KR101353829B1 - Ｐｉ-3 키나제 억제제로서 사용되는 피리미딘 유도체 - Google Patents
Ｐｉ-3 키나제 억제제로서 사용되는 피리미딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이들의 전구약물; 상기 신규 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 또다른 치료제와 함께 포함하며 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 및 성장 인자, 단백질 세린/트레오닌 키나제 및 인지질 키나제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 증식성 질환의 예방 또는 치료에서 단독으로 또는 1종 이상의 또다른 치료제와 함께 사용되는 상기 신규 화합물의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제, 증식성 질환
Description
본 발명은 신규한 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이들의 전구약물; 상기 신규 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 또다른 치료제와 함께 포함하며 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 및 수많은 질환, 특히 성장 인자, 수용체 티로신 키나제, 단백질 세린/트레오닌 키나제, G 단백질-커플링된 수용체, 인지질 키나제 및 포스파타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료에서 단독으로 또는 1종 이상의 또다른 치료제와 함께 사용되는 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)에는, 포스페이트가 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 이동하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3) [이들은 플렉스트린 상동체, FYVE, Phox 및 여타 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을, 종종 원형질막에서 각종 신호전달 복합체로 결합시킴으로써 신호전달 케스케이드에서의 2차 전령으로 작용함]를 생성하는 것에 대해 촉매 작용을 하는 지질 및 세린/트레오 닌 키나제 군이 포함된다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 2가지 제1 부류 PI3K 중에서, 제1A 부류 PI3K는, p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 회합된 촉매 p110 서브유닛 (α, β, γ 동형체)으로 이루어진 이종이량체이다. 제1B 부류 아부류는 하나의 군 구성원, 즉 2개의 조절 서브유닛 (p101 또는 p84) 중 하나와 회합된 촉매 p110γ 서브유닛으로 이루어진 이종이량체를 갖는다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 서브유닛의 모듈 도메인에는 Src 상동성 (SH2) 도메인 [활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상에 있는 특정 서열 컨텍스트의 포스포티로신 잔기에 결합하고, 이로써 제1A 부류 PI3K가 활성화 및 위치 결정 (localization)됨]이 포함된다. 제1B 부류 PI3K는, 다양한 종류의 펩티드 및 비-펩티드 리간드에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 생성된 제1 부류 PI3K의 인지질 생성물은 상류 수용체를 하류 세포 활성 (예를 들어, 증식, 생존, 화학주성, 세포 수송, 운동 (motility), 대사, 염증성 및 알레스기성 반응, 전사 및 번역)으로 연결시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
수많은 경우에서, PIP2 및 PIP3은 Akt (바이러스 종양유전자 v-Akt의 인간 상동체의 생성물)를 원형질막에 동원하고, 여기서 그는 성장 및 생존에 중요한 수많은 세포내 신호전달 경로의 결절점으로서 작용한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nat Rev. Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)]). 종종 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 비정상적인 PI3K 조절은 인간 암에서 가장 만연하는 사건들 중 하나이며, 다양한 수준으로 발생하는 것으로 밝혀졌다. 종양 억제 유전자 PTEN (포스포이노시티드를 이노시톨 고리의 3' 위치에서 탈인산화시키며, 이로써 PI3K 활성에 대해 길항 작용함)은 각종 종양에서 기능적으로 결실된다. 그밖의 종양에서는 p110α 동형체인 PIK3CA 및 Akt에 대한 유전자들이 증폭되고, 이들의 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 여러가지 인간 암에서 나타났다. 또한, p85-p110 복합체를 상향조절하는 기능을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 소수의 인간 암에서 나타났다. 최종적으로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는, PIK3CA에서의 체세포 과오 (missense) 돌연변이는 각종 인간 암에서 유의한 빈도로 나타났다 (문헌 [Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)]). 이러한 관찰은, 포스포이노시톨-3 키나제 및 신호전달 경로의 상류 및 하류 구성요소의 탈조절화가 인간의 암 및 증식성 질환과 관련된 가장 통상적인 탈조절화 중 하나라는 점을 나타낸다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792(2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)]).
<발명의 요약>
본 발명은 신규한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 억제 방법, 및 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 피리미딘-기재 화합물인 신규한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이들의 전구약물이 제공된다. 피리미딘 화합물, 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 PI3K 억제제이며, 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
W는 CRw 또는 N이고, Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, 및
(23) -SO2NR1aR1b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
이의 또다른 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이 포함된다.
보다 특정한 실시양태에서, W는 CH이다.
또다른 실시양태에서, W는 N이다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, R3은 =O이다.
또다른 실시양태에서, R1은
(1) 치환 및 비치환 알킬,
(2) 치환 및 비치환 아릴,
(3) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(4) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(5) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(6) -OR1a, 및
(7) -NR1aR1b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로,
(a) 치환 및 비치환 헤테로아릴, 및
(b) 치환 및 비치환 헤테로시클릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 -O-헤테로시클릴이다. 또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 모르폴 리닐이고, 보다 구체적으로 R1은 비치환 N-결합 모르폴리닐이다.
이의 또다른 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬이 포함된다. 또다른 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 모르폴리닐이 포함되고, 보다 구체적으로 모르폴리닐에는 N-결합 모르폴리닐이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 테트라히드로피란, 또는 치환 또는 비치환 테트라히드로피라닐옥시이다. 보다 구체적으로, R1은 비치환 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
이의 또다른 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 테트라히드로피란이 포함된다. 보다 특정한 실시양태에서, 테트라히드로피란에는 4-테트라히드로피라닐옥시가 포함된다.
또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란, 또는 치환 또는 비치환 테트라히드로푸라닐옥시이다. 보다 구체적으로, R1은 비치환 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
또다른 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란이 포함된다. 이의 또다른 실시양태에서, 테트라히드로푸란에는 3-테트라히드로푸라닐옥시가 포함된다.
또다른 실시양태에서, R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) 할로겐,
(5) 아미노,
(6) 메틸, 및
(7) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 수소 또는 할로겐이다. 보다 특정한 실시양태에서, R2는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R3은
(1) 시아노,
(2) 니트로,
(3) 할로겐,
(4) 히드록시,
(5) 아미노, 및
(6) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다. 또다른 실시양태에서, R3은 시아노이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
W는 CRw 또는 N이고, Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도
로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 O, S, NH 또는 직접 결합이고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는
(1) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(2) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(3) 치환 및 비치환 아릴, 및
(4) 치환 및 비치환 헤테로아릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) 아미노,
(5) 할로겐, 및
(6) 치환 및 비치환 C1-3 알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 티오,
(4) 할로겐,
(5) 니트로,
(6) 치환 및 비치환 알킬,
(7) 치환 및 비치환 알케닐,
(8) 치환 및 비치환 알키닐,
(9) -OR3a,
(10) -NR3aR3b,
(11) -COR3a, 및
(12) -NR3aCOR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다. 또다른 실시양태에서, W는 CH이다. 또다른 실시양태에서, R2는 H이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R5는
(1) 치환 또는 비치환 모르폴리닐,
(2) 치환 또는 비치환 테트라히드로피라닐, 및
(3) 치환 또는 비치환 테트라히드로푸라닐
로 구성된 군으로부터 선택된다.
이의 보다 특정한 실시양태에서, R5는 N-결합 모르폴리닐이고, 보다 구체적으로 X는 직접 결합이다. 또다른 보다 특정한 실시양태에서, R5는 4-테트라히드로 피라닐이고, 보다 구체적으로 X는 O이다. 또다른 실시양태에서, R5는 3-테트라히드로푸라닐이고, 보다 구체적으로 X는 O이다.
또다른 실시양태에서, W는 N이다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, R3은 =O이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
W는 CRw 또는 N이고, Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은
(1) 수소,
(2) 치환 및 비치환 알킬, 및
(3) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) 할로겐,
(5) 아미노,
(6) 메틸, 및
(7) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R3은
(1) 시아노,
(2) 니트로,
(3) 할로겐,
(4) 히드록시,
(5) 아미노, 및
(6) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R6은
(1) 수소,
(2) 메틸, 및
(3) 에틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태는, 인간 또는 동물 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 Akt의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 제약상 허용되는 담체, 및 인간 또는 동물 대상체에서 투여시에 PI3-K 활성을 억제하기에 유효한 양의 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, 상기 조성물은 인간 또는 동물 대상체에서 투여시에 PI3-K 알파 활성을 억제하는 데 효과적이다.
또다른 실시양태는, 제약상 허용되는 담체, 인간 또는 동물 대상체에서 투여시에 PI3-K 활성을 억제하기에 유효한 양의 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물, 및 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제는 바탈라니브 (vatalanib; PTK-787), 이마티니브 (imatinib) 또는 게피티니브 (gefitinib)이다. 별법으로, 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제는 하기 열거된 키나제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 여타 억제제, 항암 화학요법 약물, 알킬화제, 킬레이트제, 생물학적 반응 개질제, 암 백신 또는 안티센스 요법제 (A 내지 J군)로부터 선택된다. 또한, 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제는 방사선, 뉴클레오시드 유사체 또는 항유사분열제 (antimitotic agent)로부터 선택된다.
또다른 실시양태는, PI3-K 활성의 조절에 의한 증상의 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3-K 활성의 조절에 의해 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 PI3K 억제에 대해 약 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 또다른 보다 특정한 실시양태에서, 상기 증상은 암이다.
또다른 실시양태는, 인간 또는 동물 대상체에서 PI3-K 활성을 억제하는 데 유효한 양의 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 PI3-K 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 인간 또는 동물 대상체에서 PI3-K 활성을 억제하는 데 유효한 양의 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 암 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 특정한 실시양태는 인간 또는 동물 대상체에게 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제를 포함하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제는 바탈라니브, 이마티니브 또는 게피티니브이다. 별법으로, 1종 이상의 또다른 암 치료용 작용제는 하기 열거된 키나제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 여타 억제제, 항암 화학요법 약물, 알킬화제, 킬레이트제, 생물학적 반응 개질제, 암 백신 또는 안티 센스 요법제 (A 내지 J군)로부터 선택된다.
상기 언급된 실시양태들 중 어느 하나의 또다른 실시양태에서, 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암 또는 난소암이다.
또다른 실시양태는, 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, Akt 인산화를 조절하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는, 세포를 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Akt 인산화를 조절하는 방법을 제공한다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, 상기 조절은 억제이다. 보다 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 보더 더 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 0.5 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 보더 더 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 0.1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다.
또다른 실시양태는, 암 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 암 치료용 의약의 제조에서 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, Akt 인산화를 조절하는 방법을 제공한다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다.
또다른 실시양태는 본원에 기재된 실시양태들 중 어느 하나의 화합물, 및 PI3-K 억제량의 상기 화합물의 투여에 의해 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 제공한다.
또한, 본 발명은 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같이 조성물, 키트, 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
하기 발명의 상세한 설명을 참조함으로써 상기한 본 발명의 측면 및 수반되는 이점들 중 대다수가 잘 이해되는 것과 같이, 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 측면 및 수반되는 이점들 중 대다수가 보다 용이하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 대표적인 화합물의 2가지 투여량의 종양 성장 억제 활성을 대조군 비히클과 비교하여 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 대표적인 화합물의 3가지 투여량의 종양 성장 억제 활성을 대조군 비히클과 비교하는 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 대표적인 화합물의 2가지 투여량의 종양 성장 억제 활성을 대조군 비히클과 비교하여 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 대표적인 화합물의 2가지 투여량의 종양 성장 억제 활성을 대조군 비히클과 비교하여 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 대표적인 화합물의 종양 성장 억제 활성을 대조군 비히클과 비교하여 나타내는 그래프이다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)는 각종 성장 인자로부터의 신호가 세포 증식 및 생존을 조절하는 것을 매개한다. Akt로 지칭되는 세린/트레오닌 (Ser/Thr 또는 S/T) 단백질 키나제는 PI 3-키나제의 하류 표적으로 확인된다. 상기 단백질 키나제는 그의 플렉스트린 상동성 도메인과 PI3K 생성물 (즉, 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3) 및 포스파티딜이노시톨-3,4-비포스페이트 (PIP2))의 상호 작용에 의해 세포 막으로 동원되고, 여기서 Atk는 3-포스포이노시티드-의존성 키나제-1 (PDK-1)에 의한 촉매 도메인의 인산화에 의해 활성화된다. Akt는 그의 C-말단 소수성 모티프에 있는 세린이 또다른 후보 키나제 (PDK-2)에 의해 인산화됨으로써 추가로 활성화된다. Akt 활성화는 하류로 작용하여, 그 대다수가 생존, 증식, 대사 및 성장 번역을 조절하는 세포 과정에 관여하는 또다른 키나제들을 조절한다. 또한, PI3K는 Akt가 관여하지 않는 대등한 경로를 통해, 형질전환, 세포 증식, 세포골격 재배열 및 생존에 영향을 미치는 세포 과정을 제어할 수 있다 (문헌 [Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]). 이러한 경로들 중 둘은 스몰 (small) GTP-결합 단백질인 Cdc42 및 Rac1의 활성화, 및 혈청 및 글루코코르티코이드-유도성 키나제 (SGK)의 활성화이다. 또한, 세포골격 이동 및 세포 운동을 조절하며 과발현시에 종양유전자로서 기능할 수 있는 Cdc42 및 Rac1이 RAS 경로로 연결된다. 따라서, PI3K 활성은 다양한 하류 신호전달 경로를 자극하는 결절점으로서 작용하는 3'-포스파티딜이노시톨 지질을 생성한다.
특히 암, 증식성 질환, 혈전성 질환 및 염증에서 종종 붕괴되는 세포 특성, 즉 증식, 생존, 운동 및 형태에 상기 경로들이 영향을 미친다는 점은, PI3K를 억제하는 화합물 (및 그의 동형체)이 단일 작용제 또는 조합물로서 상기 질환의 치료에 유용함을 시사한다. 암의 경우, PIK3CA 유전자의 과발현, PIK3CA 유전자의 활성화 돌연변이, Akt의 과발현, PDK-1의 돌연변이 및 PTEN의 결실/불활성화를 비롯한 PI3K/Akt 경로 탈조절화는 광범위하게 기록되어 있다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988 (2005)]; [Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005)]; [Bonneau and Longy, Human Mutation 16:109 (2000)]; 및 [Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)]). 최근의 발견에 따르면, 인간의 각종 고형 종양에서 PIK3CA가 빈번하게 돌연변이되고 (30％ 초과) (문헌 [Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)]), 이러한 돌연변이의 대다수가 세포 성장 및 침윤을 촉진하고 (문헌 [Samuels et al., Cancer Cell 7:561 (2005)]), 형질전환된다 (문헌 [Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)], [Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:18443 (2005)]). 따라서, PI3K, 특히 PIK3CA 및 그의 돌연변이에 의해 코딩되는 p110α 동형체의 억제제는, 상기 돌연변이 및 탈조절화에 의해 제어되는 암의 치료에 유용할 것이다.
본 발명은, 세린 트레오닌 키나제, 지질 키나제 및 보다 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 기능의 억제제로서 작용하는 신규 화합물을 제공한다. 특히 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3K 억제제가 필요한 환자의 치료에 유용한 제약 제제로 제제화되어, 암의 치료시에 세포 증식을 감소시키고 세포 사멸을 증가시키는 조성물 및 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 신규한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이들의 전구약물이 제공된다. PI3K 억제제 화합물은 피리미딘-기재 화합물이다. 피리미딘 화합물, 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 PI3K 억제제이며, 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I을 갖는 본 발명의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
식 중,
W는 CRw 또는 N이고, Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, 및
(23) -SO2NR1aR1b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
치환된 R1에는 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이 포함된다.
한 실시양태에서, W는 CH이다.
또다른 실시양태에서, W는 N이다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, R3은 =O이다.
한 실시양태에서, R1은
(1) 치환 및 비치환 알킬,
(2) 치환 및 비치환 아릴,
(3) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(4) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(5) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(6) -OR1a, 및
(7) -NR1aR1b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로,
(a) 치환 및 비치환 헤테로아릴, 및
(b) 치환 및 비치환 헤테로시클릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 -O-헤테로시클릴이다. 또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 모르폴리닐이고, 보다 구체적으로 R1은 비치환 N-결합 모르폴리닐이다.
또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 테트라히드로피란, 또는 치환 또는 비치환 테트라히드로피라닐옥시이다. 보다 구체적으로, R1은 비치환 4-테트라히드로피라닐옥시이다.
또다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란, 또는 치환 또는 비치환 테트라히드로푸라닐옥시이다. 보다 구체적으로, R1은 비치환 3-테트라히드로푸라닐옥시이다.
한 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬이 포함된다. 한 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 모르폴리닐이 포함된다. 한 실시양태에서, 모르폴리닐에는 N-결합 모르폴리닐이 포함된다. 한 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 테트라히드로피란이 포함된다. 한 실시양태에서, 테트라히드로피란에는 4-테트라히드로피라닐옥시가 포함된다. 한 실시양태에서, 테트라히드로피란에는 3-테트라히드로피라닐옥시가 포함된다. 한 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란이 포함된다. 한 실시양태에서, 테트라히드로푸란에는 3-테트라히드로푸라닐옥시가 포함된다. 한 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 피페리딘이 포함된다. 한 실시양태에서, 피페리딘에는 4-피페리디닐옥시가 포함된다. 또다른 실시양태에서, 피페리딘에는 3-피페리디닐옥시가 포함된다. 한 실시양태에서, R1에는 치환 또는 비치환 피롤리딘이 포함된다. 한 실시양태에서, 피롤리딘에는 3-피롤리디닐옥시가 포함된다
한 실시양태에서, R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) 할로겐,
(5) 아미노,
(6) 메틸, 및
(7) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은
(1) 시아노,
(2) 니트로,
(3) 할로겐,
(4) 히드록시,
(5) 아미노, 및
(6) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다. 한 실시양태에서, R3은 시아노이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 II를 갖는 본 발명의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
식 중,
W는 CRw 또는 N이고, Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도
로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 O, S, NH 또는 직접 결합이고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는
(1) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(2) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(3) 치환 및 비치환 아릴, 및
(4) 치환 및 비치환 헤테로아릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, W는 CH이다.
한 실시양태에서, W는 N이다. 이의 보다 특정한 실시양태에서, R3은 =O이다.
한 실시양태에서, R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) 아미노,
(5) 할로겐, 및
(6) 치환 및 비치환 C1-3 알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) -SR3a,
(4) 할로겐,
(5) 니트로,
(6) 치환 및 비치환 알킬,
(7) 치환 및 비치환 알케닐,
(8) 치환 및 비치환 알키닐,
(9) -OR3a,
(10) -NR3aR3b,
(11) -COR3a, 및
(12) -NR3aCOR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
한 실시양태에서, R5는
(1) 치환 또는 비치환 모르폴리닐,
(2) 치환 또는 비치환 테트라히드로피라닐, 및
(3) 치환 또는 비치환 테트라히드로푸라닐
로 구성된 군으로부터 선택된다.
이의 보다 특정한 실시양태에서, R5는 N-결합 모르폴리닐이고, 보다 구체적으로 X는 직접 결합이다. 또다른 보다 특정한 실시양태에서, R5는 4-테트라히드로피라닐이고, 보다 구체적으로 X는 O이다. 또다른 실시양태에서, R5는 3-테트라히드로푸라닐이고, 보다 구체적으로 X는 O이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 III을 갖는 본 발명의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 III>
식 중,
W는 CRw 또는 N이고, Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸, 및
(6) 술폰아미도
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로,
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환 알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환 알킬,
(6) 치환 및 비치환 알케닐,
(7) 치환 및 비치환 알키닐,
(8) 치환 및 비치환 아릴,
(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환 알킬,
(c) 치환 및 비치환 아릴,
(d) 치환 및 비치환 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은
(1) 수소,
(2) 치환 및 비치환 알킬, 및
(3) 치환 및 비치환 시클로알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 히드록시,
(4) 할로겐,
(5) 아미노,
(6) 메틸, 및
(7) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은
(1) 시아노,
(2) 니트로,
(3) 할로겐,
(4) 히드록시,
(5) 아미노, 및
(6) 트리플루오로메틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는
(1) 수소,
(2) 메틸, 및
(3) 에틸
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 억제제 화합물은 호변이성질체 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에 있는 화학적 구조는 가능한 호변이성질체 형태들 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I 내지 III의 화합물의 경우, 대표적인 치환 알킬 기로는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 술폰아미도알킬 기가 포함된다. 대표적인 치환 아릴 기로는 술폰아미도아릴 기가 포함된다. 대표적인 치환 헤테로아릴 기로는 알킬헤테로아릴 기가 포함된다.
본 발명의 대표적인 PI3K 억제제 화합물의 합성법은 하기 실시예 섹션에 제공된 방법에 기재되어 있고, 대표적인 화합물의 제법은 실시예 1 내지 31에 기재되어 있다.
본 발명의 대표적인 PI3K 억제제 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 PI3K 억제제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 화학식 I 내지 III의 화합물 이외에도 중간체 및 상응하는 합성 방법이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
또다른 실시양태는 Akt 인산화의 억제가 필요한 인간에게 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Akt 인산화의 억제 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Akt 인산화의 억제에 대해 반응하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는 세포를 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Akt 인산화의 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 Akt 인산화의 억제가 필요한 인간에게 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는, Akt 인산화의 억제 방법을 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 상기 인간은 암을 앓고 있는 인간이다. 보다 특정한 실시양태에서, 상기 암은 Akt의 인산화를 억제하는 화합물의 처치에 대해 반응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 경구적으로 생체내 이용가능하다.
또다른 실시양태는 pAkt 활성을 억제할 수 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 PI3K 억제제 화합물을 사용하여 PI3K를 억제하는 방법의 특정 실시양태에서, PI3K에 대한 화합물의 IC50 값은 1 mM 이하이다. 다른 실시양태에서, IC50 값은 100 μM 이하, 25 μM 이하, 10 μM 이하, 1 μM 이하, 0.1 μM 이하, 0.050 μM 이하 또는 0.010 μM 이하이다.
또한, 본 발명의 화합물은 PI3 키나제의 상대 억제 활성을 평가하는 분석에서 유용하다. 이러한 분석에서, 본 발명의 화합물은 제2의 화합물과 비교하여 화합물의 상대 억제 활성을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이와 같이 사용되는 경우, 당업자가 PI3 키나제 억제 활성을 검출하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물이 사용된다. 이러한 양은 본 명세서에서 때때로 "유효 억제량"으로 지칭된다. 바람직한 실시양태에서, 억제량은 화합물이 없는 경우의 활성에 비해 PI3 키나제 활성을 대략 50％ 감소시키는 양이다. 이후, 동일한 농도에서 더 높거나 낮은 억제 활성을 제공하는지에 대해 다른 화합물들을 평가하여 상대 활성 등급을 제공할 수 있다. 이러한 정보는 활성을 개선하기 위한 시험 화합물의 구조 변화 및 여타 변형을 결정하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 PI3 키나제를 유효 억제량의 본원에 개시된 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 PI3 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 세포를 유효 억제량의 본원에 청구된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태는, pAKT 억제에 대해 약 10 μM 미만의 EC50 값을 갖는 본 발명의 화합물을 사용하여 Akt 인산화를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 보다 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 보다 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 0.5 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 보다 더 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 pAKT 억제에 대해 약 0.1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 성분은 Akt 인산화를 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 성분은 인간 또는 동물 대상체에서 (즉, 생체 내에서) Akt 인산화를 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, 인간 또는 동물 대상체에서 pAkt 활성을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법에서, 본 발명의 화합물은 pAkt 활성을 감소시키기에 효과적인 양으로 투여된다.
본 발명의 PI3K 억제제 화합물을 사용하여 PI3K를 억제하는 방법의 특정 실시양태에서, 상기 화합물의 EC50 값은 1 nM 내지 10 nM이다. 다른 실시양태에서, EC50 값은 10 nM 내지 50 nM, 50 nM 내지 100 nM, 100 nM 내지 1 μM, 1 μM 내지 25 μM, 또는 25 μM 내지 100 μM이다.
