5-il)metanamina (9,3 g, 83 mmoles) e 2- metilsulfonilpirimidin-4-ol (9,8 g, 69 mmoles) foram aquecidos juntos a 160 ℃ por 4 horas. A mistura foi deixada esfriar depois dissolvida em diclorometano e purificada pela cromatografia (sílica) eluindo com 5 a 15 % de metanol em diclorometano para dar o produto como uma goma marrom (8,88 g, 62 %).

.1H RMN (DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), .6,19 (s, 1H), 7,03 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H), 11 (bs, 1H)

MS: m/z 207 (MH+)

.5-ciclopentil-2H-pirazol-3-amina usado como um material de partida foi preparado como segue:

A um vaso de reação lavado com argônio foi adicionado 1,4- dioxano (100 ml, anidro) e a este foi adicionado hidreto de sódio (3,60 g, dispersão a 60 % em óleo mineral, 90 mmoles). Acetonitrila (4,7 ml, 90 mmoles, anidro) foi adicionada à pasta fluida e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 mins. Ciclopentanocarboxilato de metila foi adicionado (9,6 g, 75 mmoles) por intermédio de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois lentamente aquecida a 105 0C durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o sólido resultante dissolvido em água (250 ml). A solução aquosa foi extraída com DCM (3 χ 75 ml). A camada aquosa foi depois acidificada até o pH 1 a 3 com ácido clorídrico concentrado (5 a 6 ml). O produto foi extraído em DCM (5 χ .75 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e filtrados. O filtrado foi evaporado a 600 mbar e 60 0C em um evaporador rotativo, para evitar a perda de qualquer produto volátil. O óleo resultante foi dissolvido em etanol (100 ml) e hidrato de hidrazina (2 eq., 7,50 g, 150 mmoles) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante a noite. A solução foi evaporada até a secura e depois purificada pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM para dar o composto desejado (7,6 g, 67 %)

MS: m/z 152 (MH+)

Exemplo 14

N'-(5-ciclopentil-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina

A um tubo de reação foi adicionado 4-cloro-N-[(3-ciclopropil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,40 mmoles), etanol (2 ml), e 5-ciclopentil-2H-pirazol-3-amina (64 mg, 0,42 mmoles). A mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura esfriada foi filtrada e lavada com etanol. A amostra foi dissolvida em metanol, vertida em uma coluna de SCX- .2 e lavada com metanol. O produto eluído com amônia 2 N em metanol e o solvente foi evaporado para dar uma goma. A goma foi triturada com éter, filtrada, secada em uma estufa a vácuo a 45 0C durante a noite para produzir o produto do título como um sólido branco (80 mg, 55 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) 0,68 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), .1,48 - 1,75 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 5,99 (s, 1H), .6,25 (bm, 2H), 7,15 (bs, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,88 (s, 1H)

MS: m/z 366 (MH+)

.5-ciclopentil-2H-pirazol-3-amina amina usada como um material de partida foi preparado como no Exemplo 13.

.4-cloro-N-[(3-ciclopropil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2- amina foi preparado de uma maneira análoga à (4-cloro-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina no Exemplo 13 exceto usando 2-[(3- ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4-ol como material de partida (3,17 g, 13,65 mmoles). O rendimento foi de 1,79 g (52 %).

Exemplo 15 N'-(5-ciclopentil-2H-pirazol-3-il)-N-[[3-(oxolan-2-il)-l,2-oxazol-5-il]- metil]pirimidina-2,4-diamina

.2-cloro-N-(5-ciclopentil-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (150 mg, 0,569 mmol) foi dissolvido em 2-metóxi etanol (5 ml) e [3-(oxolan- .2-il)-l,2-oxazol-5-ilmetanamina (192 mg, 1,138 mmol) e di- isopropiletilamina (148 mg, 199 μΐ, 1,138 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 160 0C por 30 mins em reator de microonda, depois a .180 ℃ por 20 mins e depois a 200 0C por 80 mins. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 25 a 45 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações limpas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título como um sólido incolor (52 mg, 23 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO e d-4 AcOD) δ 1,62 (m, 6H), .1,91 (m, 5H), 2,21 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,4 Hz, .2H), 4,87 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,28 (t, J = 5,5 Hz, .1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H). MS: m/z 396 (MH+)

.2-cloro-N-(5-ciclopentil-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

.2,4-Dicloropirimidina (500 mg, 3,356 mmol) foi dissolvida em etanol (10 ml) e di-isopropiletilamina (702 μΐ, 4,027 mmol) e 5-ciclopentil- .2H-pirazol-3-amina (559 mg, 3,692 mmol) foram adicionadas. A mistura foi agitada a 40 0C por 3 dias depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A solução foi concentrada aproximadamente até a metade do volume inicial sob pressão reduzida, depois adicionada às gotas à água. A mistura foi deixada repousar por 18 horas e depois o precipitado foi esfriado pela filtração, lavado com água e secado a vácuo para produzir 2-cloro-N-(5- ciclopentil-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina como um creme sólido (644,2 mg, 73 % de rendimento) .1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,65 (m, 6Η), 2,02 (s, 2Η), .3,04 (m, 1Η), 6,08 (bs, 1Η), 8,17 (s, 1Η), 10,27 (s, 1Η), 12,17 (s, 1Η) MS: m/z 264 (ΜΗ+)

[3-(oxolan-2-il)-l,2-oxazol-5-ilmetanamina, usado como um material de partida foi preparado de uma maneira análoga aquela descrita para hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (Exemplo 3) pelo método descrito na literatura (Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. A preparação de 4- (pirazol-3-ilamino)-pirimidinas para o uso no tratamento de câncer.

W02005040159). Oxolano-2-carbaldeído foi usado como material de partida.

Exemplo 16

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-metilpropil)-2H-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina

A um tubo de reação foi adicionado 4-cloro-N-[(3-ciclopropil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,40 mmoles), etanol (2 ml), e 5-(2-metilpropil)-2H-pirazol-3-amina (59 mg, 0,42 mmoles). A mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura esfriada foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol. A amostra foi dissolvida em metanol, vertida em uma coluna de SCX-2 e lavada com metanol. O produto eluído com amônia 2 N em metanol e o solvente foi evaporado para dar uma goma. A goma foi triturada com éter, filtrada, secada em uma estufa a vácuo a 45 0C durante a noite para produzir o produto do título como um sólido branco (65mg, 47 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) 0,69 (m, 2H), 0,87 (m, 6H), 0,95 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,39 (d, 2H), 4,51 (d, 2H), 5,99 (s, 1H), .6,2-6,35 (bs, 2H), 7,17 (bs, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,38 (bs,lH), 11,85 (s,l H) MS: m/z 354 (MH+)

.4-cloro-N-[(3-ciclopropil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2- amina material foi preparado como no Exemplo 14.

5-(2-metilpropil)-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida, pode ser preparado em um método análogo àquele descrito para 5- propil-lH-pirazol-3-amina (Exemplo 6) pelo método descrito na literatura (Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. A preparação de derivados de pirimidina como moduladores do receptor do fator de crescimento 1 equivalente à insulina (IGF-1). W02003048133). Tabela 2

<formula>formula see original document page 180</formula>

<table>table see original document page 180</column></row><table> Exemplo 17

N' - [5 -(3 -metoxipropil)-2H-pirazol-3 -il]-N-[(3 -metilisoxazol-5 -il)metil] - pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-(3-metóxi-propil)- 2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3 mas partindo com 2-cloro-N-[5-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,37 mmol) e hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)-metanamina; 0,084 g, 0,56 mmol) para dar o exemplo 17 na tabela 2 (0,033 g, 26 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,76 - 1,85 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,14 - 6,39 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,87 (s, 1H). MS: m/z 344 (MH+).

2-cloro-N-[5-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4- amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Acetonitrila (6,3 ml, 120 mmol) foi adicionada a uma pasta fluida de hidreto de sódio (4,8 g dispersão em óleo mineral, 120 mmol) em 1,4-dioxano anidro (135 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. 4-metoxibutirato de metila (13,23 ml, 100 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois aquecida a 105 0C durante a noite. Água (3 gotas) foi adicionada e a mistura foi depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em água (350 ml) e extraído com diclorometano (3 χ). A camada aquosa foi acidificada até o pH 1 a 3 com ácido clorídrico concentrado e depois extraída em diclorometano (5 x). Os extratos combinados foram secados em sulfato de magnésio e depois evaporados. Ao resíduo em etanol (135 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (9,7 ml, 200 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada e depois co-evaporada com etanol (2 χ). O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a .10 % de metanol in diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar 5-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-3-amina.

.1H RMN (300 MHz, CDC13): 1,75 - 1,84 (m, 2H), 2,56 (t, .2H), 3,27 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 5,36 (s, 1H).

b) Uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (1,845 g, 12,38 mmol), 5-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-3-amina (2,405 g, 15,48 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (4,32 ml, 24,8 mmol) em etanol foi deixada repousar por .6 dias na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em diclorometano (60 ml) e depois lavado com água (2 χ 50 ml) seguido pela salmoura (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e depois purificada diretamente pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de acetato de etila a 50-75 % em isoexano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar 2-cloro-N-[5-(3-metoxipropil)-lH- pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (2,45 g, 74 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,76 - 1,86 (m, 2H), 2,62 (t, .2H), 3,24 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,28 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).

MS: m/z 268 (MH+).

(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina hidrocloreto de, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1.

Exemplo 18

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-[5-(3-metoxipropil)-2H-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2- oxazol-5 -il)metil] -N' - [5-(3 -metoxipropil)-2H-pirazol-3 -il] -pirimidina-2,4- diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 17 mas partindo com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como (hidrocloreto de 3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)-metanamina; .0,098 g, 0,56 mmol) para dar o exemplo 18 na tabela 2 (0,054 g, 39 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,67 - 0,72 (m, 2H), 0,93 - 0,99 (m, 2H), 1,76 - 1,85 (m, 2H), 1,89 - 1,99 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), .3,34 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,13 - 6,39 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).

MS: m/z 370 (MH+).

hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 3.

Exemplo 19

.5 - [ [ [4- [ [5 -(3 -metoxipropil)-2H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2-il] - amino]metil]isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[[5-(3- metoxipropil)-2H-pirazol-3-il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol- .3-carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 17 mas partindo com hidrocloreto de 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como hidrocloreto de 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida; .0,10 g, 0,56 mmol) para dar o exemplo 19 na tabela 2 (0,007 g, 5 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,76 - 1,85 (m, 2H), 2,57 (t, .2H), 3,24 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 4,62 (d, 2H), 6,16 - 6,36 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), .7,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 11,89 (s, .1H).

MS: m/z 373 (MH+).

hidrocloreto de 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como descrito no Exemplo 4.

Exemplo 20 N'-[5-(3-etoxipropil)-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]- pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-(3-etoxipropil)-2H- pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3 mas partindo com 2-cloro-N-[5-(3-etoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (0,10 g, .0,35 mmol) e hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)-metanamina; 0,080 g, 0,53 mmol) para dar o exemplo 20 na tabela 2 (0,024 g, 19 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,11 (t, 3H), 1,75 - 1,84 (m, .2H), 2,17 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), .6,15 - 6,41 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,87 (s, 1H).

MS: m/z 358 (MH+).

.2-cloro-N-[5-(3-etoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4- amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Preparado em uma reação análoga àquela descrita no Exemplo 17a mas partindo com 4-etoxibutirato de etila (20,0 g, 125 mmol) para dar 5-(3-etoxipropil)-lH-pirazol-3-amina (13,9 g, 66 % de rendimento).

MS: m/z 170 (MH+).

b) Preparado em uma reação análoga àquela descrita no Exemplo 17b mas partindo com 5-(3-etoxipropil)-lH-pirazol-3-amina (5,0 g, .29,6 mmol) para dar 2-cloro-N-[5-(3-etoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4- amina (4,2 g, 51 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,12 (t, 3H), 1,76 - 1,85 (m, .2H), 2,62 (t, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 4H), 5,88 - 6,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,27 (s, 1H), 12,16 (s, 1H).

MS: m/z 282 (MH+).

hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 21

N- [(3 -ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N' -[5-(3 -etoxipropil)-2H-pirazol-3 - il]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(3-etoxipropil)-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4- diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 20 mas partindo com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; .0,093 g, 0,53 mmol) para dar o exemplo 21 na tabela 2 (0,032 g, 24 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,67 - 0,72 (m, 2H), 0,92 - 0,99 (m, 2H), 1,11 (t, 3H), 1,75 - 1,84 (m, 2H), 1,90 - 1,99 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), .3,35 - 3,44 (m, 4H), 4,51 (d, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,07 - 6,49 (m, 2H), 7,15 (s, .1H), 7,82 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 11,87 (s, 1H). MS: m/z 384 (MH+).

Exemplo 22

.5-[[[4-[[5-(3-etoxipropil)-2H-pirazol-3-il]amino]pirimidin-2-il]amino]- metil]isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[[5-(3- etoxipropil)-2H-pirazol-3-il]amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3- carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 20 mas partindo com 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5- (aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida; 0,095 g, 0,53 mmol) para dar o exemplo 22 na tabela 2 (0,038 g, 28 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,11 (t, 3H), 1,74 - 1,84 (m, .2H), 2,58 (t, 2H), 3,36 - 3,45 (m, 4H), 4,62 (d, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), .6,51 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,38 (s, .1Η), 11,88 (s, 1Η).

MS: m/z 387 (MH+).

Exemplo 23

N- [(3 -Ciclobutil 1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' - [5 -(3 -metoxipropil)-1 H-pirazol-3 - il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 3, a partir de 2- cloro-N-[5-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (75 mg, 0,28 mmol) e (3-ciclobutill,2-oxazol-5-il)metanamina (95 mg, 0,56 mmol) para produzir o composto do título (51 mg, 48 %) como um sólido branco.

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,79 (t, 2H), 1,86 - 1,88 (m, 2H), 2,05 - 2,14 (m, 2H), 2,20 - 2,29 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), .3,32 (t, 2H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,82 (d, 1H). MS: m/z 384 (MH+)

.2-Cloro-N-[5-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4- amina, usado como material de partida, pode ser preparado pelo método descrito no Exemplo 17.

(3-Ciclobutill,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, pode ser preparado pelo método descrito na literatura (Nowak, Thorsten; Thomas, Andrew Peter. A preparação de 4-(pirazol-3- ilamino)pirimidinas para o use no tratamento de câncer. W02005040159). Partindo de ciclobutanocarbaldeído (14,64 g, 174 mmol) produziu (3- ciclobutilisoxazol-5-il)metanamina como um óleo (8,8 g, 27 % em 3 etapas). .1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,52 (2H, s), 1,82 - 1,94 (1H, m), 1,96 - 2,07 (1H, m), 2,09 - 2,06 (1H, m), 2,09 - 2,21 (2H, m), 2,23 - 2,35 (2H, m), 3,49 - .3,57 (1H, m), 3,89 (2h, s), 5,98 (1H, s).MS: m/z 153 (MH+). <formula>formula see original document page 187</formula>

<table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table> <table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table>

Exemplo 24

N'-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metilisoxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-[2-(4- metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] - pirimidina-2,4-diamina)

Uma mistura de 2-cloro-N-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-lH- pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,3 mmol), hidrocloreto de (3-metil- isoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil- .l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,068 g, 0,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,159 ml, 0,91 mmol) em 2-metoxietanol (3 ml) foi aquecida a 170 0C em um microonda de Emrys Optimiser por 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de dimetilformamida e acetonitrila (1:3,8) e purificado diretamente pela hplc preparativa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar o composto 18 na tabela 3 (0,039 g, 32 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,16 (3H, s), 2,71 - 2,88 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (2H, d), 6,10 (1H, s), 6,23 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,83 (1H, d), 9,40 (1H, s), 11,93 (1H, s).

MS: m/z 406 (MH+).

.2-cloro-N- [5 - [2-(4-metoxifenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il] - pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) A uma solução de 3-(4-metoxifenil)propanoato de metila (7,77 g, 40 mmol) e acetonitrila (2,09 ml, 40 mmol) em tolueno (30 ml) esfriado a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo, .1,92 g, 48 mmol). A mistura foi agitada a 0 0C por 15 minutos e depois aquecida até o refluxo por 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água e depois extraído com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada usando ácido clorídrico 2 M e depois extraído com diclorometano (2 x). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com ácido clorídrico 2 M, água e finalmente com salmoura e depois secados em sulfato de magnésio. A solução foi evaporada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo que solidificou no repouso. O sólido foi submetido a refluxo em etanol (25 ml) e hidrato de hidrazina (0,549 ml, 11,3 mmol) por .3,5 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada duas vezes com água e depois com salmoura. A fase orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida para deixar 5-[2-(4-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (2,13 g, 25 % de rendimento em 2 etapas).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,62 - 2,81 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,39 (1H, s), 5,17 (1H, s), 6,83 (2H, d), 7,12 (2H, d), 11,15 (1H, s).

MS: m/z 218 (MH+).

b) A uma solução de 5-[2-(4-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3- amina (2,02 g, 9,30 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionado di-iso- propiletilamina (2,7 ml, 15,5 mmol) seguida por 2,4-dicloropirimidina (1,155 g, 7,75 mmol). A mistura foi aquecida a 50 0C por 70 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois água foi adicionada para produzir uma emulsão oleosa. A mistura foi concentrada para remover o grosso do etanol e a mistura foi depois extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada e depois lavada com água e salmoura antes da secagem em sulfato de magnésio. A mistura foi evaporada e o resíduo triturado com diclorometano. O sólido resultante foi filtrado e lavado com uma mistura de .50 % de éter dietílico em hexano e depois secado em um dissecador a vácuo durante a noite para dar 2-cloro-N-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (1,50 g, 59 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,85 (4H, s), 3,72 (3H, s), 5,75 (1H, s), 6,09 (1H, s), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 8,16 (1H, d), 10,26 (1H, s), .12,19 (1H, s).

MS: m/z 330 (MH+).

Exemplo 25

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil] -N' - [5 - [2-(4-metoxifenil) etil] -2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3- ciclopropil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 24 mas partindo com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)-metanamina; .0,080 g, 0,45 mmol) para dar o exemplo 25 na tabela 3 (0,027 g, 21 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,65 - 0,73 (2H, m), 0,90 - 0,99 (2H, m), 1,94 (1H, ddd), 2,74 - 2,87 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,51 (2H, m), 5,99 (1H, s), 6,28 (2H, m), 6,84 (2H, d), 7,10 - 7,19 (3H, m), 7,82 (1H, d), 9,34 (1H, s), 11,89 (1H, s).

MS: m/z 432 (MH+).

hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 3. Exemplo 26

.5-[[[4-[[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino] pirimidin-2- il]amino]metil]isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[[5- [2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino]pirimidin-2-il]amino]-metil]- .1,2-oxazol-3-carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 24 mas partindo com trifluoroacetato de 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como trifluoroacetato de 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3- carboxamida; 0,117 g, 0,45 mmol) para dar o exemplo 26 na tabela 3 (0,030 g, 23 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,77 - 2,86 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,62 (2Η, d), 6,27 (2H, m), 6,52 (1H, s), 6,84 (2H, d), 7,15 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, d), 8,02 (1H, s), 9,38 (1H, s), 11,92 (1H, s).

MS: m/z 435 (MH+).

.5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como descrito no Exemplo 4. Exemplo 27

N'-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metilisoxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-[2-(3- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]- pirimidina-2,4-diamina)

Uma mistura de 2-cloro-N-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-lH- pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,3 mmol), hidrocloreto de (3-metil- isoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil- .l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,091 g, 0,6 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,212 ml, 1,2 mmol) em 2-metoxietanol (3 ml) foi aquecida a 200 0C em um microonda de Emrys Optimiser por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de dimetilformamida e acetonitrila (1:3,8) e purificada diretamente pela hplc preparativa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas. O precipitado resultante foi filtrado e o resíduo foi lavado com água e depois secado sob vácuo para deixar o composto 21 na tabela 3 (0,041 g, 34 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,16 (3H, s), 2,76 - 2,95 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,53 (2H, d), 6,10 (1H, s), 6,19 - 6,37 (2H, m), 6,72 - 6,85 (3H, m), 7,13 - 7,25 (2H, m), 7,83 (1H, s), 9,34 (1H, s), 11,90 (1H, s).

MS: m/z 406 (MHf).

.2-cloro-N- [5 - [2-(3-metoxifenil)etil]-1 H-pirazol-3 -il]- pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) Em uma reação análoga àquela descrita por exemplo 24a mas partindo com 3-(3-metoxifenil)propionato de etila (10,4 g, 53,5 mmol) dá .5-[2-(3-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (5,48 g, 47 % de rendimento em .2 etapas).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,64 - 2,87 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,40 (1H, s), 5,19 (1H, s), 6,71 - 6,82 (3H, m), 7,18 (1H, t), 11,07 (1H, s).

MS: m/z 218 (MH+).

b) Em uma reação análoga àquela descrita por exemplo 24b mas partindo com 5-[2-(3-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (2,08 g, 9,55 mmol) dá 2-cloro-N-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4- amina (1,29 g, 49 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,89 (4H, s), 3,73 (3H, s), 6,11 (1H, s), 6,73 - 6,84 (3H, m), 7,20 (2H, t), 8,16 (1H, d), 10,27 (1H, s), 12,20 (1H, s).

MS: m/z 330 (MH+).

hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 28

N-[(3-ciclopropil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' ■- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 27 mas usando hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,080 g, .0,45 mmol). Depois da purificação inicial pela hplc preparativa uma segunda etapa de purificação pela hplc preparativa, eluindo com um gradiente de acetonitrila (contendo 0,2 % ácido trifluoroacético) em água (contendo 0,2 % ácido trifluoroacético) foi aplicado. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para deixar o composto 22 na tabela 3 (0,030 g, .23 % de rendimento). .1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,65 - 0,74 (2Η, m), 0,95 (2H, dd), 1,94 (1H, ddd), 2,78 - 2,92 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,50 (2H, d), 5,99 (1H, s), 6,13 - 6,39 (2H, m), 6,72 - 6,84 (3H, m), 7,16 (1H, m), 7,19 (1H, t), 7,82 (1H, d), 9,34 (1H, s), 11,90 (1H, s).

MS: m/z 432 (MH+)

Exemplo 29

.5-[[[4-[[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino] pirimidin-2-il]- amino]metil]isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como 5-[[[4-[[5-[2- (3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2-il] amino] -metil] -1,2- oxazol-3 -carboxamida)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 27 mas usando trifluoroacetato 5-(aminometila)isoxazol-3-carboxamida (também conhecido como trifluoroacetato 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida; 0,117 g, .0,45 mmol) para dar o exemplo 29 na tabela 3 (0,026 g, 20 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,78 - 2,93 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,61 (2H, d), 6,13 - 6,42 (2H, m), 6,52 (1H, s), 6,72 - 6,84 (3H, m), 7,19 (1H, t), 7,22 - 7,30 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, d), 8,01 (1H, s), 9,37 (1H, s), 11,92 (1H, s).

MS: m/z 435 (MH+).

Trifluoroacetato de 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como descrito no Exemplo 4. Exemplo 30

N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-fenotil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4- diamina (também conhecido como N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5- fenotil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Uma mistura de 2-cloro-N-(5-fenotil-lH-pirazol-3-il)- pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,33 mmol), hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5- il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol- .5-il)metanamina; 0,06 g, 0,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,175 ml, 1,0 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) foi aquecida a 170 0C em um microonda de Emrys Optimiser por 2 horas. Uma outra porção de hidrocloreto de (3- metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecida como hidrocloreto de (3- metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,015 g, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 200 0C em microonda por 1 hora. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e depois lavada com salmoura. A fase orgânica foi secadas em sulfato de magnésio e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de dimetil-formamida e acetonitrila (1:3,8) e purificado diretamente pela hplc preparativa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 1 % de amônia). As frações contendo produto foram evaporadas para deixar o composto 24 na tabela 3 (0,051 g, 41 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,17 (3H, s), 2,86 (4H, m), 4,53 (2H, d), 6,11 (1H, s), 6,24 (2H, s), 7,13 - 7,33 (6H, m), 7,83 (1H, d), 9,37 (1H, s), 11,93 (1H, s).

MS: m/z 376 (MH+).

.2-cloro-N-(5-fenotil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Em uma reação análoga àquela descrita por exemplo 24a mas partindo com 3-fenilpropionato de etila (17,83 g, 100 mmol) dá 5-fenotil- .lH-pirazol-3-amina (6,47 g, 35 % de rendimento em 2 etapas).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,65 - 2,90 (4H, m), 4,33 (2H, s), 7,15 - 7,30 (5H, m), 11,08 (1H, s).

MS: m/z 188 (MH+).

b) Em uma reação análoga àquela descrita por exemplo 24b mas partindo com 5-fenotil-lH-pirazol-3-amina (2,25 g, 12,0 mmol) dá 2- cloro-N-(5-fenotil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (2,05 g, 68 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz5 DMSO): 2,90 (4H, m), 6,08 (1H, s), 7,16 -7,32 (6H, m), 8,16 (1H, d), 10,27 (0,5H, s), 12,21 (0,5H, s).

MS: m/z 300 (MH+).

hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 31

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(2-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil- .1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 3, mas partindo com 5-[2-(2-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (78 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (51 mg, 32 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 2,84 (s, 4H), .3,78 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,18 - 6,44 (m, 3H), 6,84 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 -7,12 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,87 (d, 1H). MS: m/z 406 (MH+)

.5-[2-(2-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo .24a, mas partindo com 3-(2-metoxifenil)propionato de metila (5 g, 25,7 mmol) para dar 5-[2-(2-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (3,6 g, 64 %) como um óleo dourado.

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 2,70 - 2,77 (m, 2H), 2,80 - .2,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 6,79 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (t, .1H). MS: m/z 218 (MH+)

.3-(2-metoxifenil)propionato de metila, usado como um material de partida para o intermediário acima, foi preparado como segue:

a) Acido 3-(2-metoxifenil)propanóico (15 g, 83,3 mmol, leq) foi dissolvido em metanol (100 ml) e ácido sulfurico conc (0,5 ml) adicionado. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água (150 ml) e EtOAc (200 ml) e as duas fases separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 100 ml), solução saturada de NaHCO3 (2 χ 50 ml), salmoura (1 χ 50 ml) depois secada em MgSO4. Esta foi depois concentrada para dar 3-(2-metoxifenil)propionato de metila como um óleo incolor (14,2 g, .88 %).

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 2,53 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), .3,58 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,75 - 6,82 (m, 2H), 7,05 - 7,14 (m, 2H). Exemplo 32

N'-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-pirimidin-2-il-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.2-cloro-N- [5 - [2-(4-metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] - pirimidin-4-amina (100 mg, 0,30 mmol, leq) e (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5- il)metanamina, sal do ácido trifluoroacético (68 mg, 0,45 mmol, 1,5 eq) foram combinados em 2-metoxietanol (3 ml) contendo diisopropiletilamina (159 μΐ, .0,91 mmol, 3 eq). A reação foi aquecida em microonda a 170 0C por 1 hora. A reação foi aquecida mais uma vez a 170 0C por mais duas horas antes o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 1 ml de DMF e 3,8 ml de acetonitrila, filtrado e depois purificado pela prep. de fase reversa básica eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (ambos contendo 1 % de hidróxido de amônio). As frações desejadas foram evaporadas para dar o composto do título (0,0169 g, 12 %).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,73 - 2,87 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,68 (2H, d), 6,30 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,12 (2H, d), .25 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,93 (2H, d), 9,43 (1H, s), 11,90 (1H, s) MS: M/Z 470 (MH+)

.2-cloro-N-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]- pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como segue: a) Acetonitrila (2,09 ml, 40 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma pasta fluida de hidreto de sódio (1,92 g, 48 mmol, 1,2 eq, dispersão a 60 % em óleo mineral) em tolueno anidro (30 ml) a 0 0C contendo éster metílico do ácido 3-(4-metoxifenil)-propiônico (7,77 g, 40 mmol, 1 eq). A reação foi agitada por 15 mins a 0 0C antes do aquecimento até o refluxo por 2 horas. Depois de deixar esfriar, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e acidificado com HCl 2 M e extraído com DCM. Os extratos de DCM foram combinados, lavados com HCl 2 M, seguidos por água e salmoura, secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo que solidificou no repouso. 5-(4-Metoxifenil)-3-oxo-pentanonitrila foi obtida como um sólido branco amarelado bruto (2,09 g, 26 %).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,77 (2H, m), 3,29 (4H, m), 3,72 (3H, s), 6,81 - 6,88 (2H, m), 7,08 - 7,16 (2H, m) MS: M/Z 202, (MH-)

b) 5-(4-Metoxifenil)-3-oxo-pentanonitrila (2,09 g, 10,30 mmol, 1 eq) e hidrato de hidrazina (549 μΐ, 11,3 mmol, 1,1 eq) foram combinados em etanol (25 ml) e submetido a refluxo por 3,5 horas. O etanol foi evaporado e o resíduo cristalizou no repouso. Este foi extraído em acetato de etila, lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5-[2-(4- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina como um óleo que solidificou no repouso (2,04 g, 97 %)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,62 - 2,81 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,39 (1H, s), 5,17 (1H, s), 6,83 (2H, d), 7,12 (2H, d), 11,15 (1H, s) MS: M/Z 218, (MH+)

c) A 5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (2,02 g, .9,30 mmol, 1,2 eq) em etanol (40 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (2,7 ml, 15,5 mmol, 2 eq) seguida por 2,4-dicloropirimidina (1,155 g, 7,75 mmol, 1 eq). A reação foi aquecida a 50 0C por 70 horas. A reação foi esfriada depois água adicionada para produzir uma emulsão oleosa. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um precipitado. Este foi extraído em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um óleo que foi triturado com DCM e um sólido branco foi precipitado. Este foi filtrado, lavado com 50 % de éter/hexano e secado durante a noite para produzir 2-cloro-N-[5-[2-(4- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (1,50 g, 59 %)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,85 (4H, s), 3,72 (3H, s), .5,75 (1H, s), 6,09 (1H, s), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 8,16 (1H, d), 10,26 (1H, s), 12,19 (1H, s) MS: M/Z 330, (MH+)

O sal de TFA de (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma solução de N-[(3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5- il)metil]carbamato de terc-butila (9,27 g, 33,55 mmol) em DCM (220 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (24,9 ml, 335,5 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura para dar um óleo marrom claro. Este foi triturado com éter dietílico, resultando em um sólido marrom claro que foi coletado, lavado com éter dietílico e secado em um dessecador na temperatura ambiente sob alto vácuo até o peso constante. Sal de TFA de (3-Pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5- il)metanamina foi obtido como um sólido marrom claro (9,91 g). MS: m/z .176,86 (MFTh).

N-[(3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]carbamato de terc- butila foi preparado como segue:

(NE)-N-(pirimidin-2-ilmetilideno)hidroxilamina (15,4 g, .125,08 mmol) foi colocada em suspensão e agitada em DCM (850 ml), N- prop-2-inilcarbamato de terc-butila (38,81 g, 250,06 mmol) foi adicionado e a mistura esfriada a 10 0C sob nitrogênio em banho de gelo/água. Solução aquosa a 13 % de hipoclorito de sódio (119,4 ml, 250,12 mmol) foi adicionado às gotas em -10 mins com agitação vigorosa, a temperatura da mistura de reação nunca elevando acima de 15 °C. A mesma foi deixada aquecer até a temperatura ambiente agitada vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado separado. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em MgSO4 e evaporada até a secura dando um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia em coluna usando EtOAc/isoexano 2:1. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir N-[(3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]carbamato de terc- butila (9,27 g, 13,4 %). MS: m/z 277 (MHf)

(NE)-N-(pirimidin-2-ilmetilideno)hidroxilamina foi preparado como segue:

2-(Dietoximetil)pirimidina (53,46 g, 293,3 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (24,46 g, 352,1 mmol) foram dissolvidos em etanol (500 ml) (contendo água (50 ml)). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 sólido até o pH 6 e depois evaporada até a secura um sólido marrom. Este foi extraído em um funil sinterizado e lavado com 1:1 de MeOH/DCM até que todo o produto fosse dissolvido. Todos os extratos foram combinados e evaporados até a secura produzindo um sólido marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 10 a 30 % de MeOH/DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas dando um sólido marrom. Este sólido foi triturado com éter dietílico, coletado e secado em um dessecador na temperatura ambiente sob alto vácuo até o peso constante. (NE)-N-(Pirimidin-2-ilmetilideno)hidroxilamina foi obtida como um sólido marrom (30,79 g, 85,2 %). MS: m/z 124 (MH+)

2-(Dietoximetil)pirimidina foi preparada como segue:

Hidrocloreto de 2,2-dietóxi-acetamidina (71,43 g, 391,08 mmol) e 3-dimetilaminoacroleina (37,51 ml, 337,13 mmol) foram dissolvidos em etanol seco (440 ml).

A mistura de reação foi levada até o refluxo em um banho de óleo e solução a 25 % em peso de metóxido de sódio (120,26 ml, 525,92 mmol) foi depois adicionada às gotas em 50 minutos e a suspensão resultante agitada ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, filtrada e o filtrado evaporado até a secura dando um óleo turvo marrom espesso. Purificado pela cromatografia em coluna usando 50 % de EtOAc em isoexano como eluente. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o produto desejado (53,46 g, 87 %). Exemplo 33

N' - [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -pirimidin-2-il 1,2-oxazol- 5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 27, mas usando sal do ácido trifluoroacético de (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)-metanamina (176 mg, 0,61 mmol, 2 eq) e N,N-diisopropiletilamina (212 μΐ, 1,21 mmol, 4 eq) para dar o composto do título (0,0245 g, 16 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,77 - 2,92 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 6,27 (s, 2H), 6,70 - 6,86 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,93 (d, 2H), 9,42 (s, 1H), 11,93 (s, 1H). MS: m/z 470 (MH+).

2-cloro-N- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il] - pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 27.

O sal de TFA (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 32. Exemplo 34

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(fenoximetil)-2H-pirazol-3-il]- pirimidina-2,4-diamina .2-Cloro-N-[5-(fenoximetil)-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq) e (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina (53 mg, .0,35 mmol, 1,4 eq) e N,N-diisopropiletilamina (110 μΐ, 0,63 mmol, 2,5 eq) foram combinados em 2-metoxietanol (4 ml) e aquecidos em um microonda a .200 0C por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado pela hplc preparativa (sistema básico, gradiente 15 a 45 % de acetonitrila em água contendo 1 % de hidróxido de amônio). A concentração das frações contendo produto dá o composto do título (13 mg, 14 %) como um sólido branco.

1H RMN (499,803 MHz, DMSO) δ 2,15 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), .5,03 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,24 - 6,26 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (s, 1H) MS: m/z 378 (MH+).

(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 1.

.2-Cloro-N-[5-(fenoximetil)-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina usado como um material de partida foi preparado como segue: a) A uma pasta fluida agitada de NaH a 60 % em óleo mineral (2,89 g, 72,2 mmol, 1,2 eq) em 1,4-dioxano seco (100 ml) contendo acetonitrila (3,78 ml, 72,2 mmol, 1,2 eq), na temperatura ambiente sob N2, foi adicionado 2-fenoxiacetato de metila (10 g, 60,2 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 24 horas. Água foi adicionada (3 gotas) e a mistura concentrada até a secura, dissolvida em água (120 ml) e lavada com DCM (3 χ 120 ml). A camada aquosa foi cuidadosamente acidificada até aproximadamente pH 1 a 3 usando HCl conc e extraída com DCM (4 χ 120 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados até a secura. O resíduo foi dissolvido em etanol (80 ml) e hidrato de hidrazina (5,85 ml, 120,4 mmol, 2 eq) adicionado. A mistura foi aquecida até o refluxo por 18 horas. Depois deste tempo a solução foi concentrada até a secura, lavada em uma coluna de SCX-2 pré equilibrada usando metanol. 2 % de hidróxido de amônio em metanol foi usado para liberar o produto e o produto contendo frações combinadas e concentradas para dar 5-(fenoximetil)-lH-pirazol-3-amina como um sólido branco (2,7 g, .24 %).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 5,13 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), .6,95 - 7,04 (m, 3H), 7,28 - 7,34 (m, 2H). MS: m/z 190 (MH+)

b) 5-(fenoximetil)-lH-pirazol-3-amina (1 g, 4,44 mmol, 1 eq), .2,4-dicloropirimidina (663 mg, 4,44 mmol, 1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (1,94 ml, 4,44 mmol, 2,5 eq) foram combinados em etanol (25 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 40 0C e agitada nesta temperatura por 8 dias. A mistura foi vertida em água fria (100 ml) e o filtrado precipitado, lavado completamente com água e secado sob vácuo para dar 2-cloro-N-[5-(fenoximetil)-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina como um sólido marrom (490 mg, 37 %).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 5,09 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), .6,92 - 7,06 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), 8,18 (d, 1H), 10,40 (s, 1H), 12,70 (s, 1H).

MS: m/z 302 (MH+)

Exemplo 35

N- [(3 -ciclopropil 1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' -[5 -(fenoximetil)-2H-pirazol-3 - il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 34, usando (3- ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como (3-ciclopropil- .l,2-oxazol-5-il)metanamina; 62 mg, 0,35 mmol) e 2-cloro-N-[5- (fenoximetil)-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,25 mmol) para dar o composto do título (12 mg, 12 %) como um sólido branco.

.1H RMN (499,803 MHz, DMSO) δ 0,67 - 0,70 (m, 2H), 0,90 - .0,94 (m, 2H), 1,88 - 1,92 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), .6,24 - 6,27 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,85 (d, 1H). MS: m/z 404 (MH+).

(3-Ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina), usado como material de partida, pode ser preparado como esboçado no Exemplo 3. Exemplo 36

.5-[[[4-[[5-(fenoximetil)-2H^irazol-3-il]amino]pirimidin-2-il]amino]- metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida

Preparado em uma via análoga ao exemplo 35, usando 5- (aminometil)l,2-oxazol-3-carboxamida (63 mg, 0,35 mmol, 1,4 eq) e cloro- N-[5-(fenoximetil)-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,35 mmol, 1 eq) para dar o composto do título (32 mg, 32 %) como um sólido branco.

1H RMN (499,803 MHz, DMSO) δ 4,66 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), .6,25 - 6,29 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,86 (d, 1H) MS: m/z 407 (MH+).

.5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como esboçado no Exemplo 4. Exemplo 37

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' - [5 - [2-(4-fenilmetoxifenil)etil] -2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[2-(4-fenilmetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- amina (114 mg, 0,39 mmol, 1,3 eq) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (67 mg, 0,30 mmol, 1 eq) em etanol (10 ml) (contendo umas poucas gotas de HCl 4 M em dioxano) foi submetida a refluxo por 18 horas para produzir uma solução amarela clara. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em HPLC preparativa de fase reversa ácida usando um gradiente de acetonitrila a 35 a .45 % em água contendo 0,2 % de TFA. As frações desejadas foram vertida em uma coluna de SCX-2 que foram pré umedecidas com metanol. Depois de lavar várias vezes com metanol o produto foi finalmente eluído com solução a .10 % de hidróxido de amônio em metanol. A evaporação sob pressão reduzida produziu o composto do título como um sólido branco (34,7 mg, 19 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 3,22 - 3,37 (m, 4H), 4,57 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,15 - 6,40 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,30 - 7,55 (m, 6H), 7,57 - 7,73 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 12,03 (s, 1H). MS: m/z 482 (MH+).

5-[2-(4-Fenilmetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado em uma via similar a 5-[2-(3- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina no Exemplo 27a, mas usando 3-(4- fenilmetoxifenil)propionato de etila como um material de partida. O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (1,08 g, 25 % de rendimento).

MS: m/z 482 (MH+) 294.

4-cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 13. Exemplo 38

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' - [5 - [2-(3 -fenilmetoxifenil)etil]-2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[2-(3-fenilmetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- amina (152 mg, 0,52 mmol, 1 eq) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (117 mg, 0,52 mmol, 1 eq) em etanol (8 ml) (contendo umas poucas gotas de HCl 4 M em dioxano) foi aquecida a 80 0C em um tubo de vidro por 18 horas. O produto precipitado foi filtrado, lavado com etanol e secado. O produto foi colocado em suspensão em água e basificado pela adição da solução de hidróxido de amônio. O produto foi extraído em acetato de etila e a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado, lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido. (129,7 mg, 52 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 2,81 - 2,90 (m, 4Η), 4,53 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,80 - 6,86 (m, .2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,28 - 7,46 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), .11,91 (s, 1H). MS: m/z 482 (MH+).

.5-[2-(3-Fenilmetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado em uma via similar a 5-[2-(3- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina no Exemplo 27, mas usando 3-(3- fenilmetoxifenil)propionato de benzila como um material de partida. O composto desejado foi obtido como um óleo amarelo (2,45 g, 40 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,68 - 2,84 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,77 - 6,90 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,29 - .7,48 (m, 5H). MS: m/z 294 (MH+).

.4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 13.

Exemplo 39

Hidrocloreto de N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(2-fenilmetóxi- fenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 37, mas usando 5-[2-(2-fenilmetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (105 mg, 0,36 mmol) como um material de partida, para dar o composto do título (118 mg, .63 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,13 (s, 3H), 2,84 - 2,95 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,17 - 6,31 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,85 (t, .1H), 7,03 (d, 1H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,88 (d, 1H). MS: m/z 482 (MH+)

.5-[2-(2-fenilmetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como um material de partida, foi preparado em uma via similar ao exemplo 34a, mas usando 3-(2-fenilmetoxifenil)propionato de metila (3,9 g, 14,4 mmol) como um material de partida para dar 5-[2-(2-fenilmetoxifenil)etil]-lH- pirazol-3-amina (1,6 g, 38 %) como uma goma marrom. MS: m/z 294 ((M - H))

3-(2-fenilmetoxifenil)propionato de metila foi preparado usando um método análogo ao exemplo 31, usando ácido 3-(2- benziloxifenil)propiônico (7 g, 27,3 mmol) para dar 3-(2- fenilmetoxifenil)propionato de metila (6,66 g, 90 %) como um óleo incolor.

1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 2,65 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,86 - 6,90 (m, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 7,28 - 7,43 (m, 5H). Exemplo 40

N' - [5 - [2- [3 -(2-metoxietóxi)fenil] etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38, mas partindo com 5-[2-[3-(2-metoxietóxi)fenil]etil]-2H-pirazol-3-amina (136 mg, 0,52 mmol, 1 eq). Isolado como um sólido (124,8 mg, 53 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,00 (s, 3H), 2,64 - 2,73 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,36 (d, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,55 - 6,67 (m, 3H), 7,01 (t, 2H), 7,66 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,73 (s, 1H). MS: m/z 450 (MH+).

