CN115776887A - Mdm2降解剂和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适用于经由泛素化和/或降解调节小鼠双微体2同源物“MDM2”蛋白的化合物，和利用根据本发明的化合物经由泛素化和/或降解调节小鼠双微体2同源物“MDM2”蛋白的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求保护2020年12月9日申请的美国临时申请第63/123,315号和2020年3月19日申请的美国临时申请第62/991,763号的权益，所述申请中的每一者的内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于经由泛素化和/或降解调节小鼠双微体2同源物(“MDM2”)蛋白的化合物，和利用根据本发明的化合物经由泛素化和/或降解调节小鼠双微体2同源物(“MDM2”)蛋白的方法。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调控关键调控蛋白和降解错误折迭或异常蛋白的关键路径。UPP为多个细胞过程的中心，且如果缺乏或不平衡，那么其会引起多种疾病的发病机制。将泛素共价连接至特定蛋白受质是经由E3泛素连接酶的作用达成的。
存在超过600种促进不同蛋白质的活体内泛素化的E3泛素连接酶，其可分成四个家族：HECT域E3、U-box E3、单体RING E3和多亚单元E3。一般参见李(Li)等人(公共科学图书馆·综合(PLOS One)，2008，3，1487)，名称为“人类E3泛素连接酶的全基因体和功能注释可识别MULAN，一种可调节细胞器的动力学和信号传导的线粒体E3(Genome-wide andfunctional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，amitochondrial E3 that regulates the organelle′s dynamics and signaling)”；伯恩德森(Berndsen)等人(自然-结构和分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)，2014，21，301-307)，名称为“泛素E3连接酶机制的新见解(New insights into ubiquitin E3 ligasemechanism)”；德沙伊斯(Deshaies)等人(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)，2009，78，399-434)，名称为“环域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)”；斯普拉特(Spratt)等人(生物化学(Biochem.)2014，458，421-437)，名称为“RBR E3泛素连接酶：新结构、新见解、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases：new structures，new insights，newquestions)”；和王(Wang)等人(自然综述-癌症(Nat.Rev.Cancer.)，2014，14，233-347)，名称为“F-box蛋白在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”。
UPP在多种基础细胞过程，包括细胞周期调节、细胞表面受体和离子通道的调节和抗原呈递中至关重要的短寿命调控蛋白的降解中起关键作用。所述路径已牵涉到若干形式的恶性病、若干遗传病(包括囊性纤维化、安裘曼氏综合征(Angelman′s syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关且不利地影响细胞周期和分裂、细胞对应激和细胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、DNA修复和细胞器的生物发生。
所述过程的偏差最近已牵涉到若干疾病(遗传性和获得性)的发病机制。此些疾病主要属于两组：(a)由功能丧失与某些蛋白的所得稳定化导致的疾病，和(b)由功能获得，即蛋白目标的异常或加速降解导致的疾病。
UPP用于诱导选择性蛋白降解，包括使用融合蛋白对目标蛋白和合成小分子探针进行人工泛素化，以诱导蛋白酶体依赖性降解。由结合目标蛋白的配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物经由将所选蛋白募集至E3泛素连接酶和后续泛素化而诱导所选蛋白的蛋白酶体介导的降解。此些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白表达。此类化合物能够在添加至细胞或向动物或人类施用时诱导所关注蛋白的不活化，且可适用作生物化学试剂且产生通过去除致病或致癌蛋白而治疗疾病的新范例(克鲁斯，C(Crews C)，化学与生物学(Chemistry&Biology)，2010，17(6)：551-555；施洛克，JS Jr(Schnnekloth JS Jr.)，化学生物化学(Chembiochem)，2005，6(1)：40-46)。
所属领域中仍需要针对疾病(尤其增殖和癌症，例如乳腺癌)的有效治疗。然而，非特异性作用和不能一起靶向和调节某些类别的蛋白质(例如转录因子)仍为开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解来靶向癌症相关蛋白(例如小鼠双微体2同源物(“MDM2”))的小分子治疗剂有希望成为治疗剂。因此，仍需要寻找作为适用作治疗剂的MDM2降解剂的化合物。
发明内容
本申请涉及新颖双官能化合物，其用以将MDM2蛋白募集至E3泛素连接酶以进行降解，以及其制备方法和用途。特别地，本发明提供双官能化合物，其适用作MDM2的靶向泛素化的调节剂，MDM2随后由如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作MDM2的靶向泛素化的诱导剂，MDM2随后由如本文所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的优势是，大范围的药理学活性是有可能的，与MDM2的降解/抑制相符。另外，本说明书提供使用有效量的如本文所描述的化合物来治疗或改善疾病病况(例如癌症，例如乳腺癌)的方法。
本申请进一步涉及经由使用双官能分子，包括将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接至结合MDM2蛋白的配体的双官能分子来靶向MDM2蛋白的降解。
现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为MDM2蛋白的降解剂是有效的。此类化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及MDM2蛋白的信号传导路径的调控相关的各种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包括本文所描述的那些疾病、病症或病况。
本发明提供的化合物还适用于研究生物和病理现象中的MDM2蛋白；研究身体组织中存在的细胞内信号转导路径；和活体外或活体内比较性评估细胞循环、转移、血管生成和免疫细胞逃逸的新MDM2抑制剂或MDM2降解剂或其它调控剂。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的整体描述：
本发明的化合物和其组合物适用作MDM2蛋白的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供化合物降解和/或抑制MDM2蛋白。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM为能够结合MDM2蛋白的MDM2结合部分；
L为将MBM连接至DIM的二价部分；且
DIM为降解诱导部分，例如连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括在本文中通常所描述，且通过本文所公开的类别、子类和物种进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来鉴别的。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，索萨利托大学科学书籍出版社(University Science Books，Sausalito)：1999；和“马奇高级有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯，M.B(Smith，M.B.)和马奇，J(March，J.)，纽约约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons，New York)：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意谓完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非分支链)或分支链经取代或未经取代烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不为芳香族(在本文中也称作“碳环”、“环脂肪族基”或“环烷基”)的单环、双环、桥连双环或螺环烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1至4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1至3个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂肪族基包括但不限于直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混杂基团，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和双环系统。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键结的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员和0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团为所属领域中所熟知，且包括在下文中阐述的那些基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另外规定，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基所阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示范性桥连双环包括：
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示范性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意谓氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何盐基态氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如经N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意谓一个部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基基团，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的那些取代基。
如本文所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意谓F、Cl、Br或I。
单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基和其类似基团的芳环系统，其可带有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环与一或多个非芳环稠合的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、啡啶基或四氢萘基和其类似基团。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子、在环状阵列中共享6、10或14个π电子且除碳原子外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式和盐基态氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、辛啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。杂芳环可包括一或多个氧代基(＝O)或硫酮基(＝S)取代基。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，所述术语中的任一者包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”和“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic radical)”可互换使用，且是指稳定的5元至7元单环或7元至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为一实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在经N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环部分”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色烷基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环、双环、桥连双环或螺环。杂环可包括一或多个氧代基(＝O)或硫酮基(＝S)取代基。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明的化合物可含有“任选地经取代”部分。一般来说，术语“经取代”意谓指定部分中的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选为引起稳定或化学上可行的化合物形成的那些取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测和(在某些实施例中)其回收、纯化和用于本文所公开的一或多种目的的条件时不发生实质性改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可经Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可经Ro取代的-CH＝CHPh；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0- 4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5元至6元杂芳环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管上文的定义，两个独立出现的Ro与其一或多个间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或两个单独出现的Ro与其间插原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次单独出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳环。键结至“任选地经取代”的基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次单独出现时各独立地选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳环。
R*的脂肪族基上的适合取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和、部分不饱和或芳环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括
或
其中各
独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的
与其一或多个间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应和类似情形且与合理效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为所属领域中所熟知。举例来说，S.M.伯奇(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和其类似盐。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐和类似盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根的相对离子形成的胺阳离子。在一些实施例中，所提供化合物为方便和/或易于纯化而以盐形式纯化，例如在色谱期间使用酸性或碱性移动相。在色谱纯化期间形成的所提供化合物的盐形式经考虑于本文中且为熟习所属领域者显而易见。
除非另有说明，本文中描绘的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构形))形式；例如，各不对称中心的R和S构形、Z和E双键异构体和Z和E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构形)混合物在本发明范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括仅在存在一或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓的碳置换、具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、用作生物分析中的探针或用作根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“所提供化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属和/或物种。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制MDM2蛋白的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常量小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制MDM2蛋白和E3连接酶两者，从而引起MDM2蛋白的泛素化和后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解剂的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。如本文所用，术语“单价”是指无附加的E3连接酶结合部分的降解剂化合物。
本发明的化合物可系栓至可检测部分。应了解，此类化合物适用作显影剂。所属领域所属领域的一般技术人元将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接至所提供化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接至可检测部分的部分。此类部分已为所属领域所属领域的一般技术人元所熟知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅举数例)的基团。应了解，此类部分可直接或经由系栓基团(例如二价饱和或不饱和烃链)连接至所提供化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由迭氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包括罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人，德国应用化学杂志(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41：2596-9和孙(Sun)等人，生物结合化学(Bioconjugate Chem.)，2006，17：52-7描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且是指任何能够检测到的部分，例如一级标记和二级标记。一级标记，例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标记和荧光标记为可在不进一步修饰的情况下检测到的信号产生报道基团。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的例如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素而言，二级中间物可包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记而言，二级中间物可包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移至另一基团，且第二基团产生被检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G(Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、CascadeBlue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基(Dansyl)、达珀西(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明B(Lissamine rhodamine B)、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量唯一地检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，例如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。此些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括但不限于具有不同长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100至2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))还可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意谓包含本发明的化合物或其组合物和MDM2蛋白的样本与包含MDM2蛋白而不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的MDM2蛋白活性的可测量变化。
3.示范性实施例的描述：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM为能够结合MDM2蛋白的MDM2结合部分；
L为将MBM连接至DIM的二价部分；且
DIM为降解诱导部分，例如连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
MDM2结合部分(MBM)
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中MBM分别为式I-aaa-1、I-aaa-2、I-aaa-3、I-aaa-4、I-aaa-5、I-aaa-6、I-aaa-7、I-aaa-8、I-aaa-9、I-aaa-10、I-aaa-11、I-aaa-12、I-aaa-13、I-aaa-14、I-aaa-15、I-aaa-16、I-aaa-17、I-aaa-18、I-aaa-19或I-aaa-20的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和DIM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X选自-CR2-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR-；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Y和Z独立地选自-CR＝和-N＝；
环W为选自苯并和具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元杂芳基的稠环；
R1和R2独立地为选自以下的任选地经取代的单环或双环：苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R6选自氢、-C(O)R、-C(O)OR和-C(O)NR2；
R7选自氢和RA；
各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
R8选自-C(O)R和RA；
R9为环W上的单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基中的每一者独立地选自卤素和任选地经取代的C1-6脂肪族基；
R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R11为-C(O)OR或-C(O)NR2；
R12和R13独立地选自氢和RA，或：
R12和R13任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
R14为RA；
R15为-CN；
R16选自RA、-OR、-(CR2)0-6-C(O)R、-(CR2)0-6-C(O)OR、-(CR2)0-6-C(O)NR2、-(CR2)0-6-S(O)2R、-(CR2)0-6-N(R)S(O)2R、-(CR2)0-6-S(O)2NR2；
R17选自-(CR2)0-6-C(O)NR2；
R18和R19独立地选自氢和RA；
R20和R21独立地选自氢、RA、卤素和-OR，或：
R20和R21任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至7元部分不饱和碳环或杂环或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至6元杂芳环；
R22、R23、R25和R27独立地选自氢、RA、卤素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-OR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR2；
R24、R26和R28独立地选自氢、RA、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R和-S(O)2NR2；
R1′和R2′独立地选自卤素、-C≡CR、-CN、-CF3和-NO2；
R3′为-OR；
R4′、R5′、R6′独立地选自氢、卤素、RA、-CN、-CF3、-NR2、-OR、-SR和-S(O)2R；
R7′为单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基中的每一者独立地选自卤素；
R8′为单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基中的每一者独立地选自氢、卤素、RA、-CN、-C≡CR、-NO2和-OR；
R9′为RA；
Z1选自氢、卤素和-OR；
R10′和R11′独立地选自氢和RA；
R12′选自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OR、-S(O)2R、-S(O)2NR2和-S(O)R；且
R1″选自氢和RA。
如本文所定义和上文所描述，其中使用方括号描绘一式，例如
L是连接至MBM内的可修饰碳、氧、氮或硫原子，包括MBM中所定义基团的取代或置换。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中MBM分别为式I-bbb-1、I-bbb-2和I-bbb-3的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和DIM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
R1″选自氢和RA；
各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R12和R13各独立地选自氢和RA，或：
R12和R13任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
A5选自-C(R18a)＝和-N＝；
A6选自-C(R18b)＝和-N＝；
A7选自-C(R18d)＝和-N＝；
R18a、R18b、R18c和R18d各独立地选自氢、卤素、RA和-OR；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环W为选自苯并和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳基的任选地经取代的稠环；且
Q1为选自以下的任选地经取代的二价基团：亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基。
如上文所定义和本文所描述，X选自-CR2-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR-。
在一些实施例中，X为-CR2-。在一些实施例中，X为-O-。在一些实施例中，X为-S-。在一些实施例中，X为-S(O)-。在一些实施例中，X为-S(O)2-。在一些实施例中，X为-NR-。在一些实施例中，X为-CH2-。
在一些实施例中，X选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元杂芳环。在一些实施例中，同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除其所连接的原子以外具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为
在一些实施例中，R为
在一些实施例中，R选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，Y和Z独立地选自-CR＝和-N＝。
在一些实施例中，Y为-CR＝。在一些实施例中，Y为-N＝。在一些实施例中，Z为-CR＝。在一些实施例中，Z为-N＝。
在一些实施例中，Y和Z选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，环W为选自苯并和具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元杂芳基的稠环。
在一些实施例中，环W为苯并。在一些实施例中，环W为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元稠合杂芳环。
在一些实施例中，环W选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R1和R2独立地为选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基的任选地经取代的单环或双环。
在一些实施例中，R1为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R1为任选地经取代的5元至10元芳基。在一些实施例中，R1为含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R2为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R1为任选地经取代的5元至10元芳基。在一些实施例中，R1为含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R2为
在一些实施例中，R2为
在一些实施例中，R2为
在一些实施例中，R1和R2选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为C1-6烷基。在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为C1-6烷基。在一些实施例中，R4为甲基。
在一些实施例中，R3和R4选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R5选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R5为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R5为任选地经取代的5元至10元芳基。在一些实施例中，R5为含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R5为
在一些实施例中，R5选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R6选自氢、-C(O)R、-C(O)OR和-C(O)NR2。
在一些实施例中，R6为氢。在一些实施例中，R6为-C(O)R。在一些实施例中，R6为-C(O)OR。在一些实施例中，R6为-C(O)NR2。在一些实施例中，R6为
在一些实施例中，R6选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R7选自氢和RA。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为RA。
在一些实施例中，R7选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，RA为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RA为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，RA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，RA选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R8选自-C(O)R和RA。
在一些实施例中，R8为-C(O)R。在一些实施例中，R8为RA。
在一些实施例中，R8选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R9为环W上的单取代基、双取代基或三取代基，其中取代基中的每一者独立地选自卤素和任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R9为环W上的单取代基。在一些实施例中，R9为环W上的双取代基。在一些实施例中，R9为环W上的三取代基。在一些实施例中，各R9选自卤素和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R9为氯基。
在一些实施例中，R9选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，R10为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R10为任选地经取代的5元至10元芳基。在一些实施例中，R10为含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R10为
在一些实施例中，R10为
在一些实施例中，R10选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R11为-C(O)OR或-C(O)NR2。
在一些实施例中，R11为-C(O)NR2。在一些实施例中，R11为-C(O)OR。在一些实施例中，R11为-C(O)OH。在一些实施例中，R11为
在一些实施例中，R11为
在一些实施例中，R11为
在一些实施例中，R11为
在一些实施例中，R11为
在一些实施例中，R11选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R12和R13独立地选自氢和RA，或R12和R13任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R12为氢。在一些实施例中，R12为RA。在一些实施例中，R13为氢。在一些实施例中，R13为RA。在一些实施例中，R12和R13与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，R12和R13一起形成
在一些实施例中，R12和R13一起形成
在一些实施例中，R12和R13选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R14为RA。
在一些实施例中，R14为RA。在一些实施例中，R14为
在一些实施例中，R14选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R15为-CN。
在一些实施例中，R15为-CN。
在一些实施例中，R15选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R16选自RA、-OR、-(CR2)0-6-C(O)R、-(CR2)0-6-C(O)OR、-(CR2)0-6-C(O)NR2、-(CR2)0-6-S(O)2R、-(CR2)0-6-N(R)S(O)2R、-(CR2)0-6-S(O)2NR2。
在一些实施例中，R16为RA。在一些实施例中，R16为-OR。在一些实施例中，R16为-(CR2)0-6-C(O)R。在一些实施例中，R16为-(CR2)0-6-C(O)OR。在一些实施例中，R16为-(CR2)0-6-C(O)NR2。在一些实施例中，R16为-(CR2)0-6-S(O)2R。在一些实施例中，R16为-(CR2)0-6-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R16为-(CR2)0-6-S(O)2NR2。在一些实施例中，
在一些实施例中，R16选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R17选自-(CR2)0-6-C(O)NR2。
在一些实施例中，R17为-(CR2)0-6-C(O)NR2。在一些实施例中，R17为
在一些实施例中，R17为
在一些实施例中，R17选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R18和R19独立地选自氢和RA。
在一些实施例中，R18为氢。在一些实施例中，R18为RA。在一些实施例中，R18为
在一些实施例中，R19为氢。在一些实施例中，R19为RA。在一些实施例中，R18为
在一些实施例中，R18和R19选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R20和R21独立地选自氢、RA、卤素和-OR，或R20和R21任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至7元部分不饱和碳环或杂环或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，R20为氢。在一些实施例中，R20为RA。在一些实施例中，R20为卤素。在一些实施例中，R20为-OR。在一些实施例中，R20为-OMe。在一些实施例中，R20为-OiPr。在一些实施例中，R21为氢。在一些实施例中，R21为RA。在一些实施例中，R21为卤素。在一些实施例中，R21为-OR。在一些实施例中，R21为-OMe。在一些实施例中，R21为-OiPr。在一些实施例中，R20和R21与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至7元部分不饱和碳环或杂环或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，R20和R21选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R22、R23、R25和R27独立地选自氢、RA、卤素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-OR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR2。
在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为氢。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为RA。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为卤素。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-C(O)R。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-C(O)OR。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-C(O)NR2。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-NR2。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-OR。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-S(O)R。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-S(O)2R。在一些实施例中，R22、R23、R25和R27中的一或多者为-S(O)2NR2。
在一些实施例中，R22、R23、R25和R27选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R24、R26和R28独立地选自氢、RA、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R和-S(O)2NR2。
在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为氢。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为RA。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为-C(O)R。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为RA。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为-C(O)OR。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为-C(O)NR2。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为-S(O)R。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为-S(O)2R。在一些实施例中，R24、R26和R28中的一或多者为-S(O)2NR2。
在一些实施例中，R24、R26和R28选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R1′和R2′独立地选自卤素、-C≡CR、-CN、-CF3和-NO2。
在一些实施例中，R1′为卤素。在一些实施例中，R1′为-C≡CR。在一些实施例中，R1′为-CN。在一些实施例中，R1′为-CF3。在一些实施例中，R1′为-NO2。在一些实施例中，R1′为氯基。在一些实施例中，R2′为卤素。在一些实施例中，R2′为-C≡CR。在一些实施例中，R2′为-CN。在一些实施例中，R2′为-CF3。在一些实施例中，R2′为-NO2。在一些实施例中，R2′为氯基。
在一些实施例中，R1′和R2′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R3′为-OR。
在一些实施例中，R3′为-OR。在一些实施例中，R3′为-OEt。
在一些实施例中，R3′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R4′、R5′和R6′独立地选自氢、卤素、RA、-CN、-CF3、-NR2、-OR、-SR和-S(O)2R。
在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为氢。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为卤素。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为RA。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为-CN。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为-CF3。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为-NR2。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为-OR。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为-SR。在一些实施例中，R4′、R5′和R6′中的一或多者为-S(O)2R。在一些实施例中，R4′为叔丁基。
在一些实施例中，R4′、R5′和R6′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R7′为单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基中的每一者独立地选自卤素。
在一些实施例中，R7′为单取代基。在一些实施例中，R7′为双取代基。在一些实施例中，R7′为三取代基。在一些实施例中，R7′为卤素。在一些实施例中，R7′为氯基。在一些实施例中，R7′为氟基。
在一些实施例中，R7′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R8′为单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基中的每一者独立地选自氢、卤素、RA、-CN、-C≡CR、-NO2和-OR。
在一些实施例中，R8′为单取代基。在一些实施例中，R8′为双取代基。在一些实施例中，R8′为三取代基。在一些实施例中，R8′为氢。在一些实施例中，R8′为卤素。在一些实施例中，R8′为RA。在一些实施例中，R8′为-CN。在一些实施例中，R8′为-C≡CR。在一些实施例中，R8′为-NO2。在一些实施例中，R8′为-OR。在一些实施例中，R8′为氯基。在一些实施例中，R8′为氟基。
在一些实施例中，R8′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R9′为RA。
在一些实施例中，R9′为RA。
在一些实施例中，R9′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，Z1选自氢、卤素和-OR。
在一些实施例中，Z1为氢。在一些实施例中，Z1为卤素。在一些实施例中，Z1为-OR。
如上文所定义和本文所描述，R10′和R11′独立地选自氢和RA。
在一些实施例中，R10′为氢。在一些实施例中，R10′为RA。在一些实施例中，R11′为氢。在一些实施例中，R11′为RA。
在一些实施例中，R10′和R11′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R12′选自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OR、-S(O)2R、-S(O)2NR2和-S(O)R。
在一些实施例中，R12′为-C(O)R。在一些实施例中，R12′为-C(O)OR。在一些实施例中，R12′为-C(O)NR2。在一些实施例中，R12′为-OR。在一些实施例中，R12′为-S(O)2R。在一些实施例中，R12′为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R12′为-S(O)R。
在一些实施例中，R12′选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R1″选自氢和RA。
在一些实施例中，R1″为氢。在一些实施例中，R1″为RA。在一些实施例中，R1″为正戊基。在一些实施例中，R1″为正己基。
在一些实施例中，R1″选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，A5选自-C(R18a)＝和-N＝。
在一些实施例中，A5为-C(R18a)＝。在一些实施例中，A5为-N＝。
在一些实施例中，A5选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，A6选自-C(R18b)＝和-N＝。
在一些实施例中，A6为-C(R18b)＝。在一些实施例中，A6为-N＝。
在一些实施例中，A6选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，A7选自-C(R18d)＝和-N＝。
在一些实施例中，A7为-C(R18d)＝。在一些实施例中，A7为-N＝。
在一些实施例中，A7选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R18a、R18b、R18c和R18d各独立地选自氢、卤素、RA和-OR。
在一些实施例中，R18a、R18b、R18c和R18d中的一或多者为氢。在一些实施例中，R18a、R18b、R18c和R18d中的一或多者为卤素。在一些实施例中，R18a、R18b、R18c和R18d中的一或多者为RA。在一些实施例中，R18a、R18b、R18c和R18d中的一或多者为-OR。在一些实施例中，R18c为氯基。
在一些实施例中，R18a、R18b、R18c和R18d选自表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，Q1为选自以下的任选地经取代的二价基团：亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基；
在一些实施例中，Q1为任选地经取代的亚烷基。在一些实施例中，Q1为任选地经取代的亚苯基。在一些实施例中，Q1为任选地经取代的亚杂芳基。在一些实施例中，Q1为任选地经取代的亚环烷基。在一些实施例中，Q1为任选地经取代的亚杂环基。在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1为
在一些实施例中，Q1选自表1中描绘的那些基团。
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
在一些实施例中，MBM为
连接酶结合部分(LBM)
在一些实施例中，LBM为E3连接酶配体。
如本文所定义和下文所描述，其中使用方括号描绘一式，例如
或
L是连接至DIM或LBM内的可修饰碳、氧、氮或硫原子，包括DIM或LBM中所定义基团的取代或置换。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合至R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合至R3的碳原子连接时，R3不存在且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，上文式I-a化合物以式I-a′或式I-a″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环A、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
(其中环B不为咪唑并或苯并)、
(其中环B不为苯并)、
(其中环B不为苯并)、
(其中环B不为苯并)、
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合至R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合至R3的碳原子连接时，R3不存在且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，上文式I-b化合物以式I-b′或式I-b″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环A、L、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
m为0、1、2、3或4；且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合至R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合至R3的碳原子连接时，R3不存在且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，上文式I-c化合物以式I-c′或式I-c″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a各独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接至
且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-d化合物以式I-d′或式I-d″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、n、m和p中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-e化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a各独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接至
且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-e化合物以式I-e′或式I-e″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、n、m和p中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-f化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a各独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-f化合物以式I-f′或式I-f″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、m、n和p中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-g化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2、R3a和R4各独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，上文式I-g化合物以式I-g′或式I-g″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、m、n和p中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-h化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环E、环F和环G各独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G各独立地和任选地进一步经1至2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
当关于环E、环F或环G描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
当关于环E、环F或环G描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子上。
在一些实施例中，上文式I-h化合物以式I-h′或式I-h″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环E、环F、环G、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-i化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环E、环F和环G各独立地为选自以下的稠环：含有0至3个氮的6元芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环或具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G各独立地且任选地进一步经1至2个氧代基取代；且
m为0、1、2、3或4。
当关于环E、环F或环G描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
在一些实施例中，上文式I-i化合物以式I-i′或式I-i″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、L、环E、环F、环G、L、R1、R2、X1和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-k化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的稠环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7元至9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步经1至2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4。
当关于环E或环H描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，上文式I-k化合物以式I-k′或式I-k″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环E、环H、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-l化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7元至9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步经1至2个氧代基取代；且
m为0、1、2、3或4。
当关于环E或环H描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，上文式I-l化合物以式I-l′或式I-l″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环E、环H、L、R1、R2、X1和m中的每一者如上文所定义。
在一些实施例中，上文式I-m化合物以式I-m-1化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、L、环E、X1、R1、R2和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-n化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环I和J各独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6元至12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步经1至2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；且
m为0、1、2、3或4。
当关于环I、环J和环K描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，上文式I-n化合物以式I-n′或式I-n″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环I、环J、环K、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-o化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环I和J各独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6元至12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步经1至2个氧代基取代；且
m为0、1、2、3或4。
当关于环I、环J和环K描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，上文式I-o化合物以式I-o′或式I-o″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、环I、环J、环K、L、R1、R2、X1和m中的每一者如上文所定义。
在一些实施例中，上文式I-o化合物以式I-o-1化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM、L、环I、环K、X1、R1、R2和m中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-o-2或I-o-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环E、环F和环G各独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G各独立地和任选地进一步经1至2个氧代基取代；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
R4、R10、R11、R15、W1、W2和X如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/099868中所定义。
当关于环E、环F或环G描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
当关于环E、环F或环G描绘
的连接点时，预期且所属领域所属领域的一般技术人元将了解，
的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子上。
如上文所描述，在另一方面中，本发明提供一种式I-ii化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：
环M选自：
X1、X6和X7各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3和X5各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
各R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；或
R7和X1或X3与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成3元至6元螺稠环或具有1至2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4元至7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或7元至13元饱和、部分不饱和桥接杂环，或具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环；
环D选自含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元至10元芳基或杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
如上文所定义和本文所描述，X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-C(R)2-。在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为-CH(R)-。在一些实施例中，X1为-CH(CF3)-。在一些实施例中，X1为-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X1为-P(O)(R)-。在一些实施例中，X1为-P(O)(NR2)-。在一些实施例中，X1为-S(O)-。在一些实施例中，X1为-S(O)2-。在一些实施例中，X1为
在一些实施例中，X1选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，X2为碳原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，X3为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-Si(R2)-或-O-。
在一些实施例中，X3为-CH2-。在一些实施例中，X1为-C(R)2-。在一些实施例中，X3为-N(R)-。在一些实施例中，X3为-CF2-。在一些实施例中，X3为-CHF-。在一些实施例中，X3为-S-。在一些实施例中，X3为-CH(R)-。在一些实施例中，X3为-Si(R2)-。在一些实施例中，X3为-O-。
在一些实施例中，X3选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、任选地经取代的C1-4脂肪族基，或R1和X1或X4与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R1为-Si(OH)(R)2。在一些实施例中，R1为-Si(R)3。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R1和X1或X4与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。
在一些实施例中，R1选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各R独立地为氢、氘或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为氘。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元杂芳环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R2和R3a各独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和R3a独立地为氢。在一些实施例中，R2和R3a独立地为氘。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-R6。在一些实施例中，R2和R3a独立地为卤素。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CN。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NO2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiR3。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-S(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-C(R)2N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OC(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NP(O)R2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OH。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NH2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2NH2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2NHCOMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2NHCONHMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCOMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCONHEt。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiMe3。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiMe2OH。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-SiMe(OH)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为
在一些实施例中，R2和R3a独立地为Br。在一些实施例中，R2和R3a独立地为Cl。在一些实施例中，R2和R3a独立地为F。在一些实施例中，R2和R3a独立地为Me。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NMe2。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCO2Et。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CN。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CH2Ph。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-NHCO2tBu。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CO2tBu。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-OMe。在一些实施例中，R2和R3a独立地为-CF3。
在一些实施例中，R2或R3a选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R3为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2或-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为氘。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)NR(OR)。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R3为-Si(OH)(R)2。在一些实施例中，R3为-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为-OCH3。在一些实施例中，R3为氯基。
在一些实施例中，R3选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各R4独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR或-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为-R6。在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为-CN。在一些实施例中，R4为-NO2。在一些实施例中，R4为-OR。在一些实施例中，R4为-SR。在一些实施例中，R4为-NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)2R。在一些实施例中，R4为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)OR。在一些实施例中，R4为-C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R4为-OC(O)R。在一些实施例中，R4为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R4为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为环丙基。
在一些实施例中，R4选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，R5为氢、氘、任选地经取代的C1-4脂肪族基或-CN。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为氘。在一些实施例中，R5为任选地经取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R5为-CN。
在一些实施例中，R5选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1至4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，R6选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，各R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基，或R7和X1或X3与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或同一碳上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成3元至6元螺稠环或具有1至2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4元至7元杂环，或相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或7元至13元饱和、部分不饱和桥连杂环，或具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为氘。在一些实施例中，R7为卤素。在一些实施例中，R7为-CN。在一些实施例中，R7为-OR。在一些实施例中，R7为-SR。在一些实施例中，R7为-S(O)R。在一些实施例中，R7为-S(O)2R。在一些实施例中，R7为-NR2。在一些实施例中，R7为-Si(R)3。在一些实施例中，R7为-P(O)(R)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R7为任选地经取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R7和X1或X3与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成3元至6元螺稠环或具有1至2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4元至7元杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成7元至13元饱和、部分不饱和桥连杂环或具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环。
在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR2或C1-4烷基。在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN或C1-4烷基。在一些实施例中，R7为氟基。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成3元或4元螺稠环。
在一些实施例中，R7选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，环A为选自以下的双环或三环：
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为稠合6元芳基。在一些实施例中，环B为含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合6元杂芳基。在一些实施例中，环B为稠合5元至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5元至7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环B为具有1至4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，各环B为
在一些实施例中，各环B为
在一些实施例中，各环B为
在一些实施例中，各环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B选自
在一些实施例中，环B选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环C为选自以下的单环或双环：
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为选自以下的单环或双环：
在一些实施例中，环C选自
在一些实施例中，环C选自
在一些实施例中，环C选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环D为选自以下的环：含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元至10元芳基或杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D为6元至10元芳基。在一些实施例中，环D为含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元至10元杂芳基。在一些实施例中，环D为5元至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环D为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环D为具有1至4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D为异喹啉。在一些实施例中，环D为咪唑并[1，2-a]吡啶。
在一些实施例中，环D选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环E、环F和环G各独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G各独立地和任选地进一步经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，各环E、环F和环G独立地为6元芳基。在一些实施例中，各环E、环F和环G独立地为含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，各环E、环F和环G独立地为5元至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，各环E、环F和环G独立地为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，各环E、环F和环G独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，环E、环F和环G各独立地且任选地进一步经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，各环E和环G独立地为
在一些实施例中，各环E和环G独立地为
在一些实施例中，各环E和环G独立地为
在一些实施例中，各环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E和环G独立地为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环H为选自以下的环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7元至9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基，其中环E任选地进一步经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H为选自以下的环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7元至9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环H为
在一些实施例中，环E和环H为
在一些实施例中，环E和环H选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环I和环J各独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J各独立地为6元芳基。在一些实施例中，环I和环J各独立地为含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环I和环J各独立地为5元至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环I和环J各独立地为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环I和环J各独立地为具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，各环I和环J独立地为
在一些实施例中，各环I和环J独立地为
在一些实施例中，各环I和环J独立地为
在一些实施例中，各环I和环J独立地为
在一些实施例中，环I和环J独立地为
在一些实施例中，环I和环J独立地为
在一些实施例中，环I和环J独立地为
在一些实施例中，环I和环J独立地为
如上文所定义和本文所描述，环K为选自以下的稠环：具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6元至12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K为选自6元至12元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环K为具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6元至12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环K任选地进一步经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环K为
在一些实施例中，环I、环J和环K为
在一些实施例中，环I、环J和环K选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，环M选自
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，L1为-CH2-。在一些实施例中，L1为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L1为-C(D)2-。在一些实施例中，L1为-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L1为-CH2NR-。在一些实施例中，L1为-O-。在一些实施例中，L1为-CH2O-。在一些实施例中，L1为-S-。在一些实施例中，L1为-OC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)O-。在一些实施例中，L1为-C(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L1为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L1为-NRC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)NR-。
在一些实施例中，环L1选自下文表1中描绘的那些环。
如上文所定义和本文所描述，
为单键或双键。
在一些实施例中，
为单键。在一些实施例中，
为双键。
在一些实施例中，
选自下文表1中描绘的那些键。
如上文所定义和本文所描述，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。
在一些实施例中，m选自下文表1中描绘的那些值。
如上文所定义和本文所描述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，n选自下文表1中描绘的那些值。
如上文所定义和本文所描述，p为0或1。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。
在一些实施例中，p选自下文表1中描绘的那些值。
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-p-1、I-p-2或I-p-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文所描述，且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、
和n中的每一者如在全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2017/197051中所定义，且其中
在如WO 2017/197051中所定义的R12的连接位点处连接至R1(由组合R1和R2形成的环)或R17，使得
替代R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-p-4、I-p-5、I-p-6或I-p-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文所描述，且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、
和n中的每一者如在全部内容以引用的方式并入本文中的WO2018/237026中所定义，且其中
在如WO 2018/237026所定义的R12的连接位点处连接至R1或R16，使得
替代R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分，从而分别形成式I-q-1、I-q-2、I-q-3、I-q-4、I-q-5、I-q-6、I-q-7、I-q-8、I-q-9、I-q-10、I-q-11、I-q-12、I-q-13、I-q-14、I-q-15、I-q-16、I-q-17或I-q-18的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MDM2如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R1″、A、A′、A″、X、Y和Z中的每一者如各自的全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2017/011371和US 2017/008904中所定义和描述。
在一些实施例中，式I-q-1、I-q-2、I-q-3、I-q-4、I-q-5、I-q-6、I-q-7、I-q-8、I-q-9、I-q-10、I-q-11、I-q-12、I-q-13、I-q-14、I-q-15、I-q-16、I-q-17或I-q-18的化合物是由上文式I-aaa-1、I-aaa-2、I-aaa-3、I-aaa-4、I-aaa-5、I-aaa-6、I-aaa-7、I-aaa-8、I-aaa-9、I-aaa-10、I-aaa-11、I-aaa-12、I-aaa-13、I-aaa-14、I-aaa-15、I-aaa-16、I-aaa-17、I-aaa-18、I-aaa-19或I-aaa-20的定义进行定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分，从而分别形成式I-q-19、I-q-20或I-q-21的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MDM2如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R12c、R12d、R13、R17、R18b、R18c、R18d、A5、A6、A7、Q1和Ar中的每一者如各自的全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2017/176957和US2019/127387中所定义和描述。
在一些实施例中，式I-q-19、I-q-20或I-q-21的化合物是由上文式I-bbb-1、I-bbb-2和I-bbb-3的定义进行定义。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-r-1或I-r-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文所描述，且其中变量R1、R14和R16中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2018/237026中所定义，且其中
在如WO 2018/237026所定义的R12的连接位点处连接至R1或R16，使得
替代R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-s化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量A、B、C、W、X、Y和Z中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的US 5,721,246中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-t化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2和n中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/043214中所描述和定义。
在一些实施例中，LBM为瓦佛洛米，E(Varfolomeev，E.)等人，IAP拮抗剂诱导c-IAP的自泛素化、NF-κB活化和TNFα依赖性凋亡(IAP Antagonists InduceAutoubiquitination of c-IAPs，NF-κB activation，and TNFα-Dependent Apoptosis)，细胞(Cell)，2007，131(4)：669-81中叙述的IAP E3泛素连接酶结合部分，例如：
其中
连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而分别形成式I-u-1、I-u-2、I-u-3或I-u-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者如各自的全部内容以引用的方式并入本文中的WO2017/011590和US 2007/037004中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP结合部分，从而形成式I-v化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5中的每一者如各自的全部内容以引用的方式并入本文中的WO2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393和US 2016/0272596中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2结合部分，从而形成式I-w化合物：
或其药学上可接受的盐，如全部内容以引用的方式并入本文中的海因斯，J(Hines，J.)等人，癌症研究(Cancer Res.)(数字对象识别码：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为DCAF16结合部分，从而形成式I-x化合物：
或其药学上可接受的盐，如全部内容以引用的方式并入本文中的张，X(Zhang，X.)等人，bioRxiv(数字对象识别码：https://doi.org/10.1101/443804)中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF114结合部分，从而形成式I-y化合物：
或其药学上可接受的盐，如全部内容以引用的方式并入本文中的斯波尔丁，J.N(Spradin，J.N.)等人，bioRxiv(数字对象识别码：https://doi.org/10.1101/436998)中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF4结合部分，从而形成式I-z化合物：
