TW202416972A - 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途 - Google Patents

經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202416972A
TW202416972A TW112129055A TW112129055A TW202416972A TW 202416972 A TW202416972 A TW 202416972A TW 112129055 A TW112129055 A TW 112129055A TW 112129055 A TW112129055 A TW 112129055A TW 202416972 A TW202416972 A TW 202416972A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkylene
disease
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
TW112129055A
Other languages
English (en)
Inventor
沙溫 亞伯特
萊塞盧克 米琳 德
朱利安 馬特爾
愛麗絲 布爾克
傑瑞米 格林
Original Assignee
英商利米那生物科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商利米那生物科技有限公司 filed Critical 英商利米那生物科技有限公司
Publication of TW202416972A publication Critical patent/TW202416972A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供化合物、其組合物以及使用該等化合物及组合物抑制GPR84及治療GPR84介導之病症的方法。

Description

經取代之吡啶酮GPR84拮抗劑及其用途
本發明係關於適用於拮抗G蛋白偶聯受體84 (GPR84)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
G蛋白偶聯受體84 (GPR84)，亦稱為EX33，GPCR4及G蛋白偶聯受體84為主要在免疫細胞中表現且在發炎性疾患下上調的中鏈脂肪酸受體。
作為經表現序列標籤資料挖掘策略之結果，GPR84自人類B細胞分離出來且進行表徵(Wittenberger等人 2001. J. Mol. Biol. 307, 799-813.)，且亦使用簡併引子逆轉錄酶-聚合酶連鎖反應(RT-PCR)方法，旨在鑑別嗜中性球中表現之新穎趨化介素受體(Yousefi S等人 2001. J. Leukoc. Biol. 69, 1045-1052.)。
GPR84仍為孤兒GPCR，直至鑑別出碳鏈長度為9-14的中鏈游離脂肪酸(FFA)作為此受體之配位體(Wang J等人 2006. J. Biol. Chem. 281, 34457-34464.)。GPR84經描述為藉由癸酸(C10:0)、十一酸(C11:0)及月桂酸(C12:0)活化，其中效力分別為5 µM、9 µM及11 µM。三種小分子亦描述為具有一些GPR84促效劑活性：3,3'-二吲哚甲烷(DIM) (Wang等人 2006)、恩貝酸(embelin) (Hakak Y等人 2007. WO2007027661 (A2).)及6-正辛基胺基尿嘧啶(6-OAU) (Suzuki M等人 2013. J. Biol. Chem. 288, 10684-10691)。
GPR84已顯示表現於免疫細胞，至少但不限於多形核白血球(PMN)、嗜中性球、單核球、T細胞及B細胞中。(Hakak等人 2007；Venkataraman C, Kuo F. 2005. Immunol. Lett. 101, 144-153；Wang等人 2006；Yousefi等人 2001)。嗜中性球及嗜酸性球中之GPR84之含量經量測比T細胞及B細胞更高。GPR84表現在可能在發炎反應傳播中起一定作用之組織(諸如，肺、脾、骨髓)中得到證實。
舉例而言，在近期的一篇綜述中，du Bois報導肺間質性疾病，諸如特發性肺纖維化(IPF)之療法的現行狀態。可引起彌漫性肺瘢痕形成之間質性肺病有近300種不同的損傷性或發炎性病因，且IPF病理學之初始階段極可能涉及發炎(du Bois RM.. 2010. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 129-140.)，且可有利地使用涉及消炎治療之組合療法。
在LPS刺激之後，單核球/巨噬細胞中之GPR84表現高度上調(Wang等人 2006)。
GPR84基因剔除(KO)小鼠為可行的，且與野生型同窩小鼠對照無區別(Venkataraman & Kuo 2005)。據報導，在GPR84缺陷型小鼠中，T及B細胞回應於各種有絲分裂原之增殖為正常的(Venkataraman & Kuo 2005)。與野生型同窩小鼠對照相比，來自GPR84 KO小鼠之T輔助細胞2 (Th2)分化之T細胞分泌更高量之IL4、IL5、IL13，亦即，3種主要Th 2細胞介素。相比之下，在來自GPR84 KO小鼠及野生型同窩小鼠之Th1分化之T細胞中，Th1細胞介素(INFγ)之產生類似(Venkataraman & Kuo 2005)。
另外，癸酸、十一酸及月桂酸劑量依賴性地增加來自經LPS刺激之RAW264.7鼠類巨噬細胞樣細胞的介白素-12 p40次單位(IL-12 p40)的分泌。促炎性細胞介素IL-12藉由誘發且維持T輔助細胞1 (Th1)反應及抑制T輔助細胞2 (Th2)反應而在促進細胞介導之免疫性以根除病原體中起關鍵作用。中鏈FFA經由其對GPR84之直接作用可影響Th1/Th2平衡。
Berry等人鑑別出活動性肺結核(TB)之全血393個基因的轉錄特徵(Berry MPR等人 2010. Nature 466, 973-977.)。GPR84為活動性TB之此全血393個基因的轉錄特徵之一部分，表明GPR84在感染性疾病中之潛在作用。
GPR84表現亦在微神經膠質細胞中有描述，微神經膠質細胞係骨髓單核球性來源之中樞神經系統(CNS)的初級免疫效應細胞(Bouchard C等人 2007. Glia 55, 790-800.)。如在周邊免疫細胞中所觀測到的，微神經膠質細胞中之GPR84表現在發炎性疾患下為高度可誘導的，諸如TNFα及IL1處理，但在內毒素血症及實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)下亦很明顯，表明在神經發炎性過程中起作用。彼等結果表明，GPR84將不僅在內毒素血症及多發性硬化症期間在CNS中上調，且亦在產生TNFα或IL-1β促發炎細胞介素之所有神經疾患中上調，包括腦損傷、感染、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)。
亦在脂肪細胞中觀測到GPR84表現且顯示其藉由發炎刺激而增加(Nagasaki H等人2012. FEBS Lett. 586, 368-372.)。結果表明，GPR84之表現係由來自浸潤性巨噬細胞之TNFα觸發且加重在肥胖與糖尿病/肥胖之間的惡性循環，且因此GPR84活性之抑制可能有益於治療內分泌及/或代謝疾病。
在神經損傷之後，GPR84表現亦在神經元周圍之微神經膠質細胞中上調。(Gamo等人, 2008. J. Neurosi. 28(46), 11980-11988.)。此外，在GPR84基因剔除小鼠中，對機械刺激之過敏性在發炎性及神經性病變疼痛之小鼠模型中顯著降低或完全不存在(Nicol LSC等人 2015. J. Neurosci. 35, 8959-8969.)。阻斷GPR84活化之分子可因此具有遞送廣效鎮痛之潛能。
相比於來自健康供體之造血幹細胞，來自急性骨髓性白血病(AML)患者之人類白血病幹細胞(LSC)中之GPR84表現增加。GPR84同時加強β-連環蛋白信號傳導及建立MLL白血病所必需之致癌轉錄程式(Dietrich等人, 2014. Blood 124(22), 3284-3294)。對GPR84的抑制顯著抑制前LSC之細胞生長、降低LSC頻率且減弱幹細胞衍生之MLL白血病的復原，MLL白血病代表AML之尤其具侵襲性及抗藥性的亞型。靶向致癌性GPR84/β-連環蛋白信號傳導軸可代表用於AML及可能的其他白血病之新穎治療策略。
GPR84表現在自飼餵西方飲食之LDLR-/-小鼠之主動脈動脈粥樣硬化病變中分離的M1型巨噬細胞中增加49.9倍(Kadl A等人 2010. Circ. Res. 107, 737-746.)。因此，靶向GPR84之分子可具有治療動脈粥樣硬化之潛在益處。
在實驗性食道炎中，GPR84在食道組織中，主要在上皮細胞中上調，且在經奧美拉唑(omeprazole，質子泵抑制劑)或STW5 (一種草藥製劑，其顯示改善食道炎，而不影響反流物pH值)處理之大鼠中顯著降低(Abdel-Aziz H等人 2015. Mol. Med. 21, 1011-1024.)。大鼠組織及HET-1A細胞(一種人類食道鱗狀細胞株)中之西方墨點(Western blot)及免疫組織化學支持此發現。亦發現GPR84在來自具有B級逆流性食道炎之患者的食道活體組織切片中顯著上調。阻斷GPR84受體活性之分子可因此代表用於治療食道炎之新穎治療範例。
因此，鑑別及開發新穎化合物、其製備方法及其在製備藥劑中之用途對於患有發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病的患者將為高度理想的。
另外，仍極需要鑑別及開發適用於製備供預防及/或治療一或多種纖維化疾病，且更尤其NASH及/或IPF用之藥劑的新穎化合物。
本發明提供適用於拮抗G蛋白偶聯受體84 (GPR84)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
本發明之一個態樣提供一系列由式 I定義之化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。亦提供包含式 I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之另一個態樣提供一系列由式 II定義之化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。亦提供包含式 II化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之另一個態樣提供一系列由式 III定義之化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。亦提供包含式 III化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之另一個態樣提供一系列由式 IV定義之化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。亦提供包含式 IV化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之另一個態樣提供一種治療患者之GPR84介導之病症、疾病或疾患的方法。該方法包括向有需要之該患者投與治療有效量之本文所述之化合物，諸如式 I、式 II或式 III化合物。在某些實施例中，該化合物為式 IV化合物。例示性GPR84介導之病症、疾病或疾患包括纖維化疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、涉及免疫細胞功能受損之疾病、神經發炎性疾患、神經退化性疾患、發炎性疾患、多發性硬化症或疼痛。
本發明之另一個態樣提供一種抑制GPR84之方法。該方法包括使GPR84與有效量之本文所述之化合物接觸以抑制GPR84。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之GPR84；研究身體組織中出現之纖維化過程；且比較評估活體外或活體內新穎GPR84抑制劑或嗜中性球及巨噬細胞趨化性之其他調節因子。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年8月2日申請之美國臨時專利申請案第63/394,372號之權益及優先權，該專利申請案之內容藉此以全文引用之方式併入。 1. 本發明之某些實施例的一般描述：
在一個態樣中，本發明提供式 I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數中之每一者單獨及以組合形式如下文所定義且在本文之實施例中描述。
本發明之另一個態樣提供式 II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。
本發明之另一個態樣提供式 III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如實施方式中所定義。
本發明之另一個態樣提供式 IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數中之每一者單獨及以組合形式如下文所定義且在本文之實施例中描述。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所述之化合物(諸如式 IV化合物)及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療GPR84介導之疾病、病症或疾患的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療GPR84介導之疾病、病症或疾患的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之化合物(諸如式 IV化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述且由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據CAS版元素週期表(Periodic Table of the Elements)及第75版Handbook of Chemistry and Physics來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito：1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York：2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈經取代或未經取代烴鏈(其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元)或具有單個連接至分子之其餘部分之連接點的單環烴或雙環烴(其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元)，但其並非芳族(在本文中亦稱為「環脂族」)。除非另有說明，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單位，但不為芳族之單環C 3-C 6烴，其與分子剩餘部分具有單一連接點。適合脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋聯雙環」係指具有至少一個橋鍵的任何雙環系統，亦即，碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵合之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋聯雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋聯雙環基團已在此項技術中熟知且包括在下文中闡述之基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另有規定，否則橋聯雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基闡述之取代基取代。另外或替代地，橋聯雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋聯雙環包括：
術語「低碳數烷基」係指C 1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR +(如經N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1-8(或C 1-6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即，-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之取代基。
術語「-(C 0伸烷基)-」係指一鍵。因此，術語「-(C 0-3伸烷基)-」涵蓋一鍵(亦即，C 0)及-(C 1-3伸烷基)-基團。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵且一或多個氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之取代基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中單獨使用或作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似者之可攜帶一或多個取代基之芳環系統。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環融合至一或多個非芳族環之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。術語「伸苯基」係指具有適當數目之開放價以佔據與其連接之基團的多價苯基。舉例而言，當具有兩個與其連接之基團時，「伸苯基」為二價苯基(例如， )；當具有三個與其連接之基團時，「伸苯基」為三價苯基(例如， )。術語「伸芳基」係指二價芳基。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外具有一至五個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環稠合至一或多個芳基、環脂族基或雜環基環之基團，其中除非另有指定，否則基團或連接點處於雜芳基環上或雜芳基環所稠合之一個環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
術語「伸雜芳基」係指具有適當數目之開放價以佔據與其連接之基團的多價雜芳基。舉例而言，當具有兩個與其連接之基團時，「伸雜芳基」為二價雜芳基；當具有三個與其連接之基團時，「伸雜芳基」為三價雜芳基。術語「伸吡啶基」係指具有適當數目之開放價以佔據與其連接之基團的多價吡啶基。舉例而言，當具有兩個與其連接之基團時，「伸吡啶基」為二價吡啶基(例如， )；當具有三個與其連接之基團時，「伸吡啶基」為三價吡啶基(例如， )。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環」可互換使用且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫- 2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在N經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接到其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷及喋啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。如本文所定義，術語「部分不飽和」意欲包涵具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指示部分之一或多個氫經適合之取代基替換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基之組合較佳為形成穩定或化學可行的化合物之組合。如本文所用之術語「穩定」係指在經歷容許產生、偵測其，且在某些實施例中，回收、純化其及將其用於本文所揭示之目的中之一或多者的條件時不實質上改變之化合物。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R o、-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-N(R°)C(NR°)N(R°) 2；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°；-(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-SiR° 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上之定義，兩個獨立出現之R°與其一或多個居間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
在某些實施例中，「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R o、-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-N(R°)C(NR°)N(R°) 2；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°；-(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-SiR° 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上之定義，兩個獨立出現之R°與其一或多個居間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R° (或由兩個獨立出現之R°與其居間原子結合在一起以形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2；-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子之適合之二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中R *在每次出現時各自獨立地選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合於「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中R *在每次出現時各自獨立地選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基上的適合之取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上的適合取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中每個R †獨立地為氫、可以如下文所定義經取代之C 1-6脂肪族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或與以上定義無關，兩個獨立出現之R †與其居間原子共同形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似者。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒性銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
除非另有陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，對各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構物及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構)混合物屬於本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均屬於本發明之範疇內。本發明包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由 13C-或 14C-富集之碳置換的具有本發明結構之化合物處於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物檢定中之探針或根據本發明之治療劑。
可藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如藉由層析及/或分段結晶，以其物理化學差異為基礎將非鏡像異構混合物分離成其個別非鏡像異構物。可藉由以下方式分離鏡像異構物：藉由與適當光學活性化合物(例如掌性助劑，諸如掌性醇或莫雪氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應使鏡像異構混合物轉化為非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物且使個別非鏡像異構物轉化(例如，水解)為相應純鏡像異構物。或者，可藉由不對稱合成來製備本發明化合物之特定鏡像異構物。更進一步，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧酸)之情況下，與適當光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，繼而拆分藉由此項技術中已知之分段結晶或層析方式由此形成之非鏡像異構物，且隨後回收純鏡像異構物。
本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或者可混合為例如外消旋物或與所有其他或其他所選立體異構物混合。本發明化合物中之掌性中心可具有如由 IUPAC1974 Recommendations定義之 S或 R構型。進一步，在本文所述之化合物可呈阻轉異構物(例如，經取代之聯芳基)存在之意義上，此種阻轉異構物之所有形式皆視為本發明之一部分。
化學名稱、常用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。若化合物係使用化學結構及化學名稱兩者來提及，且在結構與名稱之間有歧義，則以結構為準。亦應注意，假定本文之文本、流程、實例及表格中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子具有足夠數目之氫原子以滿足價數。
除非上下文不適當，否則如本文所用，術語「一個」及「一種」意指「一或多個(種)」且包括複數。
術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴，諸如1-12個、1-10個或1-6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱為C 1-C 12烷基、C 1-C 10烷基及C 1-C 6烷基。例示性烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
術語「環烷基」係指3-12個、3-8個、4-8個或4-6個碳之單價飽和環狀、雙環或橋聯環狀(例如，金剛烷基)烴基，在本文中稱為例如衍生自環烷烴之「C 3-C 6環烷基」。例示性環烷基包括環己基、環戊基、環丁基及環丙基。術語「伸環烷基」係指二價環烷基。
術語「鹵烷基」係指經至少一個鹵素取代之烷基。例示性鹵烷基包括-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3及其類似基團。術語「伸鹵烷基」係指二價鹵烷基。
術語「羥基烷基」係指經至少一個羥基取代之烷基。例示性羥基烷基包括-CH 2CH 2OH、-C(H)(OH)CH 3、-CH 2C(H)(OH)CH 2CH 2OH及其類似基團。
術語「烯基」及「炔基」為技術公認的且係指在長度及對上文所述烷基之可能取代方面類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基團。
術語「伸碳環基」係指具有適當數目之開放價以佔據與其連接之基團的多價碳環基。舉例而言，當具有兩個與其連接之基團時，「伸碳環基」為二價碳環基；當具有三個與其連接之基團時，「伸碳環基」為三價碳環基。
術語「烷氧基(alkoxyl/alkoxy)」為技術公認的且係指具有與其連接之氧基的如上文所定義之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。術語「鹵烷氧基」係指經至少一個鹵素取代之烷氧基。例示性鹵烷氧基包括-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CF 3、-OCF 2CF 3及其類似基團。術語「羥基烷氧基」係指經至少一個羥基取代之烷氧基。例示性羥基烷氧基包括-OCH 2CH 2OH、-OCH 2C(H)(OH)CH 2CH 2OH及其類似基團。術語「伸烷氧基」係指二價烷氧基。
術語「側氧基」為技術公認的且係指「=O」取代基。舉例而言，經側氧基取代之環戊烷為環戊酮。
符號「 」指示連接點。
當含有環之化學結構描繪為具有含跨越環鍵之鍵的取代基時，該取代基可在環上之任何可用位置處連接。舉例而言，化學結構 涵蓋 、 及 。在多環稠環之情形中，當含有多環稠環之化學結構描繪為具有含跨越多個環之鍵的一或多個取代基時，該一或多個取代基可獨立地連接至該鍵所跨越之環中之任一者。為作說明，化學結構 涵蓋例如 、 及 。
除非另有指示，否則當任何取代基或變數在任何組成部分或本發明化合物中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在所有其他出現情況下之定義。
一或多種本發明化合物可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)一起呈未溶劑合形式以及溶劑合形式存在，且本發明意欲包涵溶劑合形式及未溶劑合形式。「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。此種物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽及其類似物。「水合物」為其中溶劑分子為H 2O之溶劑合物。
如本文所用，「GPR84拮抗劑」或「GPR84抑制劑」為降低、抑制或以其他方式減輕GPR84之生物活性中之一或多者(例如，Gαi信號傳導、增加之免疫細胞遷移及促發炎細胞介素分泌)的分子。使用GPR84拮抗劑之拮抗作用未必指示完全消除GPR84活性。實際上，活性可降低統計顯著量，包括例如相比於適當對照，GPR84之活性降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%或100%。在一些實施例中，GPR84拮抗劑降低、抑制或以其他方式減少GPR84之活性。本發明所揭示之化合物直接結合至GPR84且抑制其活性。
「特異性拮抗劑」意欲為比不相關目標在更大程度上降低、抑制或以其他方式減少既定目標之活性的試劑。舉例而言，GPR84特異性拮抗劑使GPR84之至少一種生物活性降低在統計上高於拮抗劑對任何其他蛋白質(例如，其他GPCR)之抑制作用的量。在一些實施例中，拮抗劑針對目標之IC 50為拮抗劑針對非目標之IC 50的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%、0.001%或更低。本發明所揭示之化合物可能或可能不為特異性GPR84拮抗劑。特異性GPR84拮抗劑使GPR84之生物活性降低在統計上高於拮抗劑對任何其他蛋白質(例如，其他GPCR)之抑制作用的量。在某些實施例中，GPR84拮抗劑特異性抑制GPR84之活性。在此等實施例中之一些中，針對GPR84之GPR84拮抗劑的IC 50為針對緊密相關GPCR (例如，游離脂肪酸受體(FFAR)，諸如GPR40 (FFAR1)、GPR41 (FFAR3)、GPR43 (FFAR2)或GPR120 (FFAR4))或其他類型GPCR (例如，A型GPCR)之GPR84拮抗劑的IC 50約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更低。
本發明之化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，該等化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合的取代基連接至所提供之化合物。如本文所使用，術語「適合的取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分係一般熟習此項技術者熟知的且包括含有例如羧酸酯部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分等等之群。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供之化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化合物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57描述之彼等方法。在一些實施例中，此類部分可經由應變炔烴連接。使用應變炔烴以實現快速無Cu點擊化學的方法為此項技術中已知的且包括由以下描述之彼等：Jewett等人, J. Am. Chem. Soc.2010, 132(11), 3688-3690。
如本文所使用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係關於任何能夠被偵測到的部分(例如一級標記及二級標記)。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、 32P、 33P、 35S或 14C)、質量標記及螢光標記為可在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之部分(諸如生物素及各種蛋白抗原)。就生物素而言，二級中間物可包括鏈黴抗生物素蛋白-酶結合物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測信號。
如本文所使用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所使用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量被特別偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於具有改變長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸、具有改變長度及單體組成之寡肽、寡醣及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100-2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
本發明化合物可繫栓至E3連接酶結合部分。應瞭解，此類化合物適用作降解劑(參見例如，Kostic and Jones, Trends Pharmacol. Sci., 2020, 41(5), 305-31；Ottis and Crews, ACS Chem. Biol.2017, 12(4), 892-898.)。一般熟習此項技術者將認識到E3連接酶結合部分可經由如上文所定義之適合之取代基連接至所提供之化合物。已發現此類降解劑適用於靶向降解G蛋白偶聯受體(Li等人 Acta Pharm. Sin. B.2020, 10(9), 1669-1679.)。
如本文所使用，術語「E3連接酶結合部分」可與術語「E3接合酶結合劑」互換使用，且涉及能夠結合至及/或募集E3接合酶(例如，cIAP1、MDM2、塞勒布隆、VHL、APC/C)以用於靶向降解之任何部分。
本發明化合物可繫栓至溶酶體靶向部分。應瞭解，此類化合物適用作降解劑(參見例如Banik等人 2020. Nature 584, 291-297.)。一般熟習此項技術者將認識到溶酶體靶向部分可經由如上文所定義之適合之取代基連接至所提供之化合物。已發現此類降解劑適用於分泌性及膜蛋白質之靶向降解(Banik等人 2020)。
如本文所使用，術語「溶酶體靶向部分」可與術語「溶酶體結合部分」互換使用，且涉及能夠結合至及/或募集細胞表面溶酶體靶向受體(例如，陽離子非依賴性甘露糖-6-磷酸鹽受體，CI-M6PR)以用於靶向降解之任何部分。
如本文所用，術語「可量測之親和力」及「以可量測方式抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及GPR84 GPCR之樣品與在不存在該化合物或其組合物之情況下包含GPR84 GPCR之等效樣品之間的GPR84活性之可量測之變化。
在整個描述中，在組合物描述為具有、包括或包含特定組分之情況下，或在製程及方法描述為具有、包括或包含特定步驟之情況下，另外預期本發明之組合物基本上由所敘述之組分組成或由所敘述之組分組成，且根據本發明之製程及方法基本上由所敘述之處理步驟組成或由所敘述之處理步驟組成。
除非另有指定，否則在一般情況下，指定百分比之組合物係以重量計。 3. 例示性實施例之描述：
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供式 I化合物： ( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1或Y 1； R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或Y 2； R 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基； (b)  C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)；或 (c)  Y 3； R 4在每次出現時獨立地表示氫或甲基； R 5及R 8在每次出現時各自獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； R 6及R 9在每次出現時各自獨立地表示氫或C 1-4烷基； R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成(i)含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環，或(ii)含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代； A 1為伸苯基、伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代；或A 1為Y 4； X 1為O或S； Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 4) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 5取代； Z 2為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； Z 3為羥基、C 1-4烷氧基、-N(R 9) 2、-C(O)N(R 9) 2或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代； L 1為C 1-4伸烷基、C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基、伸環丙基或Y 5； Y 1為以下之一： (a)  -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； (b)  -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2； (c)  -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 (d)  -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5； Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； Y 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基； (b)  -O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基；或 (c)  -N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)； Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 、 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代； Y 5為C 2-4伸烯基、C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-；且 m、n、p及q獨立地表示0、1或2； 其中存在至少一次出現之Y 1、Y 2、Y 3、Y 4或Y 5。
上述式 I中變數之定義包涵多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，i)變數之定義為選自上文所陳述之彼等化學基團之單個化學基團，ii)變數之定義為選自上文所陳述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。
在某些實施例中，化合物為式 I化合物。
如上文一般定義，R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1或Y 1。在一些實施例中，R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1。在一些實施例中，R 1為Y 1。在一些實施例中，R 1為-O-(C 1-3伸烷基)-Z 1或Y 1。在一些實施例中，R 1為-O-(C 3-5伸烷基)-Z 1或Y 1。在一些實施例中，R 1為-OCH 2-Z 1或Y 1。在一些實施例中，R 1為-O-(C 1-3伸烷基)-Z 1。在一些實施例中，R 1為-O-(C 3-5伸烷基)-Z 1。在一些實施例中，R 1為-OCH 2-Z 1。
在一些實施例中，R 1為 或 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1係選自下表1中所揭示之彼等。
如上文一般定義，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或Y 2。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示Y 2。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-2烷基或Y 2。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為乙基。在一些實施例中，R 2為丙基。在一些實施例中，R 2為異丙基。在一些實施例中，R 2為丁基。在一些實施例中，R 2為異丁基。在一些實施例中，R 2為Y 2，且Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2為Y 2，且Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基或C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 2為Y 2，且Y 2在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 2係選自下表1中所揭示之彼等。
如上文一般定義，R 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基； (b)  C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)；或 (c)  Y 3。
在一些實施例中，R 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基；或 (b)  C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，R 3為以下之一： ●    -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)或-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)；或 ●    -O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸炔基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3為C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 3為 、-C(H)=C(H)-(環丙基)、-(C 0-2伸烷基)-(環丙基)、-(伸苯基)-(環丙基)、-(具有1或2個氮原子之6員伸雜芳基)-(環丙基)或-C≡C-(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3為 。在一些實施例中，R 3為-C(H)=C(H)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(C 0-2伸烷基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(伸苯基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(具有1或2個氮原子之6員伸雜芳基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3為C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。在一些實施例中，R 3為C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R 3為C 1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R 3為-O-(C 0-6伸烷基)-苯基。在一些實施例中，R 3為-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。在一些實施例中，R 3為Y 3。在一些實施例中，R 3為Y 3，且Y 3為-(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)。在一些實施例中，R 3為Y 3，且Y 3為-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3為Y 3，且Y 3為-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)或-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)。在一些實施例中，R 3為Y 3，且Y 3為-O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基。
在一些實施例中，R 3係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 4在每次出現時獨立地表示氫或甲基。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 5及R 8在每次出現時各自獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示鹵基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地表示甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R 5為甲氧基。在一些實施例中，R 5為氯。在一些實施例中，R 5為氟。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為乙基。在一些實施例中，R 5為異丙基。在一些實施例中，R 5為環丙基。在一些實施例中，R 5為三氟甲基。
在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 6及R 9在每次出現時各自獨立地表示氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 6在每次出現時獨立地表示氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 6在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 6為氫。在一些實施例中，R 6在每次出現時獨立地表示甲基或氫。在一些實施例中，R 6為甲基。在一些實施例中，R 6係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成(i)含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環，或(ii)含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 7為C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成(i)含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環，或(ii)含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該環烷基及該雜環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7為C 2-6烷基。在一些實施例中，R 7為C 2-4烷基。在一些實施例中，R 7為C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 7為C 1-2鹵烷基。在一些實施例中，R 7為經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代之C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 7為C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 7為環丙基。在一些實施例中，R 7為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7為具有1個氮或氧原子之4-6員飽和單環雜環；其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R 7為具有1個氮或氧原子之4-6員飽和單環雜環。
在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成(i)含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環，或(ii)含有2個氮原子之8-11員螺環；其中各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環；其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有1個氮原子之5-6員飽和環；其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有1個氮原子之5-6員飽和環。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有2個氮原子之8-11員飽和螺環；其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有2個氮原子之8-11員螺環。在一些實施例中，R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有2個氮原子之8-11員飽和螺環。
在一些實施例中，R 7係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 5及R 8在每次出現時各自獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示鹵基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R 8為甲氧基。在一些實施例中，R 8為氯。在一些實施例中，R 8為氟。在一些實施例中，R 8為甲基。在一些實施例中，R 8為乙基。在一些實施例中，R 8為異丙基。在一些實施例中，R 8為環丙基。在一些實施例中，R 8為三氟甲基。
