BR112012027994B1 - Anticorpo, composição farmacêutica e uso de um anticorpo - Google Patents

Anticorpo, composição farmacêutica e uso de um anticorpo Download PDF

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Abstract

anticorpos, composição farmacéutica, composição, ácido nucleico, célula hospedeira e uso de um anticorpo. anticorpos que se ligam a csf1r são fornecidos. cadeias pesadas e cadeias leves de anticorpos que são capazes de formar anticorpos que se ligam a csf1r são também fornecidas. polinucleotídeos que codificam anticorpos para csf1r são fornecidos. polinucleotídeos que codificam cadeias pesadas e cadeias leves de anticorpos também são fornecidos. métodos de tratamento utilizando anticorpos para csf1r são fornecidos. tais métodos incluem, entre outros, métodos de tratamento de artrite reumatoide, perda óssea e esclerose múltipla.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de pedido provisório US 61/331.177, depositado em 4 de maio de 2010, que é incorporado em sua totalidade para qualquer finalidade.
CAMPO TÉCNICO
[002] Anticorpos que se ligam CSF1R são fornecidos. Cadeias pesadas e cadeias leves de anticorpos que são capazes de formar anticorpos que se ligam a CSF1R são também fornecidos. Além disso, anticorpos, cadeias pesadas e cadeias leves compreendendo uma ou mais regiões determinantes de complementariedade (CDRs) são fornecidos. Polinucleotídeos que codificam anticorpos CSF1R são fornecidos. Polinucleotídeos que codificam cadeias pesadas de anticorpo ou cadeias leves também são fornecidos. Métodos de tratamento utilizando anticorpos CSF1R são fornecidos. Tais métodos incluem, entre outros, métodos de tratamento de artrite reumatoide, perda óssea e esclerose múltipla.
FUNDAMENTO
[003] Receptor do fator estimulante de colônia 1 (referido aqui como CSF1R; também referido na técnica como FMS, FIM2, C-FMS e CD115) é um receptor transmembrana de passagem única com um domínio extracelular do N-terminal (ECD) e um domínio intracelular do C-terminal com atividade de tirosina cinase. A ligação de CSF1 ou o ligante interleucina 34 (referido aqui como IL34; Lin et al., Science 320: 807-11 (2008)) a CSF1R leve à dimerização do receptor, regulação para cima de atividade de proteína tirosina cinase CSF1R, fosforilação de resíduos de tirosina CSF1R, e eventos de sinalização a jusante. Ambos CSF1 e IL34 estimulam sobrevivência de monócitos, proliferação e diferenciação em macrófagos.
[004] Muitas células de tumor demonstraram secretar CSF1, que ativa células de monócito/macrófagos a CSF1R. Demonstrou-se que o nível de CSF1 em tumores se correlacionam com o nível de macrófagos associados a tumor (TAMs) no tumor. Níveis maiores de TAMs demonstram se correlacionar com prognósticos do paciente mais fraco. Além disso, CSF1 demonstrou promover o crescimento do tumor e progressão para metástase em, por exemplo, os xenoenxertos de câncer de mama humano em camundongos. Ver, por exemplo, Paulus et al., Cancer Res. 66: 4349-56 (2006). Ainda, CSF1R parece desempenhar um em destruição óssea osteolítica em metástase óssea, como um inibidor de molécula pequena de atividade de receptor tirosina cinase suprime aquela destruição. Ver, por exemplo, Ohno et al., Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43 (2006).
[005] CSF1 e seu receptor também demonstraram estar envolvidos em várias doenças autoimunes e inflamatórias. Veja, por exemplo, Hamilton, Nat. Rev. 8: 533-44 (2008). Por exemplo, células endoteliais sinoviais de articulações atingidas com artrite reumatoide demonstraram produzir CSF1, sugerindo um papel para CSF1 e seu receptor na doença. O bloqueio de atividade de CSF1R com um anticorpo resulta em efeitos clínicos positivos em modelos de artrite em camundongos, incluindo uma redução na destruição do osso e cartilagem e uma redução no número de macrófagos. Ver, por exemplo, Kitaura et al., J. Clin. Invest. 115: 3418-3427 (2005).
[006] Células maduras diferenciadas de linhagem mieloide como macrófagos, células microgliais, e osteoclastos contribuem para a patologia de várias doenças como artrite reumatoide, esclerose múltipla e doenças de perda óssea. Células de linhagem mieloide diferenciada são derivados de intermediários monócitos no sangue periférico. A estimulação de CSF1R contribui para o desenvolvimento de monócitos a partir de precursores da medula óssea, sobrevivência e a proliferação de monócitos e a diferenciação de monócitos do sangue periférico em células da linhagem mielóide diferenciadas como macrófagos, células microgliais e osteoclastos. Estimulação CSF1R, contribuindo para a proliferação, sobrevivência, ativação e maturação de células da linhagem mieloide diferenciadas e no quadro patológico, estimulação CSF1R contribui para a capacidade das células de linhagem mieloide diferenciada para mediar a patologia da doença.
[007] Antagonistas adicionais de sinalização de CSF1R, portanto, seriam úteis no tratamento de várias doenças relacionadas a CSF1R, como câncer, doenças inflamatórias e doenças autoimunes.
SUMÁRIO
[008] Os inventores presentes inventaram um novo conjunto de anticorpos, incluindo anticorpos humanizados, dirigidos contra o domínio extracelular do CSF1R humano (CSF1R ECD). Uma biblioteca de display de fago Fab foi produzida a partir do baço de camundongos que foram imunizados com uma proteína de fusão CSF1R ECD-Fc humana. 1056 clones de fagos que expressam Fabs que se ligam a CSF-1R ECD-Fc foram isolados através de panning desta biblioteca. Quando os 1056 Fabs foram expressos como proteína purificada, 668 demonstraram ligar a CSF1R ECD. Destas 668 ligações Fabs, apenas 121 Fabs bloquearam ligação de CSF1 e/ou IL34 a CSF1R. Apenas 33 dos Fabs demonstraram bloquear ligação de CSF1 e IL34 a CSF1R. Após o sequenciamento, os 33 Fabs representaram 19 grupos únicos das sequências. Onze Fabs com afinidade subnanomolar para CSF1R ECD humano foram escolhidos para criar anticorpos quiméricos para outro estudo. Baseado em afinidades de ligação CSF1R humano e de macacos cinomolgos, bloqueio de ligação de CSF1 e IL34 a CSF1R, e inibição de fosforilação induzida por ligante de CSF1R, três anticorpos quiméricos foram selecionados para humanização, e dezesseis anticorpos humanizados foram feitos baseado naqueles três anticorpos quiméricos.
[009] Quatorze dos dezesseis anticorpos humanizados retiveram afinidades de ligação subnanomolar para CSF1R ECD humano. Veja, por exemplo, Tabela 5. Estes anticorpos humanizados bloqueiam a ligação de ambos ligantes CSF1 e IL34 a CSF1R humano, e podem ainda bloquear a ligação de ambos CSF1 e IL34 a CSF1R de macacos cinomolgos. Veja, por exemplo, Tabela 4.
[010] Para desenvolvimento de droga terapêutica, é benéfico ter anticorpos que se ligam a ambos antígenos humano e de macaco cinomolgo com afinidade semelhante. Os três anticorpos quiméricos escolhidos para humanização foram selecionados em parte porque tinham afinidades de ligação semelhante para os CSF1R ECD humanos e de cinomolgos. A maior parte das versões humanizadas dos anticorpos quiméricos, 0302, no entanto, a perda significativa de ligação para CSF1R ECD de macaco cinomolgo na humanização, embora tenham mantido afinidade de ligação forte a CSF1R ECD humano. Veja, por exemplo, Tabela 3. Versos humanizadas de 0301 e 0311 mantiveram ligação forte de modo semelhante a ambos CSF1R ECD humano e de macaco cinomolgo, com diferenças de afinidade de ligação para as duas espécies de menos do que cerca de 2 vezes.
[011] Baseado em afinidades de ligação a CSF1R, a inibição do ligante e o potencial para imunogenicidade, três anticorpos humanizados foram selecionados para estudos adicionais. Três anticorpos humanizados foram derivados a partir de dois anticorpos quiméricos que não perdem de modo significativo a afinidade de ligação a CSF1R de macaco cinomolgo na humanização. Esses três anticorpos humanizados inibem a fosforilação induzida pelo ligante de CSF1R humana e também bloqueiam respostas proliferação e sobrevivência induzida pelo ligante em monócitos humanos primários. Ver, por exemplo, Tabelas 6 e 7, e Figuras 10 e 11. Assim, estes anticorpos são úteis para tratar doenças que envolvem, por exemplo, proliferação e respostas de sobrevivência induzidas por ligante em monócitos humanos primários.
[012] O bloqueio de respostas induzidas por CSF1R com um anticorpo anti-CSF1R deve inibir a proliferação, sobrevivência, ativação, maturação de células de linhagem mieloide diferenciada e atenuar suas capacidades de mediar a patologia da doença. Além disso, bloquear respostas induzidas por CSF1R com um anticorpo anti-CSF1R deve inibir a diferenciação de intermediários monócitos de sangue periférico em células da linhagem mieloide diferenciada, diminuindo o número de células da linhagem mielóide diferenciadas que medeiam a patologia.
[013] Assim, os anticorpos anti-CSF1R humanizados aqui podem ser usados para tratar doenças crônicas com sintomas existentes inibindo a capacidade de células de linhagem mieloide diferenciada para mediar a patologia da doença. Os anticorpos humanizados também podem ser usados para tratar doenças crônicas que são reincidentes e remitentes em natureza por inibir o desenvolvimento de novas células de linhagem mieloide diferenciada de monócitos que medeiam a patologia de monócitos de sangue periférico durante a fase de remitência da doença, atenuando assim o número de e nova formação das células mediadoras da patologia.
[014] Em algumas modalidades, um anticorpo isolado composto por uma cadeia pesada e uma cadeia leve é fornecido, em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, a cadeia pesada e/ou cadeia leve tem a seguinte estrutura.
[015] Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência que é pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica à uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13 e 39 a 45. Em algumas modalidades, a cadeia leve compreende uma sequência que é pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica à uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14 e 46 a 52. Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende uma sequência que é pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica à uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13 e 39 a 45 e a cadeia leve compreende uma sequência que é pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica à uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14 e 46 a 52.
[016] Em algumas modalidades, HC CDR1, HC CDR2 e HC CDR3 compreendem um conjunto de sequências selecionadas a partir de: (a) SEQ ID NOs: 15, 16, e 17; (b) SEQ ID NOs: 21, 22, e 23; e (c) SEQ ID NOs: 27, 28, e 29. Em algumas modalidades, LC CDR1, LC CDR2, e LC CDR3 compreendem um conjunto de sequências selecionadas de: (a) SEQ ID NOs: 18, 19, e 20; (b) SEQ ID NOs: 24, 25, e 26; e (c) SEQ ID NOs: 30, 31, e 32.
[017] Em algumas modalidades, a cadeia pesada compreende HC CDR1, HC CDR2, e HC CDR3, em que HC CDR1, HC CDR2, e HC CDR3 compreende um conjunto de sequências selecionadas de: (a) SEQ ID NOs: 15, 16, e 17; (b) SEQ ID NOs: 21, 22, e 23; e (c) SEQ ID NOs: 27, 28 e 29; e a cadeia leve compreende uma LC CDR1, LC CDR2 e LC CDR3, em que LC CDR1, LC CDR2 e LC CDR3 compreendem um conjunto de sequências selecionadas de: (a) SEQ ID NOs: 18, 19, e 20; (b) SEQ ID NOs: 24, 25, e 26; e (c) SEQ ID NOs: 30, 31, e 32.
[018] Em algumas modalidades, um anticorpo isolado é fornecido, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos, 97%, pelo menos 99% ou 100% idêntico a SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 10; (b) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 11 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 12; (c) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 13 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 14; (d) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 39 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 46; (e) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 40 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 46; (f) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 46; (g) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 39 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 47; (h) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 40 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 47; (i) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 47; e (j) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 42 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 48; (k) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 42 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 49; (l) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 42 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 50; (m) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 48; (n) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 49; (o) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 50; (p) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 44 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 51; (q) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 44 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 52; (r) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 51; ou (s) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência que é pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou 100% idêntica a SEQ ID NO: 52.
[019] Em algumas modalidades, um anticorpo isolado é fornecido, em que o anticorpo compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) uma cadeia pesada compreendendo uma cadeia pesada (HC) CDR1 contendo a sequência de SEQ ID NO: 15, uma HC CDR2 contendo a sequência de SEQ ID NO: 16, e uma HC CDR3 contendo a sequência de SEQ ID NO: 17, e uma cadeia leve compreendendo uma cadeia leve (LC) CDR1 contendo a sequência de SEQ ID NO: 18, a LC CDR2 contendo a sequência de SEQ ID NO: 19, e a LC CDR3 contendo a sequência de SEQ ID NO: 20; (b) uma cadeia pesada compreendendo uma cadeia pesada (HC) CDR1 contendo a sequência de SEQ ID NO: 21, uma HC CDR2 contendo a sequência de SEQ ID NO: 22, e uma HC CDR3 contendo a sequência de SEQ ID NO: 23, e uma cadeia leve compreendendo uma cadeia leve (LC) CDR1 contendo a sequência de SEQ ID NO: 24, a LC CDR2 contendo a sequência de SEQ ID NO: 25, e a LC CDR3 contendo a sequência de SEQ ID NO: 26; ou (c) uma cadeia pesada compreendendo uma cadeia pesada (HC) CDR1 contendo a sequência de SEQ ID NO: 27, uma HC CDR2 contendo a sequência de SEQ ID NO: 28, e uma HC CDR3 contendo a sequência de SEQ ID NO: 29, e uma cadeia leve compreendendo uma cadeia leve (LC) CDR1 contendo a sequência de SEQ ID NO: 30, a LC CDR2 contendo a sequência de SEQ ID NO: 31, e a LC CDR3 contendo a sequência de SEQ ID NO: 32.
[020] Em algumas modalidades, um anticorpo compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de SEQ ID NO: 60; (b) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de SEQ ID NO: 61; ou (c) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de SEQ ID NO: 58 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de SEQ ID NO: 65. Em algumas modalidades, um anticorpo compreende uma cadeia pesada e uma cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) uma cadeia pesada que consiste da sequência de SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve que consiste da sequência de SEQ ID NO: 60; (b) uma cadeia pesada que consiste da sequência de SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve que consiste da sequência de SEQ ID NO: 61; ou (c) uma cadeia pesada que consiste da sequência de SEQ ID NO: 58 e uma cadeia leve que consiste da sequência de SEQ ID NO: 65.
[021] Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticorpo humanizado. Em algumas modalidades, um anticorpo é selecionado a partir de um Fab, um Fv, um scFv, um Fab’, e um (Fab’)2. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticorpo quimérico. Em algumas modalidades, um anticorpo é selecionado a partir de uma IgA, uma IgG, e uma IgD. Em algumas modalidades, um anticorpo é IgG. Em algumas modalidades, um anticorpo é IgG4. Em algumas modalidades, um anticorpo é IgG4 compreendendo uma mutação S241P em pelo menos uma região constante de cadeia pesada de IgG4.
[022] Em algumas modalidades, um anticorpo se liga a CSF1R humano e/ou se liga a CSF1R de cinomolgo. Em algumas modalidades, um anticorpo bloqueia a ligação de ligante a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo bloqueia a ligação de CSF1 e/ou IL34 a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo inibe a fosforilação de CSF1R induzida por ligante. Em algumas modalidades, um anticorpo inibe CSF1- e/ou fosforilação de CSF1R induzida por IL34. Em algumas modalidades, um anticorpo se liga a CSF1R humano com uma afinidade (KD) de menos do que 1 nM. Em algumas modalidades, anticorpo inibe proliferação de monócito e/ou respostas de sobrevivência na presença de CSF1 ou IL34.
[023] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecida.
[024] Em algumas modalidades, um ácido nucleico isolado é fornecido, em que o ácido nucleico isolado compreende uma sequência de polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada descrita acima. Em algumas modalidades, um ácido nucleico isolado codifica uma cadeia leve descrita acima. Em algumas modalidades, um ácido nucleico isolado codifica uma cadeia pesada descrita acima e uma cadeia leve descrita acima. Em algumas modalidades, uma composição é fornecida, em que a composição compreende um primeiro ácido nucleico que compreende uma sequência de polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada descrita acima, e um segundo ácido nucleico que compreende uma sequência de polinucleotídeo que codifica uma cadeia leve descrita acima. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira compreendendo um ácido nucleico ou uma composição descrita acima é fornecida. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira é uma célula hospedeira eucariótica. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira é uma célula hospedeira mamífera. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira é selecionada de uma célula CHO, uma célula 293, uma célula NSO, e uma célula PER. C6. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira é uma célula 293-6E ou uma célula DG44.