或其药学上可接受的盐，如全部内容以引用的方式并入本文中的沃德，C.C(Ward，C.C.)等人，bioRxiv(数字对象识别码：https://doi.org/10.1101/439125)中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，从而形成式I-aa-1或I-aa-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、X和Y中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/084026中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，从而形成式I-aa-3或I-aa-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R3和Y中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/084030中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-bb-1、I-bb-2、I-bb-3或I-bb-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文所描述，且其中变量R4、R10、R11、R15、R16、R17、W1、W2和X中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/099868中所定义，且其中
在如WO 2018/237026所定义的R12的连接位点处连接至R17或R16，使得
替代R12取代基。
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，从而形成式I-cc化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，其中：
各X1独立地为-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、
-C(O)-、-C(S)-或
X2和X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Z1和Z2独立地碳原子或氮原子；
环Ax为选自苯并和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环的稠环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-；
各Rx独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3；或
两个Rx基团任选地一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5元至8元部分不饱和或芳基稠环；
各R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Ry选自
或氢；
环Bx为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至10元饱和或部分不饱和单环、双环碳环或杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，其中环Bx进一步任选地经1至2个氧代基取代；
各Rx独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3；
各Rz独立地选自任选地经取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1或2；且
w为0、1、2、3或4。
如上文所定义和本文所描述，各X1独立地为-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、
-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-O-。在一些实施例中，X1为-NR-。在一些实施例中，X1为-CF2-。在一些实施例中，X1为
在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为
在某些实施例中，X1选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，X2和X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X2和X3独立地为-CH2-。在一些实施例中，X2和X3独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X2和X3独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X2和X3独立地为
在某些实施例中，X2和X3独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，Z1和Z2独立地为碳原子或氮原子。
在一些实施例中，Z1和Z2独立地为碳原子。在一些实施例中，Z1和Z2独立地为碳原子。
在某些实施例中，Z1和Z2独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，环Ax为选自苯并或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环的稠环。
在一些实施例中，环Ax为苯并。在一些实施例中，环Ax为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，环Ax为
在一些实施例中，环Ax为
在一些实施例中，环Ax为
在一些实施例中，环Ax为
在某些实施例中，环Ax选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-。
在一些实施例中，Lx为共价键。在一些实施例中，Lx为C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-。
在一些实施例中，Lx为-C(O)-。
在某些实施例中，Lx选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各Rx独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3，或两个Rx基团任选地一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5元至8元部分不饱和或芳基稠环。
在一些实施例中，Rx为氢。在一些实施例中，Rx为氘。在一些实施例中，Rx为Rz。在一些实施例中，Rx为卤素。在一些实施例中，Rx为-CN。在一些实施例中，Rx为-NO2。在一些实施例中，Rx为-OR。在一些实施例中，Rx为-SR。在一些实施例中，Rx为-NR2。在一些实施例中，Rx为-S(O)2R。在一些实施例中，Rx为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx为-S(O)R。在一些实施例中，Rx为-CF2R。在一些实施例中，Rx为-CF3。在一些实施例中，Rx为-CR2(OR)。在一些实施例中，Rx为-CR2(NR2)。在一些实施例中，Rx为-C(O)R。在一些实施例中，Rx为-C(O)OR。在一些实施例中，Rx为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rx为-OC(O)R。在一些实施例中，Rx为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-C(S)NR2。在一些实施例中，Rx为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rx为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rx为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Rx为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rx为-Si(OR)R2。在一些实施例中，Rx为-SiR3。在一些实施例中，两个Rx基团任选地一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5元至8元部分不饱和或芳基稠环。
在一些实施例中，RX为氟基。在一些实施例中，Rx为溴基。在一些实施例中，Rx为甲基。在一些实施例中，Rx为-OH。在一些实施例中，Rx为-NH2。在一些实施例中，Rx为-NHCH3。在一些实施例中，Rx为-N(CH3)2。在一些实施例中，Rx为-NHCH(CH3)2。在一些实施例中，Rx为-NHSO2CH3。在一些实施例中，Rx为-CH2OH。在一些实施例中，Rx为-CH2NH2。在一些实施例中，Rx为-C(O)NH2。在一些实施例中，Rx为-C(O)NHCH3。在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在某些实施例中，各Rx独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元杂芳环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
如上文所定义和本文所描述，Ry选自
或氢。
在一些实施例中，Ry为
在一些实施例中，Ry为氢。
在某些实施例中，Ry选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，环Bx为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至10元饱和或部分不饱和单环、双环碳环或杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，其中环Bx进一步任选地经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环Bx为苯基。在一些实施例中，环Bx为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至10元饱和或部分不饱和单环、双环碳环或杂环。在一些实施例中，环Bx为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环。在一些实施例中，环Bx进一步任选地经1至2个氧代基取代。
在一些实施例中，环Bx为
在一些实施例中，环Bx为
在一些实施例中，环Bx为
在一些实施例中，环Bx为
在一些实施例中，环Bx为
在某些实施例中，环Bx选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各Rw独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3。
在一些实施例中，Rw为氢。在一些实施例中，Rw为氘。在一些实施例中，Rw为Rz。在一些实施例中，Rw为卤素。在一些实施例中，Rw为-CN。在一些实施例中，Rw为-NO2。在一些实施例中，Rw为-OR。在一些实施例中，Rw为-SR。在一些实施例中，Rw为-NR2。在一些实施例中，Rw为-S(O)2R。在一些实施例中，Rw为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rw为-S(O)R。在一些实施例中，Rw为-CF2R。在一些实施例中，Rw为-CF3。在一些实施例中，Rw为-CR2(OR)。在一些实施例中，Rw为-CR2(NR2)。在一些实施例中，Rw为-C(O)R。在一些实施例中，Rw为-C(O)OR。在一些实施例中，Rw为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rw为-OC(O)R。在一些实施例中，Rw为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rw为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rw为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Rw为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rw为-SiR3。
在某些实施例中，Rw选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，各Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，Rz为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，Rz为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，Rz为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Rz为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元杂芳环。
在一些实施例中，Rz为
在一些实施例中，Rz为
在一些实施例中，Rz为
在一些实施例中，Rz为
在一些实施例中，Rz为
在一些实施例中，Rz为
在一些实施例中，Rz为
在某些实施例中，Rz选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所描述，
为单键或双键。
在一些实施例中，
为单键。在一些实施例中，
为双键。
在某些实施例中，
选自表1的化合物中所示的那些键。
如上文所定义和本文所描述，w为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，w为0。在一些实施例中，w为1。在一些实施例中，w为2。在一些实施例中，w为3。在一些实施例中，w为4。
在某些实施例中，w选自表1的化合物中所示的那些值。
如上文所定义和本文所描述，x为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，x为0。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x为2。在一些实施例中，x为3。在一些实施例中，x为4。
在某些实施例中，x选自表1的化合物中所示的那些值。
如上文所定义和本文所描述，y为0、1或2。
在一些实施例中，y为0。在一些实施例中，y为1。在一些实施例中，y为2。
在某些实施例中，y选自表1的化合物中所示的那些值。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为苯并，y为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为咪唑基，y为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx和Ry中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为咪唑基，y为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx和Ry中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为噁唑基，y为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为苯并，y为0，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为苯并，y为1，X1为-O-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为苯并，y为1，X1为-NR-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、R、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为苯并，y为1，X1为-CF2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-8化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为苯并，y为1，X1为
X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-9化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为吡啶基，y为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-10化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环Ax为吡啶基，y为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-11化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-cc化合物，其中环A为苯并，y为1，X1、X2和X3为-C(O)-，且Z1和Z2如所示为碳原子，以提供式I-cc-12化合物：
或其药学上可接受的盐，其中MBM、L、Lx、Rx、Ry和x中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自表1中的那些基团。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RPN13结合部分，从而形成式I-dd化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量A、Y和Z中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/165229中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如全部内容以引用的方式并入本文中的香穆加桑达拉姆，K(Shanmugasundaram，K.)等人，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2019，数字对象识别码：10.1074/jbc.AC119.010790中所描述的Ubr1结合部分，从而形成式I-ee-1或I-ee-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN结合部分，从而形成式I-ff化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、Q、X和n中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/276474中所描述和定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，从而形成式I-gg-1、I-gg-2、I-gg-3或I-gg-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量Y、A1和A3中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2019/236483中所描述和定义。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中MBM如所示为
从而提供式I-hh-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、环A、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中环A为
MBM如所示为
从而提供式I-hh-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中MBM如所示为
从而提供式I-hh-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、环A、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中环A为
MBM如所示为
从而提供式I-hh-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中MBM如所示为
从而提供式I-hh-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、环A、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中环A为
MBM如所示为
从而提供式I-hh-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中MBM如所示为
从而提供式I-hh-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、环A、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中环A为
MBM如所示为
从而提供式I-hh-8化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、m和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-ii化合物，其中MBM如所示为
以提供式I-ii-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R3a、R7、n和q中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-ii化合物，其中如所示，MBM为
且LBM为
以提供式I-ii-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、R3a和n中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-ii化合物，其中如所示，MBM为
且LBM为
以提供式I-ii-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、R3a和n中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-ii化合物，其中MBM如所示为
以提供式I-ii-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R3a、R7、n和q中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-ii化合物，其中如所示，MBM为
且LBM为
以提供式I-ii-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、R3a和n中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-ii化合物，其中如所示，MBM为
且LBM为
以提供式I-ii-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、R3a和n中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-bbb-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1″选自氢和RA；
各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R12和R13各独立地选自氢和RA，或：
R12和R13任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
R18b、R18c和R18d各独立地选自氢、卤素、RA和-OR；
Q1为选自以下的任选地经取代的二价基团：亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-或-NRC(O)O-置换；
各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8元至10元双环亚芳基、4元至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4元至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8元至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环亚杂芳基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R2独立地为氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
各R4独立地为氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；且
m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明提供一种呈下式中的任一者的式I-bbb-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、环A、m、L、R1″、R10、R12和R13中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-bbb-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1″选自氢和RA；
各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R12和R13各独立地选自氢和RA，或：
R12和R13任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
R18b、R18c和R18d各独立地选自氢、卤素、RA和-OR；
Q1为选自以下的任选地经取代的二价基团：亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-或-NRC(O)O-置换；
各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8元至10元双环亚芳基、4元至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4元至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8元至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至10元双环亚杂芳基，
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
环M选自
X1、X6和X7各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3和X5各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
各R3a独立地为氢、氘、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
各R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；或
R7和X1或X3与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成3元至6元螺稠环或具有1至2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4元至7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或7元至13元饱和、部分不饱和桥接杂环，或具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环；
环D选自含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元至10元芳基或杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明提供一种呈下式中的任一者的式I-bbb-15化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3a、R7、环D、n、q、L、R1″、R10、R12和R13中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
降解诱导部分(DIM)
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文和此处所描述，且DIM为选自LBM、赖氨酸模拟物或氢原子的降解诱导部分。
在一些实施例中，DIM为如上文和此处所描述的LBM。在一些实施例中，DIM为赖氨酸模拟物。在一些实施例中，泛素与MDM2蛋白的共价连接是经由赖氨酸模拟物的作用而达成。在一些实施例中，在式I化合物结合于MDM2后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记MDM2以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。
在一些实施例中，DIM为
在一些实施例中，DIM为
在一些实施例中，DIM为
在一些实施例中，DIM选自下文表1中描绘的那些基团。
在一些实施例中，本发明提供呈式I-aaaa化合物形式的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中STAT和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供呈式I-bbbb化合物形式的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中STAT和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供呈式I-cccc化合物形式的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中STAT和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中DIM为赖氨酸模拟物或
从而分别形成式I-dddd-1、I-dddd-2或I-dddd-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和MBM如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一者如全部内容以引用的方式并入本文中的美国专利第7,622,496号中所定义和描述。
氢原子
在一些实施例中，DIM为氢原子。在一些实施例中，泛素与MDM2蛋白的共价连接是经由其中DIM为氢原子的所提供化合物而达成。在一些实施例中，在式I化合物结合于MDM2后，为氢的部分完成泛素化，从而标记STAT1以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。
在一些实施例中，DIM选自下文表1中描绘的那些基团。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中DIM为氢原子，从而形成式I-dddd-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中STAT和L中的每一者单独和组合地如上文所定义和本文实施例中所描述。
连接子(L)
如上文所定义和本文所描述，L为将MBM连接至LBM或MBM连接至DIM的二价部分。
在一些实施例中，L为将MBM连接至LBM的二价部分。在一些实施例中，L为将MBM连接至DIM的二价部分。在一些实施例中，L为将MBM连接至赖氨酸模拟物的二价部分。
在一些实施例中，L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
其中：
各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8元至10元双环亚芳基、4元至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4元至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8元至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至10元双环亚杂芳基，
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环，且
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，L选自下文表1中描绘的那些基团。
在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选地经取代的二价亚苯基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选地经取代的8元至10元双环亚芳基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选地经取代的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选地经取代的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元至6元亚杂芳基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8元至10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-选自下文表1或表1A中描绘的那些基团。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。在一些实施例中，r为10。
在一些实施例中，r选自下文表1或表1A中描绘的那些值。
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
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在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L选自下文表1或表1A中描绘的那些基团。
非限制性地，例如当L为
时，L与MBM和DIM的连接点可为
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
在一些实施例中，所提供化合物或其药学上可接受的盐选自其中MBM为
LBM选自下文表A中的那些基团中的任一者，且L选自下文表B中的那些基团中的任一者的那些化合物或其盐。
表A.例示的E3连接酶结合部分(LBM)
表B.例示的连接子(L)
在一些实施例中，本发明提供一种具有本文所描述和公开的MDM2结合部分、上文表A中所列举的LBM和上文表B中所列举的连接子的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的示范性化合物列举于下文表1中。
表1.示范性化合物
在一些实施例中，本发明提供上文表1中所列举的化合物或其药学上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物一般可通过熟习所属领域者已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在下文流程中，当描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域所属领域的一般技术人元应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是适合的且考虑在内。所述基团和转化详细描述于马奇高级有机化学：反应、机制和结构(March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，M.B.史密斯和J.马奇，第5版，约翰·威利父子出版公司，2001、有机官能团转换(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.拉洛克(R.C.Larock)，第2版，约翰·威利父子出版公司，1999和有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.格林利(T.W.Greene)和P.G.M.瓦茨(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰·威利父子出版公司，1999中，所述文献中的每一者的全部内容在此以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基为所属领域中熟知且包括详细描述于有机合成中的保护基团，T.W.格林利和P.G.M.瓦茨，第3版，约翰·威利父子出版公司，1999中的那些保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苯甲酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、例如甲基的碳酸酯基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苯甲基。此类硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基、对甲氧基苯甲基(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。
胺氨基保护基为所属领域中熟知且包括有机合成中的保护基团，T.W.格林利和P.G.M.瓦茨，第3版，约翰·威利父子出版公司，1999中详细描述的那些保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺和其类似物。此类基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和其类似基团。
在以下流程中，当所提供的化合物经形成具有反应性部分(例如，胺、醇等)时，未展示但所属领域所属领域的一般技术人元通常了解和熟知所述反应性部分的反应性可通过采用此后可原位或在单独的合成步骤期间去除的适合保护基来掩蔽。
在某些实施例中，本发明的化合物一般是根据下文所述的流程1制备：
流程1：式I化合物的合成
如以上流程1中所示，胺A-1使用偶合剂HATU在碱DIPEA存在下于DMF中偶合至酸A-2，以形成具有包含酰胺键的连接子的式I化合物。弯曲键
分别表示MBM与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶合试剂，例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般是根据下文所述的流程2制备：
流程2：式I化合物的合成
如以上流程2中所示，胺A-1使用偶合剂PyBOP在碱DIPEA存在下于DMF中偶合至酸A-2，以形成具有包含酰胺键的连接子的式I化合物。弯曲键
分别表示MBM与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶合试剂，例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般是根据下文所述的流程3制备：
流程3：式I化合物的合成
如以上流程3中所示，胺A-3使用偶合剂HATU在碱DIPEA存在下于DMF中偶合至胺A-4，以形成具有包含酰胺键的连接子的式I化合物。弯曲键
分别表示MBM与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶合试剂，例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般是根据下文所阐述的流程4制备：
流程4：合成式I化合物
如以上流程4中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶合剂PyBOP使酸A-3偶合至胺A-4，以形成具有包含酰胺键的连接子的式I化合物。弯曲键
分别表示MBM与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶合剂形成酰胺键，例如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般是根据下文所阐述的流程5制备：
流程5：合成式I化合物
如以上流程5中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中实现氟化物A-6经胺A-5的SNAr置换，以形成具有包含二级胺的连接子的式I化合物。弯曲键
表示MBM与A-5的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般是根据下文所阐述的流程6制备：
流程6：合成式I化合物
如以上流程6中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中实现氟化物A-7经胺A-8的SNAr置换，以形成具有包含二级胺的连接子的式I化合物。弯曲键
表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
流程7：合成式I化合物
如上文流程7中所描绘，在NaHB(OAc)3和KOAc存在下于DMF/THF中实现醛A-9和胺A-10的混合物的还原胺化，以形成具有包含二级胺的连接子的式I化合物。弯曲键
表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
习所属领域者应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(例如脂肪族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中熟知的技术互相转化。“马奇高级有机化学”，第5版，编者：史密斯，M.B和马奇，J，纽约约翰·威利父子出版公司：2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。此类相互转化可能需要前述技术中的一或多者，且用于合成本发明的化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.使用、调配和施用
医药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中化合物的量使得有效地以可测量方式降解和/或抑制生物样本或患者的MDM2蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量使得有效地以可测量方式降解和/或抑制生物样本或患者的MDM2蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向患者经口施用。
如本文所用的术语“患者”意谓动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意谓本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在施用至接受者后即能够直接或间接提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意谓其代谢物或残余物也是MDM2蛋白或其突变体的抑制剂。
如本文所用，术语“其减损活性代谢物或残余物”意谓其代谢物或残余物也是MDM2蛋白或其突变体的降解剂。
本发明的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。此些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂和溶剂可采用水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不易失性油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可采用任何温和不易失性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(例如Tween、Span和其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂还可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口施用，包括但不限于胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。就用于经口使用的锭剂而言，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要将水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。视需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。此些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中融化以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。用于此些区域或器官中的每一者的适合局部调配物容易制备。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用而言，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式调配。用于本发明的化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用而言，所提供的药学上可接受的组合物可经调配为含或不含防腐剂(例如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选于等张pH值经调整的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科使用而言，药学上可接受的组合物可以软膏(例如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入剂来施用。此类组合物是根据医药调配领域中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物经调配以用于经口施用。此类调配物可与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受此些组合物的患者施用介于0.01至100毫克/千克体重/天之间的剂量的化合物。
还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明的化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物一般适用于MDM2蛋白活性的降解和/或抑制。
由本文所描述的化合物和组合物降解和/或抑制且本文所描述的方法所适用的MDM2蛋白包括由MDM2基因编码的小鼠双微体2同源物(MDM2)蛋白或E3泛素连接酶MDM2的那些蛋白。MDM2为p53肿瘤抑制因子的重要负调控因子。p53肿瘤抑制因子为响应于大量细胞损伤的生长停滞、衰老和细胞凋亡的主要介体。因各种应激类型而快速诱导高p53蛋白含量可防止可能带来突变、受损DNA的细胞的不当繁殖。p53可在细胞核中和线粒体处经由双转录依赖性和非转录依赖性功能杀死细胞。已证实细胞p53蛋白含量为其功能的最重要决定因素。在正常未应激细胞中，p53为半衰期范围在5至30min的极不稳定蛋白质，其由于大部分由MDM2介导的连续降解而以极低细胞含量存在。反的，例如DNA损伤、低氧、端粒缩短和致癌基因活化的许多细胞应激路径的标志为经由阻断p53降解而使其快速稳定化。通过限制p53肿瘤抑制因子功能，MDM2已以p53的主要细胞拮抗剂形式出现。莫尔(Moll)和彼得连科(Petrenko)，分子癌症研究(Mol.Cancer Res.)2003，1：1001。
MDM2是通过p53转录活化，且MDM2又通过至少三种机制抑制p53活性。Wu等人，Genes Dev.1993，7：1126。首先，MDM2蛋白直接结合于p53转录活化域且从而抑制p53介导的转录活化。其次，MDM2蛋白含有核输出信号序列，且在结合于p53后诱导p53的核输出，从而防止p53结合于靶向的DNA。再者，MDM2蛋白为E3泛素连接酶，且在结合于p53后能够促进p53降解。
可活体外、活体内或于细胞系中分析本发明中用作MDM2蛋白或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性。活体外分析包括确定活化MDM2蛋白或其突变体的活性和/或后续功能结果的抑制的分析。替代的活体外分析对抑制剂结合于MDM2蛋白的能力进行定量。可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/MDM2复合物和测定放射性标记结合量来测量抑制剂结合。或者，可通过进行竞争实验来测定抑制剂结合，其中将新抑制剂与结合至已知放射性配体的MDM2蛋白一起培育。适用于分析MDM2抑制剂的代表性活体外和活体内分析包括描述和公开于例如张(Zhange)等人，“MDM2/p53相互作用的荧光偏振分析和抑制剂设计(Fluorescence polarization assay and inhibitor design for MDM2/p53interaction)”分析生物化学(Anal.Biochem.)2004，333(1)：138；赫尔曼(Herman)等人，“使用基于细胞的泛素化分析发现Mdm2-MdmX-E3连接酶抑制剂(Discovery of Mdm2-MdmX E3 Ligase Inhibitors Using a Cell-Based Ubiquitination Assay)”癌症发现(Cancer Discovery.)2011，1(4)：312中的那些分析。用于分析本发明中用作STAT蛋白或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
靶向p53-MDM2相互作用的代表性小分子抑制剂具有治疗癌症和其它疾病的治疗潜力。切尼(Chene)，自然综述-癌症2003，3：102和瓦西里夫(Vassilev)等人，科学(Science)2004，303：844。p53-MDM2相互作用的拮抗剂描述于以下中：美国专利第7,759,383号、第7,737,174号、第8,518,984号、第8,680,132号、第8,629,141号、第6,617,346号、第6,734,302号、第7,132,421号、第7,425,638号、第7,579,368号、第7,060,713号、第7,553,833号、第6,916,833号、第7,495,007号、第7,638,548号、第7,576,082号、第7,625,895号和第7,083,983号；以及美国专利申请公开案第2005/0288287号、第2009/0143364号、第2009/0312310号、第2006/0211718号、第2010/0048593号、第2005/0227932号、第2008/0261917号、第2009/0227542号、第2008/0171723号、第2006/0211757号、第2005/0137137号、第2002/0132977号和第2009/0030181号，其中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后施用治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下施用。举例来说，可在症状发作之前向易感个体施用治疗(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物为MDM2蛋白的降解剂和/或抑制剂且因此适用于治疗与MDM2蛋白的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗MDM2介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“MDM2介导”的病症、疾病和/或病况如本文所用意谓已知MDM2蛋白或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知MDM2蛋白或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括但不限于患者的癌症(参见例如瓦西里夫，分子医学趋势(Trends in Mol.Med.)2007，13(1)：23)；糖尿病(参见例如塞基耶罗(Secchiero)等人，糖尿病术行为(Acta Diabeto.)2013，50：899)；心血管疾病；病毒性疾病(参见例如杨(Yang)等人，蛋白与细胞(Protein&Cell)2013，4：71)；自身免疫疾病，例如红斑狼疮(参见例如托马斯娃(Thomasova)等人，瘤形成(Neoplasia)2012，14(12)：1097)和类风湿性关节炎(参见例如张(Zhang)等人，国际免疫药理学(Int.Immunopharm.)2016，30：69)；自发炎综合征；动脉粥样硬化(参见例如伊林(Ihling)等人，病理学和细菌学杂志(J.Pathol.)1998，185(3)：303)；牛皮癣(参见例如阿斯曼(Assmann)等人，风湿病学国际(Rheumatol.Int.)2010，30：1273)；过敏性病症(参见例如韩(Han)等人，究性皮肤病学杂志(J.Invest.Dermatol.)2014，134(10)：2521)；炎性肠病(参见例如季默(Zimmer)等人，消化(Digestion)2019，81：246)；发炎(参见例如易卜拉欣(Ebrahim)等人，组织学和组织病理学(Histol.Histopathol.)2015，31(11)：1271)；急性和慢性痛风和痛风性关节炎；神经病症(参见例如恩格尔(Engel)等人，大脑(Brain)2013，136(2)：577)；代谢综合征；免疫缺陷病症，例如AIDS和HIV(参见例如泉(Izumi)等人，逆转录病毒学(Retrovirology)2009，6：1)；破坏性骨病(参见例如贾蒂亚尼(Jatiani)等人，基因与癌症(Genes&Can.)2011，1(10)：979)；骨关节炎(参见例如美国专利第9,993,472号)；增生性病症(参见例如美国专利第8,658,170号；华氏巨球蛋白血症(
Macroglobulinemia)；感染性疾病，例如败血症(参见例如克莱曼(Kleiman)等人，美国外科学杂志(Am.J.Surg.)2009，197(1)：43)；与细胞死亡相关的病况；涉及T细胞活化的病理性免疫病况；和CNS病症。在一个实施例中，用本发明的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物呈以可测量方式降解和/或抑制MDM2蛋白或其突变体的量存在。
本发明的化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、物理肿瘤、液体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或大肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin′s)和非霍奇金氏)、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、惰性多发性骨髓瘤的潜伏或血液恶性病(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾缘带淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗良性增生性病症的方法，所述增生性病症例如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻瘜肉、垂体肿瘤、促乳素瘤、脑假瘤、脂漏性角化症(seborrheickeratosis)、胃瘜肉、甲状腺结节、胰脏囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、瘜肉和囊肿、卡斯尔曼氏病(Castleman disease)、慢性潜毛病(chronic pilonidal disease)、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿和幼年型瘜肉综合征(juvenile polyposis syndrome)。
在另一方面中，本发明提供通过向有需要的个体，例如人类施用治疗有效量的所提供化合物来治疗病况或疾病的方法。可通过降解MDM2蛋白治疗所关注的疾病或病况，例如癌症、慢性自身免疫病症、炎症性病况、增生性病症、败血症或病毒感染。还提供预防个体的例如癌症中不合需要的增殖细胞的增殖的方法，其包含向处于罹患以不合需要的增殖细胞为特征的病况风险下的个体施用治疗有效量的所提供化合物。在一些实施例中，所提供化合物通过诱导不合需要的细胞的细胞凋亡而减少那些细胞的增殖。
归因于ARF基因座的扩增/过度表达或突变失活的MDM2高度活化抑制野生型p53的功能且可引起多种癌症的出现。在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的MDM2高度活化为人类癌症。在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的人类癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤和卵巢癌。
在一些实施例中，癌症选自肾上腺癌、腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma)、听神经瘤、肢端小痣性黑色素瘤(acral lentiginous melanoma)、汗腺顶端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样肿瘤(adenomatoid odontogenic tumor)、腺鳞癌(adenosquamous carcinoma)、脂肪组织赘瘤(adipose tissue neoplasm)、肾上腺皮质癌、成年型T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、齿槽横纹肌肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤(ameloblastic fibroma)、退行性大细胞淋巴瘤、退行性甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型性畸胎横纹肌样瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor)、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳氏瘤(Brenner tumor)、棕色瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、齿垩质瘤、骨髓肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤(clear-cell sarcoma of the kidney)、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结直肠癌、德戈斯病(Degos disease)、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、恶性胚胎瘤、胚胎性癌、内分泌腺赘瘤(endocrine gland neoplasm)、内胚层窦瘤(endodermal sinus tumor)、肠病相关T细胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma)、食道癌、胎内胎(fetus in fetu)、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌(gestational choriocarcinoma)、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶瘤病(gliomatosis cerebri)、升糖素瘤、性腺母细胞瘤、粒层细胞瘤、半阴阳胚细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性病、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣(lentigomaligna)、致死性中线癌(lethal midline carcinoma)、白血病、来狄吉细胞瘤(leydigcell tumor)、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周边神经鞘肿瘤、恶性神经肌肉缺陷瘤(malignanttriton tumor)、套细胞淋巴瘤、缘带B细胞淋巴瘤、肥胖细胞白血病(mast cellleukemia)、纵隔生殖细胞瘤(mediastinal germ cell tumor)、乳房髓质癌、甲状腺髓质癌(medullary thyroid cancer)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、黑色素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌(merkel cell cancer)、间皮瘤、转移性尿道上皮癌、混合米勒氏肿瘤(mixedMullerian tumor)、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织赘瘤、蕈状肉芽肿、粘液样脂肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、寡树突状星形细胞瘤(oligoastrocytoma)、寡树突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、嗜酸细胞瘤(oncocytoma)、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤(pinealoblastoma)、松果体细胞瘤(pineocytoma)、垂体细胞瘤(pituicytoma)、垂体腺瘤(pituitary adenoma)、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤(polyembryoma)、前驱T淋巴母细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰脏癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤(pseudomyxoma periotonei)、肾细胞癌瘤、肾髓质癌(renalmedullary carcinoma)、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、李希特氏转化(Richter′s transformation)、直肠癌、肉瘤、施万瘤病(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、支持细胞瘤(Sertoli cell tumor)、性腺间质肿瘤(sex cord-gonadal stromal tumor)、印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma)、皮肤癌、小圆蓝细胞肿瘤(small blue round celltumor)、小细胞癌瘤、软组织肉瘤、体抑素瘤(somatostatinoma)、煤烟疣(soot wart)、脊髓肿瘤(spinal tumor)、脾缘带淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞泽里氏病(Sezary′sdisease)、小肠癌、鳞状癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌(thyroidcancer)、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌(urachal cancer)、泌尿生殖癌(urogenitalcancer)、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌(verrucous carcinoma)、视觉路径神经胶质瘤(visual pathway ghoma)、外阴癌、阴道癌、华氏巨球蛋白血症、沃辛氏瘤(Warthin′s tumor)和威尔姆氏瘤(Wilms′tumor)。
在一些实施例中，癌症为白血病，例如选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一实施例中，癌症为NUT中线癌。在另一实施例中，癌症为多发性骨髓瘤。在另一实施例中，癌症为肺癌，例如小细胞肺癌(SCLC)。在另一实施例中，癌症为神经母细胞瘤。在另一实施例中，癌症为伯基特氏淋巴瘤。在另一实施例中，癌症为子宫颈癌。在另一实施例中，癌症为食道癌。在另一实施例中，癌症为卵巢癌。在另一实施例中，癌症为结直肠癌。在另一实施例中，癌症为前列腺癌。在另一实施例中，癌症为乳腺癌。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的三阴性乳腺癌的方法，包含施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)的方法，其包含施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的胰脏癌的方法，其包含施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物适用于治疗炎症性或阻塞性呼吸道疾病，使得例如组织损伤、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少。本发明适用的炎症性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展现喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的个体，此为主要医疗问题的确定患者类别且现常鉴别为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。此类异种免疫疾病的实例包括但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、过敏性休克、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮肤炎。
哮喘治疗的预防功效将由症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反应性改善证明。其可进一步通过对于其它症状疗法，例如用于或打算在症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如抗炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。对哮喘的预防益处可能尤其在易于“早间发作”的个体中明显。“早间发作”为公认的哮喘综合征，其为相当大百分比的哮喘患者中常见的，且特征在于例如在上午约4点至6点之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法相当远的时间点发作。
本发明的化合物可用于本发明适用的其它炎症性或阻塞性呼吸道疾病和病况，且所述疾病和病况包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗所致的呼吸道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎症性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的尘肺症(一种炎症性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性抑或急性，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒和棉屑沉着病。
关于其抗炎活性，尤其关于对嗜酸性球活化的抑制，本发明的化合物还适用于治疗嗜酸性球相关病症，例如嗜酸性球增多症，尤其呼吸道的嗜酸性球相关病症(例如涉及肺部组织的病理性嗜酸性球渗入)，包括嗜酸性球过多，因为其影响呼吸道和/或肺；以及例如伴随或随吕氏综合征(Loffler′s syndrome)发生的呼吸道的嗜酸性球相关病症、嗜酸性球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性球增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性球性肉芽肿和由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸性球相关病症。
本发明的化合物还适用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症、寻常痤疮和其它炎症性或过敏性皮肤病况。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病况，例如具有发炎成分的疾病或病况，例如治疗眼部疾病和病况，例如眼部过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应牵涉或具有自身免疫成分或病源学的炎症性疾病，包括自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))；肠激躁综合征；乳糜泻；牙周炎；玻璃膜病；肾病；肾小球疾病；酒精肝病；多发性硬化症；内分泌眼病变；格雷氏病(Grave′s disease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；薛格连氏综合征(Sjogren′s syndrome)；干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎；全身型幼年特发性关节炎；隐热蛋白相关周期性综合征；肾炎；血管炎；憩室炎；间质性膀胱炎；肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；慢性肉芽肿病；子宫内膜异位；钩端螺旋体病肾病；青光眼；视网膜疾病；衰老；头痛；疼痛；复杂区域疼痛综合征；心肥大；肌肉萎缩；分解代谢病症；肥胖；胎儿生长迟缓；高胆固醇血症；心脏病；慢性心衰竭；间皮瘤；无汗性外胚层发育不良；白塞氏病(Behcet′s disease)；色素失禁症；佩吉特氏病(Paget′s disease)；胰脏炎；遗传性周期性发热综合征；哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；嗜酸性球增多症；过敏反应；过敏性休克；鼻窦炎；眼部过敏；二氧化硅诱发的疾病；COPD(减轻损伤、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展)；肺病；囊性纤维化；酸诱发性肺损伤；肺高血压；多发性神经病；白内障；与全身性硬化症结合的肌肉发炎；包涵体肌炎；重症肌无力；甲状腺炎；阿狄森氏病(Addison′s disease)；扁平苔癣；l型糖尿病或2型糖尿病；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；子宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳房炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰脏炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎；或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的炎症性疾病选自接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症和皮肤的其它炎症性或过敏性病况。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑狼疮、多发性硬化症和炎症性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自：薛格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；例如眼过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎的眼部病况；和影响鼻部的疾病，例如过敏性鼻炎。
可根据本发明的方法治疗的心血管病包括但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深度静脉血塞。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、大脑缺血和由创伤性损伤、麸氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病引起的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者施用所提供化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况选自器官移植、器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种通过向需要此治疗的哺乳动物，尤其是人类施用有效量的所提供化合物来治疗例如LPS诱导的内毒素休克和/或细菌诱导的败血症的全身性发炎反应综合征的方法。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所描述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于游离基因体的DNA病毒，包括但不限于人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒和C型肝炎病毒。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染为HIV感染。
在一些实施例中，本发明提供一种通过向需要此疗法的个体施用治疗有效量的所提供化合物来活体内调节上文所提及的疾病，尤其是癌症、炎症性疾病和/或病毒性疾病中的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的方法。
在一些实施例中，本发明提供一种通过使细胞与所提供化合物接触来调控内源或异源启动子活性的方法。
此外，本发明提供根据本文的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、炎症性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物。
组合疗法
视待治疗的特定病况或疾病而定，通常施用以治疗彼病况的其它治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，所提供的组合或其组合物与另一治疗剂组合施用。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开疾病或病况的方法，其包含向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和同时或依序共同施用有效量的一或多种其它治疗剂，例如本文所描述的那些治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共同施用一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共同施用两种其它治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与一或多种其它治疗剂的组合协同作用。
还可与本发明的组合进行组合的药剂的实例包括但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗，例如
和
用于HIV的治疗，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和阿曼他丁(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，例如β干扰素(例如
和
)、
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇(albuterol)和
用于治疗精神分裂症的药剂，例如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和斯他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
彼那些其它药剂可与所提供的组合疗法分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分施用，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序施用根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。
存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的量将不超过通常会以包含彼治疗剂作为唯一活性剂的组合物施用的量。目前所公开的组合物中其它治疗剂的量优选将在占通常存在于包含彼药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。
一或多种其它治疗剂可与本发明的化合物或组合物分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起在单一组合物中混合。如果作为多次给药方案施用，那么一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时、依次或彼此间隔一定时段(例如彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内)施用。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在间隔超过24小时内以多次给药方案施用。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含所提供化合物和一或多种其它治疗剂。治疗剂可与所提供的化合物一起施用，或可在施用所提供的化合物之前或之后施用。适合的治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，所提供的化合物可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其它实施例中，所提供的化合物可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者施用所提供化合物和一或多种其它治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病况的方法。此类其它治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包括：例如乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)
和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱
皮质类固醇，例如普赖松(prednisone)、普赖苏秾(prednisolone)、甲基普赖苏秾、氢化可的松(hydrocortisone)和其类似物；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)
柳氮磺胺吡啶
抗疟疾药，例如羟氯喹
和氯喹
甲氨喋呤
金盐，例如金硫代葡萄糖
硫代苹果酸金
和金诺芬(auranofin)
D-青霉胺(
或
)；硫唑嘌呤
环磷酰胺
苯丁酸氮芥
环孢灵
来氟米特(leflunomide)
和“抗TNF”剂，例如依那西普(etanercept)
英利昔单抗(infliximab)
戈利木单抗(golimumab)
聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
和阿达木单抗(adalimumab)
“抗IL-1”剂，例如阿那白滞素(anakinra)
和利纳西普(rilonacept)
卡那吉努单抗(canakinumab)
抗Jak抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；例如利妥昔单抗(rituximab)
的抗体；“抗T细胞”剂，例如阿巴西普(abatacept)
“抗IL-6”剂，例如托西利单抗(tocilizumab)
双氯芬酸(diclofenac)；可的松；玻尿酸(
或
)；单克隆抗体，例如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，例如肝素(
或
)和华法林(warfarin)
止泻药，例如苯乙哌啶(diphenoxylate)
和洛哌丁胺(loperamide)
胆酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)
鲁比前列酮(lubiprostone)
轻泻剂，例如镁乳、聚乙二醇
和
抗胆碱剂或镇痉剂，例如双环维林(dicyclomine
β-2促效剂，例如沙丁胺醇
左旋沙丁胺醇
间羟异丙肾上腺素
乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)
硫酸特布他林(terbutaline sulfate)
羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)
和福莫特罗(formoterol)
抗胆碱剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)
和噻托铵(tiotropium)
吸入性皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(
和
)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)
糠酸莫米松(mometasone)
布地奈德(budesonide)
和氟尼缩松(flunisolide)
色甘酸钠
甲基黄嘌呤，例如茶碱
和胺茶碱；IgE抗体，例如奥马珠单抗(omalizumab)
核苷逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)
阿巴卡韦(abacavir)
阿巴卡韦/拉米夫定
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
地达诺新(didanosine)
恩曲他滨(emtricitabine)
拉米夫定
拉米夫定/齐多夫定
司他夫定
和扎西他滨
非核苷反转录酶抑制剂，例如迪拉韦啶(delavirdine)
依法韦仑(efavirenz)
奈韦拉平(nevairapine)
和依曲韦林(etravirine)
核苷酸反转录酶抑制剂，例如替诺福韦(tenofovir)
蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)
阿扎那韦
达卢那韦(darunavir)
夫沙那韦(fosamprenavir)
茚地那韦(indinavir)
洛匹那韦和利托那韦
奈非那韦(nelfinavir)
利托那韦
沙奎那韦(saquinavir)(
或
)和替拉那韦
进入抑制剂，例如恩夫韦地
和马拉维如果(maraviroc)
集成酶抑制剂，例如劳特雷韦(raltegravir)
阿霉素
长春新碱
硼替佐米(bortezomib)
和地塞米松(dexamethasone)
与来那度胺(lenalidomide)
的组合，或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；秋水仙碱
皮质类固醇，例如普赖松、普赖苏秾、甲基普赖苏秾、氢化可的松和其类似物；丙磺舒；别嘌呤醇；和非布司他
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；皮质类固醇，例如普赖松、普赖苏秾、甲基普赖苏秾、氢化可体松和其类似物；柳氮磺胺吡啶
抗疟疾药，例如羟氯喹
和氯喹
甲氨喋呤
金盐，例如金硫代葡萄糖
硫代苹果酸金
和金诺芬
D-青霉胺(
或
)；硫唑嘌呤
环磷酰胺
苯丁酸氮芥
环孢灵
来氟米特
和“抗TNF”剂，例如依那西普
英利昔单抗
戈利木单抗
聚乙二醇化赛妥珠单抗
和阿达木单抗
“抗IL-1”剂，例如阿那白滞素
和利纳西普
抗体，例如利妥昔单抗
“抗T细胞”剂，例如阿巴西普
和“抗IL-6”剂，例如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(
或
)；和单克隆抗体，例如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；皮质类固醇，例如普赖松、普赖苏秾、甲基普赖苏秾、氢化可的松和其类似物；抗疟疾药，例如羟氯喹
和氯喹
环磷酰胺
甲氨喋呤
硫唑嘌呤
和抗凝剂，例如肝素(
或
)和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗炎症性肠病的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)
柳氮磺胺吡啶
止泻药，例如苯乙哌啶(diphenoxylate)
和洛哌丁胺
胆酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼
鲁比前列酮
轻泻剂，例如镁乳、聚乙二醇
和
和抗胆碱剂或镇痉剂，例如双环维林
抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，例如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：
β-2促效剂，例如沙丁胺醇(
HFA、
HFA)、左旋沙丁胺醇
间羟异丙肾上腺素
乙酸吡布特罗
硫酸特布他材
羟萘甲酸沙美特罗
和福莫特罗
抗胆碱剂，例如异丙托溴铵
和噻托铵
吸入性皮质类固醇，例如普赖松、普赖苏秾、二丙酸倍氯米松
和
)、曲安奈德
糠酸莫米松
布地奈德
氟尼缩松
和
色甘酸钠
甲基黄嘌呤，例如茶碱
和胺茶碱；和IgE抗体，例如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：β-2促效剂，例如沙丁胺醇(
HFA、
HFA)、左旋沙丁胺醇
间羟异丙肾上腺素
乙酸吡布特罗
硫酸特布他林
羟萘甲酸沙美特罗
和福莫特罗
抗胆碱剂，例如异丙托溴铵
和噻托铵
甲基黄嘌呤，例如茶碱
和胺茶碱；吸入性皮质类固醇，例如普赖松、普赖苏秾、二丙酸倍氯米松
和
)、曲安奈德
糠酸莫米松
布地奈德
氟尼缩松
和
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定
阿巴卡韦
阿巴卡韦/拉米夫定
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
地达诺新
恩曲他滨
拉米夫定
拉米夫定/齐多夫定
司他夫定
和扎西他滨
非核苷反转录酶抑制剂，例如迪拉韦啶
依法韦仑
奈韦拉平
和依曲韦林
核苷酸反转录酶抑制剂，例如替诺福韦
蛋白酶抑制剂，例如安普那韦
阿扎那韦
达卢那韦
夫沙那韦
茚地那韦
洛匹那韦和利托那韦
奈非那韦
利托那韦
沙奎那韦(
或
)和替拉那韦
进入抑制剂，例如恩夫韦地
和马拉维如果
集成酶抑制剂，例如劳特雷韦
和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗
环磷酰胺
阿霉素
长春新碱
普赖松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗物理肿瘤的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗
环磷酰胺
阿霉素
长春新碱
普赖松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义弥漫性大B细胞淋巴瘤中刺猬信号传导激活的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehogsignaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且全部内容以引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗
环磷酰胺
阿霉素
长春新碱
普赖松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：硼替佐米
和地塞米松
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺
的组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗华氏巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：苯丁酸氮芥
环磷酰胺
氟达拉宾(fludarabine)
克拉屈滨(cladribine)
利妥昔单抗
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为刺猬路径拮抗剂。可用于本发明中的经批准刺猬路径抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(
太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
基因泰克(Genentech))，皆用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(
阿斯利康(AstraZeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(
克洛维斯肿瘤学公司(Clovis Oncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
特萨罗(Tesaro))；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN673/LT00673，麦迪韦逊(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/拜玛林制药(Biomarin))；维利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州(BeiGene，Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(
默克公司(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
新基公司(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(
诺华公司(Novartis))；贝林司他(belinostat)(
光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，辛达克斯制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；以及西达本胺(chidamide)(
HBI-8000，中国微芯生物科技公司(Chipscreen Biosciences，China))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，例如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)(
辉瑞)；瑞博西尼(ribociclib)(
诺华公司)；玻玛西尼(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(EliLilly))；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1生物制药公司(G1Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明中的经批准叶酸抑制剂包括培美曲塞(pemetrexed)(
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CC趋化介素受体4(CCR4)抑制剂。可适用于本发明中的正在研究的CCR4抑制剂包括莫格利珠单抗(mogamulizumab)(
日本协和麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin，Japan))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为异柠檬酸去氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明中的正在研究的IDH抑制剂包括AG120(新基公司；NCT02677922)；AG221(新基公司，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳公司(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华公司，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的精氨酸酶抑制剂包括AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，伊格尔生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和物理肿瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；和CB-1158(德琪医药(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为氨酸谷氨酰胺酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的氨酸谷氨酰胺酶抑制剂包括CB-839(德琪医药)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为结合于肿瘤抗原，即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可用于本发明中的结合于肿瘤抗原的经批准抗体包括利妥昔单抗(