在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 6及R 9在每次出現時各自獨立地表示氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 9在每次出現時獨立地表示氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 9在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 9為氫。在一些實施例中，R 9在每次出現時獨立地表示甲基或氫。在一些實施例中，R 9為甲基。在一些實施例中，R 9係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，A 1為伸苯基、伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代；或A 1為Y 4。
在一些實施例中，A 1為伸苯基、伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代。在一些實施例中，A 1為伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代。在一些實施例中，A 1為Y 4。
在一些實施例中，A 1為經q次出現之R 8取代之伸苯基。在一些實施例中，A 1為經q次出現之R 8取代之伸吡啶基。在一些實施例中，A 1為經q次出現之R 8取代之伸哌啶基。在一些實施例中，A 1為經1次出現之R 8取代之伸苯基。在一些實施例中，A 1為經1次出現之R 8取代之伸吡啶基。在一些實施例中，A 1為經1次出現之R 8取代之伸哌啶基。在一些實施例中，A 1為伸苯基。在一些實施例中，A 1為伸吡啶基。在一些實施例中，A 1為伸哌啶基。
在一些實施例中，A 1為Y 4，且Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 、 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代。在一些實施例中，A 1為Y 4，且Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代。在一些實施例中，A 1為Y 4，且Y 4為 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基或伸吡咯啶基。
在一些實施例中，A 1為 或 。在一些實施例中，A 1為 或 。在一些實施例中，A 1為 。在一些實施例中，A 1為 。在一些實施例中，A 1為 。
在一些實施例中，A 1係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，X 1為O或S。在一些實施例中，X 1為O。在一些實施例中，X 1為S。在一些實施例中，X 1係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 4) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 5取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該雜芳基及該雜環經n次出現之R 5取代。
在一些實施例中，Z 1為苯基或-C(O)N(R 4) 2；其中該苯基環經n次出現之R 5取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或苯基；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 5取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 5取代。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該雜環經n次出現之R 5取代。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環；其中該雜環經n次出現之R 5取代。在一些實施例中，Z 1為苯基；其中該苯基經n次出現之R 5取代。在一些實施例中，Z 1為-C(O)N(R 4) 2。在一些實施例中，Z 1為-C(O)N(CH 3) 2。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環。在一些實施例中，Z 1為苯基。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 5取代。在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基。在一些實施例中，Z 1為嘧啶基。在一些實施例中，Z 1為嘧啶-2-基。
在一些實施例中，Z 1係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Z 2為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，Z 2為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，Z 2為具有2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，Z 2為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，Z 2為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基。在一些實施例中，Z 2為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，Z 2為吡啶基。在一些實施例中，Z 2為具有2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，Z 2為具有2個氮原子之6員雜芳基。在一些實施例中，Z 2為嘧啶基。在一些實施例中，Z 2為嘧啶-2-基。
在一些實施例中，Z 2係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Z 3為羥基、C 1-4烷氧基、-N(R 9) 2、-C(O)N(R 9) 2或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代。
在一些實施例中，Z 3為羥基、C 1-4烷氧基、-N(R 9) 2或-C(O)N(R 9) 2。在一些實施例中，Z 3為羥基或C 1-4烷氧基。在一些實施例中，Z 3為-N(R 9) 2或-C(O)N(R 9) 2。
在一些實施例中，Z 3為C 1-4烷氧基、-N(R 9) 2、-C(O)N(R 9) 2或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代。
在一些實施例中，Z 3為-N(R 9) 2、-C(O)N(R 9) 2或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代。
在一些實施例中，Z 3為羥基。在一些實施例中，Z 3為C 1-4烷氧基。在一些實施例中，Z 3為甲氧基。在一些實施例中，Z 3為-N(R 9) 2。在一些實施例中，Z 3為-N(CH 3) 2。在一些實施例中，Z 3為-C(O)N(R 9) 2。在一些實施例中，Z 3為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代。在一些實施例中，Z 3為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環。
在一些實施例中，Z 3係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，L 1為C 1-4伸烷基、C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基、伸環丙基或Y 5。
在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基、C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基、C 3-4伸鹵烷基或C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。
在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CH 3)-。在一些實施例中，L 1為C 3-4伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為伸環丙基。在一些實施例中，L 1為Y 5。
在一些實施例中，L 1為Y 5，且Y 5為C 2-4伸烯基、C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-。
在一些實施例中，L 1係選自下表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Y 1為以下之一： (a)  -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； (b)  -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2； (c)  -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 (d)  -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
在一些實施例中，Y 1為以下之一： (a)  -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； (b)  -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2；或 (c)  -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代。
在一些實施例中，Y 1為以下之一： ●    -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； ●    -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2；或 ●    -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
在一些實施例中，Y 1為以下之一： ●    -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； ●    -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 ●    -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
在一些實施例中，Y 1為以下之一： ●    -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2； ●    -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 ●    -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
在一些實施例中，Y 1為以下之一： ●    -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 ●    -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
在一些實施例中，Y 1為-O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6。在一些實施例中，Y 1為-O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)。在一些實施例中，Y 1為-OCH 2-C(O)N(R 6)(R 7)、-OCH 2-SO 2N(R 6) 2或-OCH 2-CO 2R 6。在一些實施例中，Y 1為-OCH 2-C(O)N(R 6)(R 7)。
在一些實施例中，Y 1為-O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2。在一些實施例中，Y 1為-OCH 2-N(R 6) 2、-OCH 2-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-OCH 2-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2。
在一些實施例中，Y 1為-S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代。
在一些實施例中，Y 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
在一些實施例中，Y 1係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-3鹵烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施例中，Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，Y 2為三氟甲基。在一些實施例中，Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，Y 2為甲氧基。在一些實施例中，Y 2在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 2為環丙基。在一些實施例中，Y 2在每次出現時獨立地選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Y 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基； (b)  -O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基；或 (c)  -N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，Y 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基；或 (b)  -O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基。
在一些實施例中，Y 3為以下之一： ●    -O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基；或 ●    -N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，Y 3為以下之一： ●    -(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基；或 ●    -N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，Y 3為-(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，Y 3為-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，Y 3為-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)或-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)。
在一些實施例中，Y 3為-(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)。在一些實施例中，Y 3為-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)。在一些實施例中，Y 3為-C≡C-CN。在一些實施例中，Y 3為 。在一些實施例中，Y 3為-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，Y 3為-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)。在一些實施例中，Y 3為-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)。在一些實施例中，Y 3為C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，Y 3為-O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基。在一些實施例中，Y 3為-O-(C 1-8伸烷基)-Z 3。在一些實施例中，Y 3為羥基。
在一些實施例中，Y 3為-N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。在一些實施例中，Y 3為-N(R 9) 2。在一些實施例中，Y 3為-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，Y 3為-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，Y 3係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 、 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代。
在一些實施例中，Y 4為伸環己基、 、 、 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代。
在一些實施例中，Y 4為 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基或伸吡咯啶基。在一些實施例中，Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代。
在一些實施例中，Y 4為-C≡C-。在一些實施例中，Y 4為伸環己基。在一些實施例中，Y 4為 。在一些實施例中，Y 4為 。在一些實施例中，Y 4為 。在一些實施例中，Y 4為伸噁唑基。在一些實施例中，Y 4為伸嗒嗪基。在一些實施例中，Y 4為伸氮雜環丁烷基。在一些實施例中，Y 4為伸吡咯啶基。在一些實施例中，Y 4為經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代之伸苯基。
在一些實施例中，Y 4係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Y 5為C 2-4伸烯基、C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-。在一些實施例中，Y 5為C 2-4伸烯基或C 1-2伸鹵烷基。在一些實施例中，Y 5為C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-。在一些實施例中，Y 5為C 2-4伸烯基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-。
在一些實施例中，Y 5為C 2-4伸烯基。在一些實施例中，Y 5為C 1-2伸鹵烷基。在一些實施例中，Y 5為-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-。在一些實施例中，Y 5係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，m、n、p及q獨立地表示0、1或2。
在一些實施例中，m、n、p及q獨立地表示1或2。在一些實施例中，m、n、p及q獨立地表示0或1。在一些實施例中，m、n、p及q獨立地表示0或2。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m係選自表1中所描繪之彼等。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n係選自表1中所描繪之彼等。
在一些實施例中，p為0、1或2。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p係選自表1中所描繪之彼等。
在一些實施例中，q為0、1或2。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為1或2。在一些實施例中，q係選自表1中所描繪之彼等。
如上文一般定義，式 I化合物含有至少一次出現之Y 1、Y 2、Y 3、Y 4或Y 5。在一些實施例中，式 I化合物含有至少一次出現之Y 2、Y 3、Y 4或Y 5。在一些實施例中，式 I化合物含有至少一次出現之Y 1、Y 3、Y 4或Y 5。在一些實施例中，式 I化合物含有至少一次出現之Y 1、Y 2、Y 4或Y 5。在一些實施例中，式 I化合物含有至少一次出現之Y 1、Y 2、Y 3或Y 5。在一些實施例中，式 I化合物含有至少一次出現之Y 1、Y 2、Y 3或Y 4。
在一些實施例中，式 I化合物含有Y 1。在一些實施例中，式 I化合物含有至少一次出現之Y 2。在一些實施例中，式 I化合物含有Y 3。在一些實施例中，式 I化合物含有Y 4。在一些實施例中，式 I化合物含有Y 5。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物 I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、L 1及A 1中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 I-a化合物。
在一些實施例中，本發明提供式 I-b、式 I-c或式 I-d化合物： I-b                                   I-c                                    I-d或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、A 1、Y 1、Y 3及Y 4中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 I-b、式 I-c或式 I-d化合物。
在一些實施例中，本發明提供式 I-c-1、式 I-c-2、式 I-d-1或式 I-d-2化合物： I-c-1                                              I-c-2 I-d-1                                             I-d-2或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、A 1、Y 3及Y 4中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 I-c-1、式 I-c-2、式 I-d-1或式 I-d-2化合物。
在一些實施例中，本發明提供式 I-b-1、式 I-b-2、式 I-d-3或式 I-d-4化合物： I-b-1                                I-b-2 I-d-3                                I-d-4或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、Y 1及Y 3中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 I-b-1、式 I-b-2、式 I-d-3或式 I-d-4化合物。
在一些實施例中，本發明提供式 I-b-3或式 I-c-3化合物： I-b-3                                      I-c-3或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、A 1、Y 1及Y 4中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 I-b-3或式 I-c-3化合物。
上文之描述內容描述關於式 I化合物之多個實施例。專利申請案具體涵蓋實施例之所有組合。
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供式 II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)； R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； R 3為以下之一： (a)  氫； (b)  -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基；或 (c)  C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； A 1為伸苯基或具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；其中該伸苯基及該伸雜芳基經n次出現之R 4取代； X 1為O或S； L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基；且 m及n獨立地表示0、1或2。
上述式 II中變數之定義包涵多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，i)變數之定義為選自上文所陳述之彼等化學基團之單個化學基團，ii)變數之定義為選自上文所陳述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。
在某些實施例中，化合物為式 II化合物。
如上文一般定義，R 1為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 1為-C≡C-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1係選自下表2中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 2為甲氧基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2為環丙基。在一些實施例中，R 2係選自下表2中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 3為以下之一： (a)  氫； (b)  -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基；或 (c)  C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在某個實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為以下之一： ●    -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基；或 ●    C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸炔基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3為C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 3為 、-C(H)=C(H)-(環丙基)、-(C 0-2伸烷基)-(環丙基)、-(伸苯基)-(環丙基)、-(具有1或2個氮原子之6員伸雜芳基)-(環丙基)或-C≡C-(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 3為 。在一些實施例中，R 3為-C(H)=C(H)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(C 0-2伸烷基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(伸苯基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-(具有1或2個氮原子之6員伸雜芳基)-(環丙基)。在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 1-4烷基)。
在一些實施例中，R 3為C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。在一些實施例中，R 3為C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R 3為C 1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R 3為-O-(C 0-6伸烷基)-苯基。在一些實施例中，R 3為-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，R 3為-C≡C-(C 3-6環烷基)。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 3係選自下表2中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示鹵基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R 4為甲氧基。在一些實施例中，R 4為氯。在一些實施例中，R 4為氟。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為異丙基。在一些實施例中，R 4為環丙基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基。在一些實施例中，R 4係選自下表2中所描繪之彼等。
如上文一般定義，A 1為伸苯基或具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；其中該伸苯基及該伸雜芳基經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，A 1為經n次出現之R 4取代之伸苯基。在一些實施例中，A 1為伸苯基。在一些實施例中，A 1為 。
在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；其中該伸苯基及該雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員伸雜芳基；其中該伸雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個氮原子之6員伸雜芳基；其中該伸雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，A 1為伸吡啶基或伸嘧啶基，其中每一者經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個氮原子之6員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為伸吡啶基或伸嘧啶基。
在一些實施例中，A 1係選自下表2中所描繪之彼等。
如上文一般定義，X 1為O或S。在一些實施例中，X 1為O。在一些實施例中，X 1為S。在一些實施例中，X 1係選自下表2中所描繪之彼等。
如上文一般定義，L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基或C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。
在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CH 3)-。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CF 3)-。在一些實施例中，L 1為C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為伸環丙基。在一些實施例中，L 1係選自下表2中所描繪之彼等。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m係選自下表2中所描繪之彼等。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n係選自下表2中所描繪之彼等。
在一些實施例中，本發明提供式 II-a化合物 II-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、L 1及A 1中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 II-a化合物。
在一些實施例中，本發明提供式 II-b、式 II-c或式 II-d化合物： II-b                                  II-c                                         II-d或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3及A 1中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 II-b、式 II-c或式 II-d化合物。
上文之描述內容描述關於式 II化合物之多個實施例。專利申請案具體涵蓋實施例之所有組合。
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供式 III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1； R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； R 3在每次出現時獨立地表示氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； X 1為O或S； Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 3) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 4取代； L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基；且 m及n獨立地表示0、1或2。
上述式 III中變數之定義包涵多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，i)變數之定義為選自上文所陳述之彼等化學基團之單個化學基團，ii)變數之定義為選自上文所陳述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。
在某些實施例中，化合物為式 III化合物。
如上文一般定義，R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1。在一些實施例中，R 1為 或 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 2為甲氧基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2為環丙基。在一些實施例中，R 2係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 3在每次出現時獨立地表示氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示氫、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示氫或甲基。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示鹵基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R 4為甲氧基。在一些實施例中，R 4為氯。在一些實施例中，R 4為氟。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為異丙基。在一些實施例中，R 4為環丙基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基。在一些實施例中，R 4係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個氮原子之6員伸雜芳基。在一些實施例中，A 1為伸吡啶基或伸嘧啶基。在一些實施例中，A 1為伸吡啶基。在一些實施例中，A 1為伸嘧啶基。在一些實施例中，A 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，X 1為O或S。在一些實施例中，X 1為O。在一些實施例中，X 1為S。在一些實施例中，X 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 3) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該雜芳基及該雜環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為苯基或-C(O)N(R 3) 2；其中該苯基環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或苯基；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該雜環經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環；其中該雜環經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為苯基；其中該苯基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為-C(O)N(R 3) 2。在一些實施例中，Z 1為-C(O)N(CH 3) 2。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環。在一些實施例中，Z 1為苯基。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基。在一些實施例中，Z 1為嘧啶基。在一些實施例中，Z 1為嘧啶-2-基。
在一些實施例中，Z 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基或C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。
在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CH 3)-。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CF 3)-。在一些實施例中，L 1為C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為伸環丙基。在一些實施例中，L 1係選自下表3中所描繪之彼等。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m係選自下表3中所描繪之彼等。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供式 III-1化合物： III-1或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1； R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； R 3在每次出現時獨立地表示氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； X 1為O或S； Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 3) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 4取代； L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基；且 m及n獨立地表示0、1或2。
上述式 III中變數之定義包涵多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，i)變數之定義為選自上文所陳述之彼等化學基團之單個化學基團，ii)變數之定義為選自上文所陳述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。
在某些實施例中，化合物為式 III -1化合物。
如上文一般定義，R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1。在一些實施例中，R 1為 或 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 2為甲氧基。在一些實施例中，R 2在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 2為環丙基。在一些實施例中，R 2係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 3在每次出現時獨立地表示氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示氫、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示氫或甲基。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 3在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 3係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示鹵基。在一些實施例中，R 8在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲氧基、氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示氯、氟或三氟甲基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地表示甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R 4為甲氧基。在一些實施例中，R 4為氯。在一些實施例中，R 4為氟。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為異丙基。在一些實施例中，R 4為環丙基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基。在一些實施例中，R 4係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，A 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基。在一些實施例中，A 1為吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，A 1為吡啶基。在一些實施例中，A 1為嘧啶基。在一些實施例中，A 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，X 1為O或S。在一些實施例中，X 1為O。在一些實施例中，X 1為S。在一些實施例中，X 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 3) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該雜芳基及該雜環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為苯基或-C(O)N(R 3) 2；其中該苯基環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或苯基；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 4取代。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該雜環經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環；其中該雜環經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為苯基；其中該苯基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為-C(O)N(R 3) 2。在一些實施例中，Z 1為-C(O)N(CH 3) 2。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，Z 1為具有1或2個獨立地選自氮及氧之雜原子的5-6員飽和單環雜環。在一些實施例中，Z 1為苯基。
在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 4取代。在一些實施例中，Z 1為具有1、2或3個氮原子之6員雜芳基。在一些實施例中，Z 1為嘧啶基。在一些實施例中，Z 1為嘧啶-2-基。
在一些實施例中，Z 1係選自下表3中所描繪之彼等。
如上文一般定義，L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基、C 1-4伸鹵烷基或C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。
在一些實施例中，L 1為C 1-4伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CH 3)-。在一些實施例中，L 1為C 1-4伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2伸鹵烷基。在一些實施例中，L 1為-C(H)(CF 3)-。在一些實施例中，L 1為C 1-4羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為C 1-2羥基伸烷基。在一些實施例中，L 1為伸環丙基。在一些實施例中，L 1係選自下表3中所描繪之彼等。
在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m係選自下表3中所描繪之彼等。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n係選自下表3中所描繪之彼等。
在一些實施例中，本發明提供式 III-a化合物： III-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、L 1及A 1中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 III-a化合物。
在一些實施例中，本發明提供式 III-b或式 III-c化合物： III-b                                III-c或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及A 1中之每一者單獨及以組合形式如上文所定義且在本文之實施例中描述。在一些實施例中，化合物為式 III-b或式 III-c化合物。
上文之描述內容描述關於式 III化合物之多個實施例。專利申請案具體涵蓋實施例之所有組合。
在某些實施例中，本發明提供式 IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1、-(C 1-5伸烷基)-Z 1或Y 1； R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或Y 2； R 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基； (b)  C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)；或 (c)  Y 3； R 4在每次出現時獨立地表示氫、甲基或C 3-6環烷基； R 5及R 8在每次出現時各自獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或側氧基； R 6及R 9在每次出現時各自獨立地表示氫或C 1-4烷基； R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、-CH 2C(O)OH、-CH 2CH 2-OCH 3或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成(i)含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1、2或3個額外氮原子之3-8員環，或(ii)含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、-C(O)OH、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2N(R 9) 2、-N(R 9)S(O) 2CH 3、-CH 2-OCH 3、-C(O)NH 2、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥基烷基、C 3-6環烷基、氰基及C 1-4烷基之取代基取代； A 1為伸苯基、伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代；或A 1為Y 4； X 1為O或S； Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；-C(O)N(R 4) 2；-C 1-5羥基烷基；或-C(O)-(C 1-4烷基)；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 5取代； Z 2為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； Z 3為羥基、C 1-4烷氧基、-N(R 9) 2、-C(O)N(R 9) 2或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代； L 1為C 1-4伸烷基、C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基、伸環丙基或Y 5； Y 1為以下之一： (a)  -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； (b)  -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-C(O)-(C 3-6伸環烷基)或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2； (c)  -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 (d)  -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5； Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； Y 3為以下之一： (a)  -(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基； (b)  -O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基；或 (c)  -N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)； Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 、 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代； Y 5為C 2-4伸烯基、C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-；且 m、n、p及q獨立地表示0、1或2。
上述式 I中變數之定義包涵多個化學基團。本申請案涵蓋如下實施例，例如，i)變數之定義為選自上文所陳述之彼等化學基團之單個化學基團，ii)變數之定義為選自上文所陳述之彼等的化學基團中之兩者或更多者之集合，及iii)化合物係由其中變數由(i)或(ii)定義之變數的組合來定義。
在某些實施例中，化合物為式 IV化合物。
本發明之例示性化合物在表 1中列出。 表 1.