5 - [2- [3 -(2-metoxietóxi)fenil] etil] -2H-pirazol-3 -amina usado como material de partida foi preparado a partir de 3-[3-(2- metoxietóxi)fenil]propionato de 2-metoxietila de uma maneira similar a 5-[2- (3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina no Exemplo 27a. Isolado como óleo amarelo (2,78 g, 81 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,68 - 2,84 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,65 (dd, 2H), 4,06 (dd, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,71-6,81 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 11,08 (s, 1H). MS: m/z 262 (MH+). Exemplo 41

3 - [2- [5 - [[2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4-il]amino] -IH- pirazol-3 -il] etil] fenol

A uma solução agitada de N'-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H- pirazol-3-il]-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina; 100 mg, 0,25 mmol, 1 eq) em DCM (10 ml) a 0 0C sob N2 foi lentamente adicionada uma solução de tribrometo de boro (1,52 ml, 1,52 mmol, 5 eq). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada em gelo e metanol foi lentamente adicionado (5 ml) para produzir uma solução amarela clara. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. Depois de basificar, o produto foi purificado na HPLC preparativa de fase reversa básica usando um gradiente de acetonitrila a 20 a 40 % em água contendo 1 % de amônia no eluente aquoso. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas sob pressão reduzida para diminuir o volume. O precipitado que formou foi filtrado, lavado com água e secado em um dissecador a vácuo durante a noite a 60 0C para produzir o composto do título como um sólido rosa claro (59 mg, 60 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 2,80 (s, 4H), .4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,17 - 6,36 (m, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,91 (s, 1H). MS: m/z 392 (MH+)

N' -[5- [2-(3 -metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil- isoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5- [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina), usado como material de partida foi preparado pelo método esboçado no Exemplo 27 (678 mg, 47 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 2,81 - 2,90 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,17 - 6,44 (m, 2H), 6,72 - .6,84 (m, 3Η), 7,19 (t, 1Η), 7,19 (s, 1Η), 7,82 (d, 1Η), 9,34 (s, 1H), 11,90 (s, .1H). MS: m/z 392 (MH+)

Exemplo 42

N'-[5-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 37, mas usando 5- [2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina (124 mg, 0,42 mmol, 1,3 eq) em etanol (5 ml). Depois da purificação (usando um gradiente de 25 a 45 % de acetonitrila em água contendo 1 % de hidróxido de amônio), as frações foram evaporadas para diminuir o volume. Um sólido branco precipitou que foi filtrado, lavado com água e secado durante a noite para dar o composto do título como um sólido branco (67 mg, 49 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 2,83 (s, 4H), .3,71 (s, 6H), 4,52 (d, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,17 - 6,36 (m, 3H), 6,41 (m, 2H), .7,13 - 7,23 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,89 (s, 1H). MS: m/z 436 (MH+).

.5-[2-(3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

a) Acetonitrila (2,29 ml, 43,61 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma pasta fluida de hidreto de sódio (1,75 g dispersão em óleo mineral, 43,61 mmol, 1,2 eq) em tolueno anidro (70 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. 3-(3,5-dimetoxifenil)propionato de etila (8,66 g, .36,34 mmol, 1 eq) em tolueno (60 ml) foi adicionado e a reação foi submetido a refluxo por 18 horas. Depois de esfriar e extinguir com uma pequena quantidade de água, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em HCl 2 M (50 ml). A solução ácida foi depois extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água, seguidos pela salmoura e finalmente secados em sulfato de magnésio. Depois de filtrar, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O óleo foi purificado pela cromatografia em coluna e o produto eluído com DCM. As frações contendo o produto limpo foram combinadas e evaporadas para produzir um creme sólido. (3,76 g, 44 % de rendimento). Ao sólido (3,72 g, 15,96 mmol, 1 eq) em etanol (55 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (852 μΐ, 17,56 mmol, 1,1 eq). A reação foi submetida a refluxo por 24 horas antes de deixar esfriar. Depois de evaporar sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, seguido por salmoura, secado com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para produzir 5-[2- (3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina como um sólido amarelo claro (3,76 g. 42 % em 2 etapas).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,64 - 2,82 (4H, m), 3,71 (6H, s), 4,07 - 4,72 (2H, m), 5,20 (1H, s), 6,31 (1H, t), 6,38 (2H, d). MS: m/z .248 (MH+) Exemplo 43

.5 - [2- [5 - [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-1H- pirazol-3 -il] etil]benzeno-1,3 -diol

A uma solução agitada de N'-[5-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]- .2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (0,488 g, 1,12 mmol) em diclorometano (30 ml) a 0 0C sob nitrogênio, solução de tribrometo de boro (1 M em DCM, 5,6 ml, 5,6 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Depois deste tempo, um precipitado rosa claro formou-se. A mistura de reação foi esfriada em gelo e metanol foi lentamente adicionada para produzir uma solução amarela clara. A solução foi evaporada sob pressão reduzida para produzir um sólido cinza. O resíduo foi dissolvido em água e basificado até o pH 8 pela adição da solução de hidróxido de amônio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, lavada com 20 % de amônia aquosa, água e finalmente salmoura. A mesma foi depois secada com sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada sob alto vácuo para produzir um creme sólido (0,1927 g, 42 %)

.1H RMN (500,13 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, s), 2,74 - 2,82 (4H, m), 4,59 (2H, d), 6,08 - 6,09 (2H, m), 6,09 (1H, s), 6,10 - 6,12 (2H, d), .6,14 (1H, d), 6,8 (1H, s), 7,86 (1H, d), 8,62 (2H, s), 8,90 (1H, s), 11,20 (1H, s); MS: m/z 408,53 (MH+)

N' - [5 - [2-(3,5 -dimetoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de 5-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- amina (619 mg, 2,5 mmol), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil] pirimidin-2-amina (562 mg, 2,5 mmol), e etanol (15 ml) foram agitadas e aquecidas a 80 0C por 18 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol gelado e depois lavado com éter para dar o produto (0,9898 g, 91 %).

5-[2-(3,5-Dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 42.

Exemplo 44

N' - [5 - [(3,5-Dimetoxifenóxi)metil] -2H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.4-Cloro-N-[(3-metil-l ,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (80 mg, 0,36 mmol, 1 eq) e 5-[(3,5-dimetoxifenóxi)metil]-lH-pirazol-3-amina (127 mg, 0,51 mmol, 1,4 eq) foram combinados em etanol (5 ml) e aquecidos a 80 0C por 18 horas. Depois deste tempo a solução foi basificada usando hidróxido de amônio e purificada HPLC preparativa (sistema básico, gradiente 20 a 40 % de acetonitrila em água contendo 1 % de hidróxido de amônio). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para dar N'- [5- [(3,5-Dimetoxifenóxi)metil]-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina (73 mg, 46 %) como um sólido branco.

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,16 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), .4,54 (s, 2Η), 4,98 (s, 2Η), 6,11 (t, 1Η), 6,13 (s, 1Η), 6,20 - 6,20 (m, 3Η), 6,31 (s, 1Η), 7,87 (d, 1H). MS m/z 438 (MH+)

.5-[(3,5-Dimetoxifenóxi)metil]-lH-pirazol-3-amina usado como um material de partida acima foi fabricado em uma via análoga ao exemplo 42 usando 2-(3,5-dimetoxifenóxi)acetato de etila como um material de partida (1,7 g, 30 %).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 3,70 (s, 6H), 5,08 (s, 2H), .6,13 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,19 (s, 1H). MS: m/z 250 (MH+)

a) 2-(3,5-dimetoxifenóxi)acetato metila, usado como material de partida acima, foi fabricado como segue:

.3,5-Dimetoxifenol (5 g, 32,4 mmol, leq), N,N-diisopropil- amina (6,78 ml, 38,9 mmol, 1,2 eq) e bromoacetato de metila (5,46 g, 35,7 mmol, 1,1 eq) foram combinados em DCM (100 ml) e a mistura aquecida até o refluxo (T = 50 °C) por 18 horas. Depois deste tempo a solução foi esfriada e lavada com HCl 2 M (3 χ 40 ml), solução saturada aquosa de NaHCO3 (3 χ .40 ml), depois salmoura (2 χ 40 ml), secada (MgSO4) e concentrada ao 2- (3,5-dimetoxifenóxi)acetato de metila (5,19 g, 71 %) como um óleo incolor.

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), .4,75 (s, 2H), 6,08 - 6,14 (m, 3H).

Cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

(3-Metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina (9,3 g, 83 mmol) e 2- metilsulfonilpirimidin-4-ol (9,8 g, 69 mmol) foram aquecidos juntos a 160 0C por 4 horas. A mistura foi deixada esfriar depois dissolvida em diclorometano e purificada pela cromatografia em coluna eluindo com 5 a 15 % de metanol em diclorometano para dar o produto desejado como uma goma marrom (8,88 g, 62 %).

.1H RMN (DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), .6,19 (s, 1H), 7,03 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H), 11 (bs, 1H); MS: m/z 207 (MH+) (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 45

N'-[5-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3- amina (0,248 g, 1 mmol), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]- pirimidin-2-amina (0,225 g, 1 mmol), e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 80 0C durante a noite sob uma atmosfera inerte. Um precipitado amarelo formou. A suspensão foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol gelado (30 ml) e éter (20 ml) para dar um precipitado amarelo claro (0,354 g, 81 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (3H, s), 2,82 (4H, s), 3,67 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,72 (2H, d), 6,28 - 6,38 (2H, d), 6,75 (2H, q), 6,87 - 6,90 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,25 (1H, s), 12,45 - 12,75 (2H, d) MS: m/z 436 (MHf)

5-[2-(2,5-Dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Hidreto de sódio (60 %, 0,240 g, 6 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(2,5-dimetoxifenil)propionato de metila (1,125 g, 5 mmol) em 1,4 dioxano (25 ml) em acetonitrila seco (0,314 ml, 6 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos depois aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 18 horas. Depois deste tempo, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente no que um precipitado formou- se. Etanol (2 ml) foi adicionado, seguido por monohidrocloreto de hidrazina (0,686 g, 10 mmol). A mistura foi aquecida até o refluxo por 4 horas. Neste tempo, o precipitado foi em solução e um sólido apareceu. Depois da filtração, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e dividida entre HCl 2 N e acetato de etila (25 ml cada). A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de amônio até o pH 8, extraída com acetato de etila e secada com MgSC^. Esta foi filtrada, e os solventes foram evaporados a vácuo para dar um óleo laranja (0,690 g, 56 %).

Cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo .44.

(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 1. Exemplo 46

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3- metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.4-Cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (80 mg, 0,36 mmol, 1 eq) e 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (89 mg, 0,36 mmol, 1 eq) foram combinados em etanol (5 ml) e aquecidos a

.80 0C por 24 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e o precipitado coletado pela filtração, lavado com etanol gelado, éter e secado sob vácuo para dar hidrocloreto de N'-[5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-lH- pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)-metil]pirimidina-2,4-diamina (82 mg, 48 %) como um sólido branco amarelado.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 2,83 (s, 4H), .3,71 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,38 (s, .1H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 6,80 - 6,84 (m, 2H), 7,87 (d, 1H). MS: m/z 436 (MH+)

.5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado em um método análogo àquele no Exemplo .42 usando 3-(3',4'-dimetoxifenil)propionato de metila (5 g, 22,3 mmol) como material de partida para dar 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (2,2 g, 40 % de rendimento) como um óleo dourado. MS: m/z 248 (MH+).

Exemplo 47

N' - [5 - [2-(4-metóxi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[2-(4-metóxi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol- .3-amina (0,232 g, 1 mmol), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)- metil]pirimidin-2-amina (0,225 g, 1 mmol), e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 80 0C por 6 horas. Os cristais aciculares amarelos foram filtrados e lavados com etanol gelado e depois lavados com éter para dar o produto final (0,215 g, 51%).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), .2,79 (4H, s), 3,71 (3H, s), 4,70 - 4,72 (2, m), 6,28 (2H, s), 6,67 - 6,70 (1H, m), .6,74 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,89 - 7,91 (1H, m), 8,76 - 8,9 (1H, s), 11,18 - .11,32 (1H, s), 12,39 -12,50 (1H, s), 12,57 - 12,75 (1H, s)

MS: m/z 420,49 (MH+)

.4-Cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo .44.

.5-[2-(4-metóxi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado em um método análogo àquele no Exemplo 42 usando 3-(4-metóxi-2-metil-fenil)propionato de metila como material de partida para dar 5-[2-(4-metóxi-2-metil-fenil)etil]-2H-pirazol-3- amina como um sólido vermelho. MS: m/z 232 (MH+).

Exemplo 48

.3 - [2- [5 - [[2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metilamino]pirimidin-4-il] amino]-2H- pirazol-3-il]etil]benzonitrila

Uma mistura de 3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil] benzonitrila (128 mg, 0,6 mmol), 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil] pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol- 5-il)metil]pirimidin-2-amina; 135 mg, 0,6 mmol) e etanol (5 ml) foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada e o sólido cristalizado foi separado por filtração, lavado com etanol e éter dietílico para produzir o composto do título como um sólido (179 mg, 74,5 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, s), 2,86 - 3,02 (4H, m), 4,70 - 4,71 (2H, m), 6,29 (1H, s), 6,38 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,56 (1H, d), 7,66 - 7,70 (2H, m), 7,91 (1H, s), 8,86 (1H, s), 11,24 (1H, s), 12,42 (1H, s), 12,74 (1H, s). MS: m/z 401 (MH+).

4-Cloro-N-[(3-metil-l ,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina, usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 44.

3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]benzonitrila usado como material de partida foi preparado como esboçado no Exemplo 42 para 5-[2- (3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina, partindo de 3-(3-cianofenil) propionato de metila (880 mg, 4,66 mmol) como material de partida. 3-[2-(5- amino-2H-pirazol-3-il)etil]benzonitrila foi obtida como um óleo (256 mg, 26 %). MS: m/z 213 (MH+).

(3-cianofenil)propionato de metila foi preparado como segue: ácido 3-(3-cianofenil)propanóico (993 mg, 4,0 mmol) em metanol (15 ml) foi aquecida a refluxo por 18 horas. Depois de evaporar sob pressão reduzida, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano, lavado com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, salmoura e finalmente secado em sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação sob pressão reduzida deu produção para 3-(3-cianofenil)propionato de metila como um óleo (1,09 g, 96 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,69 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,59 (3H, s), 7,50 (1H, t), 7,59 - 7,62 (1H, m), 7,66 - 7,68 (1H, m), 7,72 - 7,73 (1H, m). Exemplo 49

N'-[5-[2-(3-fluoro-5-metil-fenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol- .5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 45, mas partindo com 5-[2-(3-fluoro-5-metil-fenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (143 mg, 0,52 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidin-2- amina; 117 mg, 0,52 mmol) como materiais de partida para produzir o composto do título como um sólido branco (85 mg, 35 %). 1H RMN (499,8 MHz, DMSOd6) δ 2,21 (3H, s), 2,96 (1H, s), 2,98 - 2,99 (2H, m), 3,08 (2H, t), 4,72 (2H, s), 6,24 (2H, d), 6,55 (1H, d), 7,37 (2H, d), 7,42 (1H, s), 7,89 (1H, d), 10,69 (1H, s). MS: m/z 462 (MH+).

.5-[2-(3-fluoro-5-metil-fenil)etil]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado como esboçado no Exemplo 42 para .5-[2-(3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina, partindo de 3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]propionato de metila (651 mg, 2,6 mmol como material de partida. 5-[2-(3-fluoro-5-metil-fenil) etil]-lH-pirazol-3-amina foi obtida como um sólido branco (150 mg, 21 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ .2,93 (2H, t), 3,05 (2H, t), 5,61 (1H, s), 7,45 - 7,50 (3H, m). MS: m/z 274 (MH+).

.3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]propionato de metila amina foi preparada pela redução de (E)-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]prop-2- enoato de metila (993 mg, 4,0 mmol) com 10 % de Pd/C (100 mg) em etanol (15 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois da filtração através de celite e evaporação de 3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] propionato de metila foi obtido como um óleo (650 mg, 65 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ .2,73 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,60 (3H, s), 7,47 - 7,50 (3H, m)

(E)-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de metila foi preparado como segue:

.3-fluoro-5-triflurometilbenzaldeído (0,999 g, 5,2 mmol) e (trifenil-fosforanilideno)acetato de metila (2,62 g, 7,8 mmol) em diclorometano (25 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 4 horas. Depois de evaporar sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna em sílica usando um gradiente 2 a 10 % de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram absorvidas e evaporadas para produzir (E)-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]prop-2-enoato de metila como um óleo (1,08 g 84 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 3,76 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,68 - 7,74 (3H, m), 8,01 - 8,02 (2H, m). Exemplo 50

5-[[[4-[(5-fenotil-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il]amino] metil]-1,2- oxazol-3-carboxamida

2-cloro-N-(5-fenotil-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq) e sal do ácido trifluoroacético de 5-(aminometil)-l,2- oxazol-3-carboxamida (86 mg, 0,33 mmol, 1,2 eq) foram combinados em 2- metoxietanol (2 ml) contendo diisopropiletilamina (175 μΐ, 1,00 mmol, 3 eq). A reação foi aquecida a 170 0C em microonda por 3 horas. Um adicional de 0,3 eq de amina (25 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida por 60 minutos a 175 0C depois por 60 minutos a 200 °C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em acetato de etila e lavado com água e salmoura. Secado com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O composto foi depois purificado pela HPLC preparativa de fase reversa básica. As frações desejadas foram absorvidas, evaporadas para produzir o composto do título como um sólido (25,8 mg, 19 %)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,76 - 2,96 (4H, m), 4,61 (2H, d), 6,31 (2H, s), 6,52 (1H, s), 7,14 - 7,33 (6H, m), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, d), 8,02 (1H, s),9,36 (1H, s), 11,93 (1H, s) MS: M/Z 405,(MH+)

2-cloro-N-(5-fenotil-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como esboçado no Exemplo 30a).

5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida foi sintetizada como esboçado no Exemplo 4. Exemplo 51

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N'- [5 - [2- [3 -(trifluorometóxi)fenil] -etil] - .lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38 mas partindo com 5-[2-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-lH-pirazol-3-amina (112 mg, 0,50 mmol, 1 eq). O composto do título foi isolado como um sólido (88,6 mg, 39 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 2,81 - 3,01 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,18 - 6,36 (m, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 4H), .7,42 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,91 (s, 1H). MS: m/z 460 (MH+).

.5-[2-[3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida, foi preparado como esboçado no Exemplo 42 para .5-[2-(3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina, mas usando 3-[3- (trifluorometóxi)fenil]propionato de metila para produzir um óleo marrom (620 mg, 10 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 2,86 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), .5,44 (s, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 3H), 7,30 (t, 2H). MS: m/z 272 (MH+).

.3-[3-(trifluorometóxi)fenil]propionato de etila foi preparado como segue:

a) 3-Trifluorometoxibenzaldeido (4,945 g, 26 mmol) e 2- (trifenilfosforanilidino)acetato de etila (9,995 g, 28,6 mmol) foram dissolvidos em THF e agitados na temperatura ambiente por 6 horas. O produto bruto foi dissolvido em 5 % (Etila Acetato : Isoexano) e filtrado através de um tampão de sílica. O primeiro eluente foi coletado e produziu na evaporação 3-[3-(trifluorometóxi)fenil]prop-2-enoato de etila como um óleo incolor. (5,75 g, 90 %, como uma mistura de 20:1 de isômeros de alceno trans:cis)

Isômero Trans: 95 %

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 1,34 (t, 3H), 4,28 (q, 2H), .6,45 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 1H), 7,31 - 7,51 (m, 3H), 7,65 (d, 1H).

Isômero Cis: 5 %

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 1,23 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), .6,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,17 - 7,51 (m, 4H).

b) Ao (E/Z)-3-[3-(trifluorometóxi)fenil]prop-2-enoato de etila (5,75 g, 22,1 mmol) dissolvido em acetato de etila (50 ml) (sob nitrogênio) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (20 mg). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio por 2 dias. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada para produzir 3-[3-(trifluoro-metóxi)fenil]propionato de etila como um óleo incolor. (Rendimento 5,75 g, 99 %)

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 1,23 (t, 3H), 2,62 (t, 2H), .2,97 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,00 - 7,16 (m, 3H), 7,23 - 7,35 (m, 1H).

Exemplo 52

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l ,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(3-metil- fenil)etil]- lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[2-(3-metilfenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (77 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (51 mg, 32 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), .4,72 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 2H), 7,91 (d, 1H). MS: m/z 390 (MH+)

.5-[2-(3-Metilfenil)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo .34a), mas partindo com 3-(3-metilfenil)propionato de metila (4 g, 22,4 mmol) para dar 5-[2-(3-Metilfenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (3,1 g, 69 %) como uma goma marrom. MS: m/z 202 (MH+)

.3-(3-metilfenil)propionato de metila foi preparado usando um método análogo ao exemplo 31a), usando ácido 3-(3-metil-fenil)propanóico (7 g, 42,6 mmol) para dar 3-(3-metilfenil)-propionato de metila (7 g, 92 %) como um óleo incolor.

1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 2,25 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,91 - 6,95 (m, 3H), 7,07 - 7,12 (m, 1H). MS: N/A Exemplo 53

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(3-bromofenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil- l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[2-(3-bromofenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (95 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (82 mg, 46 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 2,89 (s, 4H), 4,70 (s, 2H), 6,16 - 6,33 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,86 (d, 1H). MS: m/z 456 (MH+)

5-[2-(3-bromofenil)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 34a), mas partindo com 3-(3-bromofenil)propionato de metila (7 g, 28,8 mmol) para dar 5-[2-(3-bromofenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (4,9 g, 60 %) como uma goma marrom. MS: m/z 280 ((M - H)")

3-(3-bromofenil)propionato de metila foi preparado usando um método análogo ao exemplo 31a), usando ácido 3-(3-bromo-fenil)propanóico (10 g, 43,6 mmol) para dar 3-(3-bromofenil)-propionato de metila (10 g, 94 %) como um óleo incolor.

1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 2,54 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 7,25 - 7,26 (m, 2H). Exemplo 54

N'-[5-(2-benzo[l,3]dioxol-5-iletil)-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38, mas partindo com (5-(2-benzo[l,3]dioxol-5-iletil)-2H-pirazol-3-amina (128 mg, 0,55 mmol, 1 eq). O sal de HCl precipitou da mistura de reação no esfriamento e filtrado e secado. O produto foi colocado em suspensão em água e basificado pela adição da solução de hidróxido de amônio antes da extração em acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado e depois salmoura. Secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir o composto do título como um sólido. (132,1 mg, 57 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 2,76 - 2,84 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,68 (dd, 1H), .6,78 - 6,82 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).

MS: m/z 420 (MH+).

(5-(2-Benzo[l ,3]dioxol-5-iletil)-2H-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado de uma maneira similar a 5-[2-(3- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina no Exemplo 27a). O produto foi obtido como óleo amarelo. (3,04 g, 44 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,63 - 2,79 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 2H). MS: m/z 232 (MH+).

Exemplo 55

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' - [5 - [2-(3 -morfolin-4-ilfenil)etil] -IH- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38, mas partindo com 5-[2-(3-morfolin-4-ilfenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (112 mg, 0,50 mmol, .1 eq). O composto do título foi isolado como um sólido branco (105,7 mg, 53 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 2,83 (s, 4H), .3,07 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,21 - 6,36 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), .9,34 (s, 1H), 11,89 (s, 1H).

MS: m/z 461 (MH+). 5-[2-(3-morfolin-4-ilfenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (470 mg, 85 % de rendimento) usado como material de partida foi preparado de uma maneira similar a 5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-amina no Exemplo 27a) usando 3-(3-morfolin-4-ilfenil)propionato de etila como material de partida.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,64 - 2,83 (m, 4H), 3,08 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,40 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 11,06 (s, 1H). MS: m/z 273 (MH+).

3-(3-morfolin-4-ilfenil)propionato de etila foi preparado como segue:

a)Acido 3-morfolin-4-ila benzóico (5,185 g, 25 mmol, 1 eq), 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3-5-triazina (5,22 g, 29,75 mmol, 1,19 eq) e N- metilmorfolina (7,588 g, 75 mmol, 3 eq) foram agitados em tetraidrofurano anidro (50 ml) na temperatura ambiente por uma hora. Um precipitado foi observado. Hidrocloreto de N,O-Dimetilidroxilamina (2,44 g, 25 mmol, 1 eq) foi depois adicionado e a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com éter e a fase orgânica lavada com água depois carbonato de sódio saturado e finalmente salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 7,73 g como um óleo rosa. Isso foi carregado em uma coluna de sílica de 120 g em diclorometano e eluído com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano. As frações limpas foram combinadas e evaporadas para produzir N-metóxi-N-metil-3-morfolin-4-il-benzamida como um óleo amarelo. (2,77 g, 44 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 3,13 (t, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (m, 1H). MS: m/z 251 (MH+).

b)Hidreto de cloreto de bis(ciclopentadienil) (4,28 g, 16,60 mmol, l,5eq) foi adicionado às porções a uma solução de N-metóxi-N-metil- .3-morfolin-4-il-benzamida (2,77 g, 11,07 mmol, 1 eq) em tetraidrofurano (50 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos depois da evolução inicial do gás. A reação foi evaporada para diminuir o volume e depois carregado seco sobre sílica. O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 40 g eluindo com 0 a 40 % de acetato de etila em hexano em 20 minutos. As frações limpas foram combinadas para produzir 3-morfolin-4- ilbenzaldeído como um óleo amarelo. (1,34 g, 63 %)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), .7.29 - 7,35 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 9,95 (s, 1H). MS: m/z 192 (MH+).

c) 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etila (3,485 g, 10 mmol, .1 eq) foi adicionado a 3-morfolin-4-ilbenzaldeído (1,33 g, 6,95 mmol,l eq) em tetraidrofurano anidro (30 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo carregado seco sobre sílica em diclorometano. O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 40 g eluindo com 0 a 25 % de acetato de etila em hexano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir 3-(3-morfolin-4-ilfenil)-prop-2-enoato de etila (principalmente trans) como um óleo amarelo/verde. (1,71 g, 94 %)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,26 (t, 3H), 3,16 (t, 4H), .3,74 (t, 4H), 4,19 (q, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,24 - .7.30 (m, 2H), 7,60 (d, 1H).

MS: m/z 262 (MH+).

d) Ao 3-(3-morfolin-4-ilfenil)prop-2-enoato de etila (1,658 g, .6,34 mmol, 1 eq) em etanol (35 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carvão vegetal (166 mg). A reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por 18 horas. Os resíduos de paládio foram filtrados e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para produzir 3-(3-morfolin-4-ilfenil)propionato de etila como um óleo claro. (1,636 g, 98 %) como um óleo claro.

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 1,24 (t, 3H), 2,61 (t, 2H), .2,91 (t, 2Η), 3,15 (t, 4Η), 3,85 (t, 4Η), 4,13 (q, 2H), 6,70 - 6,79 (m, 3H), 7,16 - 7,22 (m, 1H). MS: m/z 264 (MH+).

Exemplo 56

.3 - [2- [5 - [[2- [(3 -ciclopropil-1,2-oxazol-5 -il)metilamino] pirimidin-4-il] - amino] -1 H-pirazol-3 -i 1] etil] fenol

N-[(3-Ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(3- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina (191 mg) foi dissolvido em DCM (20 ml) e esfriado a 0 0C sob nitrogênio. A solução de tribrometo de boro foi adicionada às gotas e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta cuidadosamente com metanol (10 ml) e a solução foi evaporada até a secura. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX-2, lavado com metanol e depois eluído com amônia 2 N em metanol para dar o produto como uma goma amarela. A trituração com éter deu um sólido branco, que foi depois filtrado e secado em uma estufa a vácuo a 45 0C durante a noite (130 mg, 71 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 0,69 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), .1,93 (m, 1H), 2,79 (s, 4H), 4,51 (d, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,28 (bs, 1H), 6,57 (m, .1H), 6,65 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,35 (bs, 1H), 11,92 (s, 1H)

MS: m/z 418 (MH+).

N- [(3 -Ciclopropil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' -[5-[2-(3- metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 28.

Exemplo 57

N' - [5 - [2-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-2H-pirazol-3-il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol- .5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[2-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-2H-pirazol-3- amina (0,096 g, 0,4 mmol), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (0,090 g, 0,4 mmol) e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida em um microonda a 120 0C por 30 minutos. No esfriamento o produto precipitou. Este foi filtrado, lavado com etanol gelado (5 ml) e éter (2 ml) para dar um sólido amarelo claro. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 31 a 51 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio, e um sólido branco foi obtido (0,054 g, 32 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,17 (3H, s), 2,88 (4H, m), .4,54 (2H, s), 6,10 - 6,40 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,80 (1H, d), 9,35 - 9,50 (1H, s), 11,90 - 12,00 (1H, s)

MS: m/z 428,38 (MH+)

.5 -[2-(3 -Cloro-5 -fluorofenil)etil] -2H-pirazol-3 -amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

Hidreto de sódio (60 %, 0,288 g, 7,20 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(3-cloro-5-fluorofenil)propionato de metila (1,3 g, .6,0 mmol) em 1,4 dioxano (30 ml) e acetonitrila seco (0,377 ml, 7,20 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois submetida a refluxo (sob nitrogênio) durante a noite. Depois deste tempo, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e etanol (3 ml) foi adicionado, seguido por monohidrocloreto de hidrazina (0,823 g, 12,0 mmol). A mistura foi depois submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada. A solução foi concentrada a vácuo e depois dividida entre HCl 2 N e acetato de etila (25 ml de cada). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e basificada com a solução de hidróxido de amônio até o pH 8. Esta foi depois extraída usando acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura para dar uma goma laranja escura. Esta foi purificada pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 28 a .38 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio, e um sólido branco foi obtido (0,115 g, 8 %).

3-(3-cloro-5-fluorofenil)propionato de metila, usado como material de partida na síntese de 5-[2-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-2H-pirazol- 3-amina foi preparado como segue:

Uma solução de ácido 3-(3-cloro-5-fluorofenil)propiônico (1,015 g, 5 mmol) em uma mistura de tolueno: metanol (10 ml:5 ml) tratada às gotas na temperatura ambiente com (Trimetilsilano)-diazometano 2 M (3 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 1 hora e a solução foi evaporada até a secura para dar o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com bicarbonato de sódio, água, salmoura e secado com MgSO4. Depois da filtração o solvente foi separado por filtração para dar 3-(3-cloro-5-fluorofenil)propionato de metila (0,794 g produto, 73 %).

4-Cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13.

Exemplo 58

N'-[5-[2-[3-(aminometil)fenil]etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Alumino hidreto de lítio (72 mg, 1,88 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]- pirimidin-4-il]amino]-2H-pirazol-3-il]etil]benzonitrila (301 mg, 0,75 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta pela neutralização até o pH 6 - 7 a 0 0C com ácido clorídrico 1 M, evaporada até a secura e purificada em uma coluna de SCX 2. O produto foi eluído usando amônia 3,5 N em metanol. Depois da evaporação sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (ácida) usando um gradiente de 5 a 95 % de acetonitrila em água contendo 1 % de ácido fórmico, seguida por HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de O a 95 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir N'-[5-[2-[3- (aminometil)fenil]etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (23,1 mg, 7,6 %).

H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 2,17 (3H, s), 2,85 (2H, d), 2,90 (1H, d), 2,91 (1H, s), 3,83 (2H, s), 4,54 (2H, d), 6,12 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,21 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,28 (2H, t), 7,84 (1H, d). MS: m/z 405 (MH+).

3-[2-[5-[[2-[(3-Metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- il]amino]-2H-pirazol-3-il]etil]benzonitrila foi preparado como descrito no

Exemplo 48. Exemplo 59

N,N-dimetil-3-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4- il]amino]-2H-pirazol-3-il]etil]benzamida

Preparado em uma via análoga ao exemplo 108, partindo de 3- [2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]-N,N-dimetil-benzamida (130 mg, 0,45 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidin-2- amina; 113 mg, 0,5 mmol). A purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (ácida) usando um gradiente de 0 - 95 % de acetonitrila em água 20 contendo 1 % de ácido fórmico. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (60 mg, 27 %).

1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 2,16 (3H, s), 2,86 - 2,92 (2H, m), 2,90 (6H, s), 2,93 - 2,99 (2H, m), 4,54 (2H, d), 6,03 (1H, s), 6,08 25 (1H, s), 6,26 (1H, d), 6,76 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,75 - 7,83 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,89 (1H, s). MS: m/z 447 (MH+).

3 - [2-(5-amino-2H-pirazol-3 -il)etil] -N,N-dimetil-benzamida usado como material de partida foi preparado usando um procedimento análogo àquele para 5-[2-(3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina) no Exemplo 42, partindo de 3-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]propionato de metila (1,3 g, 6,85 mmol), hidreto de sódio (329 mg dispersão em óleo mineral, 8,22 mmol), acetonitrila (430 μΐ, 8,22 mmol) e monohidrocloreto de hidrazina (939 mg, 13,7 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em hexanos. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir 3- [2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]-N,N-dimetil-benzamida como uma goma amarela (485 mg, 27 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,72 - 2,76 (2H, m), 2,84 - 2,89 (6H, m), 2,90 (2H, m), 4,40 (2H, s), 5,18 (1H, s), 7,19 - 7,22 (1H, m), 7,27 - 7,30 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, d), 11,0 (1H, s). MS: m/z 259 (MH+).

3-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]propionato de metila foi preparado a partir da redução de (E)-3-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]prop-2- enoato de metila (2,335 g, 10,0 mmol) com 10 % de Pd/C (234 mg) em etanol (50 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio. Filtrado através de celite, evaporado para produzir para produzir 3-[3-(dimetilcarbamoil)- fenil]propionato de metila como um óleo (1,35 g, 55 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (2H, t), 2,90 (6H, t), 2,98 (2H, s), 3,59 (3H, s), 7,20 - 7,40 (4H, m) ). MS: m/z 236 (MH+).

(E)-3-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila foi preparado usando um procedimento análogo àquele para (E)-3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de metila no Exemplo 49, partindo de 3- formil-N,N-dimetil-benzamida (3,015 g, 17 mmol) e (trifenil- fosforanilideno)acetato de metila (8,53 g, 25,5 mmol) em diclorometano (35 ml). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 2,5 % de metanol em diclorometano, seguido por uma coluna de gel de sílica usando um gradiente de 50 a 75 % de acetato de etila em hexanos. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir (E)-3-[3-(dimetil-carbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila como uma goma (2,4 g 64 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,90 - 2,95 (3H, s), 2,95 - .3,05 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,70 - 6,75 (1H, d), 7,40 - 7,50 (2H, m), 7,65 - 7,75 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,80 (1H, d).

Exemplo 60

N' - [5 - [2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)etil] -1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um procedimento análogo àquele no Exemplo 57, partindo de 5-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)etil]-lH-pirazol-3- amina (100 mg, 0,40 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (90 mg, 0,40 mmol). Purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 2,5 a 97,5 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (68 mg, 39 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,18 (3Η, d), 2,76 - 2,79 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,52 (2H, d), 6,10 (1H, s), 6,29 (2H, s), .7,19 (1H, s), 7,83 (1H, d), 8,03 (1H, s), 9,34 (1H, s), 11,89 (1H, s). MS: m/z .438 (MH+).

.4-Cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13.

.5-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)etil]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado usando um procedimento análogo àquele para 5-[2-(3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina) no Exemplo 42, partindo de 3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)propionato de metila (611 mg, 2,7 mmol), hidreto de sódio (130 mg dispersão em óleo mineral, 3,24 mmol), acetonitrila (430 μΐ, 8,22 mmol) e monohidrocloreto de hidrazina (370 mg, .5,4 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 20 % de metanol em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir 5-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)etil]-lH-pirazol-3-amina como um óleo (139 mg, 19 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,65 - 2,71 (4H, m), .3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,44 (2H, s), 5,17 (1H, s), 8,03 (1H, s), 10,91 (1H, s).

MS: m/z 250 (MH+).

.3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)propionato de metila usado como material de partida foi preparado usando um procedimento análogo àquele para 3-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]propionato de metila no Exemplo 59 partindo de (E)-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)prop-2-enoato de metila (774 mg, 3,45 mmol) com 5 % de Pt/C (80 mg) em N,N - dimetilformamida (10 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio. Filtrado através de celite, evaporado para produzir para produzir 3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)propionato de metila como um óleo (611 mg, 78 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ .2,55 - 2,59 (1H, m), 2,57 - 2,58 (1H, m), 2,68 - 2,72 (2H, m), 3,59 (3H, s), .3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 8,13 (1H, s)

(E)-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)prop-2-enoato de metila foi preparado como segue:

Uma suspensão de ácido (E)-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)prop-2-enóico (1,05 g, 5,0 mmol) em uma mistura de metanol (5 ml) e tolueno (10 ml), tratada na temperatura ambiente com uma solução de trimetilsilila diazometano (2M em hexanos, 3,0 ml, 6,0 mmol). Agitada por 1 hora e evaporado para produzir (E)-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)prop-2- enoato de metila como um sólido (0,77 g, 69 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 3,73 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,99 - 4,09 (3H, m), 6,69 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,73 (1H, s). Exemplo 61

[5 - [ [ [4- [ [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] amino] pirimidin-2- il] amino] metil] -1,2-oxazol-3 -il]metanol

A 2-cloro-N-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]- pirimidin-4-amina (250 mg, 0,76 mmoles) foi adicionado [5-(aminometil)- .l,2-oxazol-3-il]metanol (146 mg) seguido por 2-metoxietanol (4 ml) e diisopropiletilamina (265 ml). A mistura de reação foi aquecida em microonda a 200 0C por 60 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante usando coluna de sílica, eluindo com 5 a 10 % de metanol em diclorometano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para dar o produto como uma espuma amarela 287 mg (90 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,85 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), .4,44 (d, 2H), 4,56 (d, 2H), 5,36 (t, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,29 (bs, 1H), 6,75 (m, .1H), 6,81 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 9,32 (bs, 1H), 11,9 (s, 1H) MS: m/z 422 (MH+)

.2-cloro-N- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] - pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 27.

[5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-il]metanol, usado como material de partida foi preparado como segue:

N-[[3-(hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc- butila (3,36 g, 14,72 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (67 ml) e ácido trifluoroacético (5,47 ml) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi evaporada até a secura, carregada em uma coluna de SCX-2 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia 3,5 N em metanol para dar o produto como um sólido branco (depois da trituração com éter dietílico) (1,24 g, 66 %).

N-[[3-(hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc- butila foi preparado como segue:

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila (5 g, 18,50 mmoles) foi dissolvido em etanol (50 ml) e esfriado a 0 °C. Boroidreto de sódio (1,89 g, 49,95 mmoles) foi adicionado às porções e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com solução de bicarbonato de sódio aquosa. A mistura foi depois extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada para dar o produto como um óleo incolor (4,22 g, 100 %).

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

N-prop-2-inilcarbamato de terc-butila (40,97 g, 0,26 mol, 1 eq) foi dissolvido em THF anidro (150 ml) e N,N-dietiletanamina (22 ml, 0,16 mol, 1,2 eq) adicionada. Uma solução de 2-cloro-2-hidroxiimino-acetato de etila (20 g, 0,13 mol, 1 eq) em THF anidro (350 ml) foi adicionada às gotas em 7 horas. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, salmoura e secado (MgSO4). Depois da filtração, a solução foi evaporada para dar o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 20 % - 60 % de éter em iso-hexano para dar 5-[[(2-metilapropan-2-il) oxicarbonilamino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxilato de etila como um sólido branco (20,12 g, 56 %).

.1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 1,39-1,47 (12H, m), 4,40 - .4,49 (5H, m), 5,0 (1H, s), 6,58 (1H, s). MS m/z 269 (Μ - H). Exemplo 62

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-1 H-pirazol-3- il]-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.5-[2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (60 mg, 0,254 mmol) foi aquecida com 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (58 mg, 0,254 mmol) em etanol (1,5 ml) a 80 0C por 24 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o precipitado sólido foi coletado pela filtração, lavado com etanol e secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco amarelado (58 mg, 50 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 2,93 (s, 4H), .3,80 (s, 3H), 4,70 (d, 2H), 6,20 - 6,45 (bm, 3H), 6,74 (d, 1H), 7,89 (bs, 1H), .8,06 (d, 1H), 8,78 (bs, 1H), 11,21 (bs, 1H), 12,47 (bs, 1H), 12,56 (bs, 1H). MS: m/z 425 (MH+)

.5-[2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-1 H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

.3-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)propionato de metila (260 mg, 1,22 mmol) e acetonitrila (78 μΐ, 1,46 mmol) foram agitados em 1,4- dioxano anidro (6 ml) sob nitrogênio. Hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 59 mg, 1,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois aquecida ao refluxo por 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, etanol (1 ml) foi adicionado seguido por monohidrocloreto de hidrazina (168 mg, 2,44 mmol) e a mistura foi aquecida mais uma vez ao refluxo por 24 horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado em uma coluna isolute de sílica, eluindo com 0 a 3 % de metanol em DCM, para produzir 5-[2-(5- fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)-etil]-lH-pirazol-3-amina como um sólido amarelo (128 mg, 40 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 2,84 - 2,94 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,92 (d, 1H). MS: m/z 237 (MH+).

.3-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

10 % de Pd/C (25 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(5- fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)prop-2-enoato de metila (315 mg, 1,49 mmol) em etanol (25 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 1 hora. A mistura foi filtrada, lavada completamente com etanol e o filtrado evaporado sob vácuo para produzir 3-(5-fluoro-2-metóxi- piridin-4-il)propionato de metila como um óleo incolor (296 mg, 93 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 2,65 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H). MS: m/z 214 (MH+)

3-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

2-trifenilfosforanilidenoacetato de metila (1,52 g, 4,54 mmol) foi adicionado às porções a uma solução agitada de 5-fluoro-2-metóxi- piridina-4-carbaldeído (470 mg, 3,03 mmol) em DCM (10 ml) sob nitrogênio. A agitação foi continuada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi evaporada e o produto bruto foi absorvido em sílica, depois purificada em uma coluna isolute de sílica, eluindo com 2-4 % de acetato de etila em hexano, para produzir 3-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)prop-2-enoato de metila como um sólido branco (330 mg, 52 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,77 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,26 (d, 1H). MS: m/z 212 (MH+)

5-Fluoro-2-metóxi-piridina-4-carbaldeído, usado como material de partida foi preparado como segue:

(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metanol (1,40 g, 8,91 mmol) foi agitado em DCM (50 ml). Periodinano de Dess-Martin (4,535 g, 10,69 mmol) em DCM (70 ml) foi adicionado lentamente e a agitação continuada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução foi depois lavada com NaOHiaq) 1 M (2 χ 75 ml), água (75 ml), salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 5-fluoro-2-metóxi-piridina-4-carbaldeído como um óleo amarelo (0,481 g, 35 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 3,94 (s, 3H), 7,08 - 7,11 (m, 1H), 8,20 - 8,22 (m, 1H), 10,32 (s, 1H).

(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metanol, usado como material de partida foi preparado como segue:

Complexo de borano-tetraidrofurano (1M solução em THF, .52,6 ml, 52,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 5- fluoro-2-metóxi-piridina-4-carboxílico (2 g, 11,7 mmol) em THF (100 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por .2,5 horas. O solvente foi depois evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (40 ml) por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna isolute de sílica, eluindo com 0 a 1 % de MeOH em DCM para produzir (5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metanol como um sólido branco (1,42 g, 77 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 3,90 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), .6,84 - 6,87 (m, 1H), 7,92 (d, 1H). MS: m/z 158 (MH+)

Exemplo 63

.3-[2-[5-[[2-[[3-(dimetilaminometil)-1,2-oxazol-5-il] metilamino]-pirimidin-4- il] amino] -1 H-pirazol-3 -il] etil] fenol

.3-[2-[5-[[2-[[3-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]metilamino]- pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol (97 mg, 0,24 mmoles) foi colocado em suspensão em DCM (5 ml) e cloreto de tienila (87 μΐ, 1,19 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma outra quantidade de cloreto de tienila (87 μΐ, 1,19 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e depois solução de dimetilamina 2 M em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 75 0C por 3 hora. A mistura foi evaporada até a secura. A purificação pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 5 a 10 % de metanol (contendo 10 % de amônia 7 N em metanol) em diclorometano, deu o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 5 a 98 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio, e um sólido foi obtida (26 mg 25 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,16 (s, 6H), 2,84 (s, 4H), .3,45 (s, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,31 (bs, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,70 (m, .2H), 7,11 (t, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,38 (d, 1H), 9,40 (bs, 1H), 11,96 (bs, 1H)

MS: m/z 435 (MH+).