[025] Em algumas modalidades, métodos de tratar doença compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecido. Em algumas modalidades, um método de tratar esclerose múltipla compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecido. Em algumas modalidades, métodos de tratar artrite reumatoide compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecido. Em algumas modalidades, um método de tratar perda óssea osteolítica compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecido. Em algumas modalidades, a perda óssea osteolítica é selecionada a partir de osteoporose, perda óssea osteolítica induzida por metástase, e perda óssea induzida por artrite reumatoide. Em algumas modalidades, um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecido. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer de mama, câncer de próstata, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer renal, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa, melanoma uveal, linfoma folicular, carcinoma de célula renal, câncer cervical, câncer ovariano, câncer pulmonar, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepático, leucemia, linfoma, Doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, melanoma, astrocitoma, câncer de estômago, e adenocarcinoma pulmonar.
[026] Em algumas modalidades, um método de tratar uma condição inflamatória compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga a CSF1R é fornecido.
[027] Em algumas modalidades, anticorpos que se ligam a CSF1R e composições compreendendo anticorpos que se ligam a CSF1R são fornecidos para uso em métodos de tratamento de humanos ou animais. Em algumas modalidades, anticorpos que se ligam a CSF1R e composições compreendendo anticorpos que se ligam a CSF1R são fornecidos para uso em um método de tratar artrite reumatoide em um humano ou animal. Em algumas modalidades, anticorpos que se ligam a CSF1R e composições compreendendo anticorpos que se ligam a CSF1R são fornecidos para uso em um método de tratar esclerose múltipla em um humano ou animal. Em algumas modalidades, anticorpos que se ligam a CSF1R e composições compreendendo anticorpos que se ligam a CSF1R são fornecidos para uso em um método de tratar câncer em um humano ou animal. Em algumas modalidades, anticorpos que se ligam a CSF1R e composições compreendendo anticorpos que se ligam a CSF1R são fornecidos para uso em um método de tratar uma condição inflamatória em um humano ou animal.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[028] A FIG. 1 mostra um alinhamento das regiões variáveis de cadeia pesada humanizada para cada um dos anticorpos humanizados Ab1 a Ab16, conforme discutido no exemplo 4. Resíduos na caixa são aminoácidos na sequência aceptora humana que foram alterados de volta para o resíduo de camundongo correspondente.
[029] A FIG. 2 mostra um alinhamento de regiões variáveis de cadeia leve humanizadas para cada um dos anticorpos humanizados Ab1 a Ab 16, como discutido no exemplo 4. Os aminoácidos na caixa são resíduos na sequência aceptora humana que foram alteradas de volta ao resíduo de camundongo correspondente.
[030] A FIG. 3 mostra curvas de ligação para certos anticorpos humanizados a CSF1R ECD humano, como descrito no exemplo 5. A Figura 3A mostra curvas de ligação para anticorpos quiméricos (cAb) 0301 e anticorpos humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301-L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301-L1H2, respectivamente). A Figura 3B mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302-L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 3C mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311-L1H1, h0311- L0H2, e h0311-L1H2, respectivamente).
[031] A FIG. 4 mostra curvas de ligação para certos anticorpos humanizados ligando a CSF1R ECD de cinomolgo, como descrito no exemplo 5. A Figura 4A mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0301 e humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301-L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301- L1H2, respectivamente). A Figura 4B mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302-L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 4C mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311-L1H1, h0311-L0H2, e h0311- L1H2, respectivamente).
[032] A FIG. 5 mostra curvas de ligação para certos anticorpos humanizados a CSF1R ECD de camundongo, como descrito no exemplo 5. A Figura 5A mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0301 e humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301- L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301-L1H2, respectivamente). A Figura 5B mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302-L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 5C mostra curvas de ligação para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311-L1H1, h0311-L0H2, e h0311- L1H2, respectivamente).
[033] A FIG. 6 mostra a inibição de fosforilação de CSF1R induzida por CSF1 por certos anticorpos humanizados, conforme descrito no exemplo 6. A Figura 6A mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0301 e humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301-L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301-L1H2, respectivamente). A Figura 6B mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302-L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 6C mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311- L1H1, h0311-L0H2, e h0311-L1H2, respectivamente).
[034] A FIG. 7 mostra a inibição de fosforilação de CSF1R induzida por IL34 por certos anticorpos humanizados, conforme descrito no exemplo 6. A Figura 7A mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0301 e humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301-L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301-L1H2, respectivamente). A Figura 7B mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302-L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 7C mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311- L1H1, h0311-L0H2, e h0311-L1H2, respectivamente).
[035] A FIG. 8 mostra bloqueio de ligação CSF1 humana a CSF1R ECD de cinomolgo por certos anticorpos humanizados, conforme descrito no exemplo 7. A Figura 8A mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0301 e humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301-L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301-L1H2, respectivamente). A Figura 8B mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302- L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 8C mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311- L1H1, h0311-L0H2, e h0311-L1H2, respectivamente).
[036] A FIG. 9 mostra bloqueio de ligação IL34 humana a CSF1R ECD de cinomolgo por certos anticorpos humanizados, conforme descrito no exemplo 7. A Figura 9A mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0301 e humanizados (huAb) 0301.1, 0301.2, 0302.3, 0301.4, 0301.5, e 0301.6 (h0301-L0H0, h0301-L0H1, h0301-L0H2, h0301-L1H0, h0301-L1H1, e h0301-L1H2, respectivamente). A Figura 9B mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0302 e humanizados (huAb) 0302.1, 0302.2, 0302.3, 0302.4, 0302.5, e 0302.6 (h0302-L0H1, h0302-L1H1, h0302-L2H1, h0302-L0H2, h0302-L1H2, e h0302-L2H2, respectivamente). A Figura 9C mostra bloqueio de curvas para anticorpos parenterais cAb 0311 e humanizados (huAb) 0311.1, 0311.2, 0311.3, e 0311.4 (h0311-L0H1, h0311- L1H1, h0311-L0H2, e h0311-L1H2, respectivamente).
[037] A FIG. 10 mostra bloqueio de fosforilação de CSF1R induzido por CSF1- (A) e IL34- (B) em células CHO que expressam CSF1R humano por anticorpos humanizados 0301-L0H0, 0301-L1H0, e 0311-L0H1, como descrito no exemplo 9.
[038] A FIG. 11 mostra bloqueio de proliferação de monócito/respostas de sobrevivência induzidas por moCSF1-(A) e IL34 - (B) por anticorpos humanizados 0301-L0H0, 0301-L1H0 e 0311-L0H1, como descrito no exemplo 10.
[039] A FIG. 12A-C mostra que anticorpos humanizados 0301- L0H0, 0301-L1H0, e 0311-L0H1 não estimulam a proliferação de monócito primário ou sobrevivência, usando monócitos para três diferentes doadores, como descrito no exemplo 11.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[040] Métodos de tratamento de doenças, compreendendo administração de novos anticorpos CSF1R são fornecidos. Todos os anticorpos têm afinidades de ligação para CSF1R ECD humano de menos de 2 nM e todos, exceto dois dos anticorpos humanizados têm afinidades de ligação subnanomolar para ECD CSF1R humano. Além disso, novos anticorpos bloqueiam ligação de ambos CSF1 e IL34 a CSF1R humano e inibem a fosforilação induzida pelo ligante de CSF1R humano. Muitos dos novos anticorpos também bloqueiam a ligação do CSF1 e IL34 a CSF1R de cinomolgo, o que facilita os experimentos in vivo para apoiar o desenvolvimento de terapêuticas de anticorpo anti-CSF1R. Os novos anticorpos são, portanto, adequados para uso terapêutico em doenças humanas, incluindo, entre outras, câncer, doenças autoimunes e condições inflamatórias.
[041] Os títulos de seção usados aqui são apenas com fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
DEFINIÇÕES
[042] Salvo se definido de outra forma, termos científicos e técnicos usados em relação com a presente invenção terão os significados que são comumente entendidos por especialistas na técnica. Além disso, salvo se de outra forma requerido pelo contexto, os termos no singular incluirão pluralidades e termos no plural incluirão o singular.
[043] Técnicas exemplares usadas em conexão com o DNA recombinante, síntese do oligonucleotídeo, cultura de tecidos e transformação (por exemplo, eletroporação, lipofecção), reações enzimáticas, e técnicas de purificação são conhecidas na técnica. Muitas ditas técnicas e procedimentos são descritos, por exemplo, em Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), entre outros lugares. Além disso, técnicas exemplares para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes também são conhecidas na técnica.
[044] Neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou” salvo se declarado de outra forma. No contexto de uma reivindicação dependente múltipla, o uso de “ou” refere-se de volta a mais do que uma reivindicação anterior independente ou dependente na alternativa somente. Ainda, termos como “elemento” ou “componente” incluem ambos elementos e componentes compreendendo uma unidade e elementos e componentes que compreendem mais do que uma subunidade salvo se especificamente declarado de outra forma.
[045] Como utilizados em conformidade com a presente revelação, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos por ter os seguintes significados:
[046] Os termos “molécula de ácido nucleico” e “polinucleotídeo” podem ser usados de modo intercambiável, e referem-se a um polímero de nucleotídeos. Ditos polímeros de nucleotídeos podem conter nucleotídeos naturais e/ou não naturais, e incluem, entre outros, DNA, RNA, e PNA. “Sequência de ácido nucleico” refere-se à sequência linear de nucleotídeos que compreendem molécula de ácido nucleico ou polinucleotídeo.
[047] Os termos “polipeptídeo” e “proteína” são usados de modo intercambiável para referir-se a um polímero de resíduos de aminoácidos e não são limitados a um comprimento mínimo. Ditos polímeros de resíduos de aminoácidos podem conter resíduos de aminoácidos naturais ou não naturais e incluem, entre outros, peptídeos, oligopeptídeos, dímeros, trímeros e multímeros de resíduos de aminoácidos. Ambas proteínas de comprimento total e fragmentos das mesmas são incluídas pela definição. Os termos ainda incluem modificações pós-expressão do polipeptídeo, por exemplo, glicosilação, sialilação, acetilação, fosforilação, e semelhantes. Além disso, para as finalidades da presente invenção, um "polipeptídeo" refere-se a uma proteína que inclui modificações, como deleções, adições e substituições (geralmente conservadoras em natureza), à sequência nativa, desde que a proteína mantenha a atividade desejada. Estas modificações podem ser deliberadas, como através de mutagênese direcionada, ou pode ser adicional, como através de mutações de hospedeiros que produzem as proteínas ou erros devido a amplificação de PCR.
[048] O termo “CSF1R” refere-se aqui a um CSF1R de comprimento total, que inclui N-terminal ECD, o domínio transmembrana, e o domínio intracelular tirosina cinase, com ou sem uma sequência líder N- terminal. Em algumas modalidades, o CSF1R é um CSF1R humano contendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2.
[049] O termo “domínio extracelular CSF1R” (“CSF1R ECD”) como usado aqui refere-se a polipetídeo CSF1R que é desprovido dos domínios intracelular e transmembrana. CSF1R ECDs inclui o CSF1R ECD de comprimento completo e fragmentos CSF1R ECD que são capazes de ligar a CSF1R e/ou IL34. O CSF1R ECD humano de comprimento completo é definido aqui como compreendendo aminoácidos 1 a 512 (ou seja, incluindo a sequência líder) ou aminoácidos 20 a 512 (ou seja, falta uma sequência líder) SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, um fragmento de CSF1R ECD humano compreende aminoácidos 20 a 506 de SEQ ID NO: 2 (ver SEQ ID NO:5). Em algumas modalidades, um fragmento CSF1R humano termina no aminoácido 507, 508, 509, 510, ou 511. Em algumas modalidades, um cynoCSF1R ECD compreende a sequência de SEQ ID NO: 7 (com sequência de líder) ou aminoácidos 20 a 506 SEQ ID NO: 7 (sem sequência líder).
[050] O termo “anticorpo” conforme usado aqui refere-se a uma molécula compreendendo pelo menos região determinante de complementaridade (CDR) 1, CDR2, e CDR3 de uma cadeia pesada e pelo menos CDR1, CDR2, e CDR3 de uma cadeia leve, em que a molécula é capaz de ligar ao antígeno. O termo anticorpo inclui, entre outros, fragmentos que são capazes de ligar antígeno, como Fv, Fv de cadeia simples (scFv), Fab, Fab’, e (Fab’)2. O termo anticorpo ainda inclui, entre outros, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados e anticorpos de várias espécies como camundongo, humano, macaco cinomolgo, etc.
[051] Em algumas modalidades, um anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve. Em algumas modalidades, um anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada and pelo menos uma porção de uma região constante de cadeia pesada, e pelo menos uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve e pelo menos uma porção de uma região constante de cadeia leve. Em algumas modalidades, um anticorpo compreende duas cadeias pesadas, em que cada cadeia pesada compreende uma região variável de cadeia pesada e pelo menos uma porção de uma região constante de cadeia pesada, e duas cadeias leves, em que cada cadeia leve compreende uma região variável de cadeia leve e pelo menos uma porção de uma região constante de cadeia leve. Conforme usado aqui, uma Fv de cadeia simples (scFv), ou qualquer outro anticorpo que compreende, por exemplo, uma cadeia de polipeptídeo simples compreendendo todas as seis CDRs (três CDRs de cadeia pesada e três CDRs de cadeia leve) é considerada por ter uma cadeia pesada e uma cadeia leve. Em algumas dessas modalidades, a cadeia pesada é a região do anticorpo compreende três CDRs cadeias pesada e a cadeia leve na região do anticorpo que compreende as três CDRs de cadeia leve.
[052] O termo “região variável de cadeia pesada” conforme usado aqui refere-se a uma região que compreende CDR1 de cadeia pesada, estrutura (FR) 2, CDR2, FR3, e CDR3. Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia pesada ainda compreende pelo menos uma porção de uma FR1 e/ou pelo menos uma porção de FR4. Em algumas modalidades, uma cadeia pesada CDR1 corresponde a resíduos de Kabat 26 a 35; uma cadeia pesada CDR2 corresponde aos resíduos de Kabat 50 a 65; e uma cadeia pesada CDR3 corresponde aos resíduos de Kabat 95 a 102. Ver, por exemplo, Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.); e Figura 1. Em algumas modalidades, uma cadeia pesada CDR1 corresponde a resíduos de Kabat 31 a 35; uma cadeia pesada CDR2 corresponde aos resíduos de Kabat 50 a 65; e uma cadeia pesada CDR3 corresponde aos resíduos de Kabat 95 a 102. Ver id.
[053] O termo “região constante de cadeia pesada” conforme usado aqui refere-se a uma região compreendendo pelo menos três domínios constantes de cadeia pesada, CH1, CH2, e CH3. Regiões constantes de cadeia pesada exemplares não limitantes incluem Y, δ e α. Regiões constantes de cadeia pesada exemplares não limitantes incluem ε e μ. Cada região constante de cadeia pesada corresponde um isotipo do anticorpo. Por exemplo, um anticorpo que compreende uma região constante y é um anticorpo IgG, um anticorpo que compreende uma região constante δ é um anticorpo IgD e um anticorpo que compreende uma região constante α é um anticorpo IgA. Além disso, um anticorpo que compreende uma região constante μ é um anticorpo IgM, e um anticorpo que compreende uma região constante ε é um anticorpo de IgE. Certos isotipos podem ser subdivididos em subclasses. Por exemplo, os anticorpos IgG incluem, entre outros, IgG1 (compreendendo uma região constante y1), IgG2 (compreendendo uma região constante y2), IgG3 (compreendendo uma região constante y3) e IgG4 anticorpos (que compreende uma região constante y4); anticorpos IgA incluem, entre outros, anticorpos IgA1 (compreendendo uma região constante α1) e IgA2 (compreendendo uma região constante α2); e anticorpos IgM incluem, entre outros, IgM1 e IgM2.