化合物編號 化學結構
I-1
I-2
I-3
I-4
I-5
I-6
I-7
I-8
I-9
I-10
I-11
I-12
I-13
I-14
I-15
I-16
I-17
I-18
I-19
I-20
I-21
I-22
I-23
I-24
I-25
I-26
I-27
I-28
I-29
I-30
I-31
I-32
I-33
I-34
I-35
I-36
I-37
I-38
I-39
I-40
I-41
I-42
I-43
I-44
I-45
I-46
I-47
I-48
I-49
I-50
I-51
I-52
I-53
I-54
I-55
I-56
I-57
I-58
I-59
I-60
I-61
I-62
I-63
I-64
I-65
I-66
I-67
I-68
I-69
I-70
I-71
I-72
I-73
I-74
I-75
I-76
I-77
I-78
I-79
I-80
I-81
I-82
I-83 非鏡像異構物1
I-84 非鏡像異構物2
I-85
I-86
I-87
I-88
I-100
I-101
I-102
I-103
I-104
I-105
I-106
I-107
I-108
I-109
I-110
I-111
I-112
I-113
I-114
I-115
I-116
I-117
I-120
I-121
I-122
I-124
I-125
I-126
I-127
I-128
I-129
I-130
I-131
I-132
I-133
I-134
I-135
I-136
I-137
I-138
I-139
I-140
I-141
I-142
I-143
I-145
I-146
I-147
I-148
I-149
I-150
I-151
I-152
I-153
I-154
I-155
I-156
I-157
I-158
I-159
I-160
I-161
I-162
I-163
I-164
I-165
I-166
I-167
I-168
I-169
I-174
I-176
I-177
I-180
I-181
I-183
I-184
I-186
I-187
I-197
I-203
I-206
I-210
I-211
I-214
I-231
I-232
I-237
I-243
I-244
I-256
I-257
I-258
I-267
I-268
I-288
I-290
I-303
I-341
I-342
I-347
I-348
I-282
I-283
I-284
I-285
I-289
I-319
I-320
I-344
本發明之額外例示性化合物在下表 2中列出。 表 2.
化合物編號 化學結構
I-90
I-91
I-92
I-93
I-94
I-95
I-144
I-234
I-238
I-239
I-240
I-263
本發明之額外例示性化合物在下表 3中列出。 表 3.
化合物編號 化學結構
I-96
I-97
I-98
I-99
I-225
I-227
本發明之額外例示性化合物在下表 4中列出。 表 4.
化合物編號 化學結構
I-89
I-118
I-119
I-123
I-215
I-217
I-218
I-235
I-236
本發明之額外例示性化合物在下表 5中列出。 表 5.
化合物編號 化學結構
I-219
I-230
I-241
I-242
I-245
I-246
I-247
I-248
I-249
I-250
I-251
I-252
I-253
I-254
I-255
I-259
I-260
I-261
I-262
I-264
I-265
I-266
I-269
I-270
I-271
I-272
I-273
I-274
I-275
I-276
I-277
I-278
I-279
I-280
I-281
I-286
I-287
I-291
I-292
I-293
I-294
I-295
I-296
I-297
I-298
I-299
I-300
I-301
I-302
I-304
I-305
I-306
I-307
I-308
I-309
I-310
I-311
I-312
I-313
I-314
I-315
I-316
I-317
I-318
I-321
I-322
I-323
I-324
I-325
I-326
I-327
I-328
I-329
I-330
I-331
I-332
I-333
I-334
I-335
I-336
I-337
I-338
I-339
I-340
I-343
I-345
I-346
I-349
I-350
在一些實施例中，本發明提供上表1、表2、表3、表4或表5中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表1、表2、表3、表4或表5中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供上表1、表2、表3或表4中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表1、表2、表3或表4中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上表1、表2、表3或表4中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在一些實施例中，本發明提供上表4或表5中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表4或表5中列出之化合物。
在一些實施例中，本發明提供選自化合物I-1至I-214之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自化合物I-1至I-214之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含選自上述化合物I-1至I-214之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供上表1中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表1中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上表1中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供選自上表1中列出之化合物I-1至I-214之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自上表1中列出之化合物I-1至I-214之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含選自上表1中列出之化合物I-1至I-214之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供上表2中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表2中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上表2中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供選自上表2中列出之化合物I-90至I-95及I-144之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自上表2中列出之化合物I-90至I-95及I-144之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含選自上表2中列出之化合物I-90至I-95及I-144之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供上表3中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表3中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上表3中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供選自上表3中列出之化合物I-96至I-99之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自上表3中列出之化合物I-96至I-99之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含選自上表3中列出之化合物I-96至I-99之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供上表4中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表4中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上表4中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供選自上表4中列出之化合物I-89、I-118、I-119及I-123之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自上表4中列出之化合物I-89、I-118、I-119及I-123之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含選自上表4中列出之化合物I-89、I-118、I-119及I-123之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供上表5中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供上表5中列出之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上表4中列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供本文所述之化合物(諸如上文所定義之式 I、式 II或式 III化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所述之化合物(諸如上文所定義之式 I、式 II或式 III化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物，其係用作藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物，其係用於如本文所述之用於抑制GPR84之方法中、如本文所述之用於調節有需要之個體之免疫反應的方法中及/或如本文所述之用於治療GPR84依賴性病症之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物，其係用於如本文所述之用於抑制GPR84之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物，其係用於如本文所述之用於調節有需要之個體之免疫反應的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物，其係用於如本文所述之用於治療GPR84依賴性病症之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以抑制GPR84之藥劑、用以調節有需要之個體之免疫反應的藥劑及/或用以治療GPR84依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以抑制GPR84之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以調節有需要之個體之免疫反應的藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療GPR84依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所述之用於抑制GPR84之方法中、如本文所述之用於調節有需要之個體之免疫反應的方法中及/或如本文所述之用於治療GPR84依賴性病症之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所述之用於抑制GPR84之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所述之用於調節有需要之個體之免疫反應的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之化合物(諸如式 I、式 II或式 III化合物)或本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所述之用於治療GPR84依賴性病症之方法中。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明之化合物可藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。 5. 使用、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一個實施例，本發明提供一種組合物，該組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣品或患者中之GPR84或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣品或患者中之GPR84或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者口服投藥。
如本文所使用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂、諸如人類血清白蛋白之血清蛋白；諸如磷酸鹽之緩衝物質；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚環氧丙烷-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒的鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為GPR84或其突變體之抑制劑的其代謝物或殘餘物。
本文中揭示之主題包括本發明化合物之前藥、代謝物、衍生物及醫藥學上可接受之鹽。代謝物包括由包含以下之方法產生的化合物：使本發明化合物與哺乳動物持續足以產生其代謝產物的時間段接觸。若本發明化合物為鹼，則可藉由此項技術中可用的任何適合之方法來製備所需醫藥學上可接受之鹽，舉例而言，用以下各者處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及其類似物，或有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷基酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)，或其類似酸。若本發明化合物為酸，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合之方法製備，例如用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似物來處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括但不限於來源於胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺以及環胺(諸如哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽，及來源於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
本發明化合物可呈「前藥」形式，其包括具有可在活體內代謝之部分的化合物。通常，前藥藉由酯酶或藉由其他可活化藥物之機制在活體內代謝。前藥及其用途之實例為此項技術中所熟知的(參見例如Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由分別使經純化之化合物以其游離酸形式或羥基與適合的酯化劑反應。羥基可經由用羧酸處理而轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支或未分支之低碳數烷基酯部分(例如丙酸酯)、低碳數烯基酯、二-低碳數烷基-胺基低碳數烷基酯(例如二甲胺基乙酯)、醯胺基低碳數烷基酯(例如乙醯氧基甲酯)、醯氧基低碳數烷基酯(例如特戊醯氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低碳數烷基酯(例如苯甲酯)、經取代之(例如經甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基及芳基-低碳數烷基酯、醯胺、低碳數烷基醯胺、二-低碳數烷基醯胺及羥基醯胺。本發明亦包括經由其他機制在活體內轉化成活性形式之前藥。在各態樣中，本發明化合物為本文中之任何式之前藥。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在該等可接受之媒劑及溶劑中，可採用者為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊形式之經口投與而言，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部投與容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備適合的局部調配物用於此等區域或器官中之每一者。
用於低位腸道之局部投與可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部投與，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合的軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride))、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可在軟膏(諸如石蠟脂)中調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與在0.01毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天之間之劑量的抑制劑。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所述之化合物及組合物一般適用於抑制一或多個GPCR之信號傳導活性。在一些實施例中，本發明之化合物及方法抑制之GPCR為GPR84。
本發明所揭示之化合物可用於抑制GPR84之活性。GPR84為表現於免疫細胞表面上之G i耦合之G蛋白偶聯受體(GPCR)。GPR84調節諸如纖維變性病症之疾患的先天性免疫反應。
多個研究已表明，GPR84可為用於治療肥胖及/或代謝功能障礙之潛在目標。
培養物中人類分化之脂肪細胞中之GPR84基因表現藉由主要促炎性細胞介素TNF-α及IL-1β高度上調(Muredda等人 2017. Arch. Physiol. Biochem. 124(2), 97-108)。此等資料確認，在脂肪細胞中之炎症的情形下促發炎GPR84信號傳導之活化首先由Nagasaki在2012時(Nagasaki 等人 ,2012, FEBS Letters, 586,368-372)描述。
IL-33 (IL-1β超家族成員)以自分泌方式強烈上調人類分化之脂肪細胞中之GPR84 mRNA表現，其與增加之促發炎細胞介素及趨化介素，諸如IL-1beta、CCL2、IL6、CXCL2及CSF3產生相關(Zaibi等人 2018. Cytokine, 110, 189-193)。此表明，脂肪細胞中藉由促發炎刺激之GPR84活化引起進一步促炎性細胞介素釋放且鑑別假定自分泌正反饋迴路之存在。
在患有NASH之患者中肝臟中之GPR84表現上調且與疾病嚴重程度相關。在經活化人類及小鼠巨噬細胞及嗜中性球中GPR84上調。GPR84介導促進脂肪變性肝炎及纖維化之骨髓細胞浸潤。在NASH模型中GPR84之藥理學抑制顯著降低巨噬細胞累積、發炎及纖維化，類似於司隆色替(selonsertib)(ASK1抑制劑)。此等發現表明，GPR84促進肝臟損傷中之骨髓細胞浸潤且為NAFLD/NASH中之脂肪變性肝炎及纖維化的有效治療目標(Puengel等人 2020. J. Clin. Med. 9(4), 1140)。
小鼠中之GPR84缺失與NAFLD誘導之肝臟損傷降低相關。用PBI-4547 (假定的GPR84拮抗劑)處理降低肝臟、脂肪組織中NAFLD誘導之損傷且促進脂肪酸氧化(Simard等人 2020. Sci. Rep. 10(1),12778)。
具有Gpr84之整體缺失的小鼠[Gpr84基因剔除(KO)]當飼餵富集MCFA之飲食時展現出葡萄糖耐受性之輕度減損。該研究顯示，藉由中鏈脂肪酸受體GPR84 (血糖控制中之重要參與者)調節鼠類骨胳肌肉中之粒線體代謝(Montgomery MK等人, 2019. FASEB J. 33(11), 12264-12276)。
位於腸內分泌(EEC)細胞上之營養物感測受體經由偵測管腔內容物調節食慾。Peiris等人評定肥胖及胃旁路術誘導之重量損失對營養物感測G蛋白偶聯受體(GPCR)之表現的影響，且發現GPR84表現在肥胖小鼠中增加。此外，肥胖誘導之GPR84過度表現在Roux-en-Y胃旁路術手術(RYGB)之後進一步增加。包括GPR84之若干營養物感測受體誘導結腸EEC之活化。此等受體表現之深入適應性變化回應於飲食及由RYGB或卡路里限制所誘發之體重減輕而出現。(Peiris M等人, 2018. Nutrients. 10(10), 1529)
Du Toit等人研究GPR84缺失對飼餵富含長鏈脂肪酸(LCFA)或中鏈脂肪酸(MCFA)之飲食的小鼠之肥胖及糖尿病發展之影響，且發現對飼餵較高MCFA或LCFA飲食之小鼠的體重或葡萄糖耐受性無影響。GPR84可影響脂質代謝，因為GPR84 KO小鼠當飼餵LCFA膳食時具有較小肝臟及增加之心肌衰弱三酸甘油酯累積，且反應於增加之膳食MCFA具有增加之肝臟三酸甘油酯累積。(Du Toit等人2018 Eur. J. Nutr. 57(5), 1737-1746)
Hara等人之評述指示，GPR84及主要涉及能量代謝之其他游離脂肪酸受體(FFAR)被視為肥胖症及2型糖尿病之病理學中之關鍵治療性目標。(Hara等人2014. Biochim. Biophys. Acta. 1841(9), 1292-300)
Nagasaki等人在顯示在脂肪墊中之高脂肪飲食上調GPR84表現之小鼠中進行研究。此等結果表明，GPR84回應於來自浸潤巨噬細胞之TNFα而出現於脂肪細胞中，且加重在肥胖與糖尿肥胖症之間的惡性循環。(Nagasaki H.等人2012. FEBS Lett. 586(4), 368-72)
纖維化為可藉由歸因於有毒物質、病毒感染、炎症或機械應力之慢性組織損傷觸發之過程(Nanthakumar等人, 2015. Nature Reviews Drug Discovery 14, 693-720)；且可定義為細胞外基質(ECM)之異常或過量製備及積聚。
詳言之，纖維化係許多發炎性及代謝疾病中進行性器官功能障礙之關鍵驅動者，該等疾病包括特發性肺纖維化(IPF)、晚期肝臟疾病(例如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))及晚期腎臟疾病。此等疾患治療仍不良，但對於疾病機制之理解已有進展且近年來，體現鑑別尤其在IPF中需要新穎治療之臨床試驗之數目已有增加(Nanthakumar等人, 2015)。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)最初藉由純脂肪變性表徵，其進展為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，主要由除基因缺陷之外的過剩能量攝入及體能活動少引起，且與肥胖、胰島素抗性及其他相關代謝併發症密切相關。(Neuschwander-Tetri BA and Caldwell SH, 2003, Hepatology37, 1202-1219)。若未經處理，則NASH引起致死性肝功能衰竭。
促進自NAFLD進展為NASH及末期肝病的機制為複雜的，且可由急性發炎損害及氧化應力觸發。(Day and James 1998, Hepatology27, 1463-1466)。
GPR84 (亦稱為EX33)已自人類B細胞中分離出來且進行表徵(Wittenberger等人 2001, J. Mol. Biol.307, 799- 813)且亦使用簡併引子逆轉錄酶-聚合酶連鎖反應(RT-PCR)方法(Yousefi等人, 2001)。其仍為孤兒GPCR，直至鑑別碳鏈長度為9-14之中鏈脂肪酸(FFA)作為此受體之配位體(Wang等人, 2006)。
GPR84藉由中鏈FFA，諸如癸酸(Cl 0:0)、十一酸(Cl 1 :0)及月桂酸(12:0)活化，其擴增經脂多糖刺激之促發炎細胞介素/趨化介素(TNFα、IL-6、IL-8、CCL2及其他)，且在嗜中性球及單核球(巨噬細胞)中高度表現(Miyamoto等人 2016、I nt. J. Mol. Sci. 17(4) 450)。
相比之下，嗜中性球及單核球/巨噬細胞之GPR84-配位體介導之趨化性藉由GPR84拮抗劑抑制(Suzuki等人 2013. J. Biol. Chem. 288, 10684-10691.)。
儘管單核球/巨噬細胞募集至肝臟中可似乎與患有慢性肝病之患者的纖維發生同時發生(Marra等人1998. Am. J. Pathol.152, 423-430; Zimmermann等人 2010. PLOS ONE5, el 1049)，但此尚未引起新穎療法。
目前尚無批准用於治療NASH之藥物，且因此肝臟移植仍為末期疾疾患態之最後一種選擇方案。舉例而言，在IPF之情況下，儘管具有非所需副作用，但僅兩種藥物已經核准(Brunnemer等人 2018. Respiration95, 301-309; Lancaster等人, 2017, Eur. Respir. Rev.26, 170057; Richeldi等人, 2014, N. Engl. J. Med.370, 2071-2082)，且因此明顯需要經改善療法(Raghu, 2015, Am J Respir Crit Care Med191(3) 252-4)。
在小鼠聚葡萄糖硫酸鈉誘導之慢性發炎性腸病模型中，以3及10 mg/kg之每日一次劑量之強力及選擇性GPR84抑制劑GLPG1205降低疾病活動指數評分及嗜中性球浸潤，其功效與陽性對照化合物柳氮磺胺吡啶類似。(Labéguère F等人, 2020. J Med Chem. 63(22), 13526-13545)
藉由Nguyen等人之研究顯示，PBI-4050 (GPR84拮抗劑/GPR40促效劑)降低肺高血壓、肺纖維化及心臟衰竭之右腦室功能障礙。此指向作為用於靶向第II組肺高血壓之肺重塑之新穎有前景的療法之GPR84拮抗劑(Nguyen等人 2020. Cardiovasc Res. 116(1), 171-182)。
Gagnon等人之研究顯示GPR40及GPR84可表示纖維化路徑中之有前景的分子目標。投與PBI-4050 (GPR84拮抗劑以及GPR40促效劑)顯著減弱在許多損傷情形下之纖維化，如在腎臟、肝臟、心臟、肺、胰臟及皮膚纖維化中所觀測到之抗纖維化活性所證實(Gagnon等人 2018. Am J Pathol. 188(5))。
研究亦已使GPR84與急性肺損傷及/或炎症相關聯。
Alavi等人之評述概括對GPR17、GPR30、GPR37、GPR40、GPR50、GPR54、GPR56、GPR65、GPR68、GPR75、GPR84、GPR97、GPR109、GPR124及GPR126之研究，其報導在臨床前研究中之預防及/或治療多發性硬化症(MS)中之顯著效果(Alavi等人2019. Life Sci. 224, 33-40)。
若干鼠類組織中之GPR84表現在發炎性刺激下增強，諸如在內毒素血症、高血糖症及高膽固醇血症中。此等刺激亦增加巨噬細胞中之GPR84表現，而選擇性GPR84受體促效劑(6-OAU)觸發在巨噬細胞中之促發炎細胞介素及吞噬作用之增加分泌(Recio等人 2018. Front. Immunol. 9, 1419)。結果顯示，一旦創建炎症，GPR84充當巨噬細胞中之發炎性信號傳導之強化子，且拮抗GPR84受體之分子可為發炎性及代謝疾病中之潛在治療性工具。
與其他GPR84配位體相比，發現DL-175，一種在巨噬細胞中產生不同功能性作用的強力及選擇性結構上新穎分子(Lucy等人2019. ACS Chem. Biol. 14(9), 2055-2064)。此研究確定GPR84促效作用引起巨噬細胞中之增加之趨化性及/或吞噬作用(亦稱巨噬細胞活化)。
GPR84在幾個高度富集於來自COVID-19患者BALF細胞之RNA-seq數據集分析中之促發炎嗜中性球-相關基因中(Didangelos, A. 2020. mSphere. 5(3), e00367-20)。
在急性肺發炎模型中，LPS誘導肺泡巨噬細胞自CD11 lo轉換至更高發炎CD11 hi狀態，其惡化肺損傷過程(Yin等人2020. Mucosal Immunol. 13(6), 892-907)。GPR84在患病肺組織中高度表現且參與細胞介素釋放、吞噬作用及肺泡巨噬細胞之狀態轉換。GPR84可表示急性呼吸窘迫症候群之潛在治療目標。
Köse等人製備用於研究受體配位體之結合親和力的第一GPR84促效劑放射性配位體(氚化)。應注意，發現GPR84涉及與胃食道逆流病、發炎性腸病、多發性硬化症、神經性病變疼痛及阿茲海默氏病相關之發炎性過程。此外，GPR84已與肥胖及糖尿病有關。初步跡象指示GPR84可能與白血球生成、破骨細胞生成以及器官纖維化相關，許多發炎性及代謝疾病之病理性結果。(Köse M等人, 2020. J. Med. Chem. 63(5), 2391-2410)。
Müller等人對醣蛋白之整體分析鑑別出內毒素耐受性單核球及GPR84作為TNFα表現調節劑之標記物。(Müller MM等人, 2017 Sci Rep. 7(1), 838)。
Venkataraman等人之研究表明，GPR84回應於CD3交聯調節T淋巴球產生IL-4，揭露GPR84在調節活化T細胞中早期IL-4基因表現中之新穎作用(Venkataraman C等人, 2005. Immunol Lett. 101(2), 144-53)。
另外，GPR84已與神經性病變疼痛及/或神經病變相關。
Gao等人已顯示，DOK3藉由與GPR84相互作用而涉及神經性病變疼痛中之微膠質細胞活化，揭示DOK3與GPR84在誘導發炎反應中的物理性關聯。其假設靶向轉接蛋白DOK3可為緩解脊髓中之神經性病變疼痛的藥物方法打開新通道(Gao WS等人 2020. Aging(Albany NY). 12.)。
Kozela等人之研究對CBD在重複氯胺酮(KET)投與誘導之精神分裂症樣認知缺陷之藥理學模型中之行為影響顯示，CBD逆轉由KET誘發之CBD逆轉的轉錄變化，包括Gpr84基因(Kozela E等人 2020. Mol Neurobiol. 57(3), 1733-1747)。
Wei等人之研究證明，G蛋白偶聯受體84 (GPR84)之促效劑改變細胞形態及活動性，但不在微神經膠質細胞中誘導促炎性反應。該研究表明微型神經膠質GPR84可為微神經膠質細胞相關疾病，諸如多發性硬化症及阿茲海默氏病中之治療目標(Wei L等人, 2017. J Neuroinflammation. 14(1), 198)。
Nicol等人研究GPR84在實驗神經性病變疼痛中之作用且顯示GPR84係經由巨噬細胞調節而促成感受傷害性信號傳導之促炎性受體，而在其不存在時此等細胞對發炎性損害之反應減弱(Nicol LS等人, 2015. J Neurosci. 35(23), 8959-69)。
Mededdu等人發現在微神經膠質細胞及星形膠質細胞兩者中誘導Gpr84之表現且在病毒感染後之CNS中上調，表明Gpr 84表現可為在CNS之損害或損傷期間神經膠質活化之適用量測(Madeddu S等人, 2015. PLoS One. 10(7), e0127336)。
Bouchard等人發現患有內毒素血症之小鼠以較強及持續方式在微神經膠質細胞中表現GPR84，使得GPR84成為微膠質細胞活化之敏感性標記物，其可在神經免疫過程中起重要調控作用，作用於促炎性介體之下游(Bouchard C等人, 2007. Glia. 55(8), 790-800)。
GPR84亦與作為潛在疾病目標之發炎性腸病有關。
Planell等人將GPR84鑑別為適用作潰瘍性結腸炎中之黏膜癒合及內窺鏡反應的非侵入替代標記物之轉錄血液生物標記物。在14週處理時，對抗TNF治療之反應誘導與內窺鏡活性變化相關之血液 HP、 CD177、 GPR84及 S100A12轉錄物中之改變(Planell N等人, 2017. J Crohns Colitis. 11(11), 1335-1346)。
Abdel-Aziz等人之研究發現GPR84及TREM-1信號傳導引起逆流性食道炎之發病機制，表明GPR84在胃-食道逆流病(GERD)之發病機制中發揮重要作用(Abdel-Aziz等人, 2016 Mol Med. 21(1), 1011-1024)。
Dietrich等人表明GPR84在白血病幹細胞(LSC)中異常β-連環蛋白信號傳導以維持幹細胞衍生之混合譜系白血病(MLL)白血球生成，GPR84在藉由使LSC中之異常β-連環蛋白信號傳導維持充分發展之急性骨髓性白血病(AML)中之先前未識別之作用，且表明靶向致癌GPR84/β-連環蛋白信號傳導軸可表示AML之新穎治療策略(Dietrich PA等人, 2014. Blood. 124(22), 3284-94)。
藉由針對肝細胞癌(HCC)中之預後值之腫瘤微環境相關基因探索癌症基因體圖譜(TCGA)資料庫，Deng等人在適用作HCC預後之候選生物標記物的一組差異表現基因(DEG)中鑑別出GPR84 (Deng Z等人, 2019. Biomed Res Int. 2019, 2408348)。
Wang等人之基因晶片表現分析揭示在大梯度高磁場下骨細胞中包括GPR84之能量代謝相關基因之變化。鑑別對特殊環境之敏感性基因(諸如GPR84)可提供用於預防且治療骨質流失或骨質疏鬆之一些潛在目標(Wang Y等人 2015. PLoS One. 10(1), e0116359)。
Park等人之研究表明，GPR84經由抑制NF-κB及MAPK信號傳導路徑來控制破骨細胞生成，顯示GPR84充當破骨細胞生成之負調節劑，表明其可為破骨細胞介導之骨骼破壞性疾病之潛在治療目標(Park JW等人, 2018. J Cell Physiol. 233(2), 1481-1489)。
Zhu等人之末梢血液單核細胞的全基因體轉錄及DNA甲基化分析鑑別出全身性紅斑性狼瘡症中之異常基因調節路徑。與SLE LN-患者相比，MX1、GPR84及E2F2之基因表現在全身性紅斑狼瘡(SLE)狼瘡性腎炎(LN)+中增加(Zhu H等人, 2016. Arthritis Res Ther. 18, 162)。
在一個實施例中，本文揭示之主題係關於一種抑制GPR84之方法，該方法包含使GPR84與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物接觸。
在某些實施例中，本文所揭示之主題係針對一種用於調節有需要之個體之免疫反應的方法，其中該方法包含向該個體投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物。
本發明之化合物直接與GPR84結合且抑制其信號傳導活性。在一些實施例中，本發明之化合物降低、抑制或以其他方式減弱GPR84介導之發炎反應。
本發明所揭示之化合物可能或可能不為特異性GPR84拮抗劑。特異性GPR84拮抗劑使GPR84之生物活性降低在統計上高於拮抗劑對任何其他蛋白質(例如，其他GPCR)之抑制作用的量。在某些實施例中，本發明所揭露之化合物特異性抑制GPR84之信號傳導活性。在此等實施例中之一些中，GPR84之GPR84拮抗劑的IC 50為用於藉由游離脂肪酸(FFA)或其他GPCR類型(例如，A類GPCR)活化之另一GPCR之GPR84拮抗劑之IC 50的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更低。
本發明所揭示之化合物可用於抑制GPR84之方法中。此類方法包含使GPR84與有效量之本發明所揭示之化合物接觸。「接觸」意欲使化合物與經分離之GPR84 GPCR或表現GPR84之細胞(例如，T細胞或B細胞)在足夠接近內，使得化合物能夠與GPR84結合且抑制其活性。可經由向個體投與化合物來活體外或活體內使化合物與GPR84接觸。
用以量測GPR84之信號傳導活性的此項技術中已知之任何方法可用以確定是否已抑制GPR84，包括試管內檢定或量測GPR84信號傳導活性之下游生物作用
本發明所揭示之化合物可用於治療GPR84依賴性病症。如本文中所使用，「GPR84依賴性病症」為其中GPR84活性為病理學疾患之成因或維持所需之病理學疾患。在一些實施例中，GPR84依賴性病症為發炎性疾患。
本發明所揭示之化合物亦可用於調節有需要之個體之免疫反應。此類方法包含投與有效量的本發明化合物。
如本文所用，「調節免疫反應」係指對抗原之任何免疫原性反應的調節。
在本發明之另一態樣中，本發明提供用於療法中之新穎的本發明化合物。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療易患或罹患本文列出之疾患的哺乳動物的方法，且特定言之此類症狀可能與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈相關，例如發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病，該方法包含投與治療有效量之本發明化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。
在另一態樣中，本發明提供一種適用於治療或預防選自本文所列之彼等之疾患的本發明之化合物，特定言之此類症狀可能與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈相關，諸如發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病。
在額外態樣中，本發明提供使用本文所揭示之代表性合成方案及途徑合成本發明之化合物的方法。
因此，本發明之主要目標為提供可改變GPR84之活性且因此預防或治療可與其因果地相關之任何疾患的本發明之化合物。
本發明之另一目的為提供一種可治療或緩解可與GPR84之活性及/或表現及/或分佈因果相關的諸如發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病的疾患或疾病或其症狀。
本發明之又另一目的為提供可用於治療或預防各種疾病病況之醫藥組合物，包括可能與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈相關之疾病，諸如發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病。
熟習此項技術者由考慮隨後實施方式將顯而易見其他目標及優勢。
本發明提供調節(例如，抑制) GPR84活性之方法，該方法包含向患者投與本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。
在本文所述之方法中，本發明化合物或其醫藥組合物係向患有癌症之個體投與。
在某些實施例中，本文所揭示之主題係針對一種用於治療GPR84依賴性病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物。在此實施例之某些態樣中，GPR84依賴性病症為癌症。
在一些實施例中，本文揭示之主題涉及一種用於治療慢性病毒感染之方法。在一些實施例中，本文揭示之主題涉及使用GPR84抑制劑作為輔助治療以增加疫苗接種功效。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前驅體藥物，及醫藥學上可接受之載劑。
在某些態樣中，本發明提供一種治療細胞增殖病症(包括癌症)之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之細胞增殖病症的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，細胞增殖病症為癌症。
可使用本發明之化合物治療之癌症之實例包括但不限於慢性或急性白血病，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、兒童固態腫瘤、淋巴球性淋巴瘤及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明之化合物治療之癌症包括但不限於血液癌(例如，淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL及該等癌症之組合。
在某些實施例中，癌症係白血病。在另一個實施例中，癌症係選自由急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病組成之群。
在某些實施例中，癌症係選自白血病及血液癌症。在特定實施例中，癌症存在於成年患者中；在其他實施例中，癌症存在於小兒患者中。在特定實施例中，癌症為AIDS相關的。
在特定實施例中，癌症係選自白血病及血液癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)相關之高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病、朗格漢斯細胞組織細胞增多病(Langerans cell histiocytosis)、毛細胞白血病及包括漿細胞瘤及多發性骨髓瘤之漿細胞贅瘤。本文中提及之白血病可為急性或慢性的。
在一些實施例中，可使用本發明之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌症。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
如本文所使用，術語『發炎性疾患』係指包括以下之疾患組：發炎性腸病(IBD) (例如，克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)及肺間質性疾病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、牛皮癬、痛風、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘、鼻炎)及內毒素驅動之疾病病況(例如，在繞道手術之後的併發症或引起例如慢性心臟衰竭之慢性內毒素病況)。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘)及發炎性腸病。在另一個特定態樣中，術語係指葡萄膜炎、牙周炎、食道炎、嗜中性白細胞皮膚病(例如，壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群)、重度哮喘及由針對活化免疫反應之腫瘤學治療引起的皮膚及/或結腸炎症。
如本文所用，術語『疼痛』係指特徵為感覺不合意的疾病或病症，該感覺通常由劇烈或損害性刺激引起，且包括但不限於感受傷害性疼痛、發炎性疼痛(與組織損傷及發炎性細胞浸潤相關)及神經性或功能異常疼痛(由神經系統之損傷或功能異常引起)及/或與本文中所提及之疾患相關或由疾患引起之疼痛。疼痛可為急性或慢性的。
如本文所用，術語『神經發炎性疾患』係指藉由與炎症、髓鞘脫失及軸突損傷相關之突然神經缺陷表徵的疾病或病症，且包括但不限於諸如格利-巴瑞症候群(GBS)、多發性硬化症、軸突退化及自體免疫性腦脊髓炎之疾患。
如本文所用，術語『神經退化性疾患』係指藉由與神經元結構或功能之進行性損失，包括神經元死亡表徵的疾病或病症，且包括但不限於諸如失智症、變性性失智症、老年癡呆症、血管性癡呆、與顱內占位性病變相關之失智症、與老化相關之輕度認知障礙、年齡相關記憶障礙及/或周邊神經病之疾患。特定言之，術語係指視網膜病、青光眼、黃斑變性、中風、大腦缺血、創傷性腦損傷、阿耳滋海默症、匹克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏病、庫賈氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、運動神經元疾病(MND)、脊髓小腦失調(SCA)及/或脊髓性肌萎縮(SMA)。更特定言之，術語係指視網膜病、青光眼、黃斑變性、中風、大腦缺血、創傷性腦損傷、阿耳滋海默症、匹克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏病、庫賈氏病及/或肌肉萎縮性側索硬化(ALS)。
如本文所用，術語『感染性疾病』係指細菌感染性疾病，且包括但不限於諸如以下之疾患：敗血症、敗血症、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、肺結核及涉及例如耶爾森菌屬、沙門氏菌屬、衣原體屬、志賀氏桿菌屬或腸內細菌物質之其他感染。
如本文所使用，術語『自體免疫性疾病』係指包括以下之疾病組：障礙性氣管疾病(包括諸如COPD (慢性阻塞性肺病)之疾患)、牛皮癬、哮喘(例如，內因性哮喘、外因性哮喘、粉塵性哮喘、嬰兒性哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如，遲發型哮喘及呼吸道過度反應)、支氣管炎(包括支氣管哮喘)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症、I型糖尿病及與其相關之併發症、異位性濕疹(異位性皮膚炎)、接觸性皮炎及其他濕疹性皮膚炎、血管炎、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
如本文所用，術語『內分泌及/或代謝疾病』係指涉及身體之某些激素產量過多或不足的病況組，而代謝病症影響身體加工某些營養物及維生素之能力。內分泌病症包括甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)及愛迪生氏病(Addison's disease))及卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)等等。代謝病症之一些實例包括囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。代謝障礙之特定實例係肥胖症。
如本文所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或兩者之疾病。特定言之，心血管疾病包括心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎、限於單個器官或組織之功能不全。特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
如本文所用，術語『白血病』係指血液及血液形成器官之贅生性疾病。此類疾病可造成骨髓及免疫系統功能障礙，其使得主體極易感染及出血。特定言之，術語白血病係指急性骨髓性白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
如本文所用，術語『涉及免疫細胞功能受損之疾病』包括具有諸如復發性及持續性病毒及細菌感染及緩慢恢復之症狀的疾患。其他不可見症狀可能無法將腸或整個身體中之寄生蟲、酵母及細菌病原體殺滅。
如本文所用，術語『纖維化疾病』係指如下疾病，其以因細胞外基質過度產生、沈積及收縮所致之過度結疤為特徵，且與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或纖維母細胞補充增加相關，且包括但不限於個別器官或組織之纖維化，該等器官或組織係諸如心臟、腎臟、肝臟、關節、肺、肋膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道。特定言之，術語纖維化疾病係指特發性肺纖維化(IPF)；囊腫性纖維化、不同病源學之其他擴散實質性肺病，包括醫原性藥物誘導之纖維化、職業及/或環境誘導之纖維化、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、超敏肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳疾病(赫普症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝儲存疾病、家族間質性肺病)；輻射誘導之纖維化；慢性阻塞性肺病；硬皮病；博萊黴素誘導之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘導之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎臟纖維化；小管間質性纖維化；腎絲球腎炎；糖尿病腎病變；IgA腎病；高血壓；奧爾波特症候群(Alport syndrome)；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘導之肝纖維化；毒性/藥物誘導之肝纖維化；血色沉著病；酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；膽汁淤積，膽管道損傷；原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)；感染誘導之肝纖維化；病毒誘導之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜疤痕；肥厚性疤痕；杜普宜特朗氏病、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；全身性硬化症、脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；杜氏肌營養不良(DMD)相關之肌骨胳纖維化、血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏肉芽腫病；佩洛尼氏疾病或慢性淋巴球性。更特定言之，術語「纖維化疾病」係指特發性肺纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、門靜脈高血壓、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。最特定言之，術語「纖維化疾病」係指非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。或者，最特定言之，術語「纖維化疾病」係指IPF。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防患上本文所提及疾病中之任一者或降低其風險；例如預防可能易患上某種疾病、疾患或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症候學的個體患上該疾病、疾患或病症或降低其風險。
本發明所揭示之化合物可以此項技術中已知的任何適合的方式投與。在一些實施例中，靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、腦室內、瘤內或鼻內投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。
在一些實施例中，連續地投與GPR84拮抗劑。在其他實施例中，間歇地投與GPR84拮抗劑。此外，用有效量之GPR84拮抗劑治療個體可包括單一治療或可包括一系列治療。
應理解，活性化合物之適合的劑量取決於在一般熟練醫師或獸醫之知識範圍內的多種因素。活性化合物之劑量將例如取決於個體之年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投與時間、投與途徑、排泄率及任何藥物組合而變化。
亦應理解，用於治療之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之有效劑量可在特定治療時程內增加或減少。劑量之變化可由診斷檢定之結果引起及變得顯而易見。
在一些實施例中，以在約0.001 μg/kg及約1000 mg/kg之間，包括但不限於約0.001 μg/kg、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、100 μg/kg、250 μg/kg、500 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg及200 mg/kg的劑量向該個體投與GPR84拮抗劑。
在本文所述之方法中，該方法可進一步包含向個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，同時向個體投與化學治療劑及化合物或組合物。在此實施例之某些態樣中，在投與化合物或組合物之前向個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，在投與化合物或組合物之後向個體投與化學治療劑。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與療法。在其他實施例中，治療可在症狀不存在時投與。舉例而言，可在症狀發作之前向敏感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他敏感性因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。