.3-[2-[5-[[2-[[3-(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]metilamino]- pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol, usado como material de partida foi preparado como segue:

[5 - [ [ [4- [ [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] amino] - pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-il]metanol (120 mg, 0,28 mmoles) foi dissolvido em DCM (6 ml) e esfriado a 0 0C sob nitrogênio. A solução de tribrometo de boro (1 M em DCM, 1,42 ml, 1,42 mmoles) foi adicionada às gotas e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Uma outra quantidade de tribrometo de boro (0,3 ml) foi subseqüentemente adicionado. Depois de 5 horas, a mistura de reação foi extinta com metanol (10 ml). A solução amarela foi agitada por 1 hora depois evaporada até a secura. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX-2, lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia 3,5 N em metanol para dar o produto bruto desejado como uma espuma amarela depois da evaporação (97 mg, 85 %). O produto foi usado sem qualquer outra purificação.

MS: m/z 408 (MH+).

[5-[[[4-[[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino] pirimidin-2-il]-amino]metil]-l,2-oxazol-3-il]metanol foi preparado como no Exemplo 61. Exemplo 64

5- [ [[4- [ [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3 -il] amino]pirimidin-2-il]- amino]metil]-N-metil-1,2-oxazol-3-carboxamida

A 2-cloro-N- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il] - pirimidin-4-amina (100 mg, 0,30 mmoles) foi adicionada 5-(aminometil)-N- metil-l,2-oxazol-3-carboxamida (88 mg, 0,45 mmoles) seguida por 2- metoxietanol (3 ml) e diisopropiletilamina (159 μΐ). A reação foi aquecida em microonda a 200 0C por 60 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 5 a 10 % de metanol em diclorometano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para dar o produto como uma espuma amarela. A trituração com éter dietílico e filtração dá um sólido amarelo claro (80 mg (60 %)

1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,64 (d, 3H), 2,75 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,21 (bs, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,82 (s, 1H)

MS: m/z 449 (MH+).

2-cloro-N- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] - pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 27.

5-(aminometil)-N-metil-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida foi preparado como segue:

N-[[3-(metilcarbamoil)-1,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc-butila (928 mg, 3,63 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). HCl 6 M em propanol (1 ml) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi evaporada até a secura, triturada com DCM, filtrada e lavada com éter dietílico para dar sal de HCl de 5-(aminometil)-N-metil-l,2-oxazol-3-carboxamida como um sólido branco (532 mg, 77 %).

.1H RMN (400,13 MHz DMSO) δ 2,78 (3H, d), 4,32 (3H, s), .6,93 (1H, s), 8,77 (4H, m). MS m/z 156 (MH+).

N-[[3-(metilcarbamoil)-l,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc-butila, usado como material de partida foi preparado como segue:

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de metila (1 g, 3,7 mmol, 1 eq) foi dissolvido em metilamina 2 M em THF (5 ml) e agitado na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura, triturada com éter dietílico e secada para dar o produto como um sólido branco (929 mg, 98 %).

.1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 1,43 (9H, s), 2,99 (3H, d), .4,45 (2H, d), 4,98 (1H, s), 6,6 (1H, s), 6,75 (1H, s). MS m/z 254 (Μ - H).

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila usado como material de partida foi preparado como mostrado no Exemplo 61.

Exemplo 65

.5 - [ [ [4- [ [5 - [2-(3 -hidroxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] amino] pirimidin-2-il] - amino]metil]-N-metil-1,2-oxazol-3-carboxamida

.5 - [ [ [4- [ [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] amino] - pirimidin-2-il]amino]metil]-N-metil-l,2-oxazol-3-carboxamida (70 mg, 0,16 mmoles) foi dissolvido em DCM (7 ml) e esfriado a 0 0C sob nitrogênio. A solução de tribrometo de boro (0,8 ml, 0,78 mmoles) foi adicionada às gotas e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi extinta cuidadosamente com metanol (5 ml) e a solução foi evaporada até a secura. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX-2, lavada com metanol e eluída com amônia 2 N em metanol para dar o produto como uma goma amarela. A trituração com éter deu um creme sólido que filtrado e secado em uma estufa a vácuo a .45℃ (52 mg (75 %). 1H RMN (DMSO 500,13 MHz @373K) d 2,7 (d, 3H), 2,79 (s, 4H), 4,6 (d, 2H), 6,28 (bs, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,38 (bs, 1H), 11,9 (bs, 1H)

MS: m/z 435 (MH+).

5-[[[4-[[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-amino] pirimidin-2-il]amino]metil]-N-metil-l ,2-oxazol-3-carboxamida usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 64. Exemplo 122

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' -[5- [2-(3 -propan-2-iloxifenil)etil]-1H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

2-cloro-N-[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,17 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 2- metoxietanol (5 ml) e hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina (50 mg, 0,34 mmol, 2 eq) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (103 μΐ, 0,59 mmol, 3,5 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 180 0C por 90 minutos em reator de microonda. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela HPLC preparativa de fase reversa básica (gradiente 25 a 75 % de MeCN em 1 % de NH3 aq). As frações limpas foram evaporadas para produzir N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(3- propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]-pirimidina-2,4-diamina (25,4 mg, 35 %) como um sólido bege.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 3,21 (s, 1H), 4,48 (m, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,21 (s, 25 1H), 6,68 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,83 (s, 1H). MS: m/z = 434 (MH+)

2-cloro-N-[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina usado um material de partida foi preparado como segue:

.2,4-dicloropirimidina (177 mg, 1,2 mmol, 1 eq) foi dissolvida em etanol (5 ml) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (0,25 ml, 1,4 mmol, .1,2 eq) e 5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (290 mg, 1,3 mmol, 1,1 eq) foram adicionadas. A mistura foi agitada a 50 0C por 3 dias. A mistura de reação foi adicionada lentamente à água (10 ml), sonicada e deixada repousar durante a noite. O precipitado marrom vermelho foi coletado pela filtração, lavado com água e secado a vácuo. O precipitado foi dissolvido em uma quantidade mínima de metanol, água foi adicionada às gotas e o precipitado incolor foi filtrado e lavado com água e secado a vácuo para dar 2-cloro-N-[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (121,6 mg, 29 %) como um sólido incolor.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H), .2,81 (s, 4H), 4,49 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,69 (m, 4H), 7,10 (t, J - 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H). MS: m/z = 358 (MH+).

.5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina foi preparado como segue:

.3-(3-propan-2-iloxifenil)propionato de metila (680 mg, 3,1 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml). Hidreto de sódio (suspensão a 60 %) (147 mg, 3,7 mmol, 1,2 eq) e acetonitrila seco (0,19 ml, .3,7 mmol, 1,2 eq) foram adicionados. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois a 100 0C durante a noite. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e etanol seco (2 ml) e cloreto de hidrazina (420 mg, 6,1 mmol, 2 eq) foram adicionados. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, esfriada, evaporada e depois dividida entre HCl IMe EtOAc. A camada aquosa foi basificada com amônia conc. depois extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água depois salmoura, secados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0,5 a 7 % de MeOH em DCM. As frações limpas foram evaporadas para produzir 5-[2-(3-propan-2- iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (296 mg, 39 %) como um óleo marrom.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,18 (d, J = 5,7 Hz, 6H), .2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,33 (bs, 1H), 4,50 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,66 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,03 (bs, 1H). MS: m/z = 246 (MH+).

.3-(3-propan-2-iloxifenil)propionato de metila foi preparado como segue:

.3-(3-hidroxifenil)propionato de metila (1 g, 5,5 mmol, 1 eq) foi dissolvido em acetona seca (20 ml) e carbonato de potássio anidro (921 mg, 6,7 mmol, 1,2 eq) e 2-iodopropano (0,67 ml, 6,7 mmol, 1,2 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 55 0C sob nitrogênio por 24 horas. Mais carbonato de potássio (844 mg, 5,6 mmol, 1 eq) e 2-iodopropano (0,4 ml, 4,0 mmol, 0,8 eq) foram depois adicionados e agitação a 56 0C foi continuada por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em água (25 ml). A solução foi extraída com éter dietílico (3 χ 10 ml) e os combinados foram extraídos, secados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. As frações puras foram combinadas, evaporadas e secadas para dar 3-(3-propan-2-iloxifenil)propionato de metila (686 mg, 56 %) como um óleo amarelo.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 6H), .2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,51 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 6,67 (m, 3H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H).

.3-(3-hidroxifenil)propionato de metila foi preparado como segue:

Ácido 3-(3-hidroxifenil)propanóico (3 g, 18,0 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DMF seco (50 ml) e a este foi adicionado hidrogeno carbonato de potássio (2,17 g, 21,7 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 10 minutos. Iodeto de metila (1,24 ml, 19,9 mmol, 1,1 eq) foi depois adicionado e a mistura foi aquecida a 40 0C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em éter dietílico e lavado com água seguido, pela solução de cloreto de amônio, secada e evaporada para dar 3-(3-hidroxifenil)propionato de metila (3,205 g, .98 %) como um óleo marrom.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,59 (t, J - 7,9 Hz, 2H), .2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,60 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 9,24 (s, .1H). MS: m/z = 179 (M - H+)

Exemplo 123

.5 - [ [ [4- [ [5 - [2- [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] etil] -1 H-pirazol-3 -il] amino] - pirimidin-2-il]amino]metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida

.2-cloro-N- [5 - [2- [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] etil] -1 H-pirazol-3 - il]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,27 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 2- metoxietanol e hidrocloreto de 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida (97 mg, 54 mmol, 2 eq) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (165 μΐ, 0,95 mmol, 3,5 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 180 0C por 105 minutos em reator de microonda. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado em HPLC prep de fase reversa básica (gradiente 25 a 85 % de MeCN em 1 % de NH3 aq). As frações limpas foram evaporadas para dar 5-[[[4-[[5-[2-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]etil]-lH-pirazol- .3-il]amino]pirimidin-2-il]-amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida (14,8 mg, .12 %) como um sólido bege.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 0,22 (m, 2H), 0,47 (m, .2H), 1,13 (m, 1H), 2,78 (m, 4H), 3,70 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, .2H), 6,24 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, .1H), 7,66 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 11,84 (s, .1H). MS: m/z = 475 (MH+). Hidrocloreto de 5-( Aminometil)- l,2-oxazol-3-carboxamida usado um material de partida foi preparado como segue:

N-[(3-carbamoil-l,2-oxazol-5-il)metil]carbamato de terc-butila (1,6 g, 6,63 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (32 ml). HCl 6 M em propanol (1,6 ml) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi evaporada até a secura, triturada com DCM, filtrada e lavada com éter dietílico para dar sal hidrocloreto de 5- (aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida como sólido branco (1,17 g, 100 %).

.1H RMN (400,13 MHz DMSO) δ 4,38 (2H, s), 6,40 (1H, s), .7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,76 (3H, s)

N-[(3-carbamoil-l,2-oxazol-5-il)metil]carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado como segue:

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-l,2-oxazol- .3-carboxilato de etila (2 g, 7,4 mmol, 1 eq) foi dissolvido em amônia 3,5 N em metanol (10 ml) e agitado na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura, triturada com éter dietílico e secada no filtro para dar o produto como um sólido branco (1,6 g, 90 %).

.1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 1,44 (9H, s), 4,45 (2H, d), .4,96 (1H, s), 5,58 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,65 (1H, s). MS m/z 240 (Μ - H).

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila usado como material de partida foi preparado como segue:

N-prop-2-inilcarbamato de terc-butila (40,97 g, 0,26 mol, 1 eq) foi dissolvido em THF anidro (150 ml) e N,N-dietiletanamina (22 ml, 0,16 mol, 1,2 eq) adicionado. Uma solução de clorooximidoacetato de etila (20 g, .0,13 mol, 1 eq) em THF anidro (350 ml) foi adicionada às gotas em 7 horas. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, salmoura e secado (MgSO4). Depois da filtração, a solução foi evaporada para dar o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 20 % a 60 % éter em iso- hexano para dar 5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-l,2-oxazol- .3-carboxilato de etila como um sólido branco (20,12 g, 56 %).

.1H RMN (CDC13 400,13 MHz) 6 1,39 - 1,47 (12H, m), 4,40 - .4,49 (5H, m), 5,0 (1H, s), 6,58 (1H, s). MS m/z 269 (Μ - H).

N-prop-2-inilcarbamato de terc-butila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Carbonato de (2-metilpropan-2-il)oxicarbonil terc-butila (99,3 g, 455 mmol) foi adicionado às porções em 30 minutos a uma solução agitada de prop-2-in-l-amina (25 g, 455 mmol) em éter dietílico anidro (500 ml) a 0 a .10 °C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 72 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura, triturada a -10 0C com hexanos (400 ml), filtrada para dar um sólido, lavada com hexano e secada para produção de N-prop-2-inilcarbamato de terc-butila como sólido cristalino branco (62,5 g, 88,5 %). 1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,41 - 1,51 (9H, m), 2,22 (1H, t), 3,92 (2H, d), 4,75 (1H, s)

.2-Cloro-N-[5-[2-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]etil]-lH-pirazol- .3-il]pirimidin-4-amina foi preparado como segue:

.5 - [2- [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] etil] -1 H-pirazol-3 -amina (560 mg, 2,4 mmol, 1,1 eq) foi dissolvido em etanol (10 ml) e N-etil-N-propan-2- il-propan-2-amina (0,46 ml, 2,6 mmol, 1,2 eq) e 2,4-dicloro-pirimidina (325 mg, 2,2 mmol, 1,0 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada a 40 0C por 3 dias. A mistura de reação foi, adicionada lentamente à água (30 ml), sonicada e o precipitado foi esfriado pela filtração, lavado (mistura 2:1 de água e MeOH) e secado a vácuo para produzir 2-cloro-N-[5-[2-[3- (ciclopropilmetóxi)fenil]etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (380 mg, 47 %) como um sólido bege.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 0,23 (m, 2H), 0,48 (m, 2Η), 1,12 (m, 1Η), 2,81 (m, 4Η), 3,71 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,01 (bs, 1H), 6,69 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 8,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,12 (s, 1H). MS: m/z = 370 (MH+).

5-[2-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]etil]-lH-pirazol-3-amina foi preparado como segue: -LDA (3,61 ml, 7,2 mmol, 2,0 eq) foi adicionado ao THF seco (15 ml) e a solução foi esfriada a -78 °C. Acetonitrila (377 μΐ, 7,2 mmol, 2,0 eq) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por 10 minutos. 3-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]-propionato de metila (845 mg, 3,6 mmol, 1,0 eq) em THF (5 ml) foi adicionado rapidamente e depois de 10 minutos a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com HCl 1 N (20 ml), extraída com éter dietílico (3 χ 20 ml), secada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 ml), hidrazina (350 μΐ, 7,2 mmol, 2,0 eq) foi adicionada e a solução foi submetida ao refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, evaporada até a secura, dissolvida em água (30 ml) e extraído com éter dietílico (3 χ 20 ml). Os combinados foram extraídos, secados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 3 a 8 % de MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para produzir 5-[2-[3- (ciclopropilmetóxi)fenil]etil]-lH-pirazol-3-amina (568 mg, 61 %) como um óleo marrom.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 0,24 (m, 2H), 0,49 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (bs, 2H), 5,13 (bs, 1H), 6,67 (m, 3H), 7,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,00 (bs, 1H). MS: m/z = 258 (MH+).

3-[3-(ciclopropilmetóxi)feniljpropionato de metila foi preparado como segue:

3-(3-hidroxifenil)propionato de metila (1 g, 5,5 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona seca (20 ml) e carbonato de potássio anidro (1,54 g, 11,1 mmol, 2,0 eq), iodeto de potássio (185 mgl,l mmol, 0,2 eq) e (bromometil)ciclopropano (1,08 ml, 11,1 mmol, 2,0 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada a 55 0C sob nitrogênio por 2 dias. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em água (25 ml) e extraído com éter dietílico (3 χ 10 ml). Os combinados foram extraídos, secados (MgSO4) e evaporados até a secura. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com DCM. As frações puras foram combinadas e evaporadas para dar 3-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]propionato de metila (856 mg, 66 %) como um óleo incolor.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 0,24 (m, 2H), 0,49 (m, .2H), 1,13 (m, 1H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,52 (s, .3H), 3,72 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H). MS: m/z = 235 (MH+).

.3-(3-hidroxifenil)propionato de metila foi preparado como segue:

Ácido 3-(3-hidroxifenil)propanóico (3 g, 18,0 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DMF seco (50 ml), hidrogeno carbonato de potássio (2,17 g, .21,7 mmol, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 10 minutos. Iodeto de metila (1,24 ml, 19,9 mmol, 1,1 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 0C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em éter dietílico e lavado com água seguido, pela solução de cloreto de amônio, secado e evaporado para dar 3-(3-hidroxifenil)propionato de metila (3,205 g, 98 %) como um óleo marrom.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,59 (t, J = 7,9 Hz, 2H), .2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,60 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 9,24 (s, .1H). MS: m/z = 179 (M - H+) Exemplo 124

N' - [5 - [2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)etil]-1 H-pirazol-3 - il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (72,4 mg, 0,32 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(2- (2,6-dimetoxipiridin-4-il)etil)-lH-pirazol-3-amina (80 mg, 0,32 mmol, 1 eq) em etanol (5 ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a .80℃ por 45 horas. A mistura de reação foi esfriada e Um precipitado formou-se. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com etanol para produzir N'-[5-[2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (59,3 mg) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado e outro produto (32,0 mg) precipitou e foi coletado pela filtração.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,24 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), .3,87 (s, 6H), 4,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), .7,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). MS: m/z = 437 (MH+)

.5-(2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)etil)-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado como segue:

Acetonitrila (0,209 ml, 4,00 mmol, 2 eq) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de diisopropilamida de lítio (2,220 ml, 4,00 mmol, 2 eq) em THF (15 ml) esfriada a -78 °C, em um período de 1 minuto sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 10 minutos. Uma solução de 3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)propionato de metila (450 mg, 2,00 mmol, 1 eq) em THF (15 ml) foi adicionada. A solução resultante foi agitada a -78 0C por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. Etanol (20 ml) e cloreto de hidrazina de (301 mg, 4,40 mmol, 2,2 eq) foram adicionados e a solução foi submetida a refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura, redissolvida em Et20 (20 ml) e lavada com água (3x10 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e evaporada para produzir produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 2 a 8 % de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 5-(2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)etil)-lH-pirazol-3-amina (385 mg, .1,55 mmol, 78 %) como um óleo incolor que cristalizou no repouso.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,74 (m, 4H), 3,82 (s, 6H), .4,41 (bs, 2H), 5,18 (bs, 1H), 6,24 (s, 2H), 11,06 (bs, 1H) MS: m/z - 249 (MH+)

.3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)propionato de metila preparado como segue:

.3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)acrilato de (E)-metila (400 mg, .1,79 mmol) e Pd/C a 10 % (50 mg) em etanol (50 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada para remover o catalisador e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar 3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)propionato de metila (400 mg, 99 %).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), .2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 6,30 (s, 2H) Mais etanol. MS: m/z = 226 (MH+)

3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)acrilato de (E)-metila foi preparado como segue:

.2,6-dimetoxipiridina-4-carbaldeído (580 mg, 3,5 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (12 ml) sob nitrogênio e (trifenilfosforanilideno) acetato de metila (1,745 g, 5,2 mmol, 1,5 eq) foi adicionado às porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 3 a 10 % de EtOAc em isoexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para dar 3-(2,6-dimetoxipiridin-4- il)acrilato de (E)-metila (464 mg, 60 %) como um sólido amarelo claro.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,68 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,65 (s, 2Η), 6,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H). MS: m/z = 224 (MH+)

2,6-dimetoxipiridina-4-carbaldeído foi preparado como segue:

(2,6-dimetoxipiridin-4-il)metanol (620 mg, 3,7 mmol, 1 eq) foi agitado em DCM seco (30 ml) sob nitrogênio. Periodinano de Dess Martin (1,87 g, 4,4 mmol, 1,2 eq) em DCM (30 ml) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. A solução foi lavada com NaOH (aq) seguida por água, secada (MgSO^ e evaporada para dar 2,6-dimetoxipiridina- 4-carbaldeído (587 mg, 96 %) como um sólido púrpura.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,98 (s, 6H), 6,86 (s, 2H), 10,03 (s, 1H). MS: m/z = 168 (MH+).

(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)metanol foi preparado como segue:

Ácido 2,6-dimetoxipiridina-4-carboxílico bruto (-65 % em mol pela RMN) (1,5 g, 8,2 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF seco (100 ml) sob nitrogênio e aduto de BH3.THF (1M em THF; 36,8 ml, 36,8 mmol, 4,5 eq) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. O solvente foi evaporado e metanol (30 ml) foi depois adicionado. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos depois evaporado até a secura. O óleo resultante foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 1 % de MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para dar (2,6-dimetoxipiridin-4- il)metanol (536 mg, 39 %) como um sólido incolor.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,81 (s, 6H), 4,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,29 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H). MS: m/z = 170 (MH+).

O ácido 2,6-dimetoxipiridina-4-carboxílico foi preparado como segue:

Ácido 2,6-dicloropiridina-4-carboxílico (3 g, 15,6 mmol, 1 eq)) foi dissolvido em DMF seco (40 ml) e metóxido de sódio (2,96 g, 54,7 mmol, 3,5 eq) adicionado sob nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo por 7,5 horas, depois esfriado. Mais 1,4 g metóxido de sódio foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite. Mais 1,7 g metóxido de sódio foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por um adicional de 4,5 horas. A mistura de reação foi esfriada, adicionada a um volume igual de água gelada e acidificada. O precipitado foi esfriado pela filtração, lavado com água para dar ácido 2,6-dimetoxipiridina- .4-carboxílico bruto (2,7 g, 98 % mas apenas 65 % em mol) como um sólido amarelo.

Exemplo 125

N' - [5- [2-(3 -aminofenil)etil]-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

N-[3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]fenil]carbamato de terc- butila (100 mg, 0,3 mmol, 1 eq) foi dissolvido em etanol e 4-cloro-N-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (75 mg, 0,3 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80 0C por 40 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado pela HPLC prep. básica, eluindo com acetonitrila em água com 1 % de amônia. 10 ml de HCl (4 M) em dioxano foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com solução saturada de NaHCO3 (20 ml), secado (MgSO4), evaporado e secado a vácuo para dar N'-[5-[2-(3-aminofenil)etil]-lH-pirazol- .3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidina-2,4-diamina (81,6 mg, 63 %) como um sólido amarelo.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,22 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), .4,59 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,99 (bs, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,31 (bs, 1H), 6,47 (m, .3H), 6,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,44 (bs, .1H), 11,97 (bs, 1H). MS: m/z = 391 (MH+) N-[3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]fenil]carbamato de terc- butila usado como material de partida foi preparado como segue:

LDA (3,58 ml, 7,2 mmol, 4,0 eq) foi adicionado ao THF (20 ml) e a mistura esfriada a -78 °C. Acetonitrila (374 μΐ, 7,2 mmol, 4,0 eq) foi lentamente adicionada e a solução agitada por 10 minutos. 3-[3-[(2- metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]fenil]propionato de metila (500 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) foi rapidamente adicionado. A reação foi agitada por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com HCl 1 N (30 ml) a 0 °C, rapidamente extraída com éter dietílico (3 χ 20 ml), secada em MgS04 e evaporada. O resíduo foi dissolvido em etanol e monoidrato de hidrazina (174 μΐ, 3,6 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A solução foi submetida a refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, evaporada até a secura, dissolvida em água e extraída com éter dietílico. Os combinados foram extraídos, secados (MgSO,*), evaporados e secados a vácuo para dar N-[3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3- il)etil]fenil]carbamato de terc-butila (500 mg, 92 %) como um sólido amarelo.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,53 (s, 10H), 2,74 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,37 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 6,88 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 11,15 (bs, 1H). MS: m/z = 303 (MH+).

3-[3-[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]fenil]propionato de metila foi preparado como segue:

Ácido 3 - [3 - [(2-Metilpropan-2-il)oxicarbonilamino] fenil] - propanóico (3 g, 11,3 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DMF seco (50 ml) e hidrogeno carbonato de potássio (2,17 g, 13,6 mmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 10 minutos. Iodeto de metila (0,78 ml, 12,44 mmol, 1,1 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 0C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em éter dietílico (30 ml), lavado com água (20 ml), lavado com solução de cloreto de amônio saturado (20 ml), secado (MgSO4) e evaporado para dar 3-[3-[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]fenil]propionato de metila (3,08 g, 97 %) como um sólido amarelo claro.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,53 (s, 9H), 2,64 (t, J = .7,6 Hz, 3H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), .7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). MS: m/z = 224 (MH+ menos grupo t-butila).

.4-Cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13.

Exemplo 126

.5-[[[4-[[5-[2-(3-cloro-5-metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino]-pirimidin-2- il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida

A 2-cloro-N- [5- [2-(3 -cloro-5-metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 - il]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,16 mmol, 1 eq) foi adicionado hidrocloreto de .5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida (44 mg, 0,25 mmol, 1,5 eq) seguida por 2-metoxietanol (3 ml) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (87 μΐ, 0,49 mmol, 3 eq). A reação foi aquecida em microonda a 190 0C por 60 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de hidróxido de amônio) e MeCN como eluentes para dar o composto do título como um sólido branco (56 mg, 76 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,87 (4H, m), 3,75 (3H, s), .4,60 (2H, d), 6,31 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,00 (1H, s), 9,36 (1H, s), 11,91 (1H, s). MS m/z 469 (MH+).

.2-Cloro-N-{5-[2-(3-cloro-5-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il}pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

.5-[2-(3-Cloro-5-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (193 mg, 0,765 mmol) foi agitada com N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (267 μΐ, 1,53 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (114 mg, 0,765 mmol) em etanol (5 ml) sob nitrogênio. A solução foi aquecida a 50 0C por 4 dias. A solução foi concentrada sob vácuo e água adicionada ao resíduo. A mistura foi depois evaporada até a secura. O resíduo foi depois triturado com DCM (uma gota de metanol) e filtrado para produzir o produto, 2-cloro-N-{5-[2-(3-cloro-5- metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il}pirimidin-4-amina, como um sólido branco (27 mg, 11 %). O filtrado foi evaporado e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 1 a 3 % de MeOH em DCM para produzir uma outra safra do produto como um sólido branco (125 mg, 51 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,90 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (bs, 1H), 6,78 - 6,81 (m, 1H), 6,84 - 6,87 (m, 1H), 6,89 - 6,92 (m, 1H), 7,21 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,28 (s, 1H), 12,20 (s, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 364.

5-[2-(3-Cloro-5-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue: 3-(3-cloro-5-metoxifenil)propionato de metila (880 mg, 3,85 mmol) e acetonitrila (242 μΐ, 4,62 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (16 ml) sob nitrogênio. Hidreto de sódio (111 mg, dispersão a 60 % em óleo mineral, 2,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois submetida a refluxo sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, etanol (2 ml) foi depois adicionado seguido por mono-hidrocloreto de hidrazina (528 mg, 7,70 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo por 22 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (10 ml) e HCl 2 M(aq) (15 ml). A fase orgânica foi depois lavada com NaHCOs, sat. aq. secado em MgS04, filtrado, evaporado e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 3,5 % de MeOH em DCM para produzir 5- [2-(3-cloro-5-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina como uma goma marrom clara (414 mg, 43 %).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,65 - 2,86 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,42 (bs, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,75 - 6,78 (m, 1H), 6,82 - 6,85 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 11,03 (bs, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 252.

3-(3-cloro-5-metoxifenil)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Óxido de platina (IV) (36 mg, 0,155 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-cloro-5-metoxifenil)prop-2-enoato de metila (880 mg, 3,88 mmol) em acetato de etila (45 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 20 horas. O catalisador foi removido pela filtração, lavado com acetato de etila e o filtrado foi evaporado para produzir 3-(3-cloro-5-metoxifenil)propionato de metila como um óleo incolor (0,89 g, rendimento quant.). 1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,61 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,62 - 6,64 (m, 1H), 6,73 - 6,75 (m, 1H), 6,77 - 6,79 (m, 1H); m/z (ES+) [M + Na]+ = 251.

3-(3-cloro-5-metoxifenil)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

(trifenilfosforanilideno)acetato de etila (2,95 g, 8,79 mmol) foi adicionado às porções a uma solução agitada de 3-cloro-5-metoxibenzaldeido (1 g, 5,86 mmol) em DCM (25 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi depois evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 2 a 3 % de acetato de etila em hexano. As frações de produto foram combinadas e evaporadas para produzir 3-(3-cloro-5-metoxifenil)prop- 2-enoato de metila como um sólido branco (1,13 g, 85 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,57 (d, 1H).

Hidrocloreto de 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 123.

Exemplo 127

N-[[3-(dimetilaminometil)-l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-[5-[2-(5-metoxipiridin- .3-il)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina .5-(2-(5-metoxipiridin-3-il)etil)-lH-pirazol-3-amina (113 mg, .0,52 mmol, 1 eq), 4-cloro-N-[[3-(clorometil)-l,2-oxazol-5-il]metil]-pirimidin- .2-amina (134 mg, 0,52 mmol, 1 eq) e HCl 4 M em dioxano (0,065 ml, 0,26 mmol, 0,5 eq) foram dissolvidos em 2-propanol (3 ml) e selados em tubo de microonda. A reação foi aquecida a 120 0C por 30 mins em reator de microonda e esfriada até a temperatura ambiente. N-metilmetanamina (1,782 ml, 10,35 mmol, 20 eq, 33 % de solução em etanol) foi adicionada e a reação foi submetida a refluxo por 30 minutos. A mistura resultante foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de hidróxido de amônio) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir N-[[3-(dimetilaminometil)-l,2-oxazol- .5-il]metil]-N'-[5-[2-(5-metoxipiridin-3-il)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4- diamina (9 mg, 3,95 %) como goma laranja.

.1H RMN (700,034 MHz, DMSO) δ 2,10 - 2,12 (6H, m), 2,82 - .2,93 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,55 (2H, d), 6,13 - 6,18 (2H, m), .7,21 - 7,23 (2H, m), 7,83 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 - 8,12 (1H, m), 9,41 (1H, s), 11,97 (1H, s). MS. m/z 450 (MH+).

.5 - [2-(5 -Metoxipiridin-3 -il)etil]-1 H-pirazol-3 -amina, usado como material de partida foi preparado como segue: .3-(5-metoxipiridin-3-il)propionato de metila (840 mg, 4,30 mmol) e acetonitrila (270 μΐ, 5,16 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (18 ml) sob nitrogênio. Hidreto de sódio (206 mg, dispersão a 60 % em óleo mineral, 5,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois submetida a refluxo sob nitrogênio por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Etanol (3 ml) foi adicionado, seguido por monohidrocloreto de hidrazina (590, 8,61 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por um adicional de 22 horas e depois deixada repousar na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dividida entre água (20 ml) e acetato de etila (15 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2x15 ml). NaHCO3 sat. aq. e NaCl foram adicionados à fase aquosa, que foi depois re-extraída com acetato de etila (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com Oa 10 % de MeOH em DCM para produzir 5- [2-(5-metoxipiridin-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina como uma óleo amarelo gomoso (444 mg, 47 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,71 - 2,79 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,44 (bs, 2H), 5,19 (s, 1H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 11,08 (bs, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 219.

3-(5-metoxipiridin-3-il)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

10 % de Pd/C (65 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(5- metoxipiridin-3-il)prop-2-enoato de metila (850 mg, 4,40 mmol) em etanol (65 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 18 horas. Uma outra porção de catalisador foi adicionada e a mistura foi agitada sob hidrogênio por um adicional de 24 horas. A mistura foi filtrada, lavada completamente com etanol e o filtrado foi evaporado sob vácuo para produzir 3-(5-metoxipiridin-3-il)propionato de metila como um óleo incolor (849 mg, 99 %).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,64 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,03 - 7,06 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,17 (d, 1H); m/z (ES+) [M + H]+= 196. 3-(5-metoxipiridin-3-il)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

5-Bromo-3-metoxipiridina (1 g, 5,32 mmol) foi agitada com tris(2-metilfenil)fosfano (162 mg, 0,53 mmol), N,N-dietiletanamina (2,97 ml, 21,27 mmol) e acetato de paládio (II) (120 mg, 0,53 mmol) em acetonitrila (100 ml) e a mistura foi purgada com nitrogênio. Prop-2-enoato de metila (1,44 ml, 15,96 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 1 % de MeOH em DCM, para produzir 3-(5-metoxipiridin-3-il)prop-2-enoato de metila como um sólido amarelo claro (1,02 g, 99 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,69 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,71 - 7,74 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); m/z (ES+) [M + H]+= 194.

4-cloro-N-[[3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il]metil]pirimidin-2- amina usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma solução agitada de 2-[[3-(hidroximetil)-l,2-oxazol-5- il]metilamino]pirimidin-4-ol (1,24 g, 5,58 mmol, 1 eq) e N-etil-N-propan-2-il- propan-2-amina (2,2 ml, 12,83 mmol, 2,3 eq) em tolueno (24 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,15 ml, 12,28 mmol, 2,2 eq). A reação foi aquecida a 80 0C por 2 horas, deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois vertida em uma solução de bicarbonato de sódio saturada. O produto foi extraído com acetato de etila (x 2), lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado e evaporado para dar goma laranja. O produto bruto foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 20 a 50 % de acetato de etila em iso-hexano, para dar o produto como um sólido branco (751 mg, 52 %).

1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 4,55 (2H, s), 4,75 (2H, d), 5,64 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d), 8,18 (1H, d). MS m/z 259 (MH+). .2-[[3-(Hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metilamino]pirimidin-4- ol usado como material de partida foi preparado como segue:

[5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-il]metanol (1,35 g, 10 mmol, 1,2 eq) e 2-metilsulfonilpirimidin-4-ol (1,24 g, 8,7 mmol, 1 eq) foram aquecidos juntos a 160 0C por 4 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e colocada em suspensão em metanol e filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 5 a 15 % de metanol em diclorometano para dar o produto como um creme sólido (1,27 g, 66 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 4,45 (2H, d), 4,60 (2H, d), .5,39 (1H, t), 5,60 (1H, d), 6,28 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,6 (1H, d), 11,04 (1H, s)

.2-Metilsulfonilpirimidin-4-ol usado como material de partida foi preparado como segue:

.2-Tiouracila (84 g, 0,66 mol, 1 eq) foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso (26 g, 0,68 mol, 1,05 eq em 80 ml de água). A solução foi diluída com MeOH (160 ml). Iodometano (47 ml, 0,75 mol, 1,15 eq) foi adicionado às gotas. A temperatura foi mantida entre 35 a 40 °C. Um precipitado formou-se e a mistura foi aquecida a 40 0C por 1 hora. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, filtrada e o sólido foi lavado com água, metanol e secado a 45 0C em uma estufa a vácuo para dar .2-metilsulfonilpirimidin-4-ol (53 g, 57 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,37 (3H, s), 5,97 (1H, d), .7,74 (1H, d)

[5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-il]metanol usado como material de partida foi preparado como segue:

N-[[3-(hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc- butila (4,45 g, 19,5 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (89 ml) e ácido trifluoroacético (7,24 ml, 97 mmol, 5 eq) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi evaporada até a secura, dissolvida em metanol e carregada em uma coluna de SCX-2. Esta foi depois lavada ainda com metanol. O produto foi eluído com amônia 3,5 N em metanol. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi depois triturado com éter dietílico para dar o produto como um sólido púrpura (1,35 g, 54 %).

1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,1 (2H, s), 3,78 (2H, s), .4,45 (2H, s), 5,39 (1H, s), 6,29 (1H, s).

N-[[3-(hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc- butila usado como material de partida foi preparado como segue:

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila (5 g, 18,5 mmol, 1 eq) foi dissolvido em etanol (50 ml) e esfriado a 0 °C. Boroidreto de sódio (1,89 g, 49,95 mmol, 5 eq) foi adicionado às porções e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com solução de bicarbonato de sódio aquosa, extraída com acetato de etila (x 3), lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada para dar o produto como um óleo incolor (4,45 g, > 100 %).

1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 1,43 (9H, s), 4,4 (2H, d), .4,72 (2H, s), 5,0 (1H, s), 6,22 (1H, s). MS m/z 173 (MH+ -56).

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 64. Exemplo 128

.3-[2-[5-[[2-[[3-(dimetilaminometil)-l,2-oxazol-5-il]metilamino]-pirimidin-4- il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol

.3-[2-[5-[[2-[[3 -(hidroximetil)-1,2-oxazol-5-il]metilamino]- pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol (97 mg, 0,24 mmol, 1 eq) foi colocado em suspensão em DCM (5 ml) e cloreto de tienila (87 μΐ, 1,19 mmol, 5 eq) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Solução 2 M de N-metilmetanamina em THF (5 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 75 0C por 3 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 5 a 10 % de metanol (contendo 10 % de amônia .7 N em metanol) em diclorometano para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de hidróxido de amônio) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir 3 - [2- [5 - [ [2- [ [3 -(dimetilaminometil)-1,2-oxazol- 5 -iljmetilamino] pirimidin-4-il]-amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol como um sólido branco (26 mg, 25 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,16 (6H, s), 2,84 (4H, s), .3,45 (2H, s), 4,61 (2H, d), 6,21 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,63 (1H, m), 6,70 (2H, m), 7,11 (1H, t), 7,25 (1H, s), 7,38 (1H, d), 9,40 (1H, s), 11,96 (1H, s). MS m/z 435 (MH+).

.3 - [2- [5 - [ [2- [ [3 -(Hidroximetil)-1,2-oxazol-5 -il] metilamino] - pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]fenol usado como material de partida foi preparado como segue:

[5-[[[4-[[5-[2-(3-Metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino]- pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-il]metanol (120 mg, 0,28 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (6 ml) e esfriado a 0 0C sob nitrogênio. A solução de tribrometo de boro (1,42 ml, 1,42 mmol, 5 eq, 1 M em DCM) foi adicionada às gotas e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com metanol (10 ml), agitada por 1 hora e depois evaporada até a secura. O produto bruto foi dissolvido em metanol e carregado em uma coluna de SCX-2. Este foi lavado com metanol e depois o produto foi eluído com amônia 3,5 N em metanol. Depois da evaporação, o produto foi obtido como uma espuma amarela (97 mg, 85 %).

MS m/z 408 (MH+)

[5-[[[4-[[5-[2-(3-Metoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]amino]- pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-il]metanol usado como material de partida foi preparado como segue:

A 2-cloro-N- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il] -

pirimidin-4-amina (250 mg, 0,76 mmol, 1 eq) foi adicionado [5-(aminometil)- .l,2-oxazol-3-il]metanol (146 mg, 1,14 mmol, 1,5 eq) seguido por 2- metoxietanol (4 ml) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (265 μΐ, 1,52 mmol, 2 eq). A reação foi aquecida em microonda a 200 0C por 60 minutos, deixada aquecer e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 5 a 10 % de metanol em diclorometano. As frações limpas foram combinados e evaporadas para dar o produto como uma espuma amarela (287 mg, 90 %).

[5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-il]metanol, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 127.

.2-Cloro-N- [5 - [2-(3 -metoxifenil)etil] -2H-pirazol-3 -il]- pirimidin-4-amina , usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 27.

Exemplo 132

.3 -Metóxi-N-metil-5 - [2- [5 - [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metilamino] - pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]benzamida

Uma mistura de 3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-5-metóxi- N-metilbenzamida (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (113 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) e etanol (2,5 ml) foi agitada e aquecida a 80 0C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada para dar o produto bruto como um sólido branco. Este material foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de acetonitrila de 20 a 40 % em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco, (107 mg, 46 % de rendimento).

.1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6, CD3CO2D) δ 2,18 (3H, s), .2,80 - 2,81 (3H, m), 2,88 - 2,93 (2H, m), 2,94 - 2,99 (2H, m), 3,79 (3H, s), .4,58 (2H, s), 6,08 - 6,10 (2H, m), 6,29 (1H, d), 6,92 (1H, t), 7,21 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,86 (1H, d)

MS: m/z 463 (MH+)

.3 - [2-(5-Amino-1 H-pirazol-3 -il)etil] -5 -metóxi-N- metilbenzamida, usado como material de partida foi preparado como segue:

A solução de diisopropilamida de lítio (1,8 M em tetraidrofurano/heptano/etilbenzeno, 11,11 ml, 20,0 mmol, 4,0 eq) foi adicionada ao tetraidrofurano anidro (35 ml) a -78 0C e a mistura agitada nesta temperatura sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetonitrila (1,05 ml, .20,0 mmol, 4,0 eq) foi adicionada às gotas e a solução mantida a -78 0C por .10 minutos. Uma solução de 3-[3-metóxi-5-(metil-carbamoil)fenil] propionato de metila (1,26 g, 5,0 mmol, 1,0 eq) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada rapidamente e a mistura agitada a -78 0C por 10 minutos e depois deixada aquecer a 5 0C em 20 minutos. Cloreto de hidrazina de (1,38 g, 20,0 mmol, 4,0 eq) e etanol (35 ml) foram depois adicionados e a mistura aquecida a 78 0C por 18 horas. A mistura foi evaporada, dissolvida em metanol (50 ml) e aplicada a um cartucho de troca de cátion. O cartucho foi eluído com metanol (8x50 ml) e depois com metanol contendo amônia (anidro 2 M). As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um óleo claro, (990 mg, 72 % de rendimento).

MS: m/z 275 (MH+)

.3-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma mistura de 3-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]-prop- 2-enoato de metila (5,7 g, 23,0 mmol, 1,0 eq) em acetato de etila (120 ml) foi adicionado catalisador de paládio a 5 % em carvão vegetal (750 mg) e a mistura de reação foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas na temperatura ambiente. A mistura absorveu 620 ml de hidrogênio. A

suspensão foi depois lavada com nitrogênio, filtrada e evaporada. Isto deu 3- [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]-propionato de metila como um óleo, 5,7 g.

MS: m/z 252 (MH+)

3-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de 3-formil-5-metóxi-N-metilbenzamida (4,91 g, 25,4 mmol, 1,0 eq) e (trifosforanilideno)acetato de metila (12,74 g, 38,10 mmol, 1,5 eq) dissolvido em tetraidrofurano anidro (240 ml) foi agitada na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de acetato de etila em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para dar 3-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila como um sólido branco, 5,7 g.

MS: m/z 250 (MH+)

3-Formil-5-metóxi-N-metilbenzamida, usado como material de

partida foi preparado como segue:

Uma solução agitada de 3-formil-5-metoxibenzoato de metila (6,22 g, 32,0 mmol, 1,0 eq) e solução metilamina (2,0 M em tetraidrofurano, 86,4 ml, 172,8 mmol, 5,4 eq) em tetraidrofurano anidro (120 ml) foi esfriada a -50 0C sob nitrogênio. A solução de trimetil-alumínio (2,0 M em tolueno, 43,2 ml, 86,40 mmol, 2,7 eq) foi adicionado lentamente em 10 minutos e a mistura foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e depois deixada repousar por 96 horas. A mistura foi esfriada em um banho gelado/metanol e uma solução de tartarato de sódio potássio (20 % em água, .40 ml) foi adicionado às gotas. Água (300 ml) e acetato de etila (400 ml) foram adicionados e a mistura transferida a um funil de separação. Ácido clorídrico (2 M aquoso, 300 ml) foi adicionado para dar uma solução clara. As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com mais acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com solução .0,5 M aquosa de HCl, água, solução de bicarbonato de sódio, salmoura, depois secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para dar o produto como um sólido branco, 4,9 g, (79 % de rendimento).

.1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 3,03 - 3,04 (3H, m), 3,90 (3H, s), 6,39 (1H, s), 7,49 - 7,50 (1H, m), 7,62 - 7,63 (1H, m), 7,79 (1H, t), 9,99 (1H, s)

MS: m/z 194 (MH+)

A preparação de 3-formil-5-metoxibenzoato de metila, usado como material de partida é descrito por Zhao, He; Thurkauf, Andrew in Synthetic Communications (2001), 31(12), 1921-1926.