[054] Em algumas modalidades, uma região constante de cadeia pesada compreende uma ou mais mutações (ou substituições), adições ou deleções que conferem uma característica desejada no anticorpo. Uma mutação exemplar não limitante é a mutação S241P na região em dobradiça de IgG4 (entre domínios constantes CH1 e CH2), que altera o motivo de IgG4 de CPSCP para CPPCP, que é semelhante ao motivo correspondente em IgG1. Essa mutação, em algumas modalidades, resulta em um anticorpo IgG4 mais estável. Ver, por exemplo, Angal et al., Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom et al., Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman et al., Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001).
[055] O termo “cadeia pesada” conforme usado aqui refere-se a um polipeptídeo compreendendo pelo menos uma região variável de cadeia pesada, com ou sem uma sequência líder. Em algumas modalidades, uma cadeia pesada compreende pelo menos uma porção de uma região constante de cadeia pesada. O termo “cadeia pesada de comprimento total” conforme usado aqui refere-se a um polipeptídeo que compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região constante de cadeia pesada, com ou sem uma sequência líder.
[056] O termo “região variável de cadeia leve” conforme usado aqui refere-se a uma região compreendendo cadeia leve CDR1, estrutura (FR) 2, CDR2, FR3, e CDR3. Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia leve também compreende um FR1 e/ou um FR4. Em algumas modalidades, uma cadeia leve CDR1 corresponde aos resíduos Kabat 24 a 34; uma cadeia leve CDR2 correspondente aos resíduos Kabat 50 a 56; e uma cadeia leve CDR3 correspondente aos resíduos Kabat 89 a 97. Ver, por exemplo, Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 e 1991, NIH, Bethesda, Md.); e Figura 1.
[057] O termo “região constante de cadeia leve” conforme usado aqui refere-se a uma região compreendendo um domínio constante de cadeia leve, CL. Regiões constantes de cadeia leve não exemplares incluem À e K.
[058] O termo “cadeia leve” conforme usado aqui refere-se a um polipeptídeo compreendendo pelo menos uma região variável de cadeia leve, com ou sem uma sequência líder. Em algumas modalidades, uma cadeia leve compreende pelo menos uma porção de uma região constante de cadeia leve. O termo “cadeia leve de comprimento total” conforme usado aqui refere-se a um polipeptídeo compreendendo pelo menos uma região variável de cadeia leve, com ou sem uma sequência líder.
[059] Um “anticorpo quimérico” conforme usado aqui refere-se a um anticorpo que compreende pelo menos uma região variável de uma primeira espécie (como camundongo, rato, macaco cinomolgo, etc.) e pelo menos uma região constante de uma segunda espécie (como humano, macaco cinomolgo, etc.). Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico compreende pelo menos uma variável região de camundongo e pelo menos uma região constante de humano. Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico compreende pelo menos uma variável região de cinomolgo e pelo menos uma região constante de humano. Em algumas modalidades, todas as regiões variáveis de um anticorpo quimérico são de uma primeira espécie e todas das regiões constantes do anticorpo quimérico são de uma segunda espécie.
[060] Um “anticorpo humanizado” conforme usado aqui refere-se a um anticorpo em que pelo menos um aminoácido em uma região de estrutura de uma região variável não humana foi substituídos com o correspondente aminoácido de uma região variável humana. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado compreende pelo menos uma região constante humana ou fragmento da mesma. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado é um Fab, um scFv, um (Fab')2, etc.
[061] Um “anticorpo enxertado CDR” conforme usado aqui refere-se a um anticorpo humanizado em que as regiões determinantes de complementaridade (CDRs) de uma primeira espécie (não humana) foram enxertadas nas regiões de estrutura (FRs) de uma segunda espécie (humana).
[062] Um “anticorpo humano” conforme usado aqui refere-se aos anticorpos produzidos em humanos, anticorpos produzidos em animais não humanos que compreendem genes de imunoglobulina humana, como XenoMouse®, e anticorpos selecionados usando métodos in vitro, como display de fago, em que o repertório de anticorpo é baseado em sequências de imunoglobulina humana.
[063] O termo “sequência líder” refere-se a uma sequência de resíduos de aminoácidos localizados em N terminal de um polipeptídeo que facilita a secreção de um polipeptídeo a partir de uma célula mamífera. Uma sequência líder pode ser clivada na exportação do polipeptídeo de células de mamíferos, formando uma proteína madura. Sequências líder podem ser naturais ou sintéticas, e podem ser heterólogas ou homólogas à proteína a que estão ligadas. Sequências líderes exemplares incluem, entre outros, sequências líder de anticorpos, como, por exemplo, as sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs.: 3 e 4, que correspondem a sequências lideres de cadeia leve e pesada humanas, respectivamente. Sequências líderes exemplares não limitantes também incluem sequências líderes das proteínas heterólogas. Em algumas modalidades, um anticorpo é desprovido de uma sequência líder. Em algumas modalidades, um anticorpo compreende pelo menos uma sequência líder, que pode ser selecionada de sequências líderes de anticorpo nativo e sequências líderes heterólogas.
[064] O termo “vetor” é usado para descrever um polinucleotídeo que pode ser projetado para conter um polinucleotídeo ou polinucleotídeos clonados que podem ser propagados em uma célula hospedeira. Um vetor pode incluir um ou mais dos seguintes elementos: uma origem de replicação, uma ou mais sequências regulatórias (como, por exemplo, promotores e/ou melhoradores) que regulam a expressão do polipeptídeo de interesse, e/ou um ou mais genes marcadores selecionáveis (como, por exemplo, genes de resistência aos antibióticos e genes que podem ser utilizados em ensaios colorimétricos, por exemplo, β-galactosidase). O termo “vetor de expressão” refere-se a um vetor que é usado para expressar um polipeptídeo de interesse em uma célula hospedeira.
[065] Uma “célula hospedeira” refere-se a uma célula que pode ser ou foi um receptor de um vetor ou polinucleotídeo isolado. As células hospedeiras podem ser células procarióticas ou células eucarióticas. Células eucarióticas exemplares incluem células de mamíferos, como células primatas ou de animais não primatas; células fúngicas, como levedura; células vegetais; e células de insetos. Exemplares não limitantes de células de mamíferos incluem, entre outros, células NSO, células PER. C6® (Crucell), e 293 e células CHO, e seus derivados, como células 293-6E e DG44, respectivamente.
[066] O termo “isolado” conforme usado aqui refere-se a uma molécula que foi separado de pelo menos alguns dos componentes com o qual este é tipicamente encontrado na natureza. Por exemplo, um polipeptídeo é referido como “isolado” quando este é separado de pelo menos alguns dos componentes da célula em que este é produzido. Onde um polipeptídeo é secretado por uma célula após a expressão, fisicamente separando o sobrenadante contendo o polipeptídeo da célula que a produziu este é considerado sendo “isolante” o polipeptídeo. De modo semelhante, um polinucleotídeo é referenciado como “isolado” quando este não é parte de polinucleotídeos maiores (como, por exemplo, DNA genômico ou DNA mitocondrial, no caso de um polinucleotídeo de DNA) em que este é tipicamente encontrado na natureza, ou é separado de pelo menos alguns dos componentes da célula em que este foi produzido, por exemplo, no caso de um polinucleotídeo de RNA. Assim, um polinucleotídeo de DNA que está contido em um vetor dentro de uma célula hospedeira pode ser referido como “isolado” desde que aquele polinucleotídeo não esteja encontrado naquele vetor na natureza.
[067] Os termos “sujeito” e “paciente” são usados de modo intercambiável aqui pare referir-se a um humano. Em algumas modalidades, métodos de tratamento além de mamíferos, incluindo, entre outros, roedores, símios, felinos, caninos, equinos, bovinos, suínos, ovinos, caprinos, animais mamíferos de laboratório, animais mamíferos de fazenda, animais mamíferos de esporte e mamíferos de estimação, também são fornecidas.
[068] O termo “artrite reumatoide” (“RA”) refere-se a uma doença crônica autoimune caracterizada principalmente pela inflamação de revestimento (sinovio) das articulações, que podem levar à lesão da articulação, resultando em dor crônica, perda de função, e incapacidade. Devido ao fato de RA poder afetar vários órgãos do corpo, incluindo pele, pulmões e olhos, é referido como uma doença sistêmica.
[069] O termo “esclerose múltipla” (“MS”) refere-se a doença crônica, autoimune, desmielinizante do SNC em que o organismo gera anticorpos e células brancas do sangue que produzem a bainha de mielina. “Desmielinização” ocorre quando a bainha de mielina se torna inflamada, lesada e se desloca da fibra nervosa.
[070] O termo “câncer” refere-se a um distúrbio proliferativo associado com proliferação de célula não controlada, crescimento celular não reprimido, e morte celular por apoptose reduzida. Câncer inclui, entre outros, câncer de mama, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer renal, câncer de tireoide, câncer esofágico, melanoma, linfoma foliculares, melanoma uveal, câncer cerebral, câncer de cabeça e pescoço, adenocarcinoma pulmonar, incluindo, entre outros, câncer de cólon, tumores cardíacos, câncer pancreático, retinoblastoma, glioblastoma, câncer intestinal, câncer testicular, câncer de estômago, neuroblastoma, mixoma, mioma, linfoma, endotelioma, osteoblastoma, osteoclastoma, osteosarcoma, condrosarcoma, adenoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, leucemia (incluindo leucemias agudas (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, incluindo mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, e eritroleucemia)) e leucemias crônicas (por exemplo, leucemia mielocítica crônica (granulocítica) e leucemia linfocítica crônica), síndrome mielodisplástica polictemia vera, linfomas (por exemplo, Doença de Hodgkin, Doença não Hodgkin), mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, doenças de cadeia pesada, e tumores sólidos incluindo, entre outros, sarcomas e carcinomas como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, câncer endometrial, carcinoma pulmonar de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, e menangioma. Os termos “metástase” e “metástase de câncer” são usados de modo intercambiável aqui para referir-se à capacidade de uma célula cancerígena se espalhar a outros tecidos. Por exemplo, “metástase ao osso” refere-se à capacidade de cetros tipos de câncer incluindo, entre outros, mama, próstata, pulmonar, rim, tireoide, e melanoma, para metastizar ao osso.
[071] O termo “distúrbios osteolíticos” é usado aqui para referir- se a qualquer condição que é causada por um aumento na atividade de osteoclastos, que são células responsáveis por reabsorção óssea. Os termos “osteólise” e “perda óssea osteolítica” podem ser usados de modo intercambiável para referir-se a reabsorção de osso mediada por osteoclasto ou perda óssea associada com um distúrbio osteolítico Distúrbios osteolíticos podem ocorrer em sujeitos com predisposição para desenvolver um distúrbio osteolítico, ou podem ocorrer em sujeitos com uma doença que leva à ou contribui para um distúrbio osteolítico estimulando a atividade de osteoclasto. Em modalidades exemplares da presente invenção, o distúrbio osteolítico pode incluir perda óssea osteolítica e câncer por perda utilização osteolítica induzida por metástase. Em outras modalidades exemplares da presente invenção, o distúrbio ósseo osteolítico inclui doença óssea metabólica, incluindo endocrinopatias, como hipercortisolismo, hipogonadismo, hiperparatiroidismo primário ou secundário e hipertireoidismo; deficiência dietética, incluindo o raquitismo, osteomalácia, escorbuto e desnutrição; osteoporose; uso de drogas, incluindo glicocorticoides (osteoporose induzida por glicocorticoide), heparina e álcool; doença crônica, incluindo síndromes de má absorção; insuficiência renal crônica, incluindo a osteodistrofia renal; doença hepática crônica, incluindo a osteodistrofia hepática; doença hereditária, incluindo osteogênese imperfeita e homocistinúria; e inflamação associada com artrite, artrite reumatoide, artrite psoriática, displasia fibrosa, doença periodontal e doença de Paget.
[072] Os termos “perda óssea osteolítica induzida por metástase,” e “perda óssea osteolítica de câncer induzida por metástase,” são usados de modo intercambiável aqui para referir-se a osteólise ou perda óssea osteolítica resultando de metástase de célula de câncer ao osso. O termo “ativação de osteoclasto induzido por metástase de câncer” é usado aqui para referir-se à capacidade de células de câncer que foram estão em metástase para o osso para induzir a ativação de osteoclastos.
[073] O termo “tumor” é usado aqui para referir-se a um grupo de células que apresenta níveis anormalmente altos de proliferação e crescimento. Um tumor pode ser benigno, pré-maligno ou maligno; células tumorais malignas são cancerígenas. Células de tumor podem ser células de tumores sólidos ou células de tumores leucêmicos. O termo “crescimento de tumor” é usado aqui para referir-se à proliferação ou crescimento por uma célula ou células que compreendem um tumor que leva a um aumento correspondente em tamanho do tumor. O termo “crescimento de tumor dependente de CSFIR” é usado aqui para referir-se ao requisito de uma célula de tumor ou células para funções mediadas por CSFIR para que a célula ou células do tumor se proliferem ou cresçam.
[074] “Tratamento,” conforme usado aqui, cobre qualquer administração ou aplicação uma terapia para doença em um mamífero, incluindo um humano, e inclui inibir a doença ou progressão da doença, inibindo ou reduzido a doença ou sua progressão, interrompendo seu desenvolvimento, parcialmente ou totalmente aliviando a doença, ou curando a doença, por exemplo, gerando regressão, ou restabelecendo ou reparando uma função perdida, faltante ou defeituosa ou estimulando um processo ineficiente.
[075] Os termos “inibição” ou “inibir” referem-se a uma redução ou cessação de qualquer característica fenotípica ou para a redução ou cessação da incidência, grau, ou possibilidade daquela característica.
[076] Um “carreador farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sólido não tóxico, semissólido, ou preenchedor líquido, diluente, material encapsulador, auxiliar de formulação, ou carreador convencional na técnica para uso com um agente terapêutico que juntos compreendem uma “composição farmacêutica” para administração a um sujeito. Um carreador farmaceuticamente aceitável é não tóxico aos destinatários nas dosagens e concentrações empregadas e é compatível com outros ingredientes da formulação. O carreador farmaceuticamente aceitável é apropriado para a formulação empregada. Por exemplo, se o agente terapêutico deve ser administrado por via oral, o carreador pode ser uma cápsula de gel. Se o agente terapêutico deve ser administrado por via subcutânea, o carreador não é irritável à pele e não causa reação no local da injeção.
ANTICORPOS ANTI-CSF1 R
[077] Os inventores presentes inventaram um novo conjunto de anticorpos dirigidos contra CSF1R. Anticorpos anti-CSF1R incluem, entre outros, anticorpos humanizados, anticorpos quiméricos, diabodies quiméricos, anticorpos do camundongo, e anticorpos compreendendo CDRs de cadeia pesada e/ou cadeia leve discutidas aqui.
ANTICORPOS HUMANIZADOS EXEMPLARES
[078] Em algumas modalidades, anticorpos humanizados que se ligam a CSF1R são fornecidos. Anticorpos humanizados são úteis como moléculas terapêuticas porque anticorpos humanizados reduzem ou eliminam a resposta imune humana a anticorpos não humanos (como resposta ao anticorpo anti-camundongo humano (HAMA)), que pode resultar em uma resposta imune a uma terapia de anticorpo, e efetividade reduzida da terapia.
[079] Anticorpos humanizados exemplares não limitantes incluem Ab1 a Ab16, aqui descritos. Anticorpos humanizados exemplares não limitantes também incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia pesada de um anticorpo selecionado da Ab1 a Ab16 e/ou uma região variável de cadeia leve de um anticorpo selecionado de Ab1 a Ab16. Anticorpos humanizados exemplares não limitantes incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia pesada selecionado de SEQ ID NOs: 39 a 45 e/ou uma região variável de cadeia leve selecionada de SEQ ID NOs: 46 a 52. Anticorpos humanizados exemplares também incluem, entre outros, anticorpos humanizados, compreendendo CDR1 de cadeia pesada, CDR2 e CDR3, e/ou cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 de um anticorpo selecionado de 0301, 0302 e 0311.
[080] Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti- CSF1R compreende CDR1 de cadeia pesada, CDR2, e CDR3 e/ou uma cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 de um anticorpo selecionado de 0301, 0302, e 0311. Anticorpos anti-CSF1R humanizados exemplares não limitantes incluem anticorpos compreendendo conjuntos de CDR1 de cadeia pesada, CDR2 e CDR3 selecionados de: SEQ ID NOs: 15, 16, e 17; SEQ ID NOs: 21, 22, e 23; e SEQ ID NOs: 27, 28, e 29. Anticorpos anti-CSF1R humanizados exemplares não limitantes incluem anticorpos compreendendo conjuntos de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 selecionados de: SEQ ID NOs: 18, 19, e 20; SEQ ID NOs: 24, 25, e 26; SEQ ID NOs: 30, 31, e 32.