또한, 본 발명의 화합물은 AKT 인산화의 상대 억제 활성을 평가하는 분석에서 유용하다. 이러한 분석에서, 본 발명의 화합물은 제2의 화합물과 비교하여 화합물의 상대 억제 활성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 이와 같이 사용되는 경우, 당업자가 AKT 인산화 억제 활성을 검출하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물이 사용된다. 이러한 양은 본 명세서에서 때때로 "유효 억제량"으로 지칭된다. 바람직한 실시양태에서, 억제량은 화합물이 없는 경우의 활성에 비해 AKT 인산화 활성을 대략 50％ 감소시키는 양이다. 이후, 동일한 농도에서 더 높거나 낮은 억제 활성을 제공하는지에 대해 다른 화합물들을 평가하여 상대 활성 등급을 제공할 수 있다. 이러한 정보는 활성을 개선하기 위한 시험 화합물의 구조 변화 및 여타 변형을 결정하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 세포를 유효 억제량의 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 AKT 인산화 활성의 억제 방법을 제공한다. 또한, 세포를 유효 억제량의 본원에 청구된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 PI3K-매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 방법에서, PI3K 활성을 매개 (또는 조절)하는 데 효과적인 양의 PI3K 억제제 화합물이 PI3K-매개 장애의 치료가 필요한 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)에게 투여된다.
본 발명의 화합물은 PI3K의 억제가, 예를 들어 세포 증식성 질환, 예를 들어 PI3K에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에 관여하는 것인 인간 또는 수의학적 용도를 위한 제약 조성물에서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 인간 또는 동물 (예를 들어, 뮤린)의 암, 예를 들어 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 대장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 대장 선종의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용물질, 특히 PI3 키나제 감마 억제에 대한 선택성을 갖는 작용물질은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하고, 이에 따라 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행이 감소된다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는, 예를 들어 천명 (wheezing) 증상을 나타내고 "천명성 유아" (확립된 환자 범주의 주요 의학적 관심사이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로 종종 식별됨) ("천명성 유아 증후군")로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
다른 동형체에 비해 하나의 PI3 키나제 동형체 (α, β, γ, δ)에 대한 선택성을 갖는 본 발명의 화합물은 한 동형체를 우선적으로 억제하는 화합물이다. 예를 들어, 화합물은 감마 동형체에 비해 알파 동형체를 우선적으로 억제할 수 있다. 또한, 화합물은 알파 동형체에 비해 감마 동형체를 우선적으로 억제할 수 있다. 화합물의 선택성을 결정하기 위해서는 화합물의 활성을 본원에 기재된 생물학적 방법에 따라 측정한다. 예를 들어, 2종 이상의 PI3 키나제 동형체 (예를 들어, 알파 및 감마 동형체)에 대한 화합물의 IC50 값 또는 EC50 값을 각각 하기 생물학적 방법 1 및 2에 따라 측정한다. 이후, 얻어진 값을 비교하여 시험 화합물의 선택성을 결정한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 한 동형체에 대해 다른 동형체보다 적어도 2배, 5배 또는 10배 선택적이다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 한 동형체에 대해 다른 동형체보다 적어도 50배 또는 100배 선택적이다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 한 동형체에 대해 다른 동형체보다 적어도 1000배 선택적이다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상에는 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증, 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) 및 폐기종뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법에 기인하는 기도 과민반응 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은 예를 들어, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (빈번하게 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로, 직업성) 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 소염 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반함), 및 예를 들어, 뢰플러 증후군 (Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물 반응에 의해 발생된, 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증 및 여타 염증성 또는 알레르기성 피부 증상의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용물질은 그밖의 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 증상, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염, 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈증, 무형성 (aplastic) 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증 (Wegener granulomatosis), 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루 (sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환 (Crohn's disease)), 내분비성 안구병증, 그레이브 질환 (Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도성 경화증, (전부 및 후부) 포도막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (신성 증후군을 수반하거나 수반하지 않은) 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신성 증후군 또는 미소변화 신장병증 포함)의 치료에 유용할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 백혈구, 특히 호중구, B 림프구 및 T 림프구를 억제하는 방법이다. 치료할 수 있는 예시적인 의학적 증상에는, 자극된 과산화물 방출, 자극된 세포외유출 (exocytosis) 및 화학주성 이동 (바람직하게는 호중구에 의한 식세포 활성의 억제 또는 박테리아의 사멸을 수반하지 않음)으로 구성된 군으로부터 선택된 바람직하지 않은 호중구 기능을 특징으로 하는 증상들이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 용골세포 (osteoclast)의 기능을 붕괴시키고 골 재흡수 장애, 예를 들어 골다공증을 완화시키는 방법이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 작용물질에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 증상에는 패혈성 쇼크, 이식 후 동종이식물 거부 반응, 골 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 골관절염 (이에 제한되지는 않음), 비만증, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사 질환이 포함된다.
다른 실시양태에서, PI3K-매개 증상 또는 장애는 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색, 불안정성 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해성 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐색 및 관상동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유발 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 증상, 예를 들어 녹내장으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 바와 같이, PI3K는 대등한 신호전달 경로들을 일체화시키는 2차 전령 결절로서 기능하기 때문에, PI3K 억제제와 다른 경로의 억제제의 조합이 인간에서의 암 및 증식성 질환을 치료하는 데 유용할 것이라는 증가가 나타나고 있다.
인간 유방암의 대략 20 내지 30％는 트라스투주마브 약물의 표적인 Her-2/neu-ErbB2를 과발현한다. 트라스투주마브는 Her2/neu-ErbB2가 과발현되는 특정 환자에서 지속적인 반응을 입증했지만, 이러한 환자들 중 일부만이 반응한다. 최근의 연구에 따르면, 이러한 제한된 반응률이 트라스투주마브와 PI3K 또는 PI3K/AKT 경로 억제제의 조합에 의해 실질적으로 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005)], [Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000)], [Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)]).
다양한 인간 악성 종양은 활성화 돌연변이를 발현하거나 Her1/EGFR 수준을 증가시키고, 이러한 수용체 티로신 키나제에 대해 수많은 항체 및 소분자 억제제 (예를 들어, 타르세바 (tarceva), 게피티니브 및 에르비툭스 (erbitux))가 개발되었다. 그러나, EGFR 억제제는 특정 인간 종양 (예를 들어, NSCLC)에서 항종양 활성을 나타냈으나, EGFR-발현 종양을 갖는 모든 환자에서 전반적인 환자 생존률을 증가시키지는 못했다. 이는, Her1/EGFR의 수많은 하류 표적이 각종 악성 종양 (PI3K/Akt 경로 포함)에서 높은 빈도로 돌연변이되거나 탈조절화된다는 점에 의해 뒷받침될 수 있다. 예를 들어, 게피티니브는 시험관내 분석시 샘암종 세포주의 성장을 억제한다. 그러나, 게피티니브에 대한 내성이 있으며 PI3/Akt 경로의 증가된 활성화를 나타내는 상기 세포주의 서브클론이 선별될 수 있다. 상기 경로의 하향조절 또는 억제는 내성인 서브클론에게 게피티니브에 대한 민감성을 부여한다 (문헌 [Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)]). 또한, PTEN 돌연변이를 가지며 EGFR을 과발현하는 세포주를 갖는 시험관내 유방암 모델에서, PI3K/Akt 경로 및 EGFR의 억제는 상승적 효과를 나타냈다 (문헌 [She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005)]). 상기 결과는, 게피티니브와 PI3K/Akt 경로 억제제의 조합이 매력적인 암 치료 전략이 될 것임을 나타낸다.
AEE778 (Her-2/neu/ErbB2, VEGFR 및 EGFR의 억제제)과 RAD001 (mTOR (Akt의 하류 표적)의 억제제)의 조합은 교모세포종 이종이식 모델에서 이들 중 어느 하나의 작용제 단독의 경우보다 우수한 조합적 효능을 나타냈다 (문헌 [Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)]).
항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜 (tamoxifen)은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용이 요구되는 세포 주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제한다. 최근에는, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, 세포 주기를 정지시키는 그의 억제 활성을 감쇄시킴으로써 항에스트로겐 내성에 기여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001]). 도노반 (Donovan) 등이 보고한 바와 같이, MEK 억제제의 처리를 통한 MAPK 신호전달 억제는 호르몬-난치성 유방암 세포주에서 p27의 비정상적인 인산화 상태를 역전시켰고, 이에 따라 호르몬 민감성이 회복되었다. 또한, 이와 유사하게, Akt에 의한 p27Kip의 인산화가 세포 주기를 정지시키는 그의 역할을 저해한다 (문헌 [Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002)]). 따라서, 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬-의존성 암, 예를 들어 유방암 및 전립선암의 치료에 사용되어, 통상적인 항암제의 사용시에 상기 암에서 통상적으로 나타나는 호르몬 내성을 역전시킬 수 있다.
혈액 암, 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML)의 경우, 염색체 전위는 구성적으로 활성화된 BCR-Abl 티로신 키나제의 원인이 된다. 질환 상태의 환자는 소분자 티로신 키나제 억제제인 이마티니브에 반응하고, 이에 따라 Abl 키나제 활성이 억제된다. 그러나, 진행 상태의 질환을 갖는 수많은 환자가 최초에는 이마티니브에 반응하지만, 이후에 Abl 키나제 도메인에서의 내성-부여 돌연변이로 인해 질환이 재발된다. 시험관내 연구에 따르면, BCR-Ab1은 그의 효과를 도출하기 위해 Ras-Raf 키나제 경로를 이용하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 동일한 경로에서 2종 이상의 키나제를 억제하면, 내성-부여 돌연변이에 대한 추가적인 보호가 제공된다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 혈액 암, 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 1종 이상의 추가 작용제, 예를 들어 글리벡 (Gleevec, 등록상표)과 함께 사용되어, 1종 이상의 추가 작용제에 대한 내성을 역전시키거나 방지한다.
PI3K/Akt 경로의 활성화는 세포 생존을 제어하기 때문에, 암 세포에서의 아팝토시스 (apoptosis)를 제어하는 요법 (방사선 요법 및 화학 요법 포함)과 함께 경로를 억제하면 개선된 반응이 얻어질 것이다 (문헌 [Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)]). 예를 들어, PI3 키나제 억제제와 카르보플라틴의 조합은 시험관내 증식 및 아팝토시스 분석에서뿐만 아니라 난소암 이종이식 모델에서의 생체내 종양 효능에 있어서도 상승적 효과를 나타냈다 (문헌 [Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther 4:1764-1771 (2005)]).
제1A 및 제1B 부류 PI3 키나제의 억제제가 암 및 증식성 질환 이외에도, 여타 질환 영역에서 치료적으로 유용하다는 축적된 증거가 존재한다. p110β, 즉 PIK3CB 유전자의 PI3K 동형체 생성물의 억제는 전단력-유도 혈소판 활성화에 관여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)]). 따라서, p110β를 억제하는 PI3K 억제제가 단일 작용제로서 유용하거나 항혈전 요법과의 조합으로서 유용할 것이다. 동형체 p110δ, 즉 PIK3CD 유전자 생성물은 B 세포의 기능 및 분화 (문헌 [Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)]), T-세포 의존성 및 비-의존성 항원 반응 (문헌 [Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)]) 및 비만 세포 분화 (문헌 [Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)])에 있어서 중요하다. 따라서, p110δ-억제제는 B-세포에 의해 제어되는 자가면역 질환 및 천식의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 최종적으로, p110γ, 즉 PIK3CG 유전자의 PI3K 동형체 생성물을 억제하는 경우, B 세포 반응이 아닌 T 세포 반응이 감소되고 (문헌 [Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)]), 이러한 억제는 자가면역 질환의 동물 모델에서의 효능을 나타낸다 (문헌 [Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005)], [Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)]).
본 발명은 1종 이상의 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물)을, 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물 (단독으로 사용되거나 또다른 항암제와 함께 사용됨)을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암을 앓는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상체에게 치료적 유효량의 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물)을 단독으로 투여하거나 또다른 항암제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공한다.
특히, 조성물들은 함께 조합 치료제로서 제제화되거나 개별적으로 투여될 것이다. 본 발명에서 사용되는 항암제에는 하기 기재된 항암제들 중 1종 이상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
A. 키나제 억제제
본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용되는 키나제 억제제에는 상피세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제, 예를 들어 소분자 퀴나졸린, 예를 들어 게피티니브 (US 5457105, US 5616582 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 에를로티니브 (erlotinib) (타르세바 (등록상표), US 5,747,498 및 WO 96/30347) 및 라파티니브 (lapatinib) (US 6,727,256 및 WO 02/02552); 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제제, 예를 들어 SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바탈라니브 (또는 PTK-787) (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-제니스테인 (B43-Genistein) (WO-09606116), 펜레티니드 (fenretinide) (레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주마브 (bevacizumab) 또는 아바스틴 (Avastin, 등록상표) (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, 베글린 (Veglin, 등록상표), VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 페르투주마브 (pertuzumab) (WO 01/00245), 트라스투주마브 및 리툭시마브 (rituximab); Akt 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예를 들어 LY-317615 (WO 95/17182), 및 페리포신 (perifosine) (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제, 예를 들어 소라페니브 (sorafenib) (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, 및 WO 03/82272에 기재된 여타 화합물; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제; 세포 의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예를 들어 CYC-202 또는 로스코비틴 (roscovitine) (WO 97/20842 및 WO 99/02162); 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PGFR) 키나제 억제제, 예를 들어 CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예를 들어 STI-571 또는 글리벡 (이마티니브)이 포함된다.
B. 항에스트로겐
본 발명의 조성물과 함께 항암 요법에서 사용되는 에스트로겐-표적화 작용제에는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜, 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene); 아로마타제 억제제, 예를 들어 아리미덱스 (Arimidex, 등록상표) 또는 아나스트로졸 (anastrozole); 에스트로겐 수용체 하향조절제 (ERD), 예를 들어 파슬로덱스 (Faslodex, 등록상표) 또는 풀베스트란트 (fulvestrant)가 포함된다.
C. 항안드로겐
본 발명의 조성물과 함께 항암 요법에서 사용되는 안드로겐-표적화 작용제에는 플루타미드 (flutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 피나스테리드 (finasteride), 아미노글루테타미드 (aminoglutethamide), 케토코나졸 (ketoconazole) 및 코르티코스테로이드가 포함된다.
D. 여타 억제제
본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용되는 여타 억제제에는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르니브 (tipifarnib) 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 및 FTI-277; 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 메르바론 (merbarone) 및 디플로모테칸 (diflomotecan) (BN-80915); 유사분열 키네신 방추체 단백질 (KSP) 억제제, 예를 들어 SB-743921 및 MKI-833; 프로테아제 조절제, 예를 들어 보르테조미브 (bortezomib) 또는 벨케이드 (Velcade, 등록상표) (US 5,780,454), XL-784; 및 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제, 예를 들어 비-스테로이드성 소염성 약물 I (NSAID)이 포함된다.
E. 항암 화학요법 약물
본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용되는 특정 항암 화학치료제에는 아나스트로졸 (아리미덱스 (등록상표)), 비칼루타미드 (카소덱스 (Casodex, 등록상표)), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산 (Blenoxane, 등록상표)), 부술판 (밀레란 (Myleran, 등록상표)), 부술판 주사액 (부술펙스 (Busulfex, 등록상표)), 카페시타빈 (capecitabine) (젤로다 (Xeloda, 등록상표)), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴 (Paraplatin, 등록상표)), 카르무스틴 (carmustine) (BiCNU (등록상표)), 클로람부실 (류케란 (Leukeran, 등록상표)), 시스플라틴 (cisplatin) (플라티놀 (Platinol, 등록상표)), 클라드리빈 (cladribine) (류스타틴 (Leustatin, 등록상표)), 시클로포스파미드 (사이톡산 (Cytoxan, 등록상표) 또는 네오사르 (Neosar, 등록상표)), 시타라빈 (cytarabine), 사이토신 아라비노시드 (사이토사르 (Cytosar)-U, 등록상표), 시타라빈 리포좀 주사액 (데포사이트 (DepoCyt, 등록상표)), 다카르바진 (dacarbazine) (DTIC-Dome (등록상표)), 닥티노마이신 (dactinomycin) (악티노마이신 (Actinomycin) D, 코스메간 (Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘 (Cerubidine, 등록상표)), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사액 (다우노좀 (DaunoXome, 등록상표)), 덱사메타손 (dexamethasone), 도세탁셀 (docetaxel) (탁소테르 (Taxotere, 등록상표), US 2004073044), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신 (Adriamycin, 등록상표), 루벡스 (Rubex, 등록상표)), 에토포시드 (etoposide) (베페시드 (Vepesid, 등록상표)), 플루다라빈 (fludarabine) 포스페이트 (플루다라 (Fludara, 등록상표)), 5-플루오로우라실 (아드루실 (Adrucil, 등록상표), 에푸덱스 (Efudex, 등록상표)), 플루타미드 (에울렉신 (Eulexin, 등록상표)), 테자시티빈 (tezacitibine), 젬시타빈 (Gemcitabine) (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아 (Hydrea, 등록상표)), 이다루비신 (Idarubicin (이다마이신 (Idamycin, 등록상표)), 이포스파미드 (ifosfamide) (IFEX (등록상표)), 이리노테칸 (irinotecan) (캄프토사르 (Camptosar, 등록상표)), L-아스파라기나제 (엘스파르 (ELSPAR, 등록상표)), 류코보린 (leucovorin) 칼슘, 멜파란 (melphalan) (알케란 (Alkeran, 등록상표)), 6-메르캅토퓨린 (퓨리네톨 (Purinethol, 등록상표)), 메토트렉세이트 (methotrexate) (폴렉스 (Folex, 등록상표)), 미톡산트론 (mitoxantrone) (노반트론 (Novantrone, 등록상표)), 밀로타그 (mylotarg), 파클리탁셀 (paclitaxel) (탁솔 (Taxol, 등록상표)), 피닉스 (phoenix) (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴 (pentostatin), 카르무스틴 (carmustine) 이식물을 포함하는 폴리페프로산 (polifeprosan) 20 (글리아델 (Gliadel, 등록상표)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스 (Nolvadex, 등록상표)), 테니포시드 (teniposide) (부몬 (Vumon, 등록상표)), 6-티오구아닌, 티오테파 (thitepa), 티라파자민 (tirapazamine) (티라존 (Tirazone, 등록상표)), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (히캄프틴 (Hycamptin, 등록상표)), 빈블라스틴 (vinblastine) (벨반 (Velban, 등록상표)), 빈크리스틴 (vincristine) (온코빈 (Oncovin, 등록상표)) 및 비노렐빈 (vinorelbine) (나벨빈 (Navelbine, 등록상표))이 포함된다.
F. 알킬화제
항암 치료를 위해 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 알킬화제에는 VNP-40101M 또는 클로레티진 (cloretizine), 옥살리플라틴 (oxaliplatin) (US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드 (glufosfamide), 마포스파미드 (mafosfamide), 에토포포스 (etopophos) (US 5,041,424), 프레드니무스틴 (prednimustine); 트레오술판 (treosulfan); 부술판 (busulfan); 이로플루벤 (irofluven) (아실풀벤 (acylfulvene)); 펜클로메딘 (penclomedine); 피라졸로아크리딘 (pyrazoloacridine) (PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈 (decitabine) (5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신 (brostallicin); 미토마이신 C (미토엑스트라 (MitoExtra)); TLK-286 (텔사이타 (Telcyta, 등록상표)); 테모졸로미드 (temozolomide); 트라벡테딘 (trabectedin) (US 5,478,932); AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트 (Platinate) 조성물); 포르피로마이신 (porfiromycin); 및 클레아라지드 (clearazide) (메클로레타민 (meclorethamine))가 포함된다.
G. 킬레이트제
항암 치료를 위해 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 킬레이트제에는 테트라티오몰리브데이트 (WO 01/60814); RP-697; 키메라 T84.66 (cT84.66); 가도포스베세트 (gadofosveset) (바소비스트 (Vasovist, 등록상표)); 데테록사민 (deferoxamine); 및 블레오마이신 (전기천공법 (EPT)이 임의로 수반됨)이 포함된다.
H. 생물학적 반응 개질제
항암 치료를 위해 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 생물학적 반응 개질제 (예를 들어, 면역 조절제)에는 스타우로스포린 (staurosporine) 및 그의 거대시클릭 유사체, 예를 들어 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린 (midostaurin) (WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조); 스퀄라민 (squalamine) (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알렘투주마브 (alemtuzumab); 인터페론 (예를 들어, IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 구체적으로는 IL-2 또는 알데스류킨 (aldesleukin), 및 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, 및 천연 인간 서열에 비해 70％ 초과의 아미노산 서열을 갖는 이들의 생물학적 활성 변이체; 알트레타민 (altretamine) (헥살렌 (Hexalen, 등록상표)); SU 101 또는 레플루노미드 (WO 04/06834 및 US 6,331,555); 이미다조퀴놀린, 예를 들어 레시퀴모드 (resiquimod) 및 이미퀴모드 (imiquimod) (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, 및 5,525,612); 및 SMIP, 예를 들어 벤자졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린 (WO 04/87153, WO 04/64759 및 WO 04/60308)이 포함된다.
I. 항암 백신
본 발명의 조성물과 함께 사용되는 항암 백신에는 아비신 (Avicine, 등록상표) (문헌 [Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70]); 오레고보마브 (oregovomab) (오바렉스 (OvaRex, 등록상표)); 테라토프 (Theratope, 등록상표) (STn-KLH); 흑색종 백신; GI-4000 계열 (GI-4014, GI-4015 및 GI-4016) (Ras 단백질의 5개 돌연변이를 지향함); 글리오박스-1 (GlioVax-1); 멜라박스 (MelaVax); 아드벡신 (Advexin, 등록상표) 또는 INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1 (HPV-16 E7을 코딩함); MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 액티브 (ACTIVE) (종양에 대해 특이적인 T-세포를 자극함); GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes)-기재 백신이 포함된다.
J. 안티센스 요법제
본 발명의 조성물과 함께 사용되는 항암제에는 안티센스 조성물, 예를 들어 AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센 (oblimersen) (제나센스 (Genasense, 등록상표)); JFS2; 아프리노카르센 (aprinocarsen) (WO 97/29780); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 리덕타제 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포좀-캡슐화 c-Raf 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 시르나-027 (Sirna-027) (RNAi-기재 치료적 표적화 VEGFR-1 mRNA)도 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에서 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물과 조합될 수 있다. 이러한 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 및 β-2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 살부타몰 (salbutamol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol) 및 특히 포르모테롤 (formoterol)이 포함된다. 공동 치료제로서의 항히스타민성 약물로는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라타딘 (loratadine), 데슬로라타딘 (desloratadine), 디펜히드라민 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드가 포함된다.
