KR20090108124A - Ｐｉ 3-키나제 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물; 단독의 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 상기 신규 화합물과 제약상 허용되는 담체의 조성물; 및 성장 인자, 단백질 세린/트레오닌 키나제, 및 인지질 키나제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 질환, 예컨대 증식성 질환, 염증성 및 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 상태, 자가면역 및 심혈관 질환의 예방 또는 치료에서 단독의 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물, 암 질환, 염증성 기도 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 질환, 자가면역성 질환 및 심혈관 질환

Description

ＰＩ 3-키나제 억제제 및 그의 사용 방법{PI 3-KINASE INHIBITORS AND METHODS OF THEIR USE}

본 발명은 신규한 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독의 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 이들 화합물을 임의로 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수많은 질환, 특히 성장 인자, 수용체 티로신 키나제, 단백질 세린/트레오닌 키나제, G 단백질 커플링된 수용체 및 인지질 키나제 및 포스파타제의 비정상적인 활성 중 하나 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에서, 단독의 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매하는 지질 키나제의 한 부류를 포함하며, 이를 통해 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP₂) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP₃)가 생성되고, 이들은 다시 플렉스트린-상동성 부위, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개 원 형질막에 있는 다양한 신호전달 복합체에 결합시킴으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로 작용한다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 두 가지 부류 1 PI3K 중에서, 부류 1A PI3K는 p85σ, p55σ, p50σ, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 소단위와 구성적으로 관련이 있는 p110 촉매 소단위 (σ, β, δ 이소형)로 이루어진 이종이합체이다. 부류 1B의 하위 부류는 두 가지 조절 소단위 p101 또는 p84 중 하나와 관련이 있는 p110γ 촉매 소단위로 이루어진 이종이합체를 한 일원으로 갖는다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 소단위의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특이적 서열에서 포스포티로신 잔기에 결합하여 부류 1A PI3K를 활성화 및 국소화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 부류 1B PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 여러 가지 레퍼토리에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 부류 I PI3K의 인지질 생성물은 상류 수용체를 증식, 생존, 주화성, 세포 소통, 운동성, 대사, 염증성 및 알레르기성 반응, 전사 및 번역을 비롯한 하류 세포 활성과 연결시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).

여러 경우, PIP₂ 및 PIP₃는 바이러스성 종양유전자 v- Akt의 인간 상동체의 생성물인 Akt를 원형질막으로 동원하고, 이는 성장 및 생존에 중요한 여러 세포내 신호전달 경로를 위한 중심점으로서 작용한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)]; [Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)]). 대개 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 비정상적인 조절은 인간 암에서 가장 유행하는 사건 중 하나이며, 여러 수준에서 상승하는 것으로 밝혀졌다. 종양 저해제 유전자 PTEN은 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시타이드를 탈인산화시켜 PI3K 활성을 길항시키는 것으로서, 이는 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형에 대한 유전자 PIK3CA, 및 Akt가 증폭되며, 이들 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 여러 인간 암에서 입증되었다. 게다가, p85-p110 복합체를 상향 조절하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 몇몇 인간 암에서 기재되었다. 마지막으로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA에서 체세포 미스센스 돌연변이는 광범위한 인간 암에서 상당한 빈도로 기재되었다 (문헌 [Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]). 이러한 관찰은, 포스포이노시톨-3 키나제의 탈조절 및 이 신호전달 경로의 상류 및 하류 요소가 인간 암 및 증식성 질환과 관련된 가장 흔한 탈조절 중 하나임을 나타낸다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988- 1004 (2005)]).

상기 측면에서, PI3K의 억제제가 증식성 질환 및 다른 장애의 치료에 특별한 가치가 있을 것이다.

<본 발명의 요약>

본 발명은 신규한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 억제 방법, 및 PI3K에 의해 조절되는 질환 상태의 치료 방법을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

X는 N이고 Y는 CR⁵이거나, 또는 Y는 N이고 X는 CR⁵이고;

Z는 N 또는 CR⁶이고;

R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알 키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, X가 N인 경우, R¹은 모르폴리노가 아니고;

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보 닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐 옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 그와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

Z는 N 또는 CR⁶이고;

R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포 닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 그와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

Z는 N 또는 CR⁶이고;

R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염에서 R¹은 치환 또는 비치환된 페닐이 아니다.

본 발명의 다른 실시양태는 제약상 허용되는 담체, 및 상기 정의된 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의된 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료 활성제와 조합하여 환자에게 투여함으로써, PI3K 활성에 의해 조절되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)는 다양한 성장 인자로부터의 신호를 매개하여 세포 증식 및 생존을 조절한다. 세린/트레오닌 (Ser/Thr, 또는 S/T) 단백질 키나제 (Akt로 지칭됨)는 PI3-키나제의 하류 표적으로 확인되었다. 이 단백질 키나제는 그의 플렉스트린 상동성 도메인과 PI3K 생성물인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP₃), 및 포스파티딜이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP₂)의 상호작용에 의해 세포막에 동원되고, 여기서 3-포스포이노시타이드-의존성 키나제-1 (PDK-1)에 의한 그의 촉매 도메인의 인산화에 의해 활성화된다. Akt는 또한 또다른 키나제 (PDK-2)를 통해 그의 C-말단 소수성 모티프에서 세린의 인산화에 의해 활성화된다. Akt의 활성화는 하류로 작용하여, 생존, 증식, 대사 및 성장 번역을 조절하는 세포 공정과 관련된 추가의 여러 키나제를 조절한다. PI3K는 또한 Akt와 관련이 없는 대등한 경로를 통해 형질전환, 세포 증식, 세포 골격 재정렬 및 생존에 영향을 미치는 세포 공정을 유도한다 (문헌 [Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]). 이들 경로 중 두 가지는 소형 GTP-결합 단백질 Cdc42 및 Rac1의 활성화, 및 혈청 및 글루코코르티코이드-유도성 키나제 (SGK)의 활성화이다. Cdc42 및 Rac1는 세포골격 이동 및 세포 운동성을 조절하고, 과발현시 종양유전자로 기능할 수 있는 것으로서, 이는 또한 RAS 경로와 연결되어 있다. 따라서, PI3K 활성은 다양한 하류 신호전달 경로를 자극하는 중심점으로 작용하는 3'-포스파티딜이노시톨 지질을 생성시킨다.

이들 경로가 무엇보다 암, 증식성 질환, 혈전성 질환 및 염증에서 종종 교란되는 세포 특성인 증식, 생존, 운동성 및 형태에 영향을 미친다는 것은, PI3K (및 그의 이소형)을 억제하는 화합물이 단일 제제로 또는 조합물로서 상기 질환의 치료에 유용성을 갖는다는 것으로 해석된다. 암에서, PI3K/Akt 경로의 탈조절은 PIK3CA 유전자의 과발현, PIK3CA 유전자 돌연변이 활성화, Akt 과발현, PDK -1 돌연변이, 및 PTEN의 결실/불활성화를 비롯하여 널리 입증되었다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988 (2005)]; [Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005)]; [Bonneau and Longy, Human Mutation 16:109 (2000)] 및 [Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)]). 최근의 발견들은, PIK3CA가 인간의 다양한 고형 종양에서 빈번하게 (30％ 초과) 돌연변이되고 (문헌 [Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)]), 가장 빈번한 이들 돌연변이가 세포 성장 및 침윤을 촉진시키고 (문헌 [Samuels et al., Cancer Cell 7:561 (2005)]), 형질전환시킴을 (문헌 [Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:18443 (2005)]) 나타낸다. 따라서, PI3K, 특히 PIK3CA에 의해 코딩되는 그의 p110α 이소형, 및 그의 돌연변이의 억제제는 이들 돌연변이 및 탈조절에 의해 유도된 암을 치료하는데 유용할 것이다.

화합물의 측면에서의 실시양태는 단백질 또는 지질 키나제의 억제제로서, 보다 특히 세린/트레오닌 키나제 및/또는 지질 키나제의 억제제로서, 더욱더 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 기능의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 PI3K, 또는 그의 p110α 이소형 촉매 소단위 또는 변이체의 억제제를 필요로 하는 환자의 치료에 유용한 제약 제제로 제제화되며, 특히 특정 실시양태에서, 암의 치료에서 세포 증식을 감소시키고 세포 사멸을 증가시키는 조성물 및 방법이 제공된다.

본원의 내용은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 다양한 실시양태에 관한 것이다. 기재된 다양한 실시양태는 여러 예시를 제공하는 것을 의미하며, 대안적인 종류를 기재하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 실시양태의 기재는 중복되는 범위를 가질 수 있음을 주목해야 한다. 본원에 논의된 실시양태는 단순히 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.

정의

청구항에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다.

"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 이 용어는 예를 들어 선형 및 분지형 탄화수소기, 예컨대 메틸 (CH₃-), 에틸 (CH₃CH₂-), n-프로필 (CH₃CH₂CH₂-), 이소프로필 ((CH₃)₂CH-), n-부틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂-), 이소부틸 ((CH₃)₂CHCH₂-), sec-부틸 ((CH₃)(CH₃CH2)CH-), t-부틸 ((CH₃)₃C-), n-펜틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-), 및 네오펜틸 ((CH₃)₃CCH₂-)을 포함한다.

"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에서 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다.

"알콕시"는 -O-알킬기를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.

"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬)을 나타내고, 여기서 치환된 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 아실은 "아세틸" CH₃C(O)- 기를 포함한다.

"아실아미노"는 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)시클로알케닐, -NRC(O)치환된 시클로알케닐, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭, 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노"는 -NH₂ 기를 나타낸다.

"치환된 아미노"는 -NR'R" 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-시클로알케닐, -SO₂-치환된 시클로알케닐, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 및 R"는 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R' 및 R"가 둘 다 수소는 아니며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다. R'가 수소이고, R"가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 때때로 알킬아미노로 지칭된다. R' 및 R"가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 때때로 디알킬아미노로 지칭된다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R' 또는 R" 중 하나가 수소이며 둘 다 수소는 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R' 및 R" 모두 수소가 아님을 의미한다.

"히드록시아미노"는 -NHOH 기를 나타낸다.

"알콕시아미노"는 -NHO-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐"은 -C(O)NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내며, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노카르보닐아미노"는 -NRC(O)NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노티오카르보닐아미노"는 -NRC(S)NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노카르보닐옥시"는 -O-C(O)NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노술포닐"은 -SO₂NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노술포닐옥시"는 -O-SO₂NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노술포닐아미노"는 -NR-SO₂NR¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미디노"는 -C(=NR¹²)R¹⁰R¹¹ 기를 나타내고, 여기서 R¹⁰, R¹¹, 및 R¹²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁰ 및 R¹¹은 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아릴" 또는 "Ar"은 6 내지 14개의 탄소 원자로 이루어지며 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 가진 1가 방향족 카르보시클릭기를 나타내며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있으며 (예를 들면, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 등), 단, 부착점은 방향족 탄소 원자에 있다. 바람직한 아릴기로는 페닐 및 나프틸이 있다.

"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.

"아릴옥시"는 -O-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 본원에서 정의한 바와 같고, 예를 들어 페녹시 및 나프톡시가 있다.

"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴)을 나타내며, 여기서 치환된 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아릴티오"는 -S-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴)을 나타내며, 여기서 치환된 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"알케닐"은 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 비닐, 알릴, 및 부트-3-엔-1-일이 있다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 나타내되, 단, 임의의 히드록시 치환기는 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알키닐"은 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐기를 나타낸다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 나타내되, 단, 임의의 히드록시 치환기는 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"아지도"는 -N₃ 기를 나타낸다.

"히드라지노"는 -NHNH₂ 기를 나타낸다.

"치환된 히드라지노"는 -NRNR'R" 기를 나타내고, 여기서 R, R', 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-시클로알케닐, -SO₂-치환된 시클로알케닐, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 및 R"는 임의로 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R' 및 R"가 둘 다 수소는 아니고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"시아네이트"는 OCN^- 기를 나타낸다.

"티오시아네이트"는 SCN^- 기를 나타낸다.

"카르보닐"은 2가 -C(O)-기를 나타내며, 이는 -C(=O)-과 동일하다.

"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 나타낸다.

"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O 아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR-C(O)O-알킬, 치환된 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 R은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, 치환된 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O 아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"시아노" 및 "카르보니트릴"은 -CN 기를 나타낸다.