[081] Anticorpos anti-CSF1R humanizados exemplares não limitantes incluem anticorpos compreendendo os conjuntos de cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3, e cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 na tabela 1 (SEQ ID Nos mostrados; ver tabela 8 para sequências). Cada linha da Tabela 1 mostra cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3, e cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 de m anticorpo exemplar. TABELA 1: CDRS DE CADEIA PESADA E CADEIA LEVE
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Mais exemplares de anticorpos humanizados.
[082] Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti- CSF1R compreende uma cadeia pesada compreendendo sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45, e em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti-CSF1R compreende uma cadeia leve compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52, em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti-CSF1R compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45; e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52; em que o anticorpo se liga a CSF1R.
[083] Conforme usado aqui, se um polipeptídeo particular é, por exemplo, pelo menos 95% idêntica a uma sequência de aminoácido pode ser determinada usando, por exemplo, um programa de computador. Ao determinar se uma sequência particular é, por exemplo, 95% idêntica a uma sequência de referência, a porcentagem de identidade é calculada sobre comprimento total da sequência de aminoácidos de referência.
[084] Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti- CSF1R compreende pelo menos uma das CDRs discutidas aqui. Ou seja, em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR selecionada de uma cadeia pesada CDR1 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR2 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR3 discutida aqui, uma cadeia leve CDR1 discutida aqui, uma cadeia leve CDR2 discutida aqui, e uma cadeia leve CDR3 discutida aqui. Ainda, em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR mutada baseada em uma CDR discutida aqui, em que a CDR mutada compreende 1, 2, 3, ou 4 substituições de aminoácidos em relação a CDR discutida aqui. Em algumas modalidades, uma ou mais das substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservadoras. Um especialista na técnica pode selecionar uma ou mais substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas para uma sequência particular de CDR, em que as substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas não estão previstas para alterar significativamente as propriedades de ligação do anticorpo compreendendo a CDR mutada.
[085] Anticorpos anti-CSF1R humanizados exemplares também incluem anticorpos que competem para a ligação com CSF1R com um anticorpo aqui descrito. Assim, em algumas modalidades, um anticorpo humanizado anti-CSF1R é fornecido que compete para a ligação com CSF1R com um anticorpo selecionado da Fabs 0301, 0302, e 0311; versões de anticorpos bivalentes (ou seja, contendo duas cadeias pesadas e duas cadeias leves) dos Fabs.
REGIÕES CONSTANTES DE ANTICORPOS HUMANIZADOS EXEMPLARES
[086] Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado aqui descrito compreende uma ou mais regiões constantes humanas. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada humana é de um isotipo selecionado a partir de IgA, IgG, e IgD. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia leve humana é de um isotipo selecionado de K e À. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado aqui descrito compreende uma região constante de IgG. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado aqui descrito compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG4. Em algumas ditas modalidades, um anticorpo humanizado descrito aqui compreende uma mutação S241P na região constante de IgG4 humana. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado descrito aqui compreende uma região constante de IgG4 humana e uma cadeia leve K humana.
[087] A escolha da região constante de cadeia pesada pode determinar se ou não um anticorpo irá ter função efetora in vivo. Dita função efetora, em algumas modalidades, inclui citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC) e/ou citotoxicidade dependente de complemento (CDC), e pode resultar em morte de célula a qual o anticorpo é ligado. Em alguns métodos de tratamento, incluindo métodos de tratar alguns cânceres, a morte celular pode ser desejável, por exemplo, quando o anticorpo se liga a uma célula que suporta a manutenção ou crescimento do tumor. Células exemplares que podem suportar a manutenção ou crescimento de um tumor incluem, entre outras, as próprias células de tumor, células que ajudam no recrutamento de vascularização do tumor, as células e que fornecem os ligantes, fatores de crescimento ou contra-receptores apoiam ou promovem o crescimento do tumor ou sobrevivência do tumor. Em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, um anticorpo anti-CSF1R, compreendendo uma cadeia pesada de IgG1 humana ou uma cadeia pesada de IgG3 humana é selecionado.
[088] Em alguns métodos de tratamento, função efetora pode não ser desejável. Por exemplo, em algumas modalidades, pode ser desejável que os anticorpos usados no tratamento da MS e/ou RA e/ou osteólise não têm função efetora. Assim, em algumas modalidades, anticorpos anti-CSF1R desenvolvidos para o tratamento de câncer podem não ser adequados para uso no tratamento de MS e/ou RA e/ou osteólise. Assim, em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R que não tem função efetora significativa é utilizado no tratamento de MS e/ou RA e/ou osteólise. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R para tratamento de MS e/ou RA e/ou osteólise compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG4 ou IgG2 humanas. Em algumas modalidades, uma região constante de IgG4 compreende uma mutação S241P.
[089] Um anticorpo pode ser humanizado por qualquer método. Métodos exemplares não limitantes de humanização incluem métodos descritos, por exemplo, na patente US 5.530.101; 5.585.089; 5.693.761; 5.693.762; 6.180.370; Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988); e publicação US 2009/0136500.
[090] Como mencionado acima, um anticorpo humanizado é um anticorpo em que pelo menos um aminoácido em uma região de estrutura de uma região variável não humana foi substituído com o aminoácido do correspondente local em uma região de estrutura humana. Em algumas modalidades, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 15, ou pelo menos 20 aminoácidos nas regiões de estrutura de uma região variável não humana são substituídos com um aminoácido de um ou mais locais correspondentes em uma ou mais regiões de estrutura humana.
[091] Em algumas modalidades, alguns dos correspondentes aminoácidos humanos usados para a substituição são das regiões de estrutura de diferentes genes de imunoglobulina humana. Isto é, em algumas modalidades, um ou mais dos aminoácidos não humanos podem ser substituídos com correspondentes aminoácidos de uma estrutura de região humana de um primeiro anticorpo humano ou codificado por um primeiro gene de imunoglobulina humana, um ou mais dos aminoácidos não humanos podem ser substituídos com aminoácidos correspondentes de uma região de estrutura humana de um segundo anticorpo humano ou codificado por um segundo gene de imunoglobulina humana, um ou mais dos aminoácidos não humanos podem ser substituídos com correspondentes aminoácidos de região de estrutura humana de um terceiro anticorpo humano ou codificado por um terceiro gene de imunoglobulina humana, etc. Ainda, em algumas modalidades, todos os aminoácidos humanos correspondentes sendo usados para substituição em uma região de estrutura única, por exemplo, FR2, não precisam ser da mesma estrutura humana. Em algumas modalidades, no entanto, todos os correspondentes aminoácidos humanos sendo usados para a substituição são o mesmo anticorpo humano ou codificados pelo mesmo gene de imunoglobulina humana.
[092] Em algumas modalidades, um anticorpo é humanizado, substituindo uma ou mais regiões de estrutura total com regiões de estrutura humana correspondentes. Em algumas modalidades, uma região de estrutura humana é selecionada que tem o maior nível de homologia à região de estrutura não humana que está sendo substituída. Em algumas modalidades, dito anticorpo humanizado é um anticorpo CDR-enxertado.
[093] Em algumas modalidades, após CDR-enxerto, um ou mais aminoácidos de estrutura são trocados de volta para o aminoácido correspondente em uma região de estrutura de camundongo. Ditas “mutações de volta” são feitas, em algumas modalidades, para reter um ou mais aminoácidos da estrutura de camundongo que parecem contribuir para a estrutura de uma ou mais CDRs e/ou que podem estar envolvidos em contatos de antígeno e/ou parecem estar envolvidos na integridade estrutura geral do anticorpo. Em algumas modalidades, dez ou menos, nove ou menos, oito ou menos, sete ou menos, seis ou menos, cinco ou menos, quatro ou menos, três ou menos, dois ou menos, um ou nenhuma mutação de volta são feitas às regiões da estrutura de um anticorpo após enxerto de CDR.
[094] Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado ainda compreende uma região constante de cadeia pesada e/ou uma região constante de cadeia leve humana. ANTICORPOS QUIMÉRICOS EXEMPLARES
[095] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R é um anticorpo quimérico. Em algumas modalidades, anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma região variável não humana e pelo menos uma região constante humana. Em algumas ditas modalidades, todas as regiões variáveis de um anticorpo anti-CSF1R são regiões variáveis não humanas, e todos as regiões constantes de um anticorpo anti-CSF1R são regiões constantes humanas. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões variáveis de um anticorpo quimérico são regiões variáveis de camundongo. A região constante humana de um anticorpo quimérico não precisa ser do mesmo isotipo que a região constante não humana, se houver, que substitui. Anticorpos quiméricos são discutidos, por exemplo, na patente US 4.816.567; e Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984).
[096] Anticorpos quiméricos exemplares não limitantes incluem anticorpos quiméricos, compreendendo as regiões variáveis de cadeia pesada e/ou leve de um anticorpo selecionado de 0301, 0302, e 0311. Anticorpos quiméricos exemplares não limitantes adicionais incluem anticorpos quiméricos compreendendo de cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3, e/ou cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 de um anticorpo selecionado de 0301, 0302, e 0311.
[097] Anticorpos anti-CSF1R quiméricos exemplares não limitantes incluem anticorpos dos seguintes pares de regiões variáveis de cadeia pesada e leve: SEQ ID NOs: 9 e 10; SEQ ID NOs: 11 e 12; e SEQ ID NOs: 13 e 14.
[098] Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes incluem anticorpos que compreendendo um conjunto de cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3, e cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 mostrados acima na Tabela 1.
MAIS EXEMPLARES DE ANTICORPOS QUIMÉRICOS
[099] Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti- CSF1R compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45; em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti-CSF1R compreende uma cadeia leve compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52; em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti-CSF1R compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45; e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52; em que o anticorpo se liga a CSF1R.
[0100] Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti- CSF1R compreende pelo menos uma das CDRs discutidas aqui. Ou seja, em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti-CSF1R anticorpo compreende pelo uma CDR selecionada de uma cadeia pesada CDR1 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR2 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR3 discutida aqui, uma cadeia leve CDR1 discutida aqui, uma cadeia leve CDR2 discutida aqui, e uma cadeia leve CDR3 discutida aqui. Ainda, em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR mutada baseada em uma CDR discutida aqui, em que a CDR mutada compreende 1, 2, 3, ou 4 substituições de aminoácidos em relação a CDR discutida aqui. Em algumas modalidades, uma ou mais das substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservadoras. Um especialista na técnica pode selecionar uma ou mais substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas para uma sequência particular de CDR, em que as substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas não estão previstas para alterar significativamente as propriedades de ligação do anticorpo compreendendo a CDR mutada.
[0101] Anticorpos quiméricos anti-CSF1R exemplares também incluem anticorpos que competem para a ligação com CSF1R com um anticorpo aqui descrito. Assim, em algumas modalidades, um anticorpo quimérico anti-CSF1R é fornecido que compete para a ligação com CSF1R com um anticorpo selecionado da Fabs 0301, 0302, e 0311; versões de anticorpos bivalentes (ou seja, contendo duas cadeias pesadas e duas cadeias leves) dos Fabs.
REGIÕES CONSTANTE DE ANTICORPO QUIMÉRICO EXEMPLAR
[0102] Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico aqui descrito compreende uma ou mais regiões constantes humanas. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada humana é de um isotipo selecionado a partir de IgA, IgG, e IgD. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia leve humana é de um isotipo selecionado de K e À. Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico aqui descrito compreende uma região constantes de IgG. Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico aqui descrito compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG4. Em algumas ditas modalidades, um anticorpo quimérico descrito aqui compreende uma mutação S241P na região constante de IgG4 humana. Em algumas modalidades, um anticorpo quimérico descrito aqui compreende uma região constante de IgG4 e uma cadeia leve K humana.
[0103] Como mencionado acima, se a função efetora é desejável ou não pode depender do método particular de tratamento destinado para um anticorpo. Assim, em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, um anticorpo quimérico anti-CSF1R, compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG1 humana ou uma região constante de cadeia pesada de IgG3 humana é selecionada. Em algumas modalidades, quando a função efetora não é desejável, um anticorpo quimérico anti-CSF1R, compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG4 ou IgG2 humana é selecionada.
ANTICORPOS HUMANOS EXEMPLARES
[0104] Anticorpos humanos podem ser feitos por qualquer método adequado. Métodos exemplares não limitantes incluem preparar anticorpos humanos em camundongos transgênicos que compreendem loci de imunoglobulina humana. Ver, por exemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994); e Patentes US 5.545.807; 6.713.610; 6.673.986; 6.162.963; 5.545.807; 6.300.129; 6.255.458; 5.877.397; 5.874.299; e 5.545.806.
[0105] Métodos exemplares não limitantes também incluem preparar anticorpos humanos usando bibliotecas de display de fago. Ver, por exemplo, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991); e Publicação PCT WO 99/10494.
[0106] Em algumas modalidades, um anticorpo humano anti- CSF1R liga um polipeptídeo contendo uma sequência de SEQ ID NO: 1. Anticorpos humanos anti-CSF1R exemplares também incluem anticorpos que competem para a ligação com CSF1R com um anticorpo aqui descrito. Assim, em algumas modalidades, um anticorpo humano anti-CSF1R é fornecido que compete para a ligação com CSF1R com um anticorpo selecionado da Fabs 0301, 0302, e 0311; versões de anticorpos bivalentes (ou seja, contendo duas cadeias pesadas e duas cadeias leves) dos Fabs.
[0107] Em algumas modalidades, um anticorpo humano aqui descrito compreende uma ou mais regiões constantes humanas. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada humana é de um isotipo selecionado a partir de IgA, IgG, e IgD. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia leve humana é de um isotipo selecionado de K e À. Em algumas modalidades, um anticorpo humano aqui descrito compreende uma região constante de IgG.
[0108] Em algumas modalidades, um anticorpo humano aqui descrito compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG4. Em algumas ditas modalidades, um anticorpo humano descrito aqui compreende uma mutação S241P na região constante de IgG4 humana. Em algumas modalidades, um anticorpo humano descrito aqui compreende uma região constante de IgG4 e uma cadeia leve k humana.
[0109] Assim, em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, um anticorpo humano anti-CSF1R, compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG1 humana ou uma região constante de cadeia pesada de IgG3 humana é selecionado. Em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, um anticorpo humano anti-CSF1R, compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG4 ou IgG2 humana é selecionado.
ANTICORPOS ANTI-CSF1R EXEMPLARES ADICIONAIS
[0110] Anticorpos anti-CSF1R exemplares também incluem, entre outros, anticorpos de camundongo, humanizados, humanos, quiméricos, e projetados que compreendem, por exemplo, uma ou mais das sequências CDR aqui descritas. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma região variável de cadeia pesada aqui descrita. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma região variável de cadeia leve aqui descrita. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma região variável de cadeia pesada aqui descrita e uma região variável de cadeia leve aqui descrita. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3 descrita aqui. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 descrita aqui. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3 descrita aqui e cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 descrita aqui.
[0111] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma região variável de cadeia pesada de um anticorpo selecionado de Fabs 0301, 0302, e 0311. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes ainda incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia pesada de um anticorpo selecionado de anticorpos humanizados Ab1 a Ab16. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia pesada selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45.
[0112] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma região variável de cadeia leve de um anticorpo selecionado a partir de Fabs 0301, 0302, e 311. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes ainda incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia leve de um anticorpo selecionado a partir de anticorpos humanizados Ab1 a Ab16. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia leve selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52.
[0113] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve de um anticorpo selecionado a partir de Fabs 0301, 0302, e 0311. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes ainda incluem anticorpos que compreendem uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve de um anticorpo selecionado a partir de anticorpos humanizados Ab1 a Ab16. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes incluem anticorpos que compreendem os seguintes pares de regiões variáveis de cadeia pesada e leve: SEQ ID NOs: 9 e 10; SEQ ID NOs: 11 e 12; e SEQ ID NOs: 13 e 14; SEQ ID NOs: 39 e 40; SEQ ID NOs: 41 e 42; SEQ ID NOs: 43 e 44; SEQ ID NOs: 45 e 46; SEQ ID NOs: 47 e 48; SEQ ID NOs: 49 e 50; e SEQ ID NOs: 51 e 52. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes também incluem anticorpos que compreende os seguintes pares de cadeias pesada e leve: SEQ ID NOs: 33 e 34; SEQ ID NOs: 35 e 36; e SEQ ID NOs: 37 e 38.