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥伐木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
葛兰素史克公司)；奥比珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
基因泰克)；替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，
Janssen Biotech)；达妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
United Therapeutics)；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
基因泰克)；曲妥珠单抗-美坦新结合物(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，与美坦新稠合，
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
基因泰克)；以及本妥昔单抗-维多汀结合物(brentuximab vedotin)(抗CD30药物结合物，
Seattle Genetics)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为拓朴异构酶抑制剂。适用于本发明的经批准拓朴异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(
MerrimackPharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan)(
葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))。可用于本发明中的正在研究的拓朴异构酶抑制剂包括匹杉琼(pixantrone)(
CTI生物制药(CTI BioPharma))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗凋亡蛋白，例如BCL-2的抑制剂。可用于本发明中的经批准抗细胞凋亡剂包括维奈托克(venetoclax)(
艾伯维/基因泰克)和布林莫单抗(blinatumomab)(
安进公司(Amgen))。经过临床测试且可用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包括纳维托克(navitoclax)(ABT-263，Abbott)，一种BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经批准雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(enzalutamide)(
安斯泰来制药(Astellas)/麦迪韦逊)；经批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(abiraterone)(
森托科生物科技有限公司(Centocor/Ortho))；经批准的促性腺激素释放激素(GnRH)受体的拮抗剂(degaralix，
辉凌制药)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经批准SERM包括雷诺昔芬(raloxifene)(
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为骨骼再吸收抑制剂。抑制骨骼再吸收的经批准治疗剂为德诺单抗(Denosumab)(
安进公司)，一种结合于RANKL、防止与其受体RANK的结合、发现于蚀骨细胞、其前体和蚀骨细胞样巨细胞的表面上的抗体，其调节有骨性转移的物理肿瘤中的骨骼病理学。抑制骨骼再吸收的其它批准治疗剂包括双膦酸盐，例如唑来膦酸(
诺华公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为两种原代p53抑制蛋白MDMX和MDM2之间的相互作用的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包括ALRN-6924(艾勒朗制药(Aileron))，一种等位结合于MDMX和MDM2且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的切段肽。ALRN-6924当前正在针对AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和周边T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)的治疗的临床试验中进行评估。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为转化生长因子β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的TGF-β蛋白抑制剂包括NIS793(诺华公司)，一种在临床中针对包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、胰脏癌、前列腺癌和肾癌的各种癌症(NCT02947165)的治疗进行测试的抗TGF-β抗体。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂为福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(赛诺菲-Genzyme))，其正针对黑色素瘤(NCT00923169)、肾细胞癌(NCT00356460)和非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，其它治疗剂为例如描述于康诺利(Connolly)等人(2012)国际生物科学杂志(Int′l J.Biological Sciences)8：964-978中的TGF-β捕获剂。目前针对物理肿瘤的治疗进行的临床试验中的一种治疗性化合物为M7824(默克公司KgaA-原称MSB0011459X)，其为一种双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含针对与人类TGF-β受体II的细胞外域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体，其用作TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格雷巴单抗维多汀结合物-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，一种连接至细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌症细胞的转移能力相关的多个肿瘤类型过度表达的蛋白质。
一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林促效剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自康佛玛制药(ConformaTherapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
纺锤体驱动蛋白抑制剂，例如来自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx公司的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自阿莱生物制药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康的AZd6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：多奈哌齐(donepezil)
雷斯替明(rivastigmine)
加兰他敏(galantamine)
他可林(tacrine)
和美金刚(memantine)
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，此为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(
赛诺菲-安万特(赛诺菲-Aventis)；
太阳制药)、白蛋白结合的太平洋紫杉醇(
Abraxis公司/新基公司)、卡巴他赛(cabazitaxel)(
赛诺菲-安万特)和SID530(鲜京化学(SK Chemicals，Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，
杨森公司(Janssen Oncology))；甲氮芥(烷化剂，
阿特里昂制药公司(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(
礼来公司；
梯瓦制药(梯瓦Pharmaceuticals)；
泰龙制药(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)之前药
默克公司)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(烷化剂，
百时美施贵宝公司；
NextSource生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，
新基公司)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，
梯瓦制药)；天冬酰胺酶菊欧文菌(Erwiniachrysanthemi)(消耗天冬酰胺的酶，
伦德贝克公司(Lundbeck)；
EUSA制药公司(EUSA Pharma))；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
卫材药业(Eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
赛诺菲-安万特)；卡帕塞春(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，
基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能甲氮芥衍生物，认为形成股间DNA交联，
塞法隆(Cephalon)/梯瓦(Teva))；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
百时美施贵宝公司)；奈拉滨(去氧鸟苷类似物之前药，核苷代谢抑制剂，
诺华公司)；氯伐拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂之前药，去氧胞苷的竞争性抑制剂，
赛诺菲-安万特)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
大鹏制药(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的经批准VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(
基因泰克/罗氏(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
礼来公司)，一种抗VEGFR-2抗体；和阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(
再生元制药(Regeneron)/赛诺菲)。VEGFR抑制剂，例如瑞戈非尼(regorafenib)(
拜耳公司)；凡德他尼(vandetanib)(
阿斯利康)；阿西替尼(axitinib)(
辉瑞)；以及乐伐替尼(1envatinib)(
卫材药业)；Raf抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(
拜耳公司和Onyx公司)；达拉非尼(dabrafenib)(
诺华公司)；和维罗非尼(vemurafenib)(
基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，例如卡比替尼(cobimetanib)(
Exelexis/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(
诺华公司)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)(
诺华公司)；尼罗替尼(nilotinib)(
诺华公司)；达沙替尼(dasatinib)(
百时美施贵宝公司)；伯舒替尼(bosutinib)(
辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(
阿瑞雅德公司(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，例如吉非替尼(gefitinib)(
阿斯利康)；埃罗替尼(erlotinib)(
基因泰克/罗氏/安斯泰来制药)；拉帕替尼(1apatinib)(
诺华公司)；阿法替尼(afatinib)(
勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化EGFR，
阿斯利康)；和布加替尼(brigatinib)(
阿瑞雅德公司)；c-Met和VEGFR2抑制剂，例如卡博替尼(cabozanitib)(
Exelexis公司(Exelexis))；以及多重激酶抑制剂，例如舒尼替尼(sunitinib)(
辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(
诺华公司)；ALK抑制剂，例如克卓替尼(crizotinib)(
辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(
诺华公司)；和艾乐替尼(alectinib)(
基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton′styrosine kinase inhibitor)，例如依鲁替尼(ibrutinib)(
法莫斯利医药(Pharmacyclics)/杨森)；以及Flt3受体抑制剂，例如米哚妥林(midostaurin)(
诺华公司)。
处于研发中且可用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(AVEO制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳公司/诺华公司)；鲁西坦布(1ucitanib)(克洛维斯肿瘤学公司)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华公司)；西奥罗尼(Chiauanib)(微芯生物(Chipscreen Biosciences))；CEP-11981(塞法隆)；立尼法尼(linifanib)(雅培公司(Abbott Laboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，彪马生物科技公司(Puma Biotechnology))；拉多替尼(radotinib)(
IY5511，韩国Il-杨制药公司(Il-Yang Pharmaceuticals，S.Korea))；卢佐替尼(ruxolitinib)(
因塞特公司公司)；PTC299(PTC制药(PTC Therapeutics))；CP-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(Exelexis，葛兰素史克公司)；喹杂替尼(quizartinib)(第一三共株式会社(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进公司/武田制药(Takeda))。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和BTK抑制剂，其中疾病选自炎症性肠病；关节炎；全身性红斑狼疮(SLE)；血管炎；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；骨关节炎；史迪尔氏病(Still′s disease)；幼年型关节炎；糖尿病；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)；奥德氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)；格雷氏病；自身免疫甲状腺炎；薛格连氏综合征；多发性硬化症；全身性硬化症；莱姆神经螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)；格-巴二氏综合征；急性弥漫性脑脊髓炎；阿狄森氏病；眼阵挛肌阵挛综合征；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合征；再生障碍性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性胃炎；恶性贫血；乳糜泻；古巴士德氏综合征(Goodpasture′s syndrome)；特发性血小板减少性紫癜；视神经炎；硬皮病；原发性胆汁性肝硬化；莱特尔氏综合征(Reiter′ssyndrome)；高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)；颞动脉炎；暖性自身免疫溶血性贫血；韦格纳氏肉芽肿病；牛皮癣；普秃；白塞氏病；慢性疲劳；自主神经障碍；膜性肾小球肾病；子宫内膜异位；间质性膀胱炎；寻常性天疱疮；大疱性类天疱疮；神经肌强直；硬皮病；外阴疼痛；过度增生性疾病；移植器官或组织排斥；后天免疫缺陷综合征(AIDS，也称为HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主疾病；移植；输注；过敏性休克；过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)；I型超敏反应；过敏性结膜炎；过敏性鼻炎和异位性皮肤炎；哮喘；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑缘炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；子宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳房炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰脏炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病；急性淋巴细胞性白血病；B细胞前淋巴细胞性白血病；淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；脾缘带淋巴瘤；多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；结外缘带B细胞淋巴瘤；结缘带B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或类淋巴瘤肉芽肿；乳腺癌；前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)；骨癌；结直肠癌；胰脏癌；骨和关节的疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病变(包括僵直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)；白塞氏病；薛格连氏综合征；全身性硬化症；骨质疏松症；骨癌；骨转移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞、深度静脉血塞)；炎症性骨盆疾病；尿道炎；皮肤晒伤；鼻窦炎；局部肺炎；脑炎；脑膜炎；心肌炎；肾炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；肠炎；皮肤炎；齿龈炎；阑尾炎；胰脏炎；胆囊炎；无γ球蛋白血症；牛皮癣；过敏；克罗恩氏病；肠激躁综合征；溃疡性结肠炎；薛格连氏病；组织移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)；自身免疫性秃头症；恶性贫血；肾小球肾炎；皮肌炎；多发性硬化症；硬皮病；血管炎；自身免疫溶血性和血小板减少性病状；古巴士德氏综合征；动脉粥样硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；糖尿病；败血性休克；全身性红斑狼疮(SLE)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；幼年型关节炎；骨关节炎；慢性特发性血小板减少性紫癜；华氏巨球蛋白血症；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；异位性皮肤炎；退化性关节病；白斑病；自身免疫性垂体机能减退；格-巴二氏综合征；白塞氏病；硬皮病；蕈状肉芽肿；急性发炎反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)；和格雷氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者施用所提供的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；以下的癌瘤或物理肿瘤：脑、肾(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰脏、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺；肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或大肠直肠腺瘤)；或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病；包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳氏综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗所致的呼吸道高反应性的恶化；任何类型或成因的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(一种炎症性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性抑或急性，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒和棉屑沉着病；吕氏综合征、嗜酸性球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性球增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括查格-施特劳斯综合征)、嗜酸性球性肉芽肿和由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸性球相关病症；牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性水疱性表皮松解症；结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应牵涉或具有自身免疫成分或病源学的炎症性疾病，包括自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和大脑缺血；和由创伤性损伤、麸氨酸神经毒性和低氧症引起的神经退化性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(
吉利德公司(Gilead))、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，诺华公司)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳公司)、杜维昔布(duvelisib)(原称IPI-145，英菲尼迪制药(InfinityPharmaceuticals))、PQR309(瑞士Piqur制药(Piqur Therapeutics))以及TGR1202(原称RP5230，TG制药(TG Therapeutics))。
据本发明的方法的化合物和组合物可使用对于治疗癌症、自身免疫性病症、增生性病症、炎症性疾病、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何施用途径来施用。所需精确量将随各个体而变化，视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用模式和其类似因素而定。优选以单位剂型调配本发明的化合物以实现施用便利性和剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水准将视多种因素而定，所述因素包括待治疗病症和病症严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学技术中熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意谓动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗的疾病或病症的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾或其类似方式向人类和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物可以每天每千克个体体重约0.01mg至约50mg和优选约1mg至约25mg的剂量水准经口或肠胃外施用，一天一或多次以获得所需治疗效果。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有：所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂和溶剂可采用水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不易失性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不易失性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
为延长本发明的化合物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。此可通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外施用的化合物的延迟吸收。可注射积存形式是通过在可生物降解聚合物(例如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得。视化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。积存可注射调配物还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质粒或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙；和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如第四铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。就胶囊、锭剂和丸剂而言，剂型还可包含缓冲剂。
还可采用类似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和类似物。锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，例如肠溶包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。还可采用类似类型的固体组合物作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和类似物。
活性化合物还可呈具有一或多种如上文所指出的赋形剂的微胶囊化形式。锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，例如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在一般实践中，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、锭剂和丸剂而言，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。也将眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑经皮贴片的用途，所述经皮贴片具有向身体受控递送化合物的附加优势。此类剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制蛋白激酶活性或降解生物样本中的蛋白激酶的方法，其包含使所述生物样本与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制或降解MDM2或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包含使所述生物样本与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物样本”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制MDM2蛋白或其突变体在生物样本中的活性和/或降解所述蛋白或其突变体适用于熟习所属领域者所知的各种目的。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样品存储和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种降解患者的MDM2或其突变体和/或抑制其活性的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的由MDM2或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
视待治疗的特定病况或疾病而定，通常施用以治疗彼病况的其它治疗剂还可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物还可有利地与其它抗增生化合物组合使用。此类抗增生化合物包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林促效剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自康佛玛制药的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
纺锤体驱动蛋白抑制剂，例如来自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx公司的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自阿莱生物制药公司的ARRY142886、来自阿斯利康的AZD6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指一种抑制雌激素产生，例如受质雄烯二酮和睪固酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(1etrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM销售。福美司坦以商品名LentaronTM销售。法屈唑以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商品名OrimetenTM销售。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(
诺华公司)、坦罗莫司(temsirolimus)(
辉瑞)和西罗莫司(sirolimus)(
辉瑞)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(
辉瑞)；阿那曲唑(
阿斯利康)和来曲唑(
诺华公司)。
如本文所用的术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水准上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔芬和雷诺昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商品名NolvadexTM销售。雷诺昔芬盐酸盐以商品名EvistaTM销售。可施用商品名为FaslodexTM的氟维司群。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。可施用商品名为ZoladexTM的戈舍瑞林。
如本文所用的术语“拓朴异构酶I抑制剂”包括但不限于拓朴替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商标CamptosarTM销售的形式施用。拓朴替康以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓朴异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素(anthracycline)，例如阿霉素(包括脂质调配物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(1osoxantrone)，和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM销售。艾达霉素以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，例如太平洋紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名TaxolTM销售。多西他赛以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.pTM销售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰酶且具有抗增生活性的化合物。此化合物包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨喋呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商品名XelodaTM销售。吉西他滨以商品名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其例如以商标CarboplatTM销售的形式施用。奥沙利铂可例如以其例如以商标EloxatinTM销售的形式施用。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、Ascenta的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(英菲尼迪制药/诺华制药公司)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥布托克(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
本文所用的术语“靶向蛋白质或脂质激酶/降低其活性或靶向蛋白质或脂质磷酸酶活性/降低其活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向Trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向AxI受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的部分)、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的成员、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向c-Abl家族成员和其基因融合产物、降低或抑制其活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(例如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或周期蛋白依赖型激酶家族(CDK)的成员、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括UCN-01、，(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220和RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，例如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)对映异构体、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；1)靶向受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚体或异二聚体形式)和其突变体、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受体、降低或抑制其活性的化合物，例如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合于HGF的抗体；n)靶向一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；和q)靶向刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包括但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，例如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明中的经批准PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(
礼来公司)。可用于本发明中的经批准EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(
礼来公司)；莱西单抗(necitumumab)(
礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(
安进公司)；和奥希替尼(靶向活化EGFR，
阿斯利康)。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′sTyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
其其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素(salinosporamide)A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，例如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商品名DidronelTM销售。氯膦酸以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解的化合物。所述术语包括但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”涉及淋巴介质或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，例如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VelcadeTM)、卡非唑米(
安进公司)和依萨佐米(ixazomib)(
武田制药)，和MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰氨酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液恶性病的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其为靶向、减少或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，经由泛素-蛋白酶体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意谓完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，例如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂和PKC412组合施用。
其其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为去氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物抑制称为组蛋白去乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(原称FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公开的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的体抑素受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制体抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指例如电离辐射的方法。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意谓以电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，放射治疗原理，癌症，肿瘤学原理与实践(Principles of RadiationTherapy，Cancer，in Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括但不限于氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
尤其还包括VEGF的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指例如氟新龙(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其其它化学治疗化合物包括但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴介质或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明的化合物还适用作辅助治疗化合物，用于与例如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物物质组合，尤其用于治疗例如上文所提及的那些阻塞性或炎症性呼吸道疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明的化合物可与其它药物物质以固定医药组合物形式混合或其可分开地在其它药物物质之前、同时或之后施用。因此，本发明包括如上文描述的本发明的化合物与抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质或止咳药物物质的组合，本发明的所述化合物和所述药物物质的医药组成相同或不同。
适合的抗炎药包括类固醇，尤其糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(
葛兰素史克公司)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD 189659/PD 168787(帕克戴维斯公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(新基公司)、SeICID(TM)CC-10004(新基公司)、VM554/UM565(Vernalis公司)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体促效剂，例如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗(formoterol)和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与抗炎药的其它适用组合为与趋化介素受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，例如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takeda antagonist)，例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名鉴别的活性化合物的结构可自正版标准概要“摩克索引(默克公司)”或自数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明的化合物还可与已知治疗方法(例如施用激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明的化合物和一或多种其它治疗化合物的施用，或组合施用固定组合和一或多种其它治疗化合物。可此外或另外施用本发明的化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或此些的组合进行组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如其它治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至为例如针对有风险的患者的化学预防疗法。
彼那些其它药剂可作为多次给药方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开施用。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分施用，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序施用根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的化合物可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。因此，本发明提供一种包含本发明的化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂(在包含如上文所描述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗宿主和特定施用模式而变化。优选地，应调配本发明的组合物以使得可施用剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，彼其它治疗剂和本发明的化合物可协同作用。因此，此类组合物中其它治疗剂的量将小于仅利用彼治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的其它治疗剂。
存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量将不超过通常会以包含彼治疗剂作为唯一活性剂的组合物施用的量。优选地，本发明所公开的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在包含彼药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂的施用剂量为通常施用彼药剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文所用，短语“通常施用”意谓提供FDA批准的治疗剂以根据FDA标签插页给药的量。
本发明的化合物或其医药组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻此些有害效应。用本发明的化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
示范性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调个体的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明的化合物一起施用在治疗癌症方面具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞介素。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人类化或人类抗体。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为(i)刺激(包括共刺激)受体的促效剂或(ii)T细胞上抑制(包括共同抑制)信号的拮抗剂，两者均引起扩大抗原特异性T细胞反应。
某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。结合于共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合于共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ββ、VEGF和其它免疫抑制性细胞介素)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞介素。
在一些实施例中，本发明的化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的促效剂，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的促效剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，例如利瑞路单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗性抗体，包括RG7155(WO11/70024、WOl1/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自：连接阳性共刺激受体的促效剂；减弱经由抑制受体、拮抗剂和系统地增加抗肿瘤T细胞频率的一或多种药剂进行信号传导的阻断剂；克服肿瘤微环境内的独特免疫抑制路径(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制例如IDO的代谢酶或逆转/预防T细胞能量或耗竭)的药剂；和触发先天免疫活化和/或肿瘤位点处的发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗CTLA-4抗体为YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是通过输注施用。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程式性死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗PD-1抗体为OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可为皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由PD-L2的细胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)促效剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)促效剂为促效CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR促效剂。在一些实施例中，GITR促效剂为促效GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2，3)-二氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，因塞特公司(Incyte))；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink基因公司(NewLink Genetics Corporation))；卡博替尼(capmanitib)(INC280，诺华公司)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS：F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，Kyn制药)；和NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40促效剂。在一些实施例中，OX40促效剂为促效OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40促效剂。在一些实施例中，CD40促效剂为促效CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27促效剂。在一些实施例中，CD27促效剂为促效CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦里木单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨妥昔单抗(isatuximab)、兰利珠单抗(lambrolizumab)、MEDl4736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、派立珠单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞且已在临床试验中显示在数目增加的肿瘤组织结构(包括常规尚未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型)中诱导持久抗肿瘤反应。参见例如冈崎，T(Okazaki，T.)等人(2013)自然免疫学(Nat.Immunol.)14，1212-1218；邹(Zou)等人(2016)科学·转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗(
百时美施贵宝公司，也称为ONO-4538、MDXll06和BMS-936558)已显示提高在事先抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总存活率的潜能。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可用于本发明中的经批准免疫调节治疗剂包括泊利度胺(pomalidomide)(
新基公司)；来那度胺(lenalidomide)(
新基公司)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)(
LEO制药)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(
丹德里昂(Dendreon)/威朗制药(ValeantPharmaceuticals))，已批准其用于治疗无症状或最少症状的转移性耐去势(激素难治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(
BioVex公司/安进公司，先前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，例如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，SillaJen/原称Jennerex制药)，一种经工程改造以表达GM-CSF的用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK-)的痘疮病毒；派拉瑞普(pelareorep)(
Oncolytics生物技术(Oncolytics Biotech))，一种在包括结直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT00861627)的多种癌症中于未经RAS活化的细胞中不复制的呼肠孤病毒(reovirus)的变体；恩那希瑞(enadenotucirev)(NG-348，PsiOxus，以前称为ColoAd1)，一种在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(例如结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌)(NCT02636036)中的经工程改造以表达对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(Targovax/原称Oncos)，一种黑色素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病、结直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中经工程改造以表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的经工程改造以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类钠碘共载子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘疮病毒；或CG0070(Cold Genesys)，一种在膀胱癌(NCT02365818)中经工程改造以表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(SillaJen/原称Jennerex制药)，一种经工程改造以表达胞嘧啶脱胺酶的缺乏TK和痘疮生长因子的痘疮病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(Targovax/原称Oncos)，靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物制药)，一种经工程改造的腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(Vira制药(ViraTherapeutics))，一种经工程改造以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经工程改造以表达经设计以产生抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程改造以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构筑如下CAR，其由可来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域、例如能够在T淋巴细胞中产生活化信号的来自TCR的CD3-ζ信号传导域融合组成。在抗原结合时，此类CAR连接至效应细胞中的内源性信号传导路径且产生类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞为描述于美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文中)中的那些细胞中的一者，所述专利公开经工程改造以包含具有与T细胞抗原受体复合物ζ链(例如CD3ζ)的胞内信号传导域融合的抗原结合域(例如结合于CD19的域)的细胞外域的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。就CD19而言，抗原表达于恶性B细胞上。当前超过200个在各种适应症中采用CAR-T的临床试验正在进展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt为一种在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应亚群的分化和维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(例如NK细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(Lycera)，当前正在用于治疗物理肿瘤(NCT02929862)的临床试验中对其进行评估。
在一些实施例中，免疫刺激剂为铎样受体(TLR)的促效剂或活化剂。适合的TLR活化剂包括TLR9的促效剂或活化剂，例如SD-101(Dynavax)。SD-101为一种免疫刺激CpG，正针对B细胞、滤泡性和其它淋巴瘤(NCT02254772)对其进行研究。可用于本发明中的TLR8的促效剂或活化剂包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，正针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)对其进行研究。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦里木单抗(CDX-1127，塞德斯医疗(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate医药公司，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫纳珠单抗(monalizumab)(IPH2201，Innate医药公司，阿斯利康)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德公司Sciences)，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司&Co.)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、铎样受体的促效剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人介白素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类介白素12(rhIL-12)。在一些实施例中，IL-15类免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华公司/Admune制药)，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合构成的融合复合物(ILl5：sIL-15RA)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人类介白素12(rhIL-12)为NM-IL-12(Neumedicines公司)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞·L·亚当斯(Jerry L.Adams)等人，“免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology)，”癌症疗法(Cancer Therapy)2015，第14卷，第603-622页中所描述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞·L·亚当斯等人的表l中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的那些靶向免疫肿瘤学目标的小分子的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的那些小分子药剂的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自皮特·L·图古德(Peter L.Toogood)，“小分子免疫肿瘤治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”，生物有机与药物化学通讯(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2018，第28卷，第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向如皮特·L·图古德中所描述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉·L·罗斯(SandraL.Ross)等人，“双特异性T细胞接合剂
抗体构筑体可介导旁观者肿瘤细胞杀伤Bispecific Tcell engager
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling”，公共科学图书馆·综合12(8)：e0183390中所描述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合子
抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子
抗体构筑体为CD19/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子
抗体构筑体为EGFR/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子
抗体构筑体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子
抗体构筑体活化T细胞，释放诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞介素。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子
)抗体构筑体活化T细胞，诱导旁邻细胞溶解。在一些实施例中，旁邻细胞在物理肿瘤中。在一些实施例中，溶解的旁邻细胞接近
活化的T细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩增的肿瘤浸润T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关的表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构筑体或嵌合抗原受体(CAR)。
示范性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所描述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”是指适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制之一称为“T细胞耗尽”，其由长期暴露于引起抑制受体的上调的抗原引起。此些抑制受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1以及例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)和其它受体的共抑制受体常常称为检查点调控因子。其充当允许细胞外信息指示细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程是否将继续的分子“守门因子(gatekeeper)”。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为对抗PD-1的抗体。PD-1结合于编程细胞死亡1受体(PD-1)以预防受体结合于抑制性配体PDL-1，因此超越肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面中，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面中，检查点抑制剂为单克隆抗体、人类化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一其它方面中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一方面中，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、介白素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，介白素为IL-7或IL-15。在一特定方面中，介白素为糖基化IL-7。在一方面中，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可包括小分子抑制剂，或可包括结合于免疫检查点受体且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合于免疫检查点受体配体且阻断或抑制所述配体的抗体。可靶向以进行阻断或抑制的说明性检查点分子包括但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族且表达于所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上)、CD160(也称作BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子，其结合于以下中的一或多者且阻断或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PDl抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDLl抗体)、MSB0010718C(抗PDLl抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包括但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群：纳武单抗
伊匹单抗
和派立珠单抗
在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，
百时美施贵宝公司)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，
默克公司)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
百时美施贵宝公司)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，
阿斯利康)；和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，
基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群：兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、皮立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、IPH2101、派立珠单抗
和曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(再生元制药)，一种在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑色素瘤(NCT03002376)的患者中测试的抗PD-1抗体；皮立珠单抗(医好科技(CureTech))，也称为CT-011，一种在临床试验中用于弥漫性大型B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的结合于PD-1的抗体；阿维鲁单抗(
辉瑞/默克公司KGaA)，也称为MSB0010718C)，一种临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、物理肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的完全人类IgG1抗PD-L1抗体；或PDR001(诺华公司)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性物理肿瘤的结合于PD-1的抑制性抗体。曲美单抗(CP-675,206；阿斯利康)为已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，所述适应症包括：间皮瘤、结直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰脏癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、子宫颈癌、转移性退行性甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(安帝君斯(Agenus))为在针对晚期物理肿瘤(NCT02694822)的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有蛋白质-3的T细胞免疫球蛋白粘蛋白的抑制剂(TIM-3)。可用于本发明中的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(特萨罗)为在物理肿瘤(NCT02817633)中进行研究的抗TIM-3抗体。LY3321367(礼来公司)为在物理肿瘤(NCT03099109)中进行研究的抗TIM-3抗体。MBG453(诺华公司)为在晚期恶性病(NCT02608268)中进行研究的抗TIM-3抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig域和ITIM域的T细胞免疫受体或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明中的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed制药)；以及抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767以及IMP321。在神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016(百时美施贵宝公司)，一种抗LAG-3抗体。REGN3767(再生元制药)也是抗LAG-3抗体，且在恶性病(NCT03005782)中进行研究。IMP321(Immutep公司)为LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)和转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括OX40促效剂。临床试验中研究的OX40促效剂包括：PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812；NCT05082566)中的促效抗OX40抗体；GSK3174998(默克公司)，一种1期癌症试验(NCT02528357)中的促效抗OX40抗体；MEDI0562(美国医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康)，一种晚期物理肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)中的促效抗OX40抗体；MEDI6469，一种患有结直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者中的促效抗OX40抗体(美国医学免疫公司/阿斯利康)；以及BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种晚期癌症(NCT02737475)中的促效抗OX40抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD137(也称作4-1BB)促效剂。临床试验中研究的CD137促效剂包括：乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞)，一种弥漫性大型B细胞淋巴瘤(NCT02951156)中和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812和NCT05082566)中的促效抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中的促效抗CD137抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD27促效剂。临床试验中研究的CD27促效剂包括：瓦里木单抗(CDX-1127，塞德斯医疗)，一种头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)中的促效抗CD27抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)促效剂。临床试验中研究的GITR促效剂包括：TRX518(Leap制药)，一种恶性黑色素瘤和其它恶性物理肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)中的促效抗GITR抗体；GWN323(诺华公司)，一种物理肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)中的促效抗GITR抗体；INCAGN01876(因塞特公司/安帝君斯)，一种晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)中的促效抗GITR抗体；MK-4166(默克公司)，一种物理肿瘤(NCT02132754)中的促效抗GITR抗体；和MEDI1873(美国医学免疫公司/阿斯利康)，一种晚期物理肿瘤(NCT02583165)中的具有人类IgG1 Fc域的促效六聚GITR配体分子。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性T细胞共刺激剂(ICOS，也称为CD278)促效剂。临床试验中研究的ICOS促效剂包括：MEDI-570(美国医学免疫公司)，一种淋巴瘤(NCT02520791)中的促效抗ICOS抗体；GSK3359609(默克公司)，一种1期(NCT02723955)中的促效抗ICOS抗体；JTX-2011(Jounce制药)，一种1期(NCT02904226)中的促效抗ICOS抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。临床试验中研究的KIR抑制剂包括：利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，Innate医药公司/百时美施贵宝公司)，一种白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)中的抗KIR抗体；骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)中的IPH2101(1-7F9，Innate医药公司)；以及IPH4102(Innate医药公司)，一种淋巴瘤(NCT02593045)中的结合于长细胞质尾区的三个域的抗KIR抗体(KIR3DL2)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包括：ALX-148(Alexo制药)，一种1期(NCT03013218)中结合于CD47且防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变体；TTI-621(SIRPa-Fc，Trillium制药)，一种1期临床试验(NCT02890368和NCT02663518)中的通过连接SIRPa的CD47结合域的N端与人类IgG1的Fc域而产生、通过结合人类CD47而起作用且预防其递送其“不许吞噬(do not eat)”信号至巨噬细胞的可溶性重组融合蛋白；CC-90002(新基公司)，一种白血病(NCT02641002)中的抗CD47抗体；以及大肠直肠赘瘤和物理肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中的Hu5F9-G4(Forty Seven，公司.)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。临床试验中研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(美国医学免疫公司)，一种物理肿瘤(NCT02503774)中的抗CD73抗体；以及BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种物理肿瘤(NCT02754141)中的抗CD73抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白刺激剂(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的促效剂。临床试验中研究的STING的促效剂包括：MK-1454(默克公司)，一种淋巴瘤(NCT03010176)中的促效合成环状二核苷酸；以及ADU-S100(MIW815，Aduro生物科技公司/诺华公司)，一种1期(NCT02675439和NCT03172936)中的促效合成环状二核苷酸。
在一些实施例中，MDM2抑制/降解可显著增强CDN诱导的STING信号传导和抗肿瘤免疫性(Pei等人，Can.Lett.2019，450：110)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。临床试验中研究的CSF1R抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon公司)，一种结直肠癌、胰脏癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)中的CSF1R小分子抑制剂；以及IMC-CS4(LY3022855，礼来公司)，一种胰脏癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和物理肿瘤(NCT02718911)中的抗CSF-1R抗体；以及BLZ945(4-[2((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华公司)，一种晚期物理肿瘤(NCT02829723)中的CSFlR的经口有效抑制剂。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。临床试验中研究的NKG2A受体抑制剂包括莫纳珠单抗(IPH2201，Innate医药公司)，一种头颈赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)中的抗NKG2A抗体。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。
范例
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2，2′-偶氮基双异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水溶液
B2Pin2：双(频哪醇根基)二硼-4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼戊环)
BINAP：2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙基氨基硫
dba：二苯亚甲基丙酮
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷
DMSO-二甲亚砜
DPPA：迭氮磷酸二苯酯
dppf：1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映异构过量
ESI：电喷雾电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小时
HATU：N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘氧基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅氮化钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙氨基锂
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴丁二酰亚胺
NCS：N-氯丁二酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲生理盐水
PE：石油醚
POCl3：氧氯化磷
PPh3：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基二苯并吡喃
通用合成方法
以下实例打算说明本发明，且不应解释为对其进行限制。温度以摄氏度为单位给出。如果未另外提及，那么所有蒸发均在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间物和起始物质的结构通过标准分析方法(例如微量分析)和光谱特征(例如MS、IR、NMR)来确认。所用缩写为所属领域中常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始物质、构建嵌段、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均为市售的或可通过所属领域所属领域的一般技术人元已知的有机合成方法(胡本·韦尔(Houben-Weyl)第4版1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，德国蒂墨出版集团(Thieme)，第21卷)来产生。此外，本发明的化合物可通过如以下实例中所示的所属领域所属领域的一般技术人元已知的有机合成方法来产生。
除非另外说明，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)为在氘化溶剂中进行。在本文所公开的某些化合物中，一或多个1H位移重迭，伴随残余蛋白溶剂信号；此些信号尚未报道在下文所提供的实验中。
表2：分析仪器
对于酸性LCMS数据：在安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离和四极MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0mm，用0.0375vol％TFA/水(溶剂A)和0.01875vol％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。在与安捷伦6120Mass检测器附接的安捷伦1290Infinity RRLC上记录其它LCMS。所使用的管柱为BEHC18 50×2.1mm，1.7微米。管柱流量为0.55ml/min，且使用移动相(A)2mM乙酸铵于0.1％甲酸/水中和(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或岛津LCMS 2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离和四极MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Xbridge C18，2.1×50mm管柱或装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Kinetex EVO C182.1×30mm管柱，用0.05vol％NH3·H2O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6mm，5微米上进行HPLC。管柱流量为1.0ml/min且使用移动相(A)0.1％氨水和(B)0.1％氨/乙腈。
制备型HPLC分析方法：在岛津LC-20AP和UV检测器上纯化化合物。使用的管柱为X-BRIDGE C18(250×19)mm，5μ。管柱流量为16.0ml/min。使用移动相(A)0.1％甲酸/水和(B)乙腈，碱性方法使用(A)5mM碳酸氢铵和0.1％NH3/水和(B)乙腈，或(A)0.1％氢氧化铵/水和(B)乙腈。在202nm和254nm处记录UV光谱。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm Probe(BBFO)上记录1HNMR光谱。以百万分率报道化学位移。
如以下实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法和所属领域所属领域的一般技术人元己知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和此些化合物中的每一者的子类和种类。
中间物：
[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(中间物A)
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸
在-5℃下向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS#617-65-2)于H2O(800mL)和HCl(12M，210mL)中的溶液中添加NaNO2(147g，2.13mol)于H2O(400mL)中的溶液。在15℃下搅拌混合物12hr。完成后，将混合物浓缩且随后溶解于EA(500mL)中，且过滤并用EA(3×100mL)洗涤。滤液和经洗涤溶液经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(200g，粗物质)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.02-4.95(m，1H)，2.67-2.38(m，4H)
步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺
在0℃下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)缓慢添加SOCl2(246g，2.07mol)。在85℃下搅拌混合物3hr，且随后在15℃下搅拌混合物6hr。真空浓缩混合物。在0℃下于N2下将残余物溶解于无水DCM(1L)中。此后，添加Et3N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液，随后在15℃下搅拌混合物3hr。完成后，添加水(600mL)且用DCM(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机相用0.5M HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液且通过急骤硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(138g，产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.20(d，J＝8.0，1H)，6.89-6.87(d，J＝8.0，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.4.36(m，2H)3.81(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.40-2.38(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z272.0(M+Na)+。
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却至-78℃。随后，在-78℃下在氮气气氛下缓慢地逐滴添加含t-BuOK(62.7g，559mmol)的无水THF溶液(1000mL)。在-40℃下搅拌所得反应混合物1hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(128g，产率92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，4.91(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，1.80(dq，J＝4.8，13.1Hz，1H)。
步骤4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯
在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰酯(73.0g，258mmol)。于N2下在-10℃下搅拌混合物1.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶管柱色谱(PE∶EA＝20∶1/8∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状物的标题化合物(45.0g，产率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间
物B)
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS#58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，400mL)。在60℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物(40.0g，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加AcOH(100mL)。使混合物升温至50℃。随后将Fe(22.2g，398mmol)添加至反应混合物中且将混合物加热至80℃，保持约4小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物用水(100mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物(20.0g，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73-6.70(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，5.02(s，2H)，3.67(s，1H)，2.58(s，3H)。
步骤3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，99.4mmol)于ACN(300mL)中的混合物中添加CDI(32.2g，198mmol)。在N2气氛下于85℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(200mL)稀释反应混合物，其中形成固体沉淀物，滤出沉淀物。固体用水(1L)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(20.0g，产率88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，3.55(s，3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌
啶-2，6-二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5hr。随后，逐滴添加含[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(20.1g，52.8mmol，中间物IQ)的THF溶液(100mL)。于N2下在20℃下搅拌所得反应混合物0.5hr。完成后，用饱和NH4Cl(100mL)将反应混合物淬灭且用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩滤液。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(13.3g，产率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48-6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.04-4.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.62(dq，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.20-2.17(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二
酮
用N2使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(13.3g，29.0mmol)于Tol.(80mL)和甲磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气且吹扫3次，且随后在N2气氛下在120℃下搅拌混合物2hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除甲苯。向残余物添加200mL冰水，且随后形成白色固体沉淀物。过滤混合物且收集滤饼，且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(7.30g，产率74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，1H)，5.41(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)。
3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(中间物C)
步骤1-3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯
在rt下向3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，43.64mmol，CAS#：99548-54-6)于苯(60ml)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(6.1g，52.37mmol)和过氧化苯甲酰(1.05g，4.36mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12h。将所得反应混合物倒入EtOAc(260mL)中且有机层用水(200ml)洗涤、分离、经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，得到残余物。通过急骤色谱(以0-2％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化粗物质，得到3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(12.0g，39.33mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.87(s，3H)。
步骤2-3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
在rt下向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(12.0g，39.33mmol)于ACN(100ml)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(7.76g，47.20mmol，CAS#：24666-56-6)、TEA(11.95g，117.9mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持12h，随后冷却至rt。添加EtOAc(250ml)且将有机层用水(500mL)洗涤、分离、经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。通过急骤色谱(以4-6％甲醇/DCM洗脱)纯化所得粗物质，得到3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(5.60g，17.33mmol)。LCMS m/z：(ES+)323.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，7.88(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，5.16(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.27(d，J＝17.7Hz，1H)，2.92(ddd，J＝17.2，13.7，5.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝17.5，4.3Hz，1H)，2.02(dtd，J＝12.8，5.4，2.3Hz，1H)。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物D)
步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺
将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS#321-23-3)添加至甲胺于四氢呋喃(2M，1.51L)中的溶液中。在15℃下搅拌混合物10分钟。完成后，将混合物用H2O(250mL)稀释且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(200g，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤2-4-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)于EtOAc(1L)和H2O(500mL)中的混合物中添加AcOH(1.00L)。使混合物升温至50℃，且随后将Fe(174g，3.11mol)添加至反应混合物中。此后，在80℃下搅拌反应混合物6小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液且将残余物用H2O(250mL)稀释并用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用NaHCO3水溶液和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，得到呈黑色油状物的标题化合物(130g，产率75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.55-6.52(m，1H)，6.48-6.45(m，1H)，6.43-6.42(m，1H)，4.89-4.88(m，1H)，4.61(s，2H)，2.70(d，J＝4.0Hz，3H)。
步骤3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向4-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(110g，547mmol)于CH3CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。于N2下在80℃下搅拌混合物6小时。完成后，真空浓缩混合物。混合物用H2O(1.0L)稀释且过滤。滤饼用水(3×200mL)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(106g，产率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.33(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.27(s，3H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3-(5-溴-3-甲基-2-氧
代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮)(中间物E)
步骤1-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌
啶-2，6-二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物D)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。于N2下在0-10℃下搅拌混合物1小时。随后在0-10℃下在30分钟内将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(9.87g，25.9mmol，中间物A)于THF(100mL)中的溶液添加至反应混合物中。在0-10℃下于N2下搅拌混合物30分钟。在0-10℃下将另外的[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。随后于N2下在0-10℃下再搅拌混合物30分钟。完成后，用水(400mL)将反应物淬灭且用EA(3×200mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。用EA(80mL)湿磨残余物，且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈淡黄色固体的标题化合物(6.70g，产率67％)。还在真空浓缩滤液，且通过管柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体的另一批次的标题化合物(1.80g，产率18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55-5.51(m，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04-3.00(m，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.07-2.05(m，1H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在室温(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加甲烷磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。在120℃下搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用EA(80mL)湿磨残余物，且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(4.20g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.40-5.35(m，1H)，2.34(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)。
3-[4-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物H)
步骤1-N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]
戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物F)
在室温下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(10g，29.57mmol，中间物B)和N-(戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(8.13g，44.3mmol，CAS#151978-50-6)于DMSO(100mL)中的搅拌混合物中添加TEA(50mL)、CuI(0.56g，2.96mmol)和Pd(PPh3)4(3.42g，2.957mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌所得混合物2h。冷却至rt后，将反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(4×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱(移动相：EtOAc)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(11g，84％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，5.34(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，3.01-2.75(m，3H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.19(dp，J＝10.3，5.8，5.2Hz，1H)，1.82(p，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+18)]+＝458.2。
根据制备中间物H的程序的步骤1制备表3中的中间物。
表3.根据步骤1使用用于偶合的对应溴化物和炔烃制备的中间物的表征数据。
步骤2-N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]
戊基]氨基甲酸叔丁酯(中间物G)
在氮气气氛下在室温下向N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(5.50g，12.48mmol，中间物F)于MeOH(500mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(1.99g，18.73mmol)。在氢气气氛(1.5atm)下在rt下搅拌所得混合物16h。随后过滤所得混合物且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(5g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.89-6.75(m，2H)，5.37(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.90(dq，J＝16.2，8.3，7.2Hz，6H)，2.79-2.56(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.45-1.42(m，2H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝445.3。
根据制备中间物H的程序的步骤2制备表4中的中间物。
表4.根据步骤2使用用于氢化的对应炔烃中间物制备的中间物的表征数据。
步骤3-3-[4-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
(中间物H)
在25℃下向N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.25mmol，中间物G)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，且在25℃下搅拌溶液2h。减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体的粗标题化合物(1.00g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.16(s，br，3H)，7.03-6.94(m，2H)，6.89(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.00-2.83(m，3H)，2.81-2.54(m，4H)，2.03-1.98(m，1H)，1.64-1.58(m，4H)，1.46-1.42(m，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝345.3。
根据制备中间物H的程序的步骤3制备表5中的中间物。
表5.根据步骤3使用用于去除保护基的对应NHBoc-胺中间物制备的中间物的表征数据。
1-[2-(4-氨基丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(1，3-噻唑-5-基)
苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物X)
步骤1-N-(3-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯
基]甲基]胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]丙基)氨基甲酸
叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下向(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(5.00g，10.7mmol，CAS#1448189-80-7)和4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(2.18g，10.7mmol，CAS#57294-38-9)于DMA(133mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(5.54g，42mmol)。随后向以上混合物添加HATU(5.29g，13.9mmol)且在25℃下再搅拌所得混合物30min。将所得混合物用水(500mL)稀释且用EtOAc(3×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过逆相色谱(管柱：Spherical C18，20至40μm，330g；移动相A：水(加10mmol/LAcOH)，移动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度(B％)：30％至50％，25min；检测器：UV 220/254nm；以48％B收集所需洗脱份)纯化残余物，且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(3.9g，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.56(t，J＝6.1Hz，1H)，7.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40(q，J＝8.2Hz，4H)，6.79(t，J＝5.7Hz，1H)，5.12(d，J＝3.6Hz，1H)，4.54(d，J＝9.3Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.40-4.33(m，1H)，4.22(dd，J＝15.9，5.5Hz，1H)，3.77-3.57(m，2H)，3.00-2.81(m，2H)，2.45(s，3H)，2.28-2.22(m，1H)，2.17-1.98(m，2H)，1.93-1.89(m，1H)，1.72-1.50(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝616.5。
步骤2. 1-[2-(4-氨基丁酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(1，3-噻
唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
经由中间物H的去除保护基步骤3制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.57(t，J＝6.1Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44-7.36(m，4H)，4.55(d，J＝9.3Hz，1H)，4.47-4.39(m，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.23(dd，J＝15.8，5.4Hz，1H)，3.73-3.59(m，2H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.76-1.70(m，2H)，0.95(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝516.3。
4-氨基-N-[7-[(4-氨基苯基)甲酰胺基]庚基]苯甲酰胺(中间物Y)
步骤1-4-硝基-N-[7-[(4-硝基苯基)甲酰胺基]庚基]苯甲酰胺
根据使4-硝基苯甲酸(CAS#62-23-7)与庚烷-1，7-二胺(CAS#646-19-5)偶合的中间物X的步骤1的程序制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(t，J＝5.6Hz，2H)，8.35-8.25(m，4H)，8.12-7.99(m，4H)，3.33-3.24(m，4H)，1.55(p，J＝6.9Hz，4H)，1.34(d，J＝4.0Hz，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝429.3。
根据中间物X的步骤1的程序制备表6中的中间物。
表6.根据中间物X的步骤1使用用于偶合的对应胺和4-硝基苯甲酸制备的中间物的表征数据。
步骤2-4-氨基-N-[7-[(4-氨基苯基)甲酰胺基]庚基]苯甲酰胺
在氮气气氛下在室温下向4-硝基-N-[7-[(4-硝基苯基)甲酰胺基]庚基]苯甲酰胺(130mg，0.31mmol)于AcOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加Fe(169mg，3.03mmol)。在氮气气氛下在rt下搅拌所得混合物4h。过滤所得混合物，且用THF(3×60mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液且通过逆相急骤色谱(管柱：Spherical C18，20至40μm，120g；移动相A：水(加10mmol/LHOAc)，移动相B：ACN；流动速率：45mL/min；梯度(B％)：22％至40％，20min；检测器：UV 254/220nm，以31％B收集所要产物)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(100mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(t，J＝5.4Hz，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，4H)，6.84(d，J＝7.9Hz，4H)，5.51(s，4H)，3.20(q，J＝6.3Hz，4H)，1.49(t，J＝6.8Hz，4H)，1.30(d，J＝4.0Hz，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝369.3。
根据制备中间物Y的程序的步骤2制备表7中的中间物。
表7.根据中间物Y的步骤2使用用于还原的对应硝基制备的中间物的表征数据。
(2S，4R)-1-((S)-2-(8-氨基辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲
基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间物AL)
步骤1-N-(7-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯
基]甲基]胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]庚基)氨基甲酸
叔丁酯
在氮气气氛下在室温下向8-[(叔丁氧基羰基)氨基]辛酸(300mg，1.16mmol，CAS#30100-16-4)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(598mg，1.39mmol，CAS#1448189-80-7)于DMA(2mL)中的搅拌溶液中分批添加Et3N(351mg，3.47mmol)和HATU(660mg，1.74mmol)。在rt下再搅拌1h之后，通过反相急骤色谱(管柱，Spherical C18管柱，20-40μm，330g；移动相A：水(加10mmol/L NH4HCO3)，移动相B：ACN；梯度：35％至45％B，10min；检测器：UV 254/220nm，所需洗脱份是在43％B下收集)纯化所得混合物，且减压浓缩并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(685mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.56(t，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，7.41(q，J＝8.5Hz，4H)，6.74(d，J＝6.1Hz，1H)，5.12(d，J＝3.6Hz，1H)，4.55(d，J＝9.4Hz，1H)，4.46-4.42(m，2H)，4.37-4.35(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.65(t，J＝8.7Hz，1H)，3.31(s，2H)，2.88(q，J＝6.7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.28-2.24(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.93-1.89(m，1H)，1.55-1.42(m，2H)，1.37(s，9H)，1.26-1.19(m，8H)，0.94(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝672.5。
步骤2-(2S，4R)-1-[(2S)-2-(8-氨基辛酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-
[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下向N-(7-[[(2S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]庚基)氨基甲酸叔丁酯(1.70g，2.53mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中分批添加TFA(15mL)。在rt下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体的标题化合物(1.4g，97％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(s，1H)，7.52-7.41(m，4H)，4.66(s，1H)，4.64-4.49(m，3H)，4.43-4.29(m，1H)，4.02-3.79(m，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.39-2.19(m，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.69-1.62(m，4H)，1.43-1.37(m，6H)，1.05(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝572.5。
N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AQ)
步骤1-N-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，57.0mmol，9.80mL，CAS#58885-58-8)和丙-2-烯腈(6.06g，114mmol，7.57mL，CAS#107-13-1)于THF(100mL)中的混合物中添加NaOMe(308mg，5.71mmol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释且用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(9.70g，产率74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(s，1H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，3.27-3.16(m，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤2-N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(9.70g，42.49mmol)于MeOH(80mL)中的混合物中添加NH3·H2O(910mg，6.49mmol，1mL，25％溶液)和雷尼镍(Raney-Ni)(3.68g，43.0mmol)。在H2(50Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(9.00g，产率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.97(s，1H)，3.51-3.45(m，4H)，3.26-3.17(m，2H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，1H)，1.79-1.68(m，4H)，1.44(s，9H)。
N-[3-[3-[(4-氨基苯甲酰基)氨基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AR)
在25℃下向N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.29mmol，中间物AQ)和4-氨基苯甲酸(136mg，993μmol，CAS#150-13-0)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(453mg，1.19mmol)和DIEA(256mg，1.99mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，向反应混合物添加0.5mL H2O且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(t，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，3.38-3.33(m，6H)，3.27-3.22(m，2H)，2.99-2.94(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.62-156(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 252.1(M-100+H)+。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(中间物AS)
步骤1-5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸
在rt下向4-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(25g，150mmol，CAS#652-39-1)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加L-氨酸谷氨酰胺(22g，150mmol)。将所得反应混合物加热至90℃且搅拌2h。随后减压蒸发反应混合物，转移至4N HCl水溶液中，且在rt下搅拌所得混合物36h。随后滤出固体沉淀物，用冷水洗涤且减压干燥，得到呈白色固体的5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，63％)。LC-MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮
在rt下向5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，95mmol)于乙腈(200mL)中的搅拌溶液中添加CDI(19g，110mmol)和DMAP(0.14g，1.1mmol)。随后将所得反应混合物加热至90℃且搅拌5h。随后减压蒸发反应混合物。使用硅胶管柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(12g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.16(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.76(m，2H)，5.19-5.14(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)。
4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶
基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物AT)
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-
基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(311mg，1.13mmol，中间物AS)和N-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.03mmol，CAS#101187-40-0)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIEA(265mg，2.05mmol)。在130℃下搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.64-7.53(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.73(t，J＝5.2Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.58-3.44(m，10H)，3.38-3.35(m，2H)，3.04(q，J＝6.0Hz，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.63-2.52(m，2H)，2.05-1.97(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2-4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-
3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，672μmol，FA盐)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL)。在20℃下搅拌反应混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(326mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z449.2。
4-氨基-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-
基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯甲酰胺(中间物AU)
步骤1-N-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-
4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(78.2mg，329μmol)和HATU(163mg，428μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(160mg，329μmol，HCl盐，中间物AT)和DIEA(127mg，989μmol)于DMF(5mL)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物1小时。完成后，将反应混合物倒入水(25mL)中且用EA(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.60(s，1H)，8.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.63-3.57(m，2H)，3.56-3.34(m，15H)，2.94-2.81(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤2-4-氨基-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲
哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯甲酰胺
向N-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，239μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在15℃下搅拌反应混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(144mg，产率91％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 568.3。
(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-甲
酰氯(中间物AV)
步骤1-N-[1，2-双(4-氯苯基)-2-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基氨基]乙基]-4-氯-苯甲
酰胺
在120℃下搅拌4-氯苯甲醛(5g，35.6mmol，CAS#104-88-1)和NH4OAc(10.4g，135mmol)的混合物3小时。完成后，用5％NaOH水溶液(50mL)洗涤混合物，过滤固体，且收集滤饼并真空干燥，得到粗产物。通过用PE/EA(3/1)湿磨来纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(7.6g，产率39％)。LC-MS(ESI+)m/z 543.1(M+H)+。
步骤2-N-[(1S，2R)-2-氨基-1，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在180℃下搅拌N-[1，2-双(4-氯苯基)-2-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基氨基]乙基]-4-氯-苯甲酰胺(3.40g，6.27mmol)于H2SO4(3.0mL)和H2O(3.0mL)的混合溶剂中的混合物4小时。完成后，将混合物冷却至25℃，且随后倒入冰水(100mL)中。用EA(2×15mL)萃取混合物，收集水相且通过NH3·H2O碱化直至pH＝10为止。此后，用DCM(3×20mL)萃取混合物，合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g，产率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.16(m，8H)，3.92(s，2H)，0.00(s，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 264.0(M-NH2)+。
步骤3-(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-
1H-咪唑
在0℃下于N2下向AlMe3(2M，2.59mL)于甲苯(5.0mL)中的混合物中逐滴添加N-[(1S，2R)-2-氨基-1，2-双(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(658mg，1.73mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。完成添加之后，在25℃下搅拌混合物30min，且随后在55℃下搅拌30min，随后在85℃下搅拌30min。冷却至60℃后，添加4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(407mg，1.73mmol，CAS#870007-39-9)于甲苯(5mL)中的溶液。在110℃下搅拌混合物3小时。完成后，在25℃下用罗谢尔盐(罗氏lle salt)(40mL)将反应混合物淬灭，且搅拌2小时。随后，用EA(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(520mg，产率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.06-7.00(m，5H)，6.95-6.88(m，4H)，5.37(s，2H)，4.27-4.19(m，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)+。
步骤4-(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪
唑-1-甲酰氯
向(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(150mg，320umol)于DCM(5mL)中的混合物中添加双(三氯甲基)碳酸酯(190mg，641μmol)和TEA(97.4mg，962μmol，134μL)。在0℃下搅拌混合物1.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到标题化合物(150mg，产率88％)。
4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物AW)
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.7mmol，CAS#57260-71-6)3-溴丙-1-炔(1.53g，12.8mmol，1.11mL)于THF(20mL)中的混合物中添加K2CO3(2.97g，21.5mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，在25℃下用水(10.0mL)将反应混合物淬灭，且随后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(1.0g，产率41％)。
3-(4-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(中间物AX)
步骤1-3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向3-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.00g，13.1mmol，CAS#99548-54-6)于CCl4(50mL)中的混合物中添加NBS(2.80g，15.7mmol)和AIBN(215mg，1.31mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(4.00g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.75(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.91-3.84(m，3H)。
步骤2-3-(4-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.82g，12.3mmol)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(1.70g，10.3mmol，HCl，CAS#2353-44-8)于DMF(50mL)中的混合物中添加TEA(4.18g，41.3mmol，5.75mL)。在75℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释且形成固体。随后，过滤混合物，且收集滤饼并真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.60g，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，7.89-7.73(m，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.47-4.22(m，2H)，3.00-2.85(m，1H)，2.65-2.51(m，2H)，2.09-1.96(m，1H)。
3-[1-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物
AY)
步骤1-4-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]哌
嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，618μmol，中间物AX)和4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(208mg，928μmol，中间物AW)于DMF(2.0mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(43.4mg，61.8μmol)、CuI(11.8mg，61.8μmol)、Cs2CO3(403mg，1.24mmol)和
分子筛(100mg)。在80℃下搅拌混合物2小时。完成后，用H2O(0.5mL)将混合物淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过逆相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(240mg，产率83％)。LC-MS(ESI+)m/z 467.3(M+H)+。
步骤2-3-[1-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向4-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，257μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3.00mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(90.0mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 367.2(M+H)+。
以下酸和胺购自商业供应商：
2-((3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲
基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(CAS#1352066-68-2)(中间物AJ)
十一烷-1，11-二胺(CAS#822-08-2)(中间物AK)
4-[(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-2″-氧代-1″H-二螺[环己烷-1，
2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚]-5′-基酰胺基]苯甲酸(CAS#1410737-34-6)(中间物AM)
4-[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2，2-二
甲基丙基)吡咯烷-2-酰胺基]-3-甲氧基苯甲酸(CAS#1229705-06-9)(中间物AN)
2，2′-(乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙-1-胺)(CAS#929-59-9)(中间物AO)
辛烷-1，8-二胺(CAS#373-44-4)(中间物AP)
N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(CAS#51644-96-3)(中间物AZ)
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-
二酮(中间物BB)
步骤1-4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，CAS#109384-19-2)于无水THF(10mL)中的溶液冷却至0℃，且随后添加NaH(477mg，11.9mmol，60％油状分散液)。在0℃下搅拌反应混合物0.5hr。随后，添加3-溴丙-1-炔(1.18g，9.94mmol，856μL)。在25℃下搅拌所得反应混合物12hr。完成后，用水(1mL)将反应混合物淬灭，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用盐水(20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.38g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物B)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(318mg，1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)、CuI(33.8mg，177μmol)、
分子筛(400mg)和Cs2CO3(1.16g，3.55mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液真空脱气并用N2吹扫若干次，且随后于N2下加热至80℃，保持2小时。完成后，真空浓缩反应混合物以去除DMF。用EA(50mL)和水(20mL)稀释残余物。之后，将有机层分离且用盐水(5mL×2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(222mg，产率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.76-3.66(m，6H)，3.09-3.03(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H-56)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.02mmol)于DCM(30mL)中的混合物中添加TFA(23.1g，202mmol，15mL)。在20℃下搅拌反应混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.50g，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-
二酮(中间物BC)
步骤1-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(9.00g，26.6mmol，中间物B)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g，39.9mmol)和XPhos-Pd-G2(2.09g，2.66mmol)于二噁烷(150mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加K3PO4(11.3g，53.2mmol)。于N2下在80℃下搅拌反应混合物4小时。完成时，过滤反应混合物。滤液经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。用饱和NH4C1(2×50mL)、水(2×50mL)和EA(2×50mL)湿磨残余物且过滤。真空干燥固体，得到呈灰白色固体的标题化合物(8.00g，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+
步骤2-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，18.2mmol)于DMF(20mL)和THF(60mL)中的溶液中添加H2、Pd/C(1.00g，10wt％)和Pd(OH)2(1.00g，3.56mmol，50wt％)。使混合物脱气且用氮气吹扫3次，随后脱气并用氢气吹扫3次。在25℃下在氢气(15psi)气氛下搅拌混合物16hr。完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩合并的滤液，得到呈白色固体的标题化合物(5.60g，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.06-6.92(m，3H)，5.38(m，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.39(m，1H)，2.97-2.81(m，3H)，2.76-2.61(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.81(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.47-1.40(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 287.4(387.3)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌
啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，226μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(85.0mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 343.3(M+H)+。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(中间物BD)
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(20mL)中的溶液中添加TEA(448mg，4.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，221μmol)和Et3SiH(515mg，4.44mmol)。在CO(50Psi)下在80℃下搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物真空浓缩且通过逆相(0.1％FA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(400mg，产率47％)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮(中间物BE)
步骤1-N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲
基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(160mg，556μmol，中间物BD)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，556μmol)于THF(3mL)和DMF(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加AcOH，直至pH＝5-7为止。之后，在20℃下搅拌反应混合物3小时。将NaBH(OAc)3(177mg，835μmol)添加至反应混合物中。在20℃下搅拌混合物12小时。完成后，用水(3滴)将反应混合物淬灭且过滤。真空浓缩滤液。通过逆相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(220mg，产率46％)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，235μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在15℃下搅拌反应混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(220mg，产率100％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.2(M+H)+。
2-(2-溴乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物BF)
步骤1-2-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
0℃下在搅拌下向2-二乙氧基磷酰基乙酸甲酯(2.64g，12.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(501mg，12.5mmol，60％于矿物油中的分散液)0.5小时。接着添加2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.00g，8.36mmol，CAS#203661-69-2)于DMF(10mL)中的溶液。在搅拌下将混合物升温至25℃，保持2小时。完成后，将混合物倒入150mL饱和氯化铵水溶液中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过硅胶管柱色谱[石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1]纯化残余物。获得呈无色油状物的标题化合物(2.00g，产率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65-5.64(m，1H)，3.62(s，3H)，3.35-3.21(m，4H)，2.80(s，2H)，2.50(s，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.38(m，9H)。
步骤2-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
于N2下向2-(2-甲氧基-2-氧代-亚乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.8g，6.09mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg，10％wt)和Pd/C(100mg，10％wt)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，过滤反应混合物且浓缩滤液。获得呈无色油状物的标题化合物(1.7g，纯度80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(s，3H)，3.32-3.24(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.57(td，J＝8.0，16.0Hz，1H)，2.36(d，J＝7.8Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.43-1.34(m，14H)。
步骤3-2-(2-羟乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.70g，5.72mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LiBH4(373mg，17.1mmol)，且在75℃下搅拌混合物4小时。完成后，将混合物冷却至rt且倒入30mL水中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。获得呈无色油状物的标题化合物(1.50g，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57-3.45(m，2H)，3.31-3.23(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.27(d，J＝8.0，16.0Hz，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.41-1.30(m，13H)。
步骤4-2-(2-溴乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(2-羟乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.50g，5.57mmol)和PPh3(4.38g，16.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加CBr4(5.54g，16.7mmol)，且在25℃下搅拌混合物14小时。完成后，将混合物过滤且浓缩。通过硅胶管柱色谱[石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至3∶1]纯化残余物，且获得呈无色油状物的标题化合物(1.50g，产率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38-3.30(m，4H)，3.29-3.23(m，2H)，2.40(J＝8.0Hz，1H)，2.05-1.94(m，4H)，1.59-1.55(m，2H)，1.47-1.39(m，13H)。
3-[4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮(中间物BG)
步骤1-2-(2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-4-基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物B)、2-(2-溴乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.08g，3.25mmol，中间物BF)、双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(33.1mg，29.5μmol)、NiCl2.dtbbpy(5.88mg，14.7μmol)、TTMSS(735mg，2.96mmol)和Na2CO3(626mg，5.91mmol)的DME((24mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射，使用冷却风扇以使反应温度保持在25℃下4hr。完成后，将混合物过滤且浓缩。通过制备型HPLC：逆相(条件：0.1％FA)纯化残余物。获得呈红色固体的标题化合物(400mg，产率26％)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H-56)+。
步骤2-3-(4-(2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-
苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(140mg，274μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.08mL)，且在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物。获得呈白色固体的标题化合物(110mg，产率89％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 411.0(M+H)+。
4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物BH)
步骤1-2-苯甲氧基-6-硝基-苯胺
在-10℃下向2-氨基-3-硝基-苯酚(60.0g，389mmol，CAS#2835-97-4)和K2CO3(107g，778mmol)于DMF(1000mL)中的溶液中添加BnBr(79.9g，467mmol)。随后将反应物升温至25℃且搅拌18小时。完成后，通过添加H2O(1000mL)将反应混合物淬灭，且用乙酸乙酯(3×5000mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶管柱色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(95.0g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.49-7.36(m，5H)，7.04-6.95(m，1H)，6.61(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，6.48(br s，2H)，5.15(s，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 245.6(M+H)+。
步骤2-2-苯甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺
在0℃下向2-苯甲氧基-6-硝基-苯胺(85.0g，348mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(13.9g，348mmol，60％于矿物油中的分散液)且在0℃下搅拌0.5hr。随后添加MeI(49.4g，348mmol，21.6mL)且在25℃下搅拌反应混合物12hr。完成后，通过添加H2O(200mL)将反应混合物淬灭，且用乙酸乙酯(3×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(100g，产率90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.01-6.97(m，1H)，6.60(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(s，3H)。
步骤3-3-苯甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-苯甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(75.0g，290mmol)于EtOH(1500mL)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(327g，1.45mol)。随后在25℃下将反应混合物暴露于超声超声波辐射约30分钟。随后用1M KOH溶液(5000mL)将反应混合物碱化且用DCM(3×5000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤，经NaSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶管柱色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(20.0g，产率30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.32(m，5H)，6.84(t，J＝8.0Hz，1H)，6.49-6.38(m，2H)，5.07(s，2H)，3.91(br s，2H)，2.70(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 229.7(M+H)+。
步骤4-4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-苯甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，87.6mmol)于ACN(600mL)中的溶液中添加CDI(14.2g，87.6mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。完成后，过滤反应混合物，且收集固体，得到呈白色固体的标题化合物(17.0g，产率76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，6.95-6.87(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.47(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 255.0(M+H)+。
3-(4-羟基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BI)
步骤1-3-(4-苯甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲
基]哌啶-2，6-二酮
于N2下在-10℃下经0.5hr向4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.00g，7.87mmol，中间物BH)于THF(60mL)中的混合物中添加KOtBu(1.77g，15.7mmol)。随后逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(7.50g，19.6mmol，中间物A)于THF(20mL)中的溶液，且在-10℃下于N2下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过硅胶管柱色谱(EA)纯化残余物，得到呈蓝色固体的标题化合物(2.20g，产率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.50(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.83(m，4H)，6.66(dd，J＝7.8，13.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.87-4.73(m，2H)，3.73(s，3H)，3.54(s，3H)，3.10-2.98(m，1H)，2.89-2.64(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)。
步骤2-3-(4-羟基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-苯甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(2.00g，4.12mmol)于TFA(10.0mL)中的混合物中添加TfOH(17.0g，113mmol)。将反应混合物加热至60℃且搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物以去除TFA。将残余物倒入水(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和，直至pH＝5为止，且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(500mg，产率43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.81(s，1H)，6.87-6.79(m，1H)，6.60-6.54(m，2H)，5.30(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.97-2.83(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)。
2-甲基磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物BJ)
在0℃下向2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.00g，8.29mmol，CAS#240401-28-9)和TEA(2.10g，20.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(1.14g，9.95mmol)。随后在20℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，用水(50mL)将混合物淬灭，随后用DCM(2×50mL)萃取。有机层用柠檬酸(100m1)、盐水(2×100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(2.60g，产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(t，J＝7.2Hz，1H)，3.38-3.28(m，4H)，2.99(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.51(m，4H)，1.45(s，9H)。
3-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氧基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-
二酮(中间物BK)
步骤1-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氧基-7-
氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向3-(4-羟基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(250mg，908μmol，中间物BI)和
分子筛(250mg)于DMF(4.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(887mg，2.72mmol)和2-甲基磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(870mg，2.72mmol，中间物BJ)，且在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，过滤混合物。用甲酸(0.05mL)将滤液酸化且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(70.0mg，产率15％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，7.00-6.86(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.86(q，J＝6.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.33-3.20(m，4H)，2.96-2.84(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.47-2.30(m，3H)，2.06-1.85(m，4H)，1.59-1.45(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2-3-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氧基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(70.0mg，140μmol)于DCM(3.00mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4.00M，1.00mL)，且在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(60.0mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 399.2(M+H)+。
4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-
基)丁酸(中间物BL)
步骤1-(E)-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-4-基)丁-3-烯酸叔丁酯
于N2下在搅拌下经16小时将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物B)、丁-3-烯酸叔丁酯(2.52g，17.74mmol，CAS#14036-55-6)、DIPEA(2.29g，17.7mmol)、三-邻-甲苯基膦(8.10g，26.6mmol)和Pd(OAc)2(199mg，887μmol)于ACN(50mL)中的混合物加热至100℃。完成后，将混合物过滤且浓缩。通过制备型HPLC：逆相(条件：0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(2.00g，产率56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.14-6.95(m，3H)，6.24-6.03(m，1H)，5.58-5.48(m，1H)，5.38(d，J＝5.2，12.0Hz，1H)，3.88(d，J＝4.4Hz，1H)，3.62-3.47(m，3H)，3.26(d，J＝6.4Hz，1H)，2.99-2.84(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.06-1.94(m，1H)，1.44(s，4H)，1.41(s，3H)，1.25(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
步骤2-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)丁酸叔丁酯
于N2下向(E)-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-烯酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％wt)和Pd(OH)2/C(100mg，10％wt)。使悬浮液真空脱气且用H2气体吹扫若干次。在H2(15psi)下在20℃下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物过滤且浓缩。获得呈白色固体的标题化合物(400mg，产率79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.89-6.81(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.56(s，3H)，2.95-2.89(m，2H)，2.73-2.61(m，2H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.87-1.74(m，3H)，1.41(s，9H)。
步骤3-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)丁酸
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁酸叔丁酯(400mg，996μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3.0mL)，且在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物。获得呈无色油状物的标题化合物(250mg，产率72％)。LC-MS(ESI+)m/z 346.0(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BM)
步骤1-4-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-4-基)丁酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下搅拌4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁酸(150mg，434μmol，中间物BL)和HATU(247mg，651μmol)、DIPEA(280mg，2.17mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物10min，且随后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(161mg，868μmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(0.1mL)将混合物淬灭且浓缩。通过逆相(条件：0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(60.0mg，产率26％)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M-100+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-4-(4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁基)-2，3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，97.3μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)，且在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(40.0mg，产率91％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物BN)
步骤1-N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下，将n-BuLi(2.5M，66.0mL)的溶液添加至溴化甲基三苯基鏻(58.9g，165mmol)于四氢呋喃(200mL)中的混合物中。在-10℃下搅拌30min后，将黄色悬浮液冷却至-78℃且添加N-甲基-N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g，110mmol，CAS#400899-84-5)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。在-78℃下搅拌10min后，使反应混合物缓慢升温至25℃且搅拌3hr。完成后，用饱和氯化铵(20mL)将反应混合物淬灭，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过管柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(23.7g，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.66(s，2H)，4.33-3.94(m，1H)，2.72(s，3H)，2.47-2.32(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)，1.48(m，9H)。
步骤2-N-甲基-4-亚甲基-环己胺
向N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，22.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(7.70g，67.5mmol，5.00mL)。在20℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(5.31g，产率100％，TFA盐)。所述产物不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(s，2H)，3.27-3.06(m，1H)，2.76-2.73(m，3H)，2.50-2.42(m，2H)，2.22-2.05(m，4H)，1.58-1.50(m，2H)。
步骤3-N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-4-亚甲基-环己胺(5.31g，22.2mmol，TFA盐)和NaHCO3(6.53g，77.7mmol，3.02mL)于ACN(50mL)和H2O(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加CbzCl(5.68g，33.3mmol，4.73mL)。在25℃下搅拌反应混合物12hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除ACN，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(4.00g，产率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，4.66(t，J＝1.6Hz，2H)，4.33-4.01(m，1H)，2.79(s，3H)，2.37-2.34(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 260.2(M+H)+。
步骤4-N-(3，3-二氯-2-氧代-螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-(4-亚甲基环己基)氨基甲酸苯甲酯(3.50g，13.5mmol)于二乙醚(70mL)中的溶液中添加Zn/Cu络合物(7g)。随后逐滴添加2，2，2-三氯乙酰氯(7.36g，40.5mmol，4.52mL)于二乙醚(140mL)中的混合物。在30℃下搅拌反应混合物16hr。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中且经由硅藻土垫过滤，且收集滤液。有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(3.80g，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，5.08(s，2H)，4.19-4.02(m，1H)，2.93(s，2H)，2.76(s，3H)，2.37-2.26(m，2H)，1.86-1.62(m，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)+。
步骤5-N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯
在15℃下向N-(3，3-二氯-2-氧代-螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(3.30g，8.91mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加Zn(2.33g，35.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3hr。完成后，过滤反应混合物，且用水(50mL)稀释滤液，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈胶状油状物的标题化合物(2.40g，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，4.20-3.84(m，1H)，2.90-2.68(m，7H)，1.86-1.68(m，6H)，1.55-1.42(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 302.2(M+H)+。
步骤6-N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在0℃下向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.32mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(151mg，3.98mmol)，且在25℃下搅拌混合物1h。完成后，用水(5mL)淬灭反应混合物。真空浓缩混合物以去除甲醇，随后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取溶液。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.00g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，1H)，4.05-3.75(m，1H)，2.79(s，3H)，2.40-2.27(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.71-1.64(m，3H)，1.62-1.51(m，4H)，1.48-1.46(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
步骤7-[7-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基]甲磺酸酯
在0℃下向N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.30mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.00g，9.89mmol，1.38mL)和MsCl(566mg，4.94mmol，383μL)。在20℃下搅拌反应混合物3hr。完成后，用水(10mL)淬灭反应混合物。将有机层分离且用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.26g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，5.01-4.97(m，1H)，4.05-3.74(m，1H)，2.98(s，3H)，2.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.34-2.21(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.74-1.67(m，2H)，1.59-1.36(m，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)+。