Exemplo 133

Hidrocloreto de N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(3-pirimidin-2- iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

.5- { 2- [3 -(Pirimidin-2-ilóxi)fenil] etil} -1 H-pirazol-3 -amina (40 mg, 0,142 mmol) foi aquecida com 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (32 mg, 0,142 mmol) em etanol (1,5 ml) a 80 0C por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o produto precipitado foi coletado pela filtração e lavado com um pouco de etanol, depois secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (29 mg, 40 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 2,86 - 2,98 (m, 4H), 4,70 (d, 2H), 6,28 (bs, 2H), 6,38 (bs, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - .7,08 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,89 (bd, 1H), 8,64 (d, .2H), 8,78 (bs, 1H), 11,22 (bs, 1H), 12,42 (bs, 1H), 12,56 (bs, 1H) MS: m/z 470 (ΜΗ+)

5 - {2- [3 -(Pirimidin-2-ilóxi)fenil] etil} -1 H-pirazol-3 -amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Acetonitrila seca (138 μΐ, 2,63 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de LDA (1,46 ml, solução 1,8 M em THF, 2,63 mmol) em THF (4 ml) a -78 0C sob nitrogênio e a mistura foi agitada a -78 0C por 10 minutos. Uma solução de 3-(3-pirimidin-2-iloxifenil)propionato de metila (340 mg, 1,32 mmol) em THF (6 ml) foi adicionada rapidamente e a agitação foi continuada a -78 0C por 20 minutos, antes a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em NH4Cl aq. (40 ml) e a fase aquosa foi extraído com éter (3 χ 20 ml). Os extratos combinados foram secados em MgS04, filtrado e evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol (8 ml), monoidrato de hidrazina (128 μΐ, 2,63 mmol) foi adicionada e a mistura foi submetida a refluxo por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar e evaporada até a secura. O resíduo foi dividido entre DCM (15 ml) e água (20 ml), as camadas foram separadas e o aquoso extraído com uma outra porção de DCM (15 ml). Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, secados em MgS04, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM, para produzir o produto, 5-[2-(3-pirimidin-2-iloxifenil)etil]- lH-pirazol-3-amina, como uma goma incolor (40 mg, 11 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 2,69 - 2,92 (m, 4H), 4,31 (bs, 2H), 5,22 (bs, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,05 - 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 8,65 (d, 2H), 11,09 (bs, 1H), MS: m/z 282 (MH+)

3-(3-pirimidin-2-iloxifenil)propionato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

10 % de Pd/C (100 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(3- pirimidin-2-iloxifenil)prop-2-enoato de metila (0,96 g, 3,75 mmol) em etanol (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 18 horas. A solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 15 a 45 % de acetato de etila em hexano, para produzir o produto, 3-[3-(pirimidin-2-ilóxi)fenil]propionato de metila, como um sólido branco (540 mg, 56 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 2,66 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 7,00 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,65 (d, 2H); MS: m/z 259 (MH+)

3-(3-pirimidin-2-iloxifenil)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

(trifenilfosforanilideno)acetato de metila (2,25 g, 6,74 mmol) foi adicionado às porções a uma suspensão agitada de 3-(pirimidin-2- ilóxi)benzaldeído (900 mg, 4,50 mmol) em DCM (20 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi depois concentrada sob vácuo, absorvida em sílica e purificada pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 15 a 30 % de acetato de etila em hexano para produzir o produto, 3-(3-pirimidin-2-iloxifenil)prop-2- enoato de metila, como um sólido branco (0,97 g, 84 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 3,80 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,57 (d, 2H); MS: m/z 257 (MH+)

3-(Pirimidin-2-ilóxi)benzaldeído, usado como material de partida, foi preparado como segue:

(3-Pirimidin-2-iloxifenil)metanol (1 g, 4,95 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (40 ml) e agitado sob nitrogênio. Periodinano de Dess-Martin (2,52 g, 5,93 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 30 minutos. A mistura foi lavada com NaOH(aq) 1 N (2 χ 35 ml), água/salmoura (30 ml), secada em MgS04, filtrada e evaporada para produzir o produto, 3-(pirimidin-2-ilóxi)benzaldeído, como um sólido branco (1,17 g,. rendimento quant).

1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 7,37 (t, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,77 - 7,80 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,73 (d, 2H), 10,08 (s, 1H); MS: m/z 201 (MH+) Exemplo 134

Di-hidrocloreto de 6-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]- pirimidin-4-il] amino] -2H-pirazol-3 -il] etil] -1 H-piridin-2-ona

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(6-metoxipiridin-2-il)etil]-lH- pirazol-3-il]-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (85 mg, 0,226 mmol) foi agitado em etanol (15 ml) e HCl conc. aquoso (1,5 ml) a 80 0C por 2 dias. A mistura foi deixada esfriar e vertida em água gelada, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora. O produto precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido creme (70 mg, 67 %).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,19 (3H, s), 2,71 - 2,83 (2H, m), 2,86 - 2,95 (2H, m), 4,70 (2H, d), 5,98 (1H, d), 6,16 (1H, d), 6,22 - 20 6,45 (3H, bm), 7,29 - 7,37 (1H, m), 7,87 (1H, bs), 8,74 (1H, bs), 11,22 (1H, bs), 11,60 (1H, bs), 12,46 (1H, bs); MS: m/z 393 (MH+)

Hidrocloreto de N'-[5-[2-(6-metoxipiridin-2-il)etil]-lH- pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, usado como material de partida, foi preparado como segue: 5-[2-(6-Metoxipiridin-2-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (80 mg, 0,367 mmol) foi aquecida com 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)- metil]pirimidin-2-amina (83 mg, 0,367 mmol) em etanol (2 ml) em reator de microonda a 120 0C por 1 hora. O precipitado sólido foi coletado pela filtração, lavado com etanol e secado sob vácuo para produzir hidrocloreto de N'-[5-[2-(6-metoxipiridin-2-il)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol- .5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco amarelado (106 mg, .65 %).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 2,92 - 3,06 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,70 (d, 2H), 6,19 - 6,46 (bm, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,89 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H), 12,44 (bs, .1H), 12,56 (bs, 1H); MS: m/z 407 (MH+)

.5-[2-(6-Metoxipiridin-2-il)etil]- lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Acetonitrila seca (268 μΐ, 5,122 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de LDA (1,46 ml, solução 1,8 M em THF, 5,122 mmol) em THF (20 ml) a -78 0C (sob nitrogênio) e a mistura foi agitada a -78 ℃por 10 minutos. 3-(6-metoxipiridin-2-il)propionato de metila (500 mg, .2,561 mmol) foi adicionado rapidamente e a mistura de reação foi agitada a - .78 0C por 20 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. Etanol (20 ml) foi adicionado seguido por monohidrocloreto de hidrazina (439 mg, 6,403 mmol) e a solução foi submetida a refluxo por 18 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 4 % de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram evaporadas para produzir 5-[2-(6-metoxipiridin-2- il)etil]-lH-pirazol-3-amina como uma goma amarela (450 mg, 80 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,77 - 2,97 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (bs, 2H), 5,18 (bs, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), .11,10 (bs, 1H); MS: m/z (MH+) 219.

.3-(6-metoxipiridin-2-il)propionato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue: .10 % de Pd/C (140 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(6- metoxipiridin-2-il)prop-2-enoato de metila (1,43 g, 7,40 mmol) em etanol (150 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 18 horas. O catalisador foi removido pela filtração e lavado com etanol. O filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto, 3-(6- metoxipiridin-2-il)propionato de metila, como um óleo incolor (1,45 g, rendimento quant.).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,73 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), .3,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,60 (t, 1H); MS: m/z (MH+) 196.

.3-(6-metoxipiridin-2-il)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

.2-Bromo-6-metoxipiridina (2 g, 10,64 mmol) foi adicionado a uma mistura de bis(tri-t-butilfosfmo)paládio (0) (327 mg, 0,64 mmol) e carbamato de césio (3,82 g, 11,70 mmol) em dioxano (20 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio. Acrilato de metila (1,92 ml, 21,27 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 0C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada e lavada completamente com éter. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna em sílica, eluindo com 0 a 5 % de acetato de etila em hexano) para produzir 3-(6-metoxipiridin-2-il)prop- .2-enoato de metila como um sólido branco (1,81 g, 88 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,76 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), .6,88 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,77 (t, 1H); MS: m/z .194 (MH+).

Exemplo 136

N-[[3-(dimetilaminometil)-l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-[5-[2-(5-fiuoro-2- metóxi-piridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

.5-[2-(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (65 mg, 0,275 mmol) foi aquecida com 4-cloro-N-[[3-(clorometil)-l,2-oxazol- 5-il]metil]pirimidin-2-amina (72 mg, 0,275 mmol) em etanol (2 ml) a 80 0C por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e lavado com etanol. O sólido foi depois agitado mais uma vez em etanol (2 ml) e N-metilmetanamina (solução 2 M em etanol, 1 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80 0C por 30 minutos. A solução foi deixada esfriar e evaporada até a secura e depois diluída com água (8 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x8 ml), secada em MgS04, filtrada e evaporada para produzir N-[[3-(dimetilaminometil)-l,2-oxazol-5- il]metil]-N'-[5-[2-(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina como um sólido vítreo branco amarelado (40 mg, 32 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,17 (s, 6H), 2,87 - 3,04 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,61 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,14 - 6,40 (bs, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,29 (bs, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,45 (bs, 1H), 12,01 (bs, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 468.

5-[2-(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

3-Amino-5-hidroxipirazol (0,56 g, 5,65 mmol) e trifenilfosfina (1,78 g, 6,78 mmol) foram agitados em DCM (16 ml) sob nitrogênio e a mistura de reação foi esfriada em um banho gelado. Azodicarboxilato de isopropila (1,34 ml, 6,78 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 10 minutos. A mistura de reação foi depois agitada em banho gelado por 1 hora. (5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metanol (1,07 g, 6,78 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado lentamente em 5 a 10 minutos. A mistura de reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora. Esta foi depois agitada por um adicional de 18 horas. A mistura foi filtrada e lavada completamente com DCM (10 ml). O filtrado foi extraído com HCl 2 M(aq) (3 χ 8 ml) e os extratos combinados foram basificados com NaOH(aq) 6 Ν. A fase aquosa basificada foi extraída com DCM (3 χ 20 ml). Os extratos combinados foram filtrado, secados em MgS04, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM, para produzir 5-[(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi]- .lH-pirazol-3-amina como um sólido branco (354 mg, 26 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,75 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), .4,91 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 10,37 (s, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 239.

(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metanol, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Complexo de borano-tetraidrofurano (solução 1 M em THF, .52,6 ml, 52,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 5- fluoro-2-metóxi-piridina-4-carboxílico (2 g, 11,7 mmol) em THF (100 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por .2,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (40 ml) por 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 1 % de MeOH em DCM. As frações puras de produto foram combinadas e evaporadas para produzir (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol como um sólido branco (1,42 g, 77 %).

.1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), .6,84 - 6,87 (m, 1H), 7,92 (d, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 158.

.4-Cloro-N-[[3-(clorometil)-l,2-oxazol-5-il]metil]pirimidin-2- amina, usado como um material de partida, foi preparado como segue:

2-[[3-(Hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metilamino]pirimidin-4- ol (1,24 g, 5,58 mmol, 1 eq) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (2,2 ml, .12,83 mmol, 2,3 eq) foram agitados em tolueno (24 ml) e oxihidrocloreto de fósforo (1,15 ml, 12,28 mmol, 2,2 eq) foi adicionado às gotas. A reação foi aquecida a 80 0C por 2 horas, depois deixada esfriar e vertida em a solução de bicarbonato de sódio saturada. O produto foi extraído com acetato de etila (x 2), lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado e evaporado para dar goma laranja. O produto bruto foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 20 a 50 % de acetato de etila em iso-hexano para dar o produto como um sólido branco (751 mg, 52 %).

1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 4,55 (2H, s), 4,75 (2H, d), 5,64 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d), 8,18 (1H, d). MS m/z 259 (MH+).

2-[[3-(Hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metilamino]pirimidin-4- ol foi preparado como segue:

[5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-il]metanol (1,35 g, 10 mmol, 1,2 eq) e 2-metilsulfonilpirimidin-4-ol (1,24 g, 8,7 mmol, 1 eq) foram aquecidos juntos a 160 0C por 4 horas. A mistura foi deixada esfriar, depois colocada em suspensão em metanol e filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 5 a 15 % de metanol em diclorometano para dar o produto como um sólido creme (1,27 g, 66%).

1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 4,45 (2H, d), 4,60 (2H, d), 5,39 (1H, t), 5,60 (1H, d), 6,28 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,6 (1H, d), 11,04 (1H, s) 2-Metilsulfanilpirimidin-4-ol foi preparado como segue: 2-Tiouracila (84 g, 0,66 mol, 1 eq) foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso (26 g, 0,68 mol, 1,05 eq em 80 ml de água). A solução foi diluída com MeOH (160 ml). Iodometano (47 ml, 0,75 mol, 1,15 eq) foi adicionado às gotas com banho de gelo esfriando para manter a temp entre 35 a 40 °C. Um precipitado formou-se e a mistura foi aquecida a 40 0C por 1 hora. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, filtrada e o sólido lavado com água, metanol e secado (vácuo em a 45 °C) para dar 2- metilsulfanilpirimidin-4-ol (53 g, 57 %).

1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,37 (3H, s), 5,97 (1H, d), 7,74 (1H, d) [5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-il]metanol foi preparado como segue:

N-[[3-(hidroximetil)-l,2-oxazol-5-il]metil]carbamato de terc- butila (4,45 g, 19,5 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (89 ml) e ácido trifluoroacético (7,24 ml, 97 mmol, 5 eq) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi evaporada até a secura, dissolvida em metanol e carregada em uma coluna de SCX-2. Depois de lavar com metanol, o produto foi eluído com amônia 3,5 N em metanol. Depois da trituração com éter dietílico, o produto foi obtido como um sólido púrpura (1,35 g, 54 %) depois.

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 2,1 (2H, s), 3,78 (2H, s), .4,45 (2H, s), 5,39 (1H, s), 6,29 (1H, s).

.1H RMN (CDC13 400,13 MHz) δ 1,43 (9H, s), 4,4 (2H, d), .4,72 (2H, s), 5,0 (1H, s), 6,22 (1H, s). MS m/z 173 (MH+ -56).

.5-[[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]-1,2-oxazol- .3-carboxilato de etila foi preparado como mostrado no Exemplo 61.

Exemplo 138

N' -[5 - [2-(5 -metoxipiridin-3 -il)etil]-1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol- .5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.5-[2-(5-Metoxipiridin-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (102 mg, .0,467 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (106 mg, 0,467 mmol) foram aquecidos com HCl (37 μΐ, solução 4 M em dioxano, 0,148 mmol) em etanol (1 ml) em reator de microonda a 120 0C por .30 minutos. A solução foi deixada repousar a 5 0C por 24 horas e o precipitado sólido foi coletado pela filtração. O sólido foi combinado com o filtrado, evaporado até a secura e purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1 % de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir N'-[5-[2-(5-metoxipiridin-3-il)etil]-lH- pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina como um sólido vítreo marrom (15 mg, 8 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,22 (3H, s), 2,87 - 3,02 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,58 (2H, d), 6,01 - 6,44 (2H, bs), 6,15 (1H, s), 7,19 - .7,28 (1H, bd), 7,29 (1H, s), 7,88 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,40 (1H, bs), 11,96 (1H, bs); m/z (ES+) [M + H]+ = 407.

.5-[2-(5-Metoxipiridin-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como descrito por exemplo 127.

Exemplo 139

N-[3-metóxi-5-[2-[5-[[2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4- il] amino] -2H-pirazol-3 -il] etil] fenil] acetamida

Uma mistura de N-{3-[2-(3-amino-lH-pirazol-5-il)etil]-5- metoxifenil}acetamida (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (113 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), e etanol (2,5 ml) foi agitada e aquecida a 85 0C por 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada para dar N-[3-metóxi-5-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2- oxazol-5 -il)metilamino]pirimidin-4-il] amino] -1 H-pirazol-3 - il]etil]fenil]acetamida como um sólido branco, (142 mg, 61 % de rendimento).

1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6, CD3CO2D ) δ 2,03 (3H, s), .2,20 (3H, s), 2,85 - 2,90 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,45 (1H, d), 6,50 (1H, t), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,86 (1H, d)

MS: m/z 463 (MH+)

N-{3-[2-(3-amino-lH-pirazol-5-il)etil]-5-metoxifenil}- acetamida, usado como material de partida foi preparado como segue:

A solução de diisopropilamida de lítio (1,8 M em tetraidrofurano/heptano/etilbenzeno, 17,8 ml, 32,0 mmol, 4,0 eq) foi adicionado ao tetraidroíurano anidro (52 ml) a -78 0C e a mistura agitada nesta temperatura sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetonitrila (1,7 ml, 32,0 mmol, 4,0 eq) foi adicionada às gotas e a solução mantida a -78 0C por 5 minutos. Uma solução de 3-(3-acetamido-5-metoxifenil)-propionato de metila (2,02 g, 8,0 mmol, 1,0 eq) em tetraidrofiirano (20 ml) foi adicionada rapidamente e a mistura agitada a -78 0C por 5 minutos e depois deixada aquecer a 5 0C em 30 minutos. Cloreto de hidrazina de (2,20 g, 32,0 mmol, .4,0 eq) e etanol (56 ml) foram depois adicionados e a mistura aquecida a 68 0C por 4 horas. A mistura foi evaporada, água (100 ml) foi adicionada e a mistura acidificada com ácido clorídrico (2,0 M, 50 ml) e depois extraída com acetato de etila (2 χ 100 ml). A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio concentrada e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada para dar uma espuma. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente 3 a 10 % de metanol contendo amônia (2,0 M) em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto desejado como uma goma clara, 417 mg (19 %).

MS: m/z 275 (MH+)

.3-(3-acetamido-5-metoxifenil)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de 3-(3-amino-5-metoxifenil)propionato de metila (2,0 g, 9,55 mmol, 1,0 eq) e anidrido acético (2,71 ml, 28,65 mmol, 3,0 eq) foi aquecida a 120 0C por 20 minutos. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida por um adicional de 20 minutos. Depois de esfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila e solução aq. de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada para dar o composto desejado como um óleo, (2,4 g, .100 % de rendimento).

MS: m/z 252 (MH+)

.3-(3-amino-5-metoxifenil)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de 3-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metoxifenil}propionato de metila (3,05 g, 9,85 mmol, 1,0 eq) e ácido trifluoroacético (15,2 ml, 197 mmol, 20,0 eq) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O ácido trifluoroacético foi evaporado e o resíduo dividida entre acetato de etila (150 ml) e solução aq. de bicarbonato de sódio (100 ml). Os extratos de acetato de etila foram combinados e lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio e evaporados para dar o composto desejado como um óleo claro, (2,0 g, 97 % de rendimento).

.1H RMN (399,9 MHz, CDC13) δ 2,57 - 2,61 (2H, m), 2,80 - .2,84 (2H, m), 3,29 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,09 (1H, t), 6,14 (1H, q), 6,17 (1H, t)

MS: m/z 210 (MH+)

.3-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metoxifenil}propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue: Uma mistura de 3-[3-metóxi-5-[(2-metilapropan-2-il)- oxicarbonilamino]fenil]prop-2-enoato de metila (3,26 g, 10,6 mmol, 1,0 eq) dissolvido em acetato de etila (100 ml) e catalisador de paládio a 5 % em carvão vegetal (750 mg) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura absorveu 320 ml de hidrogênio. A suspensão foi depois lavada com nitrogênio, filtrada e evaporada. Isto deu 3-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metoxifenil}- propionato de metila como um óleo, (3,16 g, 96 % de rendimento).

MS: m/z 310 (MH+)

3-[3-metóxi-5-[(2-metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]- fenil]prop-2-enoato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de (3-formil-5-metoxifenil)carbamato de terc- butila (4,78 g, 19,0 mmol, 1,0 eq) e (trifosforanilideno) acetato de metila (6,99 g, 20,9 mmol, 1,1 eq) dissolvidos em tetraidrofurano anidro (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 48 horas. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para dar 3-[3-metóxi-5-[(2- metilapropan-2-il)oxicarbonilamino]fenil]prop-2-enoato de metila como um sólido branco, (3,35 g, 57 %).

1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,52 (9H, s), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,40 (1H, d), 6,51 (1H, s), 6,73 (1H, t), 7,08 (2H, s), 7,59 (1H, d)

MS: m/z 308 (MH+)

(3-formil-5-metoxifenil)carbamato de terc-butila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma suspensão de [3-(hidroximetil)-5-metoxifenil]-carbamato de terc-butila (5,32 g, 21,0 mmol, 1,0 eq) e dióxido de manganês (VI) (ativado 5 um, 7,3 g, 84 mmol, 4,0 eq) em acetato de etila (230 ml) foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi depois submetido a refluxo por 2 horas. A mistura foi filtrada e evaporada para dar (3-formil-5-metoxifenil)carbamato de terc-butila como um sólido branco, (5,0 g, 95 % de rendimento).

MS: m/z 252 (MH+)

[3-(hidroximetil)-5-metoxifenil]carbamato de terc-butila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Boroidreto de sódio (4,77 g, 126,0 mmol, 6,0 eq) foi adicionado a uma solução agitada de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metoxibenzoato de metila (5,91 g; 21,0 mmol, 1,0 eq) em metanol (51 ml) e tetraidrofurano (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos e depois deixada repousar por 72 horas. Uma outra quantidade de boroidreto de sódio (4,77 g, 126 mmol, 6,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada por 18 horas. A solução resultante foi neutralizada pela adição do ácido clorídrico (aquoso 0,5 M) e depois extraída com acetato de etila (400 ml). O extrato de acetato de etila foi lavado com água, salmoura, secado em sulfato de magnésio, filtrado e depois evaporado para dar o [3-(hidroximetil)- 5-metoxifenil]-carbamato de terc-butila bruto como uma goma clara, (6,0 g, 113 %). Este material foi usado sem outra purificação.

MS: m/z 254 (MH+)

.3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metoxibenzoato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Ácido 3-metóxi-5-(metoxicarbonil)benzóico (6,31 g, 30,0 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em terc-butanol quente (50 ml). N,N- dietiletanamina (4,19 ml, 30,0 mmol, 1,0 eq) foi adicionado seguido por difenil fosforil azida (6,47 ml, 30,0 mmol, 1,0 eq) e a mistura foi submetida a refluxo por 3,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etila (400 ml) e água (200 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 1 a 5 % de acetato de etila em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para dar 3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metoxibenzoato de metila como um sólido branco, (6,60 g, 78 %).

.1H RMN (399,9 MHz, CDCl3) δ 1,52 (9H, s), 3,83 (3H, s), .3,90 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,24 - 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,49 - 7,50 (1H, m)

A preparação de ácido 3-metóxi-5-(metoxicarbonil)-benzóico, usado como material de partida é descrito por Zhao, He; Thurkauf, Andrew in Synthetic Communications (2001), 31(12), 1921-1926.

Exemplo 140

.5 - [ [ [4- [ [5 - [2-(3 -propan-2-iloxifenil)etil] -1 H-pirazol-3 -il] amino] -pirimidin-2- il]amino]metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida

.2-Cloro-N-[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq)) foi dissolvido em 2- metoxietanol (4 ml) e 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida (60 mg, 0,34 mmol, 2,0 eq) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (117 μΐ, 0,59 mmol, 3,5 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 180 0C por um total de 90 minutos em reator de microonda. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 29 a 49 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir como um sólido bege. (39 mg, 50 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 6H), .2,78 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 11,86 (s, 1H). MS: m/z = 463 (ΜΗ+)

2-cloro-N-[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

2,4-Dicloropirimidina (177 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em etanol (5 ml) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (0,25 ml, 1,42 mmol, 1,2 eq) e 5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (290 mg, 1,30 mmol, 1,1 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada a 50 0C por 3 dias. A mistura de reação foi adicionada lentamente à água (10 ml), sonicada e o precipitado coletado pela filtração, lavado com água e secado a vácuo para dar 2-cloro-N-[5-[2-(3-propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (122 mg, 29 %) como um sólido branco.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,81 (s, 4H), 4,49 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,69 (m, 4H), 7,10 (t, J - 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H). MS: m/z = 358 (MH+)

5-[2-(3-Propan-2-iloxifenil)etil]- lH-pirazol-3-amina foi preparado como segue:

3-(3-propan-2-iloxifenil)propionato de metila (680 mg, 3,06 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml) sob nitrogênio e suspensão de hidreto de sódio a 60 % (147 mg, 3,67 mmol, 1,2 eq) e acetonitrila seca (0,19 ml, 3,67 mmol, 1,2 eq) foram adicionados. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois aquecida a 100 0C por 18 horas. A mistura foi depois esfriado até a temperatura ambiente e etanol (2 ml) e cloreto de hidrazina (420 mg, 6,12 mmol, 2,0 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 100 0C por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre HCl 1 M e acetato de etila. A camada aquosa foi basificada com a solução de amônia concentrada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavada com água depois salmoura, secados em MgS04 e evaporados. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0,5 a 7 % de metanol em DCM. As frações limpas foram evaporadas para dar 5-[2-(3- propan-2-iloxifenil)etil]-lH-pirazol-3-amina (296 mg, 39 %) como um óleo marrom.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,18 (d, J = 5,7 Hz, 6H), .2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 4,33 (bs, 1H), 4,50 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,66 (m, 3H), 7,08 (t, J - 8,1 Hz, 1H), 11,03 (bs, 1H). MS: m/z = 246 (MH+)

.3-(3-propan-2-iloxifenil)propionato de metila foi preparado

como segue:

.3-(3-hidroxifenil)propionato de metila (1,0 g, 5,55 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona seca (20 ml) e carbonato de potássio anidro (921 mg, 6,66 mmol, 1,2 eq) e 2-iodopropano (0,67 ml, 6,66 mmol, 1,2 eq) foram adicionados. A mistura foi submetida a refluxo a 55 0C sob nitrogênio por 24 horas. Um outro equivalente de carbonato de potássio (844 mg, 5,55 mmol, 1,0 eq) e 2-iodopropano (0,4 ml, 5,55 mmol, 1,0 eq) foram depois adicionados e agitação a 55 0C foi continuada por 24 horas. O solvente foi depois evaporado e o resíduo dissolvido em água (25 ml). A solução foi extraída com éter dietílico (3 χ 10 ml) e os combinados foram extraídos, secados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram combinadas, evaporadas e secadas para dar 3-(3- propan-2-iloxifenil)propionato de metila (686 mg, 56 %) como um óleo amarelo claro.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 6H), .2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,51 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 6,67 (m, 3H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H).

.3-(3-hidroxifenil)propionato de metila foi preparado como segue:

Ácido 3-(3-hidroxifenil)propanóico (3,0 g, 18,1 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DMF seco (50 ml), hidrogeno carbonato de potássio (2,17 g, 21,7 mmol, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 10 minutos. Iodeto de metila (1,24 ml, 19,9 mmol, 1,1 eq) foi depois adicionado e a mistura foi aquecida a 40 0C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em éter dietílico (50 ml), lavado com água (20 ml) depois solução de cloreto de amônio (20 ml), secado em MgS04 e evaporada para dar metila 3-(3-hidroxifenil)propionato de (3,21 g, 98 %) como um óleo marrom.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,59 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,60 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 9,24 (s, 1H). MS: m/z - 179 M - (H+) [ES-]

5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida foi preparado como no Exemplo 123. Exemplo 141

N-metil-3-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]- pirimidin-4-il] -amino] -1 H-pirazol-3 -il] etil] benzamida3 - [2-(5 -Amino-1H- pirazol-3-il)-etil]-N-metil-benzamida (98 mg, 0,6 mmol) e 4-cloro-N-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (90 mg, 0,4 mmol) em etanol (3 ml) foram aquecidos a 180 0C em reator de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 15 a 40 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (59 mg, 34 %).

1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (3H, s), 2,78 - 2,82 (3H, m), 2,89 - 2,92 (2H, m), 2,94 - 3,01 (2H, m), 4,59 (2H, d), 6,11 (2H, s), 6,27 (1H, s), 7,35 (2H, q), 7,64 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,80 (1H, s), 11,69 (1H, s)

MS m/z: 433 (MH+)

.3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-N-metil-benzamida, usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma suspensão agitada de ácido 3-[2-(5-amino-lH-pirazol- .3-il)etil]benzóico (1,620 g, 7,0 mmol) e N-metilmetanamina 2 M em THF (5,25 ml, 10,5 mmol) em DMF seco (50 ml), N-etil-N-propan-2-il-propan-2- amina seca (4,63 ml, 4 eq, 28,0 mmol) foi adicionada. Hexafluoro-Fosfato de .0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-Tetra-metilurônio (2,93 g, 7,7 mmol) foi depois adicionado e a mistura deixada agitar por 18 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura, dissolvida em acetato de etila e depois dividida entre água (30 ml) e acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (3 χ 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas seqüencialmente com salmoura (1 χ 30 ml), ácido cítrico .0,5 N (1 χ 30 ml) e solução de NaHCO3 (1 χ 30 ml) e evaporadas até a secura para produzir 3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-N-metil-benzamida bruta como goma laranja (1,3594 g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-N-metil-benzamida pura (0,330 g, 28 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,74 - 2,79 (2H, m), 2,76 - .2,78 (3H, m), 2,89 (2H, d), 3,20 - 3,45 (2H, s), 5,21 (1H, s), 7,35 - 7,36 (2H, m), 7,63 - 7,66 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,36 - 8,37 (1H, m)

MS: m/z 245,41 (MH+)

Ácido 3-[2-(5-Amino-lH-pirazol-3-il)etil]benzóico usado como material de partida foi preparado como segue: Uma suspensão de 3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]- benzonitrila (4,000 g, 19,0 mmol) em uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10 M, 40 ml) foi aquecida a 95 a 100 0C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada a 5 a 10 0C em banho de gelo/água e acidificada até o pH3 pela adição às gotas de HCl conc. (aprox. 50 ml). O creme sólido resultante foi removido pela filtração, lavado com água e depois secado em uma estufa a vácuo durante o fim de semana para deixar ácido 3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3- il)etil]benzóico puro (4,4208 g, 101 % de rendimento).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,79 (2H, d), 2,95 (2H, d), 5,29 (1H, s), 7,41 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,82 (1H, d)

MS: m/z 232,39 (MHf)

3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]benzonitrila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Hidreto de sódio (60 %, 3,0 g, 75,6 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(3-cianofenil)propionato de metila (11,9 g, 63,0 mmol) em 1,4 dioxano seco (350 ml) e acetonitrila seca (3,95 ml, 75,6 mmol) sob nitrogênio para dar uma mistura cinza turva. Esta foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois submetida a refluxo sob nitrogênio durante a noite para dar uma solução laranja escura. A mistura de reação foi esfriada e etanol (25 ml) foi adicionado seguido por monohidrocloreto de hidrazina (8,635 g, 126 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada, filtrada, e evaporada até a secura para produzir 3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3- il)etil]benzonitrila bruta (16g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo isocraticamente com 8 % de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 3-[2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)etil]benzonitrila como goma laranja, (5,1 g, 38%).

1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,73 - 2,76 (2H, m), 2,88 - .2,92 (2Η, m), 4,07 - 4,08 (1Η, m), 4,50 (2Η, s), 5,17 (1Η, s), 7,47 - 7,51 (1Η, m), 7,55 - 7,58 (1Η, m), 7,64 - 7,66 (2Η, m)

MS: m/z 213,41 (MH+)

.3-(3-cianofenil)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma solução de (E)-3-(3-cianofenil)prop-2-enoato de metila (12,36 g, 66,00 mmol) dissolvida em DMF (250 ml), foi adicionado catalisador de platina (1,24 g) e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com DMF, depois evaporada até a secura para dar um líquido marrom cinza. O sólido foi dissolvido em DCM (150 ml) e lavado seqüencialmente com água (3 χ 80 ml) e salmoura (1 χ 80 ml), depois secado com MgSO4, e evaporado até a secura para produzir 3-(3-cianofenil)propionato de metila como um líquido marrom (11,949 g, 96%).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,69 (2H, t), 2,90 - 2,94 (2H, m), 3,59 (3H, s), 7,50 (1H, t), 7,60 - 7,62 (1H, m), 7,66 - 7,69 (1H, m), .7,73 (1H, d)

(E)-3-(3-cianofenil)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

(trifenilfosforanilideno)acetato de metila (38,12 g, 114 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-cianobenzaldeído (9,97 g, 76 mmol) em DCM (150 ml) e a mistura de reação foi agitada por 6 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até a secura para produzir (E)-3- (3-cianofenil)prop-2-enoato de metila bruta. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo isocraticamente com 50 % de acetato de etila em isoexanos. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir (E)-3-(3-cianofenil)prop-2-enoato de metila pura (12,36 g, 87 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 3,76 (3H, s), 6,84 (1H, s), .7,64 (1Η, t), 7,68 (1Η, s), 7,87 - 7,89 (1Η, m), 8,06 - 8,09 (1Η, m), .8,27 (lH,t)

Exemplo 142

N,3-dimetil-5-[2-[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4- iljamino]- lH-pirazol-3-il]etil]benzamida

.3 - [2-(5 -Amino-1 H-pirazol-3 -il)etil] -N, 5 -dimetil-benzamida (142 mg, 0,6 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidin-2- amina (135 mg, 0,25 mmol) em etanol (4 ml) foram aquecidas a 180 0C em reator de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada e a suspensão foi filtrada. O produto bruto foi lavada com etanol (5 ml) e éter dietílico (3x10 ml). O resíduo foi secado por ar para dar N,3-dimetil-5-[2-[5- [[2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)-metilamino]pirimidin-4-il]amino] -1 H-pirazol-3 - il]etil]benzamida como um sólido creme (133 mg, 49,6 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,77 (3H, d), 2,90 (4H, s), 4,70 - 4,71 (2H, m), 6,28 (2H, s), 6,38 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,49 - 7,52 (2H, m), .7,89 (1H, s), 8,33 - 8,34 (1H, m), 8,79 (1H, s), 11,23 (1H, s), 12,45 (1H, s). MS m/z: 447 (MH+)

.4-Cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13. .3-[2-(5-Amino-lH-pirazol-3-il)etil]-N,5-dimetil-benzamida, usado como material de partida, foi preparado como segue: -

Acetonitrila anidra (653 μΐ, 12,5 mmol) foi adicionado ao THF anidro (50 ml), contendo uma solução de diisopropilamida 1,8 M de lítio (em THF; 6,97 ml) a -78 °C. A solução foi agitada a -78 0C por 10 minutos. Uma solução de 3-[3-metil-5-(metilcarbamoil)fenil]-propionato de metila (1,475 g, .6,25 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionada rapidamente e a mistura de reação agitada a -78 0C por 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a 20 ℃por 1 hora. Dois equivalentes adicionais do ânion acetonitrila foram adicionados (preparados a -78 °C) e a mistura agitada por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução 1 N de HCl e extraída com éter dietílico (3 X 40 ml). Os extratos foram secados (MgS04), filtrados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em etanol (25 ml) e submetido a refluxo com monoidrato de hidrazina (1 ml) por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido e dividido entre água e DCM (20 ml: 40 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (4 χ 25 ml). Os extratos foram lavados com solução saturada de salmoura (25 ml), filtrada e evaporada para dar 3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-N,5-dimetil- benzamida, como uma espuma amarela (0,685 g, 42 %), 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (3H, s), 2,69 - 2,79 (2H, m), 2,80 (3H, d), 2,83 - 2,90 (2H, m), 5,20 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,48 92H, d), 8,31 (1H, s). MS m/z: 259 (MH+).

3-[3-metil-5-(metilcarbamoil)fenil]propionato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue: (E)-3-[3-metil-5-(metilcarbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila (3,27 g, 14 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (50 ml) e DMF (10 ml). A este foi adicionado 10 % de Pd/C (300 mg) e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e evaporada para produzir para dar 3- [3-metil-5-(metilcarbamoil)fenil]propionato de metila como um óleo 2,78 g, ( 84,5 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-Cl6) δ 2,32 (3H, s), 2,65 (2H, t), 2,77 (3H, d), 2,85 (2H, d), 3,60 (3H, s), 7,19 - 7,19 (1H, m), 7,48 (2H, s), 8,31 (1H, d). MS m/z: 258 (M + Na+).

(E)-3-[3-metil-5-(metilcarbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila foi preparado como segue:

(trifenil-fosforanilideno)acetato de metila (10,02 g, 30 mmol) foi adicionado sob nitrogênio a uma solução agitada de 3-formil-N,5-dimetil- benzamida (3,55 g, 20 mmol) em DCM seco (50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 0C por 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente 25 a 50 % de acetato de etila em hexanos. As frações puras foram combinadas e evaporadas para dar (E)-3-[3-metil-5-(metilcarbamoil) fenil]prop-2-enoato de metila um sólido branco (3,25 g, 70 %). 1H RMN 399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,38 (3H, s), 2,76 - 2,86 (3H, m), 3,70 - 3,80 (3H, m), 6,69 (2H, d), 7,61- 7,71 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,38 - 8,47 (1H, m). MS m/z: 234 (MH+).

3-formil-N,5-dimetil-benzamida usado como material de partida foi preparado usando um método análogo àquele esboçado no Exemplo 139 para (3-formil-5-metoxifenil)carbamato de terc-butila exceto usando 3-(hidroximetil)-N,5-dimetil-benzamida (3,59 g, 20 mmol) e dióxido de manganês (VI) (ativado 5 um, 6,960 mol), para dar 3-formil-N,5-dimetil- benzamida como um sólido branco (3,54 g, 100 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,46 (3H, s), 2,81 - 2,82 (3H, m), 7,86 (1H, d), 7,98 (1H, t), 8,17 (1H, s), 8,60 - 8,61 (1H, m), 10,04 (1H, s). MS m/z: 178H+).

3-(hidroximetil)-N,5-dimetil-benzamida foi preparado de: Uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 25 ml, 12,5 mmol) foi adicionada às gotas a -50 0C a uma solução agitada de 3- (hidroximetil)-5-metil-benzoato de metila (3,5 g, 20 mmol) e metilamina (solução 2,0 M em THF, 50 ml, 100 mmol) em THF seco (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a -50 °C, depois a 20 0C por 18 horas. A reação foi esfriada a -50 0C e extinta com solução saturada de tartarato de sódio e potássio e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml) e lavada com solução saturada de salmoura (25 ml). Os extratos foram secados (MgS04), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em diclorometano. As frações puras foram combinadas e evaporadas até a secura para dar 3-(hidroximetil)-N,5-dimetil- benzamida como um óleo (3,7 g, ~ 100 %), 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,35 (3Η, s), 2,78 (3Η, d), 4,52 (2Η, d), 5,22 (1Η, t), 7,27 - 7,28 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,34 (1H, d). MS m/z: 180 (MH+)

3-(hidroximetil)-5-metil-benzoato de metila foi preparado

como segue:

Uma solução de complexo de borano-DMS (2 M em THF, 30 ml, 60 mmol) foi adicionada às gotas a 0 0C a uma solução agitada de ácido 3-metoxicarbonil-5-metilabenzóico (9,72 g, 50 mmol) em THF anidro (50 ml), sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 20 0C por 30 minutos e depois aquecida a 60 0C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada e extinta com uma mistura 1:2 de água/ácido acético glacial (7,2 ml). A mistura de reação foi concentrada e dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de carbonato de potássio (2 M, 25 ml). A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (1 M, 25 ml), bicarbonato de sódio saturado e solução saturada de salmoura. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para dar 3-(hidroximetil)-5-metil-benzoato de metila como um óleo claro, (8,16 g, 91 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,37 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, d), 5,28 (1H, t), 7,40 - 7,41 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,75 (1H, d) Exemplo 143

4-Metóxi-N-metil-6- [2- [5 - [ [2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)- metilamino]-pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]etil]piridina-2- carboxamida 6-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-4-metóxi-N-metil-piridina- 2-carboxamida (138 mg, 0,5 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (103 mg, 0,5 mmol) em etanol (4 ml) foram aquecidos a 120 0C em reator de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada e filtrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi lavado com metanol frio (10 ml) e éter dietílico (2x10 ml) e secado ao ar. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (Básica) usando um gradiente de 20 a 40 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (69 mg, 30 %).

.1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (3H, s), 2,87 (3H, d), 3,00 - 3,05 (2H, m), 3,06 - 3,11 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,58 (2H, d), 6,07 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,40 (1H, d), .7,87 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,85 (1H, s), 11,70 (1H, s). MS m/z: 464 (MH+)

.6- [2-(5 -amino-1 H-pirazol-3 -il)etil] -4-metóxi-N-metil-piridina- .2-carboxamida usada como material de partida foi preparada seguida pelo procedimento por 3-[2-(5-amino-lH-pirazol-3-il)etil]-N,5-dimetil-benzamida no Exemplo 142, mas partindo de 3-[4-metóxi-6-(metilcarbamoil)piridin-2- il]propionato de metila (581 mg, 2,3 mmol), acetonitrila ( 481 μΐ, 9,2 mmol), LDA 1,8 M em THF (5 ml, 9,2 mmol) e cloreto de hidrazina de (631 mg, 9,20 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano. As purificações puras foram combinadas e evaporadas para dar 6-[2-(5-amino- .1 H-pirazol-3-il)etil]-4-metóxi-N-metil-piridina-2-carboxamida como uma goma (454 mg, 71 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,84 (3H, d), 2,89 - 2,94 (2H, m), 2,99 - 3,03 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,17 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,37 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,55 (1H, d). MS m/z: 276 (MH+).

.3-[4-metóxi-6-(metilcarbamoil)piridin-2-il]propionato de metila foi preparado seguida pelo procedimento para 3-[3-metil-5- (metilcarbamoil)fenil]propionato de metila no Exemplo 142, mas partindo de (E)-3-[4-metóxi-6-(metilcarbamoil)piridin-2-il]prop-2-enoato de metila (676 mg, 2,7 mmol) para produzir 3-[4-metóxi-6-(metilcarbamoil)piridin-2- il]propionato de metila como um óleo (595 mg, 87 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,84 (3H, d), 2,88 (2H, d), .3,03 (2Η, t), 3,62 (3Η, s), 3,88 (3Η, s), 7,05 (1Η, d), 7,38 (1H, d), 8,51 - 8,52 (1H, m).

(E)-3-[4-metóxi-6-(metilcarbamoil)piridin-2-il]prop-2-enoato de metila usado como material de partida foi preparado seguido pelo procedimento para 5-(metilcarbamoil)fenil]prop-2-enoato de metila no Exemplo 142, mas partindo de 6-formil-4-metóxi-N-metil-piridina-2- carboxamida (1,27 g, 6,5 mmol) e (trifenil-fosforanilideno)acetato de metila (3,26 g, 9,75 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 25 a 40 % de acetato de etila em hexanos. As purificações puras foram combinadas e evaporadas para dar (E)-3-[4-metóxi-6-(metilcarbamoil)piridin-2-il]prop-2-enoato de metila como um sólido branco (680 mg, 42 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,85 - .2,89 (3Η, m), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,34 - 7,38 (1H, m), 7,49 - 7,53 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,92 (1H, d). MS m/z: 251 (MH+). .6-formil-4-metóxi-N-metil-piridina-2-carboxamida usado como material de partida foi preparado usando um método análogo àquele usado para (3-formil-5-metoxifenil)carbamato de terc-butila no Exemplo 139, mas partindo de 6-(hidroximetil)-4-metóxi-N-metil-piridina-2-carboxamida (1,34 g, 6,80 mmol) e dióxido de manganês (VI) (ativado 5 um, 2,37 g, 27,2 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 2 a 5 % de metanol em diclorometano. As purificações puras foram combinadas e evaporadas para dar para dar o composto do título como um sólido branco (1,27 g, 96 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,84 - 2,88 (3H, m), 2,90 (1H, s), 4,00 (3H, s), 7,57 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,80 (1H, s), 10,00 (1H, d). MS m/z: 195 (MH+).

