JP6183053B2 - テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
また、テトラヒドロピラニル基は医薬品やその合成中間体、液晶性化合物等にも組み込まれており、有用な置換基の1つである(例えば、特許文献1、3及び4参照)。
テトラヒドロピラニルピリミジン化合物について、いくつかの化合物が知られている(例えば、特許文献1参照)。
で示される化合物とを反応させることを含む、一般式(4)
で示される3−アルキルアクリル酸エステル及び一般式(2b)
で示される3,3−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種のカルボン酸エステル化合物とを反応させることを含む、化学式(4a)
で示される4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法によって解決される。
で示されるビニルアミン化合物とを反応させることを特徴とする、化学式(4c)
で示される3−アルコキシアクリロ二トリル及び一般式(2e)
で示される3,3−ジアルコキシプロパンニトリルからなる群より選ばれる少なくとも1種のニトリル化合物とを反応させることを含む、化学式(4d)
で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物(又はその酸塩)とアンモニアとを反応させることを特徴とする、化学式(1)
で示される化合物とを反応させることを含む、一般式(4)
で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法である。
一般式(4)で示されるテトラヒドロピラニルピリミジン化合物は、Z以外の置換基を有さないことが好ましい。
化学式(1)で示されるテトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン化合物は、その酸塩の形で用いてもよく、遊離塩基及び酸塩の混合物として用いてもよい。酸塩における酸の種類は特に制限されず、無機酸であっても有機酸であってもよい。酸塩における無機酸としては例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素類;過塩素酸、塩素酸などのハロゲンオキソ酸類;硫酸、フルオロスルホン酸などの硫酸類;リン酸、ヘキサフルオロリン酸などのリン酸類;ホウ酸、テトラフルオロホウ酸などのホウ酸類;他にも硝酸、クロム酸、ヘキサフルオロアンチモン酸などが挙げられる。また、有機酸としてはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類;酢酸、ギ酸、クエン酸、安息香酸などのカルボン酸類;クレゾール、カテコールなどのフェノール類が挙げられる。中でも好ましくはハロゲン化水素が挙げられる。
なお、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン化合物の製造方法の詳細については後述する。
本発明のテトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法は、化学式(4a)で示される4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物及び一般式(4b)で示される4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法、化学式(4c)で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法、並びに化学式(4d)で示される4−アミノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法を包含するものである。
本発明の4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法は、塩基の存在下、化学式(1)
で示される3−アルキルアクリル酸エステル及び一般式(2b)
で示される3,3−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種のカルボン酸エステル化合物とを反応させることを含む、化学式(4a)
で示される4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法である。
また本発明の4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法は、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法を含んでいてもよい。すなわち、本発明の4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法は、下記の反応工程式(2):
で示されるように、2つの工程からなることが好ましい。
1つ目の工程では化学式(1)で示されるテトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン化合物(又はその酸塩)と一般式(2a)で示される3−アルキルアクリル酸エステル及び一般式(2b)で示される3,3−ジアルコキシプロパン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種のカルボン酸エステル化合物とを反応させ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物を製造する。
2つ目の工程では4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物とハロゲン化剤とを反応させ、4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物を製造する。
これら2つの工程は順にヒドロキシピリミジン化工程、ハロゲン化工程と称することがある。これら2つの工程について順次説明する。
まず、本発明の製造方法で使用するカルボン酸エステル化合物(3−アルキルアクリル酸エステル及び3,3−ジアルコキシプロパン酸エステル)は、それぞれの一般式(2a)及び(2b)で示される。その一般式(2a)及び(2b)において、R11及びR12はそれぞれ独立してアルキル基であるが、例えば、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、n−プロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ブチル基などの炭化水素数1〜4のアルキル基である。なお、3,3−ジアルコキシプロパン酸エステルは、R12が2つ存在するが、2つのR12が互いに結合して環を形成していてもよい。
なお、一般式(2a)中の波線で示される結合は、その幾何異性がE体又はZ体のいずれかに特定されていないことを示す。
塩基は単独又は2種以上を混合して使用してもよい。
塩基として、好ましくは金属アルコキシド、カルボン酸塩、炭酸塩又はそれら混合物であり、更に好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物である。
溶媒として、好ましくはアルコール類、アミド類、尿素類、スルホキシド類又はそれらの混合物である。
まず、本発明の製造方法によって得られる一般式(4b)で示した4−ハロゲノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物において、Xは、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
ハロゲン化剤は、好ましくはハロゲン化チオニル類、ハロゲン化ホスホリル類、ハロゲン化スルフリル類、ハロゲン化リン又はそれらの混合物である。さらに、好ましくは、ハロゲン化ホスホリル類が使用される。
溶媒は、好ましくは、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エーテル類又はそれらの混合物である。
で示されるビニルアミン化合物とを反応させること含む、化学式(4c)
によって示され、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン化合物(又はその酸塩)とビニルアミン化合物(エナミン化合物)とを反応させることを含む。
で示される。一般式(2c)で示されるビニルアミン化合物は、E体であっても、Z体であっても、E体とZ体の混合物であってもよい。一般式(2c)で示されるビニルアミン化合物がE体とZ体の混合物である場合、その混合比は特に制限されない。一般式(2c)で示されるビニルアミン化合物はZ体であることが好ましい。
一般式(2c)において、Aは一般式(3a)
で示されるイミニウム基、又は化学式(3b)
一般式(2c)におけるビニル骨格上の炭素原子上の水素原子は置換されていないことが好ましい。