염증성 증상, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제하는 데 있어서 본 발명의 작용물질의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 여타 염증성 증상의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용물질은, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예를 들어, 상기 언급된 질환)의 치료시에 또다른 약물, 예를 들어 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용물질은 또다른 약물과 함께 고정 (fixed) 제약 조성물의 형태로 혼합될 수 있거나, 또는 또다른 약물과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에는 상기 기재된 본 발명의 작용물질과 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물의 조합이 포함되고, 상기 본 발명의 작용물질 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다. 이러한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드 (budesonide), 베타클라메타손 (beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드 (cyclesonide) 또는 모메타손 (mometasone), LTB4 길항제, 예를 들어 US 5451700호에 기재된 것들, LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피르루카스트 (zafirlukast), 도파민 수용체 효능제, 예를 들어 카베르골린 (cabergoline), 브로모크립틴 (bromocriptine), 로피니롤 (ropinirole) 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]-술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드는 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (Viozan, 등록상표)임), PDE4 억제제, 예를 들어 아리플로 (Ariflo, 등록상표) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 (파크-데이비스 (Parke-Davis))가 포함된다. 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 브로마이드, 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 PCT 국제 특허 공보 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식 
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 공동 치료제로서의 항히스타민성 약물에는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다. 본 발명의 작용물질과 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은, 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용물질과 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합은, 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용물질과 소염성 약물의 여타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플러의 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다께다 (Takeda)의 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8) 및 WO 00/66559 (특히, 청구항 9)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에서 혈전용해 질환, 심장 질환, 뇌졸중 등의 치료에 유용한 화합물 [예를 들어, 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 항응혈제, 항혈소판성 약물 (예를 들어, 플라빅스 (PLAVIX); 클로피도그렐 비술페이트), 스타틴 (예를 들어, 리피토르 (LIPITOR) 또는 아토르바스타틴 (Atorvastatin) 칼슘), 조코르 (ZOCOR) (심바스타틴 (simvastatin)), 크레스토르 (CRESTOR) (로수바스타틴 (Rosuvastatin)) 등, 베타 차단제 (예를 들어, 아테놀롤 (Atenolol)), 노바스크 (NORVASC) (암로디핀 베실레이트) 및 ACE 억제제 (예를 들어, 리시노프릴 (lisinopril))]과 조합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에서 치료에 유용한 항고혈압제, 예를 들어 ACE 억제제, 지질 저하제, 예를 들어 스타틴, 리피토르 (아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 노바스크 (암로디핀 베실레이트)와 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피브레이트, 베타 차단제, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 함께 사용될 수 있다.
류마티스성 관절염을 비롯한 염증성 질환을 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 TNF-α 억제제, 예를 들어 항-TNF-α 모노클로날 항체 (예를 들어, 레미케이드 (REMICADE), CDP-870) 및 D2E7 (후미라 (HUMIRA)) 및 TNF 수용체 면역글로불린 융합 분자 (예를 들어, 엔브렐 (ENBREL)), IL-1 억제제, 수용체 길항제 또는 가용성 IL-1Rα (예를 들어, 키네렛 (KINERET) 또는 ICE 억제제), 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 피록시캄 (piroxicam), 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 페노프로펜 (fenoprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 페나메이트 (fenamate), 메페남산 (mefenamic acid), 인도메타신 (indomethacin), 술린닥 (sulindac), 아파존 (apazone), 피라졸론, 페닐부타존 (phenylbutazone), 아스피린, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레브렉스 (CELEBREX) (셀레콕시브), 프렉시지 (PREXIGE) (루미라콕시브 (lumiracoxib)), 메탈로프로테아제 억제제 (바람직하게는 MMP-13 선택적 억제제), p2x7 억제제, α2δ 억제제, 뉴로틴 (NEUROTIN), 프레가발린 (pregabalin), 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드 (leflunomide), 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 (auranofin) 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 작용제와 조합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기존의 골관절염 치료용 치료제와 함께 사용될 수 있다. 함께 사용하기에 적합한 작용제로는 표준 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예를 들어 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 요법제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 히알루론산 (hyaluronic acid), 예를 들어 히알간 (hyalgan) 및 신비스크 (synvisc)가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 항바이러스제, 예를 들어 비라셉트 (Viracept), AZT, 아시클로비르 (acyclovir) 및 팜시클로비르 (famciclovir), 및 방부제 화합물, 예를 들어 발란트 (Valant)와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (세르트랄린 (sertraline)), 항-파킨슨 질환 약물 (예를 들어, 데프레닐 (deprenyl), L-도파 (L-dopa), 레퀴프 (Requip), 미라펙스 (Mirapex), MAOB 억제제, 예를 들어 셀레진 (selegine) 및 라사길린 (rasagiline), comP 억제제, 예를 들어 타스마르 (Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런 산화질소 신타제 억제제), 및 항-알츠하이머 질환 약물, 예를 들어 도네페질 (donepezil), 타크린 (tacrine), α2δ 억제제, 뉴로틴, 프레가발린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 (propentofylline) 또는 메트리포네이트 (metryfonate)와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 골다공증 치료제, 예를 들어 에비스타 (EVISTA) (랄록시펜 히드로클로라이드), 드롤록시펜 (droloxifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene) 또는 포소맥스 (fosomax), 및 면역억제제, 예를 들어 FK-506 및 라파마이신과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 본 발명의 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물), 및 PI3-K 억제량의 상기 화합물의 투여에 의해 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 포함한다.
하기 정의는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 목적으로 제공된다.
"알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 의미한다. 따라서, 상기 용어에는 직쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 또한, 상기 용어에는 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체, 예를 들어 하기 제공된 예들 (이에 제한되지는 않음)이 포함된다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등. 따라서, "알킬 기"란 용어에는 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기가 포함된다. 바람직한 알킬 기로는 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기가 포함된다.
"알킬렌"은 "알킬"에 대해 상기 기재된 바와 동일하되 2개의 부착 지점을 갖는 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬렌 기로는 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 디메틸프로필렌 (-CH2C(CH3)2CH2-) 및 시클로헥실프로필렌 (-CH2CH2CH(C6H13)-)이 포함된다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것을 제외하고는 상기 정의된 알킬 기에 대해 기재된 것들과 같은, 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 의미한다. 그 예로는 특히, 비닐, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 알케닐 기로는 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기 및 시클릭 알케닐 기가 포함된다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 것을 제외하고는 상기 정의된 알킬 기에 대해 기재된 것들과 같은, 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 의미한다. 그 예로는 특히, -C≡(H), -C≡(CH3), -C≡(CH2CH3), -C(H2)C≡(H), -C(H)2C≡(CH3) 및 -C(H)2C≡(CH2CH3)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 알키닐 기로는 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기가 포함된다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 치환될 수 있다. "치환 알킬"은, 탄소(들) 또는 수소(들)로의 1개 이상의 결합이 비-수소 및 비-탄소 원자, 예를 들어 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 및 I; 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기 및 에스테르 기와 같은 기의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 술파이드 기, 술폰 기, 술포닐 기 및 술폭시드 기와 같은 기의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 및 트리아릴실릴 기와 같은 기의 규소 원자; 및 그밖의 각종 기의 여타 헤테로원자 (이에 제한되지는 않음) 로의 결합으로 대체된 것인 상기 정의된 알킬 기를 의미한다. 또한, 치환 알킬 기에는, 탄소 원자(들) 또는 수소 원자(들)로의 1개 이상의 결합이 헤테로원자, 예를 들어 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기의 산소; 또는 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기의 질소로의 고차 결합 (예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)으로 대체된 것인 기가 포함된다. 또한, 치환 알킬 기에는 탄소 원자(들) 또는 수소 원자(들)로의 1개 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기로의 결합으로 대체된 것인 알킬 기가 포함된다. 바람직한 치환 알킬 기로는 특히, 탄소 또는 수소 원자로의 1개 이상의 결합이 플루오로, 클로로 또는 브로모 기로의 1개 이상의 결합으로 대체된 것인 알킬 기가 포함된다. 또다른 바람직한 치환 알킬 기는 트리플루오로메틸 기, 및 트리플루오로메틸 기를 함유하는 그밖의 알킬 기이다. 또다른 바람직한 치환 알킬 기로는, 탄소 또는 수소 원자로의 1개 이상의 결합이 산소 원자로의 결합으로 대체되어 치환 알킬 기가 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시 기를 함유하는 치환 알킬 기가 포함된다. 또다른 바람직한 치환 알킬 기로는 아민, 치환 또는 비치환 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, 디헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민 또는 (아릴)(헤테로시클릴)아민 기를 갖는 알킬 기가 포함된다. 또다른 바람직한 치환 알킬 기로는 탄소 원자(들) 또는 수소 원자(들)로의 1개 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기로의 결합으로 대체된 것인 치환 알킬 기가 포함된다. 치환 알킬의 예는 -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CO2H이다. 치환 알킬의 치환기의 예는 -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2-CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 할로이다.
"치환 알케닐"은, 치환 알킬 기가 비치환 알킬 기에 기초하여 의미를 갖는 것과 같이 알케닐 기에 기초하여 의미를 갖는다. 치환 알케닐 기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 탄소에 결합하되 이 탄소가 또다른 탄소에 이중 결합된 것인 알케닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자들 중 하나가 탄소에 결합하되 이 탄소가 또다른 탄소로의 이중 결합에 관여하지 않는 것인 알케닐 기가 포함된다.
"치환 알키닐"은, 치환 알킬 기가 비치환 알킬 기에 기초하여 의미를 갖는 것과 같이 알키닐 기에 기초하여 의미를 갖는다. 치환 알키닐 기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 탄소에 결합하되 이 탄소가 또다른 탄소에 삼중 결합된 것인 알키닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 탄소에 결합하되 이 탄소가 또다른 탄소로의 삼중 결합에 관여하지 않는 것인 알키닐 기가 포함된다.
"알콕시"는 R이 알킬인 RO-를 의미한다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 기를 의미한다. "할로알킬"이란 용어는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. "할로알콕시"란 용어는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 의미한다.
본원에서, "아미노"는 -NH2 기를 의미한다. 본원에서, "알킬아미노"란 용어는 R이 알킬이고 R'가 수소 또는 알킬인 -NRR' 기를 의미한다. 본원에서, "아릴아미노"란 용어는 R이 알킬이고 R'가 수소, 알킬 또는 아릴인 -NRR' 기를 의미한다. "아르알킬아미노"란 용어는 R이 아르알킬이고 R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -NRR' 기를 의미한다.
"알콕시알킬"은 alk1이 알킬 또는 알케닐이고 alk2가 알킬 또는 알케닐인 -alk1-O-alk2 기를 의미한다. "아릴옥시알킬"이란 용어는 -알킬-O-아릴 기를 의미한다. "아르알콕시알킬"이란 용어는 -알킬에닐-O-아르알킬 기를 의미한다.
본원에서, "알콕시알킬아미노"는 R이 통상적으로 수소, 아르알킬 또는 알킬인 -NR-(알콕시알킬) 기를 의미한다.
본원에서, "아미노카르보닐"은 -C(O)-NH2 기를 의미한다. 본원에서, "치환 아미노카르보닐"은 R이 알킬이고 R'가 수소 또는 알킬인 -C(O)-NRR' 기를 의미한다. 본원에서, "아릴아미노카르보닐"이란 용어는 R이 아릴이고 R'가 수소, 알킬 또는 아릴인 -C(O)-NRR' 기를 의미한다. 본원에서, "아르알킬아미노카르보닐"은 R이 아르알킬이고 R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -C(O)-NRR' 기를 의미한다.
본원에서, "아미노술포닐"은 -S(O)2-NH2 기를 의미한다. 본원에서, "치환 아미노술포닐"은 R이 알킬이고 R'가 수소 또는 알킬인 -S(O)2-NRR' 기를 의미한다. 본원에서, "아르알킬아미노술포닐아릴"이란 용어는 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬 기를 의미한다.
"카르보닐"은 2가의 -C(O)- 기를 의미한다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O 기를 의미한다. 이러한 기로는 에스테르, 즉 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -C(O)-O-R가 포함된다. 본원에서, "카르보닐옥시시클로알킬"란 용어는 일반적으로 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬" (즉, R이 각각 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬임)을 의미한다. 본원에서, "아릴카르보닐옥시"란 용어는 아릴이 모노- 또는 폴리시클릭, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴인 -C(O)-O-아릴 기를 의미한다. 본원에서, "아르알킬카르보닐옥시"란 용어는 -C(O)-O-아르알킬 기를 의미한다.
본원에서, "술포닐"은 -SO2- 기를 의미한다. "알킬술포닐"은 -SO2R- 구조 (여기서, R은 알킬임)의 치환 술포닐을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 알킬술포닐 기는 통상적으로, 백본 구조에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐 기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 사용되는 통상적인 알킬술포닐 기로는 예를 들어, 메틸술포닐 (즉, R이 메틸임), 에틸술포닐 (즉, R이 에틸임), 프로필술포닐 (즉, R이 프로필임) 등이 포함된다. 본원에서, "아릴술포닐"이란 용어는 -SO2-아릴 기를 의미한다. 본원에서, "아르알킬술포닐"이란 용어는 -SO2-아르알킬 기를 의미한다. 본원에서, "술폰아미도"란 용어는 -SO2NH2를 의미한다.
"카르보닐아미노"는, 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자가 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기로 대체될 수 있는 것인 2가의 -NH-C(O)- 기를 의미한다. 이러한 기에는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드인 -NH-C(O)-R (여기서, R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬임)과 같은 잔기가 포함된다. "알킬카르보닐아미노"란 용어는 백본 구조에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐아미노 (R이 알킬임)를 의미한다. "아릴카르보닐아미노"란 용어는 R이 아릴인 -NH-C(O)-R 기를 의미한다. 이와 유사하게, "아르알킬카르보닐아미노"란 용어는 R이 아르알킬인 카르보닐아미노를 의미한다.
"구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘, 즉 H2N-C(=NH)-NH2로부터 유래된 잔기를 의미한다. 이러한 잔기에는 통상적인 이중 결합을 갖는 질소 원자에서 결합된 잔기 [구아니딘의 "2"-위치; 예를 들어 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-)] 및 통상적인 단일 결합을 갖는 질소 원자에서 결합된 잔기 [구아니딘의 "1"-위치 및/또는 "3"-위치; 예를 들어, H2N-C(=NH)-NH-)]가 포함된다. 질소들 중 임의의 질소에서의 수소 원자는 적합한 치환기, 예를 들어 알킬, 아릴 또는 아르알킬로 대체될 수 있다.
"아미디노"는 R-C(=N)-NR'- 잔기 (라디칼은 "N1" 질소에 존재함) 및 R(NR')C=N- (라디칼은 "N2" 질소에 존재함) (여기서, R 및 R'는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬일 수 있음)을 의미한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 알킬 치환기를 의미한다. 대표적인 시클로알킬 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸, 및 상기 정의된 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 이들 고리가 포함된다. 통상적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 백본 (즉, 고리) 원자를 갖고, 여기서 각 백본 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. 본원에서, "헤테로시클로알킬"이란 용어는 고리 구조에 1 내지 5개, 보다 통상적으로는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 잔기로는 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라디닐 등이 포함된다. 카르보시클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬 기이다. 본원에서, "폴리시클릭"이란 용어는 시클로알킬 치환기와 연계하여 사용되는 경우, 융합 및 비-융합 알킬 시클릭 구조를 의미한다.
본원에서 사용된 "치환 헤테로사이클", "헤테로시클릭 기", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 또는 4원 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 의미하고 [여기서, 5원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고; 6원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖고; 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음], 상기 헤테로시클릭 고리들 중 임의의 고리가 벤젠 고리 또는 상기 독립적으로 정의된 또다른 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 융합된 것인 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릴 기의 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 피롤릴, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴) (이에 제한되지는 않음); 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들어 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 인다졸릴 (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴) (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 모르폴리닐 (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (예를 들어, 2H-1,4-벤즈옥사지닐); 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,-티아디아졸릴) (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 티아졸로디닐 (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 황 원자를 함유하는 포화 및 불포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 디히드로디티에닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐 (예를 들어, 2H-1,4-벤조티아지닐), 디히드로벤조티아지닐 (예를 들어, 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐) (이에 제한되지는 않음); 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 푸릴 (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하느 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 벤조디옥소일 (예를 들어, 1,3-벤조디옥소일); 산소 원자 및 1개 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 디히드로옥사티에닐 (이에 제한되지는 않음); 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1개 또는 2개의 황 원자를 함유하는 포화 3 내지 8원 고리, 예를 들어 1,4-옥사티안; 1개 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 축합 고리, 예를 들어 벤조디티에닐; 및 산소 원자 및 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 벤즈옥사티에닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 헤테로사이클로는 예를 들어, 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐이 포함된다. 또한, 헤테로시클릴 기에는, 고리에 있는 1개 이상의 S 원자가 1개 또는 2개의 산소 원자에 이중 결합된 것인 상기 기재된 헤테로시클릴 기 (술폭시드 및 술폰)가 포함된다. 예를 들어, 헤테로시클릴 기로는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오펜 옥시드 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드가 포함된다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 5개 또는 6개의 고리원을 함유한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 기로는 피페라진, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오모르폴린, 호모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 퀴누클리딘 및 테트라히드로푸란이 포함된다.
헤테로시클릭 잔기는 치환되지 않거나, 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (R이 알킬 또는 알콕시 기인 RN=), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 다양한 치환기로 일치환 또는 이치환될수 있다. "비치환 헤테로시클릴"에는 축합 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 벤즈이미다졸릴)가 포함되나, 고리원들 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 여타 기를 갖는 헤테로시클릴 기는 포함되지 않는다 (2-메틸벤즈이미다졸릴과 같은 화합물은 치환 헤테로시클릴 기임).
헤테로시클릭 기는 다양한 위치에 부착될 수 있고, 이는 본원에 개시된 내용과의 연계 하에 유기 및 의약 화학 분야의 기술자에게 명백할 것이다.
식 중, R은 H, 또는 본원에 개시된 바와 같은 헤테로시클릭 치환기이다.
대표적인 헤테로시클릭으로는 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 퀴놀리지닐이 포함된다.
"아릴"은 3 내지 14개의 백본 탄소 또는 헤테로 원자를 가지며 임의로 치환된 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 의미하고, 카르보시클릭 아릴 기 및 헤테로시클릭 아릴 기를 포함한다. 상기 용어는 예를 들어, 페닐, 비페닐, 안트라세닐, 나프테닐 (이에 제한되지는 않음)과 같은 기를 의미한다. 카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기이다. 본원에서, "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자 및 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 의미한다.
"비치환 아릴"에는 축합 고리를 함유하는 기, 예를 들어 나프탈렌이 포함된다. 비치환 아릴에는 고리원들 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 여타 기를 갖는 아릴기가 포함되지 않고, 본원에서 톨릴과 같은 아릴 기는 상기 기재된 바와 같은 치환 아릴 기인 것으로 간주된다. 바람직한 비치환 아릴 기는 페닐이다. 그러나, 비치환 아릴 기는 모 화합물의 1개 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.
"치환 아릴 기"는 치환 알킬 기가 비치환 알킬 기에 기초하여 의미를 갖는 것과 같이 비치환 아릴 기에 기초하여 의미를 갖는다. 그러나, 치환 아릴 기에는 또한, 방향족 탄소들 중 하나가 상기 기재된 바와 같은 비-탄소 또는 비-수소 원자들 중 하나에 결합된 것인 아릴기가 포함되고, 아릴 기의 1개 이상의 방향족 탄소가 상기 기재된 바와 같은 치환 및/또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에 결합된 것인 아릴기도 포함된다. 여기에는 아릴 기의 두 탄소 원자가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 두 원자에 결합하여 융합 고리계 (예를 들어, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸)를 정의하는 결합 배열이 포함된다. 따라서, "치환 아릴"이란 용어에는 특히, 톨릴 및 히드록시페닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "치환 헤테로아릴"은 수소 원자들 중 1개, 2개 또는 3개가 Cl, Br, F, I, -OH, -CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카르복스알데히드, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 카르복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 의미한다. 또한, 임의의 한 치환기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.
본원에서, "폴리시클릭 아릴"이란 용어는 아릴 치환기와 연계하여 사용되는 경우, 1종 이상의 시클릭 구조가 방향족인 융합 및 비-융합 시클릭 구조, 예를 들어 벤조디옥솔 (페닐 기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐; 즉, 
), 나프틸 등을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 아릴 또는 헤테로아릴 잔기로는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등이 포함된다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 사용되는 아르알킬 기는 아르알킬 기의 알킬 부분에 포함된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 적합한 아르알킬 기로는 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등이 포함된다.
대표적인 헤테로아릴 기로는 예를 들어, 하기 제시된 것들이 포함된다. 이들 헤테로아릴 기는 추가로 치환될 수 있고 다양한 위치에 부착될 수 있으며, 이는 본원에 개시된 내용과의 연계 하에 유기 및 의약 화학 분야의 기술자에게 명백할 것이다.
대표적인 헤테로아릴로는 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"비아릴"은, 서로 축합되지 않은 2개의 아릴 기가 결합된 기 또는 치환기를 의미한다. 예시적인 비아릴 화합물로는 예를 들어, 페닐벤젠, 디페닐디아젠, 4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시벤젠, (2-페닐에티닐)벤젠, 디페닐 케톤, (4-페닐부타-1,3-디이닐)벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시)벤젠 등이 포함된다. 바람직한 임의로 치환된 비아릴 기로는 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세트아미드, 1,4-디페닐벤젠, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-[벤질-아미노]-아세트아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(시클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]-아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-[(2-메틸-프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 5-페닐-2H-벤조-[d]1,3-디옥솔렌, 2-클로로-1-메톡시-4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸)-아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-페녹시벤젠, N-(2-아미노-에틸)-[4-(2-페닐에티닐)페닐]카르복스아미드, 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]-아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-{[(4-메틸페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠, 1-부틸-4-페닐-벤젠, 2-(시클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸-메틸-아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐-에티닐)-페닐]아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(4-피리딜아미노)-아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(퀴누실리딘-3-일아미노)아세트아미드, N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]피롤리딘-2-일카르복스아미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐-에티닐)-페닐]부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐아민, 2-(디메틸-아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)-페닐]아세트아미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐-에티닐)-페닐]에탄-1-온, N-(1-카르바모일-2-히드록시프로필)[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)-페닐]-카르복스아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 4-메톡시-페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤즈아미드, (tert-부톡시)-N-[(4-페닐페닐)-메틸]-카르복스아미드, 2-(3-페닐-페녹시)에탄히드록삼산, 3-페닐페닐 프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)-4-메톡시벤젠 및 [4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤이 포함된다.
"헤테로아릴아릴"은 아릴 기들 중 하나가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 의미힌다. 예시적인 헤테로아릴아릴 기로는 예를 들어, 2-페닐피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐)피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐-에티닐)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 4-페닐-1,2,3-티아디아졸, 2-(2-페닐에티닐)피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라지닐-페닐)-푸란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤 등이 포함된다. 바람직한 임의로 치환된 헤테로아릴아릴 기로는 5-(2-페닐에티닐)피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐)벤젠, 1-메톡시-3-(2-티에닐)벤젠, 5-메틸-2-페닐-피리딘, 5-메틸-3-페닐이속사졸, 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란, 3-플루오로-5-(2-푸릴)-2-메톡시-1-프로프-2-에닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐(2-티에닐))-메탄, 5-[(4-메틸피페라지닐)메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐)-티오펜, 4-메틸-티오-1-(2-티에닐)벤젠, 2-(3-니트로페닐)티오펜, (tert-부톡시)-N-[(5-페닐-(3-피리딜))메틸]카르복스아미드, 히드록시-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]-아미드, 2-(페닐-메틸티오)피리딘 및 벤질이미다졸이 포함된다.
"헤테로아릴헤테로아릴"은 두 아릴 기가 헤테로아릴 기인 비아릴 기를 의미한다. 예시적인 헤테로아릴헤테로아릴 기로는 예를 들어, 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진 등이 포함된다. 바람직한 임의로 치환된 헤테로아릴헤테로아릴 기로는 2-(4-피페라지닐-3-피리딜)푸란, 디에틸-(3-피라진-2-일(4-피리딜))아민 및 디메틸{2-[2-(5-메틸피라진-2-일)에티닐](4-피리딜)}아민이 포함된다.
"임의로 치환된" 또는 "치환(된)"이란, 수소가 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼으로 대체된 경우를 의미한다. 적합한 치환기로는 예를 들어, 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴, 벤질, 피리딜, 피라졸릴, 피롤, 티오펜, 이미다졸릴 등이 포함된다.
치환기 자체도 치환될 수 있다. 치환기 상으로 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬 (여기서, R은 통상적으로 수소, 히드록실 또는 알킬임)일 수 있다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우, 치환은 쇄 내에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 발생할 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다.