步骤8-N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向[7-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基]甲磺酸酯(1.26g，3.30mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加KCN(430mg，6.61mmol，283μL)和TBAI(122mg，330μmol)。将反应混合物加热至120℃，保持16hr。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(570mg，产率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，4.07-3.73(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.78(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.20-2.06(m，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.82-1.78(m，1H)，1.62-1.59(m，2H)，1.54-1.36(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 313.1(M+H)+。
步骤9-N-[2-(氨基甲基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在N2下向N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(370mg，1.18mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加雷尼镍(101mg，1.18mmol)、NH3·H2O(3.37g，31.7mmol，3.70mL，33％溶液)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2(50Psi)下在25℃下搅拌混合物4小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(300mg，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.29(m，5H)，5.15(s，2H)，4.89-4.50(m，2H)，4.04-3.78(m，1H)，2.79(s，3H)，2.69(d，J＝7.2Hz，2H)，2.28-2.20(m，1H)，2.02-1.73(m，6H)，1.48-1.31(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 317.1(M+H)+。
甲基(2-亚甲基螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(中间物BO)
在0℃下向溴化甲基(三苯基)
(1.69g，4.74mmol)于THF(15mL)于中的溶液中添加t-BuOK(532mg，4.74mmol)，随后使混合物升温至40℃且搅拌3hr。随后在0℃下添加含N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(650mg，2.16mmol，经由中间物BN的步骤1至5合成)的THF(5mL)，且使混合物升温至40℃，保持1hr。完成后，用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物。用EA(3×20mL)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过管柱色谱(PE∶EA＝100∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(400mg，产率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.89-4.76(m，2H)，4.09-3.76(m，1H)，2.79(s，3H)，2.41-2.37(m，4H)，1.79-1.76(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.53-1.38(m，4H)。
3-(3-甲基-4-((7-(甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BP)
步骤1-(2-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-4-基)甲基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在25℃下搅拌N-甲基-N-(2-亚甲基螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(1.30g，4.34mmol，中间物BO)和9-BBN(0.5M，8.68mL，CAS#280-64-8)于THF(10mL)中的混合物3hr。将以上混合物添加至3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.20g，6.51mmol，中间物B)、二叔丁基(环戊基)膦；二氯化钯；铁(282mg，434μmol)和K3PO4(2.30g，10.8mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)的混合物中的混合物中。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物4hr。完成后，过滤反应物。通过逆相(FA)纯化滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(1.10g，产率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，1H)，7.49-7.28(m，5H)，7.04-6.91(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.73-3.46(m，3H)，3.20-2.74(m，7H)，2.60-2.35(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.92-1.74(m，3H)，1.68-1.38(m，9H)。
步骤2-3-(3-甲基-4-((7-(甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氢-
1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在N2气氛下向N-[2-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，1.79mmol)于EA(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10wt％)。使悬浮液脱气且用H2气体吹扫3次。在H2(15psi)气氛下在25℃下搅拌混合物4hr。完成后，过滤反应物。浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(700mg，产率92％，纯度90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.92(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30-5.15(m，1H)，3.66(s，3H)，3.02(d，J＝7.2Hz，1H)，2.97-2.90(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.58-2.45(m，1H)，2.41(s，3H)，2.32-2.18(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.93-1.67(m，4H)，1.63-1.42(m，4H)，1.40-1.28(m，2H)，1.20-1.02(m，2H)。
3-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物BQ)
步骤1-N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔基]氨基甲酸苯甲酯
N2气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物B)、CuI(28.1mg，147μmol)、Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)、
分子筛(50.0mg)和二氯化钯；三苯基膦(103mg，147μmol)于DMF(5.00mL)中的混合物中。随后将N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(344mg，2.22mmol，CAS#92136-39-5)于DMF(5.00mL)中的溶液添加至以上溶液中。在80℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，真空浓缩混合物。将残余物用水(15mL)稀释且用EA(3×15mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，9min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(290mg，产率37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.00(d，J＝5.7Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.99-2.82(m，1H)，2.79-2.60(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)，2.11-1.94(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤2-3-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向N-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，72.7μmol)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)，且在25℃下搅拌混合物0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(31mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 335.1(M+Na)+。
3-[3-甲基-4-[2-[(2R)-吗啉-2-基]乙炔基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-
二酮(中间物BR)
步骤1-(2S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g，4.60mmol，CAS#135065-76-8)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(2.15g，5.06mmol)。随后使混合物升温至25℃且搅拌16小时。完成后，将混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭且用碳酸氢钠饱和溶液(20mL)将pH调节至7-8，且随后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(1.5g，粗物质)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，3.83-3.69(m，4H)，3.56-3.54(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，0.98(s，9H)。
步骤2-(2R)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.50g，6.97mmol)和K2CO3(2.89g，20.9mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(1.34g，6.97mmol)。随后在25℃下搅拌混合物且搅拌16hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至50∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(630mg，产率42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40-4.31(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.75-3.52(m，2H)，3.50-3.31(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤3-(2R)-2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]
乙炔基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.01g，2.98mmol，中间物B)、Cs2CO3(2.91g，8.95mmol)、CuI(56.8mg，298μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(209mg，298μmol)和
分子筛(2.98mmol)于DMF(5mL)中的溶液脱气且用氮气吹扫3次，随后添加(2R)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(630mg，2.98mmol)于DMF(5mL)中的溶液。随后在氮气气氛下在80℃下搅拌混合物3hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，产率46％，纯度93％)。LC-MS(ESI+)m/z 413.3(M-56)+。
步骤4-3-[3-甲基-4-[2-[(2R)-吗啉-2-基]乙炔基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
在25℃下向(2R)-2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(40.0mg，85.3μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(4.05mmol，0.3mL)。随后在25℃下搅拌反应混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(40.0mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。
3-[5-(4-氨基丁-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物BS)
步骤1-N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-
炔基]氨基甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物B)、Cs2CO3(1.16g，3.55mmol)、CuI(22.5mg，118μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和
分子筛(1.18mmol)于DMF(4mL)中的溶液脱气且用氮气吹扫三次。接着，添加N-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.42mmol)于DMF(1mL)中的溶液，且随后在80℃下搅拌混合物3hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈绿色固体的标题化合物(300mg，产率41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，7.01(t，J＝5.6Hz，1H)，3.40-3.17(m，1H)，3.15(s，3H)，2.88-2.71(m，2H)，2.66-2.52(m，2H)，2.03-2.01(m，1H)，1.42-1.36(m，1H)，1.35(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z427.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-(4-氨基丁-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
在25℃下向N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，93.7μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(5.94mmol，439μL)。随后在25℃下搅拌反应混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(40.0mg，产率96％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 327.1(M+H)+。
3-[4-(5-氨基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物BT)
步骤1-N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]
戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在rt下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(10.00g，29.57mmol，中间物B)于DMSO(100mL)中的搅拌溶液中添加N-(戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(8.13g，44.36mmol，CAS#151978-50-6)、TEA(50mL)、CuI(0.56g，2.96mmol)和Pd(PPh3)4(3.42g，2.96mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌所得混合物3h。完成后，使所得混合物冷却至rt且过滤。用EtOAc(3×20mL)洗涤滤饼。将滤液用EtOAc(600mL)稀释且用盐水(8×100mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用80％EtOAc/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(11g，85％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，5.34(dd，J＝5.4，12.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99-2.75(m，3H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.21-2.17(m，1H)，1.84-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2-3-[4-(5-氨基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮三氟乙酸酯
在rt下向N-[5-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1，3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(5.50g，12.47mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(10mL)。在rt下搅拌所得混合物2h。完成后，减压浓缩所得混合物，且用Et2O湿磨残余物，得到呈黄色半固体的标题化合物(5.70g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16-7.07(m，2H)，7.05-7.01(m，1H)，5.33(dd，J＝5.5，12.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.15-3.07(m，2H)，2.99-2.84(m，1H)，2.87-2.71(m，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝341.1。
N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物BU)
向3-溴丙-1-炔(1.32g，11.1mmol，CAS#106-96-7)和N-(3-羟丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.6mmol，CAS#98642-44-5)于THF(20mL)中的溶液中添加TBAI(234mg，634μmol)和KI(263mg，1.59mmol)。随后将KOH(698mg，10.6mmol，纯度85％)添加至以上混合物中。在25℃下搅拌反应混合物12hr。完成后，真空浓缩混合物以去除溶剂，将残余物用水(30mL)稀释，随后用EA(3×40mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(1.15g，产率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15-4.11(m，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，
6-二酮(中间物BV)
步骤1-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]
丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
于N2下在80℃下加热含3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物B)、N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(504mg，2.22mmol，中间物BU)、Pd(PPh3)2Cl2(125mg，177μmol)、Cs2CO3(1.45g，4.44mmol)、CuI(33.8mg，177μmol)和
分子筛(150mg)的DMF(8mL)2hr。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率40％)。LC-MS(ESI+)m/z 507.3(M+Na)+。
步骤2-N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙
氧基]丙基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，351μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加Pd/C(0.100g，10％wt)和Pd(OH)2/C(0.100g，10％wt)。在H2(15Psi)气氛下在25℃下搅拌反应混合物10hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，5.44-5.24(m，1H)，3.56(s，3H)，3.44-3.40(m，4H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.76(s，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 511.3(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
向N-[3-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，327μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3.20mL)。在25℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(160mg，产率100％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.90-6.83(m，1H)，5.44-5.24(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.49-3.43(m，4H)，3.00-2.91(m，4H)，2.74-2.53(m，6H)，2.04-1.94(m，1H)，1.90-1.81(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+。
3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BW)
步骤1-3-(3-溴-2-羟基苯基氨基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮
在r.t.下向3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(145mg，0.77mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加2-氨基-6-溴苯酚(200mg，0.64mmol)。加热反应混合物且在140℃下在微波照射下搅拌25min。减压浓缩反应混合物。经由逆相管柱色谱(ACN/H2O，含0.1％TFA)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(80mg，产率30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，6.67-6.59(m，2H)，5.48(d，J＝7.1Hz，1H)，4.76(q，J＝14.3Hz，2H)，4.58-4.40(m，1H)，3.71(s，3H)，3.05-2.89(m，1H)，2.83-2.61(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。LC-MS(ESI+)：m/z 421.1(M+H)+。
步骤2-3-(7-溴-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-
二酮
于N2下在r.t.下向3-(3-溴-2-羟基苯基氨基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(80mg，0.19mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加CDI(46mg，0.284mmol)于THF(5mL)中的溶液。在35℃下搅拌反应混合物12h。随后减压浓缩反应混合物，且经由管柱色谱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(70mg，产率74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.23-7.16(m，4H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(dd，J＝13.3，5.3Hz，1H)，4.89-4.70(m，2H)，3.72(s，3H)，3.04-3.01(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)。LC-MS(ESI+)：m/z 445.1(M+H)+。
步骤3-3-(7-溴-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2，6-二酮
在r.t.下向3-(7-溴-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮(80mg，0.180mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中逐滴添加CAN(690mg，1.26mmol)于0.5mL水中的溶液。在r.t.下搅拌反应混合物2小时。随后用EtOAc(15mL×2)萃取反应混合物，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。经由制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(9.7mg，产率17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，5.42-5.38(m，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.27-2.12(m，1H)。LC-MS(ESI+)：m/z 325.1(M+H)+。
3-[2-氧代-7-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]-1，3-苯并噁唑-3-基]哌啶-2，6-二酮(中
间物BX)
步骤1-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-7-基]丙-2-炔
氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(7-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.54mmol，中间物BW)和4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(441mg，1.85mmol，经由中间物BB的步骤1合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(1.56g，15.3mmol，2.14mL)、CuI(29.3mg，153μmol)、
分子筛(100mg)和Pd(PPh3)2Cl2(107mg，153μmol)。于N2下在80℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，将混合物用H2O(20mL)稀释，随后用EA(2×50mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥、随后过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(260mg，产率34.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，7.31(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.13-2.99(m，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 506.2(M+Na)+。
步骤2-4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-7-基]丙氧基]
哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，496μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，605μmol，10wt％)和Pd(OH)2/C(100mg，10wt％)。在H2(15psi)下在20℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(220mg，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，7.17-7.06(m，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.64-3.57(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.41-3.38(m，1H)，3.00(t，J＝9.0Hz，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.19-2.12(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.39(s，9H)，1.34-1.27(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z510.1(M+Na)+。
步骤3-3-[2-氧代-7-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]-1，3-苯并噁唑-3-基]哌啶-2，6-
二酮
向4-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-7-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，451μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。在20℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(190mg，产率99％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.03(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.99-2.88(m，3H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 388.2(M+H)+。
3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮(中间物BY)
步骤1-4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮
在0℃下向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(50.0g，220mmol，经由中间物B的步骤1至3合成)于DMF(500mL)中的混合物中添加NaH(13.2g，330mmol，60％于矿物油中的分散液)，且搅拌反应混合物30min。随后在0℃下逐滴添加SEMCl(44.0g，264mmol)，且搅拌反应混合物16小时。完成后，将混合物倒入水(500mL)中。通过DCM(3×200mL)萃取混合物，且通过Ns2SO4干燥合并的有机层。过滤混合物且真空浓缩滤液。通过管柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(60.0g，产率76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.21(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，5.24(s，2H)，3.61(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)，0.07(s，9H)。
步骤2-9-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-3，
9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(5.0g，13.9mmol)和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(3.74g，14.6mmol，CAS#173405-78-2)于甲苯(50mL)中的溶液中添加RuPhos(1.31g，2.80mmol)、Pd2(dba)3(1.28g，1.40mmol)、t-BuONa(3.36g，34.9mmol)，且在80℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.4g，产率59％)。LC-MS(ESI+)m/z 531.5(M+1)+。
步骤3-9-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲
酸叔丁酯
向9-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(4.4g，8.29mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加TBAF(10.8g，41.4mmol)，且在75℃下搅拌反应混合物24小时。完成后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，且随后用EA(2×100mL)萃取，用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1，PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(2.3g，产率69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.94-6.85(m，2H)，3.76(s，3H)，3.47-3.40(m，4H)，3.04-2.86(m，4H)，1.79-1.58(m，6H)，1.48(s，9H)，1.46-1.35(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 401.2(M+1)+。
步骤4-9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-4-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下向9-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(2.2g，5.49mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(924mg，8.24mmol)，在0℃下搅拌混合物0.5小时。随后将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.30g，6.04mmol，中间物A)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加至混合物，且在20℃下搅拌反应混合物16小时。完成后，用HCOOH将混合物酸化至pH＝3-5，用水(100mL)稀释，随后用EA(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤且随后真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(2.3mg，产率66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(m，2H)，6.94-6.85(m，2H)，6.84-6.81(m，2H)，6.28(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.03-4.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.50-3.38(m，4H)，3.04-2.97(m，1H)，2.97-2.88(m，4H)，2.87-2.77(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.70-1.61(m，4H)，1.48(s，9H)，1.46-1.37(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 632.5(M+1)+。
步骤5-3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，791μmol)于TFA(2.4mL)中的溶液中添加TfOH(850mg，5.66mmol，500μL)，且在65℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，产率69％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.39(s，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.91-6.83(m，1H)，5.35(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.07-2.97(m，4H)，2.95-2.81(m，5H)，2.72-2.57(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.85-1.66(m，4H)，1.63-1.45(m，4H)。
3-(3-甲基-2-氧代-4-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BZ)
在氮气下在90℃下搅拌3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(10.0g，29.5mmol，中间物B)、三氟(乙烯基)硼酸钾(11.8g，88.7mmol，CAS#13682-77-4)、Cs2CO3(2M于水中，29.5mL)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.69g，2.07mmol)于二噁烷(300mL)中的混合物2hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(5.70g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.40(dd，J＝10.8，17.2Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10-6.98(m，2H)，5.72(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47-5.31(m，2H)，3.54(s，3H)，2.96-2.82(m，1H)，2.79-2.57(m，2H)，2.06-1.94(m，1H)。
2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(中间物CA)
N2下在25℃下向3-(3-甲基-2-氧代-4-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，3.51mmol，中间物BZ)于DMF(20mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加PdCl2(1.24g，7.01mmol，CAS#7647-10-1)。在25℃下搅拌混合物18小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(20mL)稀释且用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈深棕色油状物的标题化合物(260mg，产率24％)。LC-MS(ESI+)m/z 301.9(M+H)+。
3-[4-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2，6-二酮(中间物CB)
步骤1-2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙
基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25℃下向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙醛(200mg，663μmol，中间物CA)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(187mg，663μmol，CAS#896464-16-7)于THF(5mL)中的混合物中一次性添加HOAc(39.8mg，663μmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。随后将NaBH(OAc)3(281mg，1.33mmol)添加至混合物中。在25℃下搅拌混合物1.5小时。完成后，用25℃的水(0.5mL)将反应混合物淬灭，且随后真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：6％-36％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(35.0mg，产率10％)。LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(15.0mg，29.3μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(3.00mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(15.0mg，产率97％，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 412.3(M+H)+。
3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮(中间物CC)
步骤1-7-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-
2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(133mg，591μmol，CAS#236406-55-6)于THF(15mL)和DMF(3mL)中的溶液中添加HOAc(591μmol，33.8μL)和1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(170mg，591μmol，中间物BD)。在80℃下搅拌反应混合物20分钟，随后在0℃下将NaBH(OAc)3(250mg，1.18mmol)添加至混合物中。在25℃下搅拌反应混合物45hr。完成后，用1mL H2O将反应混合物淬灭且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(115mg，产率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44-5.29(m，1H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，3.51(s，6H)，2.96-2.82(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.05-1.97(m，1H)，1.63(s，5H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 498.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向7-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(50.0mg，100μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(54.0mmol，4mL)。在25℃下搅拌反应混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(38mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z 398.2(M+H)+。
3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CD)
步骤1-2-(甲基氨基)-3-硝基-苯甲酸
在0℃下向MeNH2/EtOH(54.0mmol，200mL，30％溶液)的溶液中分批添加2-氟-3-硝基-苯甲酸(10.0g，54.0mmol)。随后在20℃下搅拌反应混合物2hr。完成后，真空浓缩混合物。将残余物用水(100mL)稀释，用柠檬酸酸化至pH＝3-5，搅拌且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(9.60g，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，8.62(s，1H)，8.04(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，2.70(s，3H)。
步骤2-3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮
在0℃下向2-(甲基氨基)-3-硝基-苯甲酸(8.60g，43.8mmol)和DIPEA(17.0g，132mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液中逐滴添加DPPA(12.1g，43.8mmol)。随后在85℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将混合物用MeOH(100mL)稀释，冷却至10-20℃，过滤，且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(6.80g，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，7.58(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.18-7.07(m，1H)，3.34(s，3H)。
步骤3-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌
啶-2，6-二酮
在-10-0℃下向3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮(7.20g，37.3mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加t-BuOK(8.37g，74.6mmol)。一小时后，将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(21.3g，55.9mmol，中间物A)于THF(50mL)中的溶液添加至以上混合物中，且在0-20℃下搅拌反应混合物12hr。完成后，用FA将混合物酸化至pH＝3-5，用水(300mL)稀释，且用EA(2×300mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，随后真空浓缩。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(5.80g，产率37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.17(m，3H)，6.93-6.78(m，2H)，5.67(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.94-4.62(m，2H)，3.72(s，3H)，3.41(s，3H)，3.11-2.98(m，1H)，2.89-2.70(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)。
步骤4-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.00g，4.71mmol)于TFA(20mL)中的溶液中添加TfOH(2mL)。在60℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(900mg，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，7.68(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，5.51(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，2.13-2.06(m，1H)。
步骤5-3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(850mg，2.79mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％wt)。在H2(15Psi)气氛下在20℃下搅拌反应混合物12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈粉红色固体的标题化合物(0.70g，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 275.1(M+H)+。
3-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物CE)
步骤1-6-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向氯-(甲氧基甲基)-三苯基-膦(6.33g，18.4mmol，CAS#1181816-12-5)于甲苯(45mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(2g，18.4mmol)。在10℃下搅拌反应混合物0.5小时。在10℃下向混合物添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.00g，14.2mmol，CAS#4009-98-7)于甲苯(35mL)中的溶液。在70℃下搅拌混合物4小时。随后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物。将残余物用水(20mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶管柱色谱(PE∶EA＝50∶1-15∶1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.20g，产率35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.81(J＝2.4Hz，1H)，3.92(s，4H)，3.56(s，3H)，2.87(d，J＝2.4Hz，2H)，2.79(d，J＝1.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2-6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在25℃下向6-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(400mg，1.67mmol)于DCM(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应物。将混合物真空浓缩，且用水(10mL)稀释，随后用EA(3×45mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶管柱色谱(PE∶EA＝50∶1-15∶1)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(137mg，产率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.84(s，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.46-2.33(m，4H)，1.43(s，9H)。
步骤3-6-[[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基]
甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在25℃下经16小时向6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80.0mg，355μmol)、3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(97.4mg，355μmol，中间物CD)于二噁烷(4.5mL)中的溶液中添加Ti(OEt)4(162mg，710.22μmol)。随后向混合物添加NaBH3CN(44.6mg，710μmol)，且在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将反应物用水(20mL)淬灭且用EA(3×60mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(137mg，产率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.20-5.11(m，1H)，3.96(s，2H)，3.85(s，2H)，3.73(s，3H)，3.57(d，J＝6.4Hz，1H)，3.13(d，J＝7.2Hz，2H)，2.96(s，1H)，2.89(s，1H)，2.40-2.33(m，3H)，2.29-2.24(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.05(s，4H)，1.98-1.91(m，3H)，1.44(s，9H)，0.08(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 384.2(M+H)+。
步骤4-3-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向6-[[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氨基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70.0mg，145μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(70.0mg，产率97，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.58(d，J＝2.4Hz，2H)，6.86(t，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，2H)，6.42(d，J＝8.2Hz，2H)，5.28(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.04(d，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.70-2.56(m，2H)，2.50(d，J＝1.6，3.5Hz，11H)，2.46-2.39(m，1H)，2.36-2.28(m，2H)，2.04-1.90(m，3H)，1.53(s，1H)。
3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)丁-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CF)
步骤1-丁-3-炔-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-丁-3-炔基氨基甲酸叔丁酯(7g，41.4mmol，CAS#149990-27-2)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.99g，49.6mmol，60％于矿物油中的分散液)。在0℃下搅拌混合物0.5hr，随后添加MeI(11.7g，82.7mmol)，且在40℃下搅拌混合物15.5hr。完成后，通过饱和氯化铵水溶液(250mL)将反应混合物淬灭且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用氯化钠溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(4.5g，产率59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(m，2H)，2.92(s，3H)，2.45-2.37(m，2H)，1.97(t，J＝2.8Hz，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-(4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)丁-3-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.54g，4.55mmol，中间物B)、Cs2CO3(4.45g，13.7mmol)、CuI(86.6mg，455μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(319mg，455μmol)和
分子筛(500mg)于DMF(10mL)中的溶液脱气且用氮气吹扫3次，随后添加N-丁-3-炔基-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，5.46mmol)于DMF(5mL)中的溶液。在氮气气氛下在80℃下搅拌混合物3hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈绿色固体的标题化合物(1.40g，产率61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(dd，J＝12.8，5.6Hz，1H)，3.53-3.49(m，2H)，3.77(s，3H)，2.97(s，3H)，2.94-2.63(m，6H)，2.27-2.18(m，1H)，1.47(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 341.1(M+H-Boc)+。
步骤3-3-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)丁-1-炔-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，227μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL)。在25℃下搅拌混合物0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，产率96％)。LC-MS(ESI+)m/z 341.3(M+H)+。
3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-甲基-哌啶-2，6-二酮
(中间物CG)
步骤1：3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-甲基-哌啶-2，6-二酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1g，2.96mmol，中间物E)于DMF(30mL)中的溶液中添加MeI(848mg，5.97mmol，371μL)和K2CO3(2.05g，14.8mmol)，且在氮气气氛下在25℃下搅拌反应混合物12h。完成后，将反应混合物分配于EtOAc(100×2mL)与水(50mL)之间，且用盐水(50mL)洗涤经分离有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。通过管柱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶7)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(518mg，1.47mmol，产率50％)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δppm 7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.2，5.6Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.43(s，3H)，3.00-3.08(m，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.69(qd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，2.21(dtd，J＝12.8，5.2，5.2，2.8Hz，1H)。
步骤2：N-[5-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊-4-炔基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-甲基-哌啶-2，6-二酮(0.3g，851μmol)和N-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯(240.00mg，1.31mmol，CAS#151978-50-6)于DMSO(5mL)中的溶液中分批添加Pd(PPh3)4(110mg，95.2μmol)、CuI(20mg，105μmol)和TEA(872.40mg，8.62mmol，1.20mL)。在氮气气氛下在80℃下搅拌所得混合物6h。完成后，将反应物分配于乙酸乙酯(100mL×2)与水(50mL)之间。将经分离有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且蒸发至干燥。通过管柱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈淡红色固体的标题化合物(290mg，638μmol，产率75％)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δppm 7.73-7.66(m，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.27(s，3H)，3.10-2.97(m，1H)，2.93-2.80(m，1H)，2.72(qd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.27-2.18(m，1H)，1.82(q，J＝6.8Hz，2H)，1.58(s，2H)，1.47(s，9H)。
步骤3：N-[5-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
于N2下向N-[5-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，264umol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(300.00mg，253.31μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2气氛下在25℃下搅拌所得混合物12h。完成后，将残余物用MeOH洗涤，过滤，且蒸发至干燥。通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(110mg，240μmol，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z：459.3(M+H)+。
步骤4：3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-甲基-哌啶-2，6-
二酮
在氮气气氛下向N-[5-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，240μmol)于DCM(1mL)中的溶液中一次性缓慢添加TFA(308mg，2.70mmol，0.2mL)，且在25℃下搅拌所得溶液12h。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM和TFA。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-45％，8min)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(60mg，167.39μmol，产率69.78％)。LC-MS(ESI+)m/z：359.2(M+H)+。
3-[5-[2-[1-(3-氨基环丁烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CH)
步骤1-3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔
基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(800mg，2.37mmol，中间物E)、3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(857mg，4.73mmol CAS#287093-01-5)、Pd(PPh3)2Cl2(166mg，236μmol)、CuI(22.5mg，118μmol)和Cs2CO3(2.31g，7.10mmol)于DMF(16mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物6hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(900mg，产率78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.11(s，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.32(s，1H)，7.16-7.12(m，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.85(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(tt，J＝6.1，8.6Hz，1H)，3.27(d，J＝5.6Hz，3H)，2.86(d，J＝5.6Hz，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.59(d，J＝18.8Hz，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.43-1.38(m，9H)。
步骤2-3-[5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
向3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.14mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.1mmol，1mL)，且在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，从而得到呈棕色油状物的标题化合物(360mg，粗物质)。LC-MS(ESI+)m/z 339.1(M+H)。
步骤3-N-[3-[3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向HATU(525mg，1.38mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷甲酸(229mg，1.06mmolCAS#1008773-79-2)、DIEA(687mg，5.32mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加3-[5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(360mg，1.06mmol)，且在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，产率17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.14-10.84(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.22(s，1H)，7.10-7.03(m，3H)，5.29(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，4.02-3.88(m，4H)，3.76(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，3.06(J＝4.0，7.2Hz，1H)，2.87-2.75(m，4H)，2.66-2.58(m，2H)，2.00-1.92(m，4H)，1.28(s，9H)。
步骤4-3-[5-[2-[1-(3-氨基环丁烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，186umol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.40mmol)，且在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，从而得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，产率95％)。LC-MS(ESI+)m/z436.2(M+H)。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(中间物CI)
步骤1-(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
向500mL 3颈圆底烧瓶中装入6-氯吲哚啉-2-酮(89.6g，535mmol，CAS#56341-37-8)、3-氯-2-氟-苯甲醛(84.8g，535mmol，CAS#85070-48-0)、MeOH(1700mL)和哌啶(9.11g，107mmol)。在65℃下搅拌混合物5h，随后在25℃下12h。完成后，过滤反应混合物，且减压干燥滤饼，得到标题产物(160g，产率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.87(s，1H)，7.82-7.63(m，2H)，7.56(s，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-6.77(m，2H)。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮
在140℃下经12小时将(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亚甲基]吲哚啉-2-酮(50g，162mmol)、(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(49.3g，194mmol，CAS#282735-66-4)和环己酮(31.8g，324mmol，33.6mL)溶解于THF(75mL)和甲苯(750mL)中。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(160g，纯度97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.79(s，1H)，7.95(t，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.33-7.20(m，4H)，7.18-7.09(m，4H)，7.07-6.98(m，2H)，6.86-6.75(m，3H)，6.66(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44(d，J＝11.2Hz，1H)，4.90(d，J＝2.8Hz，1H)，4.58(d，J＝11.2Hz，1H)，2.39(d，J＝12.8Hz，1H)，2.24-2.09(m，1H)，1.42-1.18(m，4H)，1.10-0.78(m，1H)。
步骤3-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-氧代-二螺
[BLAH]甲酸甲酯
将H2SO4(9.07g，92.5mmol，4.93mL)添加至中间物氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮(9.0g，14.03mmol)溶解于MeOH(70mL)中的溶液，且将所得溶液加热至50℃，保持5小时。完成后，将反应混合物冷却至0℃且用饱和碳酸氢钠溶液缓慢中和。用乙酸乙酯萃取水溶液，且有机层经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到残余物。通过逆相急骤[ACN/(0.1％FA/水)，0％至90％]纯化残余物，得到标题化合物(7.0g，纯度84.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.74-7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.2Hz，4H)，7.25(d，J＝7.6Hz，6H)，7.19-7.11(m，6H)，7.10-6.98(m，4H)，6.94-6.88(m，1H)，6.65-6.58(m，1H)，5.39-5.27(m，1H)，4.89-4.75(m，1H)，4.42-4.29(m，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.40(s，3H)，2.22-2.12(m，1H)，2.05-1.94(m，3H)，1.40-1.32(m，2H)，1.28-1.13(m，3H)。
步骤4-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
所得中间物氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(7.0g，10.3mmol)溶解于ACN(78mL)中，随后添加CAN(11.3g，20.7mmol)，之后添加H2O(78mL)。在25℃下搅拌反应物30min。完成后，通过添加混合物至低温饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水层。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.58g，纯度31％)。LC-MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+。
步骤5-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸
将氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(2.00g，4.19mmol)溶解于THF(14mL)，且添加LiOH.H2O(527mg，12.5mmol)，之后添加水(14mL)和MeOH(2mL)，且在25℃下搅拌反应物15min。完成后，添加水(20mL)，且用2M HCl缓慢中和反应物，且搅拌悬浮液15min。将所得沉淀物过滤，用水洗涤，得到标题化合物(1.50g，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.75-10.57(m，1H)，10.55(s，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.54-4.47(m，1H)，3.18-3.15(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，1.83-1.70(m，2H)，1.64-1.52(m，3H)，1.51-1.43(m，2H)，1.42-1.34(m，1H)，1.04-0.92(m，1H)，0.89-0.77(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 463.2(M+H)+。
N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-(2-氨基乙氧基)-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-
基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]乙
基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间物CJ)
步骤1-(S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐
在氮气气氛下在0℃下向3，5-二碘酪氨酸(264g，609.72mmol，CAS#18835-59-1)于浓HCl(3L)中的搅拌溶液中分批添加DME(300mL)、聚甲醛(329g，3658.38mmol)。在氮气气氛下在70℃下搅拌所得混合物16h。冷却至0℃后，沉淀固体且通过过滤收集。滤饼用DME(3×100mL)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(170g，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04(s，1H)，10.23(s，2H)，7.71(s，1H)，4.31(dd，J＝4.9，11.0Hz，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝445.8。
步骤2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
在氮气气氛下在0℃下向(3S)-7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(300g，623.12mmol)于1N NaOH(2.00L)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(149g，685.41mmol)于THF(500mL)中的溶液。在rt下搅拌6h，用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀固体且用水(3×20mL)洗涤。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤且经无水MgSO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。将此残余物与来自滤饼的固体合并，且自水层进行回收，得到呈浅黄色固体的标题化合物(320g，产率94％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，9.35(s，1H)，7.59(s，1H)，4.72(ddd，J＝3.0，6.2，50.7Hz，1H)，4.44(dd，J＝17.3，20.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.4，17.3Hz，1H)，3.13-2.90(m，2H)，1.43(d，J＝23.8Hz，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝543.9。
步骤3-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
在氮气气氛下向(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-6，8-二碘-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸(320g，587.03mmol)于MeOH(800mL)中的溶液中添加TEA(131g，1291.43mmol)和Pd/C(62.47g，10wt％)。在使用氢气球的氢气气氛下在rt下将混合物氢化24h。完成后，反应混合物经由硅藻土垫过滤且减压浓缩。将残余物用水(1.5L)稀释且用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀固体且用水(3×50mL)洗涤。真空干燥固体，得到呈浅黄色固体的标题化合物(150g，产率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，9.26(s，1H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62-6.50(m，2H)，4.87-4.22(m，3H)，3.10-2.90(m，2H)，1.43(d，J＝26.0Hz，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M-1)]-＝292.1。
步骤4：(S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)胺甲酰基)-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸(150g，511.39mmol)和(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(90.34g，613.67mmol，CAS#23357-46-2)于DMF(1.5L)中的搅拌混合物中分批添加DIEA(198g，1.53mol)和HATU(233g，613.67mmol)。在rt下搅拌所得混合物2h。用水(3L)将所得混合物淬灭且用Et2O(5×200mL)萃取。将合并的有机层用水(5×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱用2％至30％乙酸乙酯/石油醚纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(190g，产率88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69-7.63(m，1H)，7.12-6.98(m，4H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78-4.60(m，1H)，4.53(d，J＝15.2Hz，1H)，3.14-3.06(m，2H)，2.86-2.64(m，3H)，2.04-1.83(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.51(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝423.3。
步骤5-(S)-7-羟基-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲 酰胺盐酸盐
在0℃下向(3S)-7-羟基-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(190g，450mmol)于THF(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1，4-二噁烷(250M1，4M)。在rt下搅拌反应混合物16h。完成后，减压浓缩混合物。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝232.3。
步骤6-((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)胺甲酰基)-3，4-二
氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酸(182g，786.13mmol)和(3S)-7-羟基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(235g，655.11mmol)于DMF(1L)中的搅拌混合物中分批添加DIEA(254g，1.96mol)和HATU(299g，786.13mmol)。在rt下搅拌所得混合物2h。完成后，用水(3L)将反应物淬灭且用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机层用水(2×2L)和盐水(2×500mL)洗涤，随后经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用1％至30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(154.5g，产率44％)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝536.3。
步骤7-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((2，2-二甲基-3，3-二苯基-4，7，10-三氧杂-3-
硅杂十二烷-12-基)氧基)-3-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)胺甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2
(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[(2S)-1-[(3S)-7-羟基-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(154g，288.23mmol)于二噁烷(700mL)和DCM(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1，4-二噁烷(350mL)。在rt下搅拌所得混合物16h。完成后，减压浓缩混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(dd，J＝2.1，7.1Hz，1H)，7.16-7.05(m，5H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.8，7.7Hz，1H)，4.95(d，J＝14.6Hz，1H)，4.67(dd，J＝5.8，9.1Hz，1H)，4.63-4.58(m，2H)，3.37(s，4H)，3.15(dd，J＝5.9，15.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝9.2，15.0Hz，1H)，2.88-2.71(m，2H)，1.96(ddt，J＝4.3，10.8，13.3Hz，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.26(s，9H)，1.15(d，J＝10.2Hz，2H)；LC/MS(ESI，m/z)∶[(M+1)]+＝436.3。
步骤8-((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1，23，4-四氢萘-1-基)胺甲酰
基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲
基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(3S)-2-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-7-羟基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(145g，307.18mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙酸(74.92g，368.62mmol)于DMF(1.5L)中的搅拌混合物分批添加DIEA(119g，921.55mmol)和HATU(140g，368.62mmol)。在rt下搅拌所得混合物2h。完成后，用水(5L)将反应物淬灭且用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机层用水(2×2L)、盐水(2×500mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用1％至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(110g，产率58％)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝621.4。
步骤9-N-[(1S)-h-[[2S)-1-[(3S)-7-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]-3-
[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧
代丁-2-基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在rt下向N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-羟基-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.00g，16.11mmol)和4-甲基苯磺酸2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酯(8.35g，24.16mmol)于乙腈(200mL)中的搅拌混合物中分批添加K2CO3(4.45g，32.22mmol)。在80℃下搅拌所得混合物16h。减压浓缩所得混合物。通过硅胶管柱色谱，用1％至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(11g，产率86％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.67(m，4H)，7.33-7.00(m，4H)，6.99-6.58(m，3H)，5.13-4.90(m，2H)，4.70-4.50(m，3H)，4.34-4.26(m，2H)，4.13-4.09(m，2H)，3.82-3.73(m，2H)，3.10-2.98(m，2H)，2.93-2.68(m，4H)，1.95-1.55(m，4H)，1.58-1.40(m，10H)，1.32-1.28(m，2H)，1.09(s，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝794.4。