塩基は、好ましくは金属アルコキシド、カルボン酸塩、炭酸塩又はそれらの混合物であり、更に好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物である。
溶媒は、好ましくは、アルコール類、アミド類又はそれらの混合物である。
化学式(4c)で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物のピリミジン環上の水素原子は置換されていないことが好ましい。
で示される3−アルコキシアクリロ二トリル及び一般式(2e)
で示される3,3−ジアルコキシプロパンニトリルからなる群より選ばれる少なくとも1種のニトリル化合物とを反応させることを含む、化学式(4d)
塩基は、好ましくは、金属アルコキシド、カルボン酸塩、炭酸塩又はそれらの混合物であり、更に好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物である。
溶媒は、好ましくは、アルコール類、アミド類、尿素類又はそれらの混合物である。
(式中、R31は炭素原子数1〜8のアルキル基を示す。)
で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物(又はその酸塩)とアンモニアとを反応させること(アミジン化工程)を含む、化学式(1)
で示されるテトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン化合物(又はその酸塩)の製造方法である。
以下、(A)イミデート化工程、(B)アミジン化工程に分けて順次説明する。
本発明におけるイミデート化工程とは、ハロゲン化水素の存在下、化学式(6)
で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物(又はその酸塩)を製造する工程である。
で示される化合物であるが、その一般式(7)において、R31は炭素原子数1〜8のアルキル基であることが好ましい。R31で示されるアルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられる。R31で示されるアルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基の炭素数1〜4のアルキル基である。なお、これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
溶媒は、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素類又はそれらの混合物であり、更に好ましくは塩化メチレン、ジクロロエタン又はそれらの混合物である。
(1)4−シアノテトラヒドロピラン、アルコール及び溶媒を混合して、ハロゲン化水素ガスを導入しつつ、攪拌しながら反応させる等の方法、
(2)4−シアノテトラヒドロピラン、アルコール及びハロゲン化水素の溶媒溶液を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法、
によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜50℃、更に好ましくは20〜30℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、特に精製することなく、次のアミジン化工程に使用してもよい。
本発明におけるアミジン化工程とは、先のイミデート化工程で得られたテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物とアンモニアとを反応させることによって、化学式(1)
溶媒は、好ましくは水、アルコール類又はそれらの混合物であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール又はそれらの混合物である。
以下に示す反応生成物の生成量は、単離した場合を除き、高速液体クロマトグラフィー(UV検出器)の面積百分率の測定により決定した。測定条件は以下のとおりである。
装置:島津製作所製
カラム:Waters X−Bridge ODS(Φ4.6mm × 150mm,
5μm)
UV検出器:220nm
カラム温度:30℃
流速:0.5mL/min
溶離液:10mM ギ酸アンモニウム水溶液(NH3水溶液でpH9.5に調製)/ MeOH=4/1(体積比)
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積1Lのガラス製フラスコに、4−シアノテトラヒドロピラン100.06g(900.3mmol)、メタノール28.83g(899.8mmol)及び塩化メチレン327gを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら0〜7℃で7時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル421gを加え、3〜10℃で1時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてメチルテトラヒドロピラン−4−イミデート塩酸塩157.68gを得た(単離収率;98%)。
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製フラスコに、4−シアノテトラヒドロピラン5.03g(45.3mmol)、n−ブチルアルコール3.35g(45.2mmol)及び塩化メチレン25gを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら0〜2℃で7時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル25gを加え、室温で2時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてn−ブチルテトラヒドロピラン−4−イミデート塩酸塩8.44gを得た(単離収率;84%)。
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、メチルテトラヒドロピラン−4−イミデート45.0g(234mmol)、メタノール180g及び19.1質量%アンモニア・メタノール溶液114.59gを加え、攪拌させながら20〜30℃で6時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮液に種晶(テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩の結晶)及びtert−ブチルメチルエーテル135.0gを加え、20〜30℃で1時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてテトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩39.84gを得た(単離収率;97%)。
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積1Lのガラス製フラスコに、4−シアノテトラヒドロピラン5.01g(45.1mmol)、メタノール1.50g(46.8mmol)及び塩化メチレン33.5gを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら0〜5℃で反応させた。反応終了後、反応液に窒素をバブリングして得られたスラリーを得た。
次いで、別の攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積300mlのガラス製フラスコに、トリエチルアミン6.90g(68.2mmol)、19.1質量%アンモニア・メタノール溶液4.10g、メタノール6.20gを混合した後、先に得られたスラリーを加えて0〜5℃で2時間反応させた。
反応終了後、得られた反応液を分析したところ、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジンの存在を確認した。
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.28g生成していた(単離収率;51%)。
なお、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンの物性値は、以下の通りであった。
MS(EI)m/z;180(M+)
MS(CI)m/z;181(MH+)