"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며, 단일 또는 다중 시클릭 고리, 예컨대 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 갖는 시클릭 알킬기를 나타낸다. 적합한 시클로알킬기의 예로는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸이 있다.

"시클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖고, 하나 이상의 >C=C< 고리 불포화 부위, 바람직하게는 1 내지 2개의 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 비-방향족 시클릭 알킬기를 나타낸다.

"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 나타낸다.

"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 나타낸다.

"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.

"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 나타낸다.

"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.

"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 나타낸다.

"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 나타낸다.

"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 나타낸다.

"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 나타낸다.

"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH₂ 기를 나타낸다.

"치환된 구아니디노"는 -NR¹³C(=NR¹³)N(R¹³)₂을 나타내고, 여기서 각각의 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공통된 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R¹³ 기는 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, 적어도 하나의 R¹³은 수소가 아니고, 상기 치환기들은 본원에서 정의한 바와 같다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.

"헤테로아릴"은 고리내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있으며/거나 헤테로원자를 함유할 수 있으나, 단, 부착점은 방향족 헤테로아릴기의 원자에 있다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥사이드 (N→O), 술피닐, 또는 술포닐 잔기를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐이 있다.

"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 것과 동일한 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 나타낸다.

"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴) 기를 나타낸다.

"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 나타낸다.

"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴) 기를 나타낸다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 단일 고리 또는 다중 축합 고리, 예컨대 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 갖는 포화 또는 불포화기를 나타내며, 융합된 고리계에서 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으나, 단, 부착점은 비-방향족 고리에 있다. 일 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어, N-옥사이드, 술피닐, 술포닐 잔기를 제공한다.

"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 것과 동일한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴기를 나타낸다.

"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴기를 나타낸다.

"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴) 기를 나타낸다.

"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴기를 나타낸다.

"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴) 기를 나타낸다.

헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 및 테트라히드로푸라닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

"니트로"는 -NO₂ 기를 나타낸다.

"옥소"는 원자 (=O)를 나타낸다.

"스피로시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며, 스피로 결합 (상기 결합은 고리의 공통된 일원인 하나의 원자에 의해서만 형성됨)을 가진 시클로알킬을 갖는 2가 시클릭기를 나타내며, 예시적인 구조는 다음과 같다:

"스피로시클릴"은 스피로시클로알킬에 대해 기재한 바와 같이 스피로 결합을 가진 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 갖는 2가 시클릭기를 나타낸다.

"술포닐"은 2가 -S(O)₂- 기를 나타낸다.

"치환된 술포닐"은 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-시클로알케닐, -SO₂-치환된 시클로알케닐, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, -SO₂-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 치환된 술포닐은 예를 들어 메틸-SO₂-, 페닐-SO₂-, 및 4-메틸페닐-SO₂-이다.

"술폭사이드"는 2가 -S(O)- 기를 나타낸다.

"치환된 술포닐"은 -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-알케닐, -SO-치환된 알케닐, -SO-시클로알킬, -SO-치환된 시클로알킬, -SO-시클로알케닐, -SO-치환된 시클로알케닐, -SO-아릴, -SO-치환된 아릴, -SO-헤테로아릴, -SO-치환된 헤테로아릴, -SO-헤테로시클릭, -SO-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 치환된 술폭사이드는 예를 들어 메틸-SO-, 페닐-SO-, 및 4-메틸페닐-SO-이다.

"술포닐옥시"는 -OSO₂-알킬, -OSO₂-치환된 알킬, -OSO₂-알케닐, -OSO₂-치환된 알케닐, -OSO₂-시클로알킬, -OSO₂-치환된 시클로알킬, -OSO₂-시클로알케닐, -OSO₂-치환된 시클로알케닐, -OSO2₂-아릴, -OSO₂-치환된 아릴, -OSO₂-헤테로아릴, -OSO₂-치환된 헤테로아릴, -OSO₂-헤테로시클릭, -OSO₂-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐 C(S)-, 치환된 알키닐 C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.

"티올"은 -SH 기를 나타낸다.

"티오카르보닐"은 2가 -C(S)- 기를 나타내며, 이는 -C(=S)-와 동일하다.

"티온"은 원자 (=S)를 나타낸다.

"알킬티오"는 -S-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.

"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기를 나타니며, 치환된 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.

"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체 중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체로는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 있다.

"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 교호 형태의 화합물 (예를 들어, 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체), 또는 고리 -NH- 잔기 및 고리 =N- 잔기 둘 다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태 (예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸)를 나타낸다.

"환자"는 포유동물을 나타내며, 인간 및 인간이 아닌 포유동물을 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래된 화합물의 제약상 허용되는 염을 나타내며, 단지 예시로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄 염이 있으며, 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트가 있다.

"전구약물"은 대상체에게 투여하였을 때 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 직간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 유도체를 나타낸다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 화합물을 대상체에게 투여하였을 때 (예를 들어, 혈액으로 더욱 용이하게 흡수되도록 화합물을 경구 투여함으로써) 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 종류에 비해 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것이다. 전구약물로는 본 발명의 화합물의 에스테르 형태가 있다. 에스테르 전구약물의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 및 에틸숙시네이트 유도체가 있다. 전구약물에 대한 전반적인 고찰은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as New Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carrier in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 두 문헌은 본원에 참고로 포함된다.

환자에서 질환을 "치료하는" 및 "치료"는 1) 질환의 증상을 나타낼 소인이 있거나 나타낸 적이 없는 환자에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것, 2) 상기 질환을 억제하거나 그의 진행을 정지시키는 것, 또는 3) 상기 질환을 경감시키거나 역행시키는 것을 나타낸다.

달리 언급하지 않는다면, 본원에 상세하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 마지막 부분에 이어 부착점을 향해 인접한 관능기를 명명함으로써 이루어진다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 나타낸다.

상기 정의된 모든 치환된 기에서 그 자체에 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의하여 이루어진 중합체는 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된 치환기로서, 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴이 치환된 아릴기 등에 의해 더 치환되는 것)은 본원에 포함되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 그러한 경우에, 이러한 최대 치환 횟수는 3회이다. 예를 들면, 2개의 다른 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.

유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 형식 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)은 포함하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 이러한 허용되지 않는 치환 형식은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 그와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 N이고 Y는 CR⁵이거나, 또는 Y는 N이고 X는 CR⁵이고;

Z는 N 또는 CR⁶이고;

R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, X가 N인 경우, R¹은 모르폴리노가 아니고;

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 대표적인 실시양태에서, 본 발명은 Y가 N이고, X가 CR⁵인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Z가 N인 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Z가 CR⁶인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아미노 및 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 모르폴리노, 테트라히드로피라닐옥시 및 메톡시피리디닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, X가 N인 경우, R¹은 모르폴리노가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 -CO₂R_1a, -NR_1aR_1b, -NR_1aSO₂R_1b, -SOR_1a, -SO₂R_1a, 및 -SO₂NR_1aR_1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R_1a 및 R_1b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 치환 및 비치환된 헤테로아릴, 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 치환 또는 비치환된 페닐이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R²가 트리플루오로메틸, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R³이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁵가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁶이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 II>

상기 식에서,

Z는 N 또는 CR⁶이고;

R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Z가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Z가 CR⁶인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아미노 및 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 모르폴리노, 테트라히드로피라닐옥시 및 메톡시피리디닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 -CO₂R_1a, -NR_1aR_1b, -NR_1aSO₂R_1b, -SOR_1a, -SO₂R_1a, 및 -SO₂NR_1aR_1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R_1a 및 R_1b가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 치환 및 비치환된 헤테로아릴, 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 치환 또는 비치환된 페닐이 아닌 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R²가 트리플루오로메틸, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R³이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁵가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁶이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.

<화학식 III>

상기 식에서,

Z는 N 또는 CR⁶이고;

R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Z가 N인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Z가 CR⁶인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 -CO₂R_1a, -NR_1aR_1b, -NR_1aSO₂R_1b, -SOR_1a, -SO₂R_1a, 및 -SO₂NR_1aR_1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R_1a 및 R_1b가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환된및 비치환된 아릴, 치환 및 비치환된 헤테로아릴, 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 치환 또는 비치환된 페닐이 아닌 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R²가 트리플루오로메틸, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R³이 수소인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁵가 수소인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R⁶이 수소인 화학식 III의 화합물을 제공한다.

다른 대표적인 실시양태에서, 본 발명은 5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 2-아미노-5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민, 2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4,6-디모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 및 이들의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 2-아미노-5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민, 2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4,6-디모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 6-모르폴리노-N²-(퀴놀린-3-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민, 6-모르폴리노-N²-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 7-(2'-아미노-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 6-모르폴리노-N²-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 2-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민, 6-모르폴리노-N²-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, N²-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2'-아민, N^2'-메틸-N²-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민, N²-(6-메톡시퀴놀린-3-일)-N^2'-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, N^2'-메틸-6-모르폴리노-N²-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 7-(2'-(메틸아미노)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, N^2'-메틸-6-모르폴리노-N²-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민, 및 2-(3,4-디히드로퀴놀리닐(2H)-일)-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.

다른 측면에서, 바람직한 실시양태는 PI3K 억제제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 추가로, 화학식 I 내지 III의 화합물 이외에도, 중간체, 및 상응하는 이들의 합성 방법 또한 실시양태의 범위내에 포함된다는 된다는 것을 이해한다.

또다른 실시양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, Akt의 인산화 및 활성화를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Akt의 인산화 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 세포와 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, Akt의 인산화 및 활성화를 억제하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태는 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 또는 포스파티딜이노시톨 디포스페이트 (PIP₂)로부터 선택된 기질, 및 그의 지질 키나제를 화학식 I, II 또는 III의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 상기 기질의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하는, Akt의 인산화 및 활성화를 억제하는 방법을 제공한다. 더욱 특별한 실시양태에서, 인간은 암으로 고통받고 있다. 더욱 특별한 실시양태에서, 상기 암은 Akt의 인산화를 억제하는 화합물로 처리하는 것에 반응한다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 경구로 생체 이용가능하다.

또다른 실시양태는 pAkt의 활성을 억제할 수 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.

실시양태의 PI3K 억제제 화합물을 이용하여 PI3K, 또는 그의 p110α 이소형 촉매 소단위 또는 변이체를 억제하는 방법의 몇몇 실시양태에서, PI3K에 대한 상기 화합물의 IC₅₀ 값은 약 1 mM 이하이다. 이러한 다른 실시양태에서, IC₅₀ 값은 약 100 μM 이하, 약 25 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 0.1 μM 이하, 약 0.050 μM 이하, 또는 약 0.010 μM 이하이다.

일부 실시양태는 AKT의 인산화에 대한 EC₅₀ 값이 약 10 μM 미만인 실시양태의 화합물을 사용하여 Akt의 인산화 및 활성화를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 더욱 특별한 실시양태에서, 상기 화합물은 AKT 인산화 억제에 대한 EC₅₀ 값이 약 1 μM 미만이다. 더욱더 특별한 실시양태에서, 상기 화합물은 AKT 인산화 억제에 대한 EC₅₀ 값이 약 0.5 μM 미만이다. 더욱더 특별한 실시양태에서, 상기 화합물은 AKT 인산화 억제에 대한 EC₅₀ 값이 약 0.1 μM 미만이다.

특정 실시양태에서, 화합물은 Akt의 인산화를 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 인간 또는 동물 대상체에서 (즉, 생체내에서) Akt의 인산화를 억제할 수 있다.

일 실시양태에서, 인간 또는 동물 대상체에서 pAKT 수준 및/또는 활성을 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법에서, 바람직한 실시양태의 화합물은 인간 또는 동물 대상체에서 (즉, 생체내에서) pAKT 수준 및/또는 활성을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다.

실시양태의 PI3K 억제제 화합물을 사용하여 PI3K, 또는 그의 p110α 이소형 촉매 소단위 또는 변이체를 억제하는 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물의 IC₅₀ 값은 약 1 nM 내지 약 10 nM이다. 이러한 다른 실시양태에서, IC₅₀ 값은 약 10 nM 내지 약 50 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 1 μM 내지 약 25 μM, 또는 약 25 μM 내지 약 100 μM이다.

또다른 실시양태는 PI3K-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, PI3K 활성을 매개 (또는 조절)하기 위해 유효량의 PI3K 억제제 화합물을 환자에게 (예를 들면, 인간 또는 동물 대상체에게) 투여한다.