術語「投與(administration/administering)」包括將化合物引入至個體中以發揮其預期功能之途徑。可使用之投與途徑之實例包括注射(皮下、靜脈內、非經腸、腹膜內、鞘內)、局部、經口、吸入、經直腸及經皮。
術語「有效量」包括在所需劑量及時段下有效達成期望結果之量。有效量之化合物可根據諸如以下因素改變：個體疾病病況、年齡及體重以及化合物在個體中引起所需反應之能力。可調節劑量方案以提供最優治療反應。
如本文所用，片語「全身投與」、「全身性投與」、「外周投與」及「外周投與」意謂投與化合物、藥物或其他物質，以使其進入患者之系統，且因此經歷代謝及其他類似過程。
片語「治療有效量」意謂本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、疾患或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、疾患或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、疾患、或病症之一或多種症狀發作。在癌症之情況下，藥物之治療有效量可減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)癌細胞向周邊器官浸潤；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)腫瘤癌轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症相關之症狀中之一或多者。對於藥物可阻止現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞的程度，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或確定反應率(RR)來量測功效。
術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在某些實施例中，個體為人類。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，以用於預防及/或治療一或多個纖維化疾病。在一個特定實施例中，纖維化疾病為NASH及/或NAFLD。在一個最特定實施例中，纖維化疾病為NASH。在另一個最特定實施例中，纖維化疾病為特發性肺纖維化(IPF)。
在另一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其係用於製造用於預防及/或治療一或多種纖維化疾病之藥劑。在一個特定實施例中，纖維化疾病為NASH及/或NAFLD。在一個最特定實施例中，纖維化疾病為NASH。在另一個最特定實施例中，纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患纖維化疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。在一個特定實施例中，纖維化疾病為NASH及/或NAFLD。在一個最特定實施例中，纖維化疾病為NASH。在另一個最特定實施例中，纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一個特定實施例中，另一治療劑為纖維化疾病治療劑。在一個特定實施例中，纖維化疾病為NASH及/或NAFLD。在一個最特定實施例中，纖維化疾病為NASH。在另一個最特定實施例中，纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其係用於預防及/或治療NAS評分為至少3、至少4、至少5、至少6或至少7之個體。
在另一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其係用於製造供預防及/或治療NAS評分為＞5之個體用之藥劑。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療NAS評分＞5之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者，其用於治療或防治該纖維化疾病，特定言之NASH，及/或NAFLD，更特定言之NASH。
在其他治療方法實施例中，預防及/或治療哺乳動物之方法包含量測個體之用力肺活量(FVC)，其中FVC在治療後未降低。在一個特定實施例中，FVC在12、16、20或26週之處理週期內不降低。在另一個實施例中，該方法包含量測個體之FVC，其中該FVC增加至少l mL、至少2 mL、至少3 mL、至少4 mL、至少5 mL、至少6 mL、至少7 mL或至少8 mL。在特定實施例中，FVC經12、16、20或26週治療之時段增加至少l mL、至少2 mL、至少3 mL、至少4 mL、至少5 mL、至少6 mL、至少7 mL或至少8 mL。
在一個實施例中，該方法包含量測呼吸道體積，其中該呼吸道體積降低不超過5 mL/L、不超過4 mL/1或不超過3 mL/L。在一個實施例中，呼吸道體積降低在12、16、20或26週治療之後不超過5 mL/L、不超過4 mL/1或不超過3 mL/L。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或疾患之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
在某些實施例中，與另一治療劑組合投與所提供之組合或其組合物。
本發明之化合物可用作治療哺乳動物中與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈因果相關或可歸因於其之疾患的治療劑。
因此，本發明之化合物及醫藥組合物適用作在包括人類之哺乳動物中預防及/或治療發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾患、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝性疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病。
因此，在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，適用作藥劑。
因此，在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，適用作製造藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有或處於患上本文所揭示之疾病之風險下的哺乳動物的方法。在一個特定態樣中，本發明提供一種在包括人類之哺乳動物中治療患有或處於患上發炎性疾患、疼痛、神經發炎性疾患、神經退化性疾患、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝性疾病、心血管疾病、白血病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病之風險下的哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。
在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療發炎性疾患。在特定實施例中，發炎性疾患選自發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)。在另一個特定實施例中，發炎性疾患選自葡萄膜炎、牙周炎、食道炎、嗜中性白細胞皮膚病(例如，壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群)、重度哮喘及由針對活化免疫反應之腫瘤學治療引起的皮膚及/或結腸炎症。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於製造用於預防及/或治療發炎性疾患之藥劑。在特定實施例中，發炎性疾患選自發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)。在另一個特定實施例中，發炎性疾患選自葡萄膜炎、牙周炎、食道炎、嗜中性白細胞皮膚病(例如，壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群)、重度哮喘及由針對活化免疫反應之腫瘤學治療引起的皮膚及/或結腸炎症。
在另一態樣中，本發明提供一種患有或處於患上選自發炎性疾患(例如，發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)及肺間質性疾病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎性疾患、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病的疾病之風險下的哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患發炎性疾患之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。在特定實施例中，發炎性疾患選自發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)。在另一個特定實施例中，發炎性疾患選自葡萄膜炎、牙周炎、食道炎、嗜中性白細胞皮膚病(例如，壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群)、重度哮喘及由針對活化免疫反應之腫瘤學治療引起的皮膚及/或結腸炎症。
在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療疼痛。在一個特定實施例中，疼痛為急性或慢性的，且選自感受傷害性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性或功能不良性疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於製造用於預防及/或治療疼痛之藥劑。在一個特定實施例中，疼痛為急性或慢性的，且選自感受傷害性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性或功能不良性疼痛。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患疼痛之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。在一個特定實施例中，疼痛為急性或慢性的，且選自感受傷害性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性或功能不良性疼痛。
在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其適用於預防及/或治療神經發炎性疾患、格利-巴瑞症候群(GBS)、多發性硬化症、軸突退化、自體免疫性腦脊髓炎。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，該醫藥組合物包含適用於製造用以預防及/或治療神經發炎性疾患、格利-巴瑞症候群(GBS)、多發性硬化症、軸突退化、自體免疫性腦脊髓炎之藥劑的本發明之化合物。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患神經發炎性疾患、格利-巴瑞症候群(GBS)、多發性硬化症、軸突退化、自體免疫性腦脊髓炎之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。
在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療感染性疾病。在特定實施例中，感染性疾病選自敗血症、敗血症、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、肺結核及涉及例如耶爾森菌屬、沙門氏菌屬、衣原體屬、志賀氏桿菌屬、腸內細菌物質之其他感染。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其適用於製造用以預防及/或治療感染性疾病之藥劑。在特定實施例中，感染性疾病選自敗血症、敗血症、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、肺結核及涉及例如耶爾森菌屬、沙門氏菌屬、衣原體屬、志賀氏桿菌屬、腸內細菌物質之其他感染。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患感染性疾病之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。在特定實施例中，感染性疾病選自敗血症、敗血症、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、肺結核及涉及例如耶爾森菌屬、沙門氏菌屬、衣原體屬、志賀氏桿菌屬、腸內細菌物質之其他感染。
在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療自體免疫性疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病。在特定實施例中，自體免疫性疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病選自COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於製造用於預防及/或治療自體免疫性疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病的藥劑。在特定實施例中，自體免疫性疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病選自COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患自體免疫性疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。在特定實施例中，自體免疫性疾病及/或涉及免疫細胞功能受損之疾病選自COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病。在特定實施例中，內分泌及/或代謝疾病選自甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏症候群及愛迪生氏病)、卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)、囊腫性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其係用於製造用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病之藥劑。在特定實施例中，內分泌及/或代謝疾病選自甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏症候群及愛迪生氏病)、卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)、囊腫性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患內分泌及/或代謝疾病之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明之化合物或本文所述之醫藥組合物中之一或多者。在特定實施例中，內分泌及/或代謝疾病選自甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏症候群及愛迪生氏病)、卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)、囊腫性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。
作為本發明之另一態樣，提供一種本發明之化合物，其尤其在治療或預防前述疾患及疾病中用作藥劑。本文亦提供該化合物在製造用於治療或預防前述疾患及疾病中之一者之藥劑中的用途。
本發明方法之特定方案包含向罹患發炎性疾患的個體投與有效量之本發明之化合物維持一段足以降低該個體之發炎程度且較佳終止引起該發炎之過程的時間。該方法之特定實施例包含向易患或罹患發炎性疾患發展的個體投與有效量之本發明之化合物維持一段足以分別降低或預防該個體之發炎且較佳終止引起該發炎之過程的時間。
注射劑量範圍介於約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h，全部持續約1至約120小時及尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多預負載大丸劑以達到充分穩態水準。對於40至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約2公克/天。
一般選擇經皮給藥以提供與使用注射給藥所達成的血液濃度相比類似或較低的血液濃度。
當用於預防疾患發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向在罹患該疾患之風險下的患者投與本發明之化合物。處於罹患特定病況之風險下的患者通常包括具有該病況之家族病史之彼等患者，或已藉由遺傳測試或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等患者。
本發明化合物可作為單獨活性劑投與或可與其他治療劑，包括展示相同或類似治療活性及確定對此類組合投與安全且有效之其他化合物組合投與。在一個具體實施例中，共投與兩種(或更多種)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。
在一個實施例中，本發明之化合物係與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防發炎性疾患；特定藥劑包括但不限於免疫調節劑(例如，硫唑嘌呤(azathioprine))、皮質類固醇(例如，普賴蘇穠(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A (cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸酯(Mycophenolate)、莫非替克(Mofetil)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3) (OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共同投與以用於治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)；特定藥劑包括但不限於鎮痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS (例如但不限於甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫丁二鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯喹、羥基氯喹、硫唑嘌呤及環孢素(cyclosporin))及生物DMARDS(例如但不限於英利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、戈利木單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、托西利單抗、介白素1阻斷劑及阿巴西普)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防自體免疫性疾病，特定藥劑包括但不限於：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如，嘌呤類似物)、烷基化劑(例如，氮芥(環磷醯胺)、亞硝基脲、鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如，甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗生素(例如，放線菌素蒽環黴素、絲裂黴素C、博萊黴素及光神黴素(mithramycin))、抗體(例如，抗CD20、抗CD25或抗CD3 (OTK3)單株抗體、Atgam®及Thymoglobuline®)、環孢素、他克莫司、雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如，英利昔單抗(Remicade®)、依那西普(Enbrel®)或阿達木單抗(Humira®))、黴酚酸酯、芬戈莫德(Fingolimod)及多球殼菌素(Myriocin)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防感染性疾病；特定藥劑包括但不限於抗生素。在一個特定實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防對人體之任何器官的感染；特定藥劑包括但不限於：胺基糖苷類、安莎黴素、碳頭孢烯、碳青黴烯、頭孢菌素、糖肽、林可醯胺類、大環內酯、單醯胺菌素、硝基呋喃、青黴素、多肽、喹啉酮、磺醯胺、四環素、抗分支桿菌藥劑以及氯胺苯醇、磷黴素、利奈唑胺、甲硝噠唑、莫匹羅星、利福黴素、甲碸黴素及磺甲硝咪唑。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防血管炎，特定藥劑包括但不限於類固醇(例如，普賴松、普賴蘇穠)、環磷醯胺及在皮膚感染之情況下之最終抗生素(例如，頭孢氨苄)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防食道炎；特定藥劑包括但不限於：抗酸(例如，含有氫氧化鋁、氫氧化鎂及/或聚二甲矽氧烷之調配物)、H2-拮抗劑(例如，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁)、質子泵抑制劑(例如，奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑)及糖皮質激素(例如，普賴松、布地奈德)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防IPF；特定藥劑包括但不限於吡非尼酮(pirfenidone)及波生坦(bosentan)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共同投與以用於治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD；特定藥劑包括但不限於：β2-腎上腺素受體促效劑(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼激導性劑(例如，異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(口服或吸入)長效β2-促效劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及持續釋放口服沙丁胺醇)、吸入類固醇與長效支氣管擴張劑之組合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅、布地奈德(budesonide)/福莫特羅)、白三烯拮抗劑及合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))、介體釋放之抑制劑(例如色甘酸鹽(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、磷酸二酯酶-4抑制劑(例如，羅氟司特)、IgE反應之生物調節劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組織胺(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、菲索芬那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如羥甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
另外，本發明之化合物可與哮喘及/或COPD之緊急療法組合投與，此類療法包括氧氣或氦氧混合氣投與、霧化沙丁胺醇或特布他林(視情況與抗膽鹼激導性劑(例如異丙托銨(ipratropium))組合)、全身性類固醇(口服或靜脈內劑，例如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、地塞米松或羥皮質酮)、靜脈內沙丁胺醇、非特異性β促效劑、注射或吸入劑(例如腎上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素)、抗膽鹼激導性劑(IV或霧化劑，例如格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼、苄胺茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張效果之吸入麻醉劑(例如異氟烷(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮(ketamine)及靜脈內硫酸鎂。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共同投與以用於治療及/或預防發炎性腸病(IBD)，特定藥劑包括但不限於：糖皮質激素(例如普賴松、布地奈德)；合成疾病改良、免疫調節劑(例如甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢素)及生物疾病改良、免疫調節劑(英利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共同投與以用於治療及/或預防疼痛，諸如非麻醉及麻醉鎮痛劑；特定藥劑包括但不限於：撲熱息痛、乙醯水楊酸、NSAID、可待因、二氫可待因、曲馬多、戊唑星、哌替啶、替利定、丁丙諾啡(buprenorfine)、芬太尼、氫嗎啡酮(hydromorfon)、美沙冬(methadon)、嗎啡鹼、羥考酮、哌腈米特、他噴他多或其組合。
白血病治療過程包含化學療法、生物療法、靶向療法、放射療法、骨髓移植及/或其組合。
用於急性淋巴母細胞白血病(ALL)之其他治療劑的實例包含甲胺喋呤、奈拉濱、天冬醯胺酶、菊歐文氏菌、布林莫單抗、道諾黴素、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達沙替尼、小紅莓、伊馬替尼、普納替尼長春新鹼、巰基嘌呤、培門冬酶及/或普賴松。
用於急性骨髓性白血病(AML)之其他治療劑的實例包含三氧化二砷、道諾黴素、環磷醯胺、阿糖胞苷、小紅莓、艾達黴素、米托蒽醌及/或長春新鹼。
用於慢性淋巴球性白血病(CLL)之其他治療劑的實例包含阿侖單抗、苯丁酸氮芥、奧伐木單抗、苯達莫司汀、環磷醯胺、氟達拉賓、阿托珠單抗、依魯替尼、艾德昔布、氮芥、普賴松及/或利妥昔單抗。
慢性骨髓性白血病(CML)之其他治療劑的實例包含伯舒替尼、白消安、環磷醯胺、阿糖胞苷、達沙替尼、伊馬替尼、普納替尼、氮芥、尼羅替尼及/或奧馬他辛。
毛細胞白血病之其他治療劑的實例包含克拉屈濱(cladiribine)、噴司他丁及/或干擾素α-2b。
如熟習此項技術者將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案之部分向患者遞送兩種或更多種治療劑之任何方式。而兩種或更多種試劑可單個調配物中同時投與，此並非必需。該等試劑可在不同調配物中且在不同時間投與。
在一個實施例中，本發明化合物與一或多種其他治療劑共同投與用於治療及/或預防纖維化疾病。在一個特定實施例中，本發明化合物與一或兩種其他治療劑共同投與用於治療及/或預防纖維化疾病。在一更特定實施例中，本發明化合物與另一治療劑共同投與用於治療及/或預防纖維化疾病。
在一個實施例中，用於治療及/或預防纖維化疾病之其他治療劑包括但不限於5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮(吡非尼酮)；尼達尼布(Ofev®或Vargatef®)；STX-100 (ClinicalTrials.gov標識符NCT01371305)、FG-3019 (ClinicalTrials.gov標識符NCT01890265)、雷布瑞奇單抗(CAS n# 953400-68-5)；塔羅金單抗(CAS n# 1044515-88-9)、CC-90001 (ClinicalTrials.gov標識符NCT03142191)、泰魯斯特(MN- 001；ClinicalTrials.gov標識符NCT02503657)、ND-L02-s020l (ClinicalTrials.gov標識符NCT03538301)、KD025 (ClinicalTrials.gov標識符NCT02688647)、TD139 (ClinicalTrials.gov標識符NCT02257177)、VAY736 (ClinicalTrials.gov標識符NCT03287414)、PRM-151 (ClinicalTrials.gov標識符NCT02550873)及PBI-4050 (ClinicalTrials.gov標識符NCT02538536)。在特定實施例中，用於治療及/或預防纖維化疾病之另一治療劑係自分泌運動因子(或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或NPP2或ENPP2)抑制劑，其實例描述於WO 2014/139882中，諸如GLPG1690。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與用於治療及/或預防NASH，特定藥劑包括但不限於重量損失治療劑(例如諾美婷或羅氏鮮)、胰島素敏化劑(例如二甲雙胍、噻唑啶二酮、羅格列酮或吡格列酮)、降低脂質劑(例如吉非羅齊)、抗氧化劑(例如，維生素E、N-乙醯半胱胺酸、甜菜鹼或己酮可可鹼)、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、單不飽和脂肪酸或多不飽和脂肪酸。FXR促效劑(例如，奧貝膽酸)、LOXL2拮抗劑(例如，辛圖珠單抗)、ASK1拮抗劑(例如，司隆色替)、PPAR促效劑(例如，氯貝特、吉非羅齊、環丙貝特、苯紮貝特、非諾貝特、噻唑啶二酮、布洛芬、GW-9662、阿格列紮、莫格列紮或替格列紮)、乙醯CoA-羧化酶(ACC)拮抗劑(例如NDI-010976、PF-05221304)、CCR2/CCR5 (例如森尼韋若)、VAP1拮抗劑。
亦可與本發明之組合進行組合的藥劑之實例包括但不限於：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept ®及Excelon ®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及阿曼他丁(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex ®及Rebif ®)、Copaxone ®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair ®；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及斯他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即，代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將不超過通常將以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式 I化合物及一或多種額外治療劑之組合物。治療劑可與式 I化合物一起投與，或可在投與式 I化合物之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，可在該治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式 I化合物。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式 I化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種額外治療劑來治療發炎性疾病、病症或病況之方法。此類額外治療劑可為小分子或重組生物藥劑，且包括例如乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布、秋水仙鹼(Colcrys®)、皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、皮質醇及其類似物、丙磺舒、安樂普利諾、非布司他(Uloric®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(Plaquenil®)及氯奎(Aralen®)、甲胺喋呤(Rheumatrex®)、金鹽，諸如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環孢靈(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)及「抗TNF」藥劑，諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)、「抗IL-1」藥劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)、卡那單抗(Ilaris®)、抗Jak抑制劑，諸如托法替尼，抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)、「抗T細胞」藥劑，諸如阿巴西普(Orencia®)、「抗IL-6」藥劑，諸如托西利單抗(Actemra®)、雙氯芬酸、可的松、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)、單株抗體，諸如他尼珠單抗、抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)、止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)、膽酸結合劑，諸如消膽胺、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)、輕瀉劑，諸如氧化鎂乳汁、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®、抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環胺(Bentyl®)、Singulair®、β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、吡布特羅乙酸鹽(Maxair®)、硫酸間羥叔丁腎上腺素(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)、抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)、吸入型皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)及氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(Intal®)、甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼、IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)、核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉美芙錠(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉美芙錠/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、安卓西他賓(Emtriva®)、拉美芙錠(Epivir®)、拉美芙錠/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)、非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如田諾弗(Viread®)、蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)、進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉韋羅(Selzentry®)、整合酶抑制劑，諸如拉替拉韋(Isentress®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron ®)與來那度胺(Revlimid®)之組合或其任何組合。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可體松及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎寧(Plaquenil®)及氯奎寧(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)及「抗-TNF」劑；諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗-IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗-T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)及「抗-IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；皮質酮；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療皮膚型紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種額外治療劑，該一或多種額外治療劑選自乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可體松及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病的方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(Bentyl®)；抗TNF治療劑；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘的方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：Singulair®、β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、吡布特羅乙酸鹽(Maxair®)、間羥叔丁腎上腺素硫酸鹽(Brethaire®)、沙美特羅羥萘甲酸鹽(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)、抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)、吸入皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®、色甘酸鈉(Intal®)、甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼，及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下各者之額外治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、及Dulera®。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療血液科惡性病之方法，包含向有需要患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤之方法，包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療血液科惡性病之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，惡性血液病為DLBCL (Ramirez等人「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且以全文引用之方式併入本文中)。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下各者之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺(Revlimid®)。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及BTK抑制劑，其中該疾病係選自發炎性腸病、關節炎、皮膚紅斑性狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾病(Still's disease)、青少年關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、自體免疫性甲狀腺炎、休格連氏症候群、多發性硬化、全身性硬化症、萊姆神經病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎病、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫性肝炎、自身免疫胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、普禿、白塞氏病(Behcet's disease)、慢性疲勞、自主神經失調、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織之排斥反應、後天免疫缺乏症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、膠乳、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼之過敏)、I型超敏、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A型腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎、B細胞增生性病症(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或類淋巴瘤肉芽腫、乳癌、前列腺癌)或肥大細胞癌變(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、系統性肥大細胞增生症)、骨癌、大腸直腸癌、胰臟癌、骨關節疾病(包括但不限於類風濕性關節炎、血清反應陰性之脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病(Reiter's disease))、白塞氏病(Behcet's disease)、休格連氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移)、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈搭橋術後再閉塞、主動脈冠狀動脈搭橋術後再狹窄、中風、短暫性缺血、外周動脈閉塞病症、肺栓塞、深靜脈栓塞)、炎性骨盆病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、休格連氏病、組織移植排斥反應、移植器官超急性排斥反應、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺性病(亦稱為自身免疫性多腺性症候群)、自身免疫性禿頭症、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、脈管炎、自身免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、帕金森病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、關節變性病、白斑病、自身免疫性低腦垂腺功能症、格-巴二氏症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈樣黴菌病、急性炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏病(Graves' disease)。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，包含向有需要患者投與式 I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫性疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之疾患、免疫缺陷病症、破壞性骨骼病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之疾患、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、包含T細胞活化之病理性免疫疾患、心血管病症及CNS病症。
在另一個實施例中，本發明提供治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病選自良性或惡性腫瘤；腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之癌瘤或實體腫瘤；肉瘤；神經膠母細胞瘤；神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸腺瘤或頭頸部腫瘤；表皮過度增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮特徵之瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮樣癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's Lymphoma；NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳癌；濾泡性癌；未分化性癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑色素瘤或白血病，疾病包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯氏病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)；或其中PI3K/PKB路徑異常活化之疾病；無論任何類型或起源之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘運動誘發性哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)；成年/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之氣管高反應性的惡化；任何類型或起源之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或起源之肺塵埃沉著病(發炎性、通常為職業性之肺病，不論慢性或急性，常伴隨有氣管阻塞且由重複吸入灰塵引起)，包括(例如)鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽粉沉著病、煙末沉著病及棉屑沉著病；呂氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅細胞性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅細胞增多)、支氣管肺麴黴病、多發性結節性動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群)、嗜伊紅細胞性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅細胞之相關病症、牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿；多形性紅斑；疱疹樣皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；蕁麻疹；大皰性類天疱瘡；紅斑狼瘡；天疱瘡；獲得性大皰性表皮鬆懈；結膜炎；乾眼症；及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應與自體免疫組分或病源學有關或具有自體免疫組分或病源學之發炎疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)；全身性紅斑性狼瘡症；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群(Steven - Johnson syndrome)；特發性口炎性腹瀉；自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))；內分泌性眼病變；格雷弗氏病(Grave's disease)；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；乾眼症及春季角膜結膜炎；間質性肺纖維化；牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(具有及不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；再狹窄；心肥大；動脈粥樣硬化；心肌梗塞；缺血性中風及充血性心臟衰竭；阿茲海默氏病；帕金森氏病；肌肉萎縮性側索硬化；亨廷頓氏病；及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧症造成之神經退化性疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，該方法包括向有需要之患者投與式 I化合物及Bcl-2抑制劑，其中該疾病為發炎性病症、自體免疫性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，該病症為增生性病症、狼瘡或狼瘡腎炎。在一些實施例中，增生性病症為慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、血液贅瘤或實體腫瘤。
在一些實施例中，該疾病為自體免疫性病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，JH2結合化合物為式 I化合物。其他適合之JH2結構域結合性化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所述之彼等化合物，其中之每一者的全文均以引用之方式併入本文中。適合之JH1結構域結合性化合物包括WO2015131080A1中所述之彼等化合物，其全文以引用之方式併入本文中。
可使用治療自體免疫性病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症或減輕其嚴重程度之任何有效投與量及任何有效投與途徑，投與根據本發明方法之化合物及組合物。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑其投藥模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型形式調配本發明化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文中使用之表達「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的實體上離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄比率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。如本文所使用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或經鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可按以下劑量水準經口或非經腸投與以獲得所要治療效應：每天、每天一或多次每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg，且較佳約1 mg至約25 mg。