.6-(Hidroximetil)-4-metóxi-N-metil-piridina-2-carboxamida usado como material de partida foi preparado seguida pelo procedimento por .3-(hidroximetil)-N,5-dimetil-benzamida no Exemplo 142, mas partindo de 6- (hidroximetil)-4-metóxi-piridina-2-carboxilato de metila (1,5 g, 7,6 mmol), trimetilalumínio (2 M em tolueno, 19 ml, 9,5 mmol) e metilamina (solução 2,0 M em THF, 19 ml, 38 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em diclorometano. As purificações puras foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título como um sólido branco (1,36 g, 91 %).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 - 2,83 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,59 (2H, d), 5,41 - 5,48 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,40 (1H, d), 8,67 - 8,69 (1H, m). MS m/z: 197 (MH+). 6-(hidroximetil)-4-metóxi-piridina-2-carboxilato de metila usado como material de partida, foi preparado seguido pelo procedimento descrito por Atsushi Kittaka, Yuichi Sugano, Masami Otsuka e Masaji Ohno , Tetrahedron, Vol 44, No 10, ρ 2821 (1988) - exemplo 4, Man-designed bleomycins. synthesis of dioxigen activating molecules and a DNA cleaving molecule based on Meomycin-Fe(II)-O2 complex. Tabela 4

<formula>formula see original document page 298</formula>

<table>table see original document page 298</column></row><table> <table>table see original document page 299</column></row><table> <table>table see original document page 300</column></row><table> <table>table see original document page 301</column></row><table> Exemplo 66

N'-(5-isopropóxi-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-pirimidina- .2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N' (5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

A uma solução desgaseificada agitada de 5-bromo-N'-(5 isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4- diamina (também conhecida como 5-bromo-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 0,12 g, 0,29 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (12 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de celite e o resíduo lavado com etanol e depois com uma mistura de diclorometano/dimetilformamida e finalmente com solução de amônia metanólica. O filtrado foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol e depois purificado usando uma coluna Isolute SCX-3 eluindo com solução de amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar exemplo 66 na tabela 4 (0,045 g, 46 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 1,27 (6H, d), 2,20 (3H, s), 4,52 - 4,71 (3H, m), 5,21 (1H, s), 6,02 (1H, d), 6,17 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,91 (1H, d), 9,98 (1H, s), 11,81 (1H, s).

MS: m/z 330 (ΜΚΓ).

5-bromo-N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metil- isoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 5- bromo-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' -(5 -propan-2-ilóxi-1 H-pirazol-3 - il)pirimidina-2,4-diamina), usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) A uma solução de 5-isopropóxi-1 H-pirazol-3-amina (2,01 g, 14,2 mmol) em tetraidrofurano seco (60 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada trietilamina e a mistura esfriada a 0 °C. Uma solução de 5- bromo-2,4-dicloropirimidina (3,23 g, 14,2 mmol) em tetraidrofurano seco (30 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo cristalizou com acetato de etila. A mistura foi filtrada e o resíduo triturado completamente com água. O sólido resultante foi filtrado e depois deixado secar durante a noite para dar 5-bromo-2-cloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina (1,645 g, 35 % de rendimento).

MS: m/z 332 (MH+).

b) Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-N-(5-isopropóxi-lH- pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (0,20 g, 0,6 mmol), hidrocloreto de N-[(3- metilisoxazol-5-il)metil]metanamina (também conhecido como hidrocloreto de N-metil-l-(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,116 g, 0,78 mmol) e di- iso-propiletilamina (0,419 ml, 2,4 mmol) em 2-metoxietanol (3 ml) foi aquecida em um microonda a 200 0C por 30 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado pela cromatografia cintilante em sílica eluindo com uma mistura de 50 % de iso-hexano em acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar 5- bromo-N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 5-bromo-N-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina- .2,4-diamina) (0,125 g, 51 % de rendimento).

MS: m/z 408 (MH+).

.5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, pode ser preparado de acordo com a literatura (Sato, Tadahisa; Mizukawa, Hiroki; Kawagishi, Toshio. Preparation of 3-alkoxy-5-amino-lH- pirazols as intermediates for photographic magenta couplers JPO1013072). Exemplo 67

N- [(3 -ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N' -(5 -isopropóxi-2H-pirazol-3 -il)- pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4- diamina)

A uma solução desgaseificada agitada de 5-bromo-N-[(3- ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-pirimidina- 2,4-diamina (também conhecido como 5-bromo-N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol- 5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 0,152 g, 0,37 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (15 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de celite e o resíduo lavado com etanol e depois com solução de amônia metanólica. O filtrado foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol e purificado usando uma coluna Isolute SCX-3 eluindo com solução de amônia metanólica. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um resíduo. O sólido foi depois purificado mais uma vez pela hplc preparativa usando um gradiente de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de amônia. As frações contendo produto foram combinadas e depois evaporadas para deixar exemplo 67 na tabela 4 (0,041 g, 31 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,69 - 0,74 (2H, m), 0,94 - 1,00 (2H, m), 1,27 (6H, d), 1,90 - 2,01 (1H, m), 4,49 - 4,71 (3H, m), 5,28 (1H, s), 5,96 - 6,10 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,93 (1H, s), 10,00 (1H, s), 11,92 (1H, s).

MS: m/z 356 (MH+).

5-bromo-N- [(3 -ciclopropilisoxazol-5 -il)metil]-N' -(5 -iso- propóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 5- bromo-N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina), usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Em uma reação análoga àquela descrita no Exemplo 66b, 5- bromo-2-cloro-N-(5-isopropóxi-1 H-pirazol-3 -il)pirimidin-4-amina (0,3 0 g, 0,9 mmol) foi reagida com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)- metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2- oxazol-5-il)metanamina; 0,205 g, 1,17 mmol) para dar 5-bromo-N-[(3- ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-pirimidina- 2,4-diamina (também conhecido como 5-bromo-N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol- .5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol· .0,176 g, 45 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, DMSO): 0,77 (2H, m), 1,05 (2H, m), 1,32 (6H, d), 2,01 (1H, m), 4,59 (2H, s), 4,71 (1H, m), 5,69 (1H, s), 6,12 (1H, s), .8,02 (1H, s), 8,17 (1H, s), 9,40 (lH,bs), 11,82 (1H, bs).

MS: m/z 436 (MH+).

Exemplo 68

N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-metilisoxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-metil-N-[(3-metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3-il)-pirimidina-2,4- diamina)

Uma mistura de 4-cloro-6-metil-N-[(3-metilisoxazol-5-il)- metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-6-metil-N-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina; 0,20 g, 0,84 mmol) e 5- isopropóxi-lH-pirazol-3-amina (0,178 g, 1,26 mmol) em anidro 1- metilpirrolidinona (2 ml) e solução 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,42 ml) foi aquecida a 110 0C por 4 horas. A mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite e foi depois diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e depois evaporados para deixar um óleo laranja. O óleo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 2 a 4 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e depois evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para deixar exemplo 68 na tabela 4 (0,039 g, 12 % de rendimento).

.1H RMN (500 MHz, DMSO a 373K): 1,28 (d, 6H), 2,15 (s, .3Η), 2,19 (s, 3Η), 4,58 (d, 2Η), 4,64 (bs, 1Η), 5,25 (bs, 1H), 5,41 (bs, 1H), .6,12 (s, 1H), 7,2 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 11,39 (bs, 1H).

MS: m/z 344 (MH+).

.4-cloro-6-metil-N- [(3 -metilisoxazol- 5 -il)metil]pirimidin-2- amina (também conhecido como 4-cloro-6-metil-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina), usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 2,09 g, .14,0 mmol) foi dissolvido em diglime (8 ml) e di-iso-propiletilamina (2,43 ml) adicionada. Depois de uns poucos minutos 6-metil-2-metilsulfanil-3H- pirimidin-4-ona (2,0 g, 12,8 mmol) foi adicionada em uma porção única e a solução foi depois aquecida a 160 0C por 3 horas. A solução orgânica foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois dissolvida em diclorometano e purificada diretamente pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 2,5 a 20 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar 6-metil-2-[(3-metilisoxazol-5- il)metilamino]-3H-pirimidin-4-ona (0,914 g, 32 % de rendimento).

.1H RMN (400 MHz, DMSO): 2,02 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,56 (s, .2H), 5,5 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,94 (bs, 1H), 10,8 (bs, 1H).

b) Uma mistura de 6-metil-2-[(3-metilisoxazol-5- il)metilamino]-3H-pirimidin-4-ona (também conhecido como 6-metil-2-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]-3H-pirimidin-4-ona; 0,914 g, 4,15 mmol) e di-iso-propiletilamina (0,938 ml, 5,4 mmol) foi agitada em tolueno (5 ml) e depois oxihidrocloreto de fósforo (0,465 ml, 4,98 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos depois aquecida a 80 0C por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois vertida em uma solução de bicarbonato de sódio saturada. O produto foi extraído com acetato de etila (x 2) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e depois evaporados para deixar goma laranja. A goma foi triturada com éter dietílico para dar 4-cloro-6-metil-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2- amina (também conhecido como 4-cloro-6-metil-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)- metil]pirimidin-2-amina; 0,728 g, 73 % de rendimento).

1H RMN (400 MHz, DMSO): 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,09 (t, 1H). MS: m/z 239 (MH+).

5-Isopropóxi-lH-pirazol-3-amina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 66. Exemplo 69

N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-2H-pirazol-3-il)-6- metil-pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil-l,2- 15 oxazol-5-il)metil]-6-metil-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidina- 2,4-diamina)

Uma mistura de 2-cloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-6- metil-pirimidin-4-amina (0,214 g, 0,80 mmol), hidrocloreto de (3-ciclo- propilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3- ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina; 0,168 g, 0,96 mmol) e di-iso- propiletilamina (0,18 ml, 1,04 mmol) em 1-butanol (5 ml) foi aquecida a 120 0C por 2 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio e depois evaporada para deixar goma laranja. A goma foi purificada pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a 5 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar o exemplo 69 na tabela 4 (0,118 g, 40 % de rendimento).

1H RMN (500 MHz, DMSO 373K): 0,73 (m, 2H), 0,95 (m, .2Η), 1,29 (d, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 4,6 (s, 1H), 5,33 (bs, 1H), 5,96 (bs, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,08 (bs, 1H), 9,2 (bs, 1H), 11,39 (bs, .1H).

MS: m/z 370 (MHf).

.2-cloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-6-metil-pirimidin-4- amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Uma mistura de 2,4-dicloro-6-metila pirimidina (1,16 g, .7,08 mmol), 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina (1,0 g, 7,08 mmol) e carbonato de sódio (0,826 g, 7,79 mmol) em etanol (50 ml) foi aquecida a 50 0C por 7 dias. A mistura foi evaporada e o resíduo absorvido em acetato de etila e depois lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por água e depois salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e depois evaporada para deixar um óleo marrom. O óleo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 25 a 60 % de acetato de etila em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas evaporados para deixar 2-cloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-6-metil- pirimidin-4-amina (0,214 g, 11 % de rendimento).

.1H RMN (400 MHz, DMSO): 1,28 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 4,52 (bs, 1H), 5,6 (bs, 1H), 6,5 - 7,5 (bs, 1H), 10,08 (bs, 1H), 11,9 (bs, 1H).

MS: m/z 268 (MH+).

Exemplo 70

N'-(5-isopropóxi-2H-pirazol-3-il)-6-metóxi-N-[(3-metilisoxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-metóxi-N-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)-pirimidina- .2,4-diamina)

.6-cloro-N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metil- isoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-cloro- N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' -(5-propan-2-ilóxi-1 H-pirazol-3 -il) pirimidina-2,4-diamina; 0,140 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) e metóxido de sódio (0,104 g, 1,92 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 140 0C por 1 hora em um microonda de Emrys Optimiser. A reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e depois extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com água e depois com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e depois evaporados para deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a 5 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar o exemplo .70 na tabela 4 (0,045 g, 32 % de rendimento).

1H RMN (500 MHz, DMSO 373K): 1,28 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), .3,78 (s, 3H), 4,57 (d, 2H), 4,6 (bs, 1H), 5,21 (bs, 1H), 5,39 (bs, 1H), 6,12 (s, .1H), 7,35 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 11,35 (bs, 1H).

MS: m/z 360 (MH+).

.6-cloro-N'-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metiliso- xazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-cloro-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina), usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (1,3 g, 7,08 mmol) e carbonato de sódio (0,751 g, 7,08 mmol) em etanol (20 ml) foi esfriada a 0 ℃ e depois 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina (1,0 g, 7,08 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada. O resíduo foi absorvido em acetato de etila (50 ml) e lavado com água (50 ml) e depois com salmoura (25 ml). Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e depois evaporados para deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 25 a 60 % de acetato de etila em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar .2,6-dicloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (1,06 g, 52 % de rendimento).

1H RMN (400 MHz, DMSO 373K): 1,31 (d, 6H), 4,5 (bs, 1H), .5,62 (s, 1H), 7,19 (bs, 1H), 10,16 (bs, 1H), 11,72 (bs, 1H).

MS: m/z 288 (MH+).

b) Uma mistura de 2,6-dicloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (0,350 g, 1,21 mmol), hidrocloreto de (3-metilisoxazol- .5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2- oxazol-5-il)metanamina; 0,361 g, 2,43 mmol) e di-iso-propiletilamina (0,634 ml, 3,64 mmol) foi aquecido em 1-hexanol (5 ml) a 120 0C por 3 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e depois lavado com água (20 ml) seguido pela salmoura (20 ml). O extrato orgânico foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e depois evaporado para deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a 5 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar 6-cloro-N'-(5-isopropóxi- .lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5- propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 0,140 g, 32 % de rendimento).

.1H RMN (500 MHz, DMSO 373K): 1,26 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), .4,55 (m, 3H), 5,47 (bs, 1H), 6,1 - 6,25 (m, 2H), 7,55 (bs, 1H), 9,5 (bs, 1H), .11,45 (bs, 1H).

MS: m/z 364 (MHf).

Exemplo 71 N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-2H-pirazol-3-il)-6- metóxi-pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-ciclopropil- l,2-oxazol-5-il)metil]-6-metóxi-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 70 mas partindo com 6-cloro-N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-lH- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-cloro-N-[(3- ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina; 0,14 g, 0,35 mmol) para dar o exemplo 71 na tabela 4 (0,067 g, 49 % de rendimento).

1H RMN (500 MHz, DMSO 373K): 0,72 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,94 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,62 (bs, 1H), 5,21 (bs, 1H), 5,39 (bs, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,33 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H), 11,34 (bs, 1H).

MS: m/z 386 (MH+).

6-cloro-N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-iso- propóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6- cloro-N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina), usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Em uma reação análoga àquela descrita por exemplo 70b, 2,6-dicloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina foi reagida com hidrocloreto de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina) para dar 6-cloro-N-[(3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil]-N'-(5-isopropóxi-lH- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como 6-cloro-N-[(3- ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina; 0,14 g, 30 % de rendimento).

1H RMN (500 MHz, DMSO 373K): 0,72 (m, 2H), 0,95 (m, .2Η), 1,29 (d, 6H), 1,94 (m, 1H), 4,55 (m, 3H), 5,4 (bs, 1H), 6,04-6,2 (m, 2H), .7,5 (bs, 1H), 9,6 (bs, 1H), 11,42 (bs, 1H).

MS: m/z 390 (MH+).

Exemplo 72

N'-(5-benzilóxi-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-pirimidina- .2,4-diamina (também conhecido como N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'- (5-fenilmetóxi-1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina)

Uma mistura de N-(5-benzilóxi-lH-pirazol-3-il)-2-cloro- pirimidin-4-amina (0,045 g, 0,15 mmol), hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5- il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol- .5-il)metanamina; 0,045 g, 0,3 mmol) e di-iso-propiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) foi aquecida a 160 0C por 1 hora em um microonda de Emrys Optimiser. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado pela hplc preparativa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água ambos contendo 1 % de ácido fórmico para dar o exemplo 72 na tabela 4 como o sal de formiato (0,008 g, 13 % de rendimento).

MS: m/z 378 (MH+).

N-(5 -benzilóxi-1 H-pirazol-3 -il)-2-cloro-pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Uma solução de 2,4-dicloropirimdina (0,294 g, 2,0 mmol) e .5-benzilóxi-lH-pirazol-3-amina (0,34 g, 1,8 mmol) e trietilamina (0,326 ml, .2,34 mmol) em etanol (25 ml) foi aquecida a 60 0C por 6 dias. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre acetato de etila (25 ml) e água (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais porções de acetato de etila (2 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e depois evaporados. O óleo residual foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a 3 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar N-(5- benzilóxi-lH-pirazol-3-il)-2-cloro-pirimidin-4-amina (0,090 g, 17 % de rendimento).

MS: m/z 302 (MH+).

.5-benzilóxi-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi obtida como segue:

i) Uma solução de 5-amino-2H-pirazol-3-ol (6,0 g, 60,6 mmol) foi agitada em diclorometano (75 ml). Trifenilfosfina (19,06 g, 72,7 mmol) foi adicionada e a mistura foi depois esfriado a 5 a 10 °C. azodicarboxilato de di-iso-propila (14,31 ml, 72,7 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 20 minutos, mantendo a temperatura interna <15 °C. A mistura foi depois mantida a 10 0C por um adicional de 20 minutos. Álcool benzílico (7,52 ml, .72,7 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura agitada de 5 a 10 0C por 1 hora e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 60 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi depois extraído com ácido clorídrico 1 M (3 x) e os extratos combinados lavados com diclorometano (15 ml). A fase aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio (6,7 g) e a mistura foi depois extraída com diclorometano (2 χ 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados para deixar um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 0 a 3 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e depois evaporadas para deixar 5-benzilóxi-lH- pirazol-3-amina (0,67 g, 6 % de rendimento).

.1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5,05 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,25 - .7,45 (m, 5H).

MS: m/z 190 (MHf). Exemplo 73

N' - [5 - [(3,5 -dimetoxifenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metilisoxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-[(3,5- dimetoxifenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)- metil]pirimidina-2,4-diamina)

Preparado em uma via análoga ao exemplo 72 reagindo-se 2- cloro-N- [5- [(3,5 -dimetoxifenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il]pirimidin-4-amina (0,052, 0,144 mmol) com hidrocloreto de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5- il)metanamina; 0,043 g, 0,29 mmol). Depois a reação foi completa a mistura foi purificada pela hplc preparativa eluindo com um gradiente de 25 a 45 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para deixar exemplo 73 na tabela 4 (0,022 g, 35 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,18 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,43 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).

MS: m/z 438 (MH+).

2-cloro-N- [5 - [(3,5 -dimetoxifenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il] - pirimidin-4-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) Uma solução de 2,4-dicloropirimdina (0,131 g, 0,88 mmol) e 5-[(3,5-dimetoxifenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (0,20 g, 0,80 mmol) e trietilamina (0,224 ml, 1,6 mmol) em etanol (15 ml) foi aquecida a 60 0C por 6 dias. Uma outra porção de 5-[(3,5-dimetoxifenil)metóxi]-lH-pirazol-3- amina (0,060 g, 0,24 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida a 60 0C por um adicional de 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (15 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi depois extraída ainda com acetato de etila (2x15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e depois evaporados. O óleo residual foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de 0 a 3 % de metanol em diclorometano para dar 2-cloro-N-[5-[(3,5-dimetoxifenil)metóxi]-lH-pirazol- 3-il]pirimidin-4-amina (0,053 g, 18 % de rendimento). MS: m/z 360 (MH+).

5 - [(3,5 -dimetoxifenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

i) Em uma reação análoga àquela descrita por exemplo 72i, 5- amino-2H-pirazol-3-ol (3,0 g, 30,3 mmol) foi reagida com álcool 3,5- dimetoxibenzílico (6,12 g, 36,3 mmol) para dar 5-[(3,5-dimetoxifenil)- metóxi]-l H-pirazol-3-amina (0,615 g, 8 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, DMSO): 3,74 (s, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,59 (s, 2H).

MS: m/z 250 (MH+).

Exemplo 74

N' - [5 - [(3-etilfenil)metóxi] -2H-pirazol-3-il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)- metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38, mas partindo com 5-[(3-etilfenil)metóxi]-2H-pirazol-3-amina (153,5 mg, 0,71 mmol, 1 eq) e usando um gradiente de 35 a 55 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia para purificar. O composto do título foi obtido como um sólido (47,7 mg, 17 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,19 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,62 (q, 2H), 4,58 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,13 - 7,31 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,91 (s, 1Η). MS: m/z 406 (ΜΗ+).

5-[(3-etilfenil)metóxi]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

a) Complexo de borano.THF 1 M (60 ml, 60 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução de tetraidrofurano anidro (50 ml) contendo ácido m-benzóico (3 g, 19,98 mmol, 1 eq) e foi agitado na temperatura ambiente por 3dias. A reação foi extinta pela adição às gotas de metanol até que a evolução do gás tenha cessado. Um pouco de água também foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo branco. O resíduo foi extraído em acetato de etila e lavado com água depois salmoura. Secado com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para produzir (3- etilfenil)metanol como um óleo amarelo. (2,67 g, 98 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,18 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,47 (d, 2H), 5,09 (t, 1H), 7,05 - 7,16 (m, 3H), 7,23 (t, 1H).

b) 3-amino-5-hidroxipirazol (1,62 g, 16,30 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 ml) foi esfriado a 0 graus. Trifenilfosfina foi depois adicionada à uma mistura de reação (5,145 g, 19,60 mmol, 1,2 eq). Azodicarboxilato de diisopropila (3,86 ml, 19,60 mmol, 1,20) foi depois adicionada às gotas em 15 minutos. A reação foi mantida a 0 graus por 60 minutos (um ppt bege originou-se da solução) antes (3-etilfenil)metanol (2,67 g, 19,60 mmol, 1,2 eq) em diclorometano (20 ml) foi adicionado às gotas. A reação foi mantida a O0C por um adicional de 60 minutos antes de aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado dividido três vezes com HCl aquosa 2 M. As lavagens foram combinadas e extraídas com acetato de etila. Depois da separação do ácido a camada foi basificada pela adição de amônia e re-extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila foram combinados, lavados com salmoura, e secados com sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 5-[(3-etilfenil)metóxi]-2H-pirazol-3-amina como um óleo amarelo bruto (540 mg), que foi usado sem outra purificação.

Exemplo 75

N4 -[5-(2 -metóxi-1 -metilaetóxi)-1 H-pirazol-3-il]-N -[(3-metilisoxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N'-[5-(l- metoxipropan-2-ilóxi)- lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina)

.2-Cloro-N-[5-(2-metóxi-l -metilaetóxi)-1 H-pirazol-3-il]- pirimidin-4-amina (55 mg, 0,194 mmol) e [(3-metilisoxazol-5-il)metil]- amina.HCl (também conhecido como hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol-5- il)metanamina; 58 mg, 0,388 mmol) foram aquecidas com DIPEA (102 μΐ, .0,582 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) em reator de microonda a 160 0C por um período inicial de 30 minutos, depois por um adicional de 20 minutos. A solução foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela hplc prep ácida de fase reversa, usando um gradiente de 5 a 50 % de MeCN em H2O + .0,2 % de TFA. As frações foram neutralizadas com NaHCO3 aquoso, concentradas sob vácuo para remover os solventes orgânicos e extraídos com acetato de etila (3 χ 15 ml). Os extratos combinados foram secados em MgS04, filtrados e evaporados. O resíduo gomoso foi triturado com uma mistura de éter e hexano para cristalizar o produto, o solvente foi evaporado e o produto foi secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (30 mg, 43 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,24 (d, 3H), 2,19 (s, 3H), .3,30 (s, 3H - obscurecido pelo pico da água), 3,36 - 3,54 (m, 2H), 4,58 (d, .2H), 4,62 - 4,76 (m, 1H), 5,23 (bs, 1H), 6,04 (bs, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,67 (bs, .1H), 7,90 (d, 1H), 9,97 (bs, 1H), 11,86 (bs, 1H); MS: m/z 360 (MH+).

.2-Cloro-N-[5-(2-metóxi-1 -metilaetóxi)- lH-pirazol-3-il]- pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como segue: a)3-Amino-5-hidroxipirazol (1 g, 10,09 mmol) foi agitado em diclorometano (15 ml) sob nitrogênio. Trifenilfosfina (3,18 g, 12,11 mmol) foi depois adicionada e a mistura de reação foi esfriada em um banho gelado. Azodicarboxilato de isopropila de (2,38 ml, 12,11 mmol) foi adicionado às gotas em um período de -15 min (temp <15 °C). A mistura de reação foi depois agitada em banho gelado por 1 hora. l-Metóxi-2-propanol (1,19 ml, 12,11 mmol) foi adicionado às gotas em 10 min, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora e agitada sob nitrogênio por 3 dias.

A mistura de reação foi filtrada para remover um pouco de sólido não dissolvido e lavada completamente com diclorometano. O filtrado foi extraído com HCl 2 M (aq) (2 χ 10 ml) e os extratos combinados foram lavados com diclorometano (10 ml). A fase aquosa foi basificada com NaHCO3 sólido, e re-extraída com diclorometano (3x10 ml). A fase aquosa básica foi depois evaporada até a secura e lavada com acetato de etila, filtrada para remover os inorgânicos e lavada completamente com acetato de etila. O sólido filtrado da fase aquosa foi re-dissolvido em Na2CO3 aquoso, depois re- extraído com acetato de etila; o pH do aquoso foi depois ajustado até o pH 7 - 8 e re-extraído com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila e as lavagens foram combinadas, secadas em MgS04, filtradas e evaporadas para dar o produto, 5-(2-metóxi-l-metilaetóxi)-lH-pirazol-3-amina, como um óleo laranja/marrom (0,60 g, 35 %).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,18 (d, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,31 - 3,48 (m, 2H), 4,52 - 4,64 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,86 (bs, 2H), 10,34 (bs, 1H); MS: m/z 172 (MH+).

b)5-(2-Metóxi-l-metilaetóxi)-lH-pirazol-3-amina (0,41 g, 2,39 mmol) foi agitada em etanol (30 ml) sob nitrogênio. Trietilamina (0,668 ml, 4,79 mmol) foi adicionada, seguida por 2,4-dicloropirimidina (357 mg, 2,39 mmol). A solução foi aquecida a 65 0C por 3 dias. A solução foi deixada esfriar e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna isolute de sílica de 20 g, eluindo com 0 a 3 % de metanol em diclorometano, para produzir o produto, 2-cloro-N-[5-(2-metóxi-l- metilaetóxi)-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina, como um sólido amarelo claro (114 mg, 17 % de rendimento).

MS: m/z 282 (Μ - H).

Exemplo 76

N2- [(3 -ciclopropilisoxazol-5 -il)metil]-N4- [5 -(2-metóxi-1 -metilaetóxi)-1H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina (também conhecido como N-[(3- ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(l-metoxipropan-2-ilóxi)-lH-pirazol- .3 -il]pirimidina-2,4-diamina)

.2-Cloro-N-[5-(2-metóxi-1 -metilaetóxi)-1 H-pirazol-3-il]- pirimidin-4-amina (55 mg, 0,194 mmol) e 1-(3-ciclopropilisoxazol-5 - il)metanamina.HCl (também conhecido como hidrocloreto de (3-ciclo-propil- .l,2-oxazol-5-il)metanamina; 51 mg, 0,291 mmol) foram aquecidos com DIPEA (102 μΐ, 0,582 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) em reator de microonda a 160 0C para e período inicial de 40 minutos, depois por um adicional de 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela hplc prep básica de fase reversa, usando um gradiente de 20 a .40 % de MeCN em H2O + 1 % de NH4OH (aq). As frações do produto combinado foram evaporadas para dar uma goma, que foi depois triturada com éter e hexano para cristalizar o produto. O solvente foi evaporado e o sólido secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (27 mg, 36 %).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 0,64 - 0,77 (m, 2H), 0,91 - .1,03 (m, 2H), 1,24 (d, 3H), 1,89 - 2,02 (m, 1H), 3,30 (s, 3H - obscurecido pelo pico da água), 3,38 - 3,55 (m, 2H), 4,56 (d, 2H), 4,64 - 4,77 (m, 1H), 5,22 (bs, .1H), 6,02 (d, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,98 (bs, 1H), .11,87 (bs, 1H); MS: m/z 386 (MH+). 2-Cloro-N-[5-(2-metóxi-l-metilaetóxi)-lH-pirazol-3-il]- pirimidin-4-amina, usado como material de partida foi preparado como per exemplo 75a).

Hidrocloreto de 3-Ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 3. Exemplo 77

5 - [ [ [4- [(5 -propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2-il] amino] - metil]l,2-oxazol-3-carboxilato de etila

A uma solução de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (0,741 g, 2,92 mmol, 1,00 eq) em de 2-metóxi etanol (15 ml) em um tubo de microonda foi adicionado o sal de TFA. 5- (aminometil) 1,2-oxazol-3-carboxilato de etila. (1,005 g, 3,52 mmol, 1,2 eq) seguido por DIPEA (1,27 ml, 7,30 mmol, 2,5 eq. A mistura foi depois aquecida a 200° por 45 minutos em microonda. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água seguido pela salmoura. A fase orgânica foi depois secada em MgS04 e reduzida sob vácuo para dar 0,939 g goma marrom.

O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna, eluindo com isoexano/acetato de etila (50/50). As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (311 mg, 28 % de rendimento).

1H RMN (500,133 MHz, d4 ácido acético): δ 1,25 - 1,32 (9H, m), 4,35 (2H, q), 4,55 - 4,60 (1H, m), 4,70 (2H, s), 5,38 (1H, s), 6,13 (1H, d), 6,59 (1H, s), 7,88 (1H, d); MS: m/z 388 (MH+).

2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

2,4-Dicloropirimidina (10,051 g, 67,0 mmol,l eq) e 3- isopropóxi-lH-pirazol-5-amina (10,0 g, 70,0 mmol, 1,05 eq) foram misturados juntos em etanol (100 ml) e agitados a 60 0C atmosfera de nitrogênio por 5 dias. A mistura de reação foi reduzida a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com água duas vezes (200 ml) seguido pela salmoura (100 ml). A camada de acetato de etila foi secada em MgS04 e filtrada, reduzida sob vácuo para deixar um óleo amarelo claro bruto, rendimento 17,1 g. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante usando sílica, eluindo com uma mistura de 95 % de diclorometano e .5 % de metanol até 90 % de diclorometano e 10 % de metanol, deu produção para um sólido oleoso (13,7 g).

O sólido oleoso foi dissolvido em éter dietílico quente (100 ml). No repouso o sólido branco cristalizou que foi filtrado, lavado com éter (10 ml) e secado para dar um sólido cristalino branco, que foi uma impureza. O filtrado foi reduzido a vácuo e depois dissolvido em uma mistura de 50 % de metanol quente em éter dietílico. Mais uma vez um sólido lentamente cristalizou que foi separado por filtração, lavado com uma mistura de 50 % de metanol em éter dietílico (100 ml), e secado para dar o composto do título como um sólido branco (5,003 g, 29 % de rendimento).

.1H RMN (500,133 MHz, d4 ácido acético) δ 1,31 (6H, d), 4,47 - 4,54 (1H, m), 5,61 (1H, s), 6,97 (1H, d), 8,10 (1H, d); MS: m/z 254 (ΜΗΓ).

.5-(Aminometil)l,2-oxazol-3-carboxilato, usado como material de partida pode ser preparado pelo método descrito na literatura (Barlaam, Bernard; Pape, Andrew; Thomas, Andrew. A preparação de derivados de pirimidina como moduladores do receptor do fator de crescimento 1 equivalente à insulina (IGF-1). W02003048133).

Exemplo 78

.5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il] amino]- metil]-1,2-oxazol-3-carboxamida

A uma solução desgaseificada agitada de 5-[[[5-bromo-4-[(5- propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol- .3-carboxamida (140 mg, 0,32 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado catalisador de Pd/C (14 mg). Gás de hidrogênio foi introduzido pelo balão e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 horas. A mistura de reação foi depois filtrada e lavada com etanol seguida por amônia metanólica. O filtrado foi depois evaporado a vácuo e colocado em uma coluna SCX e a base livre retirada por lavagem com solução de amônia metanólica. Esta solução depois evaporada a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco amarelado (110 mg, 99 %).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,26 (6H, d), 4,67 (3H, s), 5,22 (1H, s), 6,04 (1H, d), 6,56 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, d), 8,04 (1H, s), 9,98 (1H, s), 11,8 (1H, s); MS: m/z 359,5 (MH+).

5-[[[5-bromo-4-[(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]- pirimidin-2-il]amino]metil]-l,2-oxazol-3-carboxamida usado como material de partida foi preparado como segue:

5-bromo-2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)- pirimidin-4-amina (0,30 g, 0,90 mmol), sal de TFA 5-(aminometil)l,2- oxazol-3-carboxamida (0,299 g, 1,17 mmol), DIPEA (628 μΐ, 3,6 mmol) e 2- metoxietanol (4 ml) foram adicionados e reagidos em um microonda a 200° por 30 minutos. A mistura foi evaporada a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para dar um sólido amarelo claro (0,166 g, 42 %).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,32 (6H, d), 4,65 - 4,75 (3H, m), 5,70 (1H, s), 6,63 (1H, bs), 7,81 (1H, s), 8,10 (2H, bs), 8,18 (1H, s), 9,43 (1H, bs), 11,80 (1H, bs); MS: m/z 439 (MH+).

5-bromo-2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)- pirimidin-4-amina usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma solução de 3-isopropóxi-lH-pirazol-5-amina (também conhecido como 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina; 2,005 g, 14,2 mmol), em THF seco (60 ml) sob nitrogênio foi adicionada trietilamina (2,37 ml, 17 mmol). Esta mistura foi esfriada a 0 0C e uma solução de 2,4-dicloro-5- bromopirimidina (3,23 g, 14,2 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi depois deixada agitar na temperatura ambiente por 18 horas. Depois deste tempo a mistura foi evaporada a vácuo para dar um sólido amarelo, que cristalizou com acetato de etila, filtrado e secado sob alto vácuo para dar sólido amarelo claro. O sólido foi lavado completamente com água e separado por filtração. O produto foi deixado secar durante a noite (1,645 g , 3 5 %) MS: m/z 332 (MH+).

5-Isopropóxi-lH-pirazol-3-amina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 66.

5-(Aminometil)l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida foi preparado em um método análogo àquele descrito para (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina no Exemplo 32, exceto usando 2-oxoacetamida como material de partida. Exemplo 79

N-metil-5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino] pirimidin-2-il]- amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida

A um tubo de teste foi adicionado 5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi- 2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,26 mmol) seguido por metilamina 2 M em metanol (4,00 ml). A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente por 3 horas. Depois deste tempo a mistura foi concentrada para dar uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em DMF (4 ml) e purificada pela HPLC prep básica usando um gradiente de 15 a 35 % de MeCN em H20 +1 % de NH40H. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas para dar o composto do título como um sólido branco (57 mg 59 % de rendimento).

1H RMN (500,133 MHz, DMSO): δ 1,27 (6H, d), 2,78 (3H, s), 4,68 (3H, m), 5,28 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,51 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,88 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,43 (1H, s), 11,41 (lH,s); MS: m/z 373 (MH+)

5-[[[4-[(5-Propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2- il]amino]metil]l,2-oxazol-3-carboxilato de foi sintetizado como esboçado no Exemplo 77.

Exemplo 80

N,N-dimetil-5 - [ [[4- [(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-2- il]amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida

A um tubo de teste foi adicionado 5-[[[4-[(5-propan-2-ilóxi- .2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il]amino]metil] 1,2-oxazol-3-carboxilato de etila (62 mg, 0,16 mmol) seguido por dimetilamina em 33 % de etanol absoluto (4 ml). A mistura foi agitada e aquecida a 75° C por 3 horas. Depois deste tempo a mistura foi reduzida sob vácuo para dar uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em DMF (4 ml) e purificada pela HPLC prep. básica usando um gradiente de 15 a 35 % de MeCN em H2O +1 % de NH4OH. As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (13 mg 21 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,27 (6H, d), 2,99 (3H, s), .3,05 (3H, s), 4,68 (3H, d), 5,28 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,48 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,91 (1H, d), 10,09 (1H, s), 11,85 (1H, s) MS: m/z 387 (MH+)

.5-[[[4-[(5-Propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2- il]amino]-metil]l,2-oxazol-3-carboxilato de foi sintetizado como esboçado no Exemplo 77. Exemplo 81

N' -(5 -propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3 -il)-N- [(3 -pirimidin-5 -il 1,2-oxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina

A uma solução de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq) em 2-metóxi etanol (3 ml) em um tubo de microonda foi adicionado sal de TFA de (3-pirimidin-5-il 1,2- oxazol-5-il)metanamina (117 mg, 0,40 mmol, 1,02 eq). A mistura foi depois aquecida a 200 0C por 30 minutos em microonda (Smith Synthesiser). O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e colocado em uma coluna Isolute SCX-3 de 5 g. O composto foi depois retirado por lavagem com amônia metanólica e reduzido sob vácuo para dar uma goma marrom. A goma foi dissolvida em 4 ml de DMF e purificada pela HPLC prep básica usando um gradiente 15 a 30 % de MeCN em H20 + 1 % de NH40H. As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco amarelado (50 mg, 33 % de rendimento).

.1H RMN (500,133 MHz, DMSO): δ 1,27 (6H, d), 4,60 - 4,75 (3H, m), 5,40 (1H, bs), 6,16 (1H, bs), 6,97 (1H, s), 7,48 (1H, bs), 7,96 (1H, s), .9,17 (2H, s), 9,24 (1H, s), 9,49 (1H, bs), 11,45 (1H, bs); MS: m/z 394 (MH+).

.2-Cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 77.

O sal de TFA (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)-metanamina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 32.

Exemplo 82

N' -(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3 -il)-N- [(3 -pirimidin-2-il-1,2-oxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina

A uma solução de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (0,1 g, 0,39 mmol) em 2-metóxi etanol (3 ml) em um tubo de microonda foi adicionado o sal de TFA (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol- .5-il)metanamina (0,137 g, 0,47 mmol). A mistura foi depois aquecida a 200° por 30 minutos em microonda. Depois deste tempo o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado pela cromatografia usando uma coluna SCX-3. O composto foi retirado por lavagem com amônia metanólica para dar alcatrão marrom, que foi subseqüentemente purificado pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com DCM/MeOH (95 %/5 %). As frações desejadas foram coletadas e reduzidas a vácuo para dar uma goma marrom. A goma foi dissolvida em 4 ml de DMF e purificada pela HPLC prep. básica usando um gradiente de 15 a 35 % de MeCN em H2O + 1 % de NH4OH. As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas a vácuo para dar o produto do título (0,034 g, 22 %).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,26 (6H, d), 4,57 - 4,77 (3H, m), 5,23 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,96 (2H, d), 9,94 (1H, s), 11,87 (1H, s); MS: m/z 394 (MH+).

2-Cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 77.

O sal de TFA (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina usado como material de partida foi preparado como esboçado no Exemplo 81. Exemplo 83

N-[[3-(oxolan-3-il)l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina

A uma solução de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq) em 2-metóxi etanol (3 ml) em um tubo de microonda foi adicionado [3-(oxolan-3-il)l,2-oxazol-5- il]metanamina (150 mg, 0,89 mmol, 2,3 eq). A mistura foi depois aquecida a 200 0C por 45 minutos em microonda (Smith Synthesiser). O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e colocado em uma coluna Isolute SCX-3 de 5 g. O composto foi depois retirado por lavagem com amônia metanólica e reduzido sob vácuo para dar uma goma. A goma foi dissolvida em 4 ml de DMF e purificada pela HPLC prep básica usando um gradiente de 20 a 40 % de MeCN em H2O + 1 % de NH4OH. As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido laranja claro (42 mg, 28 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,27 (6H, d), 1,93 - 2,01 (1H, m), 2,22 - 2,31 (1H, m), 3,35 - 4,01 (5H, m), 4,51 - 4,73 (3H, m), 5,19 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,29 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,87 (1H, s); MS: m/z 386 (MH+). .2-Cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 77.

[3-(Oxolan-3-il)l,2-oxazol-5-il]metanamina, usado como material de partida foi preparado em um método análogo àquele descrito para (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina no Exemplo 32, exceto usando oxolano-3-carbaldeído como material de partida. Final do rendimento foi de .86 %.

Exemplo 84

N-[[3-(oxolan-2-il)l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina

A uma solução de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq) em 2-metóxi etanol (3 ml) em um tubo de microonda foi adicionada [3-(oxolan-2-il)l,2-oxazol-5- iljmetanamina (150 mg, 0,89 mmol, 2,3 eq). A mistura foi depois aquecida a .200 0C por 45 minutos em microonda (Smith Synthesiser). O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e colocado em uma coluna Isolute SCX-3 de 5 g. O composto foi retirado por lavagem com amônia metanólica e reduzido sob vácuo para dar uma goma. A goma foi dissolvida em 4 ml de DMF e purificado pela HOPLC prep. básica usando um gradiente 20 a 40 % de MeCN em H2O + 1 % de NH4OH. As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco amarelado (18 mg, 12 % de rendimento).

.1H RMN (500,133 MHz, d4 ácido acético): δ 1,27 (6H, d), 1,90 - 1,93 (3H, m), 2,15 - 2,23 (1H, m), 3,72 - 3,78 (1H, m), 3,80 - 3,86 (1H, m), .4,52 - 4,57 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,84 - 4,88 (1H, m), 5,42 (1H, s), 6,14 (1H, d), 6,21 (1H, s), 7,86 (1H, d); MS: m/z 386 (MH+).

[3-(Oxolan-2-il)l,2-oxazol-5-il]metanamina, usado como material de partida foi preparado em um método análogo àquele descrito para (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina no Exemplo 32, exceto usando oxolano-2-carbaldeído como material de partida. Exemplo 85

N-[[3-(oxan-4-il)l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina

A uma solução de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq) em 2-metóxi etanol (3 ml) em um tubo de microonda foi adicionado [3-(oxan-4-il)l,2-oxazol-5- il]metanamina ((113 mg, 0,62 mmol, l,6eq). A mistura foi depois aquecida a 200 0C por 45 mins em microonda (Smith Synthesiser). O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e colocado em uma coluna Isolute SCX-3 de 5 g. O composto foi depois retirado por lavagem com amônia metanólica e reduzido sob vácuo para dar uma goma. A goma foi dissolvida em 4 ml de DMF e purificada pela HPLC prep básica usando um gradiente de 20 a 40 % de MeCN em H2O + 1 % de NH4OH. As frações apropriadas foram coletadas e reduzidas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido creme claro (35 mg, 22 % de rendimento).

1H RMN (500,133 MHz, d4 ácido acético): δ 1,27 (6H, d), 1,62 - 1,71 (2H, m), 1,77 - 1,83 (2H, m), 2,88 - 2,97 (1H, m), 3,39 - 3,46 (2H, m), 3,84 - 3,89 (2H, m), 4,55 - 4,62 (3H, m), 5,39 (1H, s), 6,11 (1H, d), 6,21 (1H, s), 7,88 (1H, d); MS: m/z 400 (MHf).