[0114] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3 de um anticorpo selecionado a partir de Fabs 0301, 0302, e 0311. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes incluem anticorpos compreendendo conjuntos de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 selecionados de: SEQ ID NOs: 15, 16, e 17; SEQ ID NOs: 21, 22, e 23; SEQ ID NOs: 27, 28 e 29.
[0115] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 de um anticorpo selecionado a partir de Fabs 0301, 0302, e 0311. Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes incluem anticorpos compreendendo conjuntos de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 selecionados de: SEQ ID NOs: 18, 19, e 20; SEQ ID NOs: 24, 25, e 26; SEQ ID NOs: 30, 31, e 32.
[0116] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3, e cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 de um anticorpo selecionado a partir de Fabs 0301, 0302, e 0311.
[0117] Anticorpos anti-CSF1R exemplares não limitantes compreendendo os conjuntos de cadeia pesada CDR1, CDR2, e CDR3, e cadeia leve CDR1, CDR2, e CDR3 mostrados acima na Tabela 1. OUTROS ANTICORPOS EXEMPLARES
[0118] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45; em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma cadeia leve compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52; em que o anticorpo se liga a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45; e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52; em que o anticorpo se liga a CSF1R.
[0119] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma das CDRs discutidas aqui. Ou seja, em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R anticorpo compreende pelo menos uma CDR selecionada de uma cadeia pesada CDR1 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR2 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR3 discutida aqui, uma cadeia leve CDR1 discutida aqui, uma cadeia leve CDR2 discutida aqui, e uma cadeia leve CDR3 discutida aqui. Ainda, em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR mutada baseada em uma CDR discutida aqui, em que a CDR mutada compreende 1, 2, 3, ou 4 substituições de aminoácidos em relação a CDR discutida aqui. Em algumas modalidades, uma ou mais das substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservadoras. Um especialista na técnica pode selecionar uma ou mais substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas para uma sequência particular de CDR, em que as substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas não estão previstas para alterar significativamente as propriedades de ligação do anticorpo compreendendo a CDR mutada.
[0120] Anticorpos anti-CSF1R exemplares também incluem anticorpos que competem para a ligação com CSF1R com um anticorpo aqui descrito. Assim, em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R é fornecido que compete para a ligação com CSF1R com um anticorpo selecionado a partir da Fabs 0301, 0302, e 0311; versões de anticorpos bivalentes (ou seja, contendo duas cadeias pesadas e duas cadeias leves) dos Fabs.
REGIÕES CONSTANTE DE ANTICORPO EXEMPLAR
[0121] Em algumas modalidades, um anticorpo aqui descrito compreende uma ou mais regiões constantes humanas. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada humana é de um isotipo selecionado a partir de IgA, IgG, e IgD. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia leve humana é de um isotipo selecionado de K e À. Em algumas modalidades, um anticorpo aqui descrito compreende uma região constante de IgG. Em algumas modalidades, um anticorpo aqui descrito compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG4. Em algumas ditas modalidades, um anticorpo descrito aqui compreende uma mutação S241P na região constante de IgG4 humana. Em algumas modalidades, um anticorpo descrito aqui compreende uma região constante de IgG4 e uma cadeia leve k humana.
[0122] Como mencionado acima, se a função efetora é desejável ou não pode depender do método particular de tratamento destinado para um anticorpo. Assim, em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, um anticorpo anti-CSF1R, compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG1 humana ou uma região constante de cadeia pesada de IgG3 humana é selecionado. Em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, um anticorpo anti-CSF1R, compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG4 ou IgG2 humana é selecionado.
REGIÕES VARIÁVEIS DE CADEIA PESADA DE ANTI-CSF1 R EXEMPLARES
[0123] Em algumas modalidades, regiões variáveis de cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R são fornecidas. Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia pesada do anticorpo anti-CSF1R é uma região variável de camundongo, uma região variável humana, ou uma região variável humanizada.
[0124] Uma região variável de cadeia pesada de anticorpo anti- CSF1R compreende uma cadeia pesada CDR1, FR2, CDR2, FR3, e CDR3. Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R ainda compreende uma cadeia pesada FR1 e/ou FR4. Regiões variáveis de cadeia pesada exemplares não limitantes incluem, entre outras, regiões variáveis de cadeia pesada contendo uma sequência de aminoácido selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45.
[0125] Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende uma CDR1 compreendendo uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 15, 21, e 27.
[0126] Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende uma CDR2 compreendendo uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 16, 22, e 28.
[0127] Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende uma CDR3 compreendendo uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 17, 23, e 29.
[0128] Regiões variáveis de cadeia pesada exemplares não limitantes incluem, entre outras, regiões variáveis de cadeia pesada compreendendo conjuntos de CDR1, CDR2, e CDR3 selecionados de: SEQ ID NOs: 15, 16, e 17; SEQ ID NOs: 21, 22, e 23; SEQ ID NOs: 27, 28, e 29.
[0129] Em algumas modalidades, uma cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 9, 11, 13, e 39 a 45, em que a cadeia pesada, junto com uma cadeia leve, é capaz de formar um anticorpo que se liga a CSF1R.
[0130] Em algumas modalidades, uma cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma das CDRs discutidas aqui. Ou seja, em algumas modalidades, uma cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR selecionada de uma cadeia pesada CDR1 discutida aqui, uma cadeia pesada CDR2 discutida aqui, e uma cadeia pesada CDR3 discutida aqui. Ainda, em algumas modalidades, uma cadeia pesada de anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR mutada baseada em uma CDR discutida aqui, em que a CDR mutada compreende 1, 2, 3, ou 4 substituições de aminoácido em relação à CDR discutida aqui. Em algumas modalidades, uma ou mais das substituições de aminoácido são substituições de aminoácidos conservadoras. Um especialista na técnica pode selecionar uma ou mais substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas para uma sequência particular de CDR, em que as substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas não estão previstas para alterar significativamente as propriedades da cadeia pesada compreendendo a CDR mutada.
[0131] Em algumas modalidades, uma cadeia pesada compreende uma região constante de cadeia pesada. Em algumas modalidades, uma cadeia pesada compreende uma região constante de cadeia pesada humana. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada humana é de um isotipo selecionado a partir de IgA, IgG, e IgD. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada humana é uma região constante IgG. Em algumas modalidades, uma cadeia pesada compreende uma região constante de cadeia pesada IgG4 humana. Em algumas ditas modalidades, a região constante de cadeia pesada IgG4 humana compreende uma mutação S241P.
[0132] Em algumas modalidades, quando a função efetora é desejável, uma cadeia pesada compreende uma região constante de cadeia pesada IgG1 ou IgG3. Em algumas modalidades, quando a função efetora é menos desejável, uma cadeia pesada compreende uma região constante de cadeia pesada IgG4 ou IgG2.
REGIÕES VARIÁVEIS DE CADEIA LEVE DE ANTI-CSF1 R EXEMPLARES
[0133] Em algumas modalidades, regiões variáveis de cadeia leve de anticorpo anti-CSF1R são fornecidas. Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia leve do anticorpo anti-CSF1R é uma região variável de camundongo, ou uma região variável humanizada.
[0134] Uma região variável de cadeia leve de anticorpo anti- CSF1R compreende uma cadeia leve CDR1, FR2, CDR2, FR3, e CDR3. Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia leve de anti-CSF1R ainda compreende uma cadeia leve FR1 e/ou FR4. Regiões variáveis de cadeia leve exemplares não limitantes incluem regiões variáveis de cadeia leve contendo uma sequência de aminoácido selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52.
[0135] Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia leve de anti-CSF1R compreende uma CDR1 compreendendo uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 18, 24 e 30.
[0136] Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia leve de anti-CSF1R compreende uma CDR2 compreendendo uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 19, 25, e 31.
[0137] Em algumas modalidades, uma região variável de cadeia leve de anti-CSF1R compreende uma CDR3 compreendendo uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 20, 26, e 32.
[0138] Regiões de cadeia leve exemplares não limitantes incluem, entre outras, regiões variáveis de cadeia leve compreendendo conjuntos de CDR1, CDR2, e CDR3 selecionados de: SEQ ID NOs: 18, 19, e 20; SEQ ID NOs: 24, 25, e 26; SEQ ID NOs: 30, 31, e 32.
[0139] Em algumas modalidades, uma cadeia leve de anticorpo anti-CSF1R compreende uma sequência de região variável que é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% idêntica a uma sequência selecionada de SEQ ID NOs: 10, 12, 14, e 46 a 52, em que a cadeia leve, junto com uma cadeia pesada, é capaz de formar um anticorpo que se liga a CSF1R.
[0140] Em algumas modalidades, uma cadeia leve de anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma das CDRs discutidas aqui. Ou seja, em algumas modalidades, uma cadeia leve de anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR selecionada de uma cadeia leve CDR1 discutida aqui, uma cadeia pleve CDR2 discutida aqui, uma cadeia leve CDR3 discutida aqui. Ainda, em algumas modalidades, uma cadeia leve de anticorpo anti-CSF1R compreende pelo menos uma CDR mutada baseada em uma CDR discutida aqui, em que a CDR mutada compreende 1, 2, 3, ou 4 substituições de aminoácidos em relação a CDR discutida aqui. Em algumas modalidades, uma ou mais das substituições de aminoácido são substituições de aminoácidos conservadoras. Um especialista na técnica pode selecionar uma ou mais substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas para uma sequência particular de CDR, em que as substituições de aminoácidos conservadoras apropriadas não estão previstas para alterar significativamente as propriedades da cadeia leve compreendendo a CDR mutada.
[0141] Em algumas modalidades, uma cadeia leve compreende uma região constante de cadeia leve humana. Em algumas modalidades, uma região constante de cadeia leve humana é selecionada de uma região constante de cadeia leve K humana e À humana.
MOLÉCULAS DE LIGAÇÃO A CSF1R ADICIONAIS EXEMPLARES
[0142] Em algumas modalidades, moléculas adicionais que se ligam a CSF1R são fornecidas. Ditas moléculas incluem, entre outras, estruturas não canônicas, como anti-calinas, adnectinas, repetições ankirinas, etc. Ver, por exemplo, Hosse et al., Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. and Skerra, A., “Non-Antibody Scaffolds,” pp.467-499 em Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007.
PROPRIEDADES EXEMPLARES DE ANTICORPOS ANTI-CSF1 R
[0143] Em algumas modalidades, um anticorpo contendo uma estrutura descrita acima se liga a CSF1R com uma afinidade de ligação (KD) de menos do que 1 nM, bloqueia a ligação de CSF1 e/ou IL34 a CSF1R, e inibe a fosforilação de CSF1R induzida por CSF1 e/ou IL34.
[0144] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R se liga ao domínio extracelular de CSF1R (CSF1R-ECD). Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R tem uma afinidade de ligação (KD) para CSF1R de menos do que 1 nM, menos do que 0,5 nM, menos do que 0,1 nM, ou menos do que 0.05 nM. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R tem uma KD de entre 0,01 e 1 nM, entre 0,01 e 0,5 nM, entre 0,01 e 0,1 nM, entre 0,01 e 0,05 nM, ou entre 0,02 e 0,05 nM.
[0145] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R bloqueia a ligação de ligante a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R bloqueia a ligação de CSF1 a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R bloqueia a ligação de IL34 a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R bloqueia a ligação de ambos CSF1 e IL34 a CSF1R. Em algumas modalidades, um anticorpo que bloqueia a ligação do ligante ao domínio extracelular de CSF1R. Um anticorpo é considerado por “bloquear a ligação de ligante a CSF1R” quando este reduz a quantidade de ligação detectável de um ligante a CSF1R em pelo menos 50%, usando o ensaio descrito no Exemplo 7. Em algumas modalidades, um anticorpo reduz a quantidade de ligação detectável de um ligante a CSF1R em pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%, usando o ensaio descrito no exemplo 7. Em algumas ditas modalidades, o anticorpo é dito como bloqueando a ligação do ligante em pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, etc.
[0146] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R inibe a fosforilação de CSF1R induzida por ligante. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R inibe a fosforilação de CSF1R induzida por CSF1. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R inibe a fosforilação de CSF1R induzida por IL34. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R inibe a fosforilação de CSF1R induzida por ambos CSF1 e IL34. Um anticorpo é considerado “inibe a fosforilação de CSF1R induzida por ligante” quando este reduz a quantidade de fosforilação de CSF1R induzida por ligante detectável em pelo menos 50%, usando o ensaio descrito no Exemplo 6. Em algumas modalidades, um anticorpo reduz a quantidade de fosforilação de CSF1R induzida por ligante detectável em pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%, usando o ensaio descrito no Exemplo 6. Em ditas modalidades, o anticorpo é dito por inibir a fosforilação de CSF1R induzida por ligante em pelo menos pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, etc.
[0147] Em algumas modalidades, um anticorpo inibe proliferação de monócito e/ou respostas de sobrevida na presença de CSF1 e/ou IL34. Um anticorpo é considerado “inibe a proliferação de monócito e/ou respostas de sobrevivência” quando este reduz a quantidade de proliferação de monócito e/ou respostas de sobrevivência na presença de CSF1 e/ou IL34 em pelo menos 50%, usando o ensaio descrito no Exemplo 10. Em algumas modalidades, um anticorpo reduz a quantidade de proliferação de monócito e/ou respostas de sobrevivência na presença de CSF1 e/ou IL34 em pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%, usando o ensaio descrito no Exemplo 10. Em algumas ditas modalidades, o anticorpo é dito inibir a proliferação de monócito e/ou respostas de sobrevivência em pelo menos pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, etc.
CONJUGADOS DE ANTICORPO EXEMPLARES
[0148] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R é conjugado a um marcador e/ou um agente citotóxico. Conforme usado aqui, um marcador é uma fração que facilita a detecção do anticorpo e/ou facilita a detecção de uma molécula que o anticorpo liga. Marcadores exemplares não limitantes incluem, entre outros, radioisótopos, grupos fluorescentes, grupos enzimáticos, grupos quimioluminescentes, biotina, epítopo tags, tags de ligação a metal, etc. Um especialista na técnica pode selecionar um marcador adequado de acordo com a aplicação pretendida.
[0149] Conforme usado aqui, um agente citotóxico é uma fração que reduz a capacidade proliferativa de uma ou mais células. Uma célula reduziu a capacidade proliferativa, quando a célula torna-se menos capaz de proliferar, por exemplo, porque a célula sofre apoptose ou caso contrário morre, a célula não avança através do ciclo celular e/ou não se divide, a célula se diferencia, etc. Agentes citotóxicos exemplares não limitantes incluem, entre outros, radioisótopos, toxinas, e agentes quimioterápicos. Um especialista na técnica pode selecionar um agente citotóxico apropriado de acordo com a aplicação pretendida.
[0150] Em algumas modalidades, um marcador e/ou um agente citotóxico é conjugado com um anticorpo usando métodos químicos in vitro. Métodos químicos de conjugação exemplares não limitantes são conhecidos na técnica, e incluem serviços, métodos e/ou reagentes comercialmente disponíveis a partir, por exemplo, Thermo Science Life Science Research Produces (anteriormente Pierce; Rockford, IL), Prozyme (Hayward, CA), SACRI Antibody Services (Calgary, Canadá), AbD Serotec (Raleigh, NC), etc. Em algumas modalidades, quando um marcador e/ou agente citotóxico é um polipeptídeo, o marcador e/ou agente citotóxico pode ser expresso do mesmo vetor de expressão pelo menos uma cadeia de anticorpo produz um polipeptídeo que compreende o marcador e/ou agente citotóxico fundido a uma cadeia de anticorpo.
[0151] Um especialista na técnica pode selecionar um método adequado para a conjugação de um marcador e/ou agente citotóxico de um anticorpo de acordo com a aplicação pretendida.
SEQUÊNCIAS LÍDERES EXEMPLARES
[0152] Para algumas proteínas secretadas expressarem e secretarem grandes quantidades, uma sequência líder de uma proteína heteróloga pode ser desejável. Em algumas modalidades, uma sequência líder é selecionada de SEQ ID NOs: 3 e 4, que são a sequências lideres de cadeia leve e pesada, respectivamente. Em algumas modalidades, empregar sequências líderes heterólogas podem ser vantajosas em que um polipeptídeo maduro resultante pode permanecer inalterado conforme uma sequência líder é removida no ER durante o processo de secreção. A adição de uma sequência líder heteróloga pode ser necessária para expressar e segregar algumas proteínas.