用於經口投與之液體劑型包含但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由以無菌固體組合物形式併入滅菌劑將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。則化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可視晶體尺寸及結晶形態而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與適合的非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合而製備之栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及/或i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼(諸如化妝品包衣、腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如正常實務，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括膏劑、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、粉劑、溶液、噴劑、吸入劑或貼劑。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑亦涵蓋於本發明之范畴內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣本中GPR84活性之方法，該方法包括使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物的組合物接觸之步驟。
根據另一個實施例，本發明係關於抑制GPR84或其突變體在生物樣品中之活性的方法，該方法包括使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所使用，術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
生物樣品中之GPR84 (或其突變體)活性之抑制適用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物標本儲存及生物檢定。
本發明之另一個實施例係關於一種抑制患者之GPR84活性的方法，該方法包括向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一個實施例，本發明係關於一種抑制患者之GPR84或其突變體之活性的方法，該方法包括向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於一種可逆或不可逆地抑制患者之GPR84或其突變體中之一或多者的方法，該方法包括向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之由GPR84或其突變體介導之病症的方法，該方法包括向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症在本文中詳細描述。
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或疾患之額外治療劑稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
本發明之化合物亦可與其他治療性化合物組合使用以處於有利地位。在一些實施例中，另一治療性化合物為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal ®)；驅動蛋白紡錘體蛋白質抑制劑，諸如來自葛蘭素史克之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自阿斯利康之AZD6244、來自輝瑞之PD181461及甲醯四氫葉酸。如本文所使用，術語「芳香酶抑制劑」係關於一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™銷售。福美司坦以商標名Lentaron™出售。法屈唑以商標名Afema™出售。阿那曲唑以商標名Arimidex™出售。來曲唑係以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特以商標名Orimeten™出售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™銷售。雷諾昔酚鹽酸鹽以商標名Evista™出售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應的物質，且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所使用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標Camptosar™投與。拓朴替康以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所用，術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素，諸如小紅莓(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™出售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol出售。小紅莓係以商標名Acriblastin™或Adriamycin™出售。表柔比星以商標名Farmorubicin™出售。艾達黴素以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™出售。多西他賽以商標名Taxotere™出售。硫酸長春鹼係以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼以商標名Farmistin™出售。
如本文所用，術語「烷基化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名Cyclostin™出售。異環磷醯胺以商標名Holoxan™出售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此包括但不限於辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名Xeloda™出售。吉西他濱以商標名Gemzar™出售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Carboplat™投與。奧沙利鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Eloxatin™投與。
如本文所用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性、或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如：a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性的化合物，尤其抑制PDGF受體的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之胞外域的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，或艾普瑞林B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶之活性的化合物，該c-kit受體酪胺酸激酶為PDGFR家族之一部分，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體的化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如，BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員及其基因融合產物之活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如來自ParkeDavis之伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、PD173955；或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族之成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)，其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)鏡像異構物；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR 1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚體或異二聚體)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員，諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或與EGF或EGF相關之配位體CP 358774、ZD 1839、ZM 105180結合的化合物、蛋白質或抗體；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之胞外域或與HGF結合的抗體；n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效果的化合物，包括但不限於環巴胺、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用，術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑的實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所使用，術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白質(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin)(及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/ Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax)(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax)(及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-參雙鍵生殖酚或δ-參雙鍵生殖酚。
如本文所用，術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商標名Didronel™銷售。氯膦酸係以商標名Bonefos™銷售。替魯羅酸以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican TM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所用，術語「Ras致癌同功型之抑制劑」(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、減小或抑制其活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬物及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性的化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物及Bcl-2抑制劑。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用，術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性；經由泛素蛋白酶體路徑降低、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所用，術語「抗增生性抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan ®)、PRO64553 (抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明之化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾達黴素(Idarubicin)、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療與ITD及/或D835Y突變相關之AML的方法，該方法包括將本發明化合物與一或多種FLT3抑制劑一起投與。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自喹雜替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或來他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非達替尼(fedratinib)、陶紮色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自喹雜替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，即一種嘧啶類似物，其係脫氧胞苷之2 '-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (以前的FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之類方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於但不限於輻射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer、In Principles and Practice of Oncology, Devita等人編,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用，術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抵抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所使用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睪固酮雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦適用作輔助治療化合物用於與諸如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為該等藥物之治療活性增效劑或作為減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明化合物可與其他原料藥以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨在其他原料藥之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明之化合物與抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質、抗組胺藥物物質或止咳藥物物質之組合，本發明之該化合物及該藥物物質之醫藥組成相同或不同。
適合之消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/ PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID (TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明之化合物與消炎藥之其他適用組合為與趨化因子受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist) SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以代碼號、類屬或商標名鑑別之活性化合物的結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如，IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。 例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所使用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明之化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫-腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化，以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明之化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H之促效劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制性受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自連接陽性協同刺激受體之促效劑；經由抑制受體、拮抗劑及一或多種系統地增加抗腫瘤T細胞之頻率的藥劑減弱信號傳導之阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Treg (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制代謝酶，諸如IDO，或逆轉/阻止T細胞能量或耗竭)之藥劑；及在腫瘤位點處觸發先天免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於程式性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分稠合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體係BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS：F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Ikena Oncology(以前名為Kyn Therapeutics))；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞，且已在臨床試驗中顯示誘導持久的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo ®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已展現出提高在先前抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (PROVENGE®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (IMLYGIC®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的遺傳修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自溶瘤病毒療法，諸如派替莫金德瓦維克(PexaVec/JX-594，SillaJen/先前為Jennerex生物治療劑)，經工程化以表現肝細胞癌(NCT02562755)及黑素瘤(NCT00429312)之GM-CSF的胸苷激酶- (TK-)缺陷型痘瘡病毒；派拉瑞普(REOLYSIN®，Oncolytics Biotech)，呼吸道腸溶孤兒病毒變異體(呼腸孤病毒)，其在未被RAS活化的細胞中未複製，在包括以下之多種癌症中：大腸直腸癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)；胰臟腺癌(NCT00998322)；及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；恩那希瑞(NG-348，PsiOxus，先前稱為ColoAd1)，經工程化以表現在卵巢癌(NCT02028117)；轉移性或晚期上皮腫瘤，諸如在大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌中(NCT02636036)中之腺病毒全長CD80及對T細胞受體CD3蛋白質具有特異性之抗體片段；ONCOS-102 (Targovax/先前為Oncos)，經工程化以在黑素瘤(NCT03003676)；及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)；輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究經工程化以分別表現β-半乳糖苷酶痘瘡病毒(beta-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類碘化鈉同向運輸蛋白(hNIS)之痘瘡病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，經工程化以在膀胱癌(NCT02365818)中表現GM-CSF之腺病毒。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程化以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程化腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程化以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程化以表現經設計以產生抗原特異性CD8 +T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程化以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程化以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)，與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域，諸如能夠在T淋巴球中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之彼等活化信號之活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (June等人；以全文引用之方式併入本文中)中所述之細胞中之一者，該美國專利揭示經工程化以包含胞外域之CAR-T細胞，該胞外域具有抗原結合域(諸如結合至CD19之域)，融合至T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。在CD19之情況下，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term= chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持，以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用的轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合的TLR活化因子包括TLR9之促效劑或活化因子，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化因子包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(lirilumab) (IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫利珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15，Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白質IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology」, Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603-622頁中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等者的靶向免疫腫瘤學目標之小分子。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BITE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8)：e0183390中所述之彼等免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，其釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BITE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤性T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所使用之術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制中之一者稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴球衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調節因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-1之抗體。PD-1結合至計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合至抑制性配位體PDL-1，由此壓制腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在一些實施例中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、全人類抗體、融合蛋白或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白質：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白質的配位體相互作用CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體疫苗或其組合。在一些實施例中，介白素為IL-7或IL-15。在一些實施例中，介白素為糖基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合至及阻斷或抑制免疫檢查點受體或抗體之抗體或其抗原結合片段，該等受體或抗體結合至及阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族，且表現於所有NK、γδ及記憶CD8 +(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配位體。B7家族配位體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白質、生物治療劑或小分子，其結合至且阻斷或抑制以下中之一或多者的活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括但不限於曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配位體包括但不限於PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(OPDIVO®)、伊匹單抗(YERVOY®)及派姆單抗(KEYTRUDA®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自納武單抗(抗PD-1抗體，OPDIVO®，Bristol-Myers Squibb)；派立珠單抗(抗PD-1抗體，KEYTRUDA®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，YERVOY®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，IMFINZI®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，TECENTRIQ®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：拉立珠單抗(lambrolizumab)(MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派姆單抗(KEYTRUDA®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810 (再生元)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)；NSCLC (NCT03088540)；皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合至PD-1之抗體；阿維魯單抗(BAVENCIO®，輝瑞/默克公司)，亦稱為MSB0010718C)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (諾華)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合至PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性未分化甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。本發明中可用之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (禮來公司)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (諾華)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (百時美施貴寶)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體，在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (再生元)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白質，在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中之促效性抗OX40抗體(Medimmune/ AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。正在臨床試驗中進行研究之CD137促效劑包括烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566，Pfizer)，一種彌漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)以及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效性抗CD137抗體；以及CTX-471 (Compass Therapeutics)，一種轉移性或局部晚期惡性病(NCT03881488)中之促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中進行研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 ((Leap Therapeutics)，一種惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/ Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域的促效性六聚GITR-配位體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺傷IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/百時美施貴寶)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之與長胞質尾區之三個域結合的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中與CD47結合且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變異體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種在1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白質；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven，Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。在臨床試驗中進行研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因刺激蛋白(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中進行研究之STING的促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中進行研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397，Plexxikon)，一種在大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種在胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，一種在晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R的經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中進行研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、帕博利珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。
本發明之化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多種其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立的投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合，尤其用於腫瘤療法。如上文所述，與其他治療策略之情形下的輔助療法相同，長期療法亦為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等額外藥劑可與含本發明化合物之組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與0.01-100毫克/千克體重/天之間的劑量的本發明化合物。
在包含額外治療劑的彼等組合物中，所述額外治療劑和本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將不超過通常將以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管內支架例如已用於克服再狹窄(損傷後的血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含GPR84抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等非所需作用。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一個實施例。 實例
如在以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，雖然一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。本發明之其他化合物係藉由與本文在實例中所述之方法基本上類似的方法及熟習此項技術者已知之方法製備。
一般資訊：所有蒸發皆使用旋轉式汽化器在真空中進行。在室溫下，在真空中(1至5 mmHg)乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上獲得LCMS光譜，且除非另有指示，否則通用LCMS條件如下：Waters X Bridge C18管柱(50 mm x 4.6 mm x 3.5 um)；流動速率：2.0 ml/min，管柱溫度：40℃。 實例 1 - 合成 1-(1-(4- 丁基苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基甲氧基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (I-5)
根據以下程序製備標題化合物。 部分 I - 合成 1-(4- 丁基苯基 ) 乙胺
向 1.1(5.0 g，28.41 mmol)、NH 4OAc (10.94 g，142.05 mmol)及HOAc (1滴，催化劑)於MeOH (50 mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH 3CN (2.68 g，42.61 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮懸浮液，接著用H 2O (25 mL)稀釋，用DCM (25 mL x 2)萃取且濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，PE/EA = 10/1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 1.2(3.1 g，產率：62%)。LC-MS m/z: 161 [M-OH]+ 部分 II - 合成 1-(1-(4- 丁基苯基 ) 乙基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
向 1.2(3.0 g，16.95 mmol)於AcOH (30 mL)及水(15 mL)中之經攪拌溶液中添加4-羥基-6-甲基-2H-哌喃-2-酮(6.4 g，50.85 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。用H 2O (50 mL)稀釋懸浮液，用DCM (50 mL x 2)萃取且濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，DCM/MeOH = 10/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 1.3(500 mg，產率：10%)。LC-MS m/z: 286.3 [M+H]+ 部分 II - 合成 1-(1-(4- 丁基苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基甲氧基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (I-5)
向 1.3(500 mg，1.75 mmol)及Cs 2CO 3(1.72 g，5.26 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽(432 mg，2.63 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物4小時直至反應完成(藉由LCMS)。用H 2O (10 mL)稀釋懸浮液且用EA (15 mL x 3)萃取。用NaCl (水溶液)洗滌經合併之有機物且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(59 mg，產率：9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.86 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.464 (br, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 211 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS m/z: 378.4 [M+H]+。HPLC純度(214 nm)：99.9%；t R=10.178分鐘。 實例 2 - 合成 (R)-4-(2-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 )-1-(1-(4-( 環丙基乙炔基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 (I-1)
向 3.1(100 mg，0.34 mmol；實例3中所述之合成)及Cs 2CO 3(167 mg，0.51 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮(54 mg，0.41 mmol)，且在50℃下攪拌混合物1小時。接著將其用鹽水(10 mL)處理，且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。用NaCl (水溶液)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所得粗產物，得到呈白色固體狀之 I-1(54.77 mg，產率：41%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.13-5.86 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.19 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.37 (br., 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。LC-MS m/z: 391.3 [M+H] +。HPLC純度(214 nm)：＞99%；t R= 9.165分鐘。 實例 3 - 合成 ( R)-1-(1-(1-(4-( 環丙基乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基氧基 )-N,N- 二甲基甲烷磺醯胺 (I-37)根據以下程序製備標題化合物。 部分 I - 合成 (R)-1-(1-(4-( 環丙基乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
在Ar氛圍下向 4.6(2.0 g，6.2 mmol；實例4中所述之合成)、Cs 2CO 3(6.0 g，18.5 mmol)、X-Phos (200 mg)於MeCN/H 2O (40 mL/15 mL)中之溶液中添加Pd(ACN) 2Cl 2(200 mg)及乙炔基環丙烷(1.2 g，18.5 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。添加水(50 mL)，且用1N HCl溶液將混合物調整至pH = 3-4。用EtOAc (50 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(30 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(DCM/MeOH = 100/2)純化所得粗產物，得到呈淺黃色固體狀之 3.1(643 mg，產率：33.58%)。 部分 II - 合成 (R)-1-(1-(1-(4-( 環丙基乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基氧基 )-N,N- 二甲基甲烷磺醯胺 (I-37)
向 3.1(200 mg，0.64 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(266.53 mg，1.93 mmol)、KI (10.67 mg，0.06 mmol)及 3.2(387.52 mg，1.93 mmol)。在140℃下於微波照射下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(30 mL)，且用EA (20 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(5 mL x 3)洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 I-37(14.49 mg，產率：5.22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.36 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.85 (br., 1H), 5.36 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.38 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。LC-MS m/z: 433.2 [M+H] +。HPLC純度(214 nm)：98.68%；t R= 9.594分鐘。 實例 4 - 合成 N-(4-((1R)-1-(4-((1,4- 二噁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 (I-9)根據以下程序製備標題化合物。 部分 I - 合成 (R,E)-N-(1-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
向 4.1(30.0 g，138.9 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加 4.2(20.2 g，166.7 mmol)及Ti(i-PrO) 4(79.0 g，277.8 mmol)。在80℃下於N 2下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，其直接用於下一步驟中。 部分 II - 合成 (R)-N-((R)-1-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
向來自前述步驟之 4.3(138.9 mmol)於THF (200 mL)中之反應混合物中添加NaBH 4(10.0 g，277.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl溶液中，接著過濾，且用EA (150 mL x 3)洗滌濾餅。用EA (150 mL x 3)萃取水層。經Na 2SO 4乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=4:1)純化殘餘物，得到粗黃色固體(35.2 g)。將黃色固體溶解於PE (30 mL)中且在15-20℃下保持12小時。收集所得白色沈澱物，用PE (2 x 10 mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之 4.4(20.5 g，產率：45.98%)。 部分 III - 合成 (R)-1-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙胺
向 4.4(5.6 g，17.4 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(20 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空中濃縮溶劑，且用水(80 mL)稀釋殘餘物。用EA (50 mL x 3)萃取混合物。用飽和NaHCO 3溶液將水層調整至pH = 7-8。用EA (50 mL x 3)萃取水層。用鹽水(20 mL)洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈淺黃色油狀之 4.5(3.5 g，產率：92.46%)。LC-MS m/z: 218.1 [M+H] +。 部分 IV - 合成 (R)-1-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙胺
將起始物質 4.5(5.4 g，24.9 mmol)溶解於AcOH/H 2O溶液(10:1，50 mL/5 mL)中，將反應混合物加熱至110℃，接著添加4-羥基-6-甲基-2H-哌喃-2-酮( SM-1，6.3 g，49.8 mmol)。在110℃下進一步攪拌淡黃色溶液隔夜。添加額外4-羥基-6-甲基-2H-哌喃-2-酮( SM-1，6.3 g，49.8 mmol)且在110℃下攪拌隔夜。添加水(100 mL)，且在110℃下攪拌混合物10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且在室溫下保持2天。收集沈澱物，接著用EA/PE (2:1)洗滌固體且在真空中乾燥，得到呈淺黃色固體狀之 4.6(2.9 g，產率：35.85%)。LC-MS m/z: 326.1 [M+H] +。 部分 V - 合成 4-((1,4- 二噁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-((R)-1-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
向 4.6(200 mg，0.62 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(602 mg，1.85 mmol)及4-甲基苯磺酸(1,4-二噁烷-2-基)甲酯(201 mg，0.74 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜，接著冷卻至室溫。添加水(30 mL)，且用EA (30 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(5 mL x 3)洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 4.7(290 mg，產率：88.70%)。LC-MS m/z: 426.2 [M+H] +。 部分 VI - 合成 N-(4-((1R)-1-(4-((1,4- 二噁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 (I-9)
將化合物 4.8(129.32 mg，0.78 mmol)、di-tBu-xphos (15.12 mg，0.04 mmol)及Pd 2(dba) 3(32.6 mg，0.04 mmol)添加至 4.7(270 mg，0.71 mmol)及K 2CO 3(295.31 mg，2.14 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之混合物中。在90℃下攪拌反應混合物隔夜，接著冷卻至室溫。添加水(30 mL)，且用EA (30 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(5 mL x 3)洗滌經合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 I-9(110.34 mg，產率：30.81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.83-8.84 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.10 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41-5.57 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.74-3.83 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.36 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 1.96-2.50 (m, 3H), 1.81 (d, J= 4.4 Hz, 3H)。LC-MS m/z: 469.3 [M+H] +。純度(254 nm)：98.22%；t R= 1.573分鐘。 實例 5 - 合成 2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 (I-64) 、 2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 ( 非鏡像異構物 1 ， I-83) 及 2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 ( 非鏡像異構物 2 ， I-84)