바람직한 실시양태의 화합물은 PI3K의 억제가 지시되는 경우에, 예를 들어 세포 증식성 질환, 예컨대 PI3K에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에서, 인간 또는 수의학적 용도를 위한 제약 조성물로서 유용하다. 항종양 효과는, PI3K의 억제가 내피 세포에서 PI3K 억제시에 달성될 수 있는 항혈관신생 활성과 조합되기 때문에, 직접적인 항증식성 효과를 발생시킬 수 있다. 특히, 화합물은 인간 또는 동물 (예를 들면, 쥐과) 암, 예를 들면 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 간 및 간내 담관; 간세포; 위; 신경교종/교아세포종; 자궁내막; 흑색종; 신우; 방광; 자궁체부; 자궁경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종의 치료에 유용하다.

실시양태의 제제는 또한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에, 예를 들면 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행의 감소에 유용하다. 실시양태가 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 유형 또는 기원에 상관없이 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다를 포함하는 천식, 경증 천식, 중간증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동에 의해 유발된 천식, 직업적인 천식 및 박테리아 감염 이후 유발된 천식이다. 천식의 치료는 또한 예를 들어 씨근거리는 증상을 보이며 "천명성 유아" (의학적 관심이 큰 정립된 환자 부류이며, 현재 대개 초기 또는 조기 천식으로 확인됨, "천명성 유아 증후군")로 진단되거나 진단될 수 있는 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

실시양태가 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예컨대 폐 섬유증, 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화가 있다. 실시양태는 또한 유형 또는 기원에 상관없이 기관지염, 예를 들면 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 프티노이드성 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 실시양태가 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 유형 또는 기원에 상관없이 진폐증 (기도 폐색이 흔히 동반되는, 염증성이며 일반적으로 직업적인 폐 질환, 만성 또는 급성이 있으며, 분진의 반복적인 흡입에 의해 발생), 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 아베스토시스(abestosis), 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증이 있다.

이들의 항염증 활성, 특히 호산구 활성화 억제와 관련하여, 바람직한 실시양태의 제제는 또한 호산구 관련 장애, 예를 들면 호산구증다증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련), 예컨대 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 과다호산구증가증, 및 예를 들면 로플러(Loffler) 증후군으로 인한 또는 그에 수반되는 기도의 호산구 관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 침입 (예컨대, 열대 호산구증다증), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (예컨대, 쿠르크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군), 호산구성 육아종, 및 약물 반응에 의해 발생하여 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.

실시양태의 제제는 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반, 과민성 동맥염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 표피 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.

실시양태의 제제는 또한 다른 질환 또는 상태, 특히 염증 요소를 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 눈의 질환 및 상태, 예컨대 결막염, 건조성 각결막염, 및 봄철 결막염, 코에 발병하는 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 및 자가면역 반응이 관련되거나 또는 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역성 혈액성 장애 (예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 피부경화증, 베게너(Wegener) 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 그레이브(Grave) 질환, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙 경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신염 증후군이 있거나 없음, 예컨대 특발성 신염 증후군 또는 미세 변화 신병증)을 치료에 사용될 수 있다.

또다른 실시양태는 백혈구, 특히 호중구 및 B 및 T 림프구를 억제하는 방법을 제공한다. 치료할 수 있는 의학적 상태의 예로는 자극된 퍼옥시드 방출, 자극된 엑소시토시스, 및 화학주성 이동 (바람직하게는 식세포 활성의 억제 또는 호중구에 의한 박테리아 사멸이 없음)으로 이루어진 군으로부터 선택된 바람직하지 않은 호중구 기능을 특징으로 하는 상태가 있다.

또다른 실시양태는 파골세포의 기능을 방해하고, 골 재흡수 장애, 예컨대 골다공증을 경감시키는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태는 실시양태의 제제를 이용하여, 질환 또는 상태, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 패혈성 쇼크, 이식후 동종이식 거부반응, 골 장애, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 골관절염, 비만, 재협착, 당뇨병, 예를 들면 진성 당뇨병 유형 I (청소년 당뇨병) 및 진성 당뇨병 유형 II, 설사 질환의 치료를 제공한다.

다른 실시양태에서, PI3K-매개 상태 또는 장애는 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압증, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸증, 심근경색증, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전성 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐색, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막증, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유도된 망막증, 및 증가된 안내압 또는 안구 수액 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 기재된 바와 같이, PI3K가 대등한 신호전달 경로를 통합시키는 제2 메신저 중심으로 기능하기 때문에, PI3K 억제제와 다른 경로 억제제의 조합물이 인간에서 암 및 증식성 질환을 치료하는데 유용할 것이라는 증거가 드러나고 있다.

인간 유방암의 대략 20-30％에서는 Her-2/neu-ErbB2가 과발현되며, 이는 약물 트라스투주맙의 표적이다. 트라스투주맙은 Her2/neu-ErbB2를 발현하는 일부 환자에서 내성 반응이 입증되었으며, 이들 환자 중 하위집합에서만 반응한다. 최근의 작업을 통해, 이러한 제한된 반응률이 트라스투주맙과 PI3K 또는 PI3K/AKT 경로의 억제제의 조합물에 의해 실질적으로 개선될 수 있음이 확인되었다 (문헌 [Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005)], [Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)]).

다양한 인간 악성 종양은 돌연변이 활성화 또는 Her1/EGFR 수준의 증가를 나타내며, 수많은 항체 및 소분자 억제제가 상기 수용체 티로신 키나제에 대항하도록 개발되었다 (예컨대, 타르세바, 게피티닙 및 에르비툭스). 그러나, EGFR 억제제는 특정 인간 종양 (예를 들면, NSCLC)에서 항종양 활성이 입증되었지만, 이들은 EGFR-발현 종양을 가진 모든 환자에서 전반적인 환자 생존을 증가시키는데는 실패하였다. 이는 PI3K/Akt 경로를 비롯한 Her1/EGFR의 여러 하류 표적이 다양한 악성 종양에서 높은 빈도로 돌연변이되거나 탈조절된다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 예를 들면, 게피티닙은 시험관내 검정에서 선암종 세포주의 성장을 억제한다. 그럼에도, 이들 세포주의 서브클론은 PI3K/Akt 경로의 활성화를 증가시키는 것으로 입증된 게피티닙에 대해 내성인 것으로 선별될 수 있다. 이 경로의 하향-조절 또는 억제는 상기 내성 서브클론이 게피티닙에 대해 반응하게 한다 (문헌 [Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)]). 게다가, PTEN 돌연변이를 가지며 EGFR을 과발현하는 세포주를 이용한 유방암의 시험관내 모델에서, PI3K/Akt 경로 및 EGFR를 둘 다 억제시킨 결과 상승 효과가 나타났다 (문헌 [She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005)]). 이들 및 추가의 결과는, 수용체 티로신 키나제의 EGFR 부류의 하나 이상의 조절제와 본 발명의 PI3K/Akt 경로 억제제의 조합이 암의 치료에 유용함을 나타낸다.

또한, TSC2 단백질 (투베린으로도 지칭됨)이 최근 Akt 기질로서 확인되었다. TSC2는 TSC1 단백질 (하마르틴으로도 지칭됨)과 이종이합체성 복합체를 형성하는 종양 저해제이다. TSC1 또는 TSC2에서의 돌연변이는 결절성 경화증 복합체 (TSC)를 발생시킨다. TSC1-2 복합체는 라파마이신 (mTOR)-랩터 복합체 (mTORC1)의 포유동물 표적을 부정적으로 조절한다. TSC2는 Ras-관련 소형 G 단백질 Rheb에 대한 GTPase-활성화 단백질 (GAP)이며, 이는 GTP-결합된 활성 형태일 때 mTORC1 키나제 활성을 활성화시킨다 (문헌 [Sarbassov et al., Curr Opin Cell Biol. 17:596-603 (2005)]). mTOR 활성화는 이 경로에서 PI3K-Akt 신호전달의 하류에 있으며, PI3K 및 Akt의 성장 인자 반응성을 상호 조절한다. mTOR이 mTOR 복합체 2 (mTORC2)의 릭터(rictor)와 관련이 있는 경우, 이는 Akt를 직접적으로 인산화시키며, 이로써 Akt를 활성화시킨다 (문헌 [Sarbassov et al., Science. 307:1098-1101 (2005)]). 따라서, mTORC1의 하나 이상의 조절제 및 본 발명의 PI3K/Akt 경로 억제제의 조합물이 암의 치료에 유용하다.

항-에스트로겐, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 요하는 세포 주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제한다. 최근, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, 세포 주기 정지에 있어 그의 억제 활성을 감쇠시키고, 이로써 항-에스트로겐 내성에 기여한다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, (2001)]). 상기 도노반(Donovan) 등의 문헌에서 보고된 바와 같이, MEK 억제제로 처리하여 MAPK 신호전달을 억제한 결과, 호르몬 불응성 유방암 세포주에서 p27의 비정상적인 인산화 상태 및 그에 따라 복구된 호르몬 민감성이 나타났다. 유사하게, Akt에 의한 p27Kip의 인산화는 또한 세포 주기를 정지시키는 그의 역할을 폐기시켰다 (문헌 [Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002)]). 따라서, 한 측면에서, 화학식 I 내지 III의 화합물은 통상의 항암제와 관련하여 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암에서 흔히 나타나는 호르몬 내성을 역행시키기 위해 상기 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

혈액성 암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전위는 구성적으로 활성화된 BCR-Abl 티로신 키나제를 유도한다. 발병 환자는 Abl 키나제 활성 억제의 결과로서 소분자 티로신 키나제 억제제인 이마티닙에 대해 반응성이다. 그러나, 진행된 단계의 질환을 가진 여러 환자가 초기에는 이미타닙에 대해 반응하지만, 이후에는 Abl 키나제 도메인에서 내성-유발 돌연변이로 인해 재발하게 된다. 시험관내 연구는, BCR-Ab1이 Ras-Raf 키나제 경로를 이용하여 그의 효과를 이끌어 낸다는 것을 입증하였다. 또한, 동일한 경로에서 한 가지가 넘는 키나제의 억제는 내성-유발 돌연변이에 대해 추가의 보호를 제공한다. 따라서, 실시양태의 또다른 측면으로, 혈액성 암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료를 위해 화학식 I 내지 III의 화합물을 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대 글리벡(Gleevec^®), 닐로티닙 또는 다사티닙과 조합하여 사용함으로써, 하나 이상의 추가의 제제에 대한 내성을 역행시키거나 예방한다.