대표적인 치환 아미노카르보닐 기로는 예를 들어, 하기 제시된 것들이 포함된다. 이들은 헤테로시클릴 기 또는 헤테로아릴 기로 추가로 치환될 수 있고, 이는 본원에 개시된 내용과의 연계 하에 유기 및 의약 화학 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 바람직한 아미노카르보닐 기로는 N-(2-시아노에틸)카르복스아미드, N-(3-메톡시프로필)카르복스아미드, N-시클로프로필카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, 메틸 2-카르보닐아미노-3-히드록시프로파노에이트, N-(2-히드록시프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]카르복스아미드, N-(2-카르보닐아미노에틸)아세트아미드, N-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미드, N-(2-피리딜메틸)카르복스아미드, N-(옥솔란-2-일메틸)카르복스아미드, N-(4-히드록시피롤리딘-2-일)카르복스아미드, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르복스아미드, N-(4-히드록시시클로헥실)카르복스아미드, N-[2-(2-옥소-4-이미다졸리닐)에틸]카르복스아미드, N-(카르보닐아미노메틸)아세트아미드, N-(3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-[1-(카르보닐아미노메틸)피롤리딘-3-일]아세트아미드, N-(2-모르폴린-4-일에틸)카르복스아미드, N-[3-(2-옥소피롤리디닐)프로필]카르복스아미드, 4-메틸-2-옥소피페라진카르브알데히드, N-(2-히드록시-3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)카르복스아미드, N-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미드, 3-(디메틸아미노)피롤리딘카르브알데히드, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]카르복스아미드, 2,2,2-트리플루오로-N-(1-포르밀피롤리딘-3-일)아세트아미드,
대표적인 치환 알콕시카르보닐 기로는 예를 들어, 하기 제시된 것들이 포함된다. 이들 알콕시카르보닐 기는 추가로 치환될 수 있고, 이는 본원에 개시된 내용과의 연계 하에 유기 및 의약 화학 분야의 기술자에게 명백할 것이다.
대표적인 치환 알콕시카르보닐 기로는 예를 들어, 하기 제시된 것들이 포함된다. 이들 알콕시카르보닐 기는 추가로 치환될 수 있고, 이는 본원에 개시된 내용과의 연계 하에 유기 및 의약 화학 분야의 기술자에게 명백할 것이다.
히드록실 기, 아민 기 및 술프히드릴 기와 관련하여 "보호(된)"이란 용어는, 이러한 관능기가 당업자에게 공지된 보호기, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 기재되어 있는 보호기 (상기 문헌에 기재된 절차에 의해 첨가 또는 제거될 수 있음)에 의해 바람직하지 않은 반응으로부터 보호된 형태를 의미한다. 보호된 히드록실 기의 예로는 실릴 에테르, 예를 들어 히드록실 기와 t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란 (이에 제한되지는 않음)과 같은 시약의 반응에 의해 얻어지는 실릴 에테르; 치환 메틸 및 에틸 에테르, 예를 들어 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르 (이에 제한되지는 않음); 에스테르, 예를 들어 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트 (이에 제한되지는 않음)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 보호된 아민 기의 예로는 아미드, 예를 들어 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 및 벤즈아미드; 이미드, 예를 들어 프탈이미드 및 디티오숙신이미드 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 보호된 술프히드릴 기의 예로는 티오에테르, 예를 들어 S-벤질 티오에테르, 및 S-4-피콜릴 티오에테르; 치환된 S-메틸 유도체, 예를 들어 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"카르복시-보호기"는, 카르복실산 관능기를 차단하거나 보호하는 데 사용되는 통상적으로 사용되는 카르복실산 보호 에스테르 기들 중 하나로 에스테르화된 카르보닐 기 (화합물의 다른 관능성 부위에 관여하는 반응이 수행됨)를 의미한다. 또한, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있고, 이때 화합물은 가수분해적 방법에 의해 분해되어 상응하는 유리 산을 방출할 때까지 고체 지지체에 연결되어 카르복실레이트로서 유지된다. 대표적인 카르복시-보호기로는 예를 들어, 알킬 에스테르, 2급 아미드 등이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자로 인해, 비대칭적으로 치환된 특정 탄소 원자에서의 입체이성질체들의 혼합물 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물이 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 부분입체이성질체들뿐만 아니라 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용된 "S" 및 "R" 배열이란 용어는 문헌 [IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976]에 정의된 바와 같다. "α" 및 "β"란 용어는 시클릭 화합물의 고리 위치를 위해 사용된다. 기준 면의 α면은 바람직한 치환기가 낮은 번호의 위치에 있는 면이다. 기준 면의 반대 면에 있는 치환기는 β 디스크립터 (descriptor)로 지정된다. 이러한 용법은 시클릭의 입체화학적 모 화합물 (stereoparent)의 경우 ("α"가 "면 아래"를 의미하고, 절대 배열을 나타냄)와 다르다는 점을 주목해야 한다. 본원에서 사용된 "α" 및 "β" 배열이란 용어는 문헌 ["Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203, 1987]에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"이란 용어는 본 발명의 피리미딘 화합물의 무독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 의미한다. 이러한 염은 피리미딘 화합물의 최종적인 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있거나, 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성의 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 디알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용물질에 의해 4급화될 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 지용성 (oil-soluble) 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸람산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 시트르산, 산성 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다.
염기 부가염은 피리미딘 화합물의 최종적인 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있거나, 카르복실산 잔기를 적합한 염기, 예를 들어 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염으로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 기재로 하는 양이온, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 및 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 (이에 제한되지는 않음) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 여타 대표적인 유기 아민으로는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 및 오르니틴이 포함된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 에스테르"란 용어는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하고, 상기 용어에는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기로는 예를 들어, 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산 (각 알킬 또는 알케닐 잔기는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 유리함)으로부터 유래된 에스테르 기들이 포함된다. 특정 에스테르의 대표적인 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 전구약물"이란 용어는, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레스기성 반응 등이 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 의도한 용도를 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽 이온 (zwitterion) 형태를 의미한다. "전구약물"이란 용어는 생체 내에서, 예를 들어 혈중 가수분해에 의해 신속하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 문헌 [Higuchi, T., and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987] (이들 문헌은 모두 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에는 철저한 논의가 제공되어 있다.
본 발명의 문맥상, "치료 (처치)"는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완화, 또는 이러한 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 차단, 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다. 예를 들어, PI3K 억제제가 필요한 환자를 치료한다는 문맥에서, 성공적인 치료는 종양 또는 질환 상태의 조직에 영양을 공급하는 모세관의 증식의 감소, 암의 성장 또는 종양과 관련된 증상, 모세관 또는 질환 상태의 조직의 증식의 완화, 모세관 증식의 차단, 암과 같은 질환의 진행 또는 암 세포 성장의 차단을 포함할 수 있다. 또한, 치료에는 본 발명의 제약 제제를 다른 요법과 함께 투여하는 것이 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 제약 제제는 외과적 수술 및/또는 방사선 요법 동안, 또는 그 전후로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또다른 항암 약물 (안티센스 및 유전자 요법에서 사용되는 약물 포함)과 함께 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "제한", "치료" 및 "처치"는 서로 교환가능한 용어이고, 본원에서 사용된 "제한" 및 "치료"에는 방지적 (예를 들어, 예방적) 및 완화적 처치, 또는 예방적 또는 완화적 처치를 제공하는 행위가 포함된다.
"PI3K-매개 장애"란 용어는 PI3K의 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 장애를 의미한다.
"세포 증식성 질환"이란 용어는 예를 들어, 암, 종양, 비대증, 재협착, 심장 비대증, 면역 장애 및 염증을 비롯한 질환을 의미한다.
"암"이란 용어는, PI3K 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 암 질환, 예를 들어 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 대장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 대장 선종을 의미한다.
본원에 기재된 본 발명의 PI3K 억제제는 산 부가염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 염은 화합물 (염기성인 경우)을 적합한 산 (예를 들어, 상기 기재된 것들)과 반응시킴으로써 편리하게 형성된다. 염은 보통의 온도에서 높은 수율로 신속하게 형성되고, 종종 합성의 최종 단계로서 적합한 산성 세척액으로부터 화합물을 단리시킴으로써만 제조된다. 염-형성 산은 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르에 용해된다. 한편, 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물이 요구되는 경우, 이는 통상적인 실시에 따라 염기성 최종 세척 단계로부터 단리된다. 히드로클로라이드를 제조하기 위한 바람직한 기술은, 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 분자 체 상에서 철저하게 건조시킨 후, 여기에 염화수소 기체를 통과시켜 버블링하는 것이다. 또한, 무정형 형태의 PI3K 억제제를 투여하는 것이 가능하다는 점을 알 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 것과 구조적으로 동일하되 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수가 아닌 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지 PI3K 억제제를 제공한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 여타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 동위원소-표지된 특정 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H)로 치환되면, 보다 높은 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이익, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 요구 투여량이 얻어질 수 있고, 따라서 특정 환경에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 공지된 절차 또는 표준 절차를 수행하거나 동위원소-비표지 시약을 입수가 용이한 동위원소-표지 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관 또는 생체 내에서 암 세포의 성장을 억제하기에 유용하다. 상기 화합물은 단독으로 사용되거나, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 함께 포함된 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 본원에 기재된 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"란 용어는 무독성 불활성의 고체, 반고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화재 또는 임의 유형의 제제화 보조제를 의미한다. 제약상 허용되는 담체로 기능할 수 있는 물질의 특정 예로는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크 (talc); 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 염수; 링거 용액 (Ringer's solution); 에틸 알콜; 및 포스페이트 완충 용액이 있고, 여타 무독성의 상용성 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 부향제, 보존제 및 항산화제도 제제업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 여타 적합한 제약상 허용되는 부형제는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey, 1991] (이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 여타 동물에게 통상적인 무독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 필요에 따라 함유하는 단위 투여 제제의 형태로 경구, 비경구, 설하, 에어로졸화 또는 흡입 분무, 직장내, 수조내 (intracisternally), 질내, 복강내, 구강내 또는 국소 투여될 수 있다. 또한, 국소 투여에는 경피 투여 (예를 들어, 경피 패치 또는 이온영동 장치)의 사용이 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구"란 용어에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
당업계에 잘 알려져 있는 제제화 방법은 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 개시되어 있다. 본 발명에서 사용되는 제약 조성물은 멸균된 무-발열원 액상 용액 또는 현탁액, 코팅 캡슐, 좌약, 동결건조 분말, 경피 패치의 형태 또는 당업계에 공지된 여타 형태일 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어 주사용 수성 또는 유성 멸균 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 또한, 멸균된 주사용 제제는 비경구로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액, 현탁액 또는 에멀션 (예를 들어, 1,3-프로판디올 또는 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 순한 (bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 사용된다. 주사용 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통해 여과하거나, 사용 전에 멸균수 또는 여타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는 수용해도가 낮은 결정형 또는 무정형 물질의 액상 현탁액을 이용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 약물의 용해 속도에 따라 달라지며, 또한 약물의 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여용 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사가능한 데포 (depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생체분해성 중합체 중에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 방출 속도는 약물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 제어될 수 있다. 여타 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 데포 주사용 제제는 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀션 중에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다.
직장내 또는 질내 투여용 조성물로는, 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스 (상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로, 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출함)와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여형 고체 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 고체 투여형의 경우, 활성 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전재 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형에는 완충제도 포함될 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토스, 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전형 젤라틴 캡슐에서의 충전재로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형은 코팅물 및 외피, 예를 들어 장용성 코팅물 및 제약 제제 분야에 잘 알려져 있는 여타 코팅물에 의해 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관 (intestinal tract)의 특정 부위에서 (임의로는 지연 방식으로) 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 활성 화합물은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 포함하는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형은 코팅물 및 외피, 예를 들어 장용성 코팅물, 제어 방출형 코팅물 및 제약 제제 분야에 잘 알려져 있는 여타 코팅물에 의해 제조될 수 있다. 고체 투여형의 경우, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여형은 통상적으로 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제가 아닌 부가 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 여타 정제화 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형에는 완충제도 포함될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부위에서 (임의로는 지연 방식으로) 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
경구 투여용 액체 투여형에는 제약상 허용되는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 상기 액체 투여형은 활성 화합물 이외에, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 여타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, EtOAc, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수, 눈 (germ) 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구용 조성물에는 불활성 희석제 이외에도, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 착향제 및 부향제와 같은 보조제가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무제, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요에 따라 완충제와 혼합된다. 안구용 제제, 점이액 (ear drop) 등도 본 발명의 점주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥시드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 전달을 위해 액상 에어로졸 또는 흡입용 건조 분말로 제제화될 수 있다. 액상 에어로졸 제제는 말단 및 호흡 세기관지에 전달될 수 있는 입자 크기로 대부분 연무화될 수 있다.
본 발명의 에어로졸 제제는 에어로졸 형성 장치, 예를 들어 제트 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 연무기 (nebulizer) (바람직하게는 대부분 1 내지 5 μM의 질량 평균 직경을 갖는 에어로졸 입자가 형성되도록 선택됨)를 이용하여 전달할 수 있다. 또한, 상기 제제는 바람직하게는 평형 삼투압 이온 농도 및 클로라이드 농도, 감염 부위에 유효 용량의 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 최소 에어로졸 부피를 갖는다. 또한, 에어로졸 제제는 기도의 기능을 부정적으로 손상시키지 않으면서 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 에어로졸 제제의 투여에 적합한 에어로졸화 장치로는 예를 들어, 본 발명의 제제를 대부분 1 내지 5 μM의 크기 범위의 에어로졸 입자 크기로 연무화시킬 수 있는 제트 진동 다공성 플레이트, 초음파 연무기 및 가압형 (energized) 건조 분말 흡입기가 포함된다. 본 출원에서 "대부분"이란, 생성된 모든 에어로졸 입자의 70％ 이상, 바람직하게는 90％ 초과가 1 내지 5 μM 범위 내에 있는 경우를 의미한다. 제트 연무기는 공기압이 액상 용액을 에어로졸 액적으로 분쇄하도록 작동한다. 진동 다공성 플레이트 연무기는 고속 진동 다공성 플레이트에 의해 생성된 음파 진공을 이용하여 다공성 플레이트를 통해 용매 액적을 배출하도록 작동한다. 초음파 연무기는 압전기 결정이 액체를 소형 에어로졸 액적으로 전단하도록 작동한다. 예를 들어, 에어로넵 (AERONEB) 및 에어로도즈 (AERODOSE) 진동 다공성 플레이트 연무기 (미국 캘리포니아주 서니베일에 소재한 에어로젠 인코레이티드 (AeroGen, Inc.)), 사이드스트림 (SIDESTREAM) 연무기 (영국 웨스트 서섹스에 소재한 메딕-에이드 리미티드 (Medic-Aid Ltd.)), 파리 (PARI) LC 및 파리 LC STAR 제트 연무기 (미국 버지니아주 리치몬드에 소재한 파리 레스피러토리 이큅먼트 인코포레이티드 (Pari Respiratory Equipment, Inc.)) 및 에어로소닉 (AEROSONIC) (독일 하이덴에 소재한 데필비스 베디치니쉐 프로덱테 (도이칠란트) 게엠베하 (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH)) 및 울트라에이레 (ULTRAAIRE) (미국 일리노이주 버론 힐즈에 소재한 옴론 헬스케어 인코포레이티드 (Omron Healthcare, Inc.)) 초음파 연무기를 비롯하여 각종 적합한 장치가 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들어 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있는 국소 투여용 분말 및 분무제로 사용하기 위해 제제화할 수 있다. 분무제는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가적으로 함유할 수 있다.
경피 패치는 화합물이 신체에 제어 전달된다는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 피부를 통과하는 화합물의 유속 (flux)을 증가시키 위해 흡수 증진제가 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 알려져 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 그밖의 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 생리학상 허용되며 대사가능한 무독성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (둘 다 천연 또는 합성임)이다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 et seq]를 참조한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효량에는, 본원에 기재된 분석법들 중 임의의 분석법, 당업자에게 공지된 또다른 PI3K 활성 분석법, 또는 암의 증상의 억제 또는 완화의 검출에 의해 PI3K 활성을 검출가능한 수준으로 억제하기에 충분한 임의의 양이 포함된다. 단일 투여형을 제조하기 위한, 담체물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 수용자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준이, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강, 성별, 식생활, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법이 실시되고 있는 특정 질환의 중증도를 비롯한 각종 인자에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 주어진 상황을 위한 치료적 유효량은 일반적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 이는 일반 임상의의 기술 및 판단의 범주 내에 있다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 양으로 및 그러한 시간 동안 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자, 예를 들어 인간 또는 저급 포유동물에게 투여함으로써 상기 환자에서 종양 성장이 감소되거나 예방된다. 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란, 임의의 의학적 처치에 적용될 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 종양 성장을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물을 전체적으로 매일 사용하는 것은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 치료적 유효 용량의 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식생활; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 처치 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되어 사용되거나 동시에 사용되는 약물; 의학 분야에 잘 알려져 있는 유사 인자들을 비롯한 각종 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 치료적 유효 용량은 일반적으로, 수용자에게 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 총 1일 용량 (예를 들어, 하루에 체중 1 kg 당 0.001 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 1.0 내지 30 mg의 양일 수 있음)일 것이다. 단위 투여 조성물은 1일 용량을 구성하는 약수적인 (submultiple) 양들을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 치료가 필요한 환자에게 하루에 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 또는 다중 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 본 발명의 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물), 및 PI3-K 억제량의 상기 화합물의 투여에 의해 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 포함한다.
본원에서 사용된 "키트"란 용어는 제약 조성물을 담는 용기를 포함하고, 분할 보틀 (bottle) 또는 분할 호일 (foil) 패킷와 같은 분할 용기도 포함할 수 있다. 상기 용기는 제약상 허용되는 물질, 예를 들어 종이 또는 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱의 보틀 또는 자 (jar), 재밀봉가능한 백 (bag) (예를 들어, 또다른 용기에 옮기기 위해 "재보충 (refill)" 정제를 담기 위함), 또는 치료 일정에 따라 팩으로부터 눌러 꺼내는 개별 용량을 갖는 블리스터 팩으로 구성된, 당업계에 공지된 임의의 통상적인 모양 또는 형태일 수 있다. 사용되는 용기는 정확한 관련 투여형에 따라 달라질 수 있고, 예를 들어 통상적인 카드보드 상자는 일반적으로 액상 현탁액을 담기 위해 사용되지는 않을 것이다. 단일 투여형을 판매하기 위해 단일 패키지 내에 2개 이상의 용기가 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 정제는 보틀 내에 담길 수 있고, 또한 보틀은 상자 내에 담긴다.
상기 키트의 예로는 이른바 블리스터 팩이 있다. 블리스터 팩은 패키징 산업에서 잘 알려져 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 패키징에 널리 사용되고 있다. 일반적으로, 블리스터 팩은 바람직하게는 투명의 플라스틱재 호일로 피복된 비교적 강성 재료의 시트로 구성된다. 패키징 공정 동안, 플라스틱 호일에 함몰부가 형성된다. 함몰부는 패킹되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖거나, 또는 함몰부는 패킹되는 여러개의 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형태를 가질 수 있다. 다음에는, 정제 또는 캡슐이 함몰부에 놓이고, 함몰부가 형성된 방향으로부터 맞은 편에 있는 호일면에서 비교적 강성 재료의 시트가 플라스틱 호일과 접하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐들은 필요에 따라, 플라스틱 호일과 시트 사이의 함몰부에 개별적으로 밀봉되거나 함께 밀봉된다. 함몰부에 손으로 압력을 가하여 함몰부 위치의 시트에 구멍을 형성함으로써 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 꺼낼 수 있을 정도의 시트 강도가 바람직하다. 이후, 상기 구멍을 통해 정제 또는 캡슐을 꺼낼 수 있다.
설명 메모리 에이드 (written memory aid)를 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 설명 메모리 에이드란 의사, 약사 또는 여타 건강 관리 제공자, 또는 대상체를 위한 정보 및/또는 지침이 포함된 형태 [예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자가 있는 형태 (숫자는 표시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 투여일에 상응함) 또는 이와 동일한 유형의 정보가 포함된 카드]이다. 메모리 에이드의 또다른 예로는, 예를 들어 "1주차, 월요일, 화요일", "2주차, 월요일, 화요일 ..."과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이 있다. 메모리 에이드의 다른 변형들은 쉽게 이해할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 섭취될 1개의 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 개별 조성물들을 함유하는 경우, 키트의 1종 이상의 조성물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 키트의 또다른 1종 이상의 조성물의 1일 용량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있다.
키트의 또다른 특정 실시양태는 의도한 사용 순서로 한번에 하나씩 1일 용량이 나오도록 설계된 디스펜서이다. 요법에 대한 순응성을 보다 촉진하기 위해 메모리 에이드가 디스펜서에 장착되는 것이 바람직하다. 이러한 메모리 에이드의 예로는 취해진 1일 용량의 갯수를 나타내는 기계적 계수기가 있다. 메모리 에이드의 또다른 예는, 예를 들어 1일 용량이 취해진 최근 일자를 표시하고/거나 다음 용량이 섭취될 일자를 상기시키는 액정 표시 장치 또는 가청 알림 신호기가 결합된 배터리-전원 마이크로칩 메모리이다.
또한, 본 발명의 키트는 PI3K 억제제 이외에도 1종 이상의 또다른 제약상 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 또다른 화합물은 또다른 PI3K 억제제, 또는 암, 맥관형성 또는 종양 성장의 치료에 유용한 또다른 화합물이다. 상기 또다른 화합물은 PI3K 억제제로서 동일한 투여형으로 투여되거나 상이한 투여형으로 투여될 수 있다. 이와 마찬가지로, 상기 또다른 화합물은 PI3K 억제제로서 동시에 투여되거나 다른 시간대에 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이고, 실시예는 예시를 목적으로 제공되었으며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
하기 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 여타 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체는 2695 분리 모듈을 갖는 워터스 (Waters) 밀레니엄 (Millenium) 크로마토그래피 시스템 (미국 메사추세츠주 밀포드)을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성 분석하였다. 분석 컬럼은 올티마 (Alltima) C-18 역상, 4.6 × 50 mm, 유속 2.5 mL/분 (미국 일리노이주 디어필드에 소재한 올테크 (Alltech))이다. 통상적으로 5％ 아세토니트릴/95％ 물로부터 출발하여 40분에 걸쳐 100％ 아세토니트릴로 진행되는 구배 용리를 사용하였다. 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 220 또는 254 nm에서의 자외선 광 (UV) 흡광도에 의해 화합물을 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤드 잭슨 (Burdick and Jackson) (미국 미시건주 머스키건) 또는 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific) (미국 펜실베이니아주 피츠버그)로부터 입수하였다. 일부 경우에서, 순도는 유리 또는 플라스틱 보강 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스 (Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 유연성 시트를 이용한 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 측정하였다. TLC 결과는 자외선 광 하에 육안으로 쉽게 검출하였거나, 잘 알려져 있는 요오드 증기법 및 여타 각종 염색 기술을 이용함으로써 검출하였다.
질량 분광 분석법은 2종의 LCMS 장비, 즉 워터스 시스템 [얼라이언스 (Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스 (Micromass) ZQ 질량 분광계; 컬럼: 이클립스 (Eclipse) XDB-C18, 2.1 × 50 mm; 용매계: 물 중의 5-95％ (또는 35-95％, 또는 65-95％, 또는 95-95％) 아세토니트릴 및 0.05％ TFA; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 200 내지 1500; 콘 전압 20 V; 컬럼 온도 40 ℃] 또는 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 시스템 (시리즈 1100 HPLC; 컬럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 × 50 mm; 용매계: 물 중의 1-95％ 아세토니트릴 및 0.05％ TFA; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 150 내지 850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30 ℃] 중 한 장비 상에서 수행하였다. 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다
GCMS 분석은 휴렛 팩커드 장비 (질량 선택적 검출기 5973이 장착된 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래프; 주입기 부피: 1 ㎕; 최초 컬럼 온도: 50 ℃; 최종 컬럼 온도: 250 ℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5％ 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m × 25 m × 0.25 m) 상에서 수행하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 버라이언 (Varian) 300 MHz NMR (미국 캘리포니아주 팔로 알토)을 이용하여 화합물들 중 일부의 화합물에 대해 수행하였다. 스펙트럼 표준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동이었다. 특정 화합물 샘플은 샘플 가용성의 증가를 촉진하기 위해 실온 (예를 들어, 75 ℃)에서 사용하였다.