根據以下程序製備標題化合物。 部分 I - 合成 2,2- 二氟環丙烷甲醛
在0℃下向 5.1(2.0 g，18.5 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加PCC (6.0 g，27.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。用乙醚稀釋反應混合物，且在45℃下將所需化合物共蒸發，得到 5.2(5 mL溶液，於DCM/Et 2O中)。產物直接用於下一步驟中。 部分 II - 合成 2- 乙炔基 -1,1- 二氟環丙烷
在室溫下將含 5.2(18.5 mmol)之DCM/Et 2O (5 mL)、1-重氮基-2-側氧基丙基膦酸二甲酯(5.3 g，27.8 mmol)及K 2CO 3(5.1 g，37.0 mmol)於EtOH (25 mL)中之混合物攪拌24小時。將產物 5.3與EtOH一起共蒸發且直接用於部分IV之反應中。 部分 III - 合成 (R)-2-(1-(1-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺
向 4.6(500 mg，1.5 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 g，4.6 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴- N,N-二甲基乙醯胺(253.8 mg，1.5 mmol)，接著在室溫下攪拌反應混合物1小時直至反應完成。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。用鹽水(5 mL x 3)洗滌經合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮至乾。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 5.4(550 mg，產率：87.19%)。LC-MS m/z: 411.1 [M+H] +。 部分 IV - 合成 2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 (I-64) 、 2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 ( 非鏡像異構物 1 ， I-83) 及 2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 ( 非鏡像異構物 2 ， I-84)
在Ar氛圍下向 5.4(100 mg，0.24 mmol)、Cs 2CO 3(238.37 mg，0.73 mmol)、X-Phos (10 mg)於MeCN/H 2O (20 mL/5 mL)中之溶液中添加Pd(ACN) 2Cl 2(10 mg)及 5.3(約0.73 mmol，於EtOH中)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水(30 mL)，且用EtOAc (20 mL x 3)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之 I-64(40.1 mg，產率：38.05%)。
藉由掌性HPLC、接著藉由製備型HPLC純化產物 I-64(22 mg)，得到呈白色固體狀之 I-83(6.23 mg，產率：28.32%；較快溶離產物)及呈白色固體狀之 I-84(3.42 mg，產率：15.55%；較慢溶離產物)。
2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 (I-64) ： 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.43 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.50 (br., 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 4H)。LC-MS m/z: 433.2 [M+H] +。TLC純度(214 nm)：＞99%；t R= 1.752分鐘。
2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺之非鏡像異構物 1 (I-83) ： 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.88-5.92 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 1H), 1.96 (br., 3H), 1.76-1.85 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 1H)。LC-MS m/z: 433.3 [M+H] +。TLC純度(254 nm)：95.78%；t R= 1.750分鐘。
2-((1-((1R)-1-(4-((2,2- 二氟環丙基 ) 乙炔基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺之 非鏡像異構物 2 (I-84) ： 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.36 (s, 1H), 7.61 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.96-4.01 (m, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 5H), 1.21-1.31 (m, 1H), 0.82-0.93 (m, 8H)。LC-MS m/z: 433.3 [M+H] +。TLC純度(254 nm)：96.47%；t R= 1.750分鐘。 實例 6 - 製備額外化合物
基於上文及本文所述之方法製備下表5中之額外化合物。化合物編號對應於表1、表2、表3及表4中之化合物編號。 表 5.
化合物編號 1 H NMR (400 MHz)
I-2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.30-5.82 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.33 (br., 3H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 5H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.28-5.79 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 4H), 2.39 (br., 3H), 1.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-4 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.01(br., 3H), 1.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 2H)。
I-6 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.45 (br., 2H), 4.79 (s, 2H), 2.37 (br., 3H), 1.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-7 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.59 (br., 2H), 4.67-4.72 (m, 4H), 4.37 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.33 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.60 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-8 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.53 (br., 2H), 4.88 (s, 2H), 3.57 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.36 (br., 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-10 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.86 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.74 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.44-5.63 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.34-2.50 (m, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.07-1.10 (m, 2H), 0.99-1.03 (m, 2H)。
I-11 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.08 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.94 (br., 2H), 5.26 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.96-2.41 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 3H), 1.41-1.45 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 2H)。
I-12 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.78 (br., 1H), 5.46 (s, 2H), 2.46 (br., 3H), 2.37 (s, 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-13 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.09 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.26-5.84 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.87-3.98 (m, 3H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 4H), 1.63 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.43-1.52 (m, 3H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.05-1.08 (m, 2H), 0.96-0.97 (m, 2H)。
I-14 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.32-5.72 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.33-2.46 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-15 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.10 (br., 1H), 5.95 (br., 1H), 5.25 (s, 2H), 2.04-2.10 (m, 3H), 1.80 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 4H)。
I-16 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.28-5.81 (m, 2H), 4.39 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.10 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 1.94-2.48 (m, 5H), 1.75-1.86 (m, 5H), 1.06-1.28 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 4H)。
I-17 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.01 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.77-5.89 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-18 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.01 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.71 (br., 2H), 5.46 (s, 2H), 2.25-2.49 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-19 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 5.83-5.96 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.65 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.93-2.16 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.45-1.51 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 2H)。
I-20 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.33 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.53 (br., 2H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.91-2.45 (m, 5H), 1.77 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
I-21 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.52-1.92 (m, 6H), 1.36-1.43 (m, 1H), 0.74-0.85 (m, 4H)。
I-22 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.32-5.86 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.45 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-23 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.34-5.64 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.19 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.33-2.49 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.56-1.60 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-24 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.30-5.90 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 4H), 4.37 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.26-2.49 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-25 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.43-5.50 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.41 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 5H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-26 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 6.99 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.38-5.57 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 3.47-3.48 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H)。
I-27 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.36 (s, 1H), 6.99 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.36-5.65 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.40-3.43 (m, 4H), 2.26-2.42 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.86-0.93 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-28 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.33 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.35-5.82 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.91-2.45 (m, 5H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
I-29 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.01 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 1.91-2.45 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.47-1.51 (m, 1H), 0.83-0.92 (m, 4H)。
I-30 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.78 (br., 1H), 5.69 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.98-2.09 (m, 3H), 1.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 4H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
I-31 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 5.76 (br., 1H), 5.72 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.88-2.09 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.45-1.51 (m, 1H), 0.87-0.90 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 4H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
I-32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.34 (s, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.35-5.82 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.91-2.45 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 0.95-1.02 (m, 1H), 0.44-0.49 (m, 2H), 0.22-0.26 (m, 2H)。
I-33 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.24 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.20-5.80 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.95 ( s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.26-2.49 (m, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.73 ( d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 0.96-0.98 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H), 0.54-0.65 (m, 2H)。
I-34 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.47 (br., 2H), 4.79 (s, 2H), 2.94 ( s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.24-2.44 (m, 3H), 1.78 ( d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.61-1.67 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 2H)。
I-35 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.37-7.40 (m, 2H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.47-5.80 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.62 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H)。
I-36 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 5.91 (br., 1H), 5.73 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.92-2.04 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.45-1.50 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H)。
I-38 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.19 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.38-5.73 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 1.88-2.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H)。
I-39 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.25 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.26-5.79 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.84-2.46 (m, 3H), 1.75 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。
I-40 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.51 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 2H), 1.98 (br., 3H), 1.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.40-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.77-0.88 (m, 4H)。
I-41 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.78-5.96 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.16-2.49 (m, 3H), 1.78 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。
I-42 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.24 (br., 1H), 6.06 (br., 1H), 4.89 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80-2.82 (m, 1H), 2.08 (br., 3H), 1.86 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.78-0.89 (m, 6H)。
I-43 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (br., 1H), 5.54 (br., 1H), 4.42 (s, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 2.69 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.13-2.50 (m, 6H), 1.94 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.67 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.41-1.47 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H)。
I-44 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.56 (br., 1H), 4.78-4.85 (m, 2H), 3.43-4.18 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.14-2.46 (m, 6H), 1.86-2.05 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 0.81-0.89 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H)。
I-45 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.64 (br., 1H), 2.89 (s, 3H), 1.99 (br., 3H), 1.85 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.45-1.51 (m, 1H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 2H)。
I-46 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.05 (br., 1H), 5.96 (br., 1H), 5.22-5.28 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.94-2.22 (m, 3H), 1.84 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.44-1.51 (m, 1H), 0.87-0.90 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 2H)。
I-47 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.66 (br., 1H), 2.89 (s, 3H), 1.91 (br., 3H), 1.85 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.79-0.80 (m, 2H)。
I-48 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.99 (br., 1H), 5.32 (br., 2H), 5.02 (s, 2H), 1.93-1.95 (m, 3H), 1.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H)。
I-49 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.59 (br., 1H), 4.45 (s, 2H), 2.94 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.07 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.54 (m, 1H), 0.86-0.89 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.71-0.73 (m, 2H)。
I-50 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 2.06 (br., 3H), 1.84 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.42-1.45 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 4H), 0.77-0.82 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H)。
I-51 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.03 (s, 1), 5.89 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.01 (br., 3H), 1.85 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 2H)。
I-52 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.56 (br., 1H), 4.81-4.90 (m, 1H), 4.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.46-4.51 (m, 4H), 2.25 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-53 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.85 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.53-5.61 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.87-2.46 (m, 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H)。
I-54 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.50-5.54 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 1.84-2.46 (m, 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.81-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-55 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.41-5.61 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 0.5H), 3.94-4.00 (m, 0.5H), 2.68-2.77 (m, 3H), 2.11-2.40 (m, 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81-0.89 (m, 2H), 0.69-0.77 (m, 2H)。
I-56 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.41 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.45-5.61 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.87-2.40 (m, 3H), 1.78 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H)。
I-57 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 4.89 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.39-4.45 (m, 0.55 H), 3.90 (dd, J= 4.0 Hz, 11.2 Hz, 2H), 3.73-3.79 (m, 0.4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 3H), 2.18 (br., 3H), 1.67-1.77 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.40 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H)。
I-58 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.35-5.82 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91-2.45 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.53-1.55 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H)。
I-59 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.51 (br., 1H), 4.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.64-4.67 (m, 0.6H), 4.40-4.43 (m, 0.4H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.15 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.95-3.00 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.91-2.45 (m, 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-60 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (br., 1H), 4.80 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 4H), 2.41 (br., 3H), 2.26-2.32 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H)。
I-61 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.51 (br., 1H), 4.79 (s, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 4H), 2.00-2.48 (m, 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-62 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.85 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.52-5.62 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 4H)。
I-64 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.43 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.50 (br., 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 4H)。
I-65 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.47-5.57 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 2H), 3.09 (dd, J= 7.6 Hz, 16.0 Hz, 2H), 2.81-2.94 (m, 3H), 2.29-2.50 (m, 3H), 1.83-1.99 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 3H), 0.80-0.85 (m, 3H), 0.76 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H)。
I-66 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.47-5.55 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78-3.86 (m, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.23-2.50 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-67 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.49 (br., 1H), 4.88 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.40-4.61 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 4H), 2.13 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-68 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.76 (br., 1H), 5.46-5.52 (m, 1H), 4.83-4.89 (m, 3H), 4.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 3H), 2.00 (br., 3H), 1.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H)。
I-69 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.64-8.67 (m, 1H), 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.47 (br., 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.67-4.03 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.31 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-70 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.56 (br., 1H), 4.78 (s, 2H), 3.28-3.36 (m, 4H), 2.90-2.94 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.91-2.45 (m, 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-71 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.71-5.85 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.33-2.50 (m, 3H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-72 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.56 (br., 1H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (br., 3H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.81 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 0.97-1.01 (m, 2H), 0.87-0.90 (m, 2H)。
I-73 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.20-5.81 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.32 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.85-0.87 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H)。
I-74 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.85 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.18-2.50 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-75 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.47-5.64 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.00-2.50 (m, 3H), 1.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 0.82-0.92 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 2H)。
I-76 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 2H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.25-5.87 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.91-2.45 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-77 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 5.22 (s, 2H), 2.49 (br., 3H), 1.75 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H)。
I-78 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (br., 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46-3.74 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.15 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.84-0.90 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-79 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.56 (br., 2H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.87-2.45 (m, 10H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-80 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.53 (br., 1H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.49 (br., 3H), 1.76 ( d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.90-0.93 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H)。
I-81 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.31 (br., 1H), 8.70 (s, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.04 (br., 3H), 1.85 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.40-4.47 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 4H)。
I-82 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 2H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (br., 1H), 4.87 (s, 2H), 2.49 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.51-1.53 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H)。
I-85 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.36 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.42-5.77 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.26-2.33 (m, 3H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.72-0.75 (m, 2H)。
I-86 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.65-5.81 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.33 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-87 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.43 (br., 2H), 4.74 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.33 (br, 3H), 1.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-88 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.05-5.88 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.42 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.33 (br, 3H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 0.86-0.93 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H)。
I-89 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (br, 3H), 1.79 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
實例 7 - 製備額外化合物
基於上文及本文所述之方法製備下表6中之額外化合物。呈 1H NMR及質譜數據形式之物理表徵數據亦提供於表6中。 表 6.