[0153] Certas sequências líderes exemplar são descritas, por exemplo, na base de dados de sequência líder on-line Departamento de Bioquímica da Universidade Nacional de Cingapura. Ver Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005); e Publicação PCT WO 2006/081430.
MOLÉCULAS DE ÁCIDO NUCLEICO QUE CODIFICAM ANTICORPOS ANTI-CSFI R
[0154] Moléculas de ácido nucleico compreendendo polinucleotídeos que codificam uma ou mais cadeias de anticorpos anti-CSF1R são fornecidas. Em algumas modalidades, uma molécula de ácido nucleico compreende um polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada ou uma cadeia leve de um anticorpo anti-CSF1R. Em algumas modalidades, uma molécula de ácido nucleico compreende ambos um polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada e um polinucleotídeo que codifica uma cadeia leve de um anticorpo anti-CSF1R. Em algumas modalidades, uma primeira molécula de ácido nucleico compreende um primeiro polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada e uma segunda molécula de ácido nucleico compreende um segundo polinucleotídeo que codifica uma cadeia leve.
[0155] Em algumas ditas modalidades, a cadeia pesada e a cadeia leve são expressas a partir de uma molécula de ácido nucleico, ou a partir de duas moléculas de ácido nucleico separadas, como dois polipeptídeos separados. Em algumas modalidades, como quando um anticorpo é uma scFv, um único polinucleotídeo codifica um polipeptídeo único compreendendo ambos uma cadeia pesada e uma cadeia leve ligadas entre si.
[0156] Em algumas modalidades, um polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada ou cadeia leve de um anticorpo alta anti-CSF1R compreende uma sequência de nucleotídeo que codifica uma sequência líder, que, quando traduzida, está localizada em N terminal da cadeia pesada ou cadeia leve. Como discutido acima, uma sequência líder pode ser sequência líder de cadeia pesada nativa ou cadeia leve, ou pode ser outra sequência heteróloga líder.
[0157] Moléculas de ácido nucleico podem ser construídos usando técnicas de DNA recombinante convencionais na técnica. Em algumas modalidades, uma molécula de ácido nucleico é um vetor de expressão que é apropriado para a expressão em uma célula de hospedeiro selecionada.
EXPRESSÃO E PRODUÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF1 R VETORES
[0158] Vetores compreendendo polinucleotídeos que codificam as cadeias pesadas de anti-CSF1R e/ou cadeias leves de anti-CSF1R são fornecidos. Vetores compreendendo polinucleotídeos que codificam as cadeias pesadas de anti-CSF1R e/ou cadeias leves de anti-CSF1R são fornecidos. Ditos vetores incluem, entre outros, vetores de DNA, vetores do fago, vetores virais, vetores retrovirais, etc. Em algumas modalidades, um vetor compreende uma primeira sequência de polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada e uma segunda sequência de polinucleotídeo que codifica uma cadeia leve. Em algumas modalidades, a cadeia pesada e a cadeia leve são expressas a partir do vetor como dois polipeptídeos separados. Em algumas modalidades, a cadeia pesada e a cadeia leve são expressas como parte de um único polipeptídeo, como, por exemplo, quando o anticorpo é uma scFv.
[0159] Em algumas modalidades, um primeiro vetor compreende um polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada e um segundo vetor compreende um polinucleotídeo que codifica uma cadeia leve. Em algumas modalidades, o primeiro vetor e o segundo vetor são transfectados em células hospedeiras em quantidades semelhantes (como quantidades molares semelhantes ou quantidades semelhantes de massas). Em algumas modalidades, uma relação de massa ou mole de entre 5:1 e 1:5 do primeiro vetor e o segundo vetor é transfectado em células hospedeiras. Em algumas modalidades, uma relação de massa de entre 1:1 e 1:5 para o vetor que codifica uma cadeia pesada e o vetor que codifica uma cadeia leve é usado. Em algumas modalidades, uma relação de massa de 1:2 para o vetor que codifica uma cadeia pesada e o vetor que codifica uma cadeia leve é usado.
[0160] Em algumas modalidades, um vetor é selecionado que é otimizado para expressão de polipeptídeos em células CHO ou derivadas de CHO, ou em células NSO. Exemplares de ditos vetores são descritos, por exemplo, em Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004).
[0161] Em algumas modalidades, um vetor é escolhido para a expressão in vivo de cadeias pesadas de anti-CSF1R e/ou cadeias leves de anti-CSF1R em animais, incluindo seres humanos. Em algumas dessas modalidades, a expressão do polipeptídeo está sob o controle de um promotor que funciona de forma específica ao tecido. Por exemplo, promotores específicos do fígado são descritos, por exemplo, na Publicação PCT No. WO 2006/076288.
CÉLULAS HOSPEDEIRAS
[0162] Em várias modalidades, cadeias pesadas de anti-CSF1R e/ou cadeias leves de anti-CSF1R podem ser expressa em células procarióticas, como as células bacterianas; ou em células eucarióticas, como células fúngicas (como levedura), células de planta, células de insetos, e células de mamíferos. Dita expressão pode ser realizada, por exemplo, segundo procedimentos conhecidos na técnica. Células eucarióticas exemplares que podem ser usadas para expressar polipeptídeos incluem, entre outras, células COS, incluindo células COS7; células 293, incluindo células 293-6E; células CHO, incluindo células CHO-S e DG44; células PER.C6® (Crucell); e células NSO. Em algumas modalidades, cadeias pesadas de anti- CSF1R e/ou cadeias leves de anti-CSF1R podem ser expressas em levedura. Veja, por exemplo, publicação US 2006/0270045 A1. Em algumas modalidades, uma célula hospedeira eucariótica particular é selecionada com base na sua capacidade de fazer modificações pós tradução desejadas às cadeias pesadas anti-CSF1R e/ou cadeias leves anti-CSF1R. Por exemplo, em algumas modalidades, células CHO produzem polipeptídeos que têm um nível maior de silaliação do que o mesmo polipeptídeo produzido em células 293.
[0163] Introdução de um ou mais ácidos nucléicos em uma célula hospedeira desejada pode ser realizada por qualquer método, incluindo, entre outros, transfecção de fosfato de cálcio, transfecção mediada por DEAE- dextrano, transfecção mediada por lipídeos catiônicos, electroporação, transdução, infecção, etc. Métodos exemplares não limitantes são descritos, por exemplo, em Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001). Ácidos nucleicos podem ser transitoriamente ou estavelmente transfectados nas células hospedeiras desejadas a qualquer método apropriado.
[0164] Em algumas modalidades, um ou mais polipeptídeos podem ser produzidos in vivo, em um animal que foi projetado ou transfectado com uma ou mais moléculas de ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos de acordo com qualquer método apropriado.
PURIFICAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-CSF1 R
[0165] Anticorpos anti-CSF1R podem ser purificados por qualquer método apropriado. Ditos métodos incluem, entre outros, o uso de matrizes de afinidade ou cromatografia de interação hidrofóbica. Ligantes de afinidade apropriados incluem o CSF1R ECD e ligantes que ligam as regiões constante do anticorpo. Por exemplo, uma proteína A, proteína G, Proteína A/G ou uma coluna de afinidade do anticorpo pode ser usada para ligar a região constante e para purificar um anticorpo anti-CSF1R. Cromatografia hidrofóbica interativa, por exemplo, uma coluna de butil ou fenil, pode também apropriado para purificar alguns polipeptídeos. Muitos métodos de purificação de polipeptídeos são conhecidos na técnica.
PRODUÇÃO ISENTA DE CÉLULA DE ANTICORPOS ANTI-CSF1 R
[0166] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R é produzido em um sistema livre de células. Sistemas isentos de células exemplares não limitantes são descritos, por exemplo, em Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003).
COMPOSIÇÕES E MÉTODOS TERAPÊUTICOS MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DOENÇAS UTILIZANDO ANTICORPOS ANTI-CSF1 R
[0167] Anticorpos da invenção, e composições compreendendo anticorpos da invenção, são fornecidos para uso em métodos de tratamento para seres humanos ou animais. Métodos de tratamento de doenças compreendendo administração anticorpos anti-CSR1R são ainda fornecidos. Doenças exemplares não limitantes que podem ser tratadas com anticorpos anti-CSF1R incluem, entre outros, RA, MS, câncer, perda óssea osteolítica induzida por metástase, distúrbios osteolíticos, e perda óssea induzida por hipercalcemia.
[0168] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar condições inflamatórias, compreendendo administração de um anticorpo anti-CSF1R. Em algumas modalidades, uma condição inflamatória é selecionada a partir de psoríase, SLE (Lúpus), DPOC, dermatite atópica, e aterosclerose, síndrome de ativação de macrófagos, e histiocitose X.
[0169] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar uma condição inflamatória, compreendendo administração de um anticorpo anti-CSF1R, em que a condição inflamatória é selecionada a partir de: doença vascular proliferativa, síndrome de distresse respiratório agudo, toxicidade mediada por citocina, toxicidade de interleucina-2, apendicite, úlceras péptica, gástrica e duodenal, peritonite, pancreatite, ulcerativa, pseudomembranosa, colite aguda e isquêmica, diverticulite, epiglotite, acalasia, colangite, colecistite, hepatite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enterite, doença de Whipple, asma, alergia, choque anafilático, doença do complexo imune, isquemia orgânica, lesão de reperfusão, necrose de órgão, febre do feno, sepse, septicemia, choque endotóxica, caquexia, hiperpirexia, granuloma eosinofílica, granulomatose, sarcoidose, aborto séptico, epididimite, vaginite, prostatite, uretrite, bronquite, enfisema, rinite, fibrose cística, pneumonite, alvealite, bronquiolite, faringite, pleurisia, sinusite, influenza, infecção de vírus sincicial respiratória, infecção por herpes, infecção por HIV, infecção por vírus da hepatite B, infecção por vírus da hepatites C, bacteremia disseminada, Dengue, candidiase, malária, filariase, amebiase, cistos hidáticos, zumbidos, dermatite, dermatomiosite, queimaduras, urticária, verrugas, pápulas, vasulite, angiite, endocardite, arterite, aterosclerose, tromboflebite, pericardite, miocardite, isquemia do miocárdio, periarterite nodosa, febre reumática, doença de Alzheimer, doença celíaca, falência cardíaca congestiva, meningite, encefalite, derrame cerebral, embolismo cerebral, síndrome de Guillain-Barre, neurite, neuralgia, lesão de medula espinhal, paralisia, uveíte, artritide, artralgia, osteomielite, fascite, doença de Paget, gota, doença periodontal, sinovite, miastenia gravis, tireoidite, lúpus eritematosa sistêmica, syndrome de Goodpasture, síndrome de Behcets, rejeição de aloenxerto, doença do enxerto-hospedeiro, espondilite aquilosante, doença de Berger, diabetes tipo I, diabetes tipo 2, doença de Berger, syndrome de Retier, e doença de Hodgkins, ou em tratamento de inflamação associada com estas condições.
[0170] Em algumas modalidades, métodos de tratar câncer compreendendo administrando um anticorpo anti-CSF1R são fornecidos. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer secretor de CSF1. Em algumas modalidades, o câncer é um ou mais cânceres selecionados a partir de câncer de mama, câncer de próstata, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer renal, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa, melanoma uveal, linfoma folicular, carcinoma de célula renal, câncer cervical, e câncer ovariano. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CSF1R é útil para tratar um ou mais cânceres selecionado a partir de câncer pulmonar, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepático, leucemia, linfoma, Doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, melanoma, astrocitoma, câncer de estômago, e adenocarcinoma pulmonar.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E CARREADORES
[0171] Em várias modalidades, anticorpos anti-CSF1R podem ser administradas in vivo pro várias vias, incluindo, entre outras, oral, intraarterial, parenteral, intranasal, intramuscular, intracardíaca, intraventricular, intratraqueal, bucal, retal, intraperitoneal, intradérmica, tópica, transdérmica, e intratecal, ou de outra forma por implante ou inalação. As composições objeto podem ser formuladas em preparações nas formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas; incluindo, entre outras, comprimidos, cápsulas, pós, granulados, pomadas, soluções, supositórios, enemas, injeções, inalantes, e aerossóis. Uma molécula de ácido nucleico que codifica um anticorpo anti- CSF1R pode ser revestida em micropartículas de ouro e liberadas por via intradérmica por um dispositivo de bombardeio de partículas, ou “pistola de gene” como descrito na literatura (ver, por exemplo, Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)). A formulação e via de administração adequadas podem ser selecionados de acordo com a aplicação pretendida.
[0172] Em várias modalidades, as composições compreendendo anticorpos anti-CSF1R são fornecidos em formulações com uma ampla variedade de carreadores farmaceuticamente aceitáveis (ver, por exemplo, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20a ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)). Vários carreadores farmaceuticamente aceitáveis, que incluem veículos, adjuvantes, e diluentes estão disponíveis. Além disso, várias substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ajuste de pH e tamponantes, agentes de ajuste de tonicidade, estabilizantes, agentes umectantes e semelhantes, também estão disponíveis. Carreadores exemplares não limitantes incluem salina, salina tamponada, dextrose, água, glicerol, etanol e combinações dos mesmos.
[0173] Em várias modalidades, composições compreendendo os anticorpos anti-CSF1R podem ser formuladas para injeção, incluindo administração subcutânea, por dissolução, suspensão ou emulsão dos mesmos em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleo vegetal ou outros óleos, glicerídeos ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propilenoglicol; e, se desejado, com aditivos convencionais, como solubilizantes, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes de emulsão, estabilizantes e conservantes. Em várias modalidades, as composições podem ser formuladas para a inalação, por exemplo, usando propelentes pressurizados aceitáveis como diclorodifluormetano, propano, nitrogênio, e afins. As composições podem também ser formuladas, em várias modalidades, em microcápsulas de liberação sustentada, como com polímeros biodegradáveis ou não biodegradável. Uma formulação biodegradável exemplar não limitante inclui polímero ácido glicólico-poli ácido láctico. Uma formulação exemplar não limitante não biodegradável inclui um éster de ácido graxo de poliglicerina. Certos métodos de preparar tais formulações são descritos, por exemplo, EP 1 125 584 A1.
[0174] Embalagens farmacêuticas e kits, compreendendo um ou mais recipientes, cada um contendo uma ou mais doses de um anticorpo anti- CSF1R também são fornecidos. Em algumas modalidades, uma dosagem unitária é fornecida em que a dosagem unitária contém uma quantidade predeterminada de uma composição compreendendo um anticorpo anti- CSF1R, com ou sem um ou mais agentes adicionais. Em algumas modalidades, como uma dose unitária é fornecida em seringa preenchida de uso único para a injeção. Em várias modalidades, a composição contida na dose unitária pode incluir salina, sacarose ou semelhantes; um tampão, como fosfato ou semelhantes; e/ou ser formulada dentro de uma faixa de pH estável e eficaz. Como alternativa, em algumas modalidades, a composição pode ser fornecida como um pó liofilizado que pode ser reconstituído com adição de um líquido apropriado, por exemplo, água esterilizada. Em algumas modalidades, a composição é composta por uma ou mais substâncias que inibem a agregação da proteína, incluindo, entre outras, sacarose e arginina. Em algumas modalidades, uma composição da invenção compreende heparina e/ou um proteoglicano.
[0175] Composição farmacêuticas são administradas em quantidade efetiva para tratamento ou profilaxia da indicação específica. A quantidade terapeuticamente efetiva é normalmente dependente do peso do sujeito a ser tratado, sua condição física ou de saúde, a extensão da condição a ser tratada ou idade do sujeito a ser tratado. Em geral, os anticorpos anti- CSF1R podem ser administrados em uma quantidade na faixa de cerca de 10 μg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dose. Em algumas modalidades, anticorpos anti-CSF1R podem ser administrados em uma quantidade na faixa de cerca de 50 μg/kg peso corporal a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dose. Em algumas modalidades, anticorpos anti- CSF1R podem ser administrados em uma quantidade na faixa de cerca de 100 μg/kg peso corporal a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dose. Em algumas modalidades, anticorpos anti-CSF1R podem ser administrados em uma quantidade na faixa de cerca de 100 μg/kg peso corporal a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dose. Em algumas modalidades, anticorpos anti- CSF1R podem ser administrados em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 μg/kg peso corporal a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dose.