본 발명의 화합물들 중 일부 화합물의 순도는 원소 분석 (미국 애리조나주 투싼에 소재한 데저트 어낼리틱스 (Desert Analytics))에 의해 측정하였다.
융점은 래보러토리 디바이시스 (Laboratory Devices) Mel-Temp 장치 (미국 메사추세츠주 홀리스턴) 상에서 측정하였다.
정제 분리는 플래시 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (미국 버지니 아주 샬롯츠빌에 소재한 바이오티지 (Biotage))를 이용하여 수행하거나, 실리카 겔 (230 내지 400 메시) 패킹재를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피, 또는 워터스 2767 샘플 매니저를 이용한 HPLC (C-18 역상 컬럼, 30 × 50 mm, 유속 75 mL/분)에 의해 수행하였다. 플래시 40 바이오티지 시스템 및 플래시 컬럼 크로마토그래피에서 사용된 통상적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 암모늄 히드록시드) 및 트리에틸 아민이었다. 역상 HPL에서 사용된 통상적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물, 및 0.1％ 트리플루오로아세트산이었다.
본 발명에 따른 유기 화합물은 호변이성질체 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에 있는 화학적 구조는 가능한 호변이성질체 형태들 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은, 예시를 위해 본원에 기재된 실시양태들에 제한되지 않으며, 상기 개시된 내용의 범주 내에 포함되는 모든 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
약어
ACN 아세토니트릴
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DIEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
MCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
PI3K 억제제 화합물의 일반적인 합성 방법
화학식 I 및/또는 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 팔라듐 촉매의 존재 하에 4-할로-2-모르폴리노피리미딘을 반응성 보론산 에스테르 치환기를 함유하는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기와 반응시키는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 반응성 보론산 에스테르 치환기를 함유하는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기의 -NH2 기는 보론산 에스테르에 대해 파라 위치이다. 또다른 실시양태에서, 반응성 보론산 에스테르 치환기를 함유하는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기의 -NH2 기는 보론산 에스테르에 대해 파라 위치이고, 또다른 비-수소 치환기는 보론산 에스테르에 대해 오르토 위치이다. 특정 실시양태에서, 비-수소 치환기는 -CF3, -CN, -NH2, 할로, 또는 치환 또는 비치환 C1-3 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 4-할로-2-모르폴리노피리미딘 기는 4-할로-6-헤테로시 클릴-2-모르폴리노피리미딘 기이다. 또다른 실시양태에서, 4-할로-2-모르폴리노피리미딘 기는 4-할로-6-헤테로시클릴옥시-2-모르폴리노피리미딘 기이다. 또다른 실시양태에서, 4-할로-2-모르폴리노피리미딘 기는 4-할로-6-헤테로아릴아미노-2-모르폴리노피리미딘 기이다. 또다른 실시양태에서, 4-할로-2-모르폴리노피리미딘 기는 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘이다.
또다른 실시양태에서, 피리디닐 보론산 에스테르는 4-(트리플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민이다. 또다른 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 부가생성물이다.
또다른 실시양태에서, 4-할로-6-헤테로시클릴-2-모르폴리노피리미딘 기는 헤테로시클릴 기를 4,6-디할로-2-모르폴리노피리미딘 기와 반응시킴으로써 제조된다. 또다른 실시양태에서, 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘 기는 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘을 모르폴린과 반응시킴으로써 제조된다. 또다른 실시양태에서, 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘 기는 2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올을 POCl3와 반응시킴으로써 제조된다. 또다른 실시양태에서, 2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올은 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드의 존재 하에 모르폴린-4-카르복스아미딘을 디에틸 말로네이트와 반응시킴으로써 제조된다.
또다른 실시양태에서, 반응성 보론산 에스테르 치환기를 함유하는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기는 브로모 치환기를 함유하는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 디보론산 에스테르, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시킴으로써 제조된다. 또다른 실시양태에서, 브로모 치환기를 함유하는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기는 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 N-브로모숙신이미드 (NBS)와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 적합한 용매 내에서 모르폴린을 2,4,6-트리클로로피리미딘과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘의 제조 방법을 제공한다. 보다 특별한 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 보다 더 특히, 용매는 THF이다. 보다 특별한 또다른 실시양태에서, 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘을 10분 이상, 또는 20분 이상, 또는 30분에 걸쳐서 모르폴린을 포함하는 용액에 첨가한다. 별법으로, 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘을 포함하는 용액에 모르폴린을 첨가한다. 보다 더 특히, 용액을 20℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 0℃ 미만으로 냉각시킨다. 보다 특히, 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘의 첨가 도중 또는 이후에, 용액을 20℃ 초과, 또는 25℃ 초과, 또는 30℃ 초과로 가온시킨다. 또다른 실시양태에서, 모르폴린과 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘을 조합한 후에, 수용액을 첨가하여 용액을 켄칭시킨다. 보다 특히, 모르폴린과 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘을 조합한 지 10시간 이상, 또는 20시간 이상, 또는 30시간 이상, 또는 40시간 이상, 또는 50시간 이상, 또는 약 64시간 후에, 수용액을 첨가하여 용액을 켄칭시킨다. 보다 특히, 켄칭시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피에 의해 용액을 정제한다. 보다 더 특히, 컬럼은 실리카 겔이다. 또다른 실시양태에서, 4-클로로-2,6-디모르폴리노피리미딘을 2-아미노피리딜 또는 2-아미노피리미딜 잔기와 반응시켜, 화학식 III의 화합물을 형성한다.
피리미딘 코어를 함유하는 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 당업자에게 익숙한 다수의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 한 가지 방법에서, 적절하게 관능화된 아민을 Ar이 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 나타내는 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 또는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 크로스-커플링 반응 (문헌 [Hartwig et al., Tetrahedron Letters 36, (1995) 3609])에 의해 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘과 커플링시킬 수 있다. 그 후에, 최종 생성물을 형성하기 위한 스즈끼 커플링(Suzuki coupling) (문헌 [Suzuki et al., Chem. Commun. (1979) 866])을 하기 반응식에서와 같이, 공지된 조건 하에, 예컨대 관능화된 보론산 에스테르로 처리하여 수행할 수 있다.
2,4,6-트리브로모피리미딘으로부터, 관능화된 아릴아민과 2,4,6-트리브로모피리미딘의 SNAr (또는 부흐발트) 반응에 의해 4-치환 생성물을 우선적으로 수득하였다. 2-위치에서의 모르폴린 치환에 이어 스즈끼 반응에 의해 최종 피리미딘 유사체가 수득된다.
별법으로, 복수의 스즈끼 커플링을 사용하여, 피리미딘 코어에 4 및 6 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 기를 직접 부착할 수 있거나; 또는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 초기의 스즈끼 커플링에 이어서 친핵성 방향족 치환 반응 또는 부흐발트-하르트비히 크로스-커플링 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I, II 및 III의 화합물의 보다 특별한 합성은 하기 방법 및 실시예에 제공된다.
방법 1
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일아민의 합성
500 mL 건조 플라스크에 2-아미노-5-브로모피리미딘 (10 g, 57.5 mmol), 칼륨 아세테이트 (16.9 g, 172 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (16.1 g, 63.0 mmol) 및 디옥산 (300 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2) (2.34 g, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 4시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기 추출물을 H2O (2×300 mL), NaCl(sat.) (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 5 cm 패드를 통해 여과하였다. 추가의 EtOAc를 사용하여, 생성물을 플러싱(flushing)하였다. 용매를 농축시킨 후, 조질의 물질을 디클로로메탄과 헥산의 1:3 혼합물 (40 mL)로 처리하고, 여과하고, 헥산으로 세척하여, 연황색 고체 (8.5 g, 75％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 140 (LC 상에서의 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 2
2-아미노메틸-5-브로모피리미딘의 합성
메틸아민 (메탄올 중 2.0 M, 40 mL, 80 mmol)을 밀봉가능한 반응 용기 내에서 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.6 g, 29.0 mmol)에 첨가하였다. 수 분 동안 벤팅(venting)시킨 후, 용기를 밀봉하고, 안정한 차폐물 뒤에 놓고, 48시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 가열하였다. 냉각시키자마자, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 상기 물질을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (40 mL)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2×50 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 회백색 고체 (5.1 g, 93％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 188.0/190.0 (MH+).
메틸[5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일]아민의 합성
500 mL 건조 플라스크에 2-메틸아미노-5-브로모피리미딘 (9.5 g, 50.5 mmol), 칼륨 아세테이트 (15.1 g, 154.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (14.1 g, 55.5 mmol) 및 디옥산 (280 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (2.05 g, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 4시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기물을 H2O (2×300 mL), NaCl(sat.) (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. SiO2 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 회백색 고체 (7.66 g, 64％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 154 (LC 상에서 동일계(in situ) 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 3
5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일아민의 합성
클로로포름 (400 mL) 중 4-메틸피리미딘-2-일아민 (10.9 g, 100 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (17.8 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 암실에서 교반하였고, 이때 CH2Cl2 (1400 mL)를 첨가하고, 1 N NaOH (3×200 mL) 및 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일아민 (18.8 g, 99％)을 수득하였다.
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민의 합성
1 L 건조 플라스크에 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일아민 (18.8 g, 100 mmol), 칼륨 아세테이트 (29.45 g, 300 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (26.7 g, 105 mmol) 및 디옥산 (500 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (4.07 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 18시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기 추출물을 H2O (2×300 mL), NaCl(sat.) (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피 (EtOAc 용리액)에 의해 정제하여, 18.1 g의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 상기 물질은 보로네이트 에스테르와 부산물로서의 4-메틸피리미딘-2-일아민의 5:1 혼합물 이었다. 상기 물질을 이후의 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 154 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 4
5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민의 합성
클로로포름 (200 mL) 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘 (10.0 g, 62.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (12.0 g, 67.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 암실에서 교반하였고, 이때 이것을 CH2Cl2 (200 mL) 및 1 N NaOH (200 mL)에 첨가하였다. 혼합하자마자, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (0-5％ EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 12.0 g (80％)의 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민을 수득하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민의 합성
500 mL 건조 플라스크에 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜아민 (11.8 g, 49.0 mmol), 칼륨 아세테이트 (14.4 g, 146.9 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (13.6 g, 53.9 mmol) 및 디옥산 (300 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (2.0 g, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 8시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공에서 제거하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기 추출물을 농축시키고, 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (30-40％ EtOAc/헥산)에 의해 부분적으로 정제하였다. 용매를 제거하자마자, 헥산 (75 mL)을 첨가하고, 초음파처리한 후, 생성된 고체를 여과하고, 3일 동안 고진공 상에서 건조시켜, 2.4 g의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 상기 물질은 보로네이트 에스테르와 2-아미노-4-트리플루오로메틸 피리딘 부산물의 5:1 혼합물이었다. 상기 물질을 이후의 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 207 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 5
5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성
클로로포름 (300 mL) 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘 (8.0 g, 49.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (8.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 암실에서 교반하였고, 이때 추가의 N-브로모숙신이미드 (4.0 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 추가로 4시간 동안 교반한 후, 용액을 CH2Cl2 (200 mL) 및 1 N NaOH (200 mL)에 첨가하였다. 혼합하자마자, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 10.9 g (82％)의 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미딜아민을 수득하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민의 합성
500 mL 건조 플라스크에 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미딜아민 (10.1 g, 41.7 mmol), 칼륨 아세테이트 (12.3 g, 125.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (11.6 g, 45.9 mmol) 및 디옥산 (150 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (1.7 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 6시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공에서 제거하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기 추출물을 농축시키고, 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (30-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.40 g의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 상기 물질은 보로네이트 에스테르와 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘 부산물의 1:1 혼합물이었다. 상기 물질을 이후의 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 208 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 6
5-브로모-4-클로로-2-피리딜아민의 합성
클로로포름 (180 mL) 중 4-클로로-2-피리딜아민 (6.0 g, 46.7 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (8.3 g, 46.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 암실에서 교반하였고, 이때 이것을 CH2Cl2 (800 mL) 및 1 N NaOH (100 mL)에 첨가하였다. 혼합하자마자, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (25-35％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3.63 g (38％)의 5-브로모-4-클로로-2-피리딜아민을 수득하였다.
4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-2-피리딜아민의 합성
500 mL 건조 플라스크에 5-브로모-4-클로로 2-피리딜아민 (7.3 g, 35.8 mmol), 칼륨 아세테이트 (10.3 g, 105 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (10.1 g, 39.8 mmol) 및 디옥산 (150 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (0.85 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 6시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공에서 제거하였다. 이어서, EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기 추출물을 농축시키고, 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하자마자, 3:1 헥산/CH2Cl2를 첨가하였다 (100 mL). 초음파 처리 후에, 생성된 고체를 여과하고, 진공에서 농축시켜, 2.8 g의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 상기 물질은 보로네이트 에스테르와 2-아미노-4-클로로피리딘 부산물의 10:1 혼합물이었다. 상기 물질을 이후의 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 173 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 7
5-브로모피리미딘-2,4-디아민의 합성
클로로포름 (30 mL) 중 2,4-디아미노피리미딘 (1.0 g, 9.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.62 g, 9.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 암실에서 교반하였고, 이때, 이것을 CH2Cl2 (150 mL) 및 1 N NaOH (50 mL)에 첨가하였 다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 농축시켜, 1.4 g (74％)의 5-브로모피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성
1 L 건조 플라스크에 5-브로모피리미딘-2,4-디아민 (30.0 g, 158.7 mmol), 칼륨 아세테이트 (45.8 g, 466.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (51.2 g, 202.2 mmol) 및 디옥산 (500 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (2.5 g, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 16시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 무기 물질을 여과하고, EtOAc (1 L)로 세정하였다. 유기 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 고체에 디클로로메탄 (1 L)을 첨가하였다. 초음파처리 후에, 고체를 여과하였다. 상기 고체는 탈브롬화된 2,4-디아미노피리미딘이었다. 원하는 보로네이트 에스테르를 함유하는 여액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 초음파처리 후에, 용 액을 여과하고, 추가의 디에틸 에테르 (50 mL)로 세정하고, 수득한 고체를 고진공 하에 건조시켜, 원하는 2,4-디아미노피리미딜-5-보로네이트 에스테르 (10.13 g, 27％)를 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 상기 물질은 2,4-디아미노피리미딜-5-보로네이트 에스테르와 2,4-디아미노피리미딘 부산물의 4:1 혼합물이었다. 상기 물질을 이후의 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 155 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 8
4-메톡시피리미딘-2-일아민의 합성
메탄올 (100 mL) 중 4,6-디클로로-2-아미노 피리미딘 (5.0 g, 30.5 mmol)의 용액에 25％ 나트륨 메톡시드 (6.59 g, 30.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 환류시켰고, 이때 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (350 mL)에 용해시키고, H2O (100 mL) 및 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 4.4 g (90％)의 4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일아민을 수득하였다.
EtOAc (200 mL) 및 에탄올 (150 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일아민 (4.4 g, 27.7 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (9.6 mL, 55.3 mmol) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (2.9 g, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 비균질 용액을 14시간 동안 H2의 벌룬(balloon) 분위기 하에 교반하였고, 이때 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, Na2CO3(sat.) (100 mL) 및 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 3.1 g (90％)의 4-메톡시피리미딘-2-일아민을 수득하였다.
5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일아민의 합성
클로로포름 (600 mL) 중 4-메톡시피리미딘-2-일아민 (1.84 g, 14.7 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.62 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 5시간 동안 암실에서 교반한 후, 용액을 CH2Cl2 (200 mL) 및 1 N NaOH (100 mL)에 첨가하였다. 혼합하자마자, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl(sat.) (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 2.88 g (96％)의 5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일아민을 수득하였다.
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민의 합성
200 mL 건조 플라스크에 5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일아민 (2.88 g, 14.1 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.16 g, 42.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.76 g, 14.8 mmol) 및 디옥산 (75 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (0.58 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 21시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산을 진공에서 제거하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 초음파처리 및 여과하였다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 사용하여, 고체를 세척하였다. 합친 유기물을 농축시키고, 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc)에 의해 정제하여, 2.4 g의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 상기 물질은 보로네이트 에스테르와 4-메톡시피리미딘-2-일아민의 1:1 혼합물이었다. 상기 물질을 이후의 스즈끼 반응에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 170 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분 해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 9
5-브로모-6-플루오로-2-피리딜아민의 합성
클로로포름 (55 mL) 중 6-플루오로-2-피리딜아민 (1.0 g, 8.93 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.59 g, 8.93 mmol)를 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 암실에서 교반하였고, 이때 이것을 CH2Cl2 (200 mL) 및 1 N NaOH (50 mL)에 첨가하였다. 혼합하자마자, 층을 분리하고, 유기층을 NaCl(sat.) (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5-브로모-6-플루오로-2-피리딜아민 (386 mg, 22％)을 수득하였다.
6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-2-피리딜아민의 합성
50 mL 건조 플라스크에 5-브로모-6-플루오로-2-피리딜아민 (370 mg, 1.93 mmol), 칼륨 아세테이트 (569 mg, 5.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (538 mg, 2.12 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액에 버블링시켰고, 이때 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (79 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 4시간 동안 115℃ 오일 배스 내에서 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거한 후, EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 용액을 H2O (3×40 mL), NaCl(sat.) (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 보로네이트 에스테르 (161 mg, 35％)를 수득하였다. LCMS (m/z): 157 (LC 상에서의 동일계 생성물 가수분해로부터 유도된 보론산의 MH+).
방법 10
5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민의 합성
N-브로모숙신이미드 (126 mg, 0.71 mmol)를 암실화시킨 후드 내에서 알루미늄 호일로 싼 플라스크 내의 아세토니트릴 (4 mL) 중 4-플루오로피리딘-2-아민 TFA 염 (162 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 암실 내 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민을 아이보리색 고체 (92 mg, 67％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 190.9/192.9 (MH+), Rt 1.02분.
4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
밀봉가능한 파이렉스(Pyrex) 압력 용기 내에서, 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민 (25 mg, 0.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (40 mg, 0.16 mmol), 칼륨 아세테이트 (51 mg, 0.52 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)-디클로로메탄 부가생성물 (16 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 디옥산 (1.7 mL)에 현탁시켰다. 압력 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. LCMS에 의한 판단시 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였고, 이는 정량적 수율 (0.13 mmol)을 나타내었다. LC/MS (m/z): 157.0 (LC 상에서의 생성물 가수분해에 의해 형성된 보론산의 MH+), Rt 0.34분.
방법 11
2-아미노-5-브로모-이소니코티노니트릴의 합성
암실화시킨 후드 내의 알루미늄 호일로 덮인 플라스크 내에서, 2-아미노-이소니코티노니트릴 TFA 염 (125 mg, 0.54 mmol)을 아세토니트릴 (3.5 mL)에 용해시켰다. 고체 N-브로모숙신이미드 (89.2 mg, 0.501 mmol)를 상기 교반 용액에 RT에서 한번에 첨가하였다. 반응 용액을 90분 동안 암실 내 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 2-아미노-5-브로모-이소니코티노니트릴 (53 mg, 49％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 197.9 (MH+), Rt 2.92분.
2-아미노-5-보론산 에스테르-이소니코티노니트릴의 합성
유리 압력 용기 내에서, 2-아미노-5-브로모-이소니코티노니트릴 (25 mg, 0.126 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (38 mg, 0.151 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (49 mg, 0.504 mmol)의 혼합물을 디옥산 (1.8 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 1 내지 2분 동안 아르곤으로 퍼징(purging)한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (16 mg, 0.019 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열하였다. 조질의 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하여, 정량적 수율의 보론산 에스테르 (0.126 mmol)를 나타내었다. LC/MS (m/z): 164.0 (LC 상에서의 생성물 가수분해에 의해 형성된 보론산의 MH+), Rt 0.37분.
방법 12
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
N-알릴-3-플루오로피리딘-2-아민의 합성
THF (20 mL) 중 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (41 mg, 0.05 mmol), dppf (83 mg, 0.15 mmol) 및 NaOt-Bu (1.4 g, 15 mmol)의 미리형성한 선황색 착물에 2-클로로-3-플루오로피리딘 (1.32 g, 10 mmol) 및 알릴아민 (1.2 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 스파징(sparging)하고, 압력 용기를 캐핑(capping) 및 밀봉하였다. 반응물을 16시간 동안 65 내지 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색의 진한 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 EtOAc 중 5％ MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1 M HCl (2×50 mL)로 추출하였다. 수성 산성 생성물을 연갈색 고체가 되도록 동결건조시켜, N-알릴-3-플루오로피리딘-2-아민을 HCl 염 (1.6 g, 85％)으로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 153.1 (MH+), Rt 0.5분.
3-플루오로피리딘-2-아민의 합성
질소 하에 RT에서, EtOH (20 mL) 중 N-알릴-3-플루오로피리딘-2-아민 (1.62 g, 7.18 mmol) 및 BF3ㆍEt2O (900 uL, 7.18 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (1.23 g)를 한번에 첨가하였다. 2일 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 패드를 EtOH (20 mL)로 세척하였다. 6 N HCl을 상기 연황색 여액에, 용액이 산성이 될 때까지 첨가하였다. 3-플루오로피리딘-2-아민의 HCl 염 은 유리 염기보다 휘발성이 훨씬 덜했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 염 잔류물을 진공에서 건조시켜, 3-플루오로피리딘-2-아민을 연황색의 유리질 고체 (1.66 g, 정량적 수율)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 113.0 (MH+), Rt 0.41분.
5-브로모-3-플루오로피리딘-2-아민 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
고체 NBS (750 mg, 4.2 mmol)를 ACN (30 mL) 중 3-플루오로피리딘-2-아민 HCl 염 (1.66 g, 7.18 mmol)의 용액에 RT에서 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 광으로부터 차폐시키고, 질소 하에 교반하였다. 1시간 후에, 추가량의 NBS (250 mg, 1.4 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 70％ EtOAc/헥산, 이어서 100％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-아민을 황-갈색 고체 (1.26 g, 92％ 수율)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 191.0/193.0 (MH+), Rt 1.18분.
브로마이드를 방법 1에 기재한 조건 하에 피나콜보란 에스테르로 전환시켰다. LC/MS (m/z): 157.0 (MH+), Rt 0.36분.
방법 13
4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
N-알릴-4-플루오로피리딘-2-아민의 합성
톨루엔 (30 mL) 중 Pd(dppf)Cl2 (817 mg, 1.0 mmol), dppf (1.66 g, 3.0 mmol) 및 NaOtBu (2.9 g, 30 mmol)의 미리 형성한 적갈색 착물에 2-클로로-4-플루오로피리딘 (2.16 g, 20 mmol) 및 알릴아민 (1.2 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 스파징하고, 압력 용기를 캐핑 및 밀봉하였다. 반응물을 18시간 동안 120 내지 125℃에서 가열하였다. 냉각시킨 암갈색 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (60 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 서서히 제거하여, 진공 하에 승화될 수 있는 갈색의 진한 오일을 수득하였다. 조질의 혼합물을 6 N HCl (10 mL)로 산성화시키고, 동결 건조시켜, 갈색 분말을 HCl 염으로서 수득하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (100 mL)와 포화된 NaHCO3 (80 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (100 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체인 N-알릴-4-플루오로피리딘-2-아민 (690 mg, 25％)을 수 득하였다. LC/MS (m/z): 153.0 (MH+), Rt 1.13분.
N-알릴-4-플루오로피리딘-2-아민의 합성
질소 하에 RT에서, 무수 EtOH (12 mL) 중 N-알릴-4-플루오로피리딘-2-아민 (690 mg, 3.07 mmol) 및 BF3ㆍEt2O (0.386 mL, 3.07 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (552 mg)를 한번에 첨가하였다. 24시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 패드를 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 6 N HCl (2 mL)을 첨가하여, 용액이 산성이 될 때까지 상기 진한 색의 여액에 첨가하였다. 4-플루오로피리딘-2-아민의 HCl 염은 유리 염기보다 휘발성이 훨씬 덜했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 4-플루오로피리딘-2-아민을 갈색 분말인 TFA 염 (162 mg, 23％)으로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 113.0 (MH+), Rt 0.40분.