化合物編號 化學結構 M+1 1H NMR (400 MHz)
I-215 367.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.48-7.50 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.33-4.35 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.48-1.51 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 2H)。
I-210 395.4 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.75 (br., 1H), 4.84 (s, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (br., 3H), 1.91 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-217 380.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.34 (br., 3H), 1.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.54 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H)。
I-218 380.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.34 (br., 3H), 1.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.54 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
I-219 379.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.03-5.80 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.33 (br, 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-90 342.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.15 (br., 1H), 6.05 (s, 1H), 2.26 (br., 3H), 1.78 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.59 (m, 2H), 0.85-0.95(m, 4H), 0.69-0.77 (m, 4H)。
I-91 279.4 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.46-8.54 (m, 2H), 7.55-7.77 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.40 (br., 1H), 5.96 (s, 1H), 2.23 (br., 3H), 1.94 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.81-0.94 (m, 4H)。
I-92 279.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.44 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.09-6.32 (m, 2H), 5.53 (br., 1H), 2.32 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H)。
I-93 135.4 174.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.17 (br., 1H), 6.02 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.18 (br., 3H) , 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.57 (m, 1H), 0.92-0.93 (m, 2H), 0.72-0.75 (m, 2H)。
I-95 308.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.18 (br, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (br, 3H), 1.78 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H)。
I-225 316.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.44 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.48 (br., 1H), 4.75 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.30 (br., 3H), 1.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-97 316.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.39-8.42 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.34-5.74 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.37 (br., 3H), 1.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-227 316.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.45 (s, 2H), 7.08 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.03-5.89 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-101 345.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.10 (br, 3H), 1.73 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。
I-100 345.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.13 (br, 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
I-230 346.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.03 (s, 1H), 6.64 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.30-5.08 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (br., 3H), 1.73 (d, J= 6.4 Hz, 3H),
I-231 332.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.17-5.78 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.33 (br., 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-232 447.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.56 (br, 1H), 4.82-4.94 (m, 2H), 4.14-4.33 (m, 2H), 2.94-3.09 (m, 3H), 2.37 (br, 3H), 1.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-105 433.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.79 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.30-5.75 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 2.44 (br, 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-234 342.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.15 (br., 1H), 6.05 (s, 1H), 2.29 (br, 3H), 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.49-1.59 (m, 2H), 0.85-0.95(m, 4H), 0.69-0.77 (m, 4H)。
I-235 406.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.47 (br, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.39 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34 (br, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 5H), 1.47-1.54 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H)。
I-236 406.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.47 (br, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.39 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.32 (br, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 5H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H)。
I-237 447.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.50 (br., 1H), 4.79-4.92 (m, 2H), 4.12-4.30 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 3H), 2.31 (br., 3H), 1.74 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-238 308.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 6.18 (br., 1H), 6.04 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (br., 3H), 1.78 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.53-1.59 (m, 1H), 0.93 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H)。
I-239 135.5 174.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.14 (br., 1H), 5.99 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.17 (br., 3H), 1.74 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.53-1.55 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H)。
I-240 356.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.14 (br., 1H), 6.07 (s, 1H), 2.33 (br., 3H) , 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.54-1.58 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H)。
I-241 421.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.23-5.89 (m, 2H), 4.93-5.05 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 2H), 4.22-4.31 (m, 1H), 3.24-3.52 (m, 3H), 1.75-2.43 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H)。
I-242 421.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.28 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.53 (br, 1H), 4.94-5.04 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 1H), 2.33 (br, 3H), 1.74-1.91 (m, 5H), 1.48-1.54 (m, 1H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.68-0.69 (m, 2H)。
I-243 423.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.23-5.58 (m, 3H), 4.63-4.75 (m, 2H), 3.28-3.77 (m, 4H), 1.82-2.48 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-244 423.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.28 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.23-5.72 (m, 3H), 4.63-4.78 (m, 2H), 3.25-3.77 (m, 4H), 1.86-2.42 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
I-245 419.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.62 (br., 1H), 4.68-4.88 (m, 2H), 3.71-3.97 (m, 4H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.34 (br., 3H), 1.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H)。
I-246 449.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.57 (br, 1H), 7.28 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.51 (br., 1H), 4.53-4.74 (m, 2H), 4.21-4.42 (m, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 1.74-2.43 (m, 10H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-247 449.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.53 (br., 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (br., 1H), 4.56-4.75 (m, 2H), 4.21-4.39 (m, 1H), 3.37-3.52 (m, 2H), 1.81-2.39 (m, 7H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.68-0.70 (m, 2H)。
I-248 435.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.51 (br, 1H), 4.66-5.09 (m, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.83-3.67(m, 2H), 3.24-3.31 (m, 1H), 2.30 (br, 3H), 1.74-1.83 (m, 7H), 1.49-1.52 (m, 1H), 0.82 -0.87 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-249 435.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.50 (br., 1H), 4.61-5.10 (m, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 1.75-2.41 (m, 10H), 1.43-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-250 449.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.60 (br., 1H), 7.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.47 (br., 1H), 4.69 (s, 2H), 3.40-3.69 (m, 4H), 2.98-3.13 (m, 1H), 1.88-2.47 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-251 449.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.46 (br., 1H), 4.69 (s, 2H), 3.39-3.66 (m, 4H), 2.97-3.12 (m, 1H), 1.88-2.31 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-252 483.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.30-5.77 (m, 2H), 4.74-4.78 (m, 2H), 3.40-4.07 (m, 5H), 3.06 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.87-2.45 (m, 5H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-253 483.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.52 (br., 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 3.40-4.02 (m, 5H), 3.04 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.17-2.36 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-254 473.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.53 (br., 1H), 4.61-4.99 (m, 3H), 3.56-3.70 (m, 2H), 2.35 (br., 3H), 1.97-2.06 (m, 4H), 1.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-255 473.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.16-5.86 (m, 2H), 4.17-4.99 (m, 3H), 3.28-3.68 (m, 2H), 2.41 (br., 3H), 1.92-2.07 (m, 4H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-256 433.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.50 (br., 1H), 4.67-4.72 (m, 2H), 3.52 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.29 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.59 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.03-1.05 (m, 6H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-257 441.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.01-5.81 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 2H), 3.95 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.53 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.30-2.50 (m, 5H), 1.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H)。
I-258 433.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.86-5.00 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.45 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.37 (br., 3H), 1.69-1.84 (m, 7H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-259 376.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.78-5.93 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.54 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-260 390.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.28 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.70-5.94 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.23 (br., 3H), 1.74 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.48-1.50 (m, 1H), 0.82-0.86 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
I-261 390.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.70-5.91 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 2.23 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.52-1.53 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H)。
I-262 413.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.18-5.60 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (br., 3H), 1.72 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.54 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-263 346.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.05-6.18 (m, 2H), 5.54 (br., 1H), 2.34 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.57 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H)。
I-264 383.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.69 (br., 1H), 4.83 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.41 (br., 3H), 1.90 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
I-265 418.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.91 (s, 1H), 7.88 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.48 (br., 1H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.33 (br., 3H), 1.81 ((d, J= 6.0 Hz, 3H)。
I-266 383.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.97 (s, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.26 (br, 3H), 1.84 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。
I-267 393.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.31-5.77 (m, 2H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.81-2.92 (m, 3H), 2.39 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.00-1.14 (m, 3H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-268 407.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.26-5.80 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 4H), 2.42 (br., 3H), 1.76 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.13 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.86-0.89 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。
I-269 812.8 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.16 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.98-6.20 (m, 2H), 4.88 (dd, J= 4.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 4.0 Hz, 14.4 Hz, 1H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.33 (br., 3H), 1.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-270 377.9 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.23-5.75 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.18 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-271 378.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.91-5.50 (m, 2H), 2.42 (br, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.48 (d, J= 3.2 Hz, 6H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-272 392.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.44 (br., 1H), 5.10 (s, 2H), 2.25 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-273 404.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.30-5.72 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.38 (br., 3H), 1.75-1.83 (m, 5H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 5H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-274 380.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31-5.74 (m, 2H), 4.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.73-3.92 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 2.15 (br., 3H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 8H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-275 394.2 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.68-5.87 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 1.77-2.01 (m, 7H), 1.41-1.47 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 6H), 0.78-0.89 (m, 4H)。
I-276 394.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.30-5.76 (m, 2H), 4.92 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.38-3.40 (m, 1H), 2.38 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 11H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-277 408.2 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.09-4.11 (m, 1H), 388-3.92 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.12 (dd, J= 2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.01 (br., 3H), 1.83 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.77-0.89 (m, 4H)。
I-278 431.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (br., 1H), 4.84 (s, 2H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.35 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.67-0.89 (m, 12H)。
I-279 395.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.62 (br., 1H), 4.98 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.33 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-280 365.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.81 (br, 1H), 4.09 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.16 (br, 3H), 1.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.04-1.47 (m, 1H), 0.84-0.87 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。
I-281 391.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08-(d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.57 (br, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.73 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.48-2.51 (m, 4H), 2.31 (br, 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-282 431.2 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.72 (br., 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.95-2.78 (m, 7H), 1.81-1.95 (m, 5H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H)。
I-283 433.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.51 (br, 1H), 4.66 (s, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.33 (br, 3H),1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-284 417.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.59-4.73 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 3H), 3.27-3.31 (m, 1H), 2.35 (br, 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 3H), 0.08-0.09 (m, 1H)。
I-285 445.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.28-5.75 (m, 2H), 4.61-4.73 (m, 2H), 3.63 (dd, J= 5.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.41 (br., 3H), 1.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 5H), 0.70-0.72 (m, 2H)。
I-286 395.0 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.13 (br., 3H), 1.86-1.87 (m, 3H), 1.41-1.46 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 2H)。
I-287 395.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.27 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.74 (br., 1H), 5.41-5.51 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.46 (br., 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H)。
I-288 409.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.33-5.79 (m, 3H), 4.49-4.61 (m, 3H), 4.20-4.34 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 2.40 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H)。
I-289 433.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.51 (br., 1H), 2.95-4.79 (m, 8H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.35 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-290 405.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.52 (br., 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.35 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-291 421.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.46-5.54 (m, 2H), 4.82 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.87-3.92 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.51 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.33 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-292 435.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.59 (br., 1H), 4.55 (s, 2H), 4.23 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.33 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-293 407.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.78 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.50 (br., 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.92 (dd, J= 4.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 4.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.27 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-294 421.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.54 (br., 1H), 4.58 (s, 2H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 3.6 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 3.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.28 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-295 339.3 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.74 (br., 1H), 4.63 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.01 (br., 3H), 1.85 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。
I-296 450.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.48 (br., 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.58-5.92 (m, 2H), 3.40-4.26 (m, 3H), 1.78-2.49 (m, 10H), 1.50-1.56 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H)。
I-297 450.2 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.79-4.94 (m, 2H), 4.49-4.65 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.03-2.27 (m, 6H), 1.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 0.79-0.90 (m, 4H)。
I-298 450.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.50 (br., 1H), 4.78-4.86 (m, 2H), 3.43-3.71 (m, 4H), 2.99-3.16 (m, 1H), 1.94-2.49 (m, 5H), 1.79 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H)。
I-299 450.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.60 (br., 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.81-4.86 (m, 2H), 3.33-3.70 (m, 4H), 3.00-3.16 (m, 1H), 2.03-2.43 (m, 5H), 1.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H)。
I-300 435.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.63 (s, 1H), 7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.88-5.92 (m, 1H), 5.31-5.61 (m, 2H), 4.45-5.05 (m, 3H), 3.80-4.21 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.08-2.45 (m, 4H), 1.67-1.86 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 1H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H)。
I-301 435.3 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.29-7.34 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 5.83-6.25 (m, 2H), 5.01-5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00-4.33 (m, 2H), 2.36-2.73 (m, 2H), 2.00 (br., 3H), 1.79-1.84 (m, 3H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 4H)。
I-302 435.2 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.28 (br., 1H), 5.92 (s, 1H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.38 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.01 (br., 3H), 1.77-1.83 (m, 3H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.77-0.81 (m, 2H)。
I-303 351.9 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.33-5.67 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.41 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-304 463.1 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.54 (br., 1H), 4.61-4.79 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.05-2.33 (m, 5H), 1.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 3H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-305 430.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.37-5.78 (m, 2H), 4.67-5.19 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 1.87-2.38 (m, 7H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-306 430.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 ( d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.55 (br., 1H), 4.75-5.26 (m, 3H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.38 (br., 3H), 1.95-2.21 (m, 4H), 1.77 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-307 445.0 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.84-5.88 (m, 2H), 4.57-4.77 (m, 2H), 3.36-3.80 (m, 3H), 1.82-2.14 (m, 10H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.74-0.92 (m, 6H), 0.50-0.60 (m, 1H), 0.36-0.44 (m, 1H), 0.17-0.24 (m, 1H)。
I-308 444.9 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.88-5.89 (m, 2H), 4.57-4.78 (m, 2H), 3.39-3.79 (m, 3H), 1.82-2.19 (m, 10H), 1.40-1.47 (m, 1H), 0.75-0.92 (m, 6H), 0.49-0.60 (m, 1H), 0.35-0.44 (m, 1H), 0.14-0.24 (m, 1H)。
I-309 430.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 4.67-4.82 (m, 2H), 3.41-3.81 (m, 5H), 2.05-2.50 (m, 5H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-310 430.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.06-5.85 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 2H), 3.39-3.80 (m, 5H), 2.05-2.50 (m, 5H), 1.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-311 445.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.30-5.81 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 0.64H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 0.45H), 2.43 (br., 3H), 1.78-2.02 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.50-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 3H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.14-0.17 (m, 2H)。
I-312 445.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.29-5.80 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 0.57H), 3.11-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 0.43H), 2.43 (br., 3H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 3H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.14-0.16 (m, 2H)。
I-313 435.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.12-5.83 (m, 2H), 4.97 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.46 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.37 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-314 437.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.43-5.73 (m, 2H), 5.23 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 2H), 2.37 (br., 3H), 1.77 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-315 437.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.50 (br., 1H), 5.23 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.98-4.12 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.62 (dd, J= 4.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 4.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 3.29-3.34 (m, 2H), 2.35 (br., 3H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-316 437.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.21-5.83 (m, 2H), 4.05 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.35 (br., 3H), 1.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-317 458.2 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.10 (br, 3H), 1.84 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.40-1.45 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.79-0.80 (m, 2H)。
I-318 448.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.63 (s, 0.26H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 0.75H), 5.90 (s, 1H), 5.15-5.82 (m, 2H), 4.37-4.76 (m, 2H), 4.18-4.31 (m, 1H), 3.38-3.59 (m, 2H), 1.51-2.49 (m, 10H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-319 431.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.29-5.81 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 2H), 3.59 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.44 (br., 3H), 1.71-1.85 (m, 5H), 1.51-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H), 0.57-0.59 (m, 4H)。
I-320 431.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.32-5.79 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 2.44 (br., 3H), 1.73-1.91 (m, 9H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H), 0.46-0.48 (m, 2H)。
I-321 498.1 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 4.73-4.75 (m, 2H), 3.38-4.01 (m, 5H), 2.61 (dd, J= 4.8 Hz, 9.2 Hz, 3H), 2.10-2.43 (m, 5H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-322 498.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.52 (br., 1H), 4.73-4.75 (m, 2H), 3.31-4.03 (m, 5H), 2.61 (dd, J= 4.8 Hz, 8.4 Hz, 3H), 2.10-2.39 (m, 5H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-323 484.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.28-7.32 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.56 (br., 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 4.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.22 (br., 3H), 1.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H)。