步骤10-N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-(2-氨基乙氧基)-3-[[(1R)-1，2，3，4-四
氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰
基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在rt下搅拌N-[((S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(11.00g，13.86mmol)和NH2NH2.H2O(5.00mL，102.87mmol)于EtOH(150.00mL)中的溶液2h。过滤所得混合物，且用乙醇(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过逆相急骤色谱(管柱：Spherical C18 Column，20-40μm，330g；移动相A：水(加10mM FA)；移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：25min内30％B至50％B；检测器：UV 254/220nm，以43％B收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(6.7g，产率73％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28-7.25(m，1H)，7.17-7.00(m，4H)，6.97-6.79(m，2H)，5.50(s，1H)，5.23-4.90(m，2H)，4.78-4.50(m，3H)，4.31-4.03(m，2H)，3.33-3.17(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)，2.88-2.77(m，5H)，2.01-1.59(m，4H)，1.50-1.47(m，10H)，1.37-1.23(m，2H)，1.11-1.08(m，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝664.4。
4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲
基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸(中间物CK)
步骤1-4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺 酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸甲酯
向2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酸(250mg，439μmol，CAS#1352066-68-2)、1-甲基咪唑(126mg，1.54mmol，122μL)和六氟磷酸[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵(148mg，527μmol)于ACN(2mL)中的混合物中添加4-氨基苯甲酸甲酯(79.7mg，527μmol，CAS#619-45-4)。在25℃下搅拌反应混合物5hr。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物，其中过滤沉淀的白色固体，得到呈淡黄色固体的标题化合物(300mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z723.4(M+Na)+。
步骤2-4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺
酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸
向4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸甲酯(280mg，399μmol)于THF(4mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(83.7mg，2.00mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释且用HCl(1N)酸化至pH＝5-6，随后用EA(2×10mL)萃取残余物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(350mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，10.49(s，1H)，7.98-7.62(m，5H)，7.52-6.97(m，5H)，6.92-6.82(m，2H)，5.03(d，J＝11.2Hz，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.18(d，J＝13.2Hz，1H)，3.13-3.03(m，2H)，2.65(d，J＝13.6Hz，1H)，2.21-2.04(m，3H)，0.87(t，J＝7.6Hz，9H)，0.57(d，J＝6.4Hz，3H)，0.44(d，J＝6.8Hz，3H)。
N-[1[1-[1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，5-二甲基-2-氧
代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物CL)
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]
哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.71mmol，经由中间物CT的步骤1合成)于THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(408mg，171μmol，10wt％)和Pd(OH)2(120mg，171μmol，20wt％)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次，且在25℃下在H2(15psi)下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(730mg，1.55mmol，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 371.1(M-100)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.49mmol)的溶液中添加TFA(508mg，4.46mmol)和DCM(28mL)，且在25℃下搅拌混合物1.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(950mg，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 371.0(M+H)+。
步骤3-N-[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙基]-1-哌啶基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(430mg，887μmol TFA)和
分子筛(87.0mg，21.7mmol)于DMA(12mL)和THF(6mL)中的溶液中添加DIEA(114mg，887μmol)。搅拌所得混合物0.25小时。随后添加AcOH(53.3mg，887μmol)，且添加N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.96g，8.88mmol)以将pH调节至6。在25℃下搅拌混合物0.25小时。接着，在0℃下将NaBH(OAc)3(940mg，4.44mmol)添加至混合物中且在60℃下搅拌7.5小时。完成后，用水(5mL)将混合物淬灭且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/甲醇＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(70.0mg，产率13％)。LC-MS(ESI+)m/z 576.4(M+H)+。
步骤4-N-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，5-二甲
基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]-1-哌啶基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，121μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(41.5mg，364μmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(100mg，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 476.3(M+H)+。
4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]环己烷甲酰胺(中间物CM)
步骤1-N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基胺甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸(76.6mg，315μmol，CAS#53292-89-0)和3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，262μmol，HCl盐，中间物R)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加HATU(129mg，341μmol)和DIEA(169mg，1.31mmol)。在25℃下搅拌反应溶液2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤[ACN/(含0.1％FA的水)，0％至90％]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.64(t，J＝5.6Hz，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，3.00(q，J＝6.8Hz，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.77-2.57(m，4H)，2.07-1.89(m，2H)，1.77(d，J＝10.0Hz，2H)，1.70-1.52(m，4H)，1.43-1.35(m，11H)，1.32-1.21(m，3H)，1.19-1.03(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 570.4(M+H)+。
步骤2-4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊基]环己烷甲酰胺
于N2下在25℃下向N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，52.6μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.2mL)，且在25℃下搅拌混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(25mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 470.2(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(中间物CN)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-二苯基-二螺[BLAH]二酮
向(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亚甲基]吲哚啉-2-酮(1.00g，3.25mmol，经由中间物CI的步骤1合成)于THF(2mL)和甲苯(20mL)中的溶液中添加4，4-二甲基环己酮(819mg，6.49mmol)和(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(986mg，3.89mmol，CAS#282735-66-4)。随后在140℃下搅拌混合物3hr。完成后，通过乙酸乙酯(25mL)将混合物稀释，且用盐水(25mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，产率34％)。LC-MS(ESI+)m/z 689(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-二甲基-氧
代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-二苯基-二螺[BLAH]二酮(1.00g，1.49mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加H2SO4(1.10g，11.2mmol，0.6mL)，且在50℃下搅拌混合物12hr。完成后，向混合物添加碳酸氢钠以将pH调节为＜7，且随后用乙酸乙酯(200mL)萃取混合物。通过硫酸钠干燥有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，产率32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，7.52(d，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.4Hz，2H)，7.34-7.25(m，1H)，7.23-7.10(m，9H)，7.08-6.97(m，3H)，6.95-6.88(m，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.75(d，J＝3.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.43(s，3H)，1.99(s，1H)，1.31-1.12(m，3H)，1.01-0.92(m，4H)，0.88-0.82(m，3H)，0.80-0.75(m，1H)，0.52(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 701(M+H)+。
步骤3-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(350mg，498μmol)于H2O(2.0mL)和ACN(2.0mL)中的溶液中添加CAN(546mg，997μmol)，且在25℃下搅拌混合物15hr。完成后，将混合物倒入水(50mL)中且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。通过硫酸钠干燥有机层，且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(140mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.56(t，J＝6.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，4.76(d，J＝9.6Hz，1H)，4.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.04(m，J＝8.0Hz，1H)，3.58(s，3H)，1.99(s，1H)，1.92-1.75(m，2H)，1.57-1.37(m，3H)，1.25-1.03(m，4H)，1.01-0.93(m，1H)，0.86(s，3H)，0.61(s，3H)。
步骤4-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(140mg，277μmol)于THF(3.0mL)和H2O(3.0mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(23.3mg，554μmol)，且在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，向混合物添加盐酸盐以将pH调节至6。随后将混合物过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71-10.43(m，1H)，7.63-7.43(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)，7.20-7.05(m，2H)，6.87-6.62(m，2H)，4.69(d，J＝9.6Hz，1H)，4.56-4.47(m，1H)，4.39-4.38(m，1H)，1.69-1.41(m，4H)，1.38-1.13(m，4H)，0.87(d，J＝10.4Hz，3H)，0.63(d，J＝8.0Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
3-[5-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CO)
步骤1-N-[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
继而向3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，545μmol，中间物CT)于THF(3mL)中的溶液中添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(124mg，546μmol，CAS#181308-56-5)、AcOH(65.06mg，1.09mmol)和NaBH(OAc)3(173mg，819μmol)。在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，用NH4Cl(2mL)和盐水(4mL)将混合物淬灭，随后用EA(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(110mg，产率34％)。LC-MS(ESI+)m/z 578.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，104μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(385mg，3.38mmol)，且在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈红色固体的标题化合物(40.0mg，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 478.3(M+H)+。
3-[5-[2-[1-(4-氨基环己烷羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CP)
步骤1-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]哌啶-1-羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
将3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(70.0mg，145μmol，TFA盐，中间物CT)和DIEA(94.1mg，728μmol)混合于DMF(1.5mL)中，继而将4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸(35.5mg，145.7μmol，CAS#130309-46-5)和HATU(66.5mg，175μmol)添加至混合物中。随后在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，用盐水(10mL)将混合物淬灭，随后用EtOAc(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗物质。通过Pre-TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化粗物质，得到呈白色粉末的标题化合物(70.0mg，产率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19-8.04(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45-4.31(m，1H)，4.04-3.89(m，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.45-3.42(m，3H)，3.34(s，2H)，3.00-2.66(m，4H)，2.51-2.37(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.05(s，2H)，1.90(dd，J＝2.4，12.8Hz，2H)，1.82-1.64(m，6H)，1.45(s，11H)，1.19-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI-)m/z 536.3(M-C4H9)+。
步骤2-3-[5-[2-[1-(4-氨基环己烷羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，118μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(385mg，3.38mmol)，且在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，产率56％)。LC-MS(ESI+)m/z 492.4(M+H)+。
C4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]苯甲酰胺(中间物CQ)
步骤1-N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基胺甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(450mg，1.31mmol，中间物R)和4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(281mg，1.19mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(767mg，5.94mmol)和HATU(587mg，1.54mmol)。在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，过滤反应混合物，真空浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到标题化合物380mg，产率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.59(s，1H)，8.27(m，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11-6.95(m，2H)，6.87(J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.33(d，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.26-3.18(m，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.75-2.54(m，4H)，2.05-1.95(m，1H)，1.70-1.58(m，4H)，1.49(s，9H)，1.39-1.32(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 564.2(M+H)+。
步骤2-C4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊基]苯甲酰胺
向N-[4-[5-[1-(2.6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，141μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.60mL)，且在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(50mg，产率60％)。LC-MS(ESI+)m/z 464.2(M+H)+。
3-[5-[2-[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CR)
步骤1-3-[3-甲基-5-[2-[1-[(4-硝基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.08mmol，TFA)于ACN(15mL)中的溶液中添加TEA(421mg，4.16mmol)、KI(34.5mg，208μmol)和1-(氯甲基)-4-硝基-苯(357mg，2.08mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(712mg，产率60％)。LC-MS(ESI+)m/z 602.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-甲基-5-[2-[1-[(4-硝基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(20.0mg，39.8μmol)于AcOH(0.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液中添加Zn(26.0mg，398μmol)，且在25℃下搅拌混合物2小时。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(20.0mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
3-[5-[2-[1-(5-氨基四氢吡喃-2-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CS)
步骤1-N-[6-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]哌啶-1-羰基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
用1-甲基咪唑(214mg，2.60mmol)将3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，624μmol，中间物CT)和(2S，5R)-5-(叔丁氧羰基氨基)四氢吡喃-2-甲酸(128mg，520μmol，CAS#603130-13-8)于ACN(6mL)中的溶液调节至pH＝8，且随后添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(438mg，1.56mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5hr。完成后，用水(10mL)将混合物淬灭且用EA(2×20mL)萃取。随后用盐水(2×10mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶管柱色谱(EA，洗脱约100％)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(120mg，产率36％)。LC-MS(ESI+)m/z 594.4(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-[1-(5-氨基四氢吡喃-2-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[6-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(50mg，84.2μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol)，且在0℃下搅拌混合物1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈红色固体的标题化合物(50mg，产率98％)。LC-MS(ESI-)m/z 494.2(M+H)+。
乙基3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮(中间物CT)
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔
基]哌啶-1-甲酸乙基叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物E)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.23g，10.6mmol，CAS#287192-97-6)于ACN(30mL)中的溶液中添加TEA(4.49g，44.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(622mg，887μmol)和CuI(84.4mg，443μmol)，使其脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16hr。将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1.5)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(2.70g，产率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.15(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.43(s，3H)，3.26(ddd，J＝3.2，8.4，13.2Hz，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)，2.73(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.69(tdd，J＝4.0，8.4，12.8Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2-乙基3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.02mmol)。在25℃下搅拌混合物6hr。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(490mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 367.1(M+H)+。
乙基3-[5-[2-[1-(4-氨基苯甲酰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CU)
步骤1-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]哌啶-1-羰基]苯基]氨基甲酸乙基叔丁酯
向4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(222mg，936μmol，CAS#66493-39-8)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(484mg，3.75mmol)和HATU(356.14mg，936.65μmol)。搅拌反应混合物30分钟，随后添加3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，624μmol，TFA，中间物CT)，且在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，用水(10mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗物质。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的化合物(300mg，产率57％)。LC-MS(ESI+)m/z 586.2(M+H)+。
步骤2-乙基3-[5-[2-[1-(4-氨基苯甲酰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下搅拌N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，170μmol)于TFA(1mL)和DCM(5mL)中的溶液1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状物的化合物(100mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物CV)
步骤1-4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲
基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(200mg，696μmol，中间物BD)、4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(218mg，766μmol，CAS#845305-83-1)于DMF(2.00mL)和THF(2.00mL)中的溶液中添加HOAc(83.6mg，1.39mmol)。在80℃下搅拌混合物0.5hr。随后添加NaBH(OAc)3(295mg，1.39mmol)，随后在20℃下搅拌混合物16hr。完成后，通过添加水(0.5mL)将反应物淬灭，且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，产率46％)。LC-MS(ESI+)m/z 556.3(M+H)+
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，270μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3.00mL)，随后在20℃下搅拌混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，产率75％，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.36-9.07(m，1H)，7.51-7.33(m，1H)，7.24(s，1H)，7.09(s，1H)，5.45(dd，J＝4.6，12.0Hz，1H)，4.70-4.47(m，1H)，4.02-3.68(m，2H)，3.66(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.88(d，J＝5.8Hz，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.14-1.91(m，5H)，1.91-1.75(m，2H)，1.75-1.58(m，2H)。
N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(中间物CW)
步骤1-(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
在0℃下向[(2R)-吗啉-2-基]甲醇(2.50g，16.2mmol，HCl，CAS#156925-22-3)、NaHCO3(4.10g，48.8mmol)于ACN(80.0mL)和H2O(80.0mL)的混合溶剂中的溶液中逐滴添加CbzCl(4.16g，24.4mmol，3.47mL)。随后在25℃下搅拌混合物16hr。完成后，真空浓缩混合物以去除ACN。随后用EA(2×20mL)萃取混合物，且真空浓缩合并的有机层。通过硅胶管柱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(3.7g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，5H)，5.17(d，J＝2.0Hz，2H)，4.08-3.88(m，3H)，3.77-3.65(m，1H)，3.63-3.46(m，3H)，3.13-2.73(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)。
步骤2-(2R)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
在0℃下向(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(3.70g，14.7mmol)和TEA(4.47g，44.1mmol)于DCM(40.0mL)中的溶液中添加MsCl(2.53g，22.0mmol)，随后在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，将混合物用DCM(20mL)稀释且用H2O(3×30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.85g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.33(m，5H)，5.20-5.15(m，2H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.10-3.83(m，3H)，3.80-3.65(m，1H)，3.63-3.48(m，1H)，3.08(s，3H)，3.07-2.75(m，2H)。
步骤3-(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯
向(2R)-2-(甲基磺酰氧基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(4.3g，13.0mmol)于EtOH(10.0mL)中的溶液中添加MeNH2(40.5g，391mmol，30％乙醇溶液)，且于100mL高压釜中在80℃下搅拌混合物16hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.45g，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 265.1(M+H)+。
步骤4-(2S)-2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]吗啉-4-甲酸苯甲酯
向(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-甲酸苯甲酯(3.45g，13.0mmol)于MeOH(50.0mL)中的溶液中添加TEA(1.58g，15.6mmol，2.18mL)。随后将(Boc)2O(4.27g，19.5mmol，4.50mL)逐滴添加至以上混合物中。在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶管柱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.10g，产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，5H)，5.24-5.09(m，2H)，4.11-3.83(m，3H)，3.68-3.34(m，3H)，3.30-3.14(m，1H)，3.09-2.97(m，1H)，2.94(s，3H)，2.80-2.62(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤5-N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向(2S)-2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]吗啉-4-甲酸苯甲酯(4.10g，11.2mmol)于MeOH(40.0mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10％wt)，且在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈无色油状物的标题化合物(2.54g，产率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75-3.65(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.24-3.13(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.85-2.75(m，3H)，2.70-2.53(m，4H)，2.37-2.23(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤6-N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.34mmol)、3-溴丙-1-炔(516mg，4.34mmol，CAS#106-96-7)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加K2CO3(3.00g，21.7mmol)。在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，将混合物用H2O(20mL)稀释，随后用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶管柱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(960mg，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85-3.76(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.30-3.24(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.84-2.78(m，3H)，2.68-2.55(m，2H)，2.54-2.52(m，1H)，2.30-2.16(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.39(s，9H)。
3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CX)
步骤1-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基吗啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(571mg，2.13mmol，中间物CW)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物E)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)、
分子筛(50.0mg)、Cs2CO3(1.93g，5.91mmol)和CuI(22.5mg，118μmol)。于N2下在80℃下搅拌混合物2hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，产率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25-5.14(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.43(s，3H)，3.25-3.14(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.94(s，3H)，2.89-2.82(m，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-5-[3-[(2S)-2-(甲基氨基甲基)吗啉-4-基]丙-1-炔基]-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]吗啉-2-基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，285μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.5mmol，5.00mL)。在20℃下搅拌混合物1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，产率97％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.83(s，1H)，7.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，5.47-5.37(m，1H)，4.39-4.21(m，3H)，4.18-4.14(m，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.36(s，3H)，3.27-3.17(m，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.60-2.57(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)。
5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，
3-二酮(中间物CY)
步骤1-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，24.4mmol，CAS#139115-91-6)和3-溴丙-1-炔(2.90g，24.4mmol，2.10mL)于THF(40mL)中的溶液中添加TBAI(540mg，1.46mmol)、KI(606mg，3.65mmol)和KOH(1.61g，24.4mmol，85％wt％)。在rt下搅拌反应混合物16h。完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到残余物。残余物用H2O(20mL)稀释且用EA(2×50mL)萃取。真空浓缩有机相，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(4.00g，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(s，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28(q，J＝5.2Hz，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙-
2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，890μmol，中间物CO)和N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(433mg，1.78mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(62.5mg，88.9μmol)、TEA(1.62g，16.0mmol，2.23mL)和CuI(16.9mg，88.9μmol)。于微波下在80℃下加热反应混合物30分钟。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶0)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(440mg，产率89％)。LC-MS(ESI+)m/z 400.1(M+H-100)+。
步骤3-(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙氧
基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.16mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10wt％)和Pd(OH)2/C(300mg，10wt％)。在氢气气氛(15psi压力)下在rt下搅拌反应混合物12h。完成后，过滤残余物且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg，产率85％)。LC-MS(ESI+)m/z 526.1(M+Na)+。
步骤4-5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲
哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[2-[3-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，397μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，2.00mL)，且在rt下搅拌反应混合物20分钟。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 404.0(M+H)+。
6-溴-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮(中间物CZ)
向2-氨基-5-溴-苯酚(4.50g，23.9mmol，CAS#38191-34-3)于THF(120mL)中的溶液中添加CDI(4.66g，28.7mmol)。在70℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，将反应混合物添加至水(240mL)中，且用2.0M HCl水溶液将混合物调节至pH＝6至7，随后添加乙酸乙酯(150mL)。将有机层分离且用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物在甲苯(60mL)中再结晶，得到呈灰白色固体的标题化合物(3.75g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 216.0&214.0(M+Na)+。
3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(中间物DA)
步骤1-3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，
6-二酮
向6-溴-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮(2.00g，9.35mmol，中间物OY)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.26g，11.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。随后，逐滴添加含[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(4.81g，12.6mmol，中间物A)的THF溶液(30mL)。于N2下在20℃下搅拌所得反应混合物0.5小时。完成后，用饱和NH4Cl(100mL)将反应混合物淬灭且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA∶DCM＝5∶1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(3.75g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.36(m，2H)3.81(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.40-2.38(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 466.9&468.9(M+Na)+。
步骤2-3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(2.00g，4.49mmol)于ACN(60mL)中的混合物中添加含CAN(7.39g，13.4mmol)的H2O溶液(20mL)，且使反应混合物脱气且用N2吹扫3次。随后在N2气氛下于20℃下搅拌混合物3小时。完成后，过滤反应混合物。收集滤饼且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(900mg，产率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.18-2.15(m Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 325.0&327.0(M+H)+。
2-3-[6-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物DB)
步骤1-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-6-基]丙
氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
于N2下在80℃下搅拌含3-(6-溴-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.23mmol，中间物DA)、N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(898mg，3.69mmol，经由中间物CY的步骤1合成)、Pd(PPh3)2Cl2(86.3mg，123μmol)、CuI(23.4mg，123μmol)、
MS(400mg，307μmol)和Cs2CO3(2.00g，6.15mmol)的DMF(6mL)2小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液。通过管柱色谱(ACN)纯化残余物，得到不纯的产物。通过逆相(0.1％FA条件)再纯化不纯的产物，得到呈黄色油状物的标题化合物(340mg，产率54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.07-3.02(m，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.18-2.16(m，1H)，1.37(s，9H)，1.37-1.36(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 510.2(M+Na)+。
步骤2-N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-6-基]丙
氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
于N2下向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-6-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，861μmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％wt)和Pd(OH)2/C(0.1g，10％wt)。使悬浮液真空脱气且用H2气体吹扫若干次。在H2(15psi)下在20℃下搅拌混合物12小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物(440mg，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.46-3.43(m，4H)，3.13(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.89(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.80-2.67(m，4H)，2.25-2.20(m，1H)，1.88-1.83(m，2H)，1.43-1.42(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 514.2(M+Na)+。
步骤3-2-3-[6-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-
基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[3-[3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-6-基]丙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，305μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，7.50mL)。在20℃下搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(130mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 392.2(M+H)+。
7-丙-2-炔基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(中间物DC)
向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，884μmol，CAS#236406-55-6)和3-溴丙-1-炔(158mg，1.06mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(244mg，1.77mmol)。在20℃下搅拌反应混合物5hr。完成后，将反应物过滤且真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释且用水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到无色油状物(200mg，产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(s，4H)，3.28(d，J＝2.5Hz，2H)，2.47(br s，4H)，2.24(t，J＝2.4Hz，1H)，1.79(t，J＝5.5Hz，4H)，1.45(s，9H)。
3-[4-[3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2，6-二酮(中间物DD)
步骤1-7-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
N2下向7-丙-2-炔基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.13mmol，中间物DC)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(384mg，1.13mmol，中间物B)于DMF(6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(79.7mg，113μmol)、Cs2CO3(1.48g，4.54mmol)和CuI(21.6mg，113μmol)。在80℃下搅拌所得混合物2hr。完成后，将混合物过滤且通过逆相(0.1％FA)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(450mg，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(br s，1H)，7.16(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.74(m，1H)，5.21(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.66(s，4H)，3.00-2.91(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.76-2.66(m，4H)，2.62-2.54(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.90(t，J＝5.6Hz，4H)，1.84(t，J＝5.6Hz，1H)，1.44(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z522.4(M+H)+。
步骤2-7-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙
基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，288μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)和Pd(OH)2/C(50mg，10wt％)。在H2(15Psi)下在20℃下搅拌所得混合物12hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(150mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 526.4(M+H)+。
步骤3-3-[4-[3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
在20℃下搅拌7-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，285μmol)于HCl/二噁烷(1mL)中的溶液1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(120mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 426.4(M+H)+。
1-3-[4-[3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物DE)
向7-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(50.0mg，95.8μmol，经由中间物DD的步骤1合成)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(109mg，958μmol)。在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(46.0mg，产率95％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 422.1(M+H)+。
步骤1-4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物DF)
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，CAS#109384-19-2)于无水THF(10mL)中的溶液冷却至0℃，且随后添加NaH(477mg，11.9mmol，60％油状分散液)。在0℃下搅拌反应混合物0.5hr。随后，添加3-溴丙-1-炔(1.18g，9.94mmol，856μL)。在25℃下搅拌所得反应混合物12hr。完成后，用水(1mL)将反应混合物淬灭，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用盐水(20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且真空浓缩滤液。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.38g，产率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
(中间物DG)
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物B)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(318mg，1.33mmol，中间物DF)、Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)、CuI(33.8mg，177μmol)、
分子筛(400mg)和Cs2CO3(1.16g，3.55mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液真空脱气并用N2吹扫若干次，且随后于N2下加热至80℃，保持2小时。完成后，真空浓缩反应混合物以去除DMF。用EA(50mL)和水(20mL)稀释残余物。之后，将有机层分离且用盐水(5mL×2)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(222mg，产率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.76-3.66(m，6H)，3.09-3.03(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H-56)+。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg，745μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％wt)和Pd(OH)2/C(0.1g，10％wt)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(330mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(t，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.09(m，1H)，3.70-3.64(m，2H)，3.62(s，3H)，3.44(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41-3.34(m，1H)，3.06-3.04(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.91-2.80(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 523.1(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，
6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，199μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(87.0mg，产率100％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)+。
N-甲基-N-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(中间物DH)
用冰/水浴使N-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.09mmol，CAS#151978-50-6)于THF(5.50mL)中的混合物冷却。随后分3份添加NaH(52.3mg，1.3l mmol，60％于矿物油中的分散液)，且在25℃下搅拌所得混合物20分钟。接着，缓慢添加MeI(929mg，6.55mmol)，且搅拌所得混合物72hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率93.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.29(s，3H)，3.13-3.11(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.70-2.67(m，1H)，2.06-2.02(m，2H)，1.55-1.52(m，2H)，1.30(s，9H)。
3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中
间物DI)
步骤1N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-
炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(175mg，887μmol，中间物DH)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(200mg，591μmol，中间物E)于DMSO(5mL)中的溶液中添加TEA(581mg，5.75mmol)。用氮气吹扫溶液5min，随后添加CuI(11.2mg，59.1μmol)和Pd(PPh3)4(68.3mg，59.1μmol)。在80℃下搅拌所得溶液12hr。完成后，通过将混合物添加至低温饱和H2O水溶液(3m1)来淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(5ml×2)萃取水层，且分离有机层。通过逆相急骤[ACN/(含0.1％FA的水)，0％至90％]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(60.0mg，产率21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.11(s，1H)，7.30-7.00(m，3H)，5.38(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.28-3.22(m，3H)，2.81(s，4H)，2.73-2.63(m，3H)，2.41(t，J＝6.8Hz，3H)，2.33(d，J＝1.6Hz，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.74(t，J＝7.2Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步骤2N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-
N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
于N2下在25℃下向N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，132μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(10mg，132μmol，10wt％)和Pd(OH)2(31.2mg，222μmol)。在H2(15psi)下在40℃下搅拌反应溶液4hr。完成后，过滤反应混合物且浓缩滤液，得到标题化合物(50.0mg，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.18(s，1H)，7.14-7.08(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，5.44(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.71(t，J＝6.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.24(t，J＝7.2Hz，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.88-2.82(m，3H)，2.76-2.69(m，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.60-2.60(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.29(s，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.87(td，J＝3.2，6.4Hz，1H)，1.72(t，J＝7.2Hz，2H)，1.39-1.31(m，3H)。
步骤3 3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
于N2下在25℃下向N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，109μmol)于DCM(1.5mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，0.3mL)且在25℃下搅拌混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(40.0mg，粗物质产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+。
(1-(3，5-二甲基-2-氧代-1-((2-((三甲基硅烷基))乙氧基)甲基)-2，3-二氢-1H-
苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物DJ)
步骤1-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.08mmol，TFA盐，中间物CT)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(1.08g，8.33mmol)以将pH调节至8，随后添加4-(叔丁氧羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(560mg，2.08mmol，CAS#863304-76-1)和HATU(1.58g，4.16mmol)。在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，将混合物添加至水(100mL)中且过滤。通过管柱色谱(SiO2，DCM/乙酸乙酯＝1∶0至1∶4)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，485μmol，产率23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.05(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.76-6.68(m，1H)，5.28-5.11(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.43-4.32(m，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.46-3.37(m，5H)，2.91-2.70(m，3H)，2.02-1.84(m，16H)，1.74-1.64(m，2H)，1.46-1.41(m，9H)。
步骤2-(1-(3，5-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3-二
氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，273μmol，TFA)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(520mg，4.56mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(170mg，粗物质产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 518.4(M+H)+。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]双环[2.2.21辛
烷-1-甲酸(CAS#1818393-16-6)(中间物DK)
3-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]苯甲酰胺(中间物DL)
步骤1-N-[3-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基胺甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(120mg，348μmol，中间物R)、3-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(100mg，421μmol，CAS#51524-84-6)和DIEA(185mg，1.44mmol，250μL)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加HATU(180mg，473μmol)，且在20℃下搅拌反应物12小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，产率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.07(s，1H)，9.44(s，1H)，8.34(t，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，5.32(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.31-3.30(m，3H)，3.25-3.20(m，2H)，2.66(d，J＝4.4Hz，4H)，1.98(s，2H)，1.67-1.50(m，4H)，1.48(s，9H)，1.32(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2-3-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊基]苯甲酰胺
向N-[3-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，142μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)，且在20℃下搅拌反应物1小时。浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(90mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 464.5(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(中间物DM)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(2.00g，4.19mmol，经由中间物CI的步骤1至4合成)于THF(40mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.32g，20.9mmol)、多聚甲醛(4.00g，41.9mmol)和TFA(3.26g，28.6mmol)。在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，将碳酸氢钠添加至反应混合物中以将pH调节至8。混合物随后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(800mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.01-3.95(m，4H)，2.27-2.13(m，1H)，2.13-1.99(m，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(800mg，1.63mmol)于THF(8mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(136mg，3.26mmol)，且在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，用盐酸盐将混合物调节至pH＝6，且随后过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(水(0.225％FA)-ACN))纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，产率11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60-10.52(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，2.87(s，3H)，2.09-1.88(m，2H)，1.60-1.34(m，6H)，1.06-0.89(m，2H)。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(中间物DN)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(1g，1.98mmol，经由中间物CN的步骤1至4合成)于THF(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(621mg，9.89mmol)、多聚甲醛(2.0g)和TFA(1.54g，13.5mmol)。在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，将碳酸氢钠溶液添加至混合物中以将pH调节为＞7，且随后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取溶液。有机层经硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，产率17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，7.60(m，J＝6.4Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，7.09(d，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，4.71(d，J＝10.8Hz，1H)，4.38(d，J＝10.4Hz，1H)，3.68-3.59(m，3H)，2.90(s，3H)，1.94-1.75(m，2H)，1.63-1.37(m，2H)，1.31-1.24(m，2H)，1.10(dt，J＝4.8，13.4Hz，2H)，0.92(s，4H)，0.61(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 519(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(200mg，385μmol)于THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(32.1mg，770μmol)，且在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，过滤反应混合物，且真空干燥滤饼。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(70.0mg，110μmol，产率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65-10.37(m，1H)，7.56(m，J＝6.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(m，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.61(d，J＝10.4Hz，1H)，4.25(d，J＝10.4Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.82-1.52(m，4H)，1.30-1.11(m，4H)，0.91-0.78(m，3H)，0.57(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-
4-炔基]环己烷甲酰胺(中间物DO)
步骤1-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-
炔基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(5.00g，14.8mmol，中间物E)、N-戊-4-炔基氨基甲酸叔丁酯(4.06g，22.2mmol，CAS#151975-50-6)、CuI(282mg，1.48mmol)和Pd(PPh3)4(1.71g，1.48mmol)的混合物中添加DMSO(90mL)。用氮气吹扫溶液5min，随后添加TEA(14.5g，144mmol，20mL)，且在80℃下搅拌所得溶液12hr。完成后，将水(100mL)添加至反应混合物中。用乙酸乙酯(50ml×5)萃取水层。将有机层分离且减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶色谱，用PE∶EtOAc(1∶9)洗脱来纯化粗产物，随后用EtOAc(20mL×2)在25℃下湿磨两次，得到呈白色固体的标题化合物(6.00g，产率78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.11(s，1H)，7.25(s，1H)，7.10-7.08(d，1H)，6.89-6.77(d，1H)，5.40-5.35(dd，J＝5.2，8.8Hz，1H)，3.31(s，1H)，3.08-3.05(m，2H)，3.03-3.02(m，1H)，2.71-2.65(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.00-2.02(m，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z385.1(M+H-56)+。
步骤2-3-[5-(5-氨基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向含N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基戊-4-炔基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，908μmol)的DCM(4mL)中添加TFA(1.23g，10.8mmol，0.8mL)，且在25℃下搅拌溶液2hr。完成后，减压浓缩溶液，得到呈绿色油状物的标题化合物(400mg，产率68％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 341.1(M+H)+。
步骤3-N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
戊-4-炔基胺甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-(5-氨基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(400mg，880.28μmol，TFA)、4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸(321mg，1.32mmol，CAS#130309-46-5)和DIEA(569mg，4.40mmol，0.77mL)的混合物中添加DMF(6mL)。搅拌混合物2分钟，随后添加HATU(435mg，1.14mmol)，且在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，将水(20mL)逐滴添加至反应混合物。随后，过滤混合物，且用5mLACN洗涤滤饼，随后真空干燥，得到呈绿色固体的标题化合物(220mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.14(s，1H)，7.77-7.76(d，J＝4.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.10(s，1H)，6.72-6.68(m，1H)，5.37(br dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，3.00-2.84(m，1H)，2.82-2.57(m，2H)，2.41(brt，J＝7.2Hz，1H)，2.14-1.93(m，2H)，1.92-1.52(m，5H)，1.38(s，9H)，1.14-1.13(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 510.2(M+H-56)+。
步骤4-4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊-4-炔基]环己烷甲酰胺
向N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基胺甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，124μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(924mg，8.10mmol，0.6mL)，且在25℃下搅拌溶液40min。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM和TFA，得到呈红色油状物的标题化合物(71.5mg，产率85％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z466.2(M+H)+。
2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(中间物DP)
步骤1-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮
在氮气气氛下在rt下向邻苯二甲酸酐(133g，897.94mmol)于甲苯(1L)中的搅拌溶液中添加2-(2-氨基乙氧基)乙醇(94.41g，897.94mmol)。在氮气气氛下使所得混合物回流过夜。完成后，将混合物冷却至rt，随后减压浓缩所得混合物。随后将混合物用乙酸乙酯(3L)稀释，用盐水(3×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的标题化合物(200g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J＝3.1，5.5Hz，2H)，7.67(dd，J＝3.1，5.5Hz，2H)，3.85(t，J＝5.5Hz，2H)，3.70(t，J＝5.5Hz，2H)，3.63(dd，J＝3.7，5.2Hz，2H)，3.55(dd，J＝3.7，5.2Hz，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝236.1。
步骤2-2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮
在氮气气氛下在0℃下向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(100g，425mmol)和CBr4(211g，637mmol)于THF(1L)中的搅拌溶液中分批添加PPh3(167g，637mmol)。在氮气气氛下在rt下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶管柱色谱(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(110g，产率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝3.1，5.5，Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.1，5.5Hz，2H)，3.92(t，J＝5.7Hz，2H)，3.81-3.76(m，4H)，3.41(t，J＝6.2Hz，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝298.0，300.0。
N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-[[(1R)-1，2，3，4-
四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲
酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间物DQ)
步骤1-N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]
乙氧基]-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-