본 발명의 다른 측면은 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 관한 것이다. AML은 공격적인 암으로서, 모든 성인 급성 백혈병의 90％를 나타내며, 100,000 명 당 3.9 명 발병하고, 매년 10,500 건의 신규 케이스가 추정된다. 문헌 [Redaelli, A. et al., Exper. Rev. Anticancer. Ther., 3:695-710 (2003)]. 세포독성제 (AraC+안트라시클린)는 AML 환자의 70％까지 회복을 유도할 수 있다. 그러나, 대부분은 재발하며, 이는 더욱 효과적인 요법이 필요하다는 것을 반영한다. 문헌 [Weick, J. K. et al., Blood, 88:2841-2851 (1996)]; [Vogler, W. R. et al., J. Clin. Oncol., 10:1103-1111 (1992)]. 종양-세포 유전자형은 AML 모세포의 25-35％를 나타내고, fms-유사 티로신 키나제 (flt3/Flk2/Stk-2) 돌연변이를 보유하는 반면, 대부분은 (>70％) 야생형 FLT3를 발현한다. 문헌 [Gilliland, D. G. et al., Curr. Opin. Hematol., 9:274-281 (2002)]; [Nakao, M. et al., Leukemia, 10:1911-1918 (1996)]; [Yokota, S. et al., Leukemia, 11:1605-1609 (1997)]. FLT3 수용체는 CSF-1R, c-KIT, PDGFR을 포함하는 부류 III 수용체 티로신 키나제 (RTK)의 일원이며, 이는 기능적으로 조혈세포, 수지상 세포, 천연 킬러 (NK) 세포 및 선조 B 세포의 증식, 분화 및 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 문헌 [McKenna, H. J. et al. Blood, 95:3489-3497 (2000)]; [Mackarehtschian, K. et al., Immunity, 3:147-161 (1995)]. 다른 RTK와 마찬가지로 FLT3는 5개의 IG-유사 세포외 도메인을 특징으로 하며, 친수성 키나제 삽입 도메인을 함유한다. 문헌 []Blume-Jensen, P. et al., Nature, 411:355-365 (2001)]. FLT3 라이게이션 이후의 신호 변환은 STAT5 (전사 5의 신호 변환기 및 활성화제), Ras/MAPK (유사분열물질-활성화된 단백질 키나제), 및 P13K를 비롯한 여러 하류 경로를 조절한다. 문헌 [Hayakawa, F. et al., Oncogene, 19:624-631 (2000)]; [Takahashi, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 316:85-92 (2004)]; [Zhang, S. et al., J. Exp. Med., 192:719-728 (2000)]; [Rosnet, O. et al., Acta Haematol., 95:218-223 (1996)]. 돌연변이체 FLT3를 가진 세포에서, 종양유전자 신호전달은 탈조절된 키나제 활성화 및/또는 자동억제 도메인의 기능 소실에 의해 발생하는 구성적인 키나제 활성화 (FLT3 라이게이션의 부재하에)와 연결되어 있었다. 문헌 [[Stirewalt, D. L. et al., Nat Rev. Cancer, 3:650-665 (2003)]; [Brown, P. et al., Eur. J. Cancer, 40:707-721 (2004)]. 이들 FLT3 돌연변이의 분자 특징은 FLT3의 막근접 영역에서 내부 탠덤 복제물 (ITD) 또는 키나제 도메인에서의 점 돌연변이 (ASP835/836)로 나타났으며, 17-34％는 FLT3 ITD이고, 대략 7％는 점 돌연변이이다. 문헌 [Yamamoto, Y. et al., Blood, 97:2434-2439 (2001)]; [Thiede, C., et al., Blood, 99:4326-4335 (2002)]; [Abu-Duhier, F. M. et al., Br. J. Haematol., 113:983-988 (2001)]. 게다가, AML에서 음성 전조로서 FLT3 ITD 돌연변이가 질환 재발 증가 및 전반적인 생존 감소와 관련이 있다는 상당한 증거가 있다. 문헌 [Thiede, C. et al., Blood, 99:4326-4335 (2002)]; [Schnittger, S. et al., Blood, 100: 59-66 (2002)]. AML에서 FLT3 돌연변이 관련성에 있어서, FLT3에 대한 소분자 키나제 억제제/항체를 이용하는 수많은 표적화 접근법이 현재 약물 개발의 임상전 또는 초기 상으로 개발되고 있다. 문헌 [Brown, P. et al., Eur. J. Cancer, 40:707-721 (2004)]; [O'Farrell, A. M. et al., Clin. Cancer Res., 9:5464-5476 (2003)]; [Weisberg, E., et al., Cancer Cell, 1:433-443 (2002)]; [Smith, B. D. et al., Blood, (2004)]; [Kelly, L. M. et al., Cancer Cell, 1:421-432 (2002)]. 따라서, 실시양태의 또다른 측면으로, 화학식 I 내지 III의 화합물은 혈액성 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 있어서 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대 PKC412 또는 TKI258과 조합되어 사용된다.

PI3K/Akt 경로의 활성화가 세포 생존을 유도하기 때문에, 암 세포에서 아팝토시스를 유도하는 요법, 예컨대 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 상기 경로를 억제하면 개선된 반응이 나타날 것이다 (문헌 [Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)]). 예를 들어, PI3 키나제 억제제와 카르보플라틴의 조합은 시험관내 증식 및 아팝토시스 검정에서 뿐만 아니라 난소암의 이종이식편 모델의 생체내 종양 효능 둘 다에서 상승 효과가 입증되었다 (문헌 [Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)]).

부류 1A 및 1B PI3 키나제의 억제제가 암 및 증식성 질환 이외에도 다른 질환 분야에 치료적으로 유용할 것이라는 여러 증거가 있다. PIK3CB 유전자의 PI3K 이소형 생성물인 p110β의 억제가 전단-유도된 혈전 활성화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)]). 따라서, p110β를 억제하는 PI3K 억제제는 단일 제제로서 또는 항혈전 요법과 조합되어 유용할 것이다. PIK3CD 유전자의 생성물인 이소형 p110β는 B 세포 기능 및 분화 (문헌 [Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)]), T-세포 의존성 및 독립성 항원 반응 (문헌 [Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)]) 및 거대 세포 분화 (문헌 [Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)])에 중요하다. 따라서, p110β-억제제는 B-세포 유도된 자가면역성 질환 및 천식에 유용할 것이다. 마지막으로, PI3KCG 유전자의 이소형 생성물인 p110β의 억제는 T 세포 반응은 감소시키나 B 세포 반응은 감소시키지 않고 (문헌 [Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)]), 그의 억제는 자가면역성 질환의 동물 모델에서 효능이 입증되었다 (문헌 [Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005)], [Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)]).

바람직한 실시양태는 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 인간 또는 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께, 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또다른 실시양태는 세포 증식성 질환, 예컨대 암으로 고통받는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

특히, 조성물은 조합 치료제로서 또는 별도 투여되도록 제제화될 것이다. 바람직한 실시양태에 사용하기 위한 항암제로는 하기 기재된 하나 이상의 제제가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다:

A. 키나제 억제제

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암제로 사용하기 위한 키나제 억제제로는 Ras/Raf/MEK/ERK 경로의 억제제, 예컨대 RAF265 (노바티스(Novartis)); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제, 예컨대 소분자 퀴나졸린, 예를 들면 게피티닙 (US 5457105, US 5616582, 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva^®), US 5,747,498 및 WO 96/30347), 및 라파티닙 (US 6,727,256 및 WO 02/02552); 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제제, 예컨대 SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바탈라닙 또는 PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-트랩 (WO 02/57423), B43-게니스타인 (WO-09606116), 펜레티니드 (레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주맙 또는 아바스틴(Avastin^®) (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, 베글린(Veglin^®), VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 페르투주맙 (WO 01/00245), 트라스투주맙, 및 리툭시맙; Akt 단백질 키나제 억제제, 예컨대 RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LY-317615 (WO 95/17182), 및 페리포신 (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, 및 그외 WO 03/82272에 기재된 것; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제; 세포 의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 CYC-202 또는 로스코비틴 (WO 97/20842 및 WO 99/02162); 혈전-유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제 억제제, 예컨대 TKI258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예컨대 STI-571 또는 글리벡^® (이마티닙)이 있다.

B. 항-에스트로겐

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암 요법에 사용하기 위한 에스트로겐-표적 제제로는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 타목시펜, 토레미펜 및 랄록시펜; 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex^®) 및 레트로졸 (페마라(Femara^®)); 및 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (ERD), 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex^®))가 있다.

C. 항-안드로겐

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암 요법에 사용하기 위한 안드로겐-표적 제제로는 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드가 있다.

D. 다른 억제제

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암제로 사용하기 위한 다른 억제제로는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 티피파르닙 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409, 및 FTI-277; 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 메르바론 및 디플로모테칸 (BN-80915); 유사분열 키네신 방추 단백질 (KSP) 억제제, 예컨대 SB-743921 및 MKI-833; 프로테아좀 조절제, 예컨대 보르테조밉 또는 벨카데(Velcade^®) (US 5,780,454), XL-784; HSP90 조절제, 예컨대 AUY922; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 비-스테로이드성 항염증성 약물 I (NSAID)이 있다.

E. 암 화학요법 약물

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암제로 사용하기 위한 특별한 암 화학요법제로는 아나스트로졸 (아리미덱스^®), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex^®)), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane^®)), 부술판 (미엘란(Myleran^®)), 부술판 주사제 (부술펙스(Busulfex^®)), 카페시타빈 (크셀로다(Xeloda^®)), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin^®)), 카르무스틴 (BiCNU^®), 클로람부실 (류케란(Leukeran^®)), 시스플라틴 (플라틴올(Platinol^®)), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin^®)), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan^®) 또는 네오사르(Neosar^®)), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토스타-유(Cytosar-U^®)), 시타라빈 리포좀 주사제 (데포시트(DepoCyt^®)), 다카르바진 (DTIC-Dome^®), 닥티노마이신 (안티노마이신 D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 염산염 (세루비딘(Cerubidine^®)), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사제 (다우노좀(DaunoXome^®)), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere^®), US 2004073044), 독소루비신 염산염 (아드리아마이신(Adriamycin^®), 루벡스(Rubex^®)), 에토포시드 (베페시드(Vepesid^®)), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara^®)), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil^®), 에푸덱스(Efudex^®)), 플루타미드 (율렉시(Eulexin^®)), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea^®)), 이다루비신 (이다마이신(Idamycin^®)), 이포스파미드 (이펙스(IFEX^®)), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar^®)), L-아스파라기나제 (엘스파(ELSPAR^®)), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란(Alkeran^®)), 6-머캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol^®)), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex^®)), 미톡산트론 (노반트론(Novantrone^®)), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol^®)), 페닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 폴리페프로산 20과 카르무스틴 임플란트 (글리아델(Gliadel^®)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex^®)), 테니포시드 (부몬(Vumon^®)), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존(Tirazone^®)), 토포테칸 염산염 주사제 (히캄프틴(Hycamptin^®)), 빈블라스틴 (벨반(Velban^®)), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin^®)), 및 비노렐빈 (네벨빈(Navelbine^®))이 있다.

F. 알킬화제

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암 치료에 사용하기 위한 알킬화제로는 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴 (US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드, 마포스파미드, 에토포포스 (US 5,041,424), 프레드니무스틴; 트레오술판; 부술판; 이로플루벤 (아실플루벤); 펜클로메딘; 피라졸로아크리딘 (PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈 (5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신; 미토마이신 C (미토엑스트라(MitoExtra)); TLK-286 (텔시타(Telcyta^®)); 테모졸로미드; 트라베크테딘 (US 5,478,932); AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트 제제); 포르피로마이신 및 클레아라지드 (메클로레타민)이 있다.

G. 킬레이팅제

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암 치료에 사용하기 위한 킬레이팅제로는 테트라티오몰리브데이트 (WO 01/60814); RP-697; 키메릭 T84.66 (cT84.66); 가도포스베세트 (바소비스트(Vasovist^®)); 데페록사민; 및 임의로 전기천공 (EPT)과 조합된 블레오마이신이 있다.

H. 생물학적 반응 개질제

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 항암 치료에 사용하기 위한 생물학적 반응 개질제, 예컨대 면역 조절제로는 스타우로스피린 및 그의 마크로시클릭 유사체, 예컨대 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린 (WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조); 스쿠알라민 (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알레투주맙; 인터페론 (예를 들면 IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 구체적으로 IL-2 또는 알데스류킨 및 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, 및 천연 인간 서열의 70％보다 더 많은 아미노산 서열을 갖는 그의 활성 생물학적 변이체; 알트레타민 (헥살렌(Hexalen^®)); SU 101 또는 레플루노마이드 (WO 04/06834 및 US 6,331,555); 이미다조퀴놀린, 예컨대 레시퀴모드 및 이미퀴모드 (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, 및 5,525,612); 및 SMIP, 예컨대 벤즈아졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존, 및 트립탄트린 (WO 04/87153, WO 04/64759, 및 WO 04/60308)이 있다.

I. 암 백신

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 사용하기 위한 항암 백신으로는 아비신(Avicine^®; 문헌 [Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974)]); 오레고보맙 (오바렉스(OvaRex^®)); 테라토프(Theratope^®) (STn-KLH); 흑색종 백신; GI-4000 시리즈 (GI-4014, GI-4015, 및 GI-4016; 이들은 Ras 단백질에서 5가지 돌연변이에 관한 것임); 글리오박스-1; 멜라박스; 아드벡신(Advexin^®) 또는 INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/램프-1, 코딩 HPV-16 E7; MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 종양에 대해 특이적인 T-세포를 자극하는 액티브(ACTIVE); GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노사이토진-기재 백신이 있다.