[3-(Oxan-4-il)l,2-oxazol-5-il]metanamina, usado como material de partida foi preparado em um método análogo àquele descrito para (3-pirimidin-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina no Exemplo 32, exceto usando oxano-4-carbaldeído como material de partida. Exemplo 86 N'-(5-etóxi-lH-pirazol-341)-N4(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidina- 2,4-diamina

Uma mistura de 3-etóxi-5-aminopirazol (também conhecido como 5-etoxipirazol-3-amina; 0,21 g, 1,65 mmol) e 4-cloro-2-(5-aminometil- 3-metilisoxazol)pirimidina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina; 0,371 g, 1,65 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 80 0C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar, diluída com etanol e depois filtrada. O sólido filtrado foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila, dimetilformamida e a solução aquosa de amônia e purificada pela cromatografia preparativa de fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (contendo 1 % de amônia). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e secado sob vácuo na temperatura ambiente para produzir o composto do título (0,118 g, 23 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz5DMSO + ácido acético): 5 7,89 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).

MS: m/z 316 (MH+).

4-Cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13.

3-Etóxi-5-aminopirazol (também conhecido como 5- etoxipirazol-3-amina) foi descrito na literatura: Kawagishi, Toshio; Sato, Tadahisa. Preparation of 3-alkoxy-5-aminopirazols as materiais for photographic couplers and drugs. JP63250368. Exemplo 87

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[(3-morfolin-4-ilfenil)metóxi]-2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 11 mas partindo com 5-[(3-morfolin-4-ilfenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (182 mg, 0,66 mmol, 1 eq) e usando um gradiente de 25 a 45 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia para purificar. O composto do título foi obtido como um sólido (28,4 mg, 9,3 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 3,11 (t, 4H), .3,74 (t, 4H), 4,58 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,16 (s, .1H), 6,89 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,92 (s, 1H). MS: m/z 463 (MH+).

.5-[(3-morfolin-4-ilfenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado de uma maneira similar a 5-[(3- etilfenil)metóxi]-2H-pirazol-3-amina no Exemplo 74a) e levado em bruto na etapa seguinte.

Exemplo 88

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[(3-metilsulfoniloxifenil)-metóxi]- .2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38, mas partindo com 5-[(3-metilsulfoniloxifenil)metóxi]-2H-pirazol-3-amina (80 mg, 0,28 mmol, 1 eq) e usando um gradiente de 15 a 35 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia para purificar. O composto do título foi obtido como um sólido (37,5 mg, 29 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), .4,58 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,26 - 7,58 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,95 (s, 1H). MS: m/z 472 (MH+).

.5-[(3-metilsulfoniloxifenil)metóxi]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado a partir de (3-metil- sulfoniloxifenil)metanol em uma via análoga a 5-[(3-etilfenil)metóxi]-2H- pirazol-3-amina no Exemplo 74a). Isolado como uma película clara (80 mg, 9 % de rendimento) MS: m/z 284 (MH+).

Exemplo 89 N-[3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-lH- pirazol-3-il]oximetil]fenil]carbamato de terc-butila

Ácido 3-[[5-[[2-[(3 -metil 1,2-oxazol-5-il)metilamino] -

pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzóico (70 mg, 0,17 mmol, .1 eq), difenilfosforila azida (40 μΐ, 0,18 mmol, 1,1 eq) e diiso-propiletilamina (23 μΐ, 0,18 mmol, 1,1 eq) foram dissolvidos em t-butanol (3 ml) e aquecidos a 150 0C por 20 minutos. Depois deste tempo a mistura foi concentrada e o resíduo purificada pela HPLC prep básica. A fração contendo produto foi concentrada para dar o composto do título (14 mg, 17 %) como um sólido branco.

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,48 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), .4,58 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,02 (d, .1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), .9,34 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,91 (s, 1H). MS: m/z 493 (MH+)

Ácido 3-[[5-[[2-[(3-Metill,2-oxazol-5-il)metilamino]- pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzóico foi preparado como esboçado no Exemplo 98. Exemplo 90

[3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-lH- pirazol-3 -il] oximetil] fenil]-morfolin-4-il-metanona

A uma solução agitada de ácido 3-[[5-[[2-[(3-Metill,2-oxazol- .5-il)metilamino]pirimidin-4-il]amino]-1 H-pirazol-3-il]oximetil]-benzóico (60 mg, 0,14 mmol, 1 eq) em DMF (4 ml) foi adicionado HATU (60 mg, 0,16 mmol, 1,1 eq) seguido por morfolina (25 mg, 0,29 mmol, 2 eq). A reação foi agitada por 24 horas na temperatura ambiente, depois concentrada e o resíduo dividido entre água (10 ml) e acetato de etila (10 ml). A fase orgânica, em cada caso, foi separada e lavada com água (2x10 ml), NaHCO3 sat (2x10 ml), salmoura (2 χ 10 ml) e secada em Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada para produzir o composto do título (22 mg, 32 %) como um sólido branco.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,24 (s, 3H), 3,61 - 3,68 (m, 8H), 4,63 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 - 7,59 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). MS: m/z 491 (MH+)

Acido 3 - [ [5 - [ [2- [(3 -metil 1,2-oxazol-5 -il)metilamino] - pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzóico foi preparado como esboçado no Exemplo 98. Exemplo 91

N-metil-3-[[5-[[2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4- il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzamida

Preparado usando um método análogo ao exemplo 90, usando hidrocloreto de metilamina (20 g, 0,29 mmol, 2 eq) e diisopropiletilamina (50 μΐ, 0,29 eq, 2 eq) como materiais de partida para produzir o composto do título (45 mg, 74 %) como um sólido branco.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,24 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 4,63 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,49 (d, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). MS: m/z 435 (MH+) Exemplo 92

Hidrocloreto de 3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4- il] amino] -2H-pirazol-3 -il] oximetil]benzonitrila

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 3-[(5-amino-2H-pirazol-3-il)oximetil]benzonitrila (77 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (27 mg, 17 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,75 - 7,93 (m, 4H). MS: m/z 403 (MH+)

3-[(5-Amino-2H-pirazol-3-il)oximetil]benzonitrila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

a) 3-Amino-5-hidroxipirazol (2 g, 20,18 mmol, 1 eq) e trifenilfosfina (6,36 g, 24,22 mmol, 1,2 eq) foram agitados em DCM (20 ml) por 30 minutos. Depois deste tempo, DIAD (4,77 ml, 24,22 mmol, 1,2 eq) foi lentamente adicionado, mantendo a temperatura baixa de 20 0C com um banho de água, e a mistura resultante agitada por um adicional de 45 minutos. Uma solução de álcool 3-cianobenzílico (3,23 g, 24,22 mmol, 1,2 eq) em DCM (10 ml) foi adicionado lentamente e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 24 horas. Depois deste tempo o sólido foi separado por filtração e a solução extraída com Solução 2 M de HCl (3 χ 30 ml). A camada aquosa foi retrolavada com éter dietílico (2 χ 30 ml), depois basificada até o pH 9 usando hidróxido de amônio, esfriando a mistura para evitar um exoterma forte. A solução foi extraída com DCM (3 χ 30 ml) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de magnésio e concentradas para dar 3-[(5-amino-2H-pirazol-3-il)oximetil]benzonitrila como uma goma incolor (321 mg, 7 %). MS: m/z 215 (MH+)

Exemplo 93

Hidrocloreto de N' - [5 - [(3 -clorofenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[(3-clorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (80 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (42 mg, 26 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), .5,14 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (d, 1H). MS: m/z 412 (MH+)

.5-[(3-clorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo .92a, mas partindo com (3-clorofenil)metanol (3,75 g, 26,2 mmol) para dar 5- [(3-clororofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (179 mg, 4 %) como um sólido branco. 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 4,75 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). MS: m/z 224 (MH+) Exemplo 94 Hidrocloreto de N'-[5-[(3-fluorofenil)metóxi]-1 H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil- 1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[(3-fluorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (74 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (73 mg, 47 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,91 (d, 1H). MS: m/z 396 (MH+)

5-[(3-fluorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 92a), mas partindo com (3-fluorofenil)metanol (3,3 g, 26,2 mmol) para dar 5- [(3-fluorofenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (428 mg, 10 %) como um sólido branco. 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 4,76 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 10,41 (s, 1H). MS: m/z 208 (MH+) Exemplo 95

hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[[3- (trifluorometil)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[[3-(trifluorometil)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-amina (92 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (29 mg, 17 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,61 - 7,75 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, 1H). MS: m/z 446 (MH+)

5 - [ [3 -(trifluorometil)fenil] metóxi] -1 H-pirazol-3 -amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 92a, mas partindo com [3-(trifluorometil)fenil] metanol (4,63 g, 26,2 mmol) para dar 5-[[3-(trifluorometil)fenil]-metóxi]-lH-pirazol-3-amina (121 mg, 2,4 %) como um sólido branco amarelado. MS: m/z 258 (MH+) Exemplo 96

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[[4- (trifluorometil)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-amina (77 mg, .0,36 mmol) para dar o composto do título (58 mg, 38 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), .5,24 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,91 (d, 1H). MS: m/z 445 (MH+)

.5-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 92a, mas partindo com [4-(trifluorometil)fenil]-metanol (4,27 g, 24,2 mmol) para dar 5-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-lH-pirazol-3-amina (177 mg, 3,4 %) como um sólido branco.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 4,77 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), .5,16 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 10,42 (s, 1H). MS: m/z 258 (MH+) Exemplo 97

.3 - [[5- [[2- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metilamino]pirimidin-4-il] amino]-1H- pirazol-3-il]oximetil]benzoato hidrocloreto de metila

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 3-[(5-amino-lH-pirazol-3-il)oximetil]benzoato de metila (500 mg, 2,02 mmol) para dar o composto do título (320 mg, 44 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), .4,70 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 - 7,94 (m, 2H), 8,03 (s, 1H). MS: m/z 436 (MH+)

.3-[(5-amino-lH-pirazol-3-il)oximetil]benzoato de metila, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 92a, mas partindo com 3-(hidroximetil)benzoato de metila (4,5 g, 27,1 mmol) para dar 3-[(5-amino-lH-pirazol-3-il)oximetil]benzoato de metila (602 mg, 9 %) como uma goma marrom.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 3,86 (s, 3H), 4,77 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) MS: m/z 248 (MH+)

3-(hidroximetil)benzoato de metila foi preparado como segue: mono-Metilisoftalato (8 g, 44,4 mmol, 1 eq) foi dissolvido em tetraidrofurano (250 ml) na temperatura ambiente. Solução de borano a 1,0 M em THF (222 ml, 222 mmol, 5 eq) foi adicionada lentamente e a solução agitada por 24 horas na temperatura ambiente. Depois deste tempo, metanol (30 ml) foi lentamente adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora depois que a mesma foi concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e solução aq a 10 % de hidróxido de amônio e a fase orgânica separada. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 χ 50 ml) e as fases orgânicas combinadas, lavadas com solução aq a 10 % de hidróxido de amônio (2 χ 50 ml), ácido clorídrico 2 M (2 χ 50 ml), água (2 χ 50 ml), salmoura (2 χ 50 ml) e secadas em sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada para dar 3-(hidroximetil)benzoato de metila como um óleo incolor (6,2 g, 84 %).

1H RMN (400,132 MHz, DMSO) δ 3,86 (s, 3H), 4,58 (d, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (s, 1H). MS: N/UM Exemplo 98 Acido 3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metilamino] pirimidin-4-il]-amino]- 1 H-pirazol-3 -il] oximetil] benzóico

Hidrocloreto de 3-[[5-[[2-[(3-Metill,2-oxazol-5- il)metilamino]-pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzoato (30 mg, 0,063 mmol, 1 eq) foi dissolvido em solução 2 M de hidróxido de sódio (2 ml) com uma gota de metanol adicionado. A mistura foi aquecida a 120 0C por 20 minutos. Depois deste tempo, a reação foi esfriada a aprox 10 0C e neutralizada com ácido clorídrico 2 Μ. O precipitado foi filtrado e lavado com água fria, depois secado para dar ácido 3-[[5-[[2-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metilamino] pirimidin-4-il]amino]-lH-pirazol-3-il] oximetil]benzóico como um sólido branco (14 mg, 52 %)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) d 2,17 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,87 -7,91 (m, 2H), 8,01 (s, 1H)

3-[ [5- [ [2- [(3 -Metil 1,2-oxazol-5 -il)metilamino]pirimidin-4- il]amino]-lH-pirazol-3-il]oximetil]benzoato foi preparado como esboçado no Exemplo 97. Exemplo 99

N' - [5- [(4-etóxi-3 -metóxi-fenil)metóxi]-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[(4-etóxi-3-metóxi-fenil)metóxi]-lH- pirazol-3-amina (87 mg, 0,33 mmol), 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina; 75 mg, 0,33 mmol) e etanol (3 ml) foi aquecida a 80 0C por 24 horas. Depois de evaporar sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna em sílica em amônia/metanol/DCM (2:8:90). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para produzir um sólido branco amarelado que requereu purificação adicional pela HPLC preparativa de fase reversa (ácida) usando um gradiente de 25 a 45 % de acetonitrila em água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (11 mg, 7 %). Ή RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,29 (3H, t), 2,18 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,94 (2Η, q), 4,64 - 4,66 (2H, m), 6,17 (1H, s), 6,43 (2H, s), 6,77 - 6,79 (1H, m), 6,93 - 6,94 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, d), 8,08 (1H, d), 9,56 (1H, s); MS: m/z 452 (MH+).

.5 - [(4-etóxi-3 -metóxi-fenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -amina usado como material de partida foi preparado usando um procedimento análogo a .82a), partindo de 3-metóxi-4-etoxibenzil álcool (4,74 g, 26 mmol) como material de partida. 5-[(4-Etóxi-3-metóxi-fenil)metóxi]-l H-pirazol-3-amina foi obtida como um sólido (90 mg, 1,3 %); MS: m/z 264 (MH+).

Exemplo 100

Hidrocloreto de N'-[5-[(4-fluoro-3-metóxi-fenil)metóxi]-lH-pirazol-3-il]-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-[(4-fluoro-3-metóxi-fenil)metóxi]-N-metil-lH-pirazol-3- amina (85 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (55 mg, 33 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), .4,72 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 2H), 7,91 (d, 1H). MS: m/z 426 (MH+)

.5-[(4-Fluoro-3 -metóxi-fenil)metóxi] -N-metil-1 H-pirazol-3 - amina, usado como um material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 92a, mas partindo com (4-fluoro-3-metóxi-fenil)metanol de metila (3,79 g, 24,2 mmol) para dar 5-[(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)metóxi]- N-metil-1 H-pirazol-3-amina (258 mg, 5,4 %) como um sólido branco. 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 4,75 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,93 - .6,98 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 10,41 (s, 1H). MS: m/z 238 (MH+)

Exemplo 101

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' - [5 -(2-fenoxietóxi)-2H-pirazol-3 - il]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-(2-fenoxietóxi)-2H-pirazol-3-amina (0,483 g, 2,20 mmol), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidin-2-amina (0,495 g, 2,20 mmol) e etanol (10 ml) foi agitada e aquecida a 80 0C por 18 horas. A mistura foi filtrada e o precipitado lavado com etanol gelado e depois lavado com éter para dar o produto (0,355 g, 40 % de rendimento).

1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (3H, s), 4,30 (2H, t), 4,37 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,9 (1H, s), 6,22 - 6,43 (2H, d), 6,39 (1H, s), 6,95 - 6,99 (3H, m), 7,29 - 7,34 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,80 - 8,95 (1H, s), 11,2 - 11,4 (1H, s), 12,5 - 13,2 (1H, s); MS: m/z 408 (MH+)

5-(2-fenoxietóxi)-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de ácido 2-cianoacetoidrazida (2,34 g, 24,12 mmol), 4-metilbenzenossulfônico (9,18 g, 48,24 mmol), 2-fenoxietanol (10,00 g, 72,37 mmol) e tolueno (15 ml) foi agitada sob refluxo (condições de Dean e Stark) por 5 horas. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado e agitado, e a mistura deixada esfriar. Depois de esfriar, a mistura foi filtrada e o sulfonato de 5-(2-fenoxietóxi)-2H-pirazol-3-amina obtido foi neutralizado com solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio. O precipitado 5-(2-fenoxietóxi)-2H- pirazol-3-amina foi depois filtrado, lavada com acetato de etila e salmoura, e secado com sulfato de magnésio para dar o produto final (1215 mg, 23 %). Exemplo 102

N-[(3-ciclobutil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-lH-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (254 mg, 1,00 mmol), (3-ciclobutil-l,2-oxazol-5- il)metanamina (153 mg, 1,00 mmol) e etanol (3 ml) foi aquecida a 150 0C em microonda por 30 minutos. Depois de esfriar, o sólido cristalino foi separado por filtração, lavado com etanol e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 31 a 51 % de acetonitrila em água contendo 1 % de hidróxido de amônio. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (78 mg, 22 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 1,28 (6H, d), 1,83 - 1,92 (1H, m), 1,95 - 2,04 (1H, m), 2,12 - 2,19 (1H, m), 2,24 - 2,32 (1H, m), 3,50 - 3,58 (1H, m), 4,60 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,92 (2H, d), 9,99 (1H, m), 11,89 (1H, m), MS: m/z 370 (MH+).

(3-ciclobutil-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 23. Exemplo 103

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-fenilmetóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina

A um tubo de reação foi adicionado 4-cloro-N-[(3-ciclopropil- l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,40 mmoles), etanol (2 ml), e 5-fenilmetóxi-2H-pirazol-3-amina (80 mg, 0,42 mmoles). A mistura foi aquecida durante a noite a 80 0C. A mistura esfriada foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol. O sólido foi colocada em suspensão em água e a este foram adicionadas umas poucas gotas de amônia conc. e o sólido resultante foi separado por filtração. A goma resultante foi combinada com o filtrado aquoso e a mistura foi diluída com metanol para dissolver qualquer sólido. A mistura foi vertida em uma coluna de SCX-2 e lavada com metanol. O produto foi eluído com amônia 2 N em metanol para dar o produto bruto como uma goma amarela. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 10 a 95 % de acetonitrila em água contendo 1 % de hidróxido de amônio. O produto foi obtido como um sólido (15 mg, 9 %).

1H RMN (DMSO 400,13 MHz) δ 0,71 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), .I,94 (m, 1Η), 4,55 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,28 (bs, 1H), 6,01 (d, 1H), .6,05 (s, 1H), 7,3 - 7,45 (m, 5H), 7,56 (bs, 1H), 7,92 (d, 1H), 9,97 (bs, 1H), .11,9 (bs, 1H)

MS: m/z 404 (MH+).

.4-cloro-N-[(3-ciclopropil-l ,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2- amina, usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 19. .5-Fenilmetóxi-2H-pirazol-3-amina (também chamado como 5- benzilóxi-lH-pirazol-3-amina), usado como material de partida foi preparado como no Exemplo 72. Exemplo 131

N' - [5 - [(3 -metóxi-5 -metil-fenil)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

.2-cloro-N-[5-[(3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi]-2H-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (73 mg, 0,2 mmol), hidrocloreto de (3-metil-l,2-oxazol- .5-il)metanamina (38 mg, 0,25 mmol) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (112 μΐ, 0,63 mmol) em etanol (4 ml) foram aquecidos a 180 0C em reator de microonda por 45 mins. A mistura de reação foi esfriada e a solução concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 35 a 55 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como uma goma. (8 mg, 9 % de rendimento). H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) δ 2,17 (3Η, m), 2,27 (3Η, s), 3,72 (3H, s) 4,50 - 4,59 (2H, m), 5,03, (2H, s), 5,30 (1H, s), .5,99 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,89 (1H, d), 10,08 (1H, s), 11,95 (1H, s). MS: m/z 422 (MH+).

.2-cloro-N-[5 - [(3 -metóxi-5 -metil-fenil)metóxi]-2H-pirazol-3 - il]pirimidin-4-amina usado como material de partida foi preparado como segue:

Hidrocloreto de 5-[(3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi]-2H- pirazol-3-amina mono ( 256 mg, 0,95 mmol), 2,4-dicloropirimidina (170 mg, 1,14 mmol) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (423 μΐ, 2,38 mmol) em etanol (15 ml) foram aquecida a 80 0C por 144 horas. A mistura de reação foi esfriada e a solução concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em sílica, usando um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um óleo. (75 mg, 23 % de rendimento). MS: m/z 346 (MH+).

Hidrocloreto de 5-[(3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi]-2H- pirazol-3-amina mono usado como material de partida foi preparado como segue:

A uma solução agitada de trifenilfosfina (4,095 g, 15,6 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado 5-amino-2H-pirazol-3-ol (1,43 g, 14,4 mmol) e a suspensão agitada por 1 hora na temperatura ambiente e depois esfriado a 5 a 10 °C. (NZ)-N-propan-2-iloxicarbonilimino-carbamato de propan-2-ila (3,08 ml, 15,6 mmol) foi adicionado em 30 minutos e a mistura deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Uma solução de (3-metóxi-5-metil-fenil)metanol (1,83 g, 12 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada e a mistura agitada por 24 horas. A mistura foi filtrada e a fase orgânica extraída com HCl 2 M (3 χ 100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 20 ml). No repouso, um sólido cristalizou a partir dos líquidos de DCM. Este foi separado por filtração para dar hidrocloreto de 5- [(3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi]-lH-pirazol-3-amina mono como um sólido branco (259 mg, 18,2 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,30 (3H, s), 3,70 - 3,75 (3H, m), 5,19 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (2H, t), 7,54 - 7,58 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m). MS: m/z 233 (MH+).

(3-metóxi-5-metil-fenil)metanol usado como material de partida foi preparado como segue:

Solução 1 M de alumino hidreto de lítio em tetraidrofurano (22,4 ml, 22,4 mmol) foi adicionada em 10 minutos a -4 0C sob nitrogênio a uma solução agitada de 3-metóxi-5-metil-benzoato de metila (2,525 g, 14 mmol) em tetraidrofurano anidro (25 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada a 0 0C e extinta com ácido clorídrico 5 N e ajustado até o pH7. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo dividido entre éter e água (50 ml cada um). Este foi extraído com éter dietílico (3 χ 40 ml), lavado com solução saturada de salmoura, secada (MgS04), filtrada e evaporada para dar (3-metóxi-5- metil-fenil)metanol como um óleo (1,864 g, 87,6 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,27 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,44 (2H, d), 5,10 (1H, t), 6,62 (1H, s), 6,69 - 6,71 (2H, m). MS: m/z 175 (M + Na)+

.3-metóxi-5-metil-benzoato de metila usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma solução de 3-hidróxi-5-metil-benzoato de metila (4,16 g, .25 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 ml) foi adicionada às gotas a .20℃ a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 1,51 g, 37,5 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos a .20℃ e iodometano (2,36 ml, 37,5 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão agitada por 18 horas. A mistura de reação foi extinta vertendo-se sobre uma mistura de gelo e água (50g e 100 ml). O produto foi extraído com acetato de etila (4 χ 25 ml) e os extratos foram lavados com água e solução saturada de salmoura. As fases orgânicas foram secadas (MgS04), filtradas e evaporadas para dar 3-metóxi-5-metil-benzoato de metila bruto como um óleo (4,93 g, >100 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,35 (3H, d), 3,80 (3H, s), .3,85 (3H, s), 7,05 - 7,06 (1H, m), 7,25 - 7,27 (1H, m), 7,38 - 7,39 (1H, m)

.3-hidróxi-5-metil-benzoato usado como material de partida foi preparado pelo método descrito na literatura (Fred A. Turner e James E Gearien - Journal of Organic Chemistry 1959, Volume 24, ρ 1952 - Synthesis of Reserpine Analogs).

Exemplo 135

N' - [5- [(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi]-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi]-lH-pirazol-3-amina (130 mg, 0,546 mmol) foi aquecida com 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (124 mg, 0,546 mmol) em etanol (8 ml) em reator de microonda a 120 0C por 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada repousar a 5 0C por 2 dias. O precipitado sólido foi coletado pela filtração, lavado com etanol e secado sob vácuo. O sólido bruto foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir N'-[5-[(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4- il)metóxi]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4- diamina como um sólido branco (45 mg, 18 % de rendimento).

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,19 (3H, s), 3,83 (3H, s), .4,58 (2H, d), 5,25 (2H, s), 5,35 (1H, bs), 6,03 (1H, d), 6,17 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,69 (1H, bs), 7,93 (1H, d), 8,15 (1H, s), 10,05 (1H, bs), 11,98 (1H, bs); m/z (ES+) [M + H]+ = 427.

.5-[(5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi]-lH-pirazol-3- amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

.3-Amino-5-hidroxipirazol (0,56 g, 5,65 mmol) e trifenil- fosfina (1,78 g, 6,78 mmol) foram agitados em DCM (16 ml) sob nitrogênio e a mistura de reação foi esfriada em um banho gelado. Azodicarboxilato de isopropila de (1,34 ml, 6,78 mmol) foi adicionado às gotas em um período de .10 minutos. A mistura de reação foi depois agitada em banho gelado por 1 hora. (5-Fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metanol (1,07 g, 6,78 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado lentamente em 5 a 10 minutos. A mistura de reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora. Esta foi depois agitada por um adicional de 18 hora. A mistura foi filtrada e lavada completamente com DCM (10 ml). O filtrado foi extraído com HCl(aq) 2 M (3 χ 8 ml) e os extratos combinados foram basificados com NaOH(aq) 6 Ν. A fase aquosa basificada foi extraída com DCM (3 χ 20 ml). Os extratos combinados foram filtrados, secados em MgS04, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM, para produzir 5-[(5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi]- .lH-pirazol-3-amina como um sólido branco (354 mg, 26 % de rendimento).

O complexo de borano-tetraidrofurano (solução 1 M em THF, .52,6 ml, 52,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 5- fluoro-2-metóxi-piridina-4-carboxílico (2 g, 11,7 mmol) em THF (100 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por .2,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (40 ml) por 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 1 % de MeOH em DCM. As frações puras de produto foram combinadas e evaporadas para produzir (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol como um sólido branco (1,42 g, 77 %).

.1H RMN (399,902 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), .6,84 - 6,87 (m, 1H), 7,92 (d, 1H); m/z (ES+) [M + H]+ = 158. Exemplo 137

N' - [5 - [(4-metoxipiridin-2-il)metóxi] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol- .5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma solução de 5-((4-metoxipiridin-2-il)metóxi)-lH-pirazol- .3-amina (50 mg, 0,23 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (51,0 mg, 0,23 mmol) em etanol (1,5 ml) foi agitada a 80 0C por 3 dias. A solução foi esfriada na temperatura ambiente e deixada repousar durante a noite. Uma pequena quantidade de sólido cristalizado foi removido pela filtração e o filtrado foi evaporado até a secura. O produto bruto do filtrado foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1 % de TFA) e MeCN como eluentes, depois purificado ainda pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir N'-[5-[(4-metoxipiridin-2-il)metóxi]-lH-pirazol-3-il]-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (25 mg, 27 %) como um sólido branco.

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,24 (3H, s), 3,89 (3H, s), .4,64 (2H, d), 5,21 (2H, s), 5,39 (1H, bs), 6,08 (1H, d), 6,22 (1H, s), 6,94 - .6,99 (1H, m), 7,07 (1H, d), 7,76 (1H, bs), 7,97 (1H, d), 8,42 (1H, d), 10,10 (1H, bs), 12,01 (1H, bs); m/z (ES+) [M + H]+ = 409

.5-((4-Metoxipiridin-2-il)metóxi)-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

.3-Amino-5-hidroxipirazol (1 g, 10,09 mmol) e trifenil-fosfina (3,18 g, 12,22 mmol) foram agitados em DCM (25 ml) sob nitrogênio e a mistura de reação foi esfriada em um banho gelado. Azodicarboxilato de isopropila de (2,38 ml, 12,11 mmol) foram adicionados às gotas em um período de 10 minutos. A mistura de reação foi depois agitada em banho gelado por 1 hora. (4-Metoxipiridin-2-il)metanol (1,495 g, 12,11 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado em 5 minutos. A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi filtrada e lavada completamente com DCM (10 ml). O filtrado foi extraído com HCl(aq) 2 M (3 χ 8 ml) e os extratos combinados foram basificados com NaOHiaq) 6 Ν. A fase aquosa basificada foi depois extraída com DCM (3 χ 20 ml). Os extratos de DCM combinados da fase básica foram secados em MgS04, filtrados, evaporados e purificados pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com .0 a 7 % de MeOH em DCM. As frações de produto foram combinadas e evaporadas para produzir o produto, 5-((4-metoxipiridin-2-il)metóxi)-lH- pirazol-3-amina, como uma goma amarela (220 mg, 67 % de pureza), usada para reação subseqüente sem outra purificação.

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,83 (3H, s), 4,79 (1H, s), .4,96 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,87 - 6,92 (1H, m), 6,97 (1H, d), 8,35 (1H, d), .10,41 (1H, s); m/z (ES+) [M + H]+ = 221.

Exemplo 144

N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina

.2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0,39 mmol), (3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina (83 mg, .0,59 mmol) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (0,171 ml, 0,99 mmol) foram dissolvidos em 2-metoxietanol (2 ml) e selados em tubo de microonda. A reação foi aquecida a 160 0C por 1 hora depois 200 0C por 2 horas em reator de microonda e esfriado até a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificada pela cromatografia de troca iônica, usando uma coluna SCX. O produto bruto foi eluído a partir de coluna usando NH3/MeOH 7 M e depois foi purificado pela hplc preparativa (Coluna Waters XBridge Prep Cl8 OBD, .5 μ sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o composto do título (13,00 mg, 9,23 %) como um sólido amarelo.

.1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (6H, d), 1,27 (6H, d), 2,93 - 2,99 (1H, m), 4,59 (2H, d), 4,66 (1H, q), 5,20 (1H, s), 6,02 (1H, d), .6,25 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,92 (1H, d), 9,97 (1H, s), 11,88 (1H, s) MS m/z .358 (MH+).

.2-Cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 77.

(3-Propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, foi preparado de uma maneira análoga àquele esboçado por 3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina hidrocloreto de no Exemplo 3, exceto usando 2-metilpropanal como material de partida.

Exemplo 145

N-[[3-(3-metilaoxetan-3-il)-l,2-oxazol-5-il]metil]-N'-(5-propan-2-ilóxi-2H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

N-Etil-N-propan-2-il-propan-2-amina (0,388 ml, 2,23 mmol), [3-(3-metilaoxetan-3-il)-l,2-oxazol-5-il]metanamina (250 mg, 1,49 mmol) e .2-cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (189 mg, 0,74 mmol) foram dissolvidos em 2-metóxi etanol (4 ml) e selados em tubo de microonda. A reação foi aquecida a 180 0C por 4 horas em reator de microonda e esfriada até a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o composto do título (7,00 mg, 2,444 %) como um sólido branco.

.1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (6H, d), 1,61 (3H, s), .4,49 (2H, d), 4,63 (2H, d), 4,65 (1H, m), 4,74 (2H, d), 5,23 (1H, s), 6,00 (1H, d), 6,49 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,94 (1H, d), 9,98 (1H, s), 11,75 (1H, s) MS: m/z 386 (MH+)

[3 -(3 -metilaoxetan-3-Il)-1,2-oxazol-5 -il] metanamina, usado como material de partida, foi preparado de uma maneira análoga àquele esboçado por hidrocloreto de 3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metanamina no Exemplo 3, exceto usando (NE)-N-[(3-metilaoxetan-3-il)metilideno]- hidroxilamina como material de partida.

Exemplo 146

N- [ [3 -(1 -metilciclopropil)-1,2-oxazol-5 -il]metil]-N' -(5 -propan-2-ilóxi-2H- pirazol-3 -il)pirimidina-2,4-diamina

.2-Cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq), [3-(1-metilciclopropil)-l,2-oxazol-5- il]metanamina (120 mg, 0,79 mmol, 2 eq) e N-etil-N-propan-2-il-propan-2- amina A (0,103 ml, 0,59 mmol, 1,5 eq) foram dissolvidos em 2-metoxietanol (1,5 ml) e selados em tubo de microonda. A reação foi aquecida a 200 0C por .75 minutos em reator de microonda, antes de ser esfriado até a temperatura ambiente, a solução do produto bruto foi purificada pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 31 a 51 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido de cor creme. (31,0 mg, 21,29 % de rendimento)

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 0,82 (2H, m), 0,91 (2H, m), 1,28 (6H, d), 1,37 (3H, s), 4,56 (2H, d), 4,67 (1H, bs), 5,21 (1H, bs), 6,03 (1H, bs), 6,08 (1H, bs), 7,66 (1H, bs), 7,91 (1H, bs), 9,98 (1H, bs), 11,78 (1H, bd).

MS: m/z 370 (MH+)

[3-(l-metilciclopropil)-l,2-oxazol-5-il]metanamina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Uma solução agitada de 1-metilciclopropanocarbaldeído oxima (3,90 g, 39,34 mmol, 1 eq) e prop-2-inilcarbamato de terc-butila (13,43 g, 86,55 mmol, 2,2 eq) em diclorometano (70 ml) foi esfriada a < 5 0C (banho de gelo) sob nitrogênio. Solução aquosa de hipoclorito de sódio (13 % de cloro ativo) (37,6 ml, 165,43 mmol, 4,2 eq) foi adicionada em um período de 2 horas à solução agitada, mantendo a temperatura abaixo de < 10 0C (sob nitrogênio). A mistura resultante foi depois agitada sob nitrogênio, por 64 horas, antes de ser diluída com diclorometano (160 ml) e água (160 ml), e sendo separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (107 ml χ 2), secada com sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo claro (15,22g), que foi dissolvido em metanol (25 ml). Ácido clorídrico aquoso 5 N (26,0 ml, 129,82 mmol, 3,3 eq), e água (8 ml) foram adicionados, e a solução resultante foi agitada a 50 0C por 3 horas, antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. O metanol foi depois removido pela evaporação sob pressão reduzida e a solução aquosa remanescente foi lavada com diclorometano (52 ml χ 3), antes de ser ajustada até o pH 12 com solução aquosa a 40 % p/p de hidróxido de sódio, e extraída em diclorometano (105 ml χ 4). Os extratos de diclorometano foram depois lavados com salmoura saturada (157 ml χ 2), secados com sulfato de magnésio e filtrados, antes de serem evaporados sob pressão reduzida para dar [3-(l-metilciclopropil)-l,2-oxazol-5-il]metanamina como um óleo marrom (2,91 g, 48,6 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 0,83 (2H, m), 0,91 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,99 (2H, bs), 3,73 (2H, s), 6,07 (1H, s).

MS: m/z 153 (MH+)

2-Cloro-N-(5-propan-2-ilóxi-2H-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina, usado como material de partida, foi preparado como no Exemplo 77. Exemplo 147 N'-(5-metóxi-2H-pirazol-3-il)-N-[(3-m .2,4-diamina

.4-cloro-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (0,225 g, 1,00 mmol) e 3-metóxi-lH-pirazol-5-amina (0,113 g, 1 mmol) em etanol foram selados em tubo de microonda. A reação foi aquecida a 100 0C por 2 horas em reator de microonda e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela hplc preparativa (Coluna Waters XBridge Prep Cl8 OBD, 5μ sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de TFA) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o composto do título (0,065 g, 21,57 %) como um sólido amarelo.

.1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, d), 3,89 (3H, s), .4,73 (2H, d), 5,60-5,81 (1H, bs), 6,29-6,45 (2H, 2bs), 7,92 (1H, d), 8,85 (1H, bs), 11,10 (1H, bs)

MS: m/z 302 (MH+)

Tabela 5

<formula>formula see original document page 352</formula>

<table>table see original document page 352</column></row><table> <table>table see original document page 353</column></row><table> <table>table see original document page 354</column></row><table>

Exemplo 104

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' -(5-tiofen-2-il-1 H-pirazol-3 -il)- pirimidina-2,4-diamina

4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq) e o 5-amino-3-(2-tienil)pirazol (0,47 mmol, 1,05 eq) foram combinados em etanol (5 ml) e aquecidos a 80 0C por 24 horas. Depois deste tempo o precipitado foi filtrado e lavado com etanol (20 ml). O sólido foi absorvido em água (8 ml) e basificado até o pH 9 usando a solução de hidróxido de amônio, adicionada às gotas. O sólido resultante foi filtrada e lavada com água fria (20 ml), depois secado sob vácuo para produzir o composto do título (71 mg, 45 %) como um sólido branco.

1H RMN (500,133 MHz, DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H). MS: m/z 354 (MH+).

4-Cloro-N-[(3-metil-l ,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13.

Exemplo 105

N'-[5-(2-furil)-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidina- .2,4-diamina

Fabricado usando o método no Exemplo 104 de 4-cloro-N-[(3- metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq) e 5- (2-furil)-lH-pirazol-3-amina (70 mg, 0,47 mmol, 1,05 eq) para dar o composto do título (119 mg, 78 %) como um sólido branco.

MS: m/z 337 (MH+).

Exemplo 106

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N' - [5 - [2-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil] - .2H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-[2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2H- pirazol-3-amina (77 mg, 0,30 mmol, 1 eq) e 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (67 mg. 0,30 mmol, 1 eq) em etanol (5 ml) contendo umas poucas gotas de HCl 4 M em dioxano foi aquecida a refluxo por 18 horas antes de deixar esfriar. O precipitado sólido foi filtrado, lavada com etanol depois secado. O sólido foi colocado em suspensão em água e basificado pela adição de hidróxido de sódio 2 Μ. O sólido foi depois filtrado, lavada com água depois 50 % de éter/hexano e secado durante a noite no dessecador a vácuo a 60 °C.

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), .3,36 (t, 2H), 4,52 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,11 - 6,46 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,53 - 7,63 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 2H), 9,38 (s, 1H), 12,04 (s, 1H). MS: m/z 444 (MH+).

.4-Cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina foi preparado como esboçado no Exemplo 13. 5-[2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado a partir de 3-(3-fenil-1,2,4- oxadiazol-5-il)propionato de metila de uma maneira similar exemplo 24a). Um sólido laranja foi obtido (336 mg, 13 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,98 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 4,26 - 4,78 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 3H), 7,97 - 8,05 (m, 3H), 11,15 (s, 2H). MS: m/z 256 (MH+). Exemplo 107

N'-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)- metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 2-cloro-N-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3- il]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,35 mmol, 1 eq), hidrocloreto de (3-metil-l,2- oxazol-5-il)metanamina (62 mg, 0,42 mmol, 1,5 eq) e diisopropiletilamina (159 μΐ, 0,91 mmol, 3 eq) em metoxietanol (3 ml) foi aquecida em microonda a 190 0C por 240 minutos antes da evaporação do solvente sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado na HPLC de fase reversa ácida usando um gradiente de acetonitrila a 20 a 40 % em água contendo 0,2 % de TFA. As frações limpas foram absorvidas e carregadas em uma coluna SCX-3 pré umedecida com metanol. Depois de lavar três vezes com metanol o produto foi finalmente eluído com solução a 10 % de amônia em metanol. Depois da evaporação para diminuir o volume um sólido branco foi obtido. (68,7 mg, 48 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 2,80 - 2,99 (m, 4H), 4,54 (d, 2H), 6,11 (d, 2H), 6,22 - 6,33 (m, 2H), 6,34 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,95 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).

2-cloro-N-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]pirimidin-4- amina, usado como material de partida foi preparado a partir de 4-[2-(2- furil)etil]-lH-pirazol-3-amina em uma via similar à síntese de 2-cloro-N-[5- [2-(3-metoxifenil)etil]-lH-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina usado no Exemplo 27b). (2,26 g, 78 % de rendimento, sólido bege)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,87 - 2,99 (m, 4H), 6,03 - 6,21 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,91 - 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,27 (s, 1H), 12,23 (s, 1H). MS: m/z 289 (MH+).

4-[2-(2-furil)etil]-lH-pirazol-3-amina (2,19 g, 31 % em 2 etapas) foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 24a) partindo de 3- (2-furil)propionato de etila.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,70 - 2,88 (m, 4H), 4,43 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,34 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). Método alternativo para síntese do Exemplo 107

N'-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol- 5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina Preparado em uma via análoga ao exemplo 11 mas partindo com 5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-amina (112 mg, 0,50 mmol, 1 eq). O composto do título foi isolado como um sólido pelo método usado no Exemplo. (95 mg, 52 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 2,81 - 2,98 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,24 - 6,30 (m, 2H), 6,34 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,94 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).

4-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

a) Uma mistura de 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etila (34,84 g, 100 mmol, 1 eq) e furan-2-carbaldeído (9609 mg, 100 mmol,l eq) em tetraidrofurano anidro (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite por 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter para produzir uma solução marrom e um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado e removido. O filtrado foi depois evaporado e carregado seco sobre sílica usando diclorometano. O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 120 g eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila em hexano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir uma mistura de cis/trans de 3-(2-furil)prop-2-enoato de etila como um óleo amarelo claro. (RMN sugeriu principalmente produto trans) (15,5 g, 93 %).

b) Uma mistura de cis/trans de 3-(2-furil)prop-2-enoato de etila (15,5 g, 93,27 mmol, 1 eq) foi agitada em etanol (120 ml) contendo 10 % de paládio em carvão vegetal (775 mg, 5 % em peso). A reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por 4 horas. Uma outra quantidade de 10 % de paládio em carvão vegetal (775 mg, 5 % em peso) foi depois adicionada. A reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por um adicional de 95 minutos até que nenhum material de partida fosse indicado. A reação foi filtrada para remover os resíduos de paládio e evaporada sob pressão reduzida. A RMN sugeriu uma mistura de produto e produto excessivamente reduzido. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em sílica em uma coluna de 120 g, eluindo com 20 % de acetato de etila em hexano. As frações limpas foram evaporadas sob pressão reduzida e 3-(2-furil)propionato de etila obtido como um óleo claro. (3,69 g, 24 % de rendimento)

1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,02 (td, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H).

5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-amina (2,09 g, 72 % em 2 etapas) foi depois preparado de uma maneira análoga àquela anteriormente mostrada partindo de 3-(2-furil)propionato de etila.

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,69 - 2,90 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,09 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 11,10 (s, 1H). MS: m/z 178 (MH+). Exemplo 108

N' - [5 -(3-furilmetóxi)-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 - il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-(3-furilmetóxi)-1 H-pirazol-3-amina (117 mg, 0,65 mmol), 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil] pirimidin-2-amina; 147 mg, 0,65 mmol) e etanol (5 ml) foi aquecida a 100 0C em microonda por 15 minutos. Depois de esfriar, o sólido cristalino foi separado por filtração, lavado com etanol e éter dietílico para produzir o composto do título como um sólido branco (42 mg, 19 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (3H, s), 4,75 (2H, d), 4,98 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,57 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,82 (1H, s); MS: m/z 368 (MH+).

.5-(3-furilmetóxi)-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de trifenilfosfina (6,82 g, 26 mmol), 3-amino-5- hidroxipirazol (1,49 g, ml 5 mmol) em diclorometano (40 ml) tratada às porções a 0 0C com DTAD (5,99 g, 26 mmol). Agitada por 15 minutos a 0 0C e uma solução de 3-furan-metanol (1,915 g, 19,5 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada a 0 °C. Agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Depois da filtração, a fase orgânica foi extraído com solução 2 N de HCl (2 χ .20 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 40 % de hidróxido de sódio até o pH 8, extraída com éter dietílico (3 χ 25 ml), lavada com água e depois salmoura e finalmente secada em sulfato de magnésio. Depois de evaporar sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (ácida) usando um gradiente de 2 a 40 % de acetonitrila em água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético. As frações desejadas foram absorvidas e evaporadas para produzir 5-(3-furilmetóxi)-lH-pirazol-3-amina como um sólido púrpura (121 mg, 3,5 %). 1H RMN (500,13 MHz, DMSO-d6) δ 5,09 (2H, s), 5,22 (1H, s), 6,58 - 6,58 (1H, m), 7,70 (1H, t), 7,83 (1H, s). MS: m/z 180 (MH+). Exemplo 109

N-[(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' - [5 - [2-(oxolan-3 -il)-etil]-1 H-pirazol-3 - il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 107, mas partindo com 5-[2-(oxolan-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (112 mg, 0,50 mmol, 1 eq). O sal de HCl precipitou da mistura de reação no esfriamento e filtrado e secado. 0produto foi colocado em suspensão em água e basificado pela adição da solução de hidróxido de amônio antes da extração em acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada mais uma vez com a solução de hidróxido de amônio e depois salmoura. Secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir o composto do título como um sólido. (84 mg, 45 % de rendimento).