5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민 및 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 합성
고체 NBS (78 mg, 0.43 mmol)를 ACN (4 mL) 중 3-플루오로피리딘-2-아민 HCl 염 (162 mg, 0.72 mmol)의 용액에 RT에서 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 광으로부터 차폐시키고, 질소 하에 교반하였다. 1.5시간 후에, 추가량의 NBS (15 mg, 0.084 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 1.5시간 후에 반응물을 다시 체크하고, LCMS에 의해 출발 물질이 소모될 때까지, 추가량의 NBS (15 mg, 0.084 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민을 아이보리색 고체 (92 mg, 68％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 190.9/192.9 (MH+), Rt 1.02분.
브로마이드를 방법 1에 기재한 조건 하에 피나콜보란으로 전환시켰다. LC/MS (m/z): 157.0 (MH+), Rt 0.34분.
방법 14
2-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민의 합성
마이크로웨이브 가열. DMF (5 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올 (339 mg, 3.80 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.75 mL, THF 중 1 M 용액, 4.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고, 마이크로웨이브를 조사 (10분 동안 150℃)하였다. 혼합물을 물 (250 mL) 및 EtOAc (250 mL)로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조질의 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민을 연황색 고체 (295 mg, 44％)로서 수득하였다.
수소화나트륨 및 오일 배스 가열. 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 수소화나트륨 (189 mg, 4.73 mmol)의 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.16 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄올 (353 mg, 3.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민을 연황색 고체 (233 mg, 35％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 212.2 (MH+), Rt 1.28분.
6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민의 합성
2-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민 (295 mg, 1.40 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 촉매량의 탄소상 10％ 팔라듐을 첨가하고, 수소 벌룬을 반응 플라스크에 연결시켰다. 플라스크를 수소로 5회 플러싱하고, 16시간 동안 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜, 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-아민을 갈색 오일 (250 mg, 99％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 182.1 (MH+), Rt 0.36분.
방법 15
2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘의 합성
0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 수소화나트륨 (189 mg, 4.73 mmol)의 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.16 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올 (455 mg, 3.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. THF를 증발시키고, 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘을 황색 고체 (367 mg, 49％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 238.0 (MH+), Rt 1.59분.
6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민의 합성
2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘 (100 mg, 0.42 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 촉매량의 탄소상 10％ 팔라듐을 첨가하고, 수소 벌룬을 반응 플라스크에 연결하였다. 플라스크를 수소로 5회 플러싱하고, 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜, 6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민을 갈색 고체 (85 mg, 98％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 208.2 (MH+), Rt 0.34분.
방법 16
tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1 eq)의 용액에 칼륨 비스-트리메틸실릴아미드 (1.5 eq, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 실온에서 교반하고, 2-클로로-5-니트로피리딘 (1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 600초 동안 145℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. EtOAc 및 물을 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 갈색의 조질의 물질을 수득하였다. 10％ EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 324.3 (MH+), Rt 3.33분.
5-니트로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 합성
트리플루오로아세트산 (5 eq)을 디클로로메탄 중 tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 eq)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, Na2CO3 포화 수용액으로 잔류물의 pH를 10으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 생성물을 연황색의 결정질 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 224.3 (MH+), Rt 1.64분.
2-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘의 합성
메탄올 중 10％ 아세트산의 용액에 5-니트로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (1 eq) 및 무수 아세톤 (5 eq)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배스 상에서 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 탄산나트륨으로 잔류물의 pH를 10으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 2％ 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 266.3 (MH+), Rt 1.85분.
6-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민의 합성
2-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘 (1 eq)을 메탄올에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 촉매량의 탄소상 10％ 팔라듐을 첨가하고, 수소 벌룬을 반응 플라스크에 연결하였다. 플라스크를 수소로 5회 플러싱하고, 수소 분위기 하에 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜, 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 236.3 (MH+), Rt 0.38분.
방법 17
7-메틸티오-3-니트로퀴놀린의 합성
아세트산 (25 mL) 중 3-[(3-메틸티오페닐)아미노]-2-니트로프로프-2-에날 (2.3 g, 9.6 mmol) 및 3-메틸티오페닐아민의 HCl 염 (2.7 g, 19.3 mmol)의 환류 혼합물에 티오페놀 (0.2 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 감압 하에 제거하였다. 진한 색의 잔류 고체에 EtOAc (50 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 여과하여 황/녹색 고체 및 진한 색의 여액을 수득하였다. 정치(standing)시키자, EtOAc 용액으로부터 생성물이 결정화되었다. 여과하고, 저온의 EtOAc로 세정하여, 330 mg의 결정질 생성물을 수득하였다. 황/녹색 고체를 3×250 mL 분량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄 세척액을 농축시켜, 추가로 150 mg의 생성물 (23％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 221.1 (MH+), Rt 2.54분.
7-(메틸술포닐)-3-니트로퀴놀린의 합성
디클로로메탄 (6 mL) 중 7-메틸티오-3-니트로퀴놀린 (141 mg, 0.6 mmol)의 얼음-배스로 냉각시킨 용액에 디클로로메탄 (3 mL) 중 MCPBA (221 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 추가로 10 mL의 디클로로메탄으로 세정하여, 순수한 생성물 (85 mg, 53％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 252.9 (MH+), Rt 1.82분.
7-(메틸술포닐)-3-퀴놀릴아민의 합성
아르곤 하에서, EtOAc (6 mL) 중 7-(메틸술포닐)-3-니트로퀴놀린 (85 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 10％ Pd/C (22 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. H2 벌룬을 반응 플라스크에 연결하고, 플라스크를 H2로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 미반응 출발 물질이 촉매와 함께 플라스크 바닥에 침강하는 것을 볼 수 있었다. 고체를 여과에 의해 EtOAc 용액으로부터 제거하였다. 감압 하에 EtOAc를 증발시켜, 7-(메틸술포닐)-3-퀴놀릴아민 (22 mg, 30％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 223.0 (MH+), Rt 1.10분.
방법 18
6-메톡시퀴놀린-3-아민의 합성
EtOAc (15 mL) 중 6-메톡시-3-니트로퀴놀린 (문헌 [Magnus, P. et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 5591, 1997]; 0.17 g, 0.83 mmol) 및 Pd/C (10％, 80 mg)의 혼합물을 수소 벌룬으로 수소화시켜, 6-메톡시퀴놀린-3-아민을 정량적 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z): 175.1 (MH+), Rt 1.54분.
방법 19
6-히드록시-3-니트로퀴놀린의 합성
6-메톡시-3-니트로퀴놀린 (문헌 [Magnus, P. et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 5591, 1997]; 100 mg, 0.49 mmol)을 브롬화수소 용액 (47％ aq, 2.5 mL, 0.2 M)에 용해시키고, 가열하고, 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 N NaOH로 중화시킨 후, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 73 mg (78％)의 6-히드록시-3-니트로퀴놀린을 수득하였다. LC/MS (m/z): 190.9 (MH+), Rt 1.97분.
3-니트로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린의 합성
6-히드록시-3-니트로퀴놀린 (148 mg, 0.78 mmol)을 THF (18 mL)에 용해시켰다. 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (0.091 mL, 0.78 mmol) 및 트리페닐포스핀 (306 mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 마지막으로, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.184 mL, 1.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제 하여, 134 mg (60％)의 3-니트로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린을 수득하였다. LC/MS (m/z): 288.1 (MH+), Rt 1.80분.
3-아미노-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린의 합성
3-니트로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린 (134 mg, 0.46 mmol)을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, 용액을 수 분 동안 N2로 스파징하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.065 mL, 0.46 mmol)에 이어 촉매량의 10％ Pd/C를 첨가하였다. 각 첨가 이후에 N2 스파징을 반복하였다. H2 벌룬을 반응 플라스크에 연결하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 H2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 조질의 3-아미노-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린을 수득하였고, 이것을 다음 반응에 그대로 사용하였다. LC/MS (m/z): 258.1 (MH+), Rt 0.33분.
방법 20
5-메톡시-3-니트로-퀴놀린의 합성
3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-니트로-프로페날의 합성
1 N HCl (300 mL) 중 3-메톡시-페닐아민의 HCl 염 (4.6 g, 28.9 mmol)에 150 mL 물 중 2-니트로-말론알데히드 (2.7 g, 19.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 침전물을 여과하고, 0.1 N HCl로 세정하였다. 부흐너 깔때기에서 18시간 동안 공기-건조시켜, 3.36 g (78％)의 연한 황/녹색 분말을 수득하였다. LC/MS (m/z): 245.1 (MH+ +Na), Rt 2.21분.
5-메톡시-3-니트로퀴놀린 및 7-메톡시-3-니트로퀴놀린의 합성
30 mL 아세트산 중 3-메톡시-페닐아민의 HCl 염 (4.7 g, 29.7 mmol)에 3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-니트로-프로페날 (3.3 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 티오페놀 (0.3 mL, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 22시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 70 mL EtOAc를 첨가하고, 여과하여, 고체 부산물인 7-메톡시-3-니트로-퀴놀린 및 불순한 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린을 함유하는 여액을 수득하였다. 여액을 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 헥산 중 5％부터 25％까지의 EtOAc로 30분 동안 85 mL/분으로 용리시켰다. 생성물이 풍부한 분획을 농축시키고, 다음 단계에 5-메톡시 치환된 3-니트로퀴놀린 및 7-메톡시 치환된 3-니트로퀴놀린의 혼합물로서 사용하였다. LC/MS (m/z): 205.1 (MH+), Rt 2.26분.
5-메톡시퀴놀린-3-아민의 합성
5-메톡시 치환된 3-니트로퀴놀린 및 7-메톡시 치환된 3-니트로퀴놀린의 혼합물 (780 mg, 3.82 mmol)을 EtOAc (75 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 수 분 동안 N2로 스파징하였다. 이어서, 10％ Pd/C (54 mg)를 첨가하고, H2 벌룬을 반응 플라스크에 연결하였다. 반응 혼합물을 H2로 스파징하고, 밤새 H2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc)에 의해 정제하여, 2개의 분리된 이성질체인 5-메톡시퀴놀린-3-아민 및 7-메톡시퀴놀린-3-아민을 수득하였다. 원하는 생성물인 5-메톡시퀴놀린-3-아민 (80 mg, 12％)을 황색 분말로서 수득하였다. 구조는 하기의 1H NMR에 의해서 정해졌다.
LC/MS (원하는 이성질체) (m/z): 175.0 (MH+), Rt 1.54분; LC/MS (원치 않는 이성질체) (m/z): 175.0 (MH+), Rt 1.53분.
방법 21
2-(메틸술포닐)피리딘-4-아민의 합성
2-(메틸티오)피리딘-4-아민의 합성
나트륨 티오메톡시드 (140 mg, 1.98 mmol)를 압력 용기 내에서 NMP (0.65 mL) 중 2-클로로피리딘-4-아민 (150 mg, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 800초 동안 200℃로 마이크로웨이브로 가열하였다. 8％ MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(메틸티오)피리딘-4-아민 (435 mg, 50％ 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 140.9 (MH+), Rt 0.59분.
고체 MCPBA (780 mg, 2 내지 3 mmol)를 THF (7 mL) 중 2-(메틸티오)피리딘-4-아민 (435 mg, 1.17 mmol)의 용액에 RT에서 교반하면서 일부분씩 천천히 첨가하였다. MCPBA로 적정함으로써, 출발 물질이 소모되었을 때, 반응에 이어서 LCMS를 행하였다. 실리카를 반응 혼합물에 첨가한 후, 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 지지된 조질의 물질을 5％ MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(메틸술포닐)피리딘-4-아민 (220 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 173.0 (MH+), Rt 0.34분.
방법 22
2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올의 합성
나트륨 (17.25 g, 150 mmol)을 작은 조각으로 자르고, N2 하에 1 L 둥근바닥 플라스크 내에서 EtOH (500 mL)에 천천히 첨가하고, 물로 냉각시켰다. 나트륨이 모두 용해된 후, 모르폴리노포름아미딘 히드로브로마이드 (52.5 g, 50 mmol) 및 디에틸 말로네이트 (40 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 수성 HCl (1 N, 800 mL)을 실온에서 백색 고체에 첨가하였다. 고체를 처음에는 용해시켜, 투명 용액을 수득한 후, 생성물을 백색 고체로서 분리해 내었다. 실온에서 1시간 후에, 고체를 여과하고, 물 (3×)로 세척하고, (공기, 이어서 P2O5 상에서) 건조시켜, 2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올 (42.5 g, 86％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 198.1 (MH+), Rt 0.51분.
4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘의 합성
2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올 (30 g, 0.15 mol) 및 POCl3 (150 mL, 1.61 mol)의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 가열한 후, RT로 냉각시켰다. 잉여의 POCl3를 제거하여, 반고체를 수득하였다. 고체를 때때로 물로 냉각되는 물 (700 mL) 및 EtOH (100 mL)의 교반 용액에 서서히 옮겼다. 백색 고체가 형성되었고, 이어서 이것을 여과하고, 물, 물 중 10％ EtOH로 세척하고, P2O5 상에서 건조시켜, 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘 (17.82 g, 50％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 233.9 (MH+), Rt 2.95분.
방법 23
4,6-디클로로-5-메틸-2-모르폴리노피리미딘의 합성
디에틸 말로네이트 대신 디메틸 2-메틸말로네이트를 사용하여, (방법 22에서) 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘과 유사한 절차에 의해 4,6-디클로로-5-메틸-2-모르폴리노피리미딘을 제조하였다. LC/MS (m/z): 248.1 (MH+).
방법 24
4,6-디클로로-5-에틸-2-모르폴리노피리미딘의 합성
디에틸 말로네이트 대신 디메틸 2-에틸말로네이트를 사용하여, (방법 22에서) 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘과 유사한 절차에 의해 4,6-디클로로-5-에 틸-2-모르폴리노피리미딘을 제조하였다. LC/MS (m/z): 262.1 (MH+), Rt 3.59분.
방법 25
5-플루오로-2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올의 합성
수소화나트륨 (오일 중 60％, 3.9 g, 96.5 mmol)을 아르곤 하에 둥근바닥 플라스크 내에서 헥산으로 세척하고, 빙수 배스로 냉각시켰다. EtOH (100 mL)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 상기 염기 혼합물에, 디에틸 2-플루오로말로네이트 (5.7 g, 32.2 mmol), 이어서 모르폴리노포름아미딘 히드로브로마이드 (6.8 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 교반하면서 90 내지 95℃로 가열하였다. 12시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOH를 진공에서 제거하였다. 생성된 백색 고체를 물 (25 mL)에 용해시키고, 진한 HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고 (부흐너 필터 상에서 수집함), 물 (2×50 mL)로 세척하고, 필터 상에서 공기 건조시키고, 진공에서 건조시켜, 5-플루오로-2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올 (0.87 g, 12％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 216.0 (MH+), Rt 0.63분.
4-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)모르폴린의 합성
5-플루오로-2-모르폴리노피리미딘-4,6-디올 (0.87 g, 4.0 mmol) 및 POCl3 (10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 가열한 후, RT로 냉각시켰다. 잉여의 POCl3를 감압 하에 제거하여, 반고체를 수득하였고, 이것을 진공에서 추가로 건조시켰다. 12시간 동안 진공 건조시킨 후, 고체를 EtOAc (150 mL) 내에 희석하고, 포화된 NaHCO3 (60 mL)로 세척하였다. 세척 도중 고체가 형성되었고, 수성층을 버렸다. 유기층을 포화된 NaHCO3 (2×30 mL), 염수 (30 mL)로 재세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물을 25％ EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)모르폴린 (418 mg, 42％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 251.9 (MH+), Rt 3.22분.
방법 26
2,4,6-트리브로모피리미딘의 합성
200 mL 플라스크 내에서, 톨루엔 (35 mL) 중 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리 온 (2.66 g, 20.87 mmol) 및 POBr3 (25 g, 87.2 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸아닐린 (4.52 mL, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 적벽돌색의 슬러리를 3시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 공정 도중, 플라스크 바닥의 적색 검(gum)과 그 위의 투명한 황색 액체인 2상 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 유기층을 따라내었다. 적색 검을 EtOAc로 1회 세정하였다. 합친 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 (3×, 또는 CO2 발생이 멈출 때까지), H2O (3×), 염수 (2×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 2,4,6-트리브로모피리미딘 (5.40 g, 82％)을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC/MS (m/z): 316.8/318.7 (MH+), Rt 2.78분.
방법 27
THF (450 mL) 중 모르폴린 (100 g; 1.15 moles; 5.3 당량)의 용액을 얼음 배스로 냉각시켰다. THF (100 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (39.9 g; 217 mmoles; 1.0 당량)의 용액을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 2,4,6-트리클로로피리미딘을 첨가하자, 풍부한 백색 침전물이 형성되었고, 반응 혼합물은 급속하게 탁해졌다. 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 64시간 동안 기계적으로 교반하였다 (환류 하에 반응 혼합물을 가열한 후, 2,4,6-트리클로로피리미딘을 첨가하여 반응을 60분 내에 완료시켰다. a 대 b의 비율은 변하지 않았다). 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 추가의 THF (2×100 mL)로 세척하였다. 여액을 회전증발기 상에서 농축시켰다. 물 (600 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 추가의 물 (2×100 mL)로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. a + b: 61.3 g (99％)을 수득하였다. HPLC 면적 백분율에 의하면, 생성물은 87％가 a이고, 나머지는 b였다.
31 g의 조질의 고체를 200 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 융해된(fritted) 유리 깔때기 내의 600 g의 무수 실리카에 가하였다. 실리카를 1:1 헥산:EtOAc로 용리시키고, 300 mL 분획을 수집하였다. TLC 분석은 a가 분획 1 내지 7에 존재하며, 4,6-디모르폴리노-2-클로로피리미딘이 분획 6 내지 10에 존재함을 나타내었다. 분획 1 내지 5를 합치고, 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 수율: 28.2 g (HPLC 면적 백분율에 의하면, 생성물은 98％가 a였다).
방법 28
4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)아닐린의 합성
t-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (40 mL) 내에서 N2 하의 트리페닐포스핀 (3.10 g, 11.8 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.06 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 t-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.94 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-메톡시-4-니트로페놀 (1.00 g, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 25％ EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, t-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 베이지색 고체 (1.70 g, 82％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 353.2 (MH+), Rt 3.23분.
4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘의 합성
트리플루오로아세트산 (5 eq)을 디클로로메탄 중 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.57 mmol, 1 eq)의 용액에 1시간 동안 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, Na2CO3 포화 수용액으로 잔류물의 pH를 10으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 생성물인 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘을 연황색 고체 (137.3 mg, 96％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 253.2 (MH+), Rt 1.81분.
1-이소프로필-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘의 합성
메탄올 중 10％ 아세트산의 용액에 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘 (148 mg, 0.59 mmol, 1 eq), 무수 아세톤 (5 eq) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 무수 아세톤 (5 eq) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수성 탄산나트륨으로 잔류물의 pH를 10으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 1-이소프로필-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘을 황색 오일 (163 mg, 97％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 295.2 (MH+), Rt 1.96분.
4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시아닐린의 합성
1-이소프로필-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘 (167 mg, 0.57 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 촉매량의 탄소상 20％ 수산화팔라듐을 첨가하고, 수소 벌룬을 반응 플라스크에 연결시켰다. 플라스크를 수소로 5회 플러싱하고, 16시간 동안 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 반 응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켰다. 아세토니트릴 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 10분 동안 빙빙 돌리고(swirl), 백색 필름으로부터 따라내었다. 아세토니트릴 층을 감압 하에 증발시켜, 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)아닐린을 갈색 오일 (131 mg, 87％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 265.2 (MH+), Rt 0.33분.
방법 29
4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시아닐린의 합성
tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀 (3.10 g, 11.825 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (2.06 g, 11.825 mmol)의 N2 하의 혼합물에 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.937 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-메톡시-4-니트로페놀 (1.00 g, 5.912 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 25％ EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 베이지색 고체 (1.70 g, 82％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 353.2 (MH+), Rt 3.23분.
4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘의 합성
트리플루오로아세트산 (5 eq)을 디클로로메탄 중 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.5676 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, Na2CO3 포화 수용액으로 잔류물의 pH를 10으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 생성물인 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘을 연황색 고체 (137.3 mg, 96％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 253.2 (MH+), Rt 1.81분.
1-이소프로필-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘의 합성
메탄올 중 10％ 아세트산의 용액에 4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘 (148 mg, 0.59 mmol, 1 eq), 무수 아세톤 (5 eq) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 85％ 완료되었다. 추가의 무수 아세톤 (5 eq) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 충전시키고, 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 탄산나트륨으로 잔류물의 pH를 10으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세 척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 1-이소프로필-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘을 황색 오일 (163 mg, 97％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 295.2 (MH+), Rt 1.96분.
4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시아닐린의 합성
1-이소프로필-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘 (167 mg, 0.57 mmol)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 촉매량의 탄소상 20％ 수산화팔라듐을 첨가하고, 수소 벌룬을 반응 플라스크에 연결시켰다. 플라스크를 수소로 5회 플러싱하고, 16시간 동안 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켰다. 아세토니트릴 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 10분 동안 빙빙 돌리고, 백색 필름으로부터 따라내었다. 아세토니트릴 층을 감압 하에 증발시켜, 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)아닐린을 갈색 오일 (131 mg, 87％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 265.2 (MH+), Rt 0.33분.
방법 30
N-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민의 합성
10 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 4-페닐티아졸-2-아민 (374 mg, 2.1 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (50 mg, 2.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 상기 온도에서 교반한 후, 디클로라이드 (470 mg, 2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가의 수소화나트륨 (50 mg, 2.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 5 mL의 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조질의 생성물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출되는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, N-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민을 수득하였다. LC/MS (m/z): 374 및 376 (MH+), Rt 3.40분.
실시예 1
N-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민의 제법
4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘 (방법 22에서와 같이 제조함; 3.0 g, 12.9 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (3.43 g, 15.5 mmol)을 DME (130 mL)에 용해시켰다. 이어서, 수성 Na2CO3 (2 M, 32 mL, 64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수 분 동안 N2로 스파징하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (145 mg, 0.65 mmol) 및 PPh3 (339 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 고체 잔류물로부터 따라내고, 농축시켰다. 그렇게 형성된 고체를 수상으로부터 분리하였다. 상기의 물을 EtOAc로 추출하고, 이 유기층을 상기 침전물과 합쳤다. 진공에서 용매를 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였고, 이것을 약 20 mL의 EtOAc와 함께 분쇄하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 원하는 생성물을 수득하였다. 모액을 농축시키고, EtOAc와의 분쇄에 의해 분리되어 나온 고체를 정제시킴으로써, 추가의 생성물을 수득하였다. 상기 두 수득물을 합쳐서, 1.98 g (52％)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS (m/z): 293.1 (MH+), Rt 1.92 분.
N-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민
Pd(OAc)2, BINAP, 탄산세슘, THF (0.8 mL)를 5-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민 (1 eq) 및 퀴놀린-3-아민 (2 eq)과 함께 혼합하였다. 혼합물을 110℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. LC/MS (m/z): 401.4 (MH+).
실시예 2
N-(6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민의 제법
5-(6-클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)피리딘-2-일아민
THF (130 mL) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 40 mL, 80 mmol)를 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘 (방법 22에서와 같이 제조함; 4.5 g, 19.2 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (4.7 g, 21.2 mmol)을 함유하는 유리 압력 용기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 1 내지 2분 동안 아르 곤으로 스파징하였다. 이어서, 촉매인 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (1.26 g, 1.54 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 교반하면서 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. RT로 냉각시키자마자, THF를 감압 하에 제거하여, 점성의 잔류물이 남았다. EtOAc (450 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 1 내지 2분 동안 격렬하게 교반한 후, 고체를 여과해내고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 NaCl 포화 용액 (1×50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 5-(6-클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피리딘-2-일아민 (2.48 g, 44％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 292.1 (MH+), Rt 2.06분.