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、ジメチルスルホキシド10ml、炭酸カリウム0.924g(6.68mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.41g(12.1mmol)を加え、攪拌させながら120℃で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが1.00g生成していた(反応収率;91%)。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩2.02g(12.3mmol)、イソプロピルアルコール20ml、トリエチルアミン1.24g(12.3mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.71g(14.7mmol)を加え、攪拌させながら還流下(75℃〜83℃)で3時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.285g生成していた(反応収率;13%)。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド10ml、炭酸カリウム0.923g(6.68mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.41g(12.1mmol)を加え、攪拌させながら120℃で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.420g生成していた(反応収率;38%)。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド10ml、酢酸ナトリウム0.548g(6.68mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.41g(12.1mmol)を加え、攪拌させながら120℃で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.866g生成していた(反応収率;79%)。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、ジメチルスルホキシド10ml、酢酸ナトリウム0.548g(6.68mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.41g(12.1mmol)を加え、攪拌させながら120℃で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.961g生成していた(反応収率;88%)。
攪拌装置、温度計、及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、n−ブチルアルコール10ml、炭酸カリウム0.924g(6.68mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.41g(12.1mmol)を加え、攪拌させながら還流下(110℃〜117℃)で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.583g生成していた(反応収率;53%)。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、n−ブチルアルコール10ml、酢酸ナトリウム0.548g(6.68mmol)及び3−メトキシアクリル酸メチル1.41g(12.1mmol)を加え、攪拌させながら還流下(110℃〜117℃)で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−ヒドロキシ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが0.353g生成していた(反応収率;32%)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水10ml中に注いだ。更に、酢酸エチル20mlで2回抽出し、有機層を濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−クロロ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン95.3mgを得た(単離収率;86%)。
なお、4−クロロ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンの物性値は以下の通りであった。
MS(EI)m/z;198(M+)
MS(CI)m/z;199(MH+)
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させた後、水10mlを加え、前記水溶液を酢酸エチル20mlで3回抽出し、有機層を濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物271mgを得た(単離収率;27%)。
なお、得られた淡黄色油状物は以下の物性値を示し、新規な化合物2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンであることが確認された。
MS(EI)m/z;164(M+)
MS(CI)m/z;165(MH+)
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩1.00g(6.07mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド10ml、酢酸ナトリウム548mg(6.68mmol)及びN−(3−(ジメチルアミノ)アリリデン)−N−メチルメタンアミニウム過塩素酸塩2.07g(9.13mmol)を加え、攪拌しながら100℃で1時間、120℃で3時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが面積百分率で4.4%生成していた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが面積百分率で3.0%生成していた。また、面積百分率より計算した反応選択率は94%であった。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、4−アミノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンが反応収率70%(高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率)で得られた。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン塩酸塩329mg(2.00mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド1ml、酢酸ナトリウム180mg(2.20mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル166mg(2.00mmol)を加え、攪拌させながら95℃で3.5時間反応させた。
反応終了後、反応液に酢酸エチル10mlを加えて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−アミノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン96.7mgを得た(単離収率;27%)。
なお、4−アミノ−2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジンの物性値は、以下の通りであった。
MS(EI)m/z;179(M+)
MS(CI)m/z;180(MH+)
本発明は、テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法に関する。テトラヒドロピラニルピリミジン化合物は、例えば、医薬品、その合成中間体、液晶性化合物中間体、酸化反応の副反応の抑制剤として有用な化合物である。
Claims (2)
- 塩基の存在下、化学式(1)
で示されるテトラヒドロピラン−4−カルボキシアミジン化合物又はその酸塩と、一般式(2c)
(式中、Aは一般式(3a)
で示されるイミニウム基、又は化学式(3b)
で示されるホルミル基を示す。Y − はカウンターアニオンを示す。一般式(2c)及び(3a)におけるR 4 、R 5 、R 6 及びR 7 はそれぞれ独立に炭素数1〜4のアルキル基又はフェニル基を示し、R 4 とR 5 とが互いに結合して環を形成してもよく、R 6 とR 7 とが互いに結合して環を形成していてもよい。一般式(3a)及び化学式(3b)における波線は一般式(2c)におけるビニル骨格との結合箇所を示す。)
で示されるビニルアミン化合物とを反応させることを含む、化学式(4c)
で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)ピリミジン化合物の製造方法。
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