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,47 (dq, 1H), 1,64 (q, 2H), 1,93 - 2,17 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,49 - 2,56 (m, 2H), 3,18-3,38 (m, 1H), 3,61 (qd, 1H), 3,69 - 3,76 (m, 1H), 3,78 (t, 1H), 4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,16-6,37 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,87 (s, 1H). MS: m/z 370 (MH+).

5-[2-(oxolan-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado como segue:

a) 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etila (32,4 g, 02,83 mol, 1 eq) foi adicionado a uma solução agitada de 3-furaldeído (9,82 g, 92,83 mmol,l eq) em tetraidrofurano anidro (93 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter para produzir uma solução marrom e um precipitado. O sólido foi filtrado. O filtrado foi depois evaporado. O filtrado foi evaporado e carregado seco sobre sílica em diclorometano. O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 120 g eluindo com 0 a 25 % de acetato de etila em hexano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir (E)-3-(3-furil)prop-2-enoato de etila como um óleo laranja (11,88 g, 77 % de rendimento como produto principalmente trans)

1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 1,24 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H). MS: m/z 167 (MH+).

b)(E)-3-(3-furil)prop-2-enoato de etila (11,88 g, 71,50 mmol, 1 eq) foi agitado sob um balão de hidrogênio em etanol (150 ml) contendo 10 % de paládio em carvão vegetal (l,2g) por 6 horas. A reação foi filtrada para remover os resíduos de paládio e evaporada sob pressão reduzida. A RMN sugeriu produto e produto excessivamente reduzido. O produto bruto foi combinado com o produto de uma reação em escala menor e purificado pela cromatografia em coluna usando coluna de sílica e eluindo com hexano depois de 0 a 20 % de acetato de etila/hexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para produzir 3-(oxolan-3-il)propionato de etila como um óleo claro. (6,46 g).

c)Acetonitrila (2,4 ml, 45,0 mmol, 1,2 eq) foi adicionada a uma pasta fluida de hidreto de sódio (1,805 g, 45,0 mmol, 1,2 eq) em 1,4- dioxano anidro (40 ml) seguida por 3-(oxolan-3-il)propionato de etila (6,46 g, 37,51 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano anidro (40 ml). A reação foi depois aquecida a 110°C por 24 horas depois esfriada. Etanol (10 ml) foi adicionado seguido por cloreto de hidrazina de (5,14 g, 75,0 mmol, 2 eq) e a reação aquecida a IOO0C por 18 horas. O solvente foi decantado para remover os inorgânicos insolúveis. O solvente foi depois evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em acetato de etila e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi depois lavada três vezes com HCl 2 M e a camada aquosas combinada. Depois de basificar com a solução de hidróxido de amônio a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura depois secadas em sulfato de magnésio. Depois de filtrar o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 786 mg como um óleo marrom. A LC/MS indicou um íon molecular ES(+ve) = 182, 54 % pela hplc. Este foi dissolvido em acetonitrila e purificado na máquina de hplc de fase reversa básica em vários lotes usando um gradiente de 5 a 25 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir .5-[2-(oxolan-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina como um óleo laranja. (478 mg, 73 % pela hplc).

Exemplo 110

N'-[5-[2-(3-furil)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 107, mas partindo com 5-[2-(3-furil)etil]-lH-pirazol-3-amina (112 mg, 0,50 mmol, 1 eq). O composto do título foi isolado como um sólido (105,7 mg, 58 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 2,66 - 2,83 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,22 - 6,34 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,18 (s, .1H), 7,44 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,91 (s, 1H). MS: m/z 366 (MH+).

.5-[2-(3-furil)etil]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 24a), de 3-(3- furil)propionato de etila. Isolado como um sólido laranja (3,94 g, 59 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 2,70 - 2,83 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,35 (t, 1H). MS: m/z 178 (MH+).

.3-(3-furil)propionato de etila foi obtido como um óleo claro. (6,33 g, 47 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, 3H), 2,55 (t, 2H), .2,76 (t, 2H), 4,14 (q, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,24 (td, 1H), 7,34 (t, 1H). Exemplo 111

N-[(3-ciclopropill,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado de uma maneira análoga ao exemplo 107, mas partindo com hidrocloreto de (3-ciclopropill,2-oxazol-5-il)metanamina (73 mg, 0,42 mmol, 1,5 eq). Purificado na HPLC de fase reversa ácida usando um gradiente de 25 a 45 % de acetonitrila em água contendo 0,2 % de TFA para dar o composto do título (15,6 mg, 11 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 0,69 (m, 2H), 0,96 (m, .2H), 1,95 (ddd, 1H), 2,82 - 2,97 (m, 4H), 4,56 (d, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,11 (d, .1H), 6,15 - 6,40 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 10,05 (s, .1H), 12,13 (s, 1H). MS: m/z 392 (MH+).

Hidrocloreto de (3-ciclopropill,2-oxazol-5-il)metanamina foi sintetizado como esboçado no Exemplo 3.

Exemplo 112

.5- [ [[4- [ [5 - [2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3 -il]amino]pirimidin-2-il] amino] - metil] 1,2-oxazol-3-carboxamida

Preparado de uma maneira análoga ao exemplo 107, mas partindo com 5-(aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida sal do ácido trifluoroacético (84 mg, 0,33 mmol, 1 eq). Purificado na HPLC de fase reversa ácida usando um gradiente de 15 a 35 % de acetonitrila em água contendo 0,2 % de TFA para dar o composto do título (8,3 mg, 6 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,82 - 2,97 (m, 4H), 4,66 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,15 - 6,42 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,50 (d, .1H), 7,74 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). MS: m/z 395 (ΜΗ+).

.5-(Aminometil)-l,2-oxazol-3-carboxamida, usado como material de partida, pode ser preparado como esboçado no Exemplo 4. Exemplo 113

N'-[5-[2-(2-furil)etil]-2H-pirazol-3-il]-N-[(3-pirimidin-2-il 1,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado de uma maneira análoga ao exemplo 107, mas partindo com (3-pirimidin-2-ill,2-oxazol-5-il)metanamina sal do ácido trifluoroacético (122 mg, 0,42 mmol, 1,2 eq). Purificado na HPLC de fase reversa ácida usando um gradiente de acetonitrila a 20 - 40 % em água contendo 0,2 % de TFA. As frações limpadoras foram aprisionadas em uma coluna scx3 de 5 g depois a coluna foi lavada com metanol antes que o produto fosse eluído com solução a 10 % de hidróxido de amônio em metanol. A evaporação sob pressão reduzida produziu material levemente mais puro. Este foi re-purificado na hplc prep de fase reversa básica usando um gradiente de 25 a 45 %. Depois da evaporação este produziu o composto do título (8,3 mg, 6 % de rendimento)

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,82 - 2,97 (m, 4H), 4,66 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,15 - 6,42 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). MS: m/z 395 (MH+).

(3-Pirimidin-2-ill,2-oxazol-5-il)metanamina, usado como material de partida, pode ser preparado como esboçado no Exemplo 32. Exemplo 114

Hidrocloreto de N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(oxan-4-il)-lH- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado usando um método análogo ao exemplo 46, mas partindo com 5-(oxan-4-il)-lH-pirazol-3-amina (60 mg, 0,36 mmol) para dar o composto do título (61 mg, 43 % de rendimento) .1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 1,52 - 1,65 (m, 2Η), 1,78 (d, 2Η), 2,18 (s, 3Η), 2,81 - 2,91 (m, 1Η), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 3,86 - 3,91 (m, .2H), 4,72 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,31 (bs, 1H), 6,39 (bs, 1H), 7,88 (d, 1H). MS: m/z 356 (MH+)

.5-(oxan-4-il)-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado usando um método análogo ao exemplo 24a), mas partindo com oxano-4-carboxilato de metila (10 g, 69,4 mmol) para dar 5- (oxan-4-il)-lH-pirazol-3-amina (1,87 g, 16 %) como um sólido branco.

.1H RMN (300,132 MHz, CDC13) δ 1,56 - 1,82 (m, 4H), 2,64 - .2,81 (m, 1H), 3,33 - 3,47 (m, 2H), 3,88 - 3,99 (m, 2H), 5,38 (s, 1H). MS: m/z .168 (MH+)

Exemplo 115

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em uma via análoga ao exemplo 38, mas partindo com 5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-amina (158,5 mg, 0,84 mmol, 1 eq) e usando um gradiente de 15 a 35 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia para purificar. O composto do título foi obtido como um sólido (48,7 mg, 15,4 % de rendimento).

.1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,17 (s, 3H), 2,81 - 2,98 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), .7,63 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,94 (s, .1H). MS: m/z 377 (MH+).

.5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado como segue:

a) Acetonitrila (2,90 ml, 55 mmol, 1,3 eq) foi adicionada a uma pasta fluida de hidreto de sódio (2,195 g, 54,77 mmol, 1,3 eq) em 1,4- dioxano anidro (50 ml). A este foi adicionada uma solução de 3-(3- piridil)propionato de metila (6,96 g, 42,13 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano anidro (50 ml). A reação foi aquecida até o refluxo e o gás de hidrogênio evoluiu. O aquecimento foi continuado durante a noite for -18 horas. A reação foi depois esfriada. Etanol (5 ml) foi adicionado seguido por hidrazina.HCl (3181 mg, 46,43 mmol, 1,1 eq). A reação foi submetida a refluxo durante a noite por 20 horas antes de deixar esfriar. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo laranja foi dissolvido em água e dividido duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com HCl 2 M. As camadas aquosas ácidas foram combinadas e lavadas com acetato de etila. A camada aquosa foi depois separada e basificada pela adição de solução 8 N de amônia. A camada básica foi depois extraída duas vezes com acetato de etila. Depois de separar, a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 373 mg como um óleo laranja. A LC/MS indicou o produto desejado com um íon molecular ES(+ve) = 189, 77 % pela hplc. A re-extração da camada básica com acetato de etila como antes deu mais 220 mg do produto que foi 89 % puro pela hplc. O produto inicial foi dissolvido em 10 ml de acetonitrila e purificado em dois lotes na hplc de fase reversa básica usando um gradiente de 2 a 20 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações del0al4el6a20 foram coletadas. O segundo lote foi purificado primeiro usando um gradiente de 5 a 25 %. As frações de 1 a 4 foram coletadas. Todas as frações limpas foram combinadas e evaporadas para produzir 5-(2-piridin-3-iletil)-2H-pirazol-3-amina como produto (348 mg, 5 % de rendimento)

1H RMN (400,132 MHz, DMSO): δ 2,74 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,17 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,61 (dddd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,08 (s, 1H). MS: m/z 189 (MH+). Exemplo 116

N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-piridin-4-iletil)-2H-pirazol-3- il]pirimidina-2,4-diamina Uma mistura de 5-(2-piridin-4-iletil)-2H-pirazol-3-amina (95 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidin- .2-amina (113 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), e etanol (2,5 ml) foram agitados e aquecida a 80 0C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (2,0 M) em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas até um sólido amarelo. Este sólido foi triturado com diclorometano para produzir o composto do título como um sólido amarelo, (95 mg, 50 % de rendimento).

.1H RMN (499,8 MHz, DMSO) δ 2,19 (3H, s), 2,90 - 2,99 (4H, m), 4,58 (2H, d), 6,07 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,28 (1H, d), 6,86 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,87 (1H, d), 8,45 (2H, d), 8,98 (1H, s). MS: m/z 377 (MH+)

.5-(2-piridin-4-iletil)-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

Acetonitrila (0,151 ml, 2,84 mmol, 1,2 eq) foi adicionada a uma pasta fluida de hidreto de sódio (114 mg dispersão em óleo mineral, 2,84 mmol, 1,2 eq) em dioxano anidro (8 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. 3-piridin-4-ilpropionato de metila (532 mg, 2,37 mmol, 1 eq) foi depois adicionado e a reação foi submetida a refluxo durante a noite por 18 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e etanol (1 ml) adicionado seguido por cloreto de hidrazina (325 mg, 4,74 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada e aquecida até o refluxo e depois agitada nesta temperatura por 1 hora.

Depois de esfriar e extinguir com uma pequena quantidade de água o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em HCl 2 M (25 ml). A solução ácida foi depois extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi separada e a camada de acetato de etila foi lavada com HCl 2 M (10 ml). A fração aquosa combinada foi basificada até o pH 9 usando amônia aquosa concentrada. O produto foi extraído usando acetato de etila (3 χ 50 ml). O aquoso foi ainda basificado com solução 4 M de NaOH e saturado com sal e extraído usando acetato de etila (3 χ 50 ml). Finalmente o mesmo foi extraído com I-BuOH (100 ml). Os extratos foram evaporados até a secura. Os resíduos dissolvidos em diclorometano contendo 10 % de metanol, filtrados para remover os inorgânicos e evaporados para produzir o produto bruto como um óleo dourado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (2,0 M) em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como uma goma clara, (209 mg, 47 % de rendimento).

MS: m/z 189 (MH+)

3-piridin-4-ilpropionato de metila foi preparado como esboçado in EP 0 539 977. Exemplo 117

N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' -[5- [2-(4-metiltiofen-2-il)etil] -2H- pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

A mistura de 5-[2-(4-metiltiofen-2-il)etil]-2H-pirazol-3-amina (0,104 g, 1 mmol), 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-pirimidin-2- amina (0,113 g, 1 mmol), e etanol (3 ml) foi aquecida em um microonda a 100 0C por 15 minutos. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 30 a 40 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio, e uma película fina do produto final foi obtida (0,002 g, 1 %). MS: m/z 396,29 (MH+)

5-[2-(4-Metiltiofen-2-il)etil]-2H-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Hidreto de sódio (60 %, 0,236 g, 5,88 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(4-metiltiofen-2-il)propionato de metila (0,903 g, .4,90 mmol) em 1,4 dioxano (25 ml) e acetonitrila seca (0,308 ml, 5,88 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois submetida a refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e etanol (2 ml) foi adicionado, seguida por monohidrocloreto de hidrazina (0,672 g, 9,8 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 7 horas e depois deixada agitar na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi filtrada, concentrada a vácuo e dividida entre HCl 2 N e acetato de etila (25 ml cada um). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, basificada com a solução de hidróxido de amônio até o pH 8, extraída com acetato de etila (2 x), lavada com água e salmoura, secada (MgS04), filtrada e evaporada até a secura para dar cristais como agulhas amarelas (223 mg, 22 %).

.3-(4-metiltiofen-2-il)propionato de metila, usado como material de partida foi preparado como segue:

E)-3-(4-metiltiofen-2-il)prop-2-enoato de metila (1,095 g) foi hidrogenado sob um balão de hidrogênio com 10 % de PdJC e hidrogênio em etanol (20 ml) durante a noite. A filtração através de celite e evaporação até a secura deu um óleo (0,914 g, 82,7 %).

(E)-3-(4-metiltiofen-2-il)prop-2-enoato de metila usado como material de partida foi preparado como segue:

.4-Metil-tiofeno-2-carboxaldeído (1,01 g, 8 mmol), (trifenil- fosforanilideno)acetato de metila (4,01 g, 12 mmol) e diclorometano (25 ml) foram misturados juntos na temperatura ambiente e agitados por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia em coluna em sílica, eluída com acetato de etila/isoexano (2:98 crescente a .10:90). As frações desejadas foram vaporadas até a secura para dar uma goma (1,095 g, 75,5 %). Exemplo 118

N' - [5 - [2-(2,5-dimetilpirazol-3 -il)etil]-1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em um procedimento análogo àquele no Exemplo .57, partindo de 5-[2-(2,5-dimetilpirazol-3-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (124 mg, 0,60 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil] pirimidin-2-amina; 135 mg, 0,60 mmol) em etanol (5 ml). O sólido cristalino foi separado por filtração e lavada com etanol e éter dietílico para produzir o composto do título como um sólido branco (104 mg, 44 %).

.1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δΐ. 2,07 (3Η, s), 2,19 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,63 (3H, s), 4,72 (2H, d), 5,82 (1H, s), 6,28 (1H, s), 6,39 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,87 (1H, s), 11,25 (1H, s), 12,49 (1H, s), 12,74 (1H, s). MS: m/z 394 (MH+).

.5 - [2-(2,5 -dimetilpirazol-3 -il)etil] -1 H-pirazol-3 -amina usado como material de partida foi preparado usando o procedimento para 5-[2-(3,5- dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina) no Exemplo 42, partindo de 3-(2,5- dimetilpirazol-3-il)propionato de metila (645 mg, 3,54 mmol), Hidreto de sódio (171 mg dispersão em óleo mineral, 4,26 mmol), acetonitrila (223 μΐ, .4,26 mmol) e monohidrocloreto de hidrazina (486 mg, 7,08 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 5 a 10 % de metanol em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir 5-[2-(2,5-dimetilpirazol-3- il)etil]-lH-pirazol-3-amina como um óleo (270 mg, 37 %). MS: m/z 206 (MH+).

.3-(2,5-dimetilpirazol-3-il)propionato de usado como material de partida foi preparado usando o procedimento como para 3-[3- (dimetilcarbamoil)fenil]propionato de metila no Exemplo 59, partindo de (E)- .3-(2,5-dimetilpirazol-3-il)prop-2-enoato de metila (612 mg, 3,45 mmol) com .10 % de Pd/C (60 mg) em etanol (15 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio. Filtrado através de celite, evaporado para produzir 3-(2,5-dimetilpirazol-3- il)propionato de como um óleo (648 mg, > 100 %) 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,06 (3H, s), 2,64 (2H, t), 2,80 (2H, d), 3,62 (3H, s), 3,64 (3H, s), 5,79 (1H, s).

(E)-3-(l-metilimidazol-4-il)prop-2-enoato de metila foi preparado usando o procedimento como para (E)-3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de metila no Exemplo 49, partindo de 1,3- dimetil-lH-pirazol-5-carbaldeído (786 mg, 6,33 mmol) e (trifenil- fosforanilideno)acetato de metila (3,17 g, 9,49 mmol) em diclorometano (25 ml). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 2,5 % de metanol em diclorometano, seguido pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 25 % de acetato de etila em hexanos. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir (E)-3-(l-metilaimidazol-4-il)prop-2-enoato de metila como um óleo (614 mg, 54 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,14 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,49 (1H, d), 6,64 (1H, s), 7,54 - 7,58 (1H, m).

Exemplo 119

N' - [5 - [2-( 1 -metilaimidazol-4-il)etil]-1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol- .5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Preparado em um procedimento análogo àquele usado no Exemplo 57, partindo de 5-[2-(l-metilaimidazol-4-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (115 mg, 0,60 mmol) e 4-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-pirimidin-2- amina (também conhecido como 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina; 135 mg, 0,60 mmol). Purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 18 a 35 % de acetonitrila em água contendo 1 % de amônia. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (41 mg, 18 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,18 (3H, s), 2,63 - 2,87 (4H, m), 3,60 (3H, s), 4,54 (2H, d), 6,12 (1H, s), 6,19 - 6,44 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,83 (1H, d), 9,38 (1H, s), 11,96 (1H, s). MS: m/z 380 (MH+).

5-[2-(l-metilaimidazol-4-il)etil]-lH-pirazol-3-amina usado como material de partida foi preparado usando um procedimento análogo àquele para 5-[2-(3,5-dimetóxi)etil]-2H-pirazol-3-amina) no Exemplo 42, partindo de 3-(l-metilaimidazol-4-il)propionato de metila (732 mg, 4,35 mmol), hidreto de sódio (209 mg dispersão em óleo mineral, 5,22 mmol), acetonitrila (273 μΐ, 5,22 mmol) e monohidrocloreto de hidrazina (597 mg, 15 8,7 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 5 a 10 % de metanol em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir 5-[2-(l-metilaimidazol-4-il)etil]-lH-pirazol-3-amina como um óleo (198 mg, 24 %). MS: m/z 192 (MH+).

3-(l-metilaimidazol-4-il)propionato de usado como material de partida foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 59 para 3-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]propionato de metila, partindo de (E)-3-(l- metilaimidazol-4-il)prop-2-enoato de metila (760 mg, 4,57 mmol) com 10 % de Pd/C (80 mg) em etanol (15 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio. Filtrado através de celite, evaporado para produzir 3-(l-metilaimidazol-4-il)propionato de como um óleo (743m g, 97 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 2,58 - 2,60 (2H, m), 2,68 - 2,72 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,62 (3H, s), 6,82 (1H, d), 7,43 (1H, d).

(E)-3-(l-metilaimidazol-4-il)prop-2-enoato de metila foi preparado usando o procedimento para (E)-3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de metila no Exemplo 49, partindo de 1- metilaimidazol-4-carbaldeído (1,03 g, 9,35 mmol) e (trifenil- fosforanilideno)acetato de metila (4,69 g, 14,03 mmol) em dicloro-metano (25 ml). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de fase normal em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 2,5 % de metanol em diclorometano, seguido pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando acetato de etila. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir (E)-3- (l-metilaimidazol-4-il)prop-2-enoato de metila como um sólido (760 mg, 49 %). 1H RMN (399,9 MHz, DMSOd6) δ 3,67 (3H, s), 3,69 (3H, s), 6,33 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,69 (1H, s).

Exemplo 120

N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-[5-(2-furil)-2H-pirazol-3-il]- pirimidina-2,4-diamina

A um tubo de reação foi adicionado 4-cloro-N-[(3-ciclopropil- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,40 mmoles), etanol (2 ml), e 5-(2-furil)-2H-pirazol-3-amina (63 mg, 0,42 mmoles). A mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura esfriada foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol. A amostra foi dissolvida em metanol, vertida em uma coluna SCX-2 e lavada com metanol. O produto eluído com amônia 2 N em metanol e o solvente foi evaporado para dar uma goma. A goma foi triturada com éter, filtrada, secada em uma estufa a vácuo a 45 0C durante a noite para produzir o produto do título como um sólido branco (62 mg, 43 %).

.1H RMN (DMSO 400,13 MHz d4AcOH a 373K) 0,69 (m, .2H), 0,92 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,87 (d, 1H)

MS: m/z 364 (MH+).

.4-cloro-N-[(3-ciclopropil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2- amina foi preparado como no Exemplo 14. Exemplo 121

N' - [5 - [2- [5-(dimetilaminometil)-2-furil]etil] -1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)- .lH-pirazol-3-amina (118 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), 4-cloro-N-[(3-metil- isoxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina (também conhecido como 4-cloro-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidin-2-amina; 113 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq), cloreto de hidrogênio (2,0 M solução em éter dietílico, 0,25 ml, 0,5 mmol, 1,0 eq) e etanol (2,5 ml) foi agitada e aquecida a 80 0C por 45 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol contendo amônia (2,0 M) em diclorometano. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas até um sólido branco, 108 mg. Este material foi purificado ainda pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) usando um gradiente de 22 a 32 % de acetonitrila em água contendo solução a 1 % de hidróxido de amônio. As frações limpas foram absorvidas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido. (16 mg, 8 % de rendimento)

.1H RMN (499,8 MHz, DMSOd6, CD3CO2D) δ 2,19 (3H, s), .2,22 (6H, s), 2,87 - 2,90 (2H, m), 2,91 - 2,96 (2H, m), 3,46 (2H, s), 4,58 (2H, s), 6,03 (1H, d), 6,09 (2H, d), 6,14 (1H, d), 6,29 (1H, d), 7,86 (1H, d). MS: m/z 423 (MH+)

.5-(2-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-lH-pirazol-3- amina, usado como material de partida foi preparado como segue:

Acetonitrila (0,258 ml, 4,88 mmol, 1,2 eq) foi adicionada a uma pasta fluida de hidreto de sódio (196 mg dispersão em óleo mineral, 4,88 mmol, 1,2 eq) em dioxano anidro (15 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 5 minutos. 3-{5- [(dimetilamino)metil]-2-furil}propionato de etila (917 mg, 4,07 mmol, 1,0 eq) foi depois adicionado e a reação foi submetida a refluxo durante a noite por .18 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e etanol (1,9 ml) foi adicionado, seguido por cloreto de hidrazina (558 mg, 8,14 mmol, 2,0 eq). A mistura foi submetida a refluxo por 1 hora. Depois de esfriar o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano contendo 10 % de metanol (50 ml) e as purezas insolúveis foram separadas por filtração. O filtrado foi evaporado para dar o produto bruto como um óleo dourado, 1,07 g. Este material foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica eluindo com um gradiente de 0 - 10 % de metanol (contendo amônia a 2 M) em diclorometano. As frações puras de produto foram combinadas e evaporadas para dar um óleo claro. (520 mg, 55 % de rendimento)

.1H RMN (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (6H, s), 2,70 - 2,74 (2H, m), 2,81 - 2,85 (2H, m), 3,40 (2H , s), 5,20 (1H, s), 6,03 (1H, d), 6,15 (1H, d). MS: m/z 235 (MH+)

.3-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}propionato de etila, usado como material de partida foi preparado como segue:

Uma mistura de 3-(2-furanil)propionato de etila (12,11 g, 72,0 mmol, 1,0 eq), cloreto de dimetilamônio (6,76 g, 82,8 mmol, 1,15 eq), 37 % formaldeído aquoso (6,43 g, 79,2 mmol, 1,1 eq) em ácido acético (75 ml) foi agitada na temperatura ambiente até que se formasse uma solução. A solução foi deixada repousar por 44 horas. A mistura foi evaporada até um óleo. Esta foi colocada em suspensão em água e extraída com acetato de etila (2 χ 250 ml). A camada aquosa (contendo produto) foi basificada até o pH 11 com solução 4 M de hidróxido de sódio e depois extraída em acetato de etila (2 χ .250 ml). Estes extratos foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio e evaporados para dar o produto bruto como um óleo marrom escuro, 6,5 g. Este material foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol (contendo amônia a 2 M) em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporados para dar um óleo marrom claro. (3,44 g) Este material foi repurificado pela cromatografia em coluna de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol (contendo amônia a 2M) em diclorometano. As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas para dar um óleo marrom claro. (1,36 g, 8 % de rendimento)

1H RMN (399,9 MHz, CDC13) δ 1,24 (3H, t), 2,29 (6H, s), 2,62 - 2,65 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,47 (2H, s), 4,11 - 4,15 (2H, m), 5,95 (1H, d), 6,11 (1H, d). MS: m/z 226 (MH+) Exemplo 129

N'-[5-[2-(5-metoxitiofen-2-il)etil]-1 H-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5- il)metil]pirimidina-2,4-diamina

5-(2-(5-metoxitiofen-2-il)etil)-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq) foi adicionado a 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (101 mg, 0,45 mmol, 1 eq) em etanol (3 ml). A solução resultante foi agitada a 80 0C por 24 horas. A mistura resultante foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de hidróxido de amônio) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir N'-[5-[2-(5-metoxitiofen-2- il)etil]-lH-pirazol-3-il]-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4- diamina (60,0 mg, 32,6 %) como um sólido branco.

1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (3H, s), 2,81 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,78 (3H, s), 4,52 (2H, d), 6,07 (1H, d), 6,10 (1H, s), 6,45 - 6,46 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,82 (1H, d), 9,40 (1H, s), 11,94 (1H, s). MS m/z 412 (MH+).

.5-(2-(5-Metoxitiofen-2-il)etil)-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Acetonitrila (1,174 ml, 22,47 mmol, l,8eq) foi adicionada às gotas à diisopropilamida de lítio (11,24 ml, 22,47 mmol, 1,8 eq IM em THF) em THF (80 ml) a -78 0C em um período de 5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a -78 0C por 10 minutos. 3-(5-metoxitiofen-2- il)propionato de metila (2,5 g, 12,48 mmol, 1 eq) foi adicionado às gotas e a reação foi agitada por 30 minutos antes de ser deixada aquecer a 22 °C. A mistura de reação foi diluída com etanol (80 ml) e monohidrocloreto de hidrazina (1,539 g, 22,47 mmol, 1,8 eq) foi adicionada. A reação foi aquecida a 70 0C até que a formação de pirazol fosse completa. A mistura resultante foi evaporada até a secura, colocada em suspensão em DCM e filtrada. O filtrado foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 5-(2-(5-metoxitiofen-2-il)etil)-lH- pirazol-3-amina (875 mg, 31,4 %)

.1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 2,69 (2H, t), 2,89 (2H, t), .3,80 (3H, s), 4,51 (2H, s), 5,22 (1H, s), 6,07 (1H, d), 6,44 (1H, d), 11,18 (1H, s). MS m/z 224 (MH+).

.3-(5-metoxitiofen-2-il)propionato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

.3-(5-metoxitiofen-2-il)prop-2-enoato de (E)-metila (4 g, 2,52 mmol, 1 eq) e paládio, (5 % em Carbon 50 de umidade) (0,8 g, 0,16 mmol, .0,01 eq) em EtOH (100 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 3 bar e 25 0C por 15 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente evaporada para dar o produto bruto como um óleo amarelo (2,58 g, 63 %).

.1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 2,59 (2H, t), 2,86 - 2,88 (2Η, m), 3,59 (3Η, t), 3,79 (3Η, s), 6,06 - 6,07 (1Η, m), 6,45 - 6,46 (1Η, m). MS m/z 201 (ΜΗ+).

.3-(5-metoxitiofen-2-il)prop-2-enoato de (E)-metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Ao 5-metoxitiofeno-2-carbaldeído (5,69 g, 40 mmol, 1 eq) em DCM (150 ml) foi adicionado (trifenilfosforilideno) acetato de metila (20,1 g, .60 mmol, 1,5 eq) às porções. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada até a secura e purificada pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 2 a 5 % de acetato de etila em isoexano para dar o produto como um sólido amarelo (5,24 g, 66 %).

.1H RMN (400,13 MHz CDC13) δ 3,75 (3H, s), 3,92 (3H, s), .5,93 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,63 (1H, d). MS m/z 199 (MH+).

.5-Metoxitiofeno-2-carbaldeído, usado como material de partida, foi preparado como segue:

Uma solução de n-butil-lítio (35,5 ml, 56,93 mmol, 1,3 eq 1,6 M em hexanos) foi adicionada a uma solução de 2-metoxitiofeno (5 g, 43,79 mmol, 1 eq) em etoxietano (100 ml) a 0 0C sob nitrogênio. A reação foi agitada por 15 minutos e depois DMF (4,41 ml, 56,93 mmol, 1,3 eq) foi adicionado às gotas. A temperatura foi deixada elevar até 25 0C em 15 minutos. A mistura foi aquecida a 35 0C por 1 hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e vertida em água. A mistura foi extraída com éter dietílico (x 3), os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSO^ e evaporados para dar o produto bruto como um líquido amarelo (7,2 g, > 100 %)·

1H RMN (400,13 MHz CDC13) δ 3,99 (1H, s), 6,34 (1H, d), .7,51 (1H, d), 9,67 (1H, s). Exemplo 130

N' -[5- [2-(2-metóxi-1,3 -tiazol-5-il)etil] -1 H-pirazol-3 -il] -N- [(3 -metil-1,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina 5-[2-(2-metóxi-l,3-tiazol-5-il)etil]-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq) foi adicionado a 4-cloro-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5- il)metil]pirimidin-2-amina (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq) em etanol (3 ml). A solução resultante foi agitada a 80 0C por 18 horas. A mistura resultante foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1 % de TFA) e MeCN como eluentes. O produto bruto foi convertido para a base livre de hplc preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de hidróxido de amônio) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir N'-[5-[2-(2- metóxi-1,3 -tiazol-5-il)etil]-1 H-pirazol-3 -il]-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] pirimidina-2,4-diamina (47,0 mg, 25,6 %) como um sólido branco.

1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (3H, s), 2,83 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,95 (3H, s), 4,53 (2H, d), 6,10 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,83 (1H, s), 9,36 (1H, s), 11,92 (1H, s). MS m/z 413 (MH+).

5-[2-(2-metóxi-l,3-tiazol-5-il)etil]-lH-pirazol-3-amina, usado como material de partida, foi preparado como segue: Acetonitrila (0,29 ml, 5,5 mmol, 2 eq) foi adicionada às gotas até uma solução de diisopropilamida de lítio (1,8 M em THF, 3,05 ml, 5,5 mmol, 2 eq) em THF (20 ml) a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar a -78 0C por 10 minutos, 3-(2-metóxi-l,3-tiazol-5- il)propionato de metila (553 mg, 2,75 mmol, 1 eq) em THF (5 ml) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada a -78 0C por 20 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente. Etanol (20 ml) foi adicionado seguido por monohidrocloreto de hidrazina (471 mg, 6,87 mmol, 2,5 eq) e a reação foi submetida a refluxo durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia em coluna de sílica eluindo com Oa 10 % de metanol em diclorometano para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (401 mg, 65 % de rendimento). 1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 2,83 (2H, t), 2,96 (2H, t), 4,03 (3H, s), 5,46 (1H, s), 6,80 (1H, s). MS: m/z 225 (MH+).

.3-(2-metóxi-l,3-tiazol-5-il)propionato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

(E)-3-(2-metóxi-l,3-tiazol-5-il)prop-2-enoato de metila (650 mg, 3,26 mmol, 1 eq) e 5 % de Pd em sulfato de bário (1,63 g, 3,26 mmol) em etanol (10 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 1 atmosfera e 25 0C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um líquido amarelo claro (563 mg, 86 % de rendimento). 1H RMN (399,902 MHz, CDC13) δ 2,61 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,83 (1H, s). MS: m/z 202 (MH+).

(E)-3-(2-metóxi-l,3-tiazol-5-il)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

(E)-3-(2-cloro-l,3-tiazol-5-il)prop-2-enoato de metila (400 mg, 1,96 mmol, 1 eq), metóxido de sódio (319 mg, 5,89 mmol, 3 eq) e metanol seco (12 ml) foram adicionados em um frasco de microonda. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C em reator de microonda por 15 mins. O procedimento foi repetido exatamente na mesma escala sob exatamente as mesmas condições e as reações combinadas para trabalho. As reações combinadas foram evaporadas, o resíduo absorvido em água (50 ml), neutralizado com HCl 2 N (aq.), extraído com EtOAc (2 χ 50 ml) e as fases orgânicas combinadas secadas em sulfato de sódio. Depois de filtrar, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (655 mg, 84 % de rendimento). 1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 4,09 (3H, s), 6,05 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, d). MS: m/z 200 (MHf)

(E)-3-(2-cloro-l,3-tiazol-5-il)prop-2-enoato de metila, usado como material de partida, foi preparado como segue:

2-trifenilfosforanilidenoacetato de metila (3,4 g, 10,16 mmoles, 1,5 eq) foi adicionado às porções a uma solução agitada de 2-cloro- l,3-tiazol-5-carbaldeído (1 g, 6,78 mmol, 1 eq) em DCM (20 ml) na temperatura ambiente e a reação foi deixada agitar durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia em coluna de sílica para produzir o composto do título como um sólido incolor (1,153 g, 84 % de rendimento).

1H RMN (399,902 MHz, DMSO) δ 3,74 (3H, s), 6,42 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,11 (1H, s) Ensaio de Quinase

Para determinar a inibição da atividade de FGFR, os ensaios de quinase foram conduzidos usando a tecnologia ELISA (Ensaio Imunossorvente Ligado à Enzima).

Os ensaios de atividade da quinase foram realizados em placas de polipropileno de 384 reservatórios (Matrix, 4311) com um volume total de 40 μΐ em cada reservatório. Cada reservatório foi revestido com 2 μg de substrato polyEAY (Sigma, P3899) a 4 0C durante a noite. As placas foram depois lavadas uma vez com 100 μΐ de PBS e uma vez com 100 μΐ de HEPES 50 mM (pH 7,4) antes da adição dos reagentes de ensaio de quinase. Cada reação da quinase conteve 0,1 ng de domínio de FGFR quinase rotulado com His6 (domínio da FGFR quinase (aminoácidos 458 a 765, C488A, C584S) no terminal N fundido a um rótulo His6 e sítio de clivagem TEV codificado pela seguinte seqüência; [MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]. A alanina final denota o início da seqüência da proteína de FGFR. A proteína resultante foi expressada e purificada com base em Mohammadi et al, Cell Vol 86, 577-587 (1996)), 50 mM de HEPES (pH 7,4), 0,1 mM de Na3VO4, .0,1 mM de DTT, 0,05 % (v/v) de Triton Xl 00, 20 mM MgCl2, 160 μΜ ATP. Várias concentrações de compostos de teste foram cada uma adicionada em 5 % (v/v) de DMSO para produzir uma concentração de DMSO de ensaio final de 1,25 % (v/v). As reações de quinase foram incubadas na temperatura ambiente por 45 minutos e interrompidas por lavagem da placa três vezes com 100 μΐ de PBS mais 0,05 % de Tween. 40 μΐ de a um em 10000 de diluição de anticorpo 4G10-HRP (Upstate Biotechnology, UBI 16-105) fabricado em 0,5 % (p/v) de BSA/ PBS foram depois adicionados a cada reservatório e as placas incubadas na temperatura ambiente por uma hora. A seguir disso, as placas foram depois lavadas repetidamente com 100 μΐ de PBS mais 0,05 % de Tween para remover todos os traços da solução de anticorpo. 40 μΐ de 50 μg/ml de 3,3',5,5'-Tetrametilbenzidina (Sigma, T2885), 0,05 M de tampão de fosfato-citrato, contendo 0,03 % de perborato de sódio foi adicionado a cada reservatório e as placas incubadas na temperatura ambiente por doze minutos. A reação de cor foi interrompida pela adição de 20 μΐ de H2SO4 2M e as placas lidas a 450 nm em um Spectrafluor Plus (Tecan). Os valores de dados médios para cada concentração de composto de teste, os reservatórios de controle não tratado e reservatórios de controle a 100 % de inibição foram usados para determinar o valor IC50 dos compostos de teste. O valor de IC50 é a concentração de composto de teste que inibe 50 % da atividade de FGFR quinase.

Resultados dos testes de Inibição de FGFR para os exemplos de 1 a 11, 17 a 22, 24 a 30 e 66 a 73

Exemplo Classe de Atividade

.1 B

.2 B

.3 A

.4 B

.5 C 6 A 7 A 8 A 9 A 10 A 11 A 17 A 18 A 19 B 20 B 21 A 22 B 24 B 25 B 26 B 27 A 28 B 29 A 30 B 66 A 67 A 68 A 69 A 70 A 71 A 72 B 73 A

Atividade: A menor do que 0,1 μΜ

B maior do que 0,1 μΜ e menor do que 1 μΜ C maior do que 1 μΜ e menor do que 10 μΜ

Por exemplo, o Exemplo 33 foi medido ter uma IC50 de 92 nM Ensaio de Quinase (usando a tecnologia de Caliper)

Para determinar a inibição da atividade de FGFR, ensaios de quinase foram conduzidos usando a tecnologia Caliper.

Os ensaios de atividade de quinase foram realizadas em placas Greiner de 384 reservatórios de volume baixo, com um volume de reação total de 12 μΐ por reservatório. A concentração final de quinase ativa de FGFRl em cada reservatório de reação foi de 7,2 nM. O substrato para cada ensaio foi um peptídeo feito de encomenda com rótulo fluorescente (13 aminoácidos no comprimento) a seqüência da qual foi específica para a FGFRl quinase.

Os compostos foram diluídos em série em 5 % (v/v) de DMSO, antes de ser adicionado às placas de ensaio. A Enzima (a 7,2 nM [final]) e Substrato (a 3,6 μΜ [final]) foram adicionados separadamente às placas de composto, em tampão de reação [compreendendo: 50 mM de MOPS - pH 6,5, 0,004 % de Triton, 2,4 mM de DTT, 12 mM de MgCl2, 408 μΜ de ATP] resultando em uma concentração de DMSO final na mistura de reação de 0,8 %.

As placas de ensaio foram incubadas na temperatura ambiente por 1,5 h, antes que a reação fosse interrompida com a adição de tampão [compreendendo: 100 mM de HEPES - pH 7,5, 0,033 % de Brij-35, 0,22 % de Caliper Coating Reagent #3, 88 mM de EDTA, 5 % de DMSO]. As placas de ensaio interrompidas foram depois lidas usando o Caliper LabChip® LC3000 (que usa microfluídicos para medir uma mudança na mobilidade entre peptídeo rotulado fluorescente e a forma FGFRl quinase - fosforilada deste peptídeo).

Os valores de dados médios para cada concentração de composto, reservatórios de controle não tratado e reservatórios de controle com 100 % de inibição foram usados para determinar a IC5o para cada composto de teste. A IC50 é a concentração de composto, que inibe a atividade de FGFRl quinase em 50 % no contexto deste ensaio.

Os seguintes compostos foram testados neste ensaio e exibiram uma IC50 de:

Menos do que 30 μΜ 37, 142;

com os seguintes sendo < 10 μΜ 34, 35, 36, 38, 39, 49, 51, 55, .134, 143, 74, 75, 81, 85, 87, 90, 92, 95, 96, 129, 98, 99, 100, 114, 116, 119;

com os seguintes sendo < 1 μΜ 23, 24, 25, 26, 31, 32, 40, 45, .47, 48, 50, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 62, 64, 122, 123, 127, 136, 138, 80, 83, 88, .89, 93, 94, 101, 137, 104, 105, 106, 109, 115, 117, 118, 121, 130;

com os seguintes sendo < 200 nM 27, 28, 29, 30, 33, 41, 42, .43, 44, 14, 15, 16, 52, 56, 61, 63, 65, 124, 125, 126, 128, 132, 133, 141, 66, .67, 68, 69, 70, 71, 73, 78, 79, 82, 84, 86, 91, 102, 103, 131, 135, 107, 108, .110-113,120.

Fosforilação de Erk estimulada pelo fator de crescimento

Estes e outros ensaios foram usados para avaliar a capacidade de um composto de teste para inibir a sinalização celular estimulada pelo fator de crescimento em linhagens de célula de mamífero. Isto foi obtido medindo- se a quantidade de fosforilação de Erk regulada pela tirosina quinase receptora dentro de uma célula a seguir do tratamento de composto.