[6-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민
유기 압력 용기 내에서, Pd(OAc)2 (2.0 mg, 0.0082 mmol), BINAP (6.4 mg, 0.0102 mmol), 탄산세슘 (20.0 mg, 0.0615 mmol) 및 THF (0.8 mL)를 혼합하고, 1 내지 3분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 5-(6-클로로-2-모르폴린-4- 일-피리미딘-4-일)-피리딘-2-일아민 (12.0 mg, 0.041 mmol), 이어서 6-메톡시피리딘-3-일아민 (10.2 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 유리 압력 용기를 밀봉하고, 90분 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, [6-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민 (5.0 mg, 32％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 380.1 (MH+), Rt 1.82분.
실시예 3
5-(6-[2-(메틸술폰아미드)피리딘]-3-일)-2-모르폴리노-피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 제법
5-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일아민
DME (4 mL) 중 실시예 2에서와 같이 제조한 5-(6-클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)피리딘-2-일아민 (252 mg, 0.87 mmol) 및 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘 (183 mg, 1.30 mmol)의 용액에 Na2CO3 수용액 (2 M, 1 mL), 이어서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II)-디클로로메탄 (71 mg, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 수성상을 DME로부터 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질의 원하는 생성물을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (m/z): 353.3 (MH+), 1.84분.
N-{3-[6-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]피리딘-2-일}-메탄술폰아미드
NMP (8 mL) 중 5-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일아민 (200 mg, 0.57 mmol) 및 메탄술폰아미드 (216 mg, 2.3 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (372 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 125℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (m/z): 428.3 (MH+), Rt 1.80분.
실시예 4
N-(6-(6-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민의 제법
N-(6-브로모-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민
아세토니트릴 (60 mL) 중 2,4,6-트리브로모피리미딘 (5.40 g, 17.2 mmol)의 용액에 퀴놀린-3-아민, 이어서 DIEA (8.99 mL, 51.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 45℃로 가열하였다. 이어서, 모르폴린 (1.50 mL, 17.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc (약 500 mL)에 용해시키고, 유기 용액을 포화된 NaHCO3 (3×), H2O (2×), 염수 (1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 실리카 겔의 존재 하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 15-25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, N-(6-브로모-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민을 수득하였다. LC/MS (m/z): 386.1 (MH+).
N-(6-(6-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민
디옥산 (1.7 mL, 0.13 mmol) 중 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (방법 10에 나타낸 바와 같이 제조함)의 용액에 N-(6-브로모-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민 (20 mg, 0.052 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)-디클로로메탄 부가생성물 (11 mg, 0.013 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.6 mL, 1.2 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 15분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 mL)와 포화된 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, N-(6-(6-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민을 황색 분말 (14 mg, 26％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 418.0 (MH+), Rt 2.31분.
실시예 5
2-아미노-5-[2-모르폴린-4-일-6-(퀴놀린-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-이소니코티노니트릴의 제법
압력 용기 내에서, 디옥산 (1.8 mL) 중 조질의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-4-카르보니트릴 (방법 11에서와 같이 제조 함) (25 mg, 0.13 mmol) 용액에 (6-브로모-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-퀴놀린-3-일-아민 (19.4 mg, 0.05 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 0.6 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (10.3 mg, 0.01 mmol)을 한번에 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 혼합물을 900초 동안 120℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조질의 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 2-아미노-5-[2-모르폴린-4-일-6-(퀴놀린-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-이소니코티노니트릴 (4.4 mg, 20％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 425.0 (MH+), Rt 2.03분.
실시예 6
N
6
-메틸-2-모르폴리노-N
6
-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민의 제법
N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
테트라히드로-2H-피란-4-아민 (90 mg, 0.9 mmol)을 ACN (0.8 mL) 중 포름알데히드 (37％ 수용액, 0.091 mL, 1.13 mmol) 및 아세트산 (0.162 mL)의 용액에 첨 가하였다. 5분 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (60 mg, 1.13 mmol)를 RT에서 한번에 첨가하였다. 1시간 후에, 과량의 Cs2CO3를 반응물에, 알칼리성이 될 때까지 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물인 N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 추가로 정제하지 않고 하기의 치환반응에 사용하였다. LC/MS (m/z): 116.1 (MH+), Rt 0.34분.
6-클로로-N-메틸-2-모르폴리노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민
조질의 N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (104 mg, 0.9 mmol)을 NMP (0.8 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에, Cs2CO3 (366 mg, 1.13 mmol) 및 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린 (방법 22에서와 같이 제조함) (80 mg, 0.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 24 mg (23％)의 순수한 6-클로로-N-메틸-2-모르폴리노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민을 수득하였다. LC/MS (m/z): 313.2 (MH+), Rt 2.61분.
N6-메틸-2-모르폴리노-N6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민
압력 용기 내에서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미 딘-2-아민 (42 mg, 0.19 mmol), THF (0.8 mL) 중 6-클로로-N-메틸-2-모르폴리노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (12 mg, 0.038 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 0.27 mL)의 아르곤 플러싱한 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (8 mg, 0.0095 mmol)을 한번에 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 혼합물을 600초 동안 120℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조질의 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, N6-메틸-2-모르폴리노-N6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민 (4.6 mg, 32％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 372.2 (MH+), Rt 1.76분.
실시예 7
N-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-5-메톡시퀴놀린-3-아민의 제법
원하는 화합물을 실시예 2에 기재한 바와 같이 제조하였다. Pd(OAc)2, BINAP, 탄산세슘, THF (0.8 mL)를 5-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민 (1 eq.) 및 5-메톡시퀴놀린-3-아민 (2 eq) (방법 20에 나타낸 바와 같이 제조함)과 혼합하였다. 혼합물을 110℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LC/MS (m/z): 431.2 (MH+), Rt 2.03분.
실시예 8
5-(2-모르폴리노-6-(피리딘-3-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민의 제법
5-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.034 mmol, 실시예 1에서와 같이 제조함), 칼륨 tert-부톡시드 (6 mg, 0.051 mmol), 피리딘-3-올 (5 mg, 0.051 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 모두 함께 합치고, 2일 동안 110℃에서 가열하였다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여, 5-(2-모르폴리노-6-(피리딘-3-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민 (5.1 mg, 32％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 352.1 (MH+), Rt 1.83분.
실시예 9
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노-N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제법
tert-부틸 4-(5-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민 및 시판되는 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조함, 30 mg, 0.06 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl 5 mL를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물 3:1에 용해시키고, 동결건조시켜, 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS (m/z): 435.2 (MH+), Rt 1.52분.
실시예 10
4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 제법
NMP (14 mL) 중 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘 (방법 22에서와 같이 제조함, 2.0 g, 8.54 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민 (1.43 mL, 10.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 비균질 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 모르폴린 (0.75 mL, 8.54 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 아르곤 하에 85℃에서 환류시키자마자, 용액을 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc (160 mL)에 첨가하였다. 유기 용액을 25 mL의 NaHCO3(sat.) (2×), 물 (2×) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 물질을 200 mL EtOAc에 용해시키고, SiO2 패드를 통해 여과하고, 추가로 EtOAc로 용리시켜, 2.2 g (93％)의 2,4-디모르폴리노-6-클로로피리미딘을 회백색 고체로서 수득하였다.
4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
아르곤 가스를 1,2-디메톡시에탄 및 2 M Na2CO3 (3:1) 중 2,4-디모르폴리노-6-클로로피리미딘 (4.1 g, 14.3 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (16.5 g, 57.3 mmol)의 비균질 혼합물을 통해 20분 동안 버블링시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (292 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 함유하는 고압력 유리 용기를 밀봉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 90℃에서 가열하고, 냉각 시키고, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물:Na2CO3(sat.):NH4OH(conc.) = 5:4:1 혼합물 300 mL, 이어서 NH4Cl(sat.) 및 염수 (2×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (50-90％ EtOAc/헥산 (0.1％ TEA))에 의해 정제하여, 5.62 g (95％)의 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민을 회백색 고체로서 생성하였다.
실시예 11
N-(6-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민의 제법
N-(6-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민을 6-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-아민 (방법 16에서와 같이 제조함)을 5-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민과 반응시킴으로써, 실시예 2에서 부흐발트 반응에 대한 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
실시예 12
N-(5-((디에틸아미노)메틸)티아졸-2-일)-6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민의 제법
5-((디에틸아미노)메틸)티아졸-2-아민
2-아미노티아졸-5-카르브알데히드 (1 eq)를 무수 MeOH 중 디에틸아민 (4 eq)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.5 eq)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후에, 용액을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 점성의 갈색 오일을 수득하였다. LC/MS (m/z): 186.2 (MH+), Rt 0.33분.
실시예 2에 나타낸 일반적인 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 13
6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에틸)티아졸-2-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민의 합성
2-(2-아미노티아졸-4-일)-N,N-디에틸아세트아미드
DMA 중 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 (1 eq), HOAT (1 eq), EDC (1.1 eq), TEA (1 eq) 및 HNEt2 (1 eq)의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3(sat.)의 4:1 교반 혼합물에 용해시켰다. 두 상을 분리하고, 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 2회 세척하고, 건조시켜, 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 214.0 (MH+), Rt 1.13분.
4-(2-(디에틸아미노)에틸)티아졸-2-아민
THF 중 2-(2-아미노티아졸-4-일)-N,N-디에틸아세트아미드 (1 eq)의 현탁액을 THF 중 LAH (1 eq)의 격렬하게 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1부의 H2O, 이어서 1부의 10％ NaOH 및 마지막으로 3부의 H2O를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 고체 잔류물을 THF로 세척하였다. 여액을 수집하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조질의 물질을 Et2O로 2회 세척하고, 건조시켜, 점성의 갈색 오일을 수득하였다. LC/MS (m/z): 200.1 (MH+), Rt 0.34분.
실시예 2에 나타낸 일반적인 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 14
N
6
-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민의 제법
밀봉된 압력 용기에 함유되어 있는 NMP (0.8 mL) 중 6-클로로-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2'-아민 (10 mg, 0.03 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (0.018 mL, 0.20 mmol)의 아르곤 스파징된 혼합물을 1000초 동안 155℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, N6-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민을 TFA 염 (4.0 mg, 30％)으로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 332.2 (MH+), Rt 1.44분.
실시예 15
2-모르폴리노-6-(2-페닐모르폴리노)-4,5'-비피리미딘-2'-아민의 제법
밀봉된 압력 용기에 함유되어 있는 NMP (0.5 mL) 중 6-클로로-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2'-아민 (10 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (27 mg, 0.09 mmol) 및 2-페 닐모르폴린 (11 mg, 0.068 mmol)의 아르곤 스파징된 혼합물을 600초 동안 170℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 2-모르폴리노-6-(2-페닐모르폴리노)-4,5'-비피리미딘-2'-아민을 TFA 염 (7.2 mg, 45％)으로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 420.1 (MH+), Rt 2.20분.
실시예 16
N
6
-tert-부틸-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민의 제법
밀봉된 압력 용기에 함유되어 있는 NMP (0.5 mL) 중 6-클로로-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2'-아민 (10 mg, 0.03 mmol) 및 tert-부틸아민 (12.5 mg, 0.17 mmol)의 아르곤 스파징된 혼합물을 800초 동안 175℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 추가량의 tert-부틸아민 (50 mg, 0.68 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 800초 동안 175℃에서 마이크로웨이브로, 그리고 다시 출발 물질이 사라질 때까지 800초 동안 175℃에서 재가열하였다. 조질의 혼합물을 여과하였다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, N6-tert-부틸-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민을 TFA 염 (0.9 mg, 7％)으로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 330.2 (MH+), Rt 1.96분.
실시예 17
1-(2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-모르폴리노-피리미딘-4-일)피페리딘-2-온의 제법
5-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)펜탄산
5-아미노펜탄산 (140 mg, 1.19 mmol), 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린 (방법 22에서와 같이 제조함; 234 mg, 1.0 mmol) 및 DIEA (0.530 mL, 3.0 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 40시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 0.5 M HCl (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 80％ EtOAc로 용리시킴으로써 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 5-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)펜탄산을 백색 고체 (190 mg, 60％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 315.0 (MH+), Rt 1.79분.
1-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일)피페리딘-2-온
아르곤 하에서 클로로포름 (20 mL) 중 HATU (304 mg, 0.8 mmol), HOAT (82 mg, 0.6 mmol) 및 DIEA (0.209 mL, 1.2 mmol)의 용액에 클로로포름 (10 mL) 중 5-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)펜탄산 (190 mg, 0.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 증발 건조시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이것을 40％ EtOAc/헥산을 용리시킴으로써 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 1-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일)피페리딘-2-온을 백색 고체 (62 mg, 35％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 297.0 (MH+), Rt 2.74분.
1-(2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)피페리딘-2-온
디옥산 (1.1 mL) 중 1-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일)피페리딘-2-온 (16 mg, 0.05 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플 루오로메틸)피리딘-2-아민 (방법 4에서와 같이 제조함; 23 mg, 0.08 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (8 mg, 0.009 mmol)의 현탁액에 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.4 mL, 0.8 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1000초 동안 120℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 mL)와 포화된 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 1-(2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)피페리딘-2-온을 황색 분말 (8.8 mg, 42％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 423.0 (MH+), Rt 2.25분.
실시예 18
1-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리딘-2-온의 제법
N1-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-N2-페닐에탄-1,2-디아민
ACN (40 mL) 중 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린 (방법 22에 기재한 바와 같이 제조함; 932 mg, 4.0 mmol) 및 DIEA (0.7 mL, 4.0 mmol)의 용액에 순수 한 N1-페닐-에탄-1,2-디아민 (0.523 mL, 4.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 70 내지 80℃에서 교반하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (120 mL)와 0.1 M NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 추가의 0.1 M NaHCO3 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켜, N1-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-N2-페닐에탄-1,2-디아민을 회백색 고체 (1.29 g, 96％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 334.0 (MH+), Rt 1.94분.
1-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리딘-2-온
질소 하에 0℃에서, DCM (15 mL) 중 N1-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-N2-페닐에탄-1,2-디아민 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 톨루엔 중 포스겐의 용액 (1.89 M, 0.32 mL, 0.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 20분 후에, 반응물을 RT로 가온시켰다. 18시간 후에, DIEA (0.42 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 40시간 동안 40 내지 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 조질 의 생성물을 70％ EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리딘-2-온을 백색 고체 (94 mg, 87％)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 360.1 (MH+), Rt 3.41분.
1-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리딘-2-온
DME (1.2 mL) 중 1-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리딘-2-온 (18 mg, 0.05 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (방법 4에 기재한 바와 같이 제조함; 18 mg, 0.06 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (3.2 mg, 0.004 mmol)의 현탁액에 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.4 mL, 0.8 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 mL)와 포화된 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 1-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리 딘-2-온을 담황색 분말 (8.4 mg, 35％ 전체 수율)로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 448.1 (MH+), Rt 3.29분.
실시예 19
1-(4-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에탄온의 제법
단계 1: 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화
아르곤 하에 0℃에서, 테트라히드로푸란 중 N-Boc-4-히드록시 피페리딘 (2.58 g, 12.81 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％, 512 mg, 12.81 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘 (2.0 g, 8.54 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 얼음 배스가 실온으로 가온될 때까지, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc (350 mL)와 Na2CO3(sat.) (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 15-20％ EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체 (2.64 g, 77％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 399.1 (MH+).
단계 2: 2-모르폴리노-4-알콕시-치환-6-클로로피리미딘의 스즈끼 반응
디메톡시에탄/2 M Na2CO3 (3:1, 8 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.63 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (방법 4에서와 같이 제조함, 325 mg, 1.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (25.6 mg, 0.031 mmol)의 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 Na2CO3(sat.) (50 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피 (50-75％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체 (207 mg, 63％)로서 수득하였다. LCMS (m/z): 525.2 (MH+).
단계 3: N-Boc 보호기의 가수분해
tert-부틸 4-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (649 mg, 1.24 mmol) 및 4 M HCl/디옥산 (15 mL, 60 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 실온에서 정치시켰다. 진공에서 휘발성 물질을 제거하자마자, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 상기 물질을 초음파처리 및 농축시켜, 원하는 생성물의 비스 HCl 염을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 425.1 (MH+).
단계 4: 아실화
NMP 중 4-(트리플루오로메틸)-5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 용액에 디이소프로필에틸아민 (5 eq) 및 아세틸 클로라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 역상 HPLC에 의해 직접 정제하고, 동결건조시켜, 생성물의 TFA 염을 수득하였다. 별법으로, 역상 HPLC 이후에, 염기성화하자마자 EtOAc 내로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 휘발성 물질을 제거한 후, 생성물의 유리 염기를 단리시킬 수 있었다. LCMS (m/z): 467.1 (MH+).
실시예 20
5-(6-((S)-피페리딘-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제법
(S)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에서와 같이 제조하였다 (87％). LCMS (m/z): 399.1 (MH+). Boc 보호된 중간체를 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 제조하였고, SiO2 크로마토그래피 (30-60％ EtOAc/헥산; 78％)에 의해 정제하였다. LCMS (m/z): 526.0 (MH+). 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 N-Boc 보호기를 분리시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 425.1 (MH+).
실시예 21
5-(6-((R)-피페리딘-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제법
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에서와 같이 제조하였다 (82％). LCMS (m/z): 399.1 (MH+). Boc 보호된 중간체를 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (30-60％ EtOAc/헥산, 54％)에 의해 정제하였다. LCMS (m/z): 526.0 (MH+). 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 N-Boc 보호기를 분리시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 425.1 (MH+).
실시예 22
1-((R)-3-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)에탄온의 제법
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에서와 같이 제조하였다 (41％). LCMS (m/z): 385.0 (MH+).
Boc 보호된 중간체를 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 제조하고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 염기성화시키자마자 EtOAc 내로 추출한 후, 유리 염기로서 단리시켰다 (71％). LCMS (m/z): 511.0 (MH+). N-Boc 보호기의 분리는 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 수행하였다. LCMS (m/z): 411.0 (MH+). 실시예 19의 단계 4에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 453.1 (MH+), Rt 2.18분.
실시예 23
1-((S)-3-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)에탄온의 제법
(S)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에 따라 제조하였다 (99％). LCMS (m/z): 385.0 (MH+). Boc 보호된 중간체를 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 제조하고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 염기성화시키자마자 EtOAc 내로 추출한 후, 유리 염기로서 단리시켰다 (72％). LCMS (m/z): 511.0 (MH+). N-Boc 보호기를 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 분리시켰다. LCMS (m/z): 411.0 (MH+). 실시예 19의 단계 4에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 453.1 (MH+), Rt 2.18분.
실시예 24
4-(트리플루오로메틸)-5-(2-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 제법
4-(4-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)모르폴린을 4-히드록시테트라히드로피란과 함께 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에 따라 제조하였다 (80％). LCMS (m/z): 300.1 (MH+). 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS (m/z): 426.1 (MH+), Rt 2.26분.
실시예 25
5-(6-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제법
(R)-4-(4-클로로-6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리미딘-2-일)모르폴린을 (R)-3-히드록시테트라히드로푸란과 함께 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에 따라 제조하였다 (81％). LCMS (m/z): 286.1 (MH+). 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS (m/z): 412.1 (MH+).
실시예 26
5-(6-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제법
(S)-4-(4-클로로-6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리미딘-2-일)모르폴린을 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란과 함께 2-모르폴리노-4,6-디클로로피리미딘의 알콕실화에 대한 실시예 19, 단계 1에 따라 제조하였다 (85％). LCMS (m/z): 286.1 (MH+). 실시예 19의 단계 2에 나타낸 바와 같은 스즈끼 반응에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS (m/z): 412.1 (MH+).
실시예 27
4-(트리플루오로메틸)-5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민의 제법
tert-부틸 4-(6-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 19의 단계 2에 나타낸 것)와 5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아민 (방법 5에서와 같이 제조함)의 스즈끼 반응에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다 (63％). LCMS (m/z): 526.0 (MH+). 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 N-Boc 보호기를 분리시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 426.0 (MH+).
실시예 28
5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제법
tert-부틸 4-(6-(2,4-디아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 19의 단계 2에 나타낸 것)와 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민 (방법 7에서와 같이 제조함)의 스즈끼 반응에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 염기성화시키자마자 EtOAc 내로 추출한 후, 유리 염기로서 단리시켰다 (70％). LCMS (m/z): 473.1 (MH+). 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 N-Boc 보호기를 분리시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 373.0 (MH+).
실시예 29
1-((R)-3-(6-(2,4-디아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에탄온의 제법
(R)-tert-부틸 3-(6-(2,4-디아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 19의 단계 2에 나타낸 것)와 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2,4-디아민의 스즈끼 반응에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 염기성화시키자마자 EtOAc 내로 추출한 후, 유리 염기로서 단리시켰다 (77％). LCMS (m/z): 473.1 (MH+). 실시예 19의 단계 3에 나타낸 바와 같이 N-Boc 보호기를 분리시켰다. LCMS (m/z): 373.0 (MH+). 실시예 19의 단계 4에 나타낸 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 460.1 (MH+), Rt 2.51분.
실시예 30
2-아미노-5-(2-모르폴리노-6-(N-아실-피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 제법
디메톡시에탄 및 2 M Na2CO3 (3:1, 12 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.26 mmol), 4-메톡시-2-아미노피리미딜 보로네이트 에스테르 (방법 8에서와 같이 제조함, 630 mg, 2.51 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (51 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 Na2CO3(sat.) (50 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합친 수성층을 EtOAc (2×100 mL)로 추가로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 상기 물질에 4 M HCl/디옥산 (20 mL)을 첨가하여, Boc 기를 제거하였다. 12시간 동안 정치시킨 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)와 1 N NaOH (50 mL) 사이에 분배시켰다. 분리하자마자, 수성층을 CH2Cl2 (200 mL), 이어서 CHCl3 (2×150 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기층을 농축시켜, 1,6-디히드로-6-메톡시-5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민 (464 mg)을 수득하였다. 조질의 화합물 및 NMP (10 mL) 중 모르폴린 (0.9 mL, 10.45 mmol)을 200℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하여, 메톡시 피리미딘을 피리미돈으로 전환시켰다. 추가의 모르폴린 (0.9 mL, 10.45 mmol)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에, 이어서 10분 동안 200℃에서 가열하였다. 냉각시키자마자, 상기 물질을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 동결건조시킨 후, 2-아미노-5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 비스 TFA 염을 회백색 고체 (325 mg, 45％)로서 단리시켰다. LCMS (m/z): 374.1 (MH+). 실시예 19, 단계 4에 나타낸 바와 같이 2차 아미노기의 아실화에 의해 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 416.0 (MH+), Rt 1.67분.
실시예 31
2-아미노-5-(2-모르폴리노-6-(N-메톡시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 제법
마지막 단계에서 아세틸 클로라이드 대신 메틸크롤로포르메이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 30에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 432.0 (MH+), Rt 2.05분.
실시예 32
6-[6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-모르폴리노피리미딘-4-아민의 제법
유리 압력 용기 내에서, Pd(OAc)2 (5.0 mg, 0.022 mmol), BINAP (17.0 mg, 0.028 mmol), 탄산세슘 (72.0 mg, 0.22 mmol) 및 THF (2.0 mL)를 혼합하고, 1 내지 3분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 5-(6-클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피리딘-2-일아민 (40.0 mg, 0.11 mmol), 이어서 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시) 아닐린 (37.0 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 유리 압력 용기를 밀 봉하고, 교반하고, 10분 동안 110℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 6-[6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-모르폴리노피리미딘-4-아민 (3.0 mg, 5％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 558.3 (MH+), Rt 1.90분.