[0176] As composições de anticorpo anti-CSF1R podem ser administradas como necessário para sujeitos. A determinação da frequência de administração pode ser feita por pessoas especialistas na técnica, como um médico com base em considerações da condição sendo tratada, idade do sujeito a ser tratado, gravidade da condição sendo tratada, estado geral de saúde do sujeito a ser tratado e assim por diante. Em algumas modalidades, uma dose efetiva de um anticorpo anti-CSF1R é administrada a um sujeito uma ou mais vezes. Em várias modalidades, uma dose efetiva de um anticorpo anti- CSF1R é administrada ao sujeito uma vez por mês, mais de uma vez por mês, como, por exemplo, a cada dois meses ou a cada três meses. Em outras modalidades, uma dose efetiva de um anticorpo anti-CSF1R é administrado menos que uma vez por mês, como, por exemplo, a cada duas semanas ou a cada semana. Uma dose efetiva de um anticorpo anti-CSF1R é administrada ao sujeito pelo menos uma vez. Em algumas modalidades, a dose efetiva de um anticorpo anti-CSF1R pode ser administrada várias vezes, inclusive por períodos de pelo menos um mês, pelo menos seis meses, ou pelo menos um ano.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0177] Anticorpos anti-CSF1R podem ser administrados sozinho ou com outros modos de tratamento. Podem ser fornecidos antes, substancialmente contemporâneos com, ou depois de outros modos de tratamento, por exemplo, cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou a administração de um produto biológico, como outro anticorpo terapêutico. Para o tratamento da artrite reumatoide, anticorpos anti-CSF1R podem ser administrados com outros agentes terapêuticos, por exemplo, metotrexato, agentes anti-TNF como Remicade, Humira, Simponi, e Enbrel; glicocorticoides como a prednisona; Leflunomida; Azothioprine; Inibidores JAK como CP 590690; Inibidores SYK como R788; anticorpos anti-IL-6; anticorpos anti-IL-6R; anticorpos anti-CD-20; anticorpos anti-CD19; anticorpos anti-GM-CSF; e anticorpos anti-GM-CSF-R. Para o tratamento da esclerose múltipla, anticorpos anti-CSF1R podem ser administrados com outros agentes terapêuticos, por exemplo, o interferon alfa; interferon beta; prednisona; anticorpos anti-alpha4 integrina como Tysabri; anticorpos anti-CD20 como Rituxan; FTY720 (Fingolimod); e cladribina (Leustatin).
EXEMPLOS
[0178] Os exemplos discutidos abaixo destinam-se a ser puramente exemplares da invenção e não devem ser considerados como limitantes da invenção de qualquer forma. Os exemplos não se destinam a representar que os experimentos abaixo são todos ou os únicos experimentos realizados. Esforços foram feitos para garantir a precisão em relação a números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.) mas alguns erros experimentais e desvios devem ser contabilizados. Salvo indicação em contrário, partes são partes em peso, peso molecular é o peso molecular médio do peso, temperatura é em graus centígrados, e pressão é em ou próxima à atmosférica.
EXEMPLO 1: SELEÇÃO DE FABS QUE LIGAM DOMÍNIO EXTRACELULAR DE CSF1R (ECD)
[0179] Camundongos foram imunizados com um domínio extracelular de CSF1R humano fusão a Fc, hCSF1R ECD, 506-Fc (SEQ ID NO: 6). Baços de camundongos imunizados foram isolados, e uma biblioteca de exposição de fago Fab foi criada a partir do esplenócitos.
[0180] Fago que expressa Fab foram selecionados para ligação a ECD CSF1R humano. Fabs de fago de ligação positiva foram expressos e purificados a partir de bactérias.
[0181] Um total de 1056 clones Fab foram selecionados para análise adicional.
[0182] Fabs foram triados para a capacidade de ligar CSF1R ECD humano, bloquear ligação do CSF1 humano a CSF1R ECD humano, bloco de ligação de IL34 humano a CSF1R ECD humano. Análise de sequências e agrupamento de Fabs que foram selecionados a partir dessa triagem, em seguida, foi realizada e certos Fabs originais foram selecionados.
[0183] Os Fabs únicos foram analisados também para a capacidade de ligar CSF1R ECD humano, a capacidade de ligar a CSF1R ECD de cinomolgo, e a capacidade de se ligar a CSF1R ECD de camundongo. Os Fabs foram ainda analisados para a capacidade de bloquear ligação de CSF1 humano a CSF1R ECD humano e a capacidade de bloquear a ligação de IL34 humana a CSF1R ECD humano, e a capacidade de inibir a fosforilação de CSF1R induzida ao ligante na presença de CSF1 ou IL34. (Dados não mostrados).
EXEMPLO 2: REFORMATAÇÃO DE FABS ANTI-CSF1 R PARA PREPARAR ANTICORPOS QUIMÉRICOS
[0184] Após a caracterização da Fab, onze das Fabs foram selecionados para reformatação de anticorpos quiméricos. Cada Fab foi reformatado para um anticorpo quimérico compreendendo uma região constante de cadeia pesada de IgG4 com a mutação S241P, e uma região constante de cadeia leve K humana. Resumidamente, regiões Fab VH clonadas em e expressas de vetor pTT5 (Biotechnology Research Institute, Montreal, Canada; e National Research Research Council of Canada, Ottawa, Canadá) modificaram para conter uma sequência líder IgH de camundongo (SEQ ID NO: 4) e uma região constante de cadeia pesada IgG4 humana com a mutação S241P (SEQ ID NO: 94). Regiões Fab VL foram clonadas em e expressas a partir do vetor pTT5 modicado para conter uma sequência líder Igk de camundongo (SEQ ID NO: 3) e uma região constante de cadeia leve Igk humana (SEQ ID NO: 95). Regiões Fab V foram inseridas de modo a não introduzir sequências de aminoácidos derivados de não anticorpo nas proteínas finais.
EXEMPLO 3: EXPRESSÃO E CARACTERIZAÇÃO DE ANTICORPOS QUIMÉRICOS
[0185] Os anticorpos quiméricos foram transitoriamente expressos e purificados substancialmente, conforme descrito abaixo no exemplo 5.
[0186] Os 11 anticorpos quiméricos foram avaliados para ligação a CSF1R ECD humana, de cinomolgo, e de camundongo. Os anticorpos quiméricos foram também analisados para a capacidade de bloquear a ligação do CSF1 humano a ECD CSF1R humano, a capacidade de bloquear a ligação do IL34 humano para CSF1R ECD humano, a capacidade de bloquear a ligação do CSF1 humano para CSF1R ECD de cinomolgo, e a capacidade de inibir a fosforilação de CSF1R induzida pelo ligante na presença de CSF1 ou IL34. Os anticorpos quiméricos foram ainda analisados para ligação a CSF1R na superfície das células. Finalmente, os anticorpos quiméricos foram analisados para confirmar que não induzem a fosforilação de CSF1R na ausência de ligante. (Dados não mostrados).
EXEMPLO 4: HUMANIZAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-CSF1 R
[0187] A partir da análise descrita acima, anticorpos anti-CSF1R quimérico 0301, 0302, e 0311 foram selecionados para a humanização. Os anticorpos foram humanizados alterando certos resíduos de aminoácidos nas regiões de estrutura das regiões variáveis de cadeia leve e pesada. Os critérios utilizados para humanização foram conforme descrito anteriormente, por exemplo, na publicação US No. US 2009/0136500.
[0188] Para cAb 0301, três regiões humanizadas variáveis de cadeia pesada e duas regiões variáveis de cadeia leve humanizada foram projetadas, para um total de seis anticorpos humanizados, Ab1 a Ab6. Para cAb 0302, duas regiões humanizadas variáveis de cadeia pesada e três regiões variáveis de cadeia leve humanizada foram projetadas, para um total de seis anticorpos humanizados, Ab7 a Ab12. Para cAb 0311, duas regiões humanizadas variáveis de cadeia pesada e duas regiões variáveis de cadeia leve humanizadas foram projetadas, para um total de quatro anticorpos humanizados, Ab13 a Ab16.
[0189] As sequências para cada uma das regiões variáveis de cadeia pesada humanizada e regiões variáveis de cadeia leve humanizadas, alinhadas com as sequências das regiões variáveis de anticorpo quiméricos parenterais e as sequências das regiões de estrutura variáveis aceptoras humanas são mostradas nas Figuras 1 (cadeias pesadas) e 2 (cadeias leves). As alterações nas sequências de região variável humanizada em relação às sequências de região de estrutura variável aceptoras humanas estão na caixa. Cada uma das CDRs para cada uma das regiões variáveis é mostrada em uma região da caixa, e marcado como “CDR” acima das sequências nas caixas.
[0190] A Tabela 8, abaixo, mostra as sequências completas para as cadeias pesadas humanizadas e cadeias leves humanizadas de anticorpos Ab1 a Ab16. O nome e SEQ ID NO da cadeia pesada humanizada e cadeia leve humanizada de cada um desses anticorpos é mostrado na tabela 2. TABELA 2: CADEIAS PESADAS E CADEIAS LEVES HUMANIZADAS DE AB1 A AB16
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EXEMPLO 5: ANTICORPOS ANTI-CSFI R HUMANIZADOS LIGAM A CSF1R ECD HUMANO E DE CINOMOLGO, MAS NÃO CSF1R ECD DE CAMUNDONGO
[0191] Os 16 anticorpos humanizados foram transitoriamente expressos em células CHO, como a seguir. Células CHO-3E7 foram co- transfectadas com plasmídeos de expressão de cadeia pesada e leve individuais em uma razão de massa de 1 plasmídeo de cadeia pesada para 2 plasmídeos de cadeia leve usando polietileneinimina (PEI) em uma razão de DNA: PEI de 1:5. DNA total usado por transfecção foi 1,5 μg/ml de células.
[0192] Anticorpos humanizados foram purificados de sobrenadantes de células transfectadas usando colunas HiTrap proteína A HP (GE Healthcare), seguidas de depuração adicional usando colunas fenil HP (GE Healthcare). Sobrenadantes contendo anticorpos foram carregados em colunas HiTrap proteína A HP pré-equilibradas com PBS/0,5 M NaCl. Colunas carregadas com anticorpo foram lavadas com 10 volumes de coluna PBS/0,5 M NaCl, e eluída com um gradiente de etapa linear de 0,1 M glicina, pH 2, 7/ 0,5 M NaCl diretamente em 100 ul de tampão 1M Tris, pH 8,0. Anticorpos contendo eluatos foram dialisados contra PBS, depois que 2, 4 M (NH4)2SO4 (Sigma) foi adicionado para obter uma condutividade igual aquela de 10mM fosfato de potássio pH7,0/1,2 M (NH4)2SO4. Anticorpos foram então carregados em 1 ml colunas HP fenil (GE Healthcare) pré-equilibradas com 10 mM de potássio fosfato pH7,0/1. 2 M (NH4)2SO4. Colunas carregadas com anticorpo foram lavados com 15 volumes de coluna 10mM Fosfato de potássio pH7,0/1.2 M (NH4)2SO4, e eluídas com um gradiente de 20 volumes de coluna de 10 mM Fosfato de potássio, pH 7,0. Anticorpos contendo frações foram agrupados e dialisados contra PBS.
[0193] Os anticorpos humanizados, junto com seus anticorpos quiméricos (cAbs), foram avaliados para ligação a CSF1R ECD humano, de cinomolgo e de camundongo, a seguir.
ATIVIDADE DE LIGAÇÃO A CSF1R HUMANO
[0194] Placas de ELISA de fundo claro de noventa e seis poços foram revestidas durante a noite com 1 μg/ml de hCSF1R ECD recombinante,506-Fc (SEQ ID NO: 6; FivePrime Therapeutics) ou M-CSF R Fc Humano Chimera (R&D Systems) em PBS. Na manhã seguinte, os poços foram lavados com 0,05% Tween20 em PBS (PBST) e bloqueados com Blocker-Blotto (Pierce). Cinco μl de 0,5x diluições seriais de anticorpo humanizado ou anticorpo quimérico parental, começando com 2000 ng/ml, diluído 1:1 em Blocker-Blotto foram adicionados aos poços revestidos com CSF1R. Após incubação em temperatura ambiente (RT) por 90 min, os poços foram lavados quatro vezes com PBST, e uma diluição 1:5000 de um anticorpo de cadeia leve kappa de cabra conjugado a peroxidase (Sigma) em BlockerBlotto foi adicionado em cada poço. Após incubação em RT por 60 min, os poços foram lavados quatro vezes com PBST, e 50 μl o-fenilenediamina dicloridrato peroxidase substrato (Sigma) foi adicionado em cada poço. Após incubação a RT por 30 min, valores A450 de cada poços foram lidos diretamente em um espectrofotômetro SpectraMaxPlus com software SoftMaxPro (Molecular Devices).
[0195] Os resultados daquele experimento é mostrado na Figura 3. Todos os anticorpos humanizados ligados a CSF1R ECD humano dentro da faixa de concentrações testadas.
CURVA DA LIGAÇÃO DE CSF1R DE CINOMOLGO
[0196] A curva de ligação para cada ligação de anticorpo humanizado a CSF1R ECD de cinomolgo foi determinada como descrito acima para CSF1R humano, exceto que os poços de placas ELISA de fundo claro foram revestidas durante a noite com 2 μg/ml cynoCSF1R ECD-Fc recombinante (FivePrime Therapeutics, SEQ ID NO: 8, mas sem a sequência líder de 19 aminoácidos).
[0197] Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 4. Todos os anticorpos humanizados ligados a CSF1R ECD de cinomolgo dentro da faixa de concentrações testadas.
CURVA DE LIGAÇÃO DE CSF1R DE CAMUNDONGO
[0198] A curva de ligação para cada ligação de anticorpo humanizado a CSF1R ECD de camundongo foi determinado como descrito acima para CSF1R humano, exceto que as placas ELISA de fundo claro foram revestidas durante a noite com 2 μg/ml mCSF1R ECD-Fc recombinante (FivePrime Therapeutics, SEQ ID NO: 93).
[0199] Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 5. Nenhum dos anticorpos humanizados, ou os anticorpos quiméricos parentais, detectavelmente ligados a CSF1R ECD de camundongo sobre a faixa de concentrações testadas.
CÁLCULO DE EC50S
[0200] A tabela 3 mostra o EC50, calculado usando o algoritmo de análise de regressão não linear (ajuste de curva) do software GraphPad Prism (GraphPad Software) para cada ligação de anticorpo humanizado a CSF1R ECD humano e CSF1R ECD de cinomolgo. Devido ao fato de que nenhum dos anticorpos quiméricos detectavelmente ligados a CSF1R ECD de camundongo, um EC50 não poderia ser calculado a partir dos dados. A tabela 3 ainda inclui os EC50s calculados para os anticorpos quiméricos parentais. TABELA 3: ATIVIDADE DE LIGAÇÃO DE ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSF1 R
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EXEMPLO 6: ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSF1 R INIBEM A FOSFORILAÇÃO DE CSF1 R INDUZIDA POR LIGANTE
[0201]CSF1R é fosforilado na presença de ligantes CSF1 ou IL34. Os anticorpos humanizados, junto com seus anticorpos quiméricos parentais (cAbs), foram testados para suas capacidades de inibir a fosforilação de CSF1R induzida por ligante, a seguir.
INIBIÇÃO DE FOSFORILAÇÃO INDUZIDA POR CSF1
[0202]Células CHO transfectadas com CSF1R (SEQ ID NO: 2) foram incubadas com diluições seriais de cada anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico parental, começando em 8 μg/ml, por 60 min em gelo, após o qual 3,3 nM de CSF1 humano (M-CSF, R&D Systems) foi adicionado às células. (para a série 0301 de anticorpos humanizados, as diluições seriais começando em 2 μg/ml de anticorpo humanizado e anticorpo quimérico parental foi usado.)
[0203]As células foram incubadas por 3 minutos a 37°C, e em seguida lisados pela adição de 1/10x volume de 10x tampão de lise celular (Cell Signaling Technology).
[0204]A quantidade de CSF1R fosforilado nos lisados de célula foi quantificado usando um kit fosfo-M-CSF R ELISA (R&D Systems) de acordo com as instruções do fabricante.
[0205]Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 6A a 6C. Todos os anticorpos humanizados foram capazes de inibir a fosforilação induzida por CSF1 de CSF1R ECD humano dentro da faixa de concentrações testada.