As células NIH 3T3 (ECACC, 93061524) foram rotineiramente passadas em DMEM (Gibco BRL, 41966) mais 10 % de soro de bezerro fetal (FCS), 1 % de L-glutamina (Gibco BRL, 25030) a uma confluência não maior do que 80 %. Para empreender o ensaio, NIH 3T3's foram semeadas a 1 χ 104 células/reservatório em DMEM mais 10 % de soro de bezerro fetal, 1 % de L-glutamina em placas de 96 reservatórios (Costar, .3904) e incubadas a 37 0C (+5 % de CO2) em um incubado umidificado. Uma vez que as células estavam totalmente aderidas (tipicamente a seguir de 4 a 5 horas de incubação) os meios foram removidos de cada reservatório e as células suavemente lavadas com 100 μΐ de meio isento de soro morno. 90 μΐ de DMEM isento de soro mais 1 % de L-glutamina foram depois adicionados a cada reservatório e as placas foram retornadas para um incubador umidificado a 37 0C (+5 % de CO2). No dia seguinte, as placas foram dosadas com 10 μΐ de composto (diluídas a partir de estoque de 10 mM em DMSO usando DMEM isento de soro) e as placas foram retornadas para um incubador umidificado 37 0C (+5 % de CO2) por uma hora. NIH 3T3 células foram depois estimuladas com uma concentração final de 3 ng/ml de bFGF (Sigma, F0291) por 20 minutos a 37 °C. A seguir da estimulação as células foram fixadas pela adição de formaldeído (4 % v/v de concentração final) e incubando na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução fixativa foi depois removida e os reservatórios foram lavados duas vezes com 100 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS/A) antes de permeabilizar as células pela adição de 50 μΐ/ reservatório de triton a 0,1 %/PBS/A por 10 minutos na temperatura ambiente. A solução de permeabilização foi depois removida e as células lavadas duas vezes mais com 100 μΐ/reservatório de PBS/A antes da adição de 50 μΐ/reservatório de anti-fosfo p44/42 (Cell Signalling Technology, 9106), diluída 1/500 com PBS/A mais 10 % de FCS. O anticorpo anti-fosfo p44/42 reconhece Erk fosforilado na treonina 202 e tirosina 204. A seguir da incubação na temperatura ambiente por 2 horas, a solução de anticorpo foi removida e os reservatórios foram lavados duas vezes com 100 μΐ/reservatório de PBS/A. 50 μΐ/reservatório de anticorpo secundário alexa flúor 488 anti-camundongo de cabra 1/250 (Molecular Probes, Al 1001) e 1/10000 Hoescht (Molecular Probes, H-3570) diluído com PBS/A mais 10 % de FCS foram adicionados e a placa incubada no escuro na temperatura ambiente por uma hora. Finalmente, as placas foram lavadas três vezes com 100 μΐ/ reservatório de PBS/A, deixando a lavagem final nos reservatórios antes de selar as placas. As placas foram lidas a 350 nm e 488 nm usando um Arrayscan (Cellomics). Os valores de intensidade de fluorescência média para cada concentração de composto de teste, reservatórios de controle não tratados e reservatórios de controle com 100 % de inibição foram usados para determinar o valor de IC5o dos compostos de teste. O valor IC50 é a concentração de composto de teste que inibe 50 % da fosforilação de Erk.

Os seguintes compostos foram testados neste ensaio e exibiram uma IC50 de:

com os seguintes sendo <30 μΜ 118; com os seguintes sendo < 10 μΜ 31, 34, 37, 46, 48, 51, 55, 79, .80, 81, 83, 85, 87, 88, 90, 95, 96, 98, 100, 109, 112, 113, 114, 115;

com os seguintes sendo < 1 μΜ 1, 23, 33, 35, 38, 39, 40, 43, .47, 53, 54, 72, 74, 76, 77, 78, 82, 86, 89, 92, 104, 105, 106, 107, 108, 110;

com os seguintes sendo < 200 nM 3, 41, 42, 44, 52, 53, 66, 67, .73,84,91,93,94,97, 111.

Por exemplo, o Exemplo 33 foi medido ter uma IC50 de 518 nM

Inibição com base em célula da fosforilação de FGFRl IIIc transitoriamente expressado (medido usando anticorpos primários fosfo-específicos e secundários fluorescentes).

Este ensaio é planejado para detectar inibidores da fosforilação de FGFRl transitoriamente expressado pelo tingimento com anticorpo de células fixadas detectadas usando a tecnologia ArrayScan. As células Cos-I foram rotineiramente passadas em DMEM (Gibco BRL, 41966) mais 3 % de soro de bezerro fetal (FCS), 1 % de L-glutamina (Gibco BRL, 25030) a uma confluência de 80 %. Para empreender o ensaio, as células Cos-I foram colhidas em 90 a 95 % de confluência para a transfecção de célula. Para cada placa de 96 reservatórios, 24 μΐ de Lipofectamina 2000 foram adicionados a .809 μ 1 de OptiMEM e incubadas na temperatura ambiente por 5 minutos. Para cada placa de 96 reservatórios, 20 μg de FGFRl rotulado com 3' FLAG / pcDNA3.1 (Doméstico clonel5, MSD 4793) foram diluídos com OptiMEM a um volume total de 833 μΐ. Volumes iguais de DNA e Lipofectamina 2000 foram combinados (DNA:Lipídeo = razão 1:1,2) e incubados na temperatura ambiente por 20 minutos.

As células Cos-I colhidas são contadas usando um contador coulter e diluídas ainda mais com FCS 1 %/DMEM a 2,5 χ IO5 células/ml. Para cada 96-reservatórios, 8,33 ml de células foram requeridos. A solução de transfecção complexada foi adicionada à solução de célula e as células foram semeadas a 2,5 χ IO5 células/ reservatório em DMEM mais 1 % de soro de bezerro fetal, 1 % de L-glutamina em placas de 96 reservatórios (Costar, .3904) e incubadas a 37 0C (+5 % de CO2) em um incubador umidificado durante a noite (24 horas). No dia seguinte, as placas foram dosadas com 25 μΐ de composto (diluído a partir de estoque de 10 mM em DMSO usando DMEM isento de soro) e as placas foram retornadas a um incubador a 37 0C umidificado (+5 % de CO2) por uma hora. O meio foi removido dos reservatórios usando aspiração a vácuo; as células foram fixadas pela adição de 50 μΐ de 100 % de metanol a cada reservatório e incubadas na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução fixativa foi depois removida e os reservatórios foram lavados uma vez com 200 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS/A) antes de permeabilizar as células pela adição de 50 μΐ/ reservatório de triton 0,1 % / PBS/A por 20 minutos na temperatura ambiente. A solução de permeabilização foi depois removida e as células lavadas uma vez mais com 200 μΐ / reservatório de PBS/A antes da adição de 40 μΐ de solução de anticorpo primário 1/1000 (Cell Signalling Technologies #CS3476; FGFRl anti-fosfo de camundongo diluído em PBS/A com 10 % de FCS + 0,1 % de Tween20) a cada reservatório.

A seguir da incubação na temperatura ambiente por 1 hora, a solução de anticorpo foi removida e os reservatórios foram lavados uma vez com 200 μΐ / reservatório de PBS/A. Depois 40 μΐ de solução de anticorpo secundário 1/500 (Al 1005; 594 anti-camundongo de cabra) e 1/10000 Hoechst (diluídos juntos em PBS/A com 10 % de FCS + 0,1 % de Tween 20) foram adicionados e a placa incubada no escuro na temperatura ambiente por uma hora. Finalmente, as placas foram lavadas uma vez com 200 μΐ / reservatório de PBS/A, deixando a lavagem final nos reservatórios antes de selar as placas. As placas foram lidas em um Arrayscan (Cellomics). Os valores do Canl 2 (594 nm) obtidos dos reservatórios não dosados (max) e composto de referência (min) dentro de uma placa são usados para ajustar os limites para 0 % e 100 % de inibição de composto. Os dados de composto foram normalizados contra estes valores para determinar a faixa de diluição de um composto de teste para dar 50 % de inibição de FGFRl fosforilado.

Os seguintes compostos foram testados neste ensaio e exibiu uma IC50 de:

Menos de 30 μΜ 5, ,58, 59, 60, 116, 118, 119, 121; com os seguintes sendo < 10 μΜ, 29, 31, 34, 38, 39, 40, 43, 45,46, 48, 49,51,63,64, 65, 78, 88, 95, 100, 105, 108, 109, 113, 128,;

com os seguintes sendo < 1 μΜ 3, 15, 16, 24, 30, 41, 47, 52, 53, 54,, 61, 62, 66,91,93,94, 110, 111, 120,;

com os seguintes sendo < 200 nM, 13, 14, 27, 28, 42, 56, 57, 67,, 73,97, 102, 103.

Inibição com base em célula da fosforilação de FGFRl IIIc transitoriamente expressada por intermédio do uso da tecnologia ECHO (medida usando anticorpos primário fosfo-específico e secundário fluorescente).

Este ensaio é planejado para detectar inibidores da fosforilação de FGFRl transitoriamente expressada pelo tingimento com anticorpo de células fixadas detectadas usando a tecnologia ArrayScan. As células Cos-I foram rotineiramente passadas em DMEM (Gibco BRL, 41966) mais 3 % de soro de bezerro fetal (FCS), 1 % de L-glutamina (Gibco BRL, 25030) a uma confluência de 80 %. Para empreender o ensaio, as células Cos-I foram colhidas em 90 a 95 % de confluência para a transfecção de célula. Para cada placa de 96 reservatórios, 24 μΐ de Lipofectamina 2000 foram adicionados a 809 μΐ de OptiMEM e incubadas na temperatura ambiente por 5 minutos. Para cada placa de 96 reservatórios, 20 de FGFRl rotulado com 3' FLAG / pcDNA3.1 (Doméstico clonel5, MSD 4793) foram diluídos com OptiMEM a um volume total de 833 μΐ. Volumes iguais de DNA e Lipofectamina 2000 foram combinados (DNA:Lipídeo = razão 1:1,2) e incubadas na temperatura ambiente por 20 minutos.

As células Cos-I colhidas são contadas usando um contador coulter e diluídas ainda mais com FCS 1 % /DMEM a 2,5 χ IO5 células/ml. Para cada 96-reservatórios, 8,33 ml de células foram requeridos. A solução de transfecção complexada foi adicionada à solução de célula e as células foram semeadas a 2,5 χ IO5 células/ reservatório em DMEM mais 1 % de soro de bezerro fetal, 1 % de L-glutamina em placas de 96 reservatórios (Costar, 3904) e incubadas a 37 0C (+5 % de CO2) em um incubador umidificado durante a noite (24 horas).

No dia seguinte, os compostos de amostras de peso seco foram dissolvidos em 100 % de DMSO para dar concentração de 10 mM. 40 μΐ do composto foram dispensados nos reservatórios de cada quadrante através da placa 384 Labcyte (inclusive de um controle positivo (100 % de DMSO), um controle negativo (10 μΜ) e um composto de referência (250 nM)). A placa 384 Labcyte foi depois transferida para o Hydra para diluir os compostos 1:100 nos reservatórios remanescentes do quadrante. 70 μΐ de meio foram aspirados da placa de ensaio usando o Quadra antes que a placa fosse transferida no ECHO 550. A placa de composto 384 Labcyte também foi transferida no ECHO 550. A transferência do composto para a placa de ensaio no ECHO 550 foi nas faixas de concentração de 1) 10 μΜ, 2) 3 μΜ, 3) 1 μΜ, 4) 0,3 μΜ, 5) 0,1 μΜ, 6) 0,01. As placas foram suavemente batidas para misturar o composto com o meio de célula e deixadas incubar a 37 0C com 5 % de CO2 por 1 hora.

Os meios foram removidos dos reservatórios usando aspiração a vácuo; as células foram fixadas adicionando-se 50 μΐ de 100 % de metanol a cada reservatório e incubadas na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução fixativa foi depois removida e os reservatórios foram lavados uma vez com 200 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS/A) antes de permeabilizar as células pela adição de 50 μΐ/ reservatório de triton 0,1 % / PBS/A por 20 minutos na temperatura ambiente. A solução de permeabilização foi depois removida e as células lavadas uma vez mais com 200 μΐ / reservatório de PBS/A antes da adição de 40 μΐ de solução de anticorpo primário 1/1000 (Cell Signalling Technologies #CS3476; FGFRl anti-fosfo de camundongo diluído em PBS/A com 10 % de FCS + 0,1 % de Tween20) a cada reservatório.

A seguir da incubação na temperatura ambiente por 1 hora, a solução de anticorpo foi removida e os reservatórios foram lavados uma vez com 200 μΐ / reservatório de PBS/A. Depois 40 μΐ de solução de anticorpo secundário 1/500 (Al 1005; 594 anti-camundongo de cabra) e 1/10000 Hoechst (diluídos juntos em PBS/A com 10 % de FCS + 0,1 % Tween 20) foram adicionados e a placa incubada no escuro na temperatura ambiente por uma hora. Finalmente, as placas foram lavadas uma vez com 200 μΐ / reservatório de PBS/A, deixando a lavagem final nos reservatórios antes de selar as placas. As placas foram lidas em um Arrayscan (Cellomics). Os valores do Canal 2 (594 nm) obtidos a partir de reservatórios não dosados (max) e composto de referência (min) dentro de uma placa são usados para ajustar os limites para 0 % e 100 % de inibição de composto. Os dados de composto foram normalizados contra estes valores para determinar a faixa de diluição de um composto de teste que dá 50 % de inibição de FGFRl fosforilado. Os seguintes compostos foram testados neste ensaio e exibiram uma IC5o de:

Menos do que 30 μΜ

.5,19, 22, 36, 58, 59, 127, 134, 137, 139, 143;

com os seguintes sendo <10 μΜ

.4, 17, 20, 26, 50, 63, 64, 65, 79, 123, 128, 130, 133, 136, 138, .140, 142,;

com os seguintes sendo < 1 μΜ

.2,3,8, 11, 13, 18,21,32,41,44, 52, 57, 62, 66, 82, 84,91,93, .101, 122, 125, 129, 132, 135, 141,;

com os seguintes sendo < 200 nM

.6,7, 10, 14, 15, 16, 25, 28, 42, 56, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 94, .97, 102, 103, 111, 120, 124, 126, 131.

Inibição da Fosforilação do Receptor do Fator de Crescimento 1 equivalente à Insulina

Este ensaio de célula de ponto final de imunofluorescência mede a capacidade de um composto de teste para reduzir os níveis medidos de fosforilação de IGFlR depois da estimulação com IGFl em células R+. As células R+ foram derivadas pela transfecção de células de fibroblasto de camundongo R" com IGFlR humano. As células R+ foram rotineiramente cultivadas em meio de cultivo DMEM (Gibco BRL, 41966) contendo 2 mM de L-Glutamina (Invitrogen Código n° 25030-024) e 10 % (v/v) de soro bovino fetal (FBS)) em um incubador a ar com 5 % de CO2 a 37° C.

Para empreender o ensaio, as células R+ foram semeadas a 5 χ .1000 células/ reservatório em DMEM mais 1 % de soro de bezerro fetal, 1 % de L-glutamina em placas Packard View pretas de 96 reservatórios (PerkinElmer .6005182) e incubadas a 37 0C (+5 % de CO2) em um incubador umidificado. No dia seguinte, as placas foram dosadas com 10 μΐ de composto concentrado .10 χ (diluído a partir de estoque de 10 mM em DMSO e DMEM sem soro) e as placas foram e retornadas a um incubador umidificado a 37 0C (+5 % de CO2) por 30 minutos. As células foram testadas em duplicatas em uma faixa de dose adequada para medir com precisão a IC50 do composto.

A seguir do tratamento com composto, as células R+ foram estimuladas com uma concentração final de 30 nM de IGFl (Gropep IMOO1) por 20 minutos a 37 °C. O IGFl foi dissolvido de acordo com as instruções do fabricante em uma solução de estoque a 26 μΜ e diluído em DMEM sem soro. A seguir da estimulação, as células foram fixadas pela adição de formaldeído (4 % v/v concentração final) e incubadas na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução fixativa foi removida e os reservatórios foram lavados duas vezes com 100 μΐ de solução salina tamponada com fosfato contendo 0,05 % de Tween20 (PBS-Tween 20) antes da permeabilização das células pela adição de 50 μΐ / reservatório de Triton a .0,05 % em PBS por 10 minutos na temperatura ambiente. A solução de permeabilização foi removida e as células foram lavadas duas vezes com 100 μΐ / reservatório de PBS - Tween 20 antes da adição de 50 μΐ de solução bloqueadora contendo 2 % de BSA (Sigma. A-78888) + 2 % de soro de cabra (DAKO X0907) em PBS. As placas foram incubadas por 1 hora na temperatura ambiente. A solução bloqueadora foi aspirada dos reservatórios e .50 μΐ de IGFlR / IR anti-fosfo fosfo específico duplo de coelho (BioSource .44-804) diluído 1/350 em solução de bloqueio foram adicionados aos reservatórios. Adicionalmente, anticorpos domésticos incitados contra fosfo IGFlR também foram usados em um título adequado determinado para cada lote.

A seguir da incubação na temperatura ambiente por 1 hora, a solução de anticorpo foi removida e os reservatórios lavados duas vezes com .100 μΐ / reservatório de PBS - Tween 20. 50 μΐ/ reservatório de Alexa Fluor conjugado anti coelho (Invitrogen/Molecular Probes- Al 1008) foram adicionados aos reservatórios em uma diluição de 1/1000 em solução de bloqueio. As placas foram incubadas na temperatura ambiente por uma hora. Finalmente, as placas foram lavadas três vezes com 100 μΐ / reservatório de PBS - Tween. Depois da adição de 100 μΐ / reservatório de PBS as placas foram seladas com um selo preto.

O sinal associado com fosfo IGFlR Fluorescente verde em cada reservatório foi medido usando um Acumen Explorer HTS Reader (TTP Labtech Ltd., Cambridge). A emissão de fluorescência associada com Fosfo IGFlR pode ser detectada a 530 nm a seguir da excitação a 488 nm. O instrumento é um citômetro de microplaca de fluorescência de varredura a laser, que amostra o reservatório em intervalos regulares e usa algoritmos de limiar para identificar todas as intensidades fluorescentes acima do fundo da solução sem a necessidade de gerar e analisar uma imagem. Estes objetos fluorescentes podem ser quantificados e fornecem uma medida dos níveis de fosfo IGFlR em células. Os dados de resposta de dose de fluorescência obtidos com cada composto foram exportados em um pacote de software adequado (tal como Origin) para realizar a análise de ajuste de curva. Os níveis de Fosfo-IGFlR em resposta ao tratamento do composto versus controles estimulados e não estimulados foram expressados como um valor IC50. Isto foi determinado calculando-se a concentração de composto que foi requerido para dar uma redução de 50 % do sinal de fosfo - IGFlR máximo.

Resultados de Testes de Inibição de IGFR para os exemplos 1, 3, 4, 9 a 11, 17, 18, 27, 66 a 68 e 70

Exemplo N2 Classe de célula IGF

1 D

3 C

4 D

6 B

9 C

10 B .11 C

.17 D

.18 C

.24 D

.27 D

.29 D

.30 D

.31 D

.32 C

.33 D

.34 D

.35 D

.36 D .37 C

.38 B

.39 D

.40 C

.41 C

.42 C

.43 D

.44 D

.46 C

.47 C

.48 D

.50 D

.51 D

.52 D

.53 D

.54 C 55 D

56 C

60 D

61 D

62 D

65 D

66 D

67 C

68 D

70 D

73 C

74 D

75 D

76 D

87 D

88 D 89 C

90 D

91 D

92 D

93 D

94 D

95 D

96 D

97 C

99 D

100 C

101 D

102 B .103 C .104 C .105 D .106 C .107 D .109 D .110 C .111 C .113 C .114 D .115 D .116 D .118 D .120 C

Atividade: A menor do que 0,1 μΜ

B maior do que 0,1 μΜ e menor do que 1 μΜ

C maior do que 1 μΜ e menor do que 10 μΜ

D maior do que 10 μΜ

Conclusão: Embora os compostos testados mostrem alguma inibição de IGFR em células, os compostos mostram potência reduzida contra IGFR em relação aos níveis muito mais altos de potência contra FGFR como demonstrado nos resultados de ensaio de enzima. A inibição reduzida de IGFR é desejável para melhorar efeitos potenciais sobre a produção de insulina ou fator de crescimento.

Ensaio de Inibição de Citocromo P450

O potencial inibidor (IC5o) dos compostos de teste contra 5 isoformas de citocromo P450 (CYP) humanas (1A2,2C9,2C19,3A4 e 2D6) foi avaliado usando um ensaio in vitro de ponto final fluorescente automatizado modificado de Crespi(Crespi e Stresser, 2000). Frações subcelulares microssômicas preparadas a partir de linhagens de célula de levedura que expressam cada isoforma de CYP humano foram usadas como uma fonte de enzima neste ensaio. A atividade das 5 CYPs humanas principais foi determinada a partir da biotransformação de vários substratos de coumarina a metabólitos fluorescentes, na presença de NADPH. A inibição destas CYPs resultou em uma diminuição na quantidade de metabólitos fluorescentes formados. A comparação da fluorescência observada na presença de concentrações variáveis de composto de teste com aquela observada na sua ausência deixou um valor IC50 a ser calculado. Experimentos iniciais foram realizados para otimizar os parâmetros cinéticos do ensaio e estes foram listados na tabela 1. As soluções de estoque de cada CYP, com o seu respectivo substrato, foram preparadas em tampão de fosfato pH 7,4 (ver a Tabela 1) e 178 μΐ foram adicionados ao reservatório de uma placa de microtítulo de 96 reservatórios preto sólido, fundo chato, de 300 μΐ (Coming Costar). Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO/acetonitrila e adicionados (2 μΐ) à reação para dar concentrações finais de 0,1, 0,3, 1, 3 e 10 μΜ. Depois da pré-incubação a 37° C por 5 min as reações foram iniciadas com a adição de NADPH (20 μΐ, concentração mostrada na tabela 1). O teor de solvente final em cada incubação foi < 2 % (1 % do composto de teste e um máximo de 1 % do substrato). Os controles de solvente apropriados e os brancos de substrato foram incluídos em cada experimento para avaliar a atividade de controle e identificar qualquer fluorescência inerente devido aos compostos de teste. Além disso, inibidores conhecidos de cada CYP foram incluídos como controles positivos (ver a Tabela 3 para concentrações de inibidor e faixas de IC50 esperadas). As reações foram interrompidas em pontos de tempo definidos (ver a Tabela 1) pela extinção com 100 μΐ do solvente (acetonitrila:tampão de Tris 0,5 M 80:20 v/v). As placas foram lidas em um fluorímetro (Spectrafluor Plus) nos comprimentos de onda de excitação e emissão apropriados (listados na tabela 2) e a atividade percentual, corrigida para o controle, foi plotada contra a concentração de composto de teste. A IC50 (a concentração de composto de teste requerida para causar 50 % de inibição da atividade metabólica) para cada CYP foi depois determinada a partir da inclinação destas plotagens. <table>table see original document page 399</column></row><table>

Tabela 1: Concentrações de reagentes de ensaio e condições de ensaio.

<table>table see original document page 399</column></row><table>

Tabela 2: Comprimentos de onda de excitação e emissão usados pelo

fluorímetro Spectrafluor Plus para detectar metabólitos fluorimétricos. CEC e HFC foram obtidos da Ultrafine Chemicals; CHC foi obtido da Molecular

Probes; MFC, MAMC, HAMC e BFC foram obtidos da Gentest Corporation.

<table>table see original document page 399</column></row><table>

Tabela 3: Inibidores conhecidos e condições experimentais otimizadas para cada uma das 5 isoformas de CYP humanas. A fluvoxamina foi obtida da Tocris Cookson Ltd; Sulfafenazol e Quinidina foram obtidos da Sigma; Omeprazol foi obtido da AstraZeneca; Cetoconazol foi obtido da Ultrafine Chemicals.

Referência

Crespi CL, Stresser, DM., Fluorometric screening for metabolism-based drug-drug interactions. J Pharmacol Toxicol Methods. 2000, 44(1): 325-31.

Teste Comparativo dos Exemplos 1 e 9.

Exemplo Fgf Ic50 Ic50 Ic50 Ic50 Ic50 Comparativo Ic50 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 (a) 0,14 0,79 10 10 10 3,31 (b) 0,36 0,46 1,12 10 10 4,40 (c) 0,03 0,1 1,98 9,06 10 0,22 (d) 0,09 0,1 3,08 2,88 10 0,37 Exemplos 1 0,21 10 10 10 10 5,70 9 0,04 2,19 10 10 10 10

Os compostos descritos nos Exemplos 1 e 9 foram testados contra compostos conhecidos inibidores de IGFR (como descritos na W003/048133).

O Exemplo Comparativo (a) é 5-bromo-N-[(3-metilisoxazol-5- il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (W003/048133, Exemplo 1)

O Exemplo Comparativo (b) é 5-cloro-N-[(3-metilisoxazol-5- 15 il)metil]-N'-(5-metil-2H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (W003/048133, Exemplo 2)

O Exemplo Comparativo (c) é 5-bromo-N'-(5-ciclopropil-2H- pirazol-3-il)-N-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina (W003/048133, Exemplo 3)

O Exemplo Comparativo (d) é 5-bromo-N-[(3-metilisoxazol-5- il)metil]-N'-(5-propil-2H^irazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (W003/048133, Exemplo 47)

Conclusão: Os compostos da presente invenção (Exemplo 1 e .9) enquanto mostram boa inibição de FGFR, também mostram inibição de Citocromo P450 diminuída quando comparados com inibidores de IGF conhecidos. A baixa inibição de Citocromo P450 é desejável melhorar as interações medicamento !medicamento potenciais.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 402</formula> em que R1 representa um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Q-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Cj-C6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometila), ciano e hidroxila, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Cj-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila C1- C6, -OSO2 alquila C1.6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila C1 .6, - SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo carbociclilóxi C3-C12 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila 1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1-C6, -NR37R38, -C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometil), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo heterociclilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila Cr C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila CrC6 amino, di-(alquila CrC6)amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51 grupo, ou -A-B; R representa hidrogênio ou um grupo alquila CrC3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino; R4 representa hidrogênio, um grupo alquila Cj-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino, um grupo alquenila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, um grupo alquinila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C3, um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi Ci-C3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila Cr C3) amino, -C(O)NR52R53, -NR54R55, -S(O)yR56; A representa um substituinte alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou um alquilenoóxi Cj opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CpC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, cicloalquila Cs-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometil), e hidroxila; B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, ciclo-alquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, alquilóxi CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-5, alquila CpC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros; m é 0, 1 ou 2; η é 0, 1 ou 2; ρ é 0, 1 ou 2; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1 ou 2 χ é 0, 1 ou 2; y é 0, 1 ou 2; R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R13 e R14 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R13 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R15 e R16 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R15 e R16 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R17 e R18 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R17 e R18 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R19 e R20 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R19 e R20 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R21 e R22 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R23 e R24 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Q-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R23 e R24 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CpC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R25 e R26 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R27 e R28 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R27 e R28 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R29 e R30 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R29 e R30 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R31 e R32 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C6 ou cicloalquila C3-C6, ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R33 e R34 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R33 e R34 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R35 e R36 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C^-Ce, ou R35 e R36 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R37 e R38 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R39 e R40 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R39 e R40 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R41 e R42 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R41 e R42 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R43 e R44 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R43 e R44 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R45 e R46 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R e R46 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R47 e R48 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R47 e R48 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R49 representa alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila C1- C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometil), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de .4 a 6 membros; R50 e R51 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R50 e R51 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R52 e R53 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R52 e R53 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R54 e R55 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R54 e R55 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R56 representa alquila Ci-Ce ou cicloalquila C3-C6; R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R57 e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R59 e R60 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R61 e R62 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R63 e R64 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; e em que (i) quando R1 é um alquenila C2-C6 opcionalmente substituído, grupo heterociclila de 4 a 6 membros, grupo alcóxi C1-C6, grupo carbociclilóxi C3-C12, um heterociclilóxi de 5 a 6 membros, -S(O)xR49, - S(O)2NR50R51 ou grupo -A-B, R representa um grupo alquila C1-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila Ci-C3) amino, um grupo cicloalquila C3-Cs opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 e alcóxi CpC3, um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3, um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo mono-alquila Ci-C3 aminocarbonila, um grupo di-(alquila Cj-C3) aminocarbonila, um grupo alcóxi CrC3 carbonila, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H; ou (ii) quando R1 é um alquila Ci-Cô opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5, R3 representa um grupo alquila CrC5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Cj-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H; contanto que composto da fórmula 1 não seja N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-propan-2-il- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil- lH-pirazol-3-il)-N-[(3-propan-2-il-1,2- oxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-cicloexil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-lH- pirazol-3-il)-6-metil-pirimidina-2,4-diamina, N- [(3 -cicloexil-1,2-oxazol-5-il)metil] -N' -(5-ciclopropil-1H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, .6-metil-N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan- .2-il-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(3-dietilaminopropil)- N2-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina, N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(2-dietilaminoetil)-N2- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, .6-(2-dietilaminoetóxi)-N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5- il)metil]-N'-(5-propan-2-il-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-il- .lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, .6-(2-dimetilaminoetóxi)-N-[(3-propan-2-il-1,2-oxazol-5- il)metil]-N'-(5-propan-2-il-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, 6-(2-dimetilaminoetóxi)-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]- N'-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, 6-(2-dietilaminoetóxi)-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-etil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina N'-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-etil-l ,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, ou N' -(5 -ciclopropil-1 H-pirazol-3 -il)-N- [(3 -etil-1,2-oxazol-5 - il)metil]-6-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)pirimidina-2,4-diamina.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que: R1 representa um grupo alquila CpC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR5R6, -C(O)NR7R8, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Cj-C6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, ciano, hidroxila e trifluorometil), ciano e hidroxila, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR9R10, -C(O)NR11R12 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometil), e hidroxila, um grupo alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Cj-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR13R14, -C(O)NR15R16 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um grupo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR17R18, -C(O)NR19R20, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)m alquila C1- C6, -NR21R22, -C(O)NR23R24, -SO2NR25R26 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometil), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila Cr C6, -OSO2 alquila Ci. 6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila Cr6, - SO2NR35 R 36(cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometil), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila C1-C6, -NR37R38, - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1- C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)r alquila C1- C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila C1-C6 amino, di-(alquila C1-C6) amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, um grupo -S(O)xR49, um grupo -S(O)2NR50R51, ou -A-B; R2 representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (- NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino; R4 representa hidrogênio, um grupo alquila Ci-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino, um grupo alquenila CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi Ci-C3, um grupo alquinila Cj-C6 opcionalmente substituído com alcóxi Cj-C3, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído com alcóxi Ci-C3, um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila Cr C3) amino, -C(O)NR52R53, -NR54R55, -S(O)yR56; A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometil), e hidroxila, ou um alquilenoóxi Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-Ce, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometil), e hidroxila, ou um oxialquileno Ci opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6, alquila CrC6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, ciclo-alquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, alquilóxi CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, - C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-5, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros; m é O, 1 ou 2; η é O, 1 ou 2; ρ é O, 1 ou 2; r é Ο, 1 ou 2; s é 0, 1 ou 2 χ é 0, 1 ou 2; y é 0, 1 ou 2; R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R9 e R10 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R11 e R12 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R13 e R14 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R13 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R15 e R16 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R'5 e R16 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R17 e R18 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R17 e R18 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R19 e R20 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R19 e R20 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R21 e R22 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R23 e R24 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R23 e R24 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R25 e R26 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R27 e R28 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R27 e R28 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R29e R30cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R29 e R30 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R31 e R32 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R33 e R34 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R33 e R34 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R35 e R36 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R35 e R36 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R37 e R38 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R39 e R40 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R39 e R40 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R41 e R42 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R41 e R42 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R43 e R44 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R43 e R44 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R45 e R46 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R45 e R46 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R47 e R48 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R47 e R48 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R49 representa alquila Cj-C6, cicloalquila C3-C6 ou -CH2Ar em que Ar representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Cr C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)s alquila Cr C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometil), - CH2OCO2H, halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de .4 a 6 membros; R50 e R51 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R50 e R51 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R52 e R53 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R52 e R53 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R54 e R55 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R54 e R55 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R56 representa alquila CrC6 ou cicloalquila C3-C6; R57 e R58 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R57 e R58 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R59 e R60 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cj-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R59 e R60 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-C6, ou R61 e R62 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R63 e R64 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; R65 e R66 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6, ou R65 e R66 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado; e em que (i) quando R1 é um alquenila C2-C6 opcionalmente substituído, grupo heterociclila de 4 a 6 membros, grupo alcóxi CrC6, grupo arilóxi C6, heteroarilóxi de 5 a 6 membros, -S(O)xR49, -S(O)2NR50R51 ou grupo -A-B, R3 representa um grupo alquila Ci-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila CrC3) amino, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 e alcóxi CrC3, um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3, um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo mono-alquila CrC3 aminocarbonila, um grupo di-(alquila CrC3) aminocarbonila, um grupo alcóxi C1-C3 carbonila, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H; ou (ii) quando R1 é um alquila Cj-C6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5, R3 representa um grupo alquila Ci-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Cj-C3, ciano, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila CrC3 amino e di-(alquila Ci-C3) amino, um grupo cicloalquila C3-C5 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 e alcóxi CrC3, um grupo heterociclila de 3 a 5 membros saturado opcionalmente substituído com por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3 e cicloalquila C3, um grupo -CONH2, um grupo -CN , ou um grupo -CO2H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contanto que composto da fórmula 1 não seja N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-propan-2-il- .l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-propan-2-il-l,2- oxazol-5-il)-metil]pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-cicloexil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-6-metil-pirimidina-2,4-diamina, N- [(3 -cicloexil-1,2-oxazol-5 -il)metil]-N' -(5 -ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-pirimidina-2,4-diamina, .6-metil-N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan- .2-il-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(3-dietilaminopropil)- N2-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina, N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(2-dietilaminoetil)-N2- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, .6-(2-dietilaminoetóxi)-N-[(3-propan-2-il-1,2-oxazol-5- il)metil]-N'-(5-propan-2-il-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N-[(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]-N'-(5-propan-2-il- lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, .6-(2-dimetilaminoetóxi)-N-[(3-propan-2-il-1,2-oxazol-5- il)metil]-N'-(5-propan-2-il-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-N-[(3-metil-l,2- oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-propan-2-il-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil- lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, .6-(2-dimetilaminoetóxi)-N-[(3-metil-l,2-oxazol-5-il)metil]- N'-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, .6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3 -metil-1,2-oxazol-5 -il)metil] -N' - (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dimetilaminoetóxi)-N- [(3-etil-l,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-6-(2-dietilaminoetóxi)-N- [(3-etil-l ,2-oxazol-5-il)metil]pirimidina-2,4-diamina, ou N'-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N-[(3-etil-l,2-oxazol-5- il)metil]-6-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)pirimidina-2,4-diamina.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, um grupo alquila CrC6; um cicloalquila C3-C5; um grupo alcóxi Ci-C6.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio, metila ou metóxi.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio ou um grupo alquila CrC3.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio ou metila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo alquila Ci-C5; um grupo cicloalquila C3-C5; um grupo oxolan-2-ila; um grupo CH2N(CH3)2; um grupo -CONHMe ou um grupo -CONH2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo alquila CrC5; um grupo cicloalquila C3-C5; um grupo oxolan-2-ila; ou um grupo -CONH2.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R representa metila, ciclopropila ou -CONH2.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R representa metila ou ciclopropila.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo alcóxi CrC6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC6, arilóxi C6, cicloalquila C3-C6, -NR27R28, -C(O)NR29R30 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), hidroxila e um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Ci- C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)n alquila Ci- C6, -OSO2 alquila Cr6, -NR31R32, -C(O)NR33R34, -NHC(O)O alquila Cr6, - SO2NR35R36 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila; um grupo arilóxi C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonila, alquila Ci- C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(O)p alquila Ci-C6, -NR R , - C(O)NR39R40, -SO2NR41R42 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila Ci-C6 amino, hidroxila e trifluorometil), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila; ou um grupo heteroarilóxi de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila Ci- C6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, -S(0)ralquila Ci-C6, -NR43R44, -C(O)NR45R46, -SO2NR47R48 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono-alquila Ci-C6 amino, di-(alquila Ci-C6)amino, hidroxila e trifluorometil), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila.

15.Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo alcóxi Ci-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi Ci-C6.

16.Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo alcóxi C1-C6

17.Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo alcóxi CrC3

18.Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo i-propóxi

19.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 representa -A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi Cj-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, um alquilenoóxi C, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila, ou um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, ciclo-alquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, alquilóxi C1-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila C1-C6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, - C(O)NR R , -SO2NR R (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 representa -A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; ou um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e B representa um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometil), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 representa -A-B em que A representa um alquileno C2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; ou um oxialquileno C1 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6 tio, -NR57R58, -C(O)NR59R60 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila C1-C6 amino, hidroxila e trifluorometila), e hidroxila; e B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila Ci-C6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila C1-C6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, alquila CrC6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

22.Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 representa -A-B em que A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC6, cicloalquila C3-5, alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenilcarbonila, fenila, benzila, benzilóxi, -S(O)s alquila CrC6, -OS(O)2 alquila CrC6, -NR61R62, -C(O)NR63R64, -SO2NR65R66 (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, alquila Ci-C6 tio, amino (-NH2), mono- e di-alquila CrC6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

23.Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 representa -A-B em que A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Cj-C6, alcóxi CrC6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenila, -NR61R62, -C(O)NR63R64, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cr C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, nitro, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

24.Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 representa -A-B em que A representa um -CH2CH2- ou um -OCH2-; e B representa um anel de fenila ou um anel de piridin-4-ila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila Cj-C6, alcóxi CrC6, alcóxi CrC6 carbonila, alquila CrC6 carbonilamino, fenila, -NR61R62, -C(O)NR63R64, (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, amino (-NH2), mono- e di-alquila Cr C6 amino, hidroxila e trifluorometila), halogênio, ciano, carboxila e hidroxila, e opcionalmente em que dois ou mais substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel parcial ou completamente não saturado de 4 a 6 membros.

25.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 19 a 24, caracterizado pelo fato de que R61 e R62 cada um independentemente representa hidrogênio, Ci-C4, particularmente alquila Cr C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc- butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou R61 e R62 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila, morfolinila ou piperidinila); e R63 e R64 cada um independentemente representa hidrogênio, CrC4, particularmente alquila Cr C2 (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc- butila) ou cicloalquila C3-C6 (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila), ou Roj e R0 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros saturado (tal como pirrolidinila, morfolinila ou piperidinila).

26.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 representa um metila, etila, propila, i-propila, hidroximetila, ciclopropila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, p-metoxifeniletila, m-metoxifeniletila, 3,5-dimetoxifeniletila, i- propóxi, benzilóxi, ou um grupo (3,5-dimetoxifenil)metóxi.

27.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2- (3,5-dimetoxifenil)etila, i-propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3- hidroxifenil)etila, 2-(3,5-diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3- (metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2- [3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2-[3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]-etila, (3- hidroxifenil)metóxi, (3,5-diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metóxifenil)metóxi, 2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)etila, (5-fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)metóxi, 2-(5- fluoro-2-metóxi-piridin-4-il)etila, (3 -metóxi-5 -metil-fenil)metóxi, (3 - fluorofenil)metóxi, (3-clorofenil)metóxi, 2-(3-aminofenil)etila, 2-(5- metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2-furil)etila, (2,6-dimetoxipiridin-4-il)metóxi ou um 2-(3-cloro-5-metóxi-fenil)etila.

28.Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i- propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5- diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2- [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]-etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5- diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metóxi-fenil)metóxi, 2-(2,6-dimetoxipiridin- 4-il)etila, (5-fluoro-2-metóxi -piridin-4-il)metóxi, 2-(5-fluoro-2-metóxi- piridin-4-il)etila, (3-metóxi-5-metil-fenil)metóxi, (3-fluorofenil)metóxi, (3- clorofenil)metóxi, 2-(3-aminofenil)etila, 2-(5-metoxitiofen-2-il)etila, 2-(2- furil)etila ou um 2-(3-cloro-5-metóxi-fenil)etila.

29.Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i- propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5- diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2- [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]-etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5- diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metóxi-fenil)metóxi, ou um 2-(3-cloro-5- metóxi-fenil)etila.

30.Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio e R1 representa um grupo alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila) substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi C1-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) [que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi Ci-C3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi)], e hidroxila; um grupo alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alcóxi CrC3 (tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila; um grupo fenilóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila CrC3 (tal como metila, etila, propila e i-propila), alcóxi Ci-C3(tal como metóxi, etóxi, propóxi e i-propóxi) e ciclopropila; ou -A-B em que A representa um alquileno C2 ou oxialquileno Ci, e B representa um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila CrC3, alcóxi CrC3 ou C(O)NR63R64.

31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hidroximetila, metoxipropila, etoxipropila, feniletila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(3,5-dimetoxifenil)etila, i- propóxi, benzilóxi, (3,5-dimetoxifenil)metóxi, 2-(3-hidroxifenil)etila, 2-(3,5- diidroxifenil)etila, (3-metoxifenil)metóxi, [3-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]metóxi, 2-[3-(metilcarbamoil)fenil]etila, 2- [3-metóxi-5-(metilcarbamoil)fenil]-etila, (3-hidroxifenil)metóxi, (3,5- diidroxifenil)metóxi, (3-cloro-5-metóxi-fenil)metóxi, ou um 2-(3-cloro-5- metóxi-fenil)etila.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 31, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 32, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo alquila Cj- C5; um grupo cicloalquila C3-C5; ou um grupo -CONH2.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 33, caracterizado pelo fato de que (i) quando R1 é um grupo heterociclila opcionalmente substituído de 4 a 6 membros, grupo alcóxi CrC6, grupo arilóxi Ce, heteroarilóxi de 5 a 6 membros ou grupo -A-B, R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila, -CONH2 ou -CONHMe, ou (ii) quando R1 é um alquila CrC6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila C3-C5, R3 representa metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila ou -CONH2.

35. Composto de acordo com as reivindicações 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que R3 representa metila, ciclopropila ou -CONH2.

36.Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado qualquer um dos Exemplos.

37.Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, 120, 1,2, 4, 8, 12, 17, 18, 19,1 20, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 15 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 143 5, 22, 36, 58, 59, 60, 75, 87, 99,101, 118, 119, 127 e 134.

38.Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, 27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, 120, 1,2, 4, 8, 12, 17, 18, 19,1 20, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 63, 64, 65, 74, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 98, 100,104, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 125, 130, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 142 e 143.

39.Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, .6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, .73, 84, 91, 93, 94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135, 141, .27, 30, 52, 53, 54, 61, 62, 70, 72, 107, e 120.

40.Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos Exemplos 3, .6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 28, 29, 41, 42, 43, 44, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 71, .73,84,91,93,94, 97, 102, 103, 111, 124, 126, 128, 129, 131, 132, 135 e 141.

41.Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido mais acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reagir um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 438</formula> em que X representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio ou sulfanila tal como metanossulfanila ou sulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi), Z representa hidrogênio ou um halogênio, e R1 e R4 são como mais acima definidos para um composto da fórmula (I) com um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 438</formula> em que R2 e R3 são como definidos mais acima para um composto da fórmula (I) para dar, quando Z é hidrogênio, um composto da fórmula (I) ou, quando Z é halogênio, um composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 439</formula> e (ii) quando Z é um halogênio, opcionalmente reagir um composto da fórmula (VI) com um reagente de desalogenação para dar um composto da fórmula (I); e opcionalmente depois (i) ou (ii) realizar um ou mais dos seguintes: •converter o composto obtido a um outro composto da invenção •formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

42. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido mais acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto da fórmula (IX), <formula>formula see original document page 439</formula> em que Y é um grupo de partida tal como cloro, e R\ Rj e Kt são como definidos mais acima para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 440</formula> em que R1 é como definido mais acima para um composto da fórmula (I) e opcionalmente realizar um ou mais dos seguintes: • converter o composto obtido a um outro composto da invenção • formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

43. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como mais acima definido mas em que R4 representa um grupo alcóxi Ci-C6 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono- alquila C1-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino, -NR54R55, ou -S(O)yR56, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto da fórmula (XII) <formula>formula see original document page 440</formula> com um composto da fórmula (XIII) H-R4 (XIII) em que R4 representa um grupo alcóxi Ci-C6 opcionalmente substituído com alcóxi CrC3, hidroxila, amino (-NH2), mono-alquila Cj-C3 amino e di-(alquila CrC3) amino, -NR54R55, ou -S(O)yR56 em que y = 0, e quando R4 é -S(O)yR56 em que y = 0, opcionalmente reagir com um agente de oxidação, e opcionalmente realizar um ou mais dos seguintes: • converter o composto obtido a um outro composto da invenção • formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

44. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 40, em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

45. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 40, com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

46. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a .40, caracterizado pelo fato de ser para o uso em terapia.

47. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em terapia.

48. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 40.

49. Método para modular a atividade do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR), caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 40.