실시예 33
6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민의 제법
유리 압력 용기 내에서, Pd(OAc)2 (5.0 mg, 0.02 mmol), BINAP (17.0 mg, 0.028 mmol), 탄산세슘 (72.0 mg, 0.22 mmol) 및 THF (2.0 mL)를 혼합하고, 1 내지 3분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 5-(6-클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피리딘-2-일아민 (40.0 mg, 0.11 mmol), 이어서 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시아닐린 (46.6 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 유리 압력 용기를 밀봉하고, 교반하고, 10분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민 (6.6 mg, 10％)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 588.3 (MH+), Rt 1.92분.
실시예 34
N-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민의 합성
0.5 mL의 1,4-디옥산 및 0.05 mL의 2 M 수성 탄산나트륨 중 N-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민 (15 mg, 0.040 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (23 mg, 0.080 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (6.6 mg, 0.0080 mmol)의 용액을 600초 동안 120℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조질의 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여, N-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민을 수득하였다. LC/MS (m/z): 500 (MH+), Rt 2.46분.
실시예 35
N-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민의 제법
N-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민을 실시예 35에 따라 제조하였다. LC/MS (m/z): 514 (MH+), Rt 2.62분.
표 1의 화합물은 상기한 방법 1 내지 30 및 실시예 1 내지 35에 따라 합성하였다. PI3K IC50 값 및 Akt 인산화의 억제에 대한 pSer473 Akt EC50 값은 각각 생물학적 방법 1 및 2에 따라 측정하였다. 표 1에 나타낸 세포 증식 EC50 값은 생물학적 방법 3에 따라 측정하였다.
표 1은 본원에 기재한 바와 같은 생물학적 방법 1, 2, 3 및 4에 의해 측정한 바와 같은 화합물의 IC50 및 EC50 값을 나타낸다. 표 1에서, "+"는 화합물의 IC50 또는 EC50 값이 25 μM을 초과함을 나타내고, "++"는 화합물의 IC50 또는 EC50 값이 25 μM 미만임을 나타내고, "+++"는 화합물의 IC50 또는 EC50 값이 10 μM을 초과함을 나타내고, "++++"는 화합물의 IC50 또는 EC50 값이 1 μM을 초과함을 나타낸다. 표 1에서 "N/D"는 값이 측정되지 않았음을 나타낸다.
표 1에서의 각 화합물은 PI3K의 억제와 관련하여 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 표 1의 다수의 화합물은 PI3K의 억제와 관련하여 1 μM 미만, 더욱이 0.1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 이에 따라, 각 화합물은 개별적으로 바람직하며, 그룹으로서도 바람직하다. 표 1에 나타낸 PI3 키나제 알파 IC50 값은 본원에서 생물학적 방법 1에 개시한 바와 같은 ATP 고갈 분석법에 따라 측정하였다.
또한, 표 1의 다수의 화합물은 pSer473 Akt 인산화의 억제와 관련하여 10 μM 미만의 EC50 값을 나타내었다. 상기 다수의 화합물은 pAkt 억제와 관련하여 1 μM 미만, 더욱이 0.1 μM 미만의 EC50 값을 나타내었다. 표 1은 pSER473 AKT의 인산화의 억제에 관한 EC50 값을 나타낸다. 상기 분석은 본원에 기재한 생물학적 방법 2에 따라 수행하였다.
또한, 표 1의 다수의 화합물을 생물학적 방법 4에 따른 세포 증식 분석에서 그들의 억제 활성을 측정하기 위해 시험하였다. 상기 다수의 화합물은 1 μM 미만, 더욱이 0.1 μM 미만의 EC50 값을 나타내었으며, 이는 세포 증식을 억제하는 그들의 강력한 능력을 입증한다. 표 1은 난소암 세포주인 A2780의 세포 증식의 억제에 대한 EC50 값을 나타낸다.
생물학적 방법 1
인산화 분석
분석 1: 균질 용액상 분석
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 384웰 플래시플레이트에 직접 분배하였다 (웰 당 1.25 ㎕). 반응을 개시하기 위해, 20 ㎕의 6 nM PI3 키나제를 각 웰에 첨가한 후에 미량의 방사성 동위원소-표지 ATP를 함유하는 20 ㎕의 400 nM ATP 및 900 nM 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI)을 첨가하였다. 플레이트를 단시간 원심분리하여 모든 공기 틈을 제거하였다. 반응을 15분간 수행한 후, 20 ㎕의 100 mM EDTA를 첨가함으로써 중지시켰다. 지질 기질이 소수성 상호작용에 의해 플래시플레이트의 표면에 결합되도록, 상기 중지된 반응물을 밤새 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, 웰에 있는 액체를 세척하고, 표지된 기질을 섬광 계수법에 의해 검출하였다.
분석 2: 단일 단계 고체 상 분석
이 방법은, 지질 기질 (1-알파-포스파티딜이노시톨 (PIP))을 우선 코팅 완충액에 용해시키고 지질 기질이 소수성 상호작용에 의해 플래시플레이트의 표면에 결합되도록 플래시플레이트 상에서 밤새 실온에서 인큐베이션한 것을 제외하고는 분석 1과 유사하다. 이후, 결합되지 않은 기질을 세척하였다. 분석 당일에, 20 ㎕의 6 nM PI3 키나제를 각 웰에 첨가한 후, 미량의 방사성 동위원소-표지 ATP를 함유하는 20 ㎕의 400 nM ATP를 첨가하였다. 화합물을 효소 및 ATP와 함께 지질-코팅 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 단시간 원심분리하여 모든 공기 틈을 제거하였다. 반응을 2 내지 3시간 동안 수행하였다. 20 ㎕의 100 mM EDTA를 첨가하고 즉시 플레이트를 세척함으로써 반응을 중지시켰다. 인산화된 지질 기질을 섬광 계수법에 의해 검출하였다.
분석 3: ATP 고갈 분석
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 블랙 384웰 플레이트에 직접 분배하였다 (웰 당 1.25 ㎕). 반응을 개시하기 위해, 20 ㎕의 10 nM PI3 키나제 및 5 ㎍/mL 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI)을 각 웰에 첨가한 후에 25 ㎕의 2 μM ATP를 첨가하였다. ATP의 대략 50％가 고갈될 때까지 반응을 수행하고, 이후 25 ㎕의 카이네이즈글로 (KinaseGlo) 용액 (프로메가 (Promega)로부터 구입)을 첨가함으로써 중지시켰다. 상기 중지된 반응물을 5분간 인큐베이션한 후, 잔류 ATP를 발광법을 통해 검출하였다.
생물학적 방법 2
PI3K 경로를 모니터링하는 pSer473 Akt 분석
이 방법에서는, 본 발명의 대표적인 억제제 화합물로 처리한 후에 PI3K-매개 pSer473-Akt 상태를 측정하는 분석법이 기술된다.
A2780 세포를 10％ FBS, L-글루타민, 나트륨 피루베이트 및 항생제가 보강된 DMEM 중에서 배양하였다. 세포를 동일한 배지에서 15,000개의 세포/웰의 밀도로 96웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하고 (바깥쪽 웰은 비어 있음), 밤새 부착시켰다.
DMSO에 첨가된 시험 화합물을 DMSO에서 원하는 최종 농도의 500배로 추가로 희석시킨 후, 최종 농도의 2배로 배양 배지에 희석시켰다. 동일한 부피의 2x 화합물을 96웰 플레이트 중의 세포에 첨가하고, 1시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 배지 및 화합물을 분리하고, 플레이트를 냉각시키고, 세포를 포스파타제 및 프로테아제 억제제가 보강된 용해 완충액 (150 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤 (Triton) X-100)에 용해시켰다. 이를 철저하게 혼합한 후, 용해물을 pSer473Akt 및 전체 Akt 분석 플레이트 (메소 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery, MSD))에 옮기고, 밤새 4 ℃에서 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 1 × MSD 세척 완충액으로 세척하고, 포획된 분석물을 제2의 항체로 검출하였다. 제2의 항체를 1 내지 2시간 동안 실온에서 인큐베이션 한 후, 플레이트를 다시 세척하고, 1.5x 농도의 리드 버퍼 (Read Buffer) T (MSD)를 웰에 첨가하였다.
분석물을 섹터 (SECTOR) 이미저 (Imager) 6000 장비 (메소 스케일 디스커버리) 상에서 판독하였다. pSer473Akt 및 전체 Akt 분석으로부터 얻어진 신호의 비율을 이용하여 모든 변이에 대해 보정하고, 화합물로 처리된 세포에서 나타나는 전체 신호로부터 얻어진 pSer473Akt 억제율 (DMSO 단독과 비교)을 계산하고, 이를 이용하여 각 화합물에 대한 EC50 값을 결정하였다.
생물학적 방법 3
난소암 이종이식 모델에서의 약리학적 표적 조절 및 효능의 연구
조지 쿠코스 (George Coukos) (미국 펜실베이니아주 필라델피아 펜실베이니아 대학교의 폭스 체이스 (Fox Chase) 암 센터)로부터 입수한 A2780 난소암 세포를 10％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (1％ 글루타민 함유)이 보강된 DMEM (인비트로젠 인코포레이티드 (Invitrogen, Inc.)) 중에서 유지시켰다. 쿠코스 박사진이 권장하는 바에 따라 세포를 증식시켰다. 모든 생체내 약리학적 연구에서 암컷 nu/nu 마우스 (생후 8 내지 12주, 20 내지 25 g, 찰스 리버 (Charles River))를 이용하였다. 마우스를 인간 치료 및 실험실 동물 관리에 대한 주 및 연방의 지침에 따라 수용 및 유지하고, 자유롭게 음식물 및 물을 섭취하도록 하였다. 트립신-EDTA (인비트로젠 인코포레이티드)를 이용하여 중간-대수적 단계 (mid-log phase)의 배양물로부터 암 세포를 수거하였다. 5백만개의 세포를 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 크기가 300 내지 400 mm3 (PK/PD 연구용) 및 200 내지 300 mm3 (효능 연구용)에 도달했을 때 화합물 처리를 개시하였다. 모든 화합물 처리는 경구 투여로 수행하였다. 스터디디렉터 (StudyDirector) 소프트웨어를 이용하여 종양 부피를 측정하였다.
생체내 표적 조절 PK/PD 경시적 연구의 경우, 단일 용량의 화합물 (60 또는 100 mg/kg) 또는 비히클을 경구 투여한 후에 상이한 시점에서 (30분 내지 36시간) 각 마우스로부터 종양 조직을 절제하였다. PK/PD 용량-의존성 연구의 경우, 종양-함유 마우스에게 단일 경구 용량의 화합물을 여러가지 농도 (10, 30, 60 및 100 mg/kg 또는 비히클)로 투여하고, 투여 10시간 또는 24시간 후에 종양을 절제하였다. 헤파린 술페이트가 담긴 주사기를 이용하여 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 채취하였다. 절제된 종양을 드라이 아이스 상에서 스냅 냉동시키고, 액체 질소-냉각된 크리오모르타르 (cryomortar) 및 막자를 이용하여 분쇄하고, 프로테아제 억제제 정제 (컴플리트 (Complete); EDTA 미함유, 아머샴 (Amersham))를 함유하는 저온의 세포 추출 완충액 (바이오소스 (Biosource))에 용해시켰다. 종양 용해물을 10분간 4 ℃에서 300xg로 원심분리한 후에 상층액을 수집하고, 각 상층액의 단백질 농도를 BCA (바이오래드 (BioRad))에 의해 측정하였다. 나트륨 도데실술페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)을 위해, 각 종양 용해물로부터의 동일량의 단백질을 10％ Tris-글리신 겔 (인비트로젠) 상에 로딩한 후, 겔의 단백질을 PVDF 막으로 옮겼다. 포스포AktSer473 또는 포스포AktThr308 (셀 시그날링 (Cell Signaling))을 인식하는 항체로 막을 프로빙한 후, HRP에 컨쥬게이션된 2차 염소 항-토끼 IgG (아머샴)로 프로빙하였다. X선 필름을 이용한 강화된 화학발광법에 의해 (+) 밴드를 가시화시켰다. 유사한 절차를 이용하여 동일한 용해물 (각 측정시의 총 단백질에 대한 표준으로 기능함)에서의 총 AKT를 결정하였다. X선 필름 상의 (+) 밴드의 밀도를 스캐닝하고, 각 화합물에 대한 표적 조절을 각 화합물에 의한 억제 백분율 (비히클 처리군과 비교)로서 표현하였다. 표적 억제 수준의 등급 (<50％, 50-75％, >75％, 비히클 처리군과 비교)을 이용하여 화합물의 표적 조절 활성을 나타냈다.
효능 연구를 위해, A2780 암 세포 (100 ㎕의 DMEM 배양 배지 중의 5 × 106개)를 각 nu/nu 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 약 200 mm3에 도달했을 때, 마우스에게 최초 100 ㎕ 중의 3가지 상이한 화합물 농도 (통상적으로 10, 30 및 100 mg/kg)로 매일 (q.d.) 또는 1일 2회 (b.i.d.) 경구 투여하였다. 종양 성장 및 동물 체중을 1주 2회 측정하면서, 화합물 처리와 관련된 잠재적인 독성을 모니터링하기 위해 매일 임상적 관찰을 수행하였다. 통상적으로, 비히클 처리군의 종양이 2500 mm3에 도달하거나 임상적 역효과가 관찰되었을 때 연구를 종료하였다. PI3K 신호전달 경로가 활성화되면, 하류 신호전달 분자 Akt가 Ser473 및/또는 Thr308에서 인산화된다. 단일 화합물을 60 또는 100 mg/kg의 용량으로 투여한 후, A2780 이종이식 종양에서 화합물에 의한 AktSer473 인산화 조절을 30분 내지 36시간 범위의 시점에서 조사하였다. 하기 표 2에는, 8시간 또는 10시간 시점에서 대표적인 화합물에 의한 AKTSer473 인산화의 조절 수준이 요약되어 있다. 억제 백분율의 등급은 비히클 처리군과 비교하여 <50％, 50-75％ 및 >75％로 부여하였다.
| 본 발명의 대표적인 피리미딘 화합물에 의한 AktSer473 인산화의 조절 | ||
| 화합물 | 60 mg/kg | 100 mg/kg |
| 91 (8시간) | <50％ | |
| 183 (8시간) | 50-75％ | |
| 103 (8시간) | <50％ | |
| 10 (10시간) | >75％ | >75％ |
| 84 (10시간) | 50-75％ | |
| 76 (10시간) | >75％ | >75％ |
| 66 (10시간) | <50％ | |
화합물 91의 효능을 A2780 종양 이종이식 모델에서 시험하였다. A2780 종양을 갖는 마우스에게 화합물 91을 10 및 60 mg/kg으로 1일 2회 경구 투여하였다. 60 mg/kg 처리군에서는 종양 성장 억제율 (50％)이 관측되었으나, 10 mg/kg 처리군에서는 억제 활성이 관측되지 않았다 (도 1).
화합물 91 (매일 60 mg/kg 투여)에 의해 얻어진 중간 수준의 종양 성장 억제는 단시간의 (short-lived) 표적 조절 (8시간 동안 50％ 억제가 지속됨)로 인한 것이다. 따라서, 다른 3종의 화합물 (화합물 10, 화합물 76 및 화합물 66)의 항종양 효능을 A2780 모델에서 평가하였다 [A2780 종양에서 AktSer473의 장시간 억제 (10시간 이후에도 >50％ 억제율)가 나타남]. 종양 크기가 약 200 mm3에 도달했을 때 화합물을 매일 경구 투여하였다. 화합물 10은 용량-의존성 종양 성장 억제 활성 [즉, 40％ (30 mg/kg), 70％ (60 mg/kg) 및 종양 성장 정체 (100 mg/kg)]를 나타냈다 (도 2). 화합물 76 처리군 (A2780 종양 모델, 30 및 60 mg/kg)에서 유사한 용량-의존성 종양 성장 억제 활성이 관측되었고 (도 3), 화합물 84는 약한 항종양 활성 (60 mg/kg에서 <50％ TGI)을 갖는 것으로 나타났다 (도 4).
또한, 보다 높은 빈도의 투여 요법 (1일 2회)에서 화합물 10의 항종양 활성을 평가하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 10은 1일 2회 경구 투여시에 30 mg/kg에서 유의한 항종양 활성을 나타냈다. 주목할 만하게는, 30 mg/kg (1일 2회)에서의 종양 성장 억제는 동등한 1일 용량 (60 mg/kg, 도 2) 일정으로 투여될 때보다 강력했다. 화합물은 이 연구에서 용인성이 우수하였다. 이러한 결과는, A2780 종양에서 화합물 10에 의해 지속적이되 덜 심오한 표적 억제 수준 (전체 투여 기간 내내; 단, 75％ 미만의 표적 억제 수준임)이 유의한 항종양 효능을 유도할 수 있었음을 시사한다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 예시 및 기술되었으나, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 알 것이다.
생물학적 방법 4
A2780 세포에서의 세포 증식 연구
프로메가 코포레이션 (Promega Corporation)이 판매하는 분석법인 셀 타이터 글로 (Cell Titer Glo)를 이용하여 본 발명의 화합물의 세포 증식 억제 능력을 측정하였다. 화합물을 첨가하기 최소 2시간 전에 A2780 난소암 세포를 TC-처리된 96웰 플레이트에 1,000개/웰 (DMEM, 10％ FBS, 1％ 나트륨 피루베이트 및 1％ 페니실린 스트렙토마이신 중)의 밀도로 시딩하였다. 시험 화합물의 각 농도에서, 2 ㎕ (500x) 분취량의 화합물 또는 100％ DMSO를 500 ㎕의 배양 배지에 2x 농도로 희석시킨 후에 세포 상에서 1x로 희석시켰다. 세포를 72시간 동안 37 ℃ 및 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 72 시간 인큐베이션 후, 셀 타이터 글로 시약을 첨가하여, 화합물에 노출된 후에 남아 있는 생존 세포의 개수를 측정하고, EC50 값을 계산하였다. 상기 분석은 제조사의 지침 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재한 프로메가 코포레이션)에 따라 수행하였다. 각 실험 조건은 2회 반복하여 수행하였다. 실험 결과는 표 1에 제공되어 있다.
Claims (54)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.<화학식 I>
식 중,W는 CH 또는 N이고;R1은(1) 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이며, 벤젠 고리에 융합되어 있는 비시클릭기를 포함하는, 치환 및 비치환 헤테로시클릴,(2) -NR1aR1b,(3) -NR1aCOR1b, 및(4) -OR1a로 구성된 군으로부터 선택되고;R1a 및 R1b는 독립적으로,(a) 수소, 및(b) 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이며, 벤젠 고리에 융합되어 있는 비시클릭기를 포함하는, 치환 및 비치환 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;R2는 수소이고;R3은 트리플루오로메틸이고;R4는 수소이고;여기서 "치환"은 수소가 히드록실, 아미노, 시아노, 할로, 술포닐, 옥소, 술폰아미도, 카르복실, C1-C6 알킬, 치환 C1-C6 알킬, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 경우를 의미하고;치환 알킬의 치환기는 -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 또는 할로이다. - 제1항에 있어서, W가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, W가 CH인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 -O-헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이고;여기서 "치환"은 수소가 히드록실, 아미노, 시아노, 할로, 술포닐, 옥소, 술폰아미도, 카르복실, C1-C6 알킬, 치환 C1-C6 알킬, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 경우를 의미하고;치환 알킬의 치환기는 -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 또는 할로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환 모르폴리닐이고;여기서 "치환"은 수소가 카르복실, C1-C6 알킬, 아미노카르보닐, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 경우를 의미하는 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, R1이 비치환 N-결합 모르폴리닐인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 비치환 테트라히드로피란 또는 비치환 테트라히드로피라닐옥시인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 비치환 4-테트라히드로피라닐옥시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 비치환 테트라히드로푸란 또는 비치환 테트라히드로푸라닐옥시인 화합물.
- 제9항에 있어서, R1이 비치환 3-테트라히드로푸라닐옥시인 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.<화학식 II>
식 중,W는 CH 또는 N이고;X는 NH 또는 직접 결합이고;R2는 수소이고;R3은 트리플루오로메틸이고;R4는 수소이고;R5는, 질소 및 산소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리인, 치환 및 비치환 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;여기서 "치환"은 수소가 히드록실, 아미노, 시아노, 할로, 술포닐, 옥소, 술폰아미도, 카르복실, C1-C6 알킬, 치환 C1-C6 알킬, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 경우를 의미하고;치환 알킬의 치환기는 -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 또는 할로이다. - 제11항에 있어서, W가 CH인 화합물.
- 제11항에 있어서, R2가 H인 화합물.
- 제11항에 있어서, R5가(1) 치환 또는 비치환 모르폴리닐,(2) 비치환 테트라히드로피라닐, 및(3) 비치환 테트라히드로푸라닐로 구성된 군으로부터 선택되고;여기서 "치환"은 수소가 히드록실, 아미노, 시아노, 할로, 술포닐, 옥소, 술폰아미도, 카르복실, C1-C6 알킬, 치환 C1-C6 알킬, 할로C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 경우를 의미하고;치환 알킬의 치환기는 -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 또는 할로인 화합물.
- 제11항에 있어서, X가 직접 결합이고, R5가 비치환 N-결합 모르폴리닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, X가 O이고, R5가 4-테트라히드로피라닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, X가 O이고, R5가 3-테트라히드로푸라닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, W가 N인 화합물.
- 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.<화학식 III>
식 중,W는 CH 또는 N이고;R2는 수소이고;R3은 트리플루오로메틸이고;R4는 수소이고;R6은 수소이다. - N-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민;[6-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민;N-{3-[6-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]피리딘-2-일}-메탄술폰아미드;N-(6-(6-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민;2-아미노-5-[2-모르폴린-4-일-6-(퀴놀린-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-이소니코티노니트릴;N6-메틸-2-모르폴리노-N6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민;N-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-5-메톡시퀴놀린-3-아민;5-(2-모르폴리노-6-(피리딘-3-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민;6-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노-N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;N-(6-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민;N-(5-((디에틸아미노)메틸)티아졸-2-일)-6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민;6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에틸)티아졸-2-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민;N6-(2-메톡시에틸)-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민;2-모르폴리노-6-(2-페닐모르폴리노)-4,5'-비피리미딘-2'-아민;N6-tert-부틸-2-모르폴리노-4,5'-비피리미딘-2',6-디아민;1-(2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-모르폴리노-피리미딘-4-일)피페리딘-2-온;1-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-3-페닐이미다졸리딘-2-온;1-(4-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에탄온;5-(6-((S)-피페리딘-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;5-(6-((R)-피페리딘-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;1-((R)-3-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)에탄온;1-((S)-3-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)에탄온;4-(트리플루오로메틸)-5-(2-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;5-(6-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;5-(6-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;4-(트리플루오로메틸)-5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민;5-(2-모르폴리노-6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;1-((R)-3-(6-(2,4-디아미노피리미딘-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)에탄온;2-아미노-5-(2-모르폴리노-6-(N-아실-피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온;2-아미노-5-(2-모르폴리노-6-(N-메톡시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온;6-[6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-모르폴리노피리미딘-4-아민;6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민;N-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민; 또는N-(6-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-메틸-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-페닐티아졸-2-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
- 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식을 갖는 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제약상 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 치료용 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 치료용 작용제가 바탈라니브 (Vatalanib), 이마티니브 (Imatinib), 게피티니브 (Gefitinib), 에를로티니브 (Erlotinib), 페르투주마브 (Pertuzumab), 트라스투주마브 (Trastuzumab), 카페시타빈 (Capecitabine), 이리노테칸 (Irinotecan), 파클리탁셀 (Paclitaxel), 시스플라틴 (Cisplatin), 카르보플라틴 (Carboplatin), 풀베스트란트 (Fulvestrant), 덱사메타손 (Dexamethasone), 베바시주마브 (Bevacizumab), 도세탁셀 (Docetaxel) 또는 라파티니브 (Lapatinib)인 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 암이 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암 또는 난소암인 제약 조성물.
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Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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