J. 안티센스 요법:

바람직한 실시양태의 조성물과 관련하여 사용하기 위한 항암제로는 또한 안티센스 조성물, 예컨대 AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센 (게나센스(Genasense^®)); JFS2; 아프리노카르센 (WO 97/29780); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 환원효소 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포좀-캡슐화 c-Raf 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 시르나-027 (RNAi-기재 치료학적 표적 VEGFR-1 mRNA)가 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 기관지확장제 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 제약 조성물로 조합될 수 있다. 이러한 기관지확장제 약물로는 항콜린작용제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브롬화물, 옥시트로퓸 브롬화물, 및 티오트로퓸 브롬화물, 및 β-2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰, 테르부탈린, 살미테롤, 특히 포르메테롤이 있다. 공동 치료적인 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 염산염, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데슬로라타딘 디펜히드라민 및 펙소페나딘 염산염이 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 혈전성 질환, 심장 질환, 뇌졸증 등의 치료에 유용한 화합물, (예를 들면, 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 항응집제, 항혈전성 약물 (예를 들어, PLAVIX; 클로피도그렐 비술페이트), 스타틴 (예를 들면, LIPITOR 또는 아토르바스타틴 칼슘), ZOCOR (심바스타틴), CRESTOR (로수바스타틴) 등), 베타 차단제 (예를 들면, 아테놀롤), NORVASC (암로디핀 베실레이트), 및 ACE 억제제 (예를 들면, 리시노프릴))와 함께 제약 조성물로 조합될 수 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 항고혈압제, 예컨대 ACE 억제제, 지질 저하제, 예컨대 스타틴, LIPITOR (아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 NORVASC (암로디핀 베실레이트)와 함께 제약 조성물로 조합될 수 있다. 바람직한 실시양태의 화합물은 또한 피브레이트, 베타-차단제, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈전 응집 억제제와 조합될 수 있다.

염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료를 위해, 바람직한 실시양태의 화합물은 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF-α 모노클로날 항체 (예컨대, REMICADE, CDP-870) 및 D2E7 (HUMIRA) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 융합 분자 (예컨대, ENBREL), IL-1 억제제, 수용체 길항제 또는 가용성 IL-1Rα (예를 들면, KINERET 또는 ICE 억제제), 비-스테로이드성 항염증제 (NSAIDS), 피록시캄, 디클로페낙, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 페나메이트, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 페닐부타존, 아스피린, COX-2 억제제 (예컨대, CELEBREX (셀레콕시브), PREXIGE (루미라콕시브)), 메탈로프로테아제 억제제 (바람직하게는 MMP-13 선택적인 억제제), p2x7 억제제, α2α 억제제, NEUROTIN, 프레가발린, 저투여량 메토트렉세이트, 레플루노미드, 히드록식스클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금과 조합될 수 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 골관절염의 치료를 위한 기존의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 조합물로 사용하기에 적합한 제제로는 표준 비-스테로이드성 항염증제 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 요법, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알간 및 신비스크가 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 항바이러스제, 예컨대 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르, 및 항패혈증 화합물, 예컨대 발란트와 조합되어 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 CNS 제제, 예컨대 항우울제 (세르트랄린), 항-파킨슨 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 및 뉴론 질산 옥사이드 신타제의 억제제), 및 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 타크린, α2δ 억제제, NEURONTIN, 프레가발린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 조합되어 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 또한 골다공증 제제, 예컨대 EVISTA (랄록시펜 염산염), 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스, 및 면역억제제, 예컨대 FK-506 및 라파마이신과 조합되어 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태의 또다른 측면으로, 바람직한 실시양태의 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 바람직한 실시양태의 PI3K 억제제 화합물 (예를 들면, 화학식 I, II 또는 III의 화합물) 및 포장 삽입물 또는 다른 라벨, 예컨대 PI3K 억제량의 화합물을 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 설명서를 포함한다.

투여 및 제약 조성물

일반적으로, 바람직한 실시양태의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 바람직한 실시양태의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 수많은 인자, 예컨대 치료하고자 하는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 약물은 1일 1회 넘게, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있다. 이들 모든 인자는 임상의의 기술 내에 있다.

화학식 I 내지 III의 화합물의 치료 유효량은 약 0.05 내지 약 50 mg/수용자의 체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 25 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg/일일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 가장 바람직한 투여량은 약 35 내지 70 mg/일일 수 있다.

일반적으로, 바람직한 실시양태의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들면, 경피, 비강내 또는 좌약으로서), 또는 비경구 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 편리한 1일 투여 섭생법 (이는 발병 정도에 따라 조정될 수 있음)을 이용하여 경구 투여하는 것이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 방출 제제, 용액, 현탄액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 바람직한 실시양태의 화합물의 또다른 바람직한 투여 방식은 흡입이다. 이는 호흡관으로 치료제를 직접 전달하는데 효과적인 방법이다 (미국 특허 5,607,915 참조).

제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률에 따라 달라진다. 흡입에 의해 전달하는 경우에는, 화합물을 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로 제제화하여, 적합한 투여 분배기에 로딩한다. 여러 유형의 제약 흡입 장치, 즉 네불라이져 흡입기, 계량 투여 흡입기 (MDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)가 있다. 네불라이져 장치는 치료제 (액체 형태로 제제화됨)를 환자의 호흡관으로 전달되는 미스트로서 분무하는 고속 공기 스트림을 제공한다. MDI는 전형적으로 압축 기체를 이용하여 포장된 제형이다. 사용시, 장치는 압축 기체에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하여, 설정된 양의 제제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 제공한다. DPI는 환자가 장치를 통해 호흡하는 동안 흡기 스트림으로 분산될 수 있는 자유 유동 분말 형태의 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위해서는, 치료제를 락토스와 같은 부형제를 이용하여 제제화한다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되어 매 사용시에 분배된다.

최근, 제약 제제는 생체이용률이 표면적 증가, 즉 입도 감소에 의해 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 특히 불량한 셍체이용률을 나타내는 약물에 대해 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 4,107,288는 거대 분자의 가교결합된 매트릭스에 활성 물질이 지지되어 있는, 입도가 10 내지 1,000 nm인 입자를 갖는 제약 제제를 기재한다. 미국 특허 5,145,684는 표면 개질제의 존재하에 약물 물질을 나노입자 (평균 입도 400 nm)로 분쇄한 다음, 액체 매질에 분산시켜, 생체이용률이 현저히 증가된 제약 제제를 제공하는, 제약 제제의 제조 방법을 기재한다.

조성물은 일반적으로 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 허용되는 부형제는 무독성이며, 투여를 보조하고, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 치료적 이점에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 일반적으로 당업자에게 유용한 기체 부형제일 수 있다.

고체 제약 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예컨대 석유 오일, 동물성유, 식물성유 또는 합성 기원 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등이 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜이 있다.

압축 기체를 사용하여 바람직한 실시양태의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 제약 부형제 및 이들의 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)]에 기재되어 있다.

제제 중 화합물의 양은 당업자에게 이용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제제는 전체 제제의 중량％ (wt％) 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량％의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제가 차지할 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량％ 수준으로 존재한다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 과정에 따라 수득될 수 있다. 예를 들면, 할로겐화된 피리미디닐 화합물, 예컨대 2,4-디클로로-6-모르폴리노피리미딘 1 (반응식 1)을 적합한 산소, 질소 또는 황 친핵체와 반응시켜, 두 가지 위치 이성질체 중간체 2 및 3을 수득할 수 있다. 화합물 2 및 3을 당업계에 공지된 적합한 분리 기술, 예컨대 크로마토그래피, 정제용 HPLC 또는 재결정화에 의해 분리할 수 있다. 화합물 2와 적합한 보론산 또는 에스테르의 후속적인 스즈끼(Suzuki) 반응에 의해, 반응식 1에 도시된 바와 같은 목적하는 화합물 4를 수득할 수 있다.

대안적으로, 시판되는 2,4,6-트리클로로피리미딘을 출발 물질로 사용할 수 있다. 적합한 친핵체와의 친핵성 방향족 치환, 또는 부흐발트(Buchwald) 조건을 이용한 방향족 아민과의 반응에 의해 6-치환된 2,4-디클로로피리미딘 중간체 6 (반응식 2)을 수득한다. 친핵성 방향족 치환 조건하에 모르폴린과의 반응을 통해 두 가지 위치 이성질체 중간체를 수득한다. 목적하는 중간체 7은 상기 기재된 방법을 이용하여 단리할 수 있다. 스즈끼 조건하에 적합한 보론산 또는 에스테르와의 후속적인 커플링에 의해 목적하는 생성물 8을 수득한다.

또한 대안적으로, 2,4,6-트리클로로피리미딘을 촉성 조건하에 친핵체, 예컨대 모르폴린과 반응시켜, 반응식 3에 도시된 이치환된 클로로피리미딘을 수득할 수 있다. 다시, 두 가지 위치 이성질체 9 및 10을 분리하고, 화합물 10을 적합한 보론산 및 에스테르와 스즈끼 커플링시켜, 목적하는 생성물 11을 수득할 수 있다.

2,4,6-트리클로로피리미딘을 스즈끼 조건하에 보론산 에스테르와 반응시켜, 6-아릴-2,4-디클로로피리딘 12 (반응식 4)를 수득할 수 있다. 친핵성 방향족 치환 조건하에 모르폴린과 반응시켜, 화합물 13을 수득한다. 마지막으로, 클로라이드 13을 부흐발트 조건을 이용하여 적합한 방향족 아민으로 친핵성 방향족 치환시켜 6-아릴-치환된 4-모르폴리닐-2-아민 14를 유도할 수 있다.

추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 바람직하지 않은 반응이 일어나는 것으로부터 특정 관능기를 보호하기 위해 통상의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기를 위한 적합한 보호기, 뿐만 아니라 특정 관능기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 문헌들에 기재되어 있다.

게다가, 바람직한 실시양태의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 바람직한 경우, 이러한 화합물들은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-강화된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 강화된 혼합물)은 달리 언급하지 않는 한 바람직한 실시양태의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 강화된 혼합물)은 예를 들면 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체 선택적인 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미체 혼합물은 예를 들면 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 이용하여 분리될 수 있다.

하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 과정 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 여러 출발 물질은 알드리치 케미컬 코.(Aldrich Chemical Co.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem; 미국 캘리포니아주 토랜스 소재), 엠카-켐(Emka-Chem) 또는 시그마(Sigma; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적인 공급자로부터 입수할 수 있다. 다른 물질들은 표준 문헌 서적, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)], 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 과정 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다.

다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물은 적절한 경우 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이들 화합물의 특성 분석은 통상의 방법, 예컨대 융점, 질량 스펙트럼, 핵자기 공명, 및 다양한 다른 분광학적 분석을 이용하여 수행될 수 있다.

바람직한 실시양태의 화합물은 팔라듐 매개 커플링 반응, 예컨대 스즈끼 커플링을 이용하여 이루어질 수 있다. 상기 커플링을 이용하여 헤테로사이클 또는 아릴 고리계의 각 위치에서 상기 고리계를 관능화시켜, 상기 고리를 적합하게 활성화 또는 관능화시킬 수 있다.

스즈끼 커플링 (문헌 [Suzuk) et al., Chem. Commun. (1979) 866])을 이용하여 최종 생성물을 형성할 수 있으며, 이는 공지된 조건하에, 예컨대 하기 반응식에서와 같이 관능화된 보론산 에스테르로 처리함으로써 달성될 수 있다.

바람직한 실시양태의 화합물, 특히 화학식 I, II, 및 III의 화합물의 더욱 특별한 합성법이 하기 방법 및 실시예에 제공된다.

하기 실시예에서는 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.

화합물 및/또는 중간체는 2695 분리 모듈을 구비한 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 (메사추세츠주 밀포드주 소재)를 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성 분석하였다. 분석 컬럼은 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6 x 50 mm (알테크(Alltech), 일리노이주 디어필드 소재)이었다. 구배 용리를 이용하였고 (유속 2.5 ml/분), 전형적으로 5％ 아세토니트릴/95％ 물에서 출발하고, 10분에 걸쳐 100％ 아세토니트릴로 진행하였다. 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물들은 220 또는 254 nm에서 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 부르 딕(Burdick) 및 잭슨(Jackson) (미시건주 무스케건 소재), 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific; 펜실베니아주 피츠버그 소재)로부터 입수하였다.

일부 예에서, 순도는 유리 또는 플라스틱 지지된 실리카겔 플레이트, 예를 들면 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카겔 1B2-F 가요성 시트를 이용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 평가하였다. TLC 결과는 자외선하에 가시적으로 또는 널리 공지된 요오드 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 이용하여 용이하게 검출하였다.