I-324 447.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 5.2 Hz, 2H) , 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.56 (br., 1H), 4.72-4.83 (m, 2H), 4.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.37 (br., 3H), 1.76-1.94 (m, 7H), 1.51-1.54 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-325 447.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.30-5.75 (m, 2H), 4.92 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.25 (br., 3H), 1.76-1.83 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-326 447.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.35-5.86 (m, 2H), 4.75-5.78 (m, 2H), 4.27-4.29 (m, 0.46H), 3.82-3.96 (m, 4H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.4-3.41 (m, 0.57H), 2.44 (br., 3H), 1.67-1.97 (m, 7H), 1.49-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H)。
I-327 447.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.32-5.86 (m, 2H), 4.75-4.79 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 0.45H), 3.83-3.99 (m, 4H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 0.59H), 2.44 (br., 3H), 1.76-1.98 (m, 7H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-328 375.4 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ14.15 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.72-6.09 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.31 (br., 3H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H)。
I-329 389.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.96 (s, 1H), 7.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.84-5.93 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.33 (br., 3H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H)。
I-330 389.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.53 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.40-6.06 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.16 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-331 416.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.63-5.97 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 2.33 (br., 3H), 1.78 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 4H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-332 416.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.80-5.91 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 2.34 (br., 3H), 1.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.23-1.36 (m, 4H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-333 512.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.58 (br., 1H), 4.69-4.82 (m, 2H), 3.44-4.14 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.84-2.44 (m, 5H), 1.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-334 512.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 3.46-4.14 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.86-2.37 (m, 5H), 1.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-335 498.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.44 (dd, J= 6.4 Hz, 27.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.54 (br., 1H), 4.704.71 (m, 2H), 3.54-3.99 (m, 3H), 3.24-3.34 (m, 2H), 2.97 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.77-2.42 (m, 8H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H)。
I-336 498.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.55 (br., 1H), 4.69-4.71 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.24-3.76 (m, 4H), 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.36 (br., 3H), 1.89-2.24 (m, 2H), 1.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-337 512.3 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.55 (br., 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 3.54-3.71 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 2.74 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 1.92-2.38 (m, 5H), 1.77 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-338 512.0 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.57 (br., 1H), 4.67-4.78 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 3.54-3.71 (m, 2H), 3.22-3.44 (m, 2H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.74 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 2.36 (br., 3H), 1.91-2.13 (m, 2H), 1.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-339 809.2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.39 (br., 1H), 6.27 (s, 1H), 2.33 (br., 3H), 1.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H)。
I-340 393.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.14 (br., 1H), 6.06 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (br., 3H), 1.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.55 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H)。
I-341 419.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.84 - 5.72 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.57 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 2.80 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 0H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H)。
I-342 419.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.7-5.9 (br, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.15-1.60 (m, 6H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 0.96- 0.73 (m, 4H)。
I-343 430.2 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ 7.34 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.80-2.20 (br, 6H), 1.71 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 1H), 0.91-0.75 (m, 4H)。
I-344 417.2 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.29 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.00-2.30 (br, 3H), 1.87 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 2H), 0.65-0.76 (m, 6H)。
I-345 421.2 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.07-4.23 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 2.00-2.40 (br, 3H), 1.86 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.46 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H)。
I-346 448.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.23 (t, J= 6.0 Hz, 5H), 3.07 (s, 4H), 1.95 (s, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.37 (tt, J= 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.19 (s, 0H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.73 (qd, J= 5.3, 2.4 Hz, 2H)。
I-347 435.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.88 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 3.95 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.57 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 7H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 7H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)。
I-348 449.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.70-4.92 (m, 2H), 4.30 (dt, J= 13.2, 2.2 Hz, 0.6H), 3.95-4.02 (m, 0.3H), 3.46-3.74 (m, 2.7H), 2.72-2.87 (m, 1H), 1.95-2.45 (m, 4H), 1.85 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 8H), 0.80-0.89 (m, 2H), 0.64-0.73 (m, 2H)。
I-349 409.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.00-2.35 (br, 3H), 1.84 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.37-1.46 (m, 1H), 0.79-0.92 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H)。
I-350 423.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.91 (s, 1.3H), 4.75 (s, 0.3H), 4.20 (s, 0.7H), 4.10 (s, 1.3H), 3.11 (s, 2.0H [NMe旋轉異構物]), 2.98 (s, 1.0H [NMe旋轉異構物]), 1.95-2.35 (br, 3H), 1.86 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H), 0.79-0.92 (m, 2H), 0.64-0.74 (m, 2H)。
實例 8 - BRET 檢定
背景- 以下檢定可用於確定活HEK293細胞中之GPR84活化。Gα iBRET生物感測器(Gagnon等人, 2018；Gales等人, 2006. Nat Struct Mol Biol. 13, 778-86；Saulieres等人, 2012. Nat Chem Biol. 8, 622-30)使得直接監測GPR84介導之Gα i活化。Gα i生物感測器由以下組成：Rluc8標記之Gα i2次單位、GFP10標記之Gγ 2次單位及未標記之Gβ 1。促效性刺激及GPR84活化觸發在RLuc8-Gα i供體與GFP10-Gγ 2受體之間的物理分離，從而引起振幅與配位體功效相關之BRET信號降低(Gales等人, 2006)。此外，GPCR之信號傳導功能藉由內飲作用、受體靶向胞內體及其分選至溶酶體或再循環至質膜而緊密調節。早期胞內體(EE)運輸檢定(Namkung等人, 2016. Nat Commun.7, 12178)使用Rluc8標記之GPR84及Renilla GFP (rGFP)，其附接至來自含有人類內啡肽/鋅指FYVE域之蛋白質16 (其結合EE中之磷脂醯肌醇3-磷酸鹽)的FYVE域。GPR84-Rluc8之促效性刺激引起受體運輸至EE，且隨後相對於錨定於相同細胞隔室中之rGFP-FYVE受體增加供體濃度，且因此使得BRET信號增加。
質體-人類GPR84受體，人類Gα i2、Gβ 1及Gγ 2之cDNA純系係獲自cDNA資源中心(www.cdna.org)。將GFP10 (維多利亞多管水母綠色螢光蛋白之F64L、S147P、S202F及H231L變異體) gBlocks基因片段(整合式DNA技術，IA)及連接子插入於人類Gγ 2N端之框中。Rluc8 (海腎螢光素酶之A55T、C124A、S130A、K136R、A143M、M185V、M253L及S287L變異體) gBlocks基因片段與Gα i2之殘基91與92之間或在GPR84之C端處的框內中之連接子一起插入。將來自在人源化海腎GFP (rGFP)C端處框內連接之人類內啡肽的FYVE域(殘基Q739至K806)合成為gBlocks基因片段。
生物發光共振能量轉移 (BRET) 量測- HEK293細胞經用於EE轉移生物感測器之GPR84-Rluc8及rGFP-FYVE轉染或經用於Gα i生物感測器之GPR84、Gα i2-Rluc8、GFP10-Gγ 2及Gβ 1轉染。第二天，將經短暫轉染之細胞接種於塗佈有聚D-離胺酸之96孔白色透明底微量培養盤中且靜置在培養物中24小時。細胞用Tyrode緩衝液(140 mmol/L NaCl、1 mmol/L CaCl 2、2.7 mmol/L KCl、0.49 mmol/L MgCl 2、0.37 mmol/L NaH 2PO 4、5.6 mmol/L葡萄糖、12 mmol/L NaHCO 3及25 mmol/L HEPES，pH 7.5)洗滌一次，之後在Tyrode緩衝液中進行檢定。在37℃下將測試化合物與細胞一起培育5 (Gα i)或15 (EE)分鐘，之後添加200 nmol/L之GPR84促效劑ZQ-16 (2-(己硫基)-6-羥基-4(3H)-嘧啶酮)，在室溫下持續5分鐘(Gα i)或在37℃下持續30分鐘(EE)。在5 μmol/L之最終濃度下添加Rluc8受質腔腸素400A (Prolume、Lakeside, AZ)且使用Infinite M1000微量盤讀取器收集BRET讀數(Tecan, Morrisville, NC)。藉由連續整合在370至450 nm (Rluc8)與510至540 nm (GFP10，rGFP)窗中偵測到之信號收集在Rluc8與GFP10或rGFP之間的BRET 2讀數。BRET信號計算為由受體(GFP10，rGFP)發出之光與由供體(Rluc8)發出之光的比率。藉由減去經單獨Rluc8構築體轉染之細胞中獲得之背景BRET信號將該等值校正至淨BRET。藉由自配位體誘導之淨BRET中減去媒劑誘導之淨BRET來計算配位體促進之淨BRET值。
表7展示當在單一濃度下測試時Gαi生物感測器BRET檢定中之所選本發明化合物的活性。化合物編號對應於表1、表2、表3及表4中之化合物編號。在1 μM之濃度下測試之化合物指定為「A*」；在2 μM之濃度下測試之化合物指定為「A」；在3 μM之濃度下測試之化合物指定為「B」；在4 μM之濃度下測試之化合物指定為「C*」；在5.4 μM之濃度下測試之化合物指定為「C」；在10 μM之濃度下測試之化合物指定為「D」；在12.5 μM之濃度下測試之化合物指定為「E」；在15 μM之濃度下測試之化合物指定為「F」；在25 μM之濃度下測試之化合物指定為「G」；在50 μM之濃度下測試之化合物指定為「H」。活性指定為「*」之化合物提供≤25%之抑制百分比；活性指定為「**」之化合物提供＞25%至≤50%之抑制百分比；活性指定為「***」之化合物提供＞50%至≤75%之抑制百分比；且活性指定為「****」之化合物提供＞75%之抑制百分比。 表 7 . BRET 檢定 ( 抑制 %)
化合物編號 所測試之最大濃度 活性
I-1 A ****
I-2 A ****
I-3 A ****
I-4 D ****
I-5 D *
I-6 A ****
I-7 D ****
I-8 D ****
I-9 D *
I-10 D *
I-11 A ****
I-12 D ****
I-13 D *
I-14 A ****
I-15 D ****
I-16 D *
I-17 A ****
I-18 D ****
I-19 D ***
I-20 D ****
I-21 D ***
I-22 D ****
I-23 A ****
I-24 D ****
I-25 A ****
I-26 D ****
I-27 D ****
I-28 D ****
I-29 A ****
I-30 D ***
I-31 D **
I-32 A ****
I-33 D ****
I-34 A ****
I-35 A ****
I-36 D ****
I-37 D ***
I-38 D ****
I-39 A ****
I-40 D **
I-41 D ***
I-42 D ****
I-43 D ***
I-44 A ****
I-45 D ***
I-46 D ****
I-47 D ***
I-48 D ****
I-49 D ****
I-50 D ****
I-51 D ***
I-52 D ***
I-53 D ***
I-54 D ****
I-55 D ****
I-56 D ****
I-57 A ****
I-58 D ***
I-59 D ****
I-60 D ****
I-61 D ****
I-62 D ***
I-63 D ****
I-64 D ****
I-65 D ****
I-66 D ***
I-67 D ****
I-68 D ****
I-69 D **
I-70 D ***
I-71 D ****
I-72 D ****
I-73 A ****
I-74 D **
I-75 D *
I-76 A ****
I-77 D ***
I-78 D ****
I-79 D ****
I-80 D ****
I-81 D ****
I-82 A ****
I-83 A ****
I-84 A ****
I-85 D ***
I-86 D ***
I-87 D ***
I-88 D ****
I-89 A ****
I-129 D *
I-130 D *
I-149 D *
I-150 D *
I-203 D ***
I-210 D ****
I-215 D *
I-217 A ****
I-218 D *
I-90 D ***
I-225 D *
I-227 D *
I-230 D *
I-231 D *
I-232 A ****
I-234 D *
I-235 A ****
I-236 D **
I-237 D *
I-238 A *
I-239 A *
I-240 D *
I-241 A ****
I-242 A ****
I-243 A ****
I-244 A ****
I-245 A ****
I-246 D ****
I-247 D ****
I-248 A ****
I-249 A ****
I-250 A ****
I-251 A ****
I-252 A ****
I-253 D ****
I-254 A ****
I-255 A ****
I-256 A ****
I-257 A ****
I-258 A ****
I-259 A ****
I-260 A ****
I-261 A ****
I-262 D ****
I-263 A *
I-264 D *
I-265 D *
I-266 D *
I-267 A ****
I-268 A ****
I-269 D ****
I-270 A ****
I-271 D **
I-272 A ****
I-273 D ****
I-274 D ****
I-275 D ****
I-276 D ****
I-277 D ****
I-278 A ****
I-279 A ****
I-280 D ***
I-281 D **
I-282 A ****
I-283 D ****
I-284 A ****
I-285 D ****
I-286 D ***
I-287 D ****
I-288 A ****
I-289 D ****
I-290 A ****
I-291 A ****
I-292 A ****
I-293 A ****
I-294 A ****
I-295 C ****
I-296 D ***
I-297 D ****
I-298 D ****
I-299 A ****
I-300 D ****
I-301 D ****
I-302 A ****
I-303 D *
I-304 D ****
I-305 A ****
I-306 A ****
I-307 A ****
I-308 A ****
I-309 A ****
I-310 A ****
I-311 A ****
I-312 A ****
I-313 A ****
I-314 A ****
I-315 D ****
I-316 A ****
I-317 D ***
I-318 D ****
I-319 A ****
I-320 D ****
I-321 A ****
I-322 A ****
I-323 A ****
I-324 A ****
I-325 A ****
I-326 D ****
I-327 A ****
I-328 D ****
I-329 A ****
I-330 A ****
I-331 A ****
I-332 A ****
I-333 D ****
I-334 A ****
I-335 A ****
I-336 A ****
I-337 D ****
I-338 D ****
I-339 D ****
I-340 D ***
I-341 A ****
I-342 D ****
I-343 A ****
I-344 A ****
I-345 D ****
I-346 D **
I-347 D ****
I-348 D ****
I-349 D ****
I-350 A ****
表8展示所選本發明化合物在Gαi生物感測器BRET檢定中之活性。化合物編號對應於表1、表2、表3及表4中之化合物編號。活性指定為「A」之化合物提供≤0.3 μM之IC 50；活性指定為「B」之化合物提供0.3至1 μM之IC 50；活性指定為「C」之化合物提供1至3 μM之IC 50；且活性指定為「D」之化合物提供＞3 μM之IC 50。 表 8 . BRET 檢定 (IC 50)
化合物編號 活性
I-1 A
I-2 A
I-3 A
I-6 A
I-7 B
I-11 A
I-14 A
I-15 A
I-17 A
I-20 A
I-23 A
I-24 B
I-25 A
I-28 A
I-29 A
I-32 A
I-34 A
I-35 A
I-39 A
I-42 A
I-45 B
I-50 B
I-55 A
I-56 A
I-57 A
I-60 A
I-63 A
I-64 A
I-65 A
I-66 B
I-67 B
I-68 A
I-71 B
I-72 B
I-73 A
I-76 A
I-80 A
I-81 A
I-82 A
I-83 A
I-84 A
I-88 B
I-89 A
I-217 A
I-232 A
I-235 A
I-241 A
I-242 A
I-243 A
I-244 A
I-245 A
I-246 B
I-247 B
I-248 A
I-249 A
I-250 A
I-251 A
I-252 A
I-254 A
I-255 B
I-257 A
I-258 A
I-259 A
I-260 A
I-261 B
I-267 A
I-268 A
I-270 A
I-272 B
I-276 B
I-277 D
I-278 A
I-282 A
I-283 A
I-284 A
I-285 B
I-288 B
I-289 A
I-290 A
I-291 A
I-292 A
I-293 A
I-294 A
I-299 C
I-300 C
I-301 C
I-302 A
I-304 A
I-305 A
I-306 B
I-307 A
I-308 B
I-309 A
I-310 A
I-313 A
I-314 A
I-315 A
I-316 A
I-318 B
I-319 A
I-320 A
I-321 A
I-322 B
I-323 A
I-324 A
I-325 A
I-326 C
I-327 C
I-329 A
I-330 A
I-333 C
I-334 B
I-341 A
I-342 B
I-343 C
I-344 A
I-345 A
I-347 B
實例 9 - 嗜中性球遷移 檢定
可在嗜中性球遷移檢定中測試化合物。程序上，在分離之後，將嗜中性球在8.9x106個細胞/mL之濃度下再懸浮於趨化性緩衝液(補充有10 mM HEPES之DMEM)中。在96孔培養盤中，將趨化性緩衝液中之20 µl化合物溶液添加至180 µl細胞懸浮液中。在37℃下培育30分鐘後，將75 uL細胞懸浮液轉移至5µm孔徑康寧HTS跨孔之上部腔室中。將235 µl含有趨化劑(恩貝酸)之趨化性緩衝液添加至跨孔下部腔室中。在37℃下於5% CO 2中60分鐘培育時間後，移除跨孔之上部腔室且在1500rpm下離心培養盤持續6分鐘。移除上清液且將細胞再懸浮於100 ul PBS中。使用ATPlite Luminescence Assay System®根據製造商之說明書評估ATP含量(Perkin Elmer, Buckinghamshire, UK)。簡言之，將50 µl ATPlite緩衝液及50 µl裂解溶液添加至跨孔之下部腔室中。在室溫下培育後，在黑暗中持續攪動5分鐘，將150 µl細胞裂解物轉移至96孔白色盤中且在黑暗中培育10分鐘。在TECAN盤讀取器Infinite M1000 (Tecan, Morrisville, NC)上讀取發光。 援引併入
本文所提及之專利文獻及科學論文中之每一者的全部揭示內容出於所用目的以引用之方式併入。 等效物
本發明可在不脫離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式體現。因此，前述實施例在所有方面應視為說明性的而非限制本文所述之發明內容。本發明之範疇因此由隨附申請專利範圍而非前述描述來指示，且處於申請專利範圍之等效含義及範圍內之所有變化意欲包涵於其中。

Claims (56)

  1. 一種式 I化合物， I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1或Y 1； R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基或Y 2； R 3為以下之一： (a)     -(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基； (b)     C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)；或 (c)     Y 3； R 4在每次出現時獨立地表示氫或甲基； R 5及R 8在每次出現時各自獨立地表示鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； R 6及R 9在每次出現時各自獨立地表示氫或C 1-4烷基； R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；或R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成(i)含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環，或(ii)含有2個氮原子之8-11員螺環；其中該環烷基及各環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代； A 1為伸苯基、伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代；或A 1為Y 4； X 1為O或S； Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；苯基；或-C(O)N(R 4) 2；其中該雜芳基、該雜環及該苯基環經n次出現之R 5取代； Z 2為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； Z 3為羥基、C 1-4烷氧基、-N(R 9) 2、-C(O)N(R 9) 2或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和單環雜環，其中該環視情況經-C(O)(C 1-6脂族基)取代； L 1為C 1-4伸烷基、C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基、伸環丙基或Y 5； Y 1為以下之一： (a)     -O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6； (b)     -O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2； (c)     -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 (d)     -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5； Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基； Y 3為以下之一： (a)     -(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)、-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 、-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)、-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)或C 1-4鹵烷基； (b)     -O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基；或 (c)     -N(R 9) 2、-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-(C 3-6環烷基)或-N(R 9)C(O)-(具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)； Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 、 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代； Y 5為C 2-4伸烯基、C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-；且 m、n、p及q獨立地表示0、1或2；且 其中存在至少一次出現之Y 1、Y 2、Y 3、Y 4或Y 5。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I化合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-a化合物： I-a或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物為式 I-a化合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2在每次出現時獨立地表示C 1-4烷基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2為Y 2，且Y 2在每次出現時獨立地表示C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L 1為C 1-4伸烷基。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L 1為C 3-4伸鹵烷基、C 1-4羥基伸烷基或伸環丙基。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L 1為Y 5，且Y 5為C 2-4伸烯基、C 1-2伸鹵烷基或-(經C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基取代之C 1-4伸烷基)-。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-b、式 I-c或式 I-d化合物： I-b                            I-c                             I-d或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物為式 I-b、式 I-c或式 I-d化合物。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 1為-O-(C 1-5伸烷基)-Z 1。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Z 1為具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中該雜芳基經n次出現之R 5取代。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Z 1為-C(O)N(R 4) 2。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 1為 或 。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 1為Y 1。
  17. 如請求項1至11或16中任一項之化合物，其中Y 1為-O-(C 1-5伸烷基)-C(O)N(R 6)(R 7)、-O-(C 1-5伸烷基)-SO 2N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-CO 2R 6。
  18. 如請求項1至11或16中任一項之化合物，其中Y 1為-OCH 2-C(O)N(R 6)(R 7)。
  19. 如請求項1至11或16至18中任一項之化合物，其中R 7為C 2-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；其中該環烷基及該雜環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
  20. 如請求項1至11或16至18中任一項之化合物，其中R 7及R 6與其所連接之氮原子一起形成含有1個氮原子且視情況含有1個氧原子或1個額外氮原子之3-7員環，其中該環經p個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之取代基取代。
  21. 如請求項1至11或16中任一項之化合物，其中Y 1為-O-(C 1-5伸鹵烷基)-N(R 6) 2、-O-(C 1-5伸烷基)-(C 3-6伸環烷基)-N(R 6) 2或-O-(C 1-5伸烷基)-(具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和單環雜環)-N(R 6) 2。
  22. 如請求項1至11或16中任一項之化合物，其中Y 1為以下之一： • -S-(C 1-5伸烷基)-Z 2、-O-C(O)-Z 2或-N(R 6)C(O)-Z 2；其中各Z 2經n次出現之R 5取代；或 • -O-(C 1-5伸烷基)-Z 2，其中Z 2經以下取代：(i)一個-N(R 6)SO 2-(C 1-4烷基)或-N(R 6)SO 2-(C 1-4鹵烷基)，及(ii) n次出現之R 5。
  23. 如請求項1至11、16或22中任一項之化合物，其中Z 2為嘧啶基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中A 1為經q次出現之R 8取代之伸苯基。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中A 1為 或 。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中A 1為伸吡啶基或伸哌啶基，其中每一者經q次出現之R 8取代。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中A 1為Y 4。
  28. 如請求項1至23或27中任一項之化合物，其中Y 4為-C≡C-、伸環己基、 、 或伸苯基；其中該伸苯基經1個氰基、羥基或-N(R 6) 2取代。
  29. 如請求項1至23或27中任一項之化合物，其中Y 4為 、伸噁唑基、伸嗒嗪基、伸氮雜環丁烷基或伸吡咯啶基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3為-(C 2-4伸炔基)-(C 3-6環烷基)、-(C 2-4伸烯基)-(C 3-6環烷基)、-(C 0-4伸烷基)-(C 3-6環烷基)、-(伸苯基)-(C 3-6環烷基)、-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基)-(C 3-6環烷基)、-C≡C-(C 1-4烷基)或C 1-6烷基。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3為 、-C(H)=C(H)-(環丙基)、-(C 0-2伸烷基)-(環丙基)、-(伸苯基)-(環丙基)、-(具有1或2個氮原子之6員伸雜芳基)-(環丙基)或-C≡C-(C 1-4烷基)。
  32. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3為 。
  33. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3為C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基或-O-(C 0-6伸烷基)-(具有1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基)。
  34. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 3為Y 3。
  35. 如請求項1至29或34中任一項之化合物，其中Y 3為-(C 2-4伸炔基)-(經1或2個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及羥基之基團取代之環丙基)。
  36. 如請求項1至29或34中任一項之化合物，其中Y 3為-C≡C-C≡C-(C 1-5脂族基)、-C≡C-CN、 或C 1-4鹵烷基。
  37. 如請求項1至29或34中任一項之化合物，其中Y 3為-(C 3-6伸環烷基)-(C 3-6環烷基)、-(C 3-6伸環烷基)-(C 1-4鹵烷基)或-(伸苯基)-(C 1-4鹵烷基)。
  38. 如請求項1至29或34中任一項之化合物，其中Y 3為-O-(C 1-8伸烷基)-Z 3或羥基。
  39. 一種選自本文之表1、表2或表3中所描繪之彼等的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種選自本文之表4或表5中所描繪之彼等的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  42. 一種抑制GPR84之方法，該方法包括使GPR84與有效量之如請求項1至40中任一項之化合物接觸以抑制該GPR84。
  43. 一種治療患者之GPR84介導之病症、疾病或疾患的方法，該方法包括向有需要之該患者投與治療有效量之如請求項1至40中任一項之化合物。
  44. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為增生性病症、纖維化疾病、感染性疾病、自體免疫性疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、涉及免疫細胞功能減損之疾病、神經發炎性疾患、神經退化性疾患、發炎性疾患、多發性硬化症或疼痛。
  45. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為癌症。
  46. 如請求項45之方法，其中該癌症為白血病或肝細胞癌(HCC)。
  47. 如請求項45之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病(AML)。
  48. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為與GPR84中之一或多個活化突變相關之增生性病症。
  49. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為慢性病毒感染。
  50. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為選自類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、特發性肺纖維化(IPF)、牛皮癬、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、牙周炎、食道炎、胃食道逆流病(GERD)、發炎性腸病或壞疽性膿皮病之發炎性疾患。
  51. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或特發性肺纖維化(IPF)。
  52. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為全身性紅斑狼瘡(SLE)。
  53. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為神經性病變疼痛。
  54. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  55. 如請求項43之方法，其中該病症、疾病或疾患為特發性肺纖維化(IPF)。
  56. 一種增加患者之疫苗接種功效之方法，該方法包括向有需要之該患者投與如請求項1至40中任一項之化合物作為佐劑。
TW112129055A 2022-08-02 2023-08-02 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途 TW202416972A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263394372P 2022-08-02 2022-08-02
US63/394,372 2022-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202416972A true TW202416972A (zh) 2024-05-01

Family

ID=87569906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112129055A TW202416972A (zh) 2022-08-02 2023-08-02 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202416972A (zh)
WO (1) WO2024028365A1 (zh)

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DK1389617T3 (da) 2001-04-27 2007-05-07 Zenyaku Kogyo Kk Heterocyclisk forbindelse og antitumormiddel indeholdende denne som den aktive bestanddel
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1536827B1 (en) 2002-08-14 2009-01-07 Silence Therapeutics Aktiengesellschaft Use of protein kinase n beta
NZ542475A (en) 2003-04-03 2009-04-30 Semafore Pharmaceuticals Inc PI-3 kinase inhibitor prodrugs
SI1644363T1 (sl) 2003-05-30 2012-07-31 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc Triheterociklične spojine sestavki in postopki za zdravljenje raka
EP2371835A1 (en) 2003-07-03 2011-10-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of syk kinase expression
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
HUE030950T2 (en) 2004-05-13 2017-06-28 Icos Corp Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
US8691498B2 (en) 2005-09-02 2014-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for a compound that reduces atherogenesis
KR20140033237A (ko) 2005-10-07 2014-03-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
DK2024372T3 (da) 2006-04-26 2010-09-20 Hoffmann La Roche Thieno[3,2-d]pyrimidin-derivat, der er egnet som P13K inhibitor
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
US8486941B2 (en) 2007-03-12 2013-07-16 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
US8394794B2 (en) 2007-03-23 2013-03-12 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CN101801413A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 托勒克斯股份有限公司 采用gitr结合分子的联合疗法
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CA2932121A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
JP5570999B2 (ja) 2008-01-03 2014-08-13 ユニベルシテ デ―マルセイユ 抗ｈｉｖ治療の際に使用される組成物
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US8709424B2 (en) 2009-09-03 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-GITR antibodies
US8722720B2 (en) 2009-10-28 2014-05-13 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as IDO inhibitors
WO2011070024A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
KR101647871B1 (ko) 2010-03-05 2016-08-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
BR112012027994B1 (pt) 2010-05-04 2021-10-13 Five Prime Therapeutics, Inc Anticorpo, composição farmacêutica e uso de um anticorpo
DK2614082T3 (en) 2010-09-09 2018-11-26 Pfizer 4-1BB BINDING MOLECULES
SG190997A1 (en) 2010-12-09 2013-07-31 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
CN103608040B (zh) 2011-04-20 2017-03-01 米迪缪尼有限公司 结合b7‑h1和pd‑1的抗体和其他分子
SI2785375T1 (sl) 2011-11-28 2020-11-30 Merck Patent Gmbh Protitelesa proti PD-L1 in uporabe le-teh
CN104159921B (zh) 2011-12-15 2018-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
CN104093740B (zh) 2012-02-06 2018-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 使用csf1r抑制剂的组合物和方法
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
KR20150018533A (ko) 2012-05-11 2015-02-23 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN107759690A (zh) 2012-08-31 2018-03-06 戊瑞治疗有限公司 用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法
AU2013341185B2 (en) 2012-11-08 2017-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
MA38072A1 (fr) 2012-11-08 2016-07-29 Bristol Myers Squibb Co Composés hétérocycliques substitués par amide, utiles comme modulateurs d'il-12, il-23 et/ou de réponses à l'ifn?
ES2824723T3 (es) 2013-03-14 2021-05-13 Galapagos Nv Nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US10273237B2 (en) 2013-12-10 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN-α responses
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN106632082B (zh) * 2015-11-04 2020-10-09 中国科学院上海药物研究所 一类对gpr84具有激动作用的化合物及其制备方法和用途
US20230091528A1 (en) * 2021-02-02 2023-03-23 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024028365A1 (en) 2024-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11723980B2 (en) IRAK degraders and uses thereof
US12077555B2 (en) STAT degraders and uses thereof
US11707457B2 (en) IRAK degraders and uses thereof
US20220356185A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
US20230072658A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
US11932624B2 (en) MDM2 degraders and uses thereof
US20230113202A1 (en) Gpr84 antagonists and uses thereof
US20240016942A1 (en) Stat degraders and uses thereof
WO2022077010A1 (en) Stat degraders and uses thereof
US20230091528A1 (en) Gpr84 antagonists and uses thereof
US20230173078A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
WO2023049790A2 (en) Mdm2 degraders and uses thereof
TW202416972A (zh) 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
TW202415650A (zh) 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途
TW202416950A (zh) 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
TW202413368A (zh) Smarca降解劑及其用途
TW202340187A (zh) Ｏｘｅｒ１拮抗劑及其用途
TW202423412A (zh) Ｃｂｌ－ｂ調節劑及其用途
TW202408538A (zh) Stat降解劑及其用途