二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在rt下向N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-羟基-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.00g，16.11mmol，经由中间物CJ的步骤1至8合成)和2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]异吲哚-1，3-二酮(7.18g，24.16mmol，中间物DP)于乙腈(200mL)中的搅拌混合物中分批添加K2CO3(4.45g，32.22mmol)。在80℃下搅拌所得混合物16h。完成后，减压浓缩所得混合物。通过硅胶管柱色谱(移动相A：DCM，移动相B：MeOH；梯度：50min内20％B至50％B；检测器：UV 254nm；以49％B收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物且减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(12g，产率92％)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝838.4。
步骤2-N-[(1S)-1-[[(2S3-1-[(3S3-7-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-[[(1R)-1，
2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-
基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向N-[(1S)-1-[[(2S)-1-[(3S)-7-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]胺甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(12.00g，14.32mmol)于乙醇(150mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(7.00mL，82％于水中)。在70℃下搅拌所得混合物2h。完成后，将反应混合物冷却至室温且过滤。用乙醇(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过逆相急骤色谱(管柱：Spherical C18 Column，20-40μm，330g；移动相A：水(加10mm甲酸)；移动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：25min内25％B至50％B；检测器：UV 254nm，以42％B收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物且减压浓缩并冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(10g，产率99％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28-7.25(m，1H)，7.17-7.00(m，4H)，6.97-6.79(m，2H)，5.50(s，1H)，5.23-4.90(m，2H)，4.78-4.50(m，3H)，4.31-4.03(m，2H)，3.93-3.87(m，2H)，3.86-3.82(m，2H)，3.33-3.17(m，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.86-2.77(m，5H)，2.02-1.58(m，4H)，1.51-1.48(m，10H)，1.38-1.24(m，2H)，1.12-1.09(m，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝708.4。
N-甲基-N-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(中间物DR)
步骤1-N-甲基-N-(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-羟丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.16g，5.71mmol，CAS#99207-32-6)于DCM(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加DMP(3.63g，8.56mmol，CAS#87413-09-0)。在25℃下搅拌混合物16hr。完成后，用硫代硫酸钠溶液(20mL)将混合物淬灭，且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的化合物(1.00g，产率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86(d，J＝7.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2-N-甲基-N-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基-N-(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.13g，10.6mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加K2CO3(4.39g，31.8mmol)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(2.44g，12.7mmol，CAS#90965-06-3)。在25℃下搅拌混合物14hr。完成后，用水(30mL)将混合物淬灭，且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(608mg，产率29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.20(dt，J＝2.8，7.2Hz，2H)，1.96(t，J＝2.8Hz，1H)，1.76-1.74(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[5-[5-[(4-氨基环己基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮(中间物DS)
步骤1-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-
炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(357mg，1.06mmol，中间物E)、N-甲基-N-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.27mmol，中间物DR)、CuI(10.0mg，52.8μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(74.1mg，105μmol)和TEA(534mg，5.28mmol)于DMF(17mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物3hr。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。首先通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶2)、随后通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna Cl8 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：37％-67％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(67.0mg，147μmol，产率14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(d，J＝6.0Hz，1H)，8.80(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(t，J＝5.6Hz，1H)，7.28-6.96(m，1H)，6.92-6.40(m，1H)，5.32-5.04(m，1H)，4.76(d，J＝16.8Hz，1H)，4.32-4.16(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.76(d，J＝7.6Hz，1H)，3.64-3.56(m，3H)，3.54-3.48(m，6H)，3.48-3.44(m，2H)，3.44-3.34(m，4H)，3.20(d，J＝5.6Hz，2H)，2.20(tt，J＝3.2，12.0Hz，1H)，2.08-2.02(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.84(d，J＝11.2Hz，2H)，1.80-1.64(m，4H)，1.60-1.52(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 399.2(M+H)+。
步骤2-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(52.0mg，114μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(2.73mg，11.4μmol)和Pd(OH)2(1.61mg，11.4μmol)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，从而得到呈白色油状物的化合物(52.0mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 481.2(M+Na)+。
步骤3-3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(250mg，545μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.4mL)，且在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，浓缩混合物，得到残余物，得到呈白色固体的化合物(195mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 359.1(M+H)+。
步骤4-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
戊基-甲基-氨基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下经0.5小时向3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(195mg，493μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加KOAc(242mg，2.47mmol)，直至pH为5-6为止。随后在0℃下经0.5小时添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，493μmol，CAS#181308-56-5)和NaBH(OAc)3(156mg，740μmol)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物，从而得到呈黄色固体的化合物(200mg，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.85(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70-6.62(m，1H)，5.37-5.29(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，2.72-2.64(m，2H)，2.59(s，2H)，2.26-2.16(m，5H)，2.05-1.95(m，5H)，1.91(d，J＝2.6Hz，6H)，1.78-1.67(m，7H)，1.64-1.52(m，4H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 570.5(M+H)+。
步骤5-3-[5-[5-[(4-氨基环己基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基甲基-氨基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，87.7μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，175μL)。在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(41.2mg，产率93％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 470.4(M+H)+。
N-[(1S)-1-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)-1，3-噻唑-2-
基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间物DT)
步骤1-(2S)-2-硫代胺甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S)-2-胺甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500g，2.33mol)于DCM(2.50L)中的溶液中分批添加劳森试剂(Lawesson′s Reagent)(566.31g，1.40mol)。随后在rt下搅拌混合物16h。通过在0℃下添加饱和NaHCO3(水溶液)(2L)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体且用DCM(3×200mL)洗涤。将滤液用盐水(2×500mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。用二乙醚(500mL)湿磨残余物30min。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈白色固体的标题化合物(410g，产率76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，9.08-9.06(m，1H)，4.42(dd，J＝8.7，3.5Hz，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.76-1.73(m，1H)，1.39-1.36(m，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H-56)]+＝175.1。
步骤2-2-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
在25℃下向(2S)-2-硫代胺甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400g，1.74mol)于EtOH(2L)中的溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(474g，2.43mol)。随后在60℃下搅拌混合物3h。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于THF(1L)中，随后添加NaHCO3(295g，3.47mol)于H2O(1L)中的溶液，之后在0℃下逐滴添加Boc2O(568g，2.61mol)。在rt下搅拌混合物16h。完成后，减压浓缩混合物以去除THF。用乙酸乙酯(3×1L)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。用石油醚(2L)湿磨残余物30min。通过过滤收集沉淀的固体且用石油醚(2×500mL)洗涤，得到呈浅色固体的标题化合物(370g，产率66％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，5.19-5.16(m，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63(dt，J＝11.4，5.9Hz，1H)，3.51(dd，J＝10.4，7.8Hz，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.52-1.48(m，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝327.2。
步骤3-2-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1，3-噻唑-4-甲酸
在0℃下向2-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(460g，1.41mol)于THF(2.3L)中的溶液中逐滴添加NaOH(169g，4.23mol)于H2O(2.30L)中的溶液。在rt下搅拌混合物2h。完成后，减压浓缩混合物以去除THF。用0.5N HCl(水溶液)将水层酸化至pH 3至5。用二氯甲烷(3×1.5L)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×lL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(420g，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，lH)，8.32(s，lH)，5.09-5.06(m，lH)，3.5l-3.42(m，2H)，2.35-2.32-2.30(m，lH)，2.07-2.04(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.42-1.26(m，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝299.2。
步骤4-(2S)-2-[4-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
在0℃下向2-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1，3-噻唑-4-甲酸(400g，1.34mol)于DMF(2L)中的溶液中添加甲氧基(甲基)胺盐酸盐(196g，2.01mol)、DIEA(518g，4.01mol)和HATU(661g，1.74mmol)。随后在rt下搅拌混合物2h。将所得混合物用乙酸乙酯(5L)稀释且用盐水(10×1L)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(400g，产率88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，5.09-5.06(m，1H)，3.71(s，3H)，3.50-3.44(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.28(s，3H)，2.35-2.28(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.41-1.25(m，9H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝342.2。
步骤5-(2S)-2-[4-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔
丁酯
在N2气氛下在-10℃下向叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(352g，1.05mol)于THF(500mL)中的溶液中逐滴添加氯化异丙基镁(539mL，1.08mol，2M)。在0℃下搅拌反应混合物30min。随后在0℃下添加(2S)-2-[4-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200g，585.77mmol)于THF(1L)中的溶液。在0℃下搅拌混合物30min，随后升温至室温且搅拌4h。反应完成后，接着将混合物冷却至-5℃，且用饱和氯化铵溶液(2L)淬灭。将混合物分配于水(3L)与乙酸乙酯(1L)之间。分离有机相，且用乙酸乙酯(3×2L)进一步萃取水相。将有机相合并，用盐水(2L)洗涤且经无水硫酸钠干燥。将脱水溶液过滤且减压浓缩。通过硅胶管柱色谱，用3％至10％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物(176g，产率62％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.78(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12-7.05(m，1H)，5.24-5.21(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，2.44-2.41(m，1H)，2.02-1.98(m，2H)，1.47(s，9H)，1.02(s，9H)，0.28(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝489.3。
步骤6-4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯甲酰基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-
1，3-噻唑
在0℃下向(2S)-2-(4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯甲酰基]-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(176g，360.12mmol)于二噁烷(500mL)中的溶液中逐滴添加含4MHCl的1，4-二噁烷(500mL)。在rt下搅拌所得混合物4h。减压浓缩所得混合物。将残余物再溶解至二氯甲烷(1.50L)中，之后添加咪唑(123g，1.80mol)和叔丁基二甲基硅烷基氯(70g，468mmol)。在rt下搅拌所得混合物16h。完成后，用H2O(1L)将反应混合物淬灭且用二氯甲烷(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(3×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用20％至100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(100g，产率72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，4.52(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，3.56(br s，1H)，3.05-2.93(m，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.80-1.63(m，2H)，0.98(s，9H)，0.24(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝389.2。
步骤7-N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯甲
酰基]-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨
基甲酸叔丁酯
在0℃下向4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯甲酰基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1，3-噻唑(137g，353mmol)于乙酸乙酯(2L)中的溶液中添加(S)-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙酰胺基](环己基)乙酸(157g，458mmol，CAS#894789-27-6)、N-甲基吗啉(71.32g，705.1mmol)和氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗福啉鎓(127g，458mmol)。在rt下搅拌混合物4h。通过过滤去除沉淀的固体。将滤液用盐水(3×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用15％至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(250g，产率99％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，5.52-5.49(m，1H)，5.54-5.47(m，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.03-3.88(m，2H)，2.88(s，3H)，2.43-2.28(m，2H)，2.19-2.15(m，1H)，1.77-1.65(m，4H)，1.64-1.54(m，4H)，1.48(s，9H)，1.39-1.29(m，3H)，1.23-1.18(m，3H)，1.04(s，9H)，0.27(s，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝713.3。
步骤8-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)-1，3-噻
唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
rt下用氟化四丁铵(110g，420.75mmol)将N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯甲酰基]-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(250g，350.62mmol)于THF(2L)中的溶液处理2h。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯(1L)中，用盐水(5×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱，用15％至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(200g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.71-7.52(m，2H)，7.38-7.24(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，5.62-5.58(m，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.01-3.89(m，2H)，2.81(s，3H)，2.76(s，1H)，2.53-2.07(m，4H)，1.67-1.56(m，6H)，1.47(s，9H)，1.42-1.35(m，3H)，1.21-0.94(m，5H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝599.4。
N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯
甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基
氨基甲酸叔丁酯(中间物DU)
步骤1-2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]异吲哚-1，3-二酮
在100℃下搅拌2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(35g，234.60mmol)和邻苯二甲酸酐(34.75g，234.60mmol)于甲苯(400mL)中的混合物16h。完成后，减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯(1500mL)中，且用水(3×300mL)洗涤，随后经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。用二乙醚(200mL)湿磨此粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(59g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92-7.77(m，4H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.76(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(dd，J＝5.7，3.2Hz，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.49(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝280.2。
步骤2-4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃下向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]异吲哚-1，3-二酮(41g，146.80mmol)于DCM(200mL)中的溶液中分批添加TEA(29.71g，293.60mmol)和TsCl(30.79g，161.48mmol)。在rt下搅拌所得混合物16h。完成后，用水(500mL)稀释混合物，且用DCM(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤，随后经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(57g，产率89％)。LC/MS(ESI，m/z)：[(M+NH4)]+＝451.2。
步骤3-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-[3-(2-[2-[2-(1，3-二氧代
异吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基)苯甲酰基]-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代
乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在rt下向N-[(1S)-1-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-(3-羟基苯甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10g，16.70mmol，中间物DT)于乙腈(150mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]乙酯(10.86g，20.05mmol)和K2CO3(4.62g，33.40mmol)。在80℃下搅拌所得混合物16h。完成后，将反应混合物冷却至rt且过滤。用乙腈(3×20mL)洗涤滤饼且减压浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱(用以下条件洗脱：移动相A：石油醚；移动相B：乙酸乙酯；梯度：25min内50％B至80％B；检测器：UV 254/220nm；以75％B收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(13g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.76-7.70(m，3H)，7.70-7.64(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.14(m，1H)，5.49(td，J＝7.7，4.0Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，4.01-3.88(m，1H)，3.86(t，J＝5.7Hz，2H)，3.81-3.70(m，4H)，3.67-3.56(m，5H)，2.86(s，3H)，2.45-2.09(m，4H)，1.83-1.55(m，4H)，1.49-1.43(m，12H)，1.40-1.31(m，2H)，1.21-0.98(m，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝860.4。
步骤4-N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙
氧基]苯甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-
N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在70℃下搅拌N-[(1S)-1-[[(1S)-1-环己基-2-[(2S)-2-[4-[3-(2-[2-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基)苯甲酰基]-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]胺甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(13.00g，15.12mmol)和80％NH2NH2·H2O水溶液(6.00mL)于EtOH(150mL)中的混合物2h。完成后，使所得混合物冷却至rt且过滤。用乙醇(5×10mL)洗涤滤饼且减压浓缩滤液。通过逆相急骤色谱(管柱：Spherical C18Column，20-40μm，330g；移动相A：水(加10mmol/L FA)；移动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：25min内25％B至45％B；检测器：UV 254/220nm，以33％B收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，浓缩且冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(10.1g，产率92％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，5.61-5.45(m，1H)，4.65-4.49(m，1H)，4.28-4.20(m，2H)，4.18-4.14(m，1H)，3.97-3.84(m，4H)，3.79-3.63(m，4H)，3.16-3.13(m，2H)，2.87(s，3H)，2.52-2.02(m，4H)，1.88-1.54(m，4H)，1.53-1.42(m，12H)，1.41-1.28(m，2H)，1.21-0.98(m，8H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+H)]+＝730.4。
2-[4-[(4-氨基环己基)甲基-甲基-氨基]苯基]-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲
氧基-1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物DW)
步骤1-N-[4-[(4-碘苯氨基)甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向4-碘苯胺(3.07g，14.0mmol，CAS#540-37-4)于DCM(88mL)中的溶液中添加AcOH(1.68g，28.0mmol)、N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g，15.4mmol，CAS#181308-57-6)和NaBH(OAc)3(5.93g，28.0mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中且用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(5.80g，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.37(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41(s，1H)，3.40(s，1H)，2.93(d，J＝6.8Hz，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.56-1.48(m，1H)，1.45(s，9H)，1.12-1.03(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 374.9(M-56)+。
步骤2-N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-[(4-碘苯氨基)甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(5.80g，13.4mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加AcOH(1.62g，26.9mmol，1.5mL)和甲醛(809mg，26.9mmol)和NaBH(OAc)3(5.71g，26.9mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释且用2M Na2CO3水溶液(2×50mL)洗涤。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至85∶15)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(4.40g，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，6.49(d，J＝9.2Hz，2H)，3.32(s，1H)，3.11(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.74(d，J＝10.9Hz，2H)，1.61(d，J＝12.4Hz，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.36(s，9H)，1.09-0.93(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 444.8(M+H)+。
步骤3-N-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹
啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(500mg，1.45mmol，CAS#1313366-29-8)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(770mg，1.74mmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(12.7mg，144μmol)、CuI(13.7mg，72.2μmol)和K2CO3(399mg，2.89mmol)，且在120℃下搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，产率26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(s，4H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝9.2Hz，2H)，5.94(s，1H)，4.45(quin，J＝6.0Hz，1H)，3.88(d，J＝19.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.56(d，J＝20.0Hz，1H)，3.16-3.07(m，3H)，2.87(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.64(d，J＝11.6Hz，2H)，1.57-1.49(m，1H)，1.36(s，9H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)，1.18(d，J＝5.6Hz，3H)，1.09-0.94(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 662.2(M+H)+。
步骤4-2-[4-[(4-氨基环己基)甲基-甲基-氨基]苯基]-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧
基-6-甲氧基-1，4-二氢异喹啉-3-酮
向N-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，362μmol)中添加HCl/二噁烷(1.0mL)，且在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，334μmol，产率92％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 562.2(M+H)+。
2-氯-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基] 乙酰胺(中间物DX)
将3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(250mg，656μmol，HCl，中间物R)溶解于DCM(3mL)中。随后将2-氯乙酰氯(222mg，1.97mmol，CAS#79-04-9)添加至TEA(199mg，1.97mmol，16.3μL)中，且将此混合物添加至3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮溶液中。随后在25℃下搅拌混合物3小时。完成后，将反应混合物倒入水(5mL)中且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(250mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，6.89(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.21(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.44(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.74-1.53(m，10H)，1.43-1.36(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 421.3(M+H)+。
5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊醛(中间物DY)
步骤1-3-[5-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物E、戊-4-炔-1-醇(1.24g，14.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)、CuI(28.2mg，148μmol)和Et3N(1.50g，14.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物16小时。用盐水(20mL)将混合物淬灭且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(533mg，产率50％)。LC-MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+。
步骤2-3-[5-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在氩气下向3-[5-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(830mg，2.43mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(579mg，243μmol，10wt％)和Pd(OH)2(171mg，20wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫三次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，浓缩混合物且通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(500mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 346.1(M+H)+。
步骤3-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊醛
向3-[5-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，289μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(184mg，434μmol)，且在25℃下搅拌混合物2小时。用饱和硫代硫酸钠(10mL)将混合物淬灭，随后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物(90.0mg，产率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75-9.70(m，1H)，6.89-6.77(m，2H)，6.73-6.67(m，1H)，3.38(s，3H)，2.77-2.70(m，1H)，2.67-2.62(m，2H)，2.47-2.40(m，3H)，2.21-2.12(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)。
1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(甲基氨基)环己基]甲
基]氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物DZ)
步骤1-N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.13mmol，经由中间物DW的步骤1至2合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaHH(135mg，3.38mmol，于矿物油中的60％分散液)，搅拌30分钟。随后添加CH3I(798mg，5.63mmol，350μL)且在25℃搅拌混合物16小时。在完成时，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(260mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.32(m，2H)，6.55-6.46(m，2H)，3.29(s，1H)，3.14(d，J＝7.2Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.62(s，3H)，2.50(td，J＝1.6，3.6Hz，4H)，1.69(d，J＝12.8Hz，2H)，1.63-1.48(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)，1.38(s，9H)，1.11-0.98(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 459.3(M+H)+。
步骤2-N-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹
啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(138mg，399μmol，CAS#1313366-29-8)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(220mg，479μmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(3.53mg，40.0μmol，4.30μL)、CuI(3.81mg，20.0μmol)和K2CO3(110mg，799μmol)。在120℃搅拌混合物16小时。在完成时，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(110mg，产率39)。LC-MS(ESI+)m/z 676.2(M+H)+。
步骤3-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(甲基氨基)环己
基]甲基]氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮
于N2下在25℃向N-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，44.3μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃搅拌混合物30分钟。在完成时，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex lunaC18150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，11.5min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(6.09mg，产率18％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(s，4H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.56(d，J＝9.2Hz，2H)，5.94(s，1H)，4.45(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.59(s，2H)，3.11(d，J＝5.2Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.37(s，3H)，1.94(d，J＝10.0Hz，2H)，1.69(d，J＝12.0Hz，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11-0.92(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 576.5(M+H)+。
6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]己醛(中间物EA)
步骤1-3-[5-(6-羟基己-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物E)和己-5-炔-1-醇(348.27mg，3.55mmol，CAS#928-90-5)于ACN(10mL)中的混合物中添加TEA(1.50g，14.8mmol)、CuI(28.2mg，148μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(208mg，296μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(760mg，产率72％)。LC-MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.15(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.00-2.65(m，4H)，2.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.28-2.21(m，1H)，1.79-1.70(m，4H)。
步骤2-3-[5-(6-羟己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
于N2下向3-[5-(6-羟基己-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(600mg，1.69mmol)于THF(18mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg，1.69mmol，10wt％)和Pd(OH)2(600mg，854μmol，20wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈白色油状物的标题化合物(500mg，产率82％)。LC-MS(ESI+)m/z 360.3(M+H)+。
步骤3-6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]己醛
向3-[5-(6-羟己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(60.0mg，167μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DMP(106mg，250μmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，用Na2SO3水溶液(4mL)将混合物淬灭，且用二氯甲烷(3mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色油状物的标题化合物(59.0mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 358.3(M+H)+。
1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]苯基]-
1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物EC)
步骤1-4-[(4-碘苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-碘苯胺(3.91g，17.9mmol，CAS#540-37-4)于MeOH(30mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.91g，17.9mmol，CAS#137076-22-3)和AcOH(1.07g，17.9mmol)。在25℃下搅拌混合物3小时。随后在0℃下缓慢分批添加氰基硼氢化钠(1.12g，17.9mmol)，随后在25℃下搅拌溶液13小时。自溶液沉淀出化合物。完成后，过滤混合物，得到呈白色固体的标题化合物(5.4g，产率62％)。LC-MS(ESI+)m/z 361.3(M+H-56)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.40(m，2H)，6.43(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.69(t，J＝12.4Hz，2H)，1.79-1.70(m，3H)，1.46(s，9H)，1.24-1.09(m，2H)。
步骤2-4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(4-碘苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.80mmol)于DMF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(961mg，24.0mmol，60％于矿物油中的分散液)，随后在0℃下搅拌混合物0.5小时。接着，在25℃下将CH3I(3.41g，24.0mmol)添加至混合物中，且在25℃下搅拌混合物14小时。完成后，用水(80mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至8∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.75g，产率79％)。LC-MS(ESI+)m/z 375.0(M+H-56)+。
步骤3-4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-
2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(386mg，1.12mmol，CAS#1313366-29-8))于二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.79mmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(9.83mg，111μmol)、CuI(10.6mg，55.8μmol)和K2CO3(308mg，2.23mmol)。使混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在120℃下搅拌混合物20小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(219mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z 592.2(M+H-56)+。
步骤4-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]
苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮
向4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，92.6μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(33.8mg，4M)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈红色固体的标题化合物(54.0mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 548.5(M+H)+。
6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]己醛(中间物ED)
步骤1-3-[4-(6-羟基己-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(400mg，1.18mmol，中间物B))和己-5-炔-1-醇(139mg，1.42mmol，CAS#928-90-5)于ACN(8.0mL)中的混合物中添加TEA(598mg，5.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(83.0mg，118μmol)和CuI(11.3mg，59.1μmol)。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物真空浓缩且通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(270mg，产率66％)。LC-MS(ESI+)m/z 356.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-(6-羟己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[4-(6-羟基己-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(250mg，703μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg，703μmol)和Pd(OH)2(250mg，356μmol)。在H2(15psi)下在25℃下搅拌所得混合物1小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(294mg，粗物质)。LC-MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)+。
步骤3-6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]己醛
向3-4-(6-羟己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(42.0mg，116μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DMP(74.3mg，175μmol)，且在25℃下搅拌所得混合物0.5小时。完成后，用H2O(2.0mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(1.5mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(42.0mg，粗物质)。LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]戊醛(中间物EE)
步骤1-3-[4-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.00g，5.91mmol，中间物B)、戊-4-炔-1-醇(2.49g，29.5mmol，CAS#5390-04-5)、Pd(PPh3)2Cl2(415mg，591μmol)、CuI(56.3mg，295μmol)和Et3N(2.99g，29.5mmol)于DMF(20mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/IPA＝30/1至20/1)纯化残余物，且随后在25℃下用EA湿磨5分钟，得到呈黄色固体的标题化合物(1.45g，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.63(s，3H)，3.56-3.47(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.77-2.56(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.11-1.91(m，1H)，1.72(q，J＝6.4Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 342.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在氩气下向3-[4-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，878μmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)和Pd(OH)2(50.5mg，72.0μmol，20wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(205mg，产率67％)。LC-MS(ESI+)m/z 346.1(M+H)+。
步骤3-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]戊醛
向3-[4-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(85.0mg，246μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(156mg，369μmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，用饱和硫代硫酸钠(5mL)将混合物淬灭，随后用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体的粗标题化合物(85.0mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 481.3(M+H)+。
1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基苯基)-1，4-二氢异喹啉-
3-酮(中间物EF)
步骤1-4-[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-
基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使含1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(200mg，578μmol，CAS#1313366-29-8、4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(269mg，694μmol，CAS#151978-66-4)、K2CO3(160mg，1.16mmol)和CuI(5.51mg，28.9μmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(5.10mg，57.8μmol)的二噁烷(2.0mL)脱气，且随后于N2下加热至120℃，保持12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，产率37％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(d，J＝8.4Hz，3H)，7.04-6.90(m，5H)，6.61(d，J＝5.2Hz，2H)，5.62(s，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.80-3.78(m，3H)，3.77-3.49(m，6H)，3.10(d，J＝1.2Hz，4H)，1.50(s，6H)，1.41(s，9H)。
步骤2-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基苯基)-1，4-二氢异
喹啉-3-酮
于N2下在25℃下向4-[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，33.0μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.3mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(20.0mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+。
(2S，5R)-5-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
5-基]戊基]四氢吡喃-2-甲酰胺(中间物EH)
步骤1-N-[(3R，6S)-6-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-5-基]戊基胺甲酰基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，525μmol，中间物R)、(2S，5R)-5-(叔丁氧羰基氨基)四氢吡喃-2-甲酸(154mg，630μmol，CAS#603130-13-8)和DIEA(339mg，2.63mmol，0.5mL)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加HATU(259mg，683μmol)。在25℃下搅拌混合物5分钟。完成后，通过逆相急骤(0.1％FA条件)直接纯化反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.60(s，1H)，7.12-6.72(m，4H)，5.46-5.20(m，1H)，4.01-3.74(m，1H)，3.58(s，1H)，3.31(s，3H)，3.04(s，4H)，2.60(s，4H)，2.07-1.81(m，3H)，1.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.49-1.18(m，15H)。LC-MS(ESI+)m/z 572.3(M+H)+。
步骤2-(2S，5R)-5-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-5-基]戊基]四氢吡喃-2-甲酰胺
向N-[(3R，6S)-6-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲酰基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(65.0mg，113μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.2mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM和HCl/二噁烷，得到呈黄色固体的标题化合物(57.0mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 472.4(M+H)+。
3-[5-[5-[(4-氨基苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物EI)
步骤1-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
戊基-甲基-氨基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(HCl)
向3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，202μmol，HCl，中间物DI)于THF(2mL)中的溶液中添加KOAc(99.4mg，1.01mmol)，且搅拌所得混合物0.25小时。随后添加N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(67.2mg，303μmol，CAS#144072-30-0)，且在25℃下搅拌混合物0.25小时。随后将NaBH(OAc)3(85.8mg，405μmol)添加至反应混合物中，随后在80℃下搅拌7.5小时。完成后，用水(5mL)将混合物淬灭且用DCM(5×3mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化残余物且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，粗物质)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.39-7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，7.06(s，1H)，6.84-6.79(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.39(s，3H)，2.93-2.79(m，2H)，2.59(td，J＝7.6，18.8Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，1.72-1.56(m，4H)，1.51-1.47(m，9H)，1.35-1.25(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z564.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[5-[(4-氨基苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-氨基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，124μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，31.0μL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 464.3(M+H)+。
乙基N-[4-(氨基甲基)环己基]-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺
(中间物EK)
步骤1-N-[[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代二螺[BLAH]羰基]氨基]环己基]甲
基]氨基甲酸叔丁酯
将氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(150mg，324μmol，中间物CI)溶解于DMF(9mL)中。随后添加EDCI(93.1mg，486μmol)、HOBt(65.6mg，486μmol)和DIEA(209mg，1.62mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时，随后添加N-[(4-氨基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(148mg，647μmol)。在25℃下搅拌混合物14小时。完成后，用盐水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(175μmol，产率54％)。LC-MS(ESI+)m/z 673.3(M+H)+。
步骤2-乙基N-[4-(氨基甲基)环己基]-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]
甲酰胺
向N-[[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，74.2μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，186μL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(40.0mg，产率88％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 573.0(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-
二酮(中间物EL)
步骤1-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(9.00g，26.6mmol，中间物B、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g，39.9mmol，CAS#286961-14-6)和XPhos-Pd-G2(2.09g，2.66mmol)于二噁烷(150mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加K3PO4(11.3g，53.2mmol)。于N2下在80℃下搅拌反应混合物4小时。完成后，过滤反应混合物。滤液经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。用饱和NH4Cl(2×50mL)、水(2×50mL)和EA(2×50mL)湿磨残余物且过滤。真空干燥固体，得到呈灰白色固体的标题化合物(8.00g，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+
步骤2-4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，18.2mmol)于DMF(20mL)和THF(60mL)中的溶液中添加H2、Pd/C(1.00g，10wt％)和Pd(OH)2(1.00g，3.56mmol，50wt％)。使混合物脱气且用氮气吹扫3次，随后脱气并用氢气吹扫3次。在25℃下在氢气(15psi)气氛下搅拌混合物16hr。完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩合并的滤液，得到呈白色固体的标题化合物(5.60g，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.06-6.92(m，3H)，5.38(m，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.39(m，1H)，2.97-2.81(m，3H)，2.76-2.61(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.81(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.47-1.40(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 287.4(387.3)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌
啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，226μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(85.0mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 343.3(M+H)+。
3-[4-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物EM)
步骤1-N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-
1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(75.0mg，219μmol，中间物EL)于THF(2.0mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(56.6mg，438μmol)、AcOH(39.4mg，657μmol)和N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(44.8mg，197μmol，CAS#181308-57-6)。在-10℃下搅拌反应液体1小时。随后在-10℃下将NaBH(OAc)3(139mg，657μmol)添加至反应混合物中。在-10℃下搅拌混合物5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.09(s，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.23-3.06(m，5H)，2.94-2.84(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.42(s，3H)，1.96-2.01(m，1H)，1.85(s，4H)，1.78(d，J＝10.8Hz，4H)，1.55-1.47(m，1H)，1.37(s，9H)，1.19-1.10(m，2H)，0.99-0.88(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 554.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，126μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.0mL)，且在25℃下搅拌混合物4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(50.0mg，产率80％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 454.4(M+H)+。
N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-
羰基]环己基]氨基甲酸酯(中间物EN)
步骤1-3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在0℃下向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(30mg，87.62μmol，中间物EL)、4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸(21.3mg，87.6μmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIEA(11.3mg，87.6μmol)，直至pH＝13为止，且搅拌混合物0.5小时。接着，添加HATU(39.9mg，105μmol)，且在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，将反应混合物过滤且通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(30.0mg，产率60％)。LC-MS(ESI+)m/z 568.5(M+H)+。
步骤2-N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌
啶-1-羰基]环己基]氨基甲酸酯
向N-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(10mg，17.6μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(8.00mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 468.2(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(4-甲酰基苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(中间物EO)
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(300mg，647μmol，中间物CI)、4-氨基苯甲醛(78.4mg，647μmol，CAS#556-18-3)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(218mg，777μmol)于ACN(6mL)中的混合物中添加1-甲基咪唑(186mg，2.27mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用水(30mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(365mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，10.44(s，1H)，9.88(s，1H)，9.56(s，1H)，7.86(d，J＝5.6Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.52(s，2H)，7.08(s，1H)，6.86(s，1H)，6.60(s，1H)，6.28(s，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.72(d，J＝9.2Hz，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.70-1.48(m，6H)，1.02(d，J＝2.0Hz，1H)，0.88-0.80(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 556.4(M+H)+。
4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸(中间物EP)
步骤1-4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(200mg，777μmol，CAS#146307-51-9)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(93.2mg，2.33mmol)，且在25℃下搅拌混合物1小时。将混合物冷却至0℃，随后用CH3I(132mg，932μmol)处理，且在25℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(100mg，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82-3.68(m，1H)，3.59(s，3H)，2.78-2.59(m，4H)，2.26(m，1H)，2.01-1.89(m，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.44-1.35(m，9H)。
步骤2-4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸
向4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(180mg，663μmol)于THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(53.1mg，1.33mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩溶剂，且将残余物溶解于水中并用1N HCl酸化，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，产率50％)。LC-MS(ESI+)m/z 202.1(M+H-56)+。
N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-4-(甲
基氨基)环己烷甲酰胺(中间物EQ)
步骤1-N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基胺甲酰基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸(100mg，388μmol，中间物EP)、3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-l-基]哌啶-2，6-二酮(133mg，388μmol，中间物R)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(192mg，505μmol)和DIEA(150mg，1.17mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(60.0mg，产率24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.68(t，J＝5.6Hz，1H)，7.07-6.94(m，2H)，6.89-6.71(m，1H)，5.34(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.75-3.47(m，1H)，3.32-3.30(m，3H)，3.01(d，J＝6.0Hz，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.65(s，3H)，2.60(d，J＝1.6Hz，3H)，1.99(d，J＝4.4Hz，2H)，1.73(d，J＝10.0Hz，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.42(s，4H)，1.40(s，12H)，1.32-1.17(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z584.3(M+H)+。
步骤2-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]-4-(甲基氨基)环己烷甲酰胺
于N2下在25℃下向N-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲酰基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，68.5μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(33.0mg，产率91％)。LC-MS(ESI+)m/z 484.3(M+H)+。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物EJ)
在25℃下向六氢嘧啶-2，4-二酮(3.0g，26.3mmol，CAS#504-07-4)于DMF(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17.1g，52.6mmol)，随后在25℃下将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.71g，23.6mmol)缓慢地逐滴添加至混合物中。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，过滤反应物且通过EA(30mL×2)洗涤滤饼。将滤液倒入水(150mL)中且用EA(100mL×2)萃取。用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥、过滤且浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮于EA/PE(1/1，80mL)中且搅拌0.5小时。过滤悬浮液，干燥滤饼，得到呈白色固体的化合物(2.80g，产率45％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.30(m，2H)，6.90-6.62(m，2H)，6.15(s，1H)，4.88(s，2H)，3.78(s，3H)，3.37(dt，J＝2.4，6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)。
1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物ER)
步骤1-7-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
在25℃下向7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(9.50g，48.2mmol，CAS#808744-34-5)于DMF(150mL)中的溶液中添加NIS(13.0g，57.8mmol)。在100℃下搅拌混合物1小时。完成后，将反应混合物倒入400mL水中且用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过急骤硅胶色谱(120g管柱，洗脱剂0至5％乙酸乙酯/石油醚梯度，150mL/min)纯化粗产物，得到呈黑棕色固体的化合物(11.6g，产率74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.04(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)。
步骤2-1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-
2，4-二酮
于N2下在25℃下向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(4g，17.08mmol，中间物EJ)、7-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(6.62g，20.49mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(11.1g，34.1mmol)、CuI(650mg，3.42mmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(485mg，3.42mmol，CAS#68737-65-5)。随后在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入200mL水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1洗脱)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(2.00g，产率27％)。
步骤3-1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
在65℃下搅拌1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(2.30g，5.36mmol)于TfOH(1.5mL)中的溶液4小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，随后在0℃下用TEA将残余物的pH调节至6-7。随后浓缩混合物，得到残余物。将残余物悬浮于EtOAc(30mL)中且搅拌0.5小时。接着，过滤悬浮液且浓缩滤饼，得到呈白色固体的标题化合物(1.55g，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.15(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)。
1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-
二酮(中间物ES)