질량 분광 분석은 두 가지 LCMS 장비 중 하나에서 수행하였다: 워터스(Waters) 시스템 (얼라이언스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분석계; 컬럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 4 분에 걸쳐 0.05％ TFA 함유 물 중 아세토니트릴 5-95％ (또는 35-95％, 또는 65-95％ 또는 95-95％); 유속 0.8 ml/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 컬럼 온도 40℃), 또는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 시스템 (시리즈 1100 HPLC; 컬럼: 이클립스 XDB C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 4 분에 걸쳐 0.05％ TFA 함유 물 중 아세토니트릴 5-95％; 유속 0.8 ml/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다.

GCMS 분석은 휴렛 팩커드 장비 (HP6890 시리즈 기체 크로마토그래프, 질량 선택적인 검출기 5973 구비; 주입기 부피: 1 ㎕; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유속: 1 ml/분; 컬럼: 5％ 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915 443, 치수: 30.0 m x 25 m x 0.25 m).

핵자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리언(Varian) 300 MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 이용하여 수행하였다. 스펙트럼 참조물은 TMS이거나, 또는 상기 용매의 공지된 화학적 이동이었다. 일부 화합물 샘플은 승온에서 (예를 들면, 75℃) 작업하여, 샘플 용해도를 증가시켰다.

일부 화합물의 순도는 원소 분석 (디저트 애널리틱스((Desert Analytics), 아리조나주 턱슨 소재)에 의해 평가하였다.

융점은 래버러토리 디바이시즈(Laboratory Devices) 융점 장치 (메사추세츠주 홀리스톤 소재)에서 측정하였다.

제조용 분리는 플래쉬 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오테이지(Biotage), 버지니아주 샤롯트빌 소재)을 이용하거나, 또는 실리카겔 (230-400 메쉬) 팩킹 물질을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스 2767 샘플 매니저를 이용한 HPLC (C-18 역상 컬럼, 30 x 50 mm, 유속 75 ml/분)에 의해 수행하였다. 플래쉬 40 바이오테이지 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄), 및 트리에틸 아민이었다. 역상 HPLC에 사용된 전형적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 0.1％ 트리플루오로아세트산-함유 물이었다.

바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물들이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 화학 구조식은 하나의 가능한 호변이성질체 형태만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조체의 임의 의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해해야 한다.

본 발명이 예시를 위해 설명된 실시양태로 제한되지 않을 뿐만 아니라, 상기 개시내용의 범위 내에서 이러한 모든 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.

하기 실시예 및 본 출원에서 하기 약어들은 다음 의미를 갖는다. 정의되지 않는 경우, 그 용어들은 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.

약어

ACN: 아세토니트릴

DCM: 디클로로메탄

DIEA: 디이소프로필에틸아민

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

MeOH: 메탄올

NaHCO₃: 중탄산나트륨

NBS: N-브로모숙신이미드

NMP: N-메틸-2-피롤리돈

RT 또는 rt: 실온

THF: 테트라히드로푸란

하기 방법은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 위해 이용되었다:

방법 1

2,4-디모르폴리노-6-클로로피리미딘의 제조

건조 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 2,4,6-트리클로로피리미딘 (5 g, 27 mmol) 및 EtOH (200 mL), 이어서 DIEA (16 mL, 82 mmol)를 첨가하였다. 모르폴린 (5.6 g, 68 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반하였다. LC 및 LCMS는 2,4-디모르폴리노-6-클로로피리미딘 2 및 4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘 1의 혼합물 (7:1)이 형성되었음을 나타내었다. 2,6-디클로로-4-모르폴리노피리미딘 3의 형성 또한 관찰되었다. 물 (700 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여, 상기 기재된 혼합물 7 g을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (3％-20％ EtOAc-DCM)에 의해 정제하여, 4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘 (1, 500 mg, 6％); 2,4-디모르폴리노-6-클로로피리미딘 (2, 4.6 g, 59％) 및 2,6-디클로로-4-모르폴리노피리미딘 (3, 1.5 g, 24％)을 수득하였다.

4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘 1:

2,4-디모르폴리노-6-클로로피리미딘 2:

2,4-디클로로-6-모르폴리노피리미딘 3:

방법 2

4-클로로-6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘 및 2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘의 제조

THF (45 mL) 중 2,4-디클로로-6-모르폴리노피리미딘 (750 mg, 3.20 mmol) 및 수소화나트륨 (60％, 135 mg, 3.36 mmol)의 현탁액을 N₂ 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 15 분 동안 교반한 후, THF (25 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.320 mL, 3.36 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 얼음조에서 13 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 출발 물질의 약 65％가 LC에 의해 검출되었고, 또다른 1.05 당량의 수소화나트륨 (135 mg, 3.36 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.320 mL, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (350 mL) 및 NaHCO_{3 (포화)} (75 mL)로 처리하였다. 유기층을 분 리하고, 물 (50 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (30-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 두 가지 위치 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다: 주 이성질체로서 4-클로로-6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘 (620 mg, 65％) 및 부 이성질체로서 2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘 (95.4 mg, 10％).

4-클로로-6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘:

2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘:

방법 3

2,6-디클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제조

아세토니트릴 (100 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (2.0 mL, 17.4 mmol), 3-아미노-6-메톡시피리딘 (1.5 mL, 19.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.1 mL, 34.8 mmol)의 용액을 N₂ 분위기하에 55℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (400 mL)와 NaHCO_{3 (포화)} (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (75 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (20-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2,6-디클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (2.51 g, 53％)을 회백색 고체로서 수득하였다.

방법 4

6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민 및 2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민의 제조

ACN (30 mL) 중 2,6-디클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (2.00 g, 7.36 mmol), 모르폴린 (0.835 mL, 9.57 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (1.92 mL, 11.04 mmol)의 용액을 N₂ 분위기하에 45℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 NaHCO_{3 (포화)} (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (30-55％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 두 가지 위치 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다: 주 이성질체로서 6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민 (2.49 g, 84％) 및 부 이성질체로서 2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민 (366 mg, 12％).

6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민:

2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민:

방법 5

2,4-디클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘의 합성

DME:2 M Na₂CO₃ (3:1, 12 mL) 중 트리클로로피리미딘 (1 g, 5.45 mmol), 3-(메틸술포닐)페닐보론산 (1.2 g, 6.00 mmol, 1.1 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (224 mg, 0.27 mmol, 0.05 eq)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼 합물을 실온으로 냉각시키고, LCMS 분석 결과 2,4-디클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘 및 2-클로로-4,6-비스(3-(메틸술포닐)페닐) 피리미딘의 (3:2) 혼합물이 나타났다. EtOAc (200 mL)를 첨가한 후, 물 (40 mL)을 첨가하고, 고체를 분쇄하고, 여과하였다. 고체는 대부분 2-클로로-4,6-비스(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘이었다. 유기층을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 목적하는 2,4-디클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘을 수득하였다. LC-MS (m/z): 302.8 (MH⁺), Rt: 1.51 분

방법 6

4-(2-클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-일)모르폴린의 합성

2,4-디클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘 (220 mg, 0.72 mmol, 1 eq)을 EtOH (5 mL)에 용해시키고, DIEA (0.31 mL, 2.2 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 모르폴린 (94 mg, 1.1 mmol, 1.6 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (3％ EtOAc/DCM -> 40％ EtOAc/DCM)에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (150 mg, 58％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 302.8 (MH⁺), Rt: 1.51 분

방법 7

5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민의 합성

클로로포름 (200 mL) 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘 (10.0 g, 62.1 mmol)의 용액에 NBS (12.0 g, 67.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 어두운 곳에서 2 시간 동안 교반하였고, 이를 DCM (200 mL) 및 1N NaOH (200 mL)에 첨가하였다. 혼합한 후, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl_(포화) (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (0-5％ EtOAc/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민 12.0 g (80％)을 수득하였다.

방법 8

5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민의 합성

건조 500 mL 플라스크에 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민 (11.8 g, 49.0 mmol), 칼륨 아세테이트 (14.4 g, 146.9 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (13.6 g, 53.9 mmol) 및 디옥산 (300 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 상기 용액을 통해 15 분 동안 버블링하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (2.0 g, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃ 오일조 중에서 8 시간 동안 아르곤하에 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공하에 제거하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파 처리하고, 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여 고체를 세척하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 조 물질을 부분적으로 실리카겔 크로마토그래피 (30 40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 용매를 제거한 후, 헥산 (75 mL)을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 생성된 고체를 여과하고, 고 진공하에 3 일 동안 건조시켜, 회백색 고체 2.4 g을 수득하였다. ¹H NMR에 의해 확인시, 물질은 보로네이트 에스테르 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘 부산물의 5:1 혼합물이었다. 이 물질을 후속적인 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다.

방법 9

5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성

클로로포름 (300 mL) 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘 (8.0 g, 49.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (8.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 어두운 곳에서 16 시간 동안 교반하고, 추가의 N-브로모숙신이미드 (4.0 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 더 교반한 후, 용액을 CH₂Cl₂ (200 mL) 및 1N NaOH (200 mL)에 첨가하였다. 혼합한 후, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl_(포화) (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미딜아민 10.9 g (82％)을 수득하였다.

방법 10

5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민의 합성

건조 500 mL 플라스크에 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미딜아민 (10.1 g, 41.7 mmol), 칼륨 아세테이트 (12.3 g, 125.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸 -2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (11.6 g, 45.9 mmol) 및 디옥산 (150 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 상기 용액을 통해 15 분 동안 버블링하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (1.7 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 115℃ 오일조에서 6 시간 동안 아르곤하에 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공하에 제거하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파 처리하고, 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여 고체를 세척하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (30 40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 회백색 고체 4.40 g을 수득하였다. ¹H NMR에 의해 확인시, 물질은 보로네이트 에스테르 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘 부산물의 1:1 혼합물이었다. 이 물질을 후속적인 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다.

방법 11

5-브로모피리미딘-2,4-디아민의 합성

클로로포름 (30 mL) 중 2,4-디아미노피리미딘 (1.0 g, 9.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.62 g, 9.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 어두운 곳에서 12 시간 동안 교반하고, 이를 CH₂Cl₂ (150 mL) 및 1N NaOH (50 mL)에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에 농축시켜, 5-브로모피리미딘-2,4-디아민 1.4 g (74％)을 수득하였다.

방법 12

5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성

건조 1 L 플라스크에 5-브로모피리미딘-2,4-디아민 (30.0 g, 158.7 mmol), 칼륨 아세테이트 (45.8 g, 466.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (51.16g g, 202.2 mmol) 및 디옥산 (500 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 상기 용액을 통해 15 분 동안 버블링하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (2.53 g, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 115℃ 오일조에서 16 시간 동안 아르곤하에 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 무기 물질을 여과하고, EtOAc (1 L)로 세정하였다. 유기 여과물을 진공하에 농축시키고, 생성된 고체에 디클로로메탄 (1 L)을 첨가하였다. 초음파 처리후, 고체를 여과하였다. 상기 고체는 탈브롬화 2,4-디아미노피리미딘이었다. 목적하는 보로네이트 에스테르를 함유하는 여과물을 진공하에 농축 시켰다. 이 잔류물에 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 초음파 처리후, 용액을 여과하고, 추가의 디에틸 에테르 (50 mL)로 세정하였고, 수득한 고체를 고 진공하에 건조시켜, 목적하는 2,4-디아미노피리미딜-5-보로네이트 에스테르 (10.13 g, 27％)를 수득하였다. ¹H NMR에 의해 확인시, 물질은 2,4-디아미노피리미딜-5-보로네이트 에스테르 및 2,4-디아미노피리미딘 부산물의 4:1 혼합물이었다. 이 물질을 후속적인 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다.

방법 13

4-메톡시피리미딘-2-일아민의 합성

MeOH (100 mL) 중 4,6-디클로로-2-아미노 피리미딘 (5.0 g, 30.5 mmol)의 용액에 25％ 나트륨 메톡시드 (6.59 g, 30.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20 시간 동안 환류하고, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (350 mL)에 용해시키고, H₂O (100 mL) 및 NaCl_(포화) (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일아민 4.4 g (90％)을 수득하였다.

EtOAc (200 mL) 및 에탄올 (150 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일아민 (4.4 g, 27.7 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (9.6 mL, 55.3 mmol) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (2.9 g, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 불균일 용액을 H₂의 벌룬 분위기하에 14 시간 동안 교반하고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, Na₂CO_{3 (포화)} (100 mL) 및 NaCl_(포화) (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 4-메톡시피리미딘-2-일아민 3.1 g (90％)을 수득하였다.