INIBIÇÃO DE FOSFORILAÇÃO INDUZIDA POR IL34
[0206]Células CHO transfectadas com CSF1R (SEQ ID NO: 2)- foram incubadas com 0,002 a 8 μg/ml de cada anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico parental por 60 min em gelo, após o qual 3,3 nM de IL34 humano (FivePrime Therapeutics; SEQ ID NO: 68) foi adicionado às células. As células foram incubadas por 3 minutos a 37°C, e em seguida lisados pela adição de 1/10x volume de 10x tampão de lise celular (Cell Signaling Technology). A quantidade de CSF1R fosforilado nos lisados de célula foi quantificado usando um kit fosfo-M-CSF R ELISA (R&D Systems) de acordo com as instruções do fabricante.
[0207]Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 7A a 7C. Todos os anticorpos humanizados foram capazes de inibir a fosforilação induzida por IL34 de CSF1R ECD humano dentro da faixa de concentrações testada.
EXEMPLO 7: ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSF1 R BLOQUEIAM CSF1 HUMANA E IL34 HUMANA DE LIGAÇÃO A CSF1R HUMANO E DE CINOMOLGO BLOQUEIO DE ATIVIDADE CSF1/CSF1R HUMANA
[0208]Os anticorpos humanizados, junto com seus anticorpos quiméricos parentais (cAbs), foram avaliados para suas capacidades de bloquear CSF1 humano e CSF1R ECD de cinomolgo, a seguir.
[0209]CSF1 humano recombinante (M-CSF, R&D Systems) foi biotinilado utilizando um kit NH2-Biotin Labeling Kit (Dojindo Molecular Technologies). Cem μl de 1 μg/ml CSF1 biotinilado em PBST/0,1% de BSA foi adicionado aos poços das placas revestidas de Reacti-Bind estreptavidina (Pierce) pré-bloqueadas com tampão de bloqueio SuperBlock (Pierce) de acordo com as instruções do fabricante. Cinco μl de 0,5x diluições seriais de anticorpo humanizado ou anticorpo quimérico parental, começando com 2000 ng/ml, foi incubado com 50ng/ml hCSF1R ECD, 506-Fc (SEQ ID NO: 6; FivePrime Therapeutics) ou 50 ng/ml cynoCSF1R ECD-Fc (FivePrime Therapeutics, SEQ ID NO: 8, mas sem a sequência líder de 19 aminoácidos), em 100 μl de PBST/BSA 0,1% durante 90 min à temperatura ambiente, após o que a mistura foi transferida para um ou mais poços de uma placa revestida com ligante. Após 90 min em RT, os poços foram lavados com PBST, e uma diluição 1: 5000 de um fragmento específico de Fc conjugado a peroxidase de anti-IgG humana de cabra (Jackson Immuno Research) em PBST/0,1% BSA foi adicionado a cada poço. Após incubação em RT durante 60 minutos, os poços foram lavados com PBST/BSA 0,1%, e o-fenilenediamina dicloridrato peroxidase substrato (Sigma) foi adicionado a cada poço. Após incubação a RT por 30 min, valores A450 de cada poços foram lidos diretamente em um espectrofotômetro SpectraMaxPlus com software SoftMaxPro (Molecular Devices).
[0210]Os resultados daquele experimento para CSF1R de cinomolgo são mostrados na Figura 8A a 8C. Todos os anticorpos humanizados baseados em Fabs 0301 e 0311 foram capazes de bloquear CSF1 humano lingado a CSF1R ECD de cinomolgo dentro da faixa de concentrações testadas. Nenhum dos anticorpos humanizados com base em Fab 0302 mostrou atividade de bloqueio semelhante naquele experimento comparado com a atividade de bloqueio de cAB 0302.
BLOQUEIO DE ATIVIDADE CSF1/CSF1R HUMANA
[0211]Os anticorpos humanizados foram testados quanto à sua capacidade de bloquear a ligação de IL34 humana a CSF1R ECD humano. A atividade de bloqueio de cada anticorpo humanizado foi determinada como descrita acima para bloqueio de CSF1, exceto IL34 recombinante humano (FivePrime Therapeutics, SEQ ID NO: 68) foi biotinilado utilizando um kit NH2-Biotin Labeling (Dojindo Molecular Technologies), e, em seguida, 100 μl/ml de IL34 recombinante biotinilada em PBST/BSA 0,1% foi adicionado aos poços de placas revestidas de Reacti-Bind estreptavidina (Pierce) pré-bloqueadas com tampão de bloqueio SuperBlock (Pierce) de acordo com as instruções do fabricante.
[0212]Os resultados daquele experimento para CSF1R de cinomolgo são mostrados na Figura 9A a 9C. Todos os anticorpos humanizados baseados em Fabs 0301 e 0311 foram capazes de bloquear IL34 humano lingado a CSF1R ECD de cinomolgo dentro da faixa de concentrações testadas. Nenhum dos anticorpos humanizados com base em Fab 0302 mostrou atividade de bloqueio semelhante naquele experimento comparado com a atividade de bloqueio de cAB 0302.
CÁLCULO DE IC50S
[0213]A Tabela 4 mostra o IC50, calculado utilizando o algoritmo de análise de regressão não-linear (ajuste de curva), de software GraphPad Prism (GraphPad Software), para a inibição da fosforilação de CSF1R induzida pelo ligante por cada anticorpo humanizado. A Tabela 4 mostra o IC50, calculado utilizando o algoritmo de análise de regressão não-linear (ajuste de curva), de software GraphPad Prism (GraphPad Software), para bloqueio de ligação de ligante a CSF1R ECD por cada anticorpo humanizado. Finalmente, a Tabela 4 mostra o número de aminoácidos nas regiões de estrutura da cadeia leve e pesada de cada anticorpo humanizado que foram mutados de volta ao correspondente resíduo de aminoácido de camundongo. Por exemplo, anticorpo humanizado h0301L1H1 tem um aminoácido em uma região estrutura de cadeia leve que foi mutado de volta ao aminoácido do camundongo, e um aminoácido nas regiões de estrutura de cadeia pesada que foi mutado de volta ao aminoácido do camundongo. Com referência às Figuras 1 e 2, o aminoácido mutado de volta na estrutura da cadeia leve está em posição 1, na estrutura 1, e o aminoácido mutado de volta na cadeia pesada é a posição 71 na estrutura 3 de acordo com a numeração de Kabat (ver Figura 1B). TABELA 4: ATIVIDADE DE BLOQUEIO DE ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSF1R
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EXEMPLO 8: CONSTANTE DE LIGAÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF1 R HUMANIZADOS
[0214] Os ka, kd, e KD para ligação a CSF1R ECD humano foi determinado para cada um dos anticorpos humanizados como a seguir.
[0215] A cinética de ligação de anticorpos humanizados anti- CSF1R a CSF1R ECD foi determinada usando ressonância de plasmon de superfície Biacore T100 (SPR) (GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NY). Cada um dos anticorpos humanizados anti-CSF1R foi capturado sobre um chip sensor CM5 imobilizados com anti-IgG humano utilizando o kit de captura de anticorpo humano (GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NY) a 150RU de modo que o valor Rmax para hCSF1R ECD, 506 (SEQ ID NO: 5) ligação foi 100RU. Valores de Rmax menos que 150RU são recomendados para determinar com precisão os valores cinéticos. 10 mM salina tamponada Hepes, pH 7,4, com 0,05% Tween20 (HPS-P; GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NY) foi usado como o tampão de corrida e diluição. hCSF1R ECD,506 foi injetado em seis concentrações (90 nM, 30 nM, 10 nM, 3,33 nM, 1,11 nM, e 0 nM) por 2 minutos e dissociação foi observada por 5 minutos para determinar parâmetros cinéticos de ligação de anticorpo humanizado/hCSF1R ECD. A constante de associação, constante de dissociação, afinidade e capacidade de ligação de cada um dos Fabs para CSF1R ECD humano foi calculado usando o modelo de ligação do pacote de software Biacore T100 Evaluation 1: 1.
[0216] Os resultados das determinações cinéticas são apresentados na Tabela 5. TABELA 5: AFINIDADE DE LIGAÇÃO DE ANTICORPO HUMANIZADO A CSF1R HUMANO
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[0217] Todos, exceto dois dos anticorpos humanizados apresentaram afinidades de ligação subnanomolares para CSF1R ECD humano, e os restantes dois anticorpos humanizados apresentaram afinidades de ligação para CSF1R ECD humano de menos do que 2 nM.
EXEMPLO 9: ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSF1 R BLOQUEIAM A FOSFORILAÇÃO INDUZIDA POR LIGANTE
[0218] Com base nos dados acima, incluindo ligação a CSF1R e inibição ligante, e a probabilidade de imunogenicidade para cada um dos anticorpos humanizados, três anticorpos humanizados foram selecionadas para estudo posterior: 0301-L0H0, 0301-L1H0, e 0311-L0H1.
[0219] Depois de confirmar que a 0301-L0H0, 0301-L1H0, e 0311- L0H1 cada um se liga a CSF1R na superfície de células (dados não mostrados), cada um dos anticorpos foi testado para a capacidade de bloquear a fosforilação de CSF1R induzida por ligante em células CHO, como descrito no exemplo 6.
[0220] Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 10. Todos os três anticorpos humanizados testados bloquearam fosforilação de CSF1R induzida por ambos CSF1 (A) e IL34 (B) em células CHO. A Tabela 6 mostra o IC50 para o bloqueio da fosforilação de CSF1R induzida pelo ligante para cada anticorpo. TABELA 6: IC50 DE BLOQUEIO DE FOSFORILAÇÃO INDUZIDA POR LIGANTE PARA OS
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EXEMPLO 10: ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSFIR BLOQUEIAM A PROLIFERAÇÃO INDUZIDA PELO LIGANTE/RESPOSTAS DE SOBREVIVÊNCIA DOS MONÓCITOS HUMANOS PRIMÁRIOS
[0221] Os anticorpos humanizados 0301-L0H0, 0301-L1H0, e 0311-L0H1 foram testados quanto às suas capacidades para bloquear a proliferação de monócitos/ respostas de sobrevivência induzidas por ligante como se segue.
[0222] As células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs) foram isoladas a partir de sangue de dador saudável por centrifugação sobre uma almofada de Ficoll-Paque (GE Healthcare BioSciences) de acordo com as instruções do fabricante. Monócitos do sangue periférico foram subsequentemente isolados de fração de PBMC recuperada por centrifugação sobre uma almofada PercollTM 48,5% (GE Healthcare BioSciences). Após a recuperação a partir da almofada de PercollTM, os monócitos do sangue periférico purificados foram estimulados com 162 pM de CSF1 recombinantes humanos ou 1,6 nM de IL34 recombinantes humanos (ambos da R&D Systems) na presença ou na ausência de diluições em série de anticorpo humanizado 0301-L0H0, anticorpo humanizado 0301-L1H0, ou anticorpo humanizado 0311-L0H1.
[0223] Após incubação a 37°C durante 48 horas, o teor de ATP celular relativo de cada cultura individual foi avaliada utilizando reagente CellTiter-Glo® (Promega) de acordo com as instruções do fabricante.
[0224] Neste ensaio, o conteúdo relativo de ATP celular é diretamente proporcional ao número de células viáveis em cultura, e reflete, portanto, a proliferação de monócitos/respostas de sobrevivência.
[0225] Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 11. Todos os três anticorpos humanizados testados foram capazes de bloquear a proliferação de monócitos /respostas de sobrevivência após estimulação de CSF1 (A) ou IL34 (B). A Tabela 7 mostra os IC50s para o bloqueio de proliferação de monócito/resposta de sobrevivência induzida por ligante para cada anticorpo. Os valores mostrados na Tabela 7 representam o intervalo observado a partir dos três diferentes doadores primários testados. TABELA 7: A PROLIFERAÇÃO DE MONÓCITOS/ BLOQUEIO SOBREVIVÊNCIA DE IC50 PARA ANTICORPOS HUMANIZADOS
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EXEMPLO 11: ANTICORPOS HUMANIZADOS ANTI-CSF1 R NÃO ESTIMULAM DIRETAMENTE A PROLIFERAÇÃO DE MONÓCITOS HUMANOS PRIMÁRIO OU RESPOSTAS DE SOBREVIVÊNCIA
[0226] Os anticorpos humanizados 0301-L0H0, 0301-L1H0, e 0311-L0H1 foram testados quanto às suas capacidades de diretamente estimular a proliferação de monócitos primários e/ou sobrevivência como se segue.
[0227] Os monócitos do sangue periférico humano não foram isolados como descrito nenhum exemplo 10. Diluições em série do anticorpo humanizado 0301-L0H0, anticorpo humanizado 0301-L1H0 ou anticorpo humanizado 0311-L0H1 foram adicionadas ao monócitos na ausência de estimulação por CSF1 exógena ou IL34 exógena. Após incubação a 37°C durante 48 horas, o teor de ATP celular relativo de cada cultura individual foi avaliada utilizando reagente CellTiter-Glo® (Promega) como no Exemplo 19. O experimento foi realizado em monócitos de sangue periférico de três doadores diferentes.
[0228] Os resultados daquele experimento são mostrados na Figura 12. Nenhum dos anticorpos humanizados estimulou a proliferação de monócitos primários ou sobrevivência em qualquer uma das preparações primárias de monócitos testadas. TABELA DE SEQUÊNCIAS
[0229] A Tabela 8 fornece certas sequências aqui discutidas. Todas as sequências de polipeptídeos e anticorpos são mostradas sem sequências líderes, salvo indicação em contrário. TABELA 8: SEQUÊNCIAS E DESCRIÇÕES
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Claims (15)

1. ANTICORPO isolado compreendendo uma cadeia pesada e uma cadeia leve, caracterizado pelo anticorpo compreender: uma cadeia pesada compreendendo uma cadeia pesada (HC) CDR1 tendo a sequência de SEQ ID NO: 15, uma HC CDR2 tendo a sequência de SEQ ID NO: 16, e uma HC CDR3 tendo a sequência de SEQ ID NO: 17, e uma cadeia leve compreendendo uma cadeia leve (LC) CDR1 tendo a sequência de SEQ ID NO: 18, uma LC CDR2 tendo a sequência de SEQ ID NO: 19, e uma LC CDR3 tendo a sequência de SEQ ID NO: 20; em que o anticorpo se liga a CSF1R (receptor de fator estimulante de colônia 1) humano.
2. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anticorpo compreender: (a) uma região variável da cadeia pesada de sequência de SEQ ID NO: 39 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 46; (b) uma região variável da cadeia pesada de sequência de SEQ ID NO: 9 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 10; (c) uma região variável da cadeia pesada desequência de SEQ ID NO: 40 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 46; (d) uma região variável da cadeia pesada de sequência de SEQ ID NO: 41 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 46; (e) uma região variável da cadeia pesada de sequência de SEQ ID NO: 39 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 47; (f) uma região variável da cadeia pesada de sequência de SEQ ID NO: 40 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 47; ou (g) uma região variável da cadeia pesada de sequência de SEQ ID NO: 41 e uma região variável da cadeia leve de sequência de SEQ ID NO: 47.
3. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo anticorpo compreender uma cadeia pesada consistindo na sequência de SEQ ID NO: 53 e uma cadeia leve consistindo na sequência de SEQ ID NO: 60.
4. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo anticorpo compreender uma cadeia pesada consistindo na sequência de SEQ ID NO: 53 e na cadeia leve consistindo na sequência de SEQ ID NO: 61.
5. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo anticorpo ser um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado.
6. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo anticorpo ser selecionado a partir de um Fab, um Fv, um scFv, um Fab’, e um (Fab’)2.
7. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo anticorpo ser selecionado a partir de uma IgA, uma IgG, e uma IgD.
8. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo anticorpo ser um anticorpo IgG1, IgG2 ou IgG4.
9. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo anticorpo ser um anticorpo IgG1.
10. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo anticorpo ser um anticorpo IgG4 compreendendo uma mutação S241P.
11. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pela cadeia pesada ser uma cadeia pesada de comprimento completo e a cadeia leve ser uma cadeia leve de comprimento completo.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um anticorpo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. USO DE UM ANTICORPO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de câncer, doenças autoimunes, condições inflamatórias, ou perda óssea osteolítica.
14. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para o tratamento de uma doença autoimune, em quea doença autoimune é selecionada a partir de esclerose múltipla e artrite reumatoide, e em que a perda óssea osteolítica é selecionada a partir de osteoporose, perda óssea osteolítica induzida por metástase, e perda óssea induzida por artrite reumatoide.
15. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para o tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado a partir de câncer de mama, câncer de próstata, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer renal, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa, melanoma uveal, linfoma folicular, carcinoma de célula renal, câncer cervical, câncer ovariano, câncer pulmonar, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepático, leucemia, linfoma, Doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, melanoma, astrocitoma, câncer de estômago, e adenocarcinoma pulmonar.
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