步骤1-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔
氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.62mmol，中间物ER)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg，2.43mmol，中间物DF)、CuI(30.8mg，161μmol)和Pd(PPh3)4(186mg，161μmol)于DMSO(5mL)中的混合物中添加TEA(1.59g，15.7mmol)。在80℃下搅拌混合物5小时。完成后，向反应混合物添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(20mL×5)萃取水层。将有机层分离且减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶色谱，用PE∶EA＝1∶1至0∶1洗脱来纯化粗产物，且随后用EtOAc(20mL)湿磨两次，得到呈白色固体的标题化合物(500mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(s，2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.76-3.61(m，3H)，3.06(t，J＝9.6Hz，2H)，2.83(t，J＝6.8Hz，2H)，1.94-1.77(m，2H)，1.40(m，11H)。LC-MS(ESI+)m/z468.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧
啶-2，4-二酮
向4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，427μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(616mg，5.40mmol)，且在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率87％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 368.0(M+H)+。
1-[7-[3-[[1-(4-氨基苯甲酰基)-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡
啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物ET)
步骤1-N-[4-[4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]
丙-2-炔氧基]哌啶-1-羰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，415μmol，TFA盐，中间物ES)、4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(118mg，498μmol，CAS#66493-39-8)和DIEA(268mg，2.08mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(205mg，540μmol)。在25℃下搅拌混合物10分钟。完成后，通过逆相(0.1％FA条件)直接纯化反应物，得到呈绿色固体的标题化合物(125mg，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.55(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06-7.64(m，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.1-3.4(m，7H)，2.84(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.49(m，11H)。LC-MS(ESI+)m/z 587.4(M+H)+。
步骤2-1-[7-[3-[[1-(4-氨基苯甲酰基)-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[4-[4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-羰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(92.0mg，156μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加TFA(308mg，2.70mmol)。在25℃搅拌混合物30min。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(94.0mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物EU)
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物B)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.23g，10.6mmol，CAS#287192-97-6)于ACN(30mL)中的混合物中添加TEA(4.49g，44.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(622mg，887μmol)和CuI(84.5mg，444μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫三次，且在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶0至2∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.97g，产率47％)。LC-MS(ESI+)m/z 411.0(M+H-55)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-
二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(514mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 367.0(M+H)+。
3-[4-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
步骤1-N-[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(510mg，1.06mmol，TFA，中间物EU)于THF(6mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加AcOK(1.04g，10.6mmol)，随后在25℃下搅拌混合物10分钟。接着，将N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(289mg，1.27mmol，CAS#181308-56-5)添加至混合物中，且在25℃下搅拌混合物5分钟。最后，在25℃下将NaBH(OAc)3(270mg，1.27mmol)添加至混合物中，且在25℃下搅拌反应混合物14小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相CC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(347mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-6.90(m，1H)，6.77(dd，J＝7.6，18.0Hz，1H)，5.25-5.17(m，1H)，3.80(s，1H)，3.79-3.71(m，3H)，3.61(d，J＝12.4Hz，1H)，3.44-3.26(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.92-2.81(m，3H)，2.81-2.67(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.29-2.21(m，2H)，2.10-1.94(m，5H)，1.45(s，9H)，1.30-1.08(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z578.2(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，173μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(102mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮(中间物EW)
步骤1-(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，876μmol，中间物EL)于THF(3mL)中的溶液中添加TEA(88.6mg，876μmol)，直至pH＝8-9为止，随后添加AcOH(52.6mg，876μmol)，直至pH＝5-7为止。接着，添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(199mg，876μmol，CAS#181308-56-5)，且在0℃下搅拌反应混合物1小时。最后，添加NaBH(OAc)3(278mg，1.31mmol)且在25℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到标题化合物(135mg，产率26％)。LC-MS(ESI+)m/z 554.5(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮
于N2下在25℃向N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(135mg，243μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.3mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(135mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 454.4(M+H)+。
3-[5-[3-[4-[(4-氨基苯基)甲基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物EX)
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-
炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物E)、4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(994mg，4.44mmol，CAS#199538-99-3)、CuI(56.3mg，295μmol)、TEA(2.91g，28.74mmol)和Pd(PPh3)4(341mg，295μmol)于DMSO(12mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(1.20g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.59(m，2H)，7.36(s，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.31-3.22(m，3H)，2.91-2.81(m，1H)，2.75-2.58(m，2H)，2.55(s，2H)，2.48(d，J＝4.8Hz，3H)，2.42-2.22(m，3H)，2.12-1.98(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，
6-二酮
于N2下在25℃下向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.04mmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中一次性添加TFA(0.2ml)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(390mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 382.0(M+H)+。
步骤3-N-[4-[[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]丙-2-炔基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(220mg，576μmol)、N-[4-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(198mg，692μmol)于ACN(2mL)中的溶液中添加TEA(175mg，1.73mmol)。在40℃下搅拌混合物10分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，产率34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.53(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.22-7.19(m，2H)，5.39(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.30-4.14(m，2H)，3.87-3.78(m，3H)，3.38-3.30(m，6H)，2.75-2.62(m，7H)，1.48(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 587.5(M+H)+。
步骤4-3-[5-[3-[4-[(4-氨基苯基)甲基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
于N2下在25℃下向N-[4-[[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，170μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中一次性添加TFA(0.2ml)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，从而得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，产率83％)。LC-MS(ESI+)m/z 487.4(M+H)+。
3-[4-[[4-[[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物EY)
步骤1-N-[4-[[4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(250mg，549μmol，中间物CV)于THF(12mL)和DMF(4mL)中的溶液中添加AcOK(323mg，3.29mmol)，随后在25℃下搅拌混合物10分钟。接着，将N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，659μmol，CAS#181308-56-5)添加至混合物中且在25℃下搅拌5分钟。最后，在25℃下将NaBH(OAc)3(349mg，1.65mmol)添加至混合物中。在25℃下搅拌反应混合物14小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相管柱色谱(0.5％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(267mg，产率55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.08(d，J＝3.2Hz，2H)，7.38-7.29(m，1H)，7.17-7.05(m，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.66-4.54(m，2H)，3.80(s，1H)，3.65(t，J＝3.6Hz，5H)，3.45(dd，J＝10.0，12.0Hz，3H)，3.29(s，3H)，3.17-3.03(m，2H)，2.98-2.80(m，7H)，2.76-2.68(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.18-2.04(m，3H)，2.01-1.87(m，9H)，1.85-1.65(m，4H)，1.42-1.27(m，3H)，1.04(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z667.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[[4-[[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲 基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，300μmol)于DCM(4mL中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.3mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 567.4(M+H)+。
3-[4-[2-[7-[(4-氨基环己基)甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物EZ)
步骤1-N-[4-[[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，195μmol，中间物BG)于THF(2.0mL)中的溶液中添加KOAc(115mg，1.17mmol)，搅拌10分钟，随后添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(53.2mg，233μmol，CAS#181308-56-5)，搅拌5分钟。接着，添加NaBH(OAc)3(61.9mg，292μmol)，且在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用水(5mL)将混合物淬灭且用DCM(5mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 622.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[7-[(4-氨基环己基)甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，129μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.0mL)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(67.0mg，产率93％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 522.5(M+H)+。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]苯甲酸(中间物
FA)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]苯甲酸甲
酯
在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(150mg，323μmol，中间物CI)和4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(106mg，647μmol)于吡啶(2.0mL)中的溶液中添加POCl3(148mg，971μmol)。在25℃下搅拌反应溶液30min。完成后，添加5.0ml MeOH且搅拌10min，随后真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到标题化合物(160mg，产率63％)。LC-MS(ESI+)m/z 610.4(M+H)+。
步骤2-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]苯甲酸
将4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]苯甲酸甲酯(85.0mg，139μmol)溶解于MeOH(0.4mL)中；随后添加含LiOH·H2O(35.0mg，835μmol)、NaOH(33.4mg，835μmol)的THF(0.4mL)和H2O(0.2mL)。在25℃下搅拌混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，得到标题化合物(45.0mg，产率58％)。LC-MS(ESI+)m/z 596.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物FB)
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]
哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于N2下向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(760mg，1.58mmol，经由中间物EX的步骤1合成)于THF(50mL)中的混合物中添加Pd/C(200mg，10wt％)和Pd(OH)2(200mg，20wt％)。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物24小时。过滤反应混合物且减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，产率45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.95-6.89(m，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.36(s，3H)，3.02-2.89(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.71-2.61(m，3H)，2.39-2.30(m，5H)，2.10-2.00(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.44(m，10H)，1.00-0.88(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 486.4(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，617μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，产率100％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.4(M+H)+。
3-[5-[3-[4-(4-氨基环己烷羰基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FC)
步骤1-N-[4-[[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]丙基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(280mg，663μmol，HCl盐，中间物FB)于THF(2.5mL)和DMF(2.5mL)中的溶液中添加TEA(67.1mg，663μmol，92.4μL)，直至pH＝8-9为止。随后在0℃下添加AcOH(39.8mg，663μmol，37.9μL)，直至pH＝5-7为止。接着，在0℃下在搅拌下经1小时添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，663μmol，CAS#181308-56-5)，随后添加NaBH(OAc)3(210mg，995μmol)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，通过逆相(0.1％TFA条件)直接纯化反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(180mg，产率40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.91(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.55-3.75(m，6H)，3.55-3.38(m，2H)，3.23-2.82(m，7H)，2.78-2.58(m，5H)，2.07-1.86(m，3H)，1.76(s，4H)，1.58-1.43(m，2H)，1.40-1.35(m，9H)，1.24-1.05(m，2H)，1.02-0.84(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 597.4(M+H)+。
步骤2-3-[5-[3-[4-(4-氨基环己烷羰基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，134μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.50mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(75.0mg，产率100％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)+。
癸-9-炔醛(中间物FD)
在0℃下向癸-9-炔-1-醇(500mg，3.24mmol，CAS#17643-36-6)于DCM(15mL)中的溶液中添加DMP(1.65g，3.89mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用饱和硫代硫酸钠(20mL)淬灭反应混合物且分离有机层。随后，将有机层用饱和碳酸氢钠(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(490mg，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(t，J＝1.6Hz，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，1.95(t，J＝2.8Hz，1H)，1.67-1.61(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.39-1.30(m，6H)。
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二
甲基丙基)-N-[2-甲氧基-4-(甲基胺甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物FE)
向4-[[3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(40.0mg，64.8μmol，中间物AN)于MeCN(2mL)中的溶液中添加MeNH2(10.0mg，148μmol，2.28当量，HCl)、HATU(25.0mg，65.7μmol)、DMF(0.4mL)和DIEA(37.1mg，287μmol)。在20℃下搅拌反应物12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。用石油醚/MeOH＝20∶1湿磨残余物5分钟，得到呈白色固体的标题化合物(31.0mg，产率75％)。LC-MS(ESI+)m/z 629.3(M+H)+。
3-[4-[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物FF)
步骤1-N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-
1-哌啶基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
于N2下在0℃下向叔丁基3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，876μmol，中间物EL)和N-[4-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，876μmol CAS#239074-27-2)于ACN(2mL)中的混合物中添加TEA(88.6mg，876μmol)。在40℃下搅拌混合物10分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(TFA条件)纯化粗产物，得到标题化合物(70.0mg，产率13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，9.67-9.53(m，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.11-6.98(m，2H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.39(d，J＝11.2Hz，1H)，4.27(d，J＝3.6Hz，2H)，3.66-3.57(m，5H)，3.22-3.10(m，4H)，2.94-2.83(m，1H)，2.77-2.57(m，3H)，2.11-1.87(m，5H)，1.29(t，J＝7.2Hz，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 548.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
于N2下在25℃下向N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，128μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.3mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(50.0mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 448.2(M+H)+。
3-[4-[2-[1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FG)
步骤1-N-[[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(510mg，1.39mmol，中间物EU)和N-[[4-(溴甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(836mg，2.78mmol，CAS#187283-17-6)于ACN(5mL)中的混合物中添加TEA(422mg，4.18mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相CC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(254mg，产率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16-11.07(m，1H)，9.74(s，1H)，7.56-7.42(m，3H)，7.32(d，J＝7.6Hz，2H)，7.19-7.11(m，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38-4.26(m，2H)，4.16(d，J＝6.0Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.44-3.25(m，3H)，3.15(d，J＝6.0Hz，1H)，3.04-2.82(m，3H)，2.77-2.58(m，2H)，2.20(d，J＝13.2Hz，1H)，2.02(d，J＝5.2Hz，2H)，1.91-1.79(m，1H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 586.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，307μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(701mg，6.15mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状物的化合物(184mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 486.3(M+H)+。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(中间物FH)
步骤1-3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.00g，5.91mmol，中间物E)、三氟-钾-乙烯基-硼(2.38g，17.74mmol，CAS#13682-77-4)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(483mg，591μmol)、Cs2CO3(5.78g，17.7mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在120℃下搅拌混合物16小时。完成后，用硫代硫酸钠溶液(20mL)将混合物淬灭，且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，产率59％)。LC-MS(ESI+)m/z 286.2(M+H)+。
步骤2-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛
在0℃下搅拌3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，3.51mmol)、OsO4(26.7mg，105μmol)、NaIO4(3.00g，14.0mmol)和2，6-二甲基吡啶(751mg，7.01mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(10mL)的混合溶剂中的混合物1小时。完成后，用水(30mL)将混合物淬灭，且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。在25℃下用Na2S2O3(25mL)湿磨粗产物10分钟，得到呈白色固体的标题化合物(320mg，产率31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.94(s，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，5.48(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.96-2.84(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物FI)
步骤1-4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲 基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(348mg，1.23mmol，CAS#845305-83-1)溶解于THF(5mL)和DMF(5mL)中。随后，在25℃下经0.5小时将AcOH(2mL)添加至反应混合物中，直至pH为5-6为止。接着，在0℃下将1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(320mg，1.11mmol，中间物FH)和NaBH(OAc)3(472mg，2.23mmol)添加至混合物中且搅拌混合物0.5小时。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(189mg，产率30％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.36-9.08(m，1H)，7.32(d，J＝14.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝4.4，11.6Hz，2H)，3.68-3.54(m，4H)，3.36(s，4H)，3.28-3.16(m，3H)，3.16-2.84(m，7H)，2.84-2.58(m，3H)，2.16-1.96(m，6H)，1.94-1.86(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.58-1.46(m，1H)，1.39-1.36(m，10H)，1.36-1.20(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 556.5(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(189mg，340μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，850μL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，从而得到呈白色固体的标题化合物(167mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 456.5(M+H)+
3-[5-[[4-[[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FJ)
步骤1-N-[4-[[4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
5-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
将3-[3-甲基-2-氧代-5-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(167mg，339μmol，HCl，中间物FI)溶解于THF(8mL)中。接着，将KOAc(333mg，3.39mmol)添加至溶液中，直至pH为5-6为止，随后在25℃下搅拌混合物0.5小时。随后，在25℃下经0.5小时添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(77.2mg，339μmol)和NaBH(OAc)3(216mg，1.02mmol)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.5％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(75.0mg，产率33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.14(m，2H)，5.42(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.24-4.06(m，2H)，3.88-3.72(m，2H)，3.44(s，3H)，3.32-3.17(m，4H)，3.12-2.60(m，9H)，2.26(dd，J＝4.8，6.0Hz，1H)，2.12-1.96(m，4H)，1.96-1.72(m，10H)，1.38(s，9H)，1.32-1.00(m，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 667.6(M+H)+。
步骤2-3-[5-[[4-[[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲
基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，112μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，28μL)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(67.0mg，111μmol，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 567.6(M+H)+。
9-碘壬-1-炔(中间物FK)
步骤1-4-甲基苯磺酸壬-8-炔酯
向壬-8-炔-1-醇(1.00g，7.13mmol，CAS#10160-28-8)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMAP(87.1mg，713μmol)、TEA(2.16g，21.3mmol)和4-甲基苯磺酰氯(1.63g，8.56mmol，CAS#98-59-9)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.00g，6.79mmol，产率95％)。
步骤2-9-碘壬-1-炔
向壬-8-炔基4-甲基苯磺酸酯(1.00g，3.40mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NaI(610mg，4.08mmol，CAS#7681-82-5)。在60℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至99∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(700mg，2.80mmol，产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝3.22-3.15(m，1H)，3.19(t，J＝7.2Hz，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.94(t，J＝2.8Hz，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.45-1.38(m，4H)，1.36-1.30(m，2H)。
3-[4-[2-[1-[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-4-哌啶基]乙烯基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FL)
步骤1-N-[[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]乙烯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(473mg，1.29mmol，TFA，中间物EU)于DMF(3mL)和THF(9mL)中的溶液中添加AcOK(1.27g，12.9mmol)，随后在25℃下搅拌混合物10分钟。接着，将N-[(4-甲酰基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(467mg，1.94mmol，CAS#181308-56-5)添加至混合物中且在25℃下搅拌5分钟。最后，在25℃下将NaBH(OAc)3(1.37g，6.45mmol)添加至混合物中，且在25℃下搅拌反应混合物14小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相CC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(473mg，产率59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.23(s，1H)，8.29(s，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.83(d，J＝11.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，5.73(dd，J＝10.0，11.2Hz，1H)，5.29-5.18(m，1H)，4.60(s，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.56(s，3H)，3.46(d，J＝3.6Hz，3H)，3.01-2.91(m，4H)，2.91-2.83(m，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.61-2.46(m，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，2.02-1.66(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 594.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[1-[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-4-哌啶基]乙烯基]-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[[4-[[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙烯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(201mg，338μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(617mg，5.41mmol)，且在0℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色油状物的标题化合物(205mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 494.2(M+H)+。
1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中
间物FM)
步骤1-4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]乙炔基]
哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(400mg，1.29mmol，中间物ER)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(269mg，1.29mmol CAS#287192-97-6)、
分子筛(100mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)Cl2(90.3mg，129μmol)、CuI(24.5mg，129μmol)、TEA(1.31g，12.9mmol)。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物8小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，产率70％)。LC-MS(ESI+)m/z 438.3(M+H)+。
步骤2-1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二
酮(TFA)
在25℃下搅拌4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，342μmol)、DCM(2mL)、TFA(39.0mg，342μmol)的溶液2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(120mg，产率77％)。LC-MS(ESI+)m/z 338.3(M+H)+。
1-[7-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-
基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物FN)
步骤1-N-[4-[[4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]
乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(120mg，265μmol，TFA，中间物FM)于THF(2mL)中的溶液中添加TEA(26.9mg，265μmol)。搅拌所得混合物0.25小时。随后添加AcOH(15.9mg，265μmol)以将pH调节至6。接着，添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(60.4mg，265μmol，CAS#181308-56-5)，且在0℃下搅拌混合物0.25小时。最后，在0℃下将NaBH(OAc)3(112mg，531μmol)添加至反应混合物中，且随后在25℃下搅拌3.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 549.5(M+H)+。
步骤2-1-[7-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡
啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(TFA)
在25℃下搅拌N-[4-[[4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，136μmol)、DCM(1mL)、TFA(15.5mg，136μmol)的溶液1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(60.0mg，产率78％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
4-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(中间物FO)
于N2下在25℃下向4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(800mg，2.95mmol，经由中间物EP的步骤1合成)于DCM(4mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(2mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(500mg，粗物质产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 172.1(M+H)+。
4-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]环己烷甲酸(中间
物FP)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]环己烷甲
酸甲酯
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(300mg，647μmol，中间物CI)、4-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(400mg，2.34mmol，中间物FO)于ACN(4mL)中的溶液中添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(454mg，1.62mmol)和1-甲基咪唑(1.70g，20.7mmol)。在25℃下搅拌混合物5分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，产率46％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.38(m，3H)，7.33-7.17(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.00-4.62(m，1H)，4.28-3.85(m，1H)，3.77(d，J＝5.2Hz，3H)，3.64(s，4H)，2.78-2.71(m，3H)，2.08(s，1H)，1.94-1.93(m，3H)，1.64-1.58(m，12H)，1.27-1.10(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 616.3(M+H)+。
步骤2-4-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]环己烷甲
酸
向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]-甲基-氨基]环己烷甲酸甲酯(200mg，324μmol)于THF(3mL)、H2O(1.5mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(81.6mg，1.95mmol)和NaOH(77.8mg，1.95mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(53.0mg，产率27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31-10.88(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.58-7.44(m，2H)，7.31-7.17(m，1H)，7.11(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.69-5.18(m，1H)，4.96-4.72(m，1H)，4.24-4.10(m，1H)，4.04-3.74(m，2H)，2.78-2.61(m，4H)，2.15-2.07(m，1H)，2.00-1.86(m，3H)，1.72-1.31(m，12H)，1.06(d，J＝3.2Hz，2H)。
3-[5-[3-[4-[(4-氨基苯基)甲基]哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FO)
步骤1-N-[4-[[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]丙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(290mg，752μmol，中间物FB)、N-[4-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(215mg，75.0μmol，CAS#239074-27-2)于ACN(6mL)中的溶液中添加DIEA(291mg，2.26mmol)。在25℃下搅拌混合物20分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.47(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37-7.30(d，2H)，7.19(s，1H)，7.11-6.99(m，2H)，6.90(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.18-3.87(s，2H)，3.68-3.46(m，2H)，3.33(s，3H)，3.27-3.13(m，2H)，3.05(s，3H)，2.97-2.83(m，2H)，2.76-2.65(m，3H)，2.06-1.90(m，3H)，1.48(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 591.7(M+H)+。
步骤2-3-[5-[3-[4-[(4-氨基苯基)甲基]哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
于N2下在25℃下向N-[4-[[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，253μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(0.4ml)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(110mg，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+。
3-[5-[2-[1-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FR)
步骤1-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯
用DIEA(538mg，4.16mmol)将3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.04mmol，TFA，中间物CT)和4-(叔丁氧羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(280mg，1.04mmol，CAS#863304-76-1)于DMF(12mL)中的溶液调节至pH＝8，随后将HATU(399mg，1.05mmol)添加至混合物中。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物倒入水(60ml)中，且出现许多沉淀物。通过过滤收集沉淀物，且通过管柱色谱(SiO2，DCM/EA＝1∶0至1∶2)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(549mg，产率85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15-5.09(m，1H)，4.35-4.26(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.36(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.95-1.88(m，6H)，1.86-1.77(m，9H)，1.67-1.61(m，2H)，1.58(s，6H)，1.36(s，9H)。
步骤2-3-[5-[2-[1-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，486μmol)于DCM(6mL)中的混合物中添加TFA(3.08g，27.0mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色半固体的标题化合物(306mg，产率99％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 518.4(M+H)+。
3-[5-[2-[1-[(3-氨基环丁基)甲基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FS)
步骤1-N-[3-[[3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(220mg，650μmol，经由中间物CH的步骤1至2合成)于DMF(1.0mL)和THF(3.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加TEA(197mg，1.95mmol)，直至pH＝8-9为止。接着，添加AcOH(117mg，1.95mmol)，直至pH＝5-7为止。接着添加N-(3-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(259mg，1.30mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时，随后分批添加NaBH(OAc)3(206mg，975μmol)。随后在0℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(30.0mg，产率8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18-11.10(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.21-7.08(m，3H)，5.46-5.33(m，1H)，4.49-4.25(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，3.35(s，4H)，3.21(d，J＝5.6Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.74-2.63(m，2H)，2.35-2.27(m，3H)，2.12-1.95(m，4H)，1.72-1.66(m，1H)，1.37(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 522.1(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-[1-[(3-氨基环丁基)甲基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
于N2下在25℃下向N-[3-[[3-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，57.5μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加TFA(0.3ml)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(22mg)。LC-MS(ESI+)m/z 422.4(M+H)+。
N-(4-甲酰基-1-双环[2.2.2]辛烷基)氨基甲酸叔丁酯(中间物FT)
向N-[4-(羟甲基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.96mmol，CAS#1333384-43-2)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(913mg，2.15mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用水(5mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(450mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，1.83-1.79(m，6H)，1.67-1.35(m，6H)，1.35(s，1H)。
3-[5-[5-[(4-氨基-1-双环[2.2.2]辛烷基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FU)
步骤1-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
戊基氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯
在20℃下向3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(257mg，674μmol，HCl盐，中间物R)、N-(4-甲酰基-1-双环[2.2.2]辛烷基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，674μmol，中间物FT)和KOAc(397mg，4.05mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(286mg，1.35mmol)。在20℃下搅拌混合物3小时。完成后，用H2O(10mL)将混合物淬灭，随后用EtOAc(3×10mL)萃取。EtOAc溶液经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(320mg，产率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，6.86-6.77(m，2H)，6.75-6.66(m，1H)，5.26-5.20(m，1H)，4.53-4.33(m，1H)，3.48-3.36(m，3H)，2.91(d，J＝9.2Hz，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.77-2.55(m，5H)，2.32-2.13(m，1H)，1.82(s，8H)，1.62(s，8H)，1.42(s，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，2H)。
步骤2-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
戊基-甲基-氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯
在20℃下向N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，257μmol)和KOAc(75.9mg，773μmol)于THF(2mL)中的混合物中添加多聚甲醛(150mg)和NaBH(OAc)3(81.9mg，386μmol)。在20℃下搅拌混合物3小时。完成后，用H2O(10mL)将混合物淬灭，随后用EtOAc(3×10mL)萃取。EtOAc溶液经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(110mg，产率71％)。LC-MS(ESI+)m/z 596.3(M+H)+。
步骤3-3-[5-[5-[(4-氨基-1-双环[2.2.2]辛烷基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在20℃下向N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，151μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，188μL)。在20℃下搅拌混合物3小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z496.5(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(中间物FV)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(300mg，593μmol经由中间物CN的步骤1至3合成)于DCM(5mL)、AcOH(5mL)中的混合物中添加多聚甲醛(300mg，5.94mmol)和NaBH(OAc)3(1.26g，5.94mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时。完成后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 519.4(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(300mg，577μmol)于H2O(5mL)、THF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加NaOH(115mg，2.89mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时。完成后，用HCl(1N HCl)将混合物调节至pH＝3-4，且用DCM(3×10mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，产率61％)。LC-MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
1-[7-(3-氨基丙基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物
FW)
步骤1-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
使1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(1.30g，3.03mmol，经由中间物ER的步骤1至2合成)、二苯基甲亚胺(1.10g，6.06mmol，CAS#1013-88-3)、Pd2(dba)3(277mg，303μmol)、XantPhos(350mg，605μmol)和Cs2CO3(2.96g，9.09mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物16小时。完成后，用饱和NH4Cl(800mL)和水(20mL)将混合物淬灭，随后用DCM(25×3mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，随后真空浓缩残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/甲醇＝1∶0至0∶1)纯化混合物，得到呈黑色固体的标题化合物(1.30g，产率81％)。LC-MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+。
步骤2-1-(7-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧
啶-2，4-二酮
向1-[7-(二苯亚甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(1.20g，2.27mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加甲酸(108mg，2.27mmol)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％FA)纯化混合物，得到呈绿色固体的标题化合物(600mg，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，3H)，7.13(d，J＝6.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.02(s，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 366.0(M+H)+。
步骤3-N-[3-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑
并[1，2-a]吡啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向1-(7-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，821μmol)、N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(213mg，1.23mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(233mg，821μmol)。在80℃下搅拌所得混合物11.5小时。随后添加NaBH3CN(103mg，1.64mmol)，且在25℃下搅拌所得混合物0.5小时。完成后，将混合物分配于DMF(5mL)与H2O(5mL)之间。将经分离有机层用DCM水溶液(5mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相HPLC(0.1％TFA)纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(65.0mg，产率15％)，LC-MS(ESI+)m/z 523.4(M+H)+。
步骤4-1-[7-(3-氨基丙基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
在25℃下搅拌N-[3-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，38.2μmol)、TFA(87.2mg，765μmol)和TfOH(5.74mg，38.2μmol)1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150×25mm 10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：0％-15％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(6.75mg，产率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.99-10.82(m，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.83-4.75(m，2H)，2.32(t，J＝6.8Hz，4H)，1.66(s，4H)，1.39(t，J＝6.4Hz，2H)，0.36-0.27(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)+。
3-氨基-1-甲基-环丁醇(中间物FX)(CAS#1363381-26-3)
3-[5-[2-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物FY)
步骤1-N-[2-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-(2-溴乙基)氨基甲酸苯甲酯(227mg，881μmol，CAS#53844-02-3)、3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(395mg，734μmol，TFA，经由中间物CL的步骤1至2合成)于ACN(15mL)中的溶液中添加TEA(743mg，7.34mmol)。随后在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(180mg，产率45％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝12.19-11.96(m，1H)，8.31-8.14(m，1H)，7.42-7.31(m，5H)，6.92-6.80(m，2H)，6.74(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.62-6.52(m，1H)，5.27-5.18(m，1H)，5.17-5.08(m，2H)，3.80-3.52(m，4H)，3.45(s，3H)，3.24-3.04(m，2H)，3.03-2.54(m，8H)，2.32-2.17(m，1H)，1.90-1.76(m，5H)，1.74-1.62(m，2H)，1.56-1.41(m，1H)。
步骤2-3-[5-[2-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(120mg，219μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HBr/HOAC(219μmol，3.0mL)。随后在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(113mg，产率100％)。LC-MS(ESI+)m/z 414.3(M+H)+。
3-[4-[[4-[[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物FZ)
步骤1-4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲
基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在80℃下搅拌1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(1.00g，3.48mmol，中间物BD)和4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(990mg，3.48mmol，CAS#845305-83-1)于THF(5mL)、DMF(5mL)和HOAc(3mL)中的溶液1小时。接着，在25℃下添加NaBH(OAc)3(1.48g，6.96mmol)，随后在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，用硫代硫酸钠溶液(20mL)将混合物淬灭，且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.5％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg，产率26％)。LC-MS(ESI+)m/z 556.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，450μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，112μL)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(220mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 456.3(M+H)+。
步骤3-N-[4-[[4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[4-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(78.5mg，274μmol，CAS#239074-27-2)和3-[3-甲基-2-氧代-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(150mg，305μmol，HCl)于ACN(8mL)中的溶液中添加DIEA(39.4mg，305μmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.5％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(30.0mg，产率15％)。LC-MS(ESI+)m/z 661.4(M+H)+。
步骤4-3-[4-[[4-[[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]-
3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，45.4μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，100μL)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(27.0mg，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 561.4(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物GA)
步骤1-4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下搅拌3-溴丙-1-炔(1.28g，10.7mmol，CAS#106-96-7)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(2.39g，10.7mmol，CAS#57260-71-6)和DIEA(2.50g，19.3mmol)于ACN(20mL)中的混合物2小时。完成后，向反应混合物添加水(100mL)。用乙酸乙酯(50ml×5)萃取水层。将有机层分离且减压浓缩，得到粗产物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化粗产物，减压浓缩，得到呈黄色油状物的产物(1.90g，产率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.37-3.29(m，4H)，3.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.13(t，J＝2.4Hz，1H)，2.42-2.35(m，4H)，1.39(s，9H)。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于N2下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.15g，6.36mmol，中间物B)、CuI(121mg，635μmol)和Pd(PPh3)4(734mg，635μmol)于DMSO(10mL)中的混合物中添加4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.71g，7.63mmol)和TEA(6.25g，61.8mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。完成后，向反应混合物添加水(300mL)。用乙酸乙酯(180mL×5)萃取水层。将有机层分离且减压浓缩，得到粗产物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化粗产物，减压浓缩，得到呈黄色固体的产物(2.50g，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，7.80-7.50(m，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.11-7.04(m，1H)，5.45(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.72-3.64(s，2H)，3.46-3.40(m，4H)，3.37(s，1H)，3.01-2.87(m，1H)，2.84-2.66(m，2H)，2.54(s，2H)，2.13-2.06(m，1H)，1.50-1.41(m，12H)；LC-MS(ESI+)m/z 482.2(M+H)+。
步骤3-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]
哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于N2下向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.08mmol)于THF(80mL)中的混合物中添加Pd/C(250mg，10wt％)和Pd(OH)2(250mg，356μmol，20wt％)。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌混合物24小时。完成后，过滤反应混合物且减压浓缩滤液。用逆相急骤(0.1％TFA条件)纯化粗产物。将残余水溶液冻干，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，产率53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.91(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.58(s，3H)，3.55-3.42(m，3H)，3.15-2.88(m，7H)，2.75-2.59(m，2H)，2.08-1.95(m，3H)，1.47-1.37(m，10H)；LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤4-3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，823μmol)于DCM(16mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM和HCL/二噁烷。获得呈白色固体的标题化合物(350mg，产率90％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.3(M+H)+。
3-[4-[3-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮(中间物GB)
步骤1-N-[3-[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]丙基]哌嗪-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(350mg，829μmol，HCl盐，中间物GA)于ACN(10mL)中的溶液中添加DIEA(107mg，829μmol，144μL)，直至pH＝8-9为止。随后一次性添加N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(296mg，1.24mmol，CAS#83948-53-2)，且在40℃下搅拌反应物12小时。完成后，通过逆相急骤色谱(0.1％TFA条件)直接纯化反应混合物。将残余水溶液冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，产率56％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.28-8.67(s，1H)，7.13-7.05(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，5.46(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.89-3.47(m，7H)，3.17-2.89(m，8H)，2.86-2.71(m，2H)，2.06(dd，J＝5.4，10.4Hz，3H)，1.89-1.74(m，2H)，1.60(d，J＝7.2Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.38-1.29(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 543.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-[3-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[3-[4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]哌嗪-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，276μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.60mL)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM和HCl/二噁烷。获得呈白色固体的标题化合物(130mg，产率88％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 443.4(M+H)+。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸(中间物GC)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸甲酯
向4-氨基环己烷甲酸甲酯(209mg，1.08mmol，CAS#62456-15-9)和氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(500mg，1.08mmol，来自中间物CI)于ACN(10mL)中的混合物中添加l-甲基咪唑(265mg，3.24mmol)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(605mg，2.16mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相(TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(900mg，产率100％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 602.3(M+H)+。
步骤2-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸
向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸甲酯(900mg，1.49mmol，TFA盐)于THF(9mL)、MeOH(9mL)和H2O(9mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(313mg，7.47mmol)。在50℃下搅拌混合物5小时。完成后，用稀盐酸将混合物调节至pH＝4-5，且随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。乙酸乙酯溶液经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(480mg，产率54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝6.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H)，4.56(d，J＝9.2Hz，1H)，4.36(d，J＝9.2Hz，1H)，4.03(d，J＝7.2Hz，1H)，3.55-3.39(m，1H)，1.97-1.62(m，8H)，1.62-1.29(m，10H)，1.03-0.90(m，1H)，0.85-0.71(m，1H)。
3-[1-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GD)
步骤1-4-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]乙炔基]哌啶-
1-甲酸叔丁酯
于N2下向3-(4-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(950mg，2.94mmol，CAS#2093387-36-9)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(922mg，4.41mmol，CAS#287192-97-6)于DMF(25mL)中的混合物添加Pd(PPh3)2Cl2(206mg，293μmol)、CuI(111mg，587μmol)和TEA(5.95g，58.8mmol)。在80℃下搅拌混合物12小时。完成后，将混合物倒入水(80mL)中，随后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至0∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(1.20g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.41(m，2H)，5.29-5.22(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.28-3.19(m，2H)，2.94-2.79(m，3H)，2.29-2.19(m，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2-3-[1-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，332μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(189mg，1.66mmol)。随后在0℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(154mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 351.9(M+H)+。
3-[4-[2-[1-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-1-氧代-异
吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GE)
步骤1-N-[4-[4-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]乙炔
基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(叔丁氧羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(298mg，1.11mmol，CAS#863304-76-1)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(429mg，3.32mmol)和HATU(462mg，1.22mmo)。随后将3-[1-氧代-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(515mg，1.11mmol，中间物GD)添加至混合物中且在20℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(30mL)中且过滤，得到滤饼。干燥滤饼，得到呈棕色固体的标题化合物(520mg，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，6.43(s，1H)，5.17-5.07(m，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，3.92(d，J＝13.2Hz，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.60