방법 14

5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일아민의 합성

클로로포름 (600 mL) 중 4-메톡시피리미딘-2-일아민 (1.84 g, 14.7 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.62 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 어두운 곳에서 5 시간 동안 교반한 후, 용액을 CH₂Cl₂ (200 mL) 및 1N NaOH (100 mL)에 첨가하였다. 혼합한 후, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl_(포화) (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여고하고, 농축시켜, 5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일아민 2.88 g (96％)을 수득하였다.

방법 15

4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민의 합성

건조 200 mL 플라스크에 5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일아민 (2.88 g, 14.1 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.16 g, 42.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.76 g, 14.8 mmol) 및 디옥산 (75 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 상기 용액을 통해 15 분 동안 버블링하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.58 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃ 오일조에서 21 시간 동안 아르곤하에 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공하에 제거하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파 처리하고, 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여 고체를 세척하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc)에 의해 정제하여, 회백색 고체 2.4 g을 수득하였다. ¹H NMR에 의해 확인시, 물질은 보로네이트 에스테르 및 4-메톡시피리미딘-2-일아민의 1:1 혼합물이었다. 이 물질을 후속적인 스즈끼 반응 에 그대로 사용하였다.

방법 16

N-(5-카르밤이미도일피리딘-2-일)피발아미드의 합성

DMF 45 mL 중 시판되는 2-아미노-5-시아노피리딘 (750 mg, 6.3 mmol) 및 수소화나트륨 60％ (264 mg, 6.61 mmol)의 현탁액을 N₂ 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 15 분 동안 교반한 후, DMF 25 mL 중 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.814 mL, 6.61 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 얼음조에서 13 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 이 때, 반응 혼합물을 EtOAc (350 mL)와 NaHCO_{3 (포화)} (75 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (50 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 고 진공하에 건조시키고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

톨루엔 25 mL 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)피발아미드 (1.22 g, 6.00 mmol) 및 MeAl(Cl)NH₂ (18 mL, 톨루엔 중 0.67M 용액, 12.00 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 생성된 N-(5-카르밤이미도일피리딘-2-일)피발아미드를 추가 정제없이 사용하였다.

방법 17

N-(5-(4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피발아미드의 합성

메탄올 15 mL 중 나트륨 메톡시드 (432 mg, 8.0 mmol), N-(5-카르밤이미도일피리딘-2-일)피발아미드 (880 mg, 4.0 mmol) 및 디메틸말로네이트 (457 ㎕, 4.0 mmol)의 현탁액을 82℃에서 14 시간 동안 환류시켰다. 생성된 현탁액을 물 15 mL에 용해시키고, 6M HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 공기/진공 건조시키고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

방법 18

N-(5-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피발아미드의 합성

N-(5-(4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피발아미드 (907 mg, 3.14 mmol)를 포스포릴 트리클로라이드 (10 mL) 중에서 13 시간 동안 환류시키고, 농축시키고, SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

N-(5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피발아미드 (975 mg, 3.0 mmol), 모르폴린 (0.262 mL, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (502 mL, 3.6 mmol)을 NMP (10 mL) 중에서 2 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 NaHCO_{3 (포화)} (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (30 mL)에 이어 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 19-21

N-(4-클로로-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-일)피발아미드; N,N'-(4-클로로-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디일)비스(2,2-디메틸프로판아미드); 및 N-(4-클로로-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2'-일)피발아미드의 제조

N-(4-클로로-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-일)피발아미드, N,N'-(4-클로로-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디일)비 스(2,2-디메틸프로판아미드), 및 N-(4-클로로-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2'-일)피발아미드를 방법 16-18에 따라 제조하였다.

방법 22

2,6-디클로로-4,5'-바이피리미딘-2'-아민의 합성

방법 5에 따라, 2,4,6-트리클로로피리미딘과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민을 DME 및 2 M Na₂CO₃ (3:1) 중 Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂의 존재하에 반응시켜, 2,6-디클로로-4,5'-바이피리미딘-2'-아민을 48％ 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 241.1 (MH⁺), Rt 2.05 분

방법 23

2-클로로-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민의 합성

방법 6에 따라, 2,6-디클로로-4,5'-바이피리미딘-2'-아민과 모르폴린을 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 2-클로로-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 293.0 (MH⁺); Rt 1.92 분

방법 24

2,6-디클로로-N-메틸-4,5'-바이피리미딘-2'-아민의 합성

방법 5에 따라, 2,4,6-트리클로로피리미딘과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민을 DME 및 2 M Na₂CO₃ (3:1) 중 Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂의 존재하에 반응시켜, 2,6-디클로로-N-메틸-4,5'-바이피리미딘-2'-아민을 수득하였다.

방법 25

2-클로로-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민의 합성

방법 6에 따라, 2,6-디클로로-N-메틸-4,5'-바이피리미딘-2'-아민과 모르폴린을 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 2-클로로-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민을 수득하였다.

방법 26

4,6-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘의 합성

0℃의 톨루엔 중 염화암모늄 (8.02 g, 150 mmol)의 현탁액에 헥산 중 트리메틸알루미늄 (2 M, 75 mL, 150 mmol)을 20 분에 걸처 첨가하였다. 실온에서 25 분 동안 교반한 후, 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (4.32 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 메탄올을 주의해서 첨가하였다. 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 메탄올에 이어 1:1 메탄올/DCM로 다시 처리하였다. 최종 여과물을 농축시키고, 건조시켜, 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미드아미드를 그의 HCl 염 (4.68 g)으로서 수득하였다.

헥산 (4 mL) 중 수소화나트륨 (3.0 g, 오일 중 60％, 75 mmol)의 현탁액에 에탄올 (60 mL)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 디에틸 말로네이트 (4 g, 25 mmol)를 첨가한 후, 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미드아미드-HCl (4.12 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 건조 분자체 (2.5 g)를 첨가하고, 추가의 에탄올을 첨가하여 교반하는 것을 보조하였다. 반응물을 90℃에서 4 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시 키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 제거하여, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,6-디올을 고체로서 수득하였고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,6-디올 (1 당량), POCl₃ (40 당량) 및 몇 방울의 DMF를 115℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 POCl₃를 제거하여, 반고체를 수득하였다. 고체를 냉각시키고, (1:1) 에틸 아세테이트/헥산으로 처리하고, 수성 중탄산나트륨을 염기성이 될 때까지 주의해서 첨가하였다. 수성층을 (1:1) 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 4,6-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘 (2.49 g, 43％)을 수득하였다.

방법 27

6-클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2'-아민의 합성

THF (12 mL) 및 2M 탄산나트륨 (4 mL) 중 4,6-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘 (300 mg, 1.29 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (300 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂-DCM (124 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 혼합 물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 메탄올 (각각 50 mL)을 용해시켰다. 혼합물을 여과하여, 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여, 6-클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2'-아민을 그의 TFA 염 (114 mg, 22％)으로서 수득하였다. LCMS (m/z): 292.0 (MH⁺). Rt: 2.04 분

실시예 1

5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조

DME:2 M Na₂CO₃ (3:1, 1 mL) 중 2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘 (방법 2에 따라 제조, 15 mg, 0.05 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민 (방법 7 및 8에 따라 제조, 43 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (4.1 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 15 분 동안 120℃에서 가열하였다 (정상 흡수, 고정된 유지 시간). 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (10 mL) 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수 (7 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여 과하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 동결 건조시킨 후, 5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 TFA 염을 백색 고체 (9.4 mg, 44％)로서 수득하였다. LC-MS (m/z): 426.1 (MH⁺). Rt: 2.55 분

실시예 2

4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘과 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민을 커플링 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민의 TFA 염을 백색 고체 (23.0 mg, 99％)로서 수득하였다: LCMS (m/z): 427.1 (MH⁺). Rt: 3.24 분

실시예 3

4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민을 커플링 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조시켜, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민의 TFA 염을 백색 고체 (18.7 mg, 100％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 374.1 (MH⁺). Rt: 2.16 분

실시예 4

2-아미노-5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘 (20 mg, 0.067 mmol)과 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.200 mmol)을 반응시켜, 4'-메톡시-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민을 수득 하였다. 조 생성물을 NMP (2 mL) 중 모르폴린 (0.058 mL, 0.667 mmol)으로 처리하고, 마이크로파 조사하에 (고 흡수, 고정된 유지 시간) 60 분 동안 200℃에서 가열하였다. 추가의 모르폴린 (0.058 mL, 0.667 mmol)을 첨가하고, 용액을 200℃에서 마이크로파 조사하에 30 분 더 가열한 다음, 210℃에서 60 분 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 물질을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 동결 건조시킨 후, 2-아미노-5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온의 TFA 염을 회백색 고체 (17.1 mg, 68％)로서 단리하였다. LCMS (m/z): 375.1 (MH⁺). Rt: 1.74 분

실시예 5

2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민을 스즈끼 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조시켜, 2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민의 비스 TFA 염을 백색 고체 (13.1 mg, 47％)로서 수득하 였다. LCMS (m/z): 448.1 (MH⁺). Rt: 2.30 분

실시예 6

N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민과 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민을 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조시켜, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민의 비스-TFA 염을 백색 고체 (15.1 mg, 54％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 449.1 (MH⁺). Rt: 2.52 분

실시예 7

N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민을 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조시켜, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민의 비스-TFA 염을 백색 고체 (24.2 mg, 98％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 396.1 (MH⁺). Rt: 2.14 분

실시예 8

2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온의 제조

실시예 1에 따라, 2-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.124 mmol)과 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민 (94 mg, 0.372 mmol)을 반응시켜, 4'-메톡시-N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민을 수득하였다. N- 메틸피롤리디논 (2 mL) 중 조 4'-메톡시-N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민 및 모르폴린 (0.108 mL, 1.24 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 (고 흡수, 고정된 유지 시간) 20 분 동안 200℃에서 가열하였다. 추가의 모르폴린 (0.108 mL, 1.24 mmol)을 첨가하고, 용액을 200℃에서 마이크로파 조사하에 50 분 더 가열하였다. 또다른 일부의 모르폴린 (0.108 mL, 1.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 200℃에서 마이크로파 조사하에 90 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물질을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 동결 건조시킨 후, 2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온의 비스-TFA 염을 회백색 고체 (24.6 mg, 50％)로서 단리하였다. LCMS (m/z): 397.1 (MH⁺). Rt: 1.92 분

실시예 10

5-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조

실시예 1에 따라, 4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘과 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민을 반응시켜, 5-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 비스- TFA 염을 백색 고체 (68％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 411.0 (MH⁺). Rt: 2.10 분

실시예 11

4,6-디모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민의 제조

실시예 1에 따라, 4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민을 반응시켜, 4,6-디모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민의 비스-TFA 염을 백색 고체 (40％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 412.0 (MH⁺). Rt: 2.28 분

실시예 12

4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민의 제조

실시예 1에 따라, 4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘 및 5-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민을 반응시켜, 4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민의 비스-TFA 염을 백색 고체 (43％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 359.0 (MH⁺). Rt: 1.96 분

실시예 13

5-(4-(3-(메틸술포닐)페닐)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조

실시예 1에 따라, 4-(2-클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-일)모르폴린과 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민을 커플링 반응시키고 (120℃에서 15 분 동안 마이크로파 조사 2회), 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 5-(4-(3-(메틸술포닐)페닐)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 TFA 염 (20％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 479.9(M⁺). Rt = 2.50 분

실시예 14

4-(3-(메틸술포닐)페닐)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민의 제조

실시예 1에 따라, 4-(2-클로로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)피리미딘-4-일)모르폴린과 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민을 커플링 반응시키고 (120℃에서 15 분 동안 마이크로파 조사), 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 4-(3-(메틸술포닐)페닐)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민의 TFA 염 (10％)을 수득하였다. LCMS (m/z): 480.9(M⁺). Rt = 3.29 분

실시예 15

N-(5-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피발아미드의 제조

디메톡시에탄:2 M Na₂CO₃ (3:1) 2 mL 중 N-(5-(4클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피발아미드 (50 mg, 0.133 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (94 mg, 0.399 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂- CH₂Cl₂ (16 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 15 분 동안 130℃에서 가열하였다 (정상 흡수, 고정된 유지 시간). 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (10 mL) 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수 (7 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득한 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

실시예 16

5-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조

피발로일 보호기를 메탄올 중 나트륨 메탄티올레이트를 사용하여 분할시켰다. 생성된 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조시켜, 5-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민을 수득하였다.

하기 화합물들은 방법 19-21에 기재된 중간체 및 시판되는 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퓨리딘으로부터 상기 과정에 기초하에 스즈끼 커플링 반응을 통해 합성하였다: 4-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 4-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리 노-2,5'-바이피리미딘-2'-아민

실시예 17

6-모르폴리노-N²-(퀴놀린-3-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민의 제조

THF (1 mL) 중 2-클로로-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민 (10 mg), 3-아미노-퀴놀린 (9.8 mg), Pd(OAc)₂ (1.5 mg), BINAP (6.3 mg), 및 탄산세슘 (15.5 mg)의 혼합물을 마이크로파에서 110℃에서 10 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여, 6-모르폴리노-N²-(퀴놀린-3-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 401.0 (MH⁺). Rt = 1.83 분

실시예 18-24

실시예 17에 따라, 2-클로로-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민과 여 러 아민을 반응시켜, 하기 화합물들을 수득하였다:

실시예 18: 2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민. LCMS (m/z): 392.3 (MH⁺). Rt = 1.95 분

실시예 19: 6-모르폴리노-N²-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 419.1 (MH⁺). Rt = 1.83 분

실시예 20: 7-(2'-아미노-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온. LCMS (m/z): 421.1 (MH⁺). Rt = 1.70 분

실시예 21: 6-모르폴리노-N²-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 469.1(MH⁺). Rt = 2.09 분

실시예 22: 2-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민. LCMS (m/z): 390.1 (MH⁺). Rt = 2.09 분

실시예 23: 6-모르폴리노-N²-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 435.1 (MH⁺). Rt = 1.50 분

실시예 24: N²-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 449.1 (MH⁺). Rt = 1.52 분

실시예 25

6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2'-아민의 제조

NMP (0.55 mL) 중 6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2'-아민 (10 mg, 0.0343 mmol), 모르폴린 (24 mg, 8 당량, 0.274 mmol)의 혼합물을 150℃에서 10 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC 상에서 정제하여, 6-모르폴리노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2'-아민을 수득하였다. LCMS (m/z): 343.1 (MH⁺). Rt: 1.62 분

실시예 26-33

실시예 17에 따라, 2-클로로-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민과 여러 아민을 반응시켜, 하기 화합물들을 수득하였다:

실시예 26: N^2'-메틸-6-모르폴리노-N²-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)- 4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LC MS (m/z): 449.2 (MH⁺). Rt = 1.61 분

실시예 27: N^2'-메틸-N²-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LC MS (m/z): 463.2 (MH⁺). Rt = 1.62 분

실시예 28: 2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민. LCMS (m/z): 406.1 (MH⁺). Rt = 2.30 분

실시예 29: N²-(6-메톡시퀴놀린-3-일)-N^2'-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 445.5 (MH⁺). Rt = 2.01 분

실시예 30: N^2'-메틸-6-모르폴리노-N²-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 433.1 (MH⁺). Rt = 1.95 분

실시예 31: 7-(2'-(메틸아미노)-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온. LCMS (m/z): 435.1 (MH⁺). Rt = 1.86 분

실시예 32: N^2'-메틸-6-모르폴리노-N²-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-4,5'-바이피리미딘-2,2'-디아민. LCMS (m/z): 483.1 (MH⁺). Rt = 2.21 분

실시예 33: 2-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸-6-모르폴리노-4,5'-바이피리미딘-2'-아민. LCMS (m/z): 404.2 (MH⁺). Rt = 2.27분

실시예 34

생물학적 활성 스크리닝 검정

실시예 1-33의 각 화합물들을 생물학적 방법 1 (하기)에 따라 생물학적 활성에 대해 스크리닝하였고, 이들은 PI3K의 억제에 대해 약 25 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 실시예의 여러 화합물들은 PI3K의 억제에 대한 IC₅₀ 값이 약 10 μM 미만, 및 약 1 μM 미만, 및 심지어 약 0.1 μM 미만이었다. 이러한 이유로, 각 화합물들은 개별적으로 바람직하며, 군의 일원으로서 바람직하다.

생물학적 방법 1:

인산화 검정

검정 1: 균질 용액 상 검정

시험하고자 하는 화합물을 DMSO에 용해시키고, 384-웰 플래쉬플레이트에 웰 당 1.25 ㎕로 바로 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 6 nM PI3 키나제 20 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 미량의 방사선 표지된 ATP를 함유하는 400 nM ATP 20 ㎕ 및 900 nM 1 알파-포스파티딜이노시톨 (PI)를 첨가하였다. 플레이트를 신속히 원심분 리하여, 임의의 공기 갭을 제거하였다. 15 분 동안 반응시킨 후, 100 mM EDTA 20 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 반응물을 실온에서 밤새 인큐베이션하여, 소수성 상호작용에 의해 지질 기질을 플래쉬플레이트 표면에 결합시켰다. 이어서, 웰 중의 액체를 세척하고, 표지된 기질을 섬광계수 카운팅으로 검출하였다.

검정 2: 1 단계 고체 상 검정

이 방법은 검정 1과 유사하나, 지질 기질 (1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI))을 코팅 완충액에 먼저 용해시키고, 플래쉬플레이트 상에서 실온에서 밤새 인큐베이션하여, 소수성 상호작용에 의해 지질 기질을 플래쉬플레이트 표면에 결합시켰다. 그 후, 결합되지 않은 기질을 세척하였다. 검정 당일에, 6 nM PI3 키나제 20 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 미량의 방사선 표지된 ATP를 함유하는 400 nM ATP 20 ㎕를 첨가하였다. 화합물을 효소 및 ATP와 함께 지질 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 신속히 원심분리하여 임의의 공기 갭을 제거하였다. 2 내지 3 시간 동안 반응시켰다. 100 mM EDTA 20 ㎕를 첨가하거나 플레이트를 즉시 세척하여 반응을 중단시켰다. 인산화 지질 기질을 섬광 카운팅에 의해 검출하였다.

검정 3: ATP 소모 검정

시험하고자 하는 화합물을 DMSO에 용해시키고, 검은색 384-웰 플레이트에 웰 당 1.25 ㎕로 바로 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 10 nM PI3 키나제 25 ㎕ 및 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI) 5 ㎍/mL를 각 웰에 첨가한 후, 2 μM ATP 25 ㎕를 첨가하였다. 대략 50％의 ATP가 소모될 때까지 반응시킨 다음, 키나제글로(KinaseGlo) 용액 25 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 반응물을 5 분 동안 인큐베이션한 다음, 남아있는 APT를 발광을 통해 검출하였다.

생물학적 방법 2:

PI3K 경로를 모니터하기 위한 pSer⁴⁷³ Akt 검정

이 방법에서는, 바람직한 실시양태의 대표적인 억제제 화합물로 처리한 후 PI3K-매개 pSer⁴⁷³-Akt 상태를 측정하는 검정을 기재한다.

A2780 세포를 10％ FBS, L-글루타민, 나트륨 피루베이트, 및 항생제가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 세포를 동일한 배지 중에서 웰 당 15,000 세포의 밀도로 96 웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였고, 웰 외부는 비어있게 하고, 밤새 부착시켰다.

DMSO 중에 공급된 화합물을 목적하는 최종 농도의 500배로 DMSO로 더 희석한 후, 최종 농도의 2배로 배양 배지로 희석하였다. 동일한 부피의 2x 화합물을 96 웰 플레이트 중의 세포에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 배지 및 화합물을 제거하고, 플레이트를 급냉시키고, 세포를 포스파타제 및 프로테아제 억제제가 보충된 용균 완충액 (150 mM NaCl, 20 mM 트리스 pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤 X 100) 중에서 용균시켰다. 철저히 혼합한 후, 용균물을 pSer⁴⁷³Akt 및 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD)로부터의 전체 Akt 검정 플레이트 둘 다로 옮기고, 4℃에서 진탕시키면서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 MSD 세척 완충액으로 1회 세척하고, 수득한 분석물을 2차 항체를 이용하여 검출하였다. 2차 항체와 함께 1 내지 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 다시 세척하고, 1.5배 농도의 리드(Read) 완충액 T (MSD)를 웰에 첨가하였다.

검정을 섹터 이미저(SECTOR Imager) 6000 장치 (메조 스케일 디스커버리) 상에서 판독하였다. pSer⁴⁷³Akt 및 전체 Akt 검정으로부터의 신호의 비를 이용하여 임의의 변이성을 보정하고, DMSO 단독과 비교하여 화합물로 처리한 세포에서 발견되는 전체 신호로부터의 pSer⁴⁷³Akt의 억제율％을 계산하고, 이를 이용하여 각 화합물의 EC₅₀ 값을 결정하였다.

본원에 인용된 모든 참고 문헌들은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

예시적인 실시양태가 도시되고 기재되어 있지만, 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

독점적인 특성 또는 특권이 청구된 본 발명의 실시양태는 다음과 같이 정의된다.

Claims (26)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   X는 N이고 Y는 CR⁵이거나, 또는 Y는 N이고 X는 CR⁵이고;

   Z는 N 또는 CR⁶이고;

   R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아 미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, X가 N인 경우, R¹은 모르폴리노가 아니고;

   R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, Y가 N이고, X가 CR⁵인 화합물.
3. 제2항에 있어서, Z가 N인 화합물.
4. 제2항에 있어서, Z가 CR⁶인 화합물.
5. 제2항에 있어서, R¹이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아미노 및 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R¹이 모르폴리노, 테트라히드로피라닐옥시 및 메톡시피리디닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, X가 N인 경우, R¹이 모르폴리노가 아닌 화합물.
7. 제1항에 있어서, R¹이 -CO₂R_1a, -NR_1aR_1b, -NR_1aSO₂R_1b, -SOR_1a, -SO₂R_1a, 및 -SO₂NR_1aR_1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_1a 및 R_1b가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 치환 및 비치환된 헤테로아릴, 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
8. 제2항에 있어서, R²가 트리플루오로메틸, 아미노 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
9. 제2항에 있어서, R³이 수소인 화합물.
10. 제2항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
11. 제2항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물.
12. 제2항에 있어서, R⁶이 수소인 화합물.
13. 제2항에 있어서, 5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 2-아미노-5- (4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민, 2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4,6-디모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 및 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
14. 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.

    <화학식 I>

    

    상기 식에서,

    X는 N이고 Y는 CR⁵이거나, 또는 Y는 N이고 X는 CR⁵이고;

    Z는 N 또는 CR⁶이고;

    R¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐아미노, 치환된 술포닐아미노, 술포닐옥시, 치환된 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, X가 N인 경우, R¹은 모르폴리노가 아니고;

    R² 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤 테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R³은 수소, 알킬, -CO-R^3a, 치환된 알킬, 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 3- 내지 7-원 치환된 시클로알킬 고리, 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 4- 내지 7-원 치환된 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R^3a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R⁵는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, -COR^5a, 및 -NR^5aCOR^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R⁶은 수소, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO₃H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폭사이드, 치환된 술폭사이드, 술포닐옥시, 티오아실, 티올 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다.
15. 제14항에 있어서, Y가 N이고, X가 CR⁵인 조성물.
16. 제14항에 있어서, 상기 화합물이 5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민, 2-아미노-5-(4-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2',4-디아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민, 2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4,6-디모르폴리노-4'- (트리플루오로메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민 및 4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료를 위한 하나 이상의 추가의 제제를 더 포함하는 조성물.
18. 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Akt의 인산화 및 활성화를 억제하는 방법.
19. 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 또는 포스파티딜이노시톨 디포스페이트 (PIP₂)로부터 선택된 기질 및 그의 지질 키나제를 제1항 또는 제2항의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 상기 기질의 인산화를 억제하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 기질이 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트, 포스파티딜이노시톨-5-포스페이트, 또는 포스파티딜이노시톨-4,5-디포스페이트로부터 선택되고, 상기 키나제가 PI3-K, 그의 p110α 이소형 촉매 소단위 또는 그의 변이체인 방법.
21. 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PI3-키나제 활성의 조절에 의해 상태를 치료하는 방법.
22. PI3-키나제 활성을 억제하는데 유효한 양의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PI3-키나제 활성을 억제하는 방법.
23. PI3-키나제 활성을 억제하는데 유효한 양의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암 질환을 치료하는 방법.
24. 치료제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물.
25. PI3K/AKT 경로에 의해 조절되는 질환 상태의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물.
26. 제25항에 있어서, 상기 질환 상태가 암 질환, 염증성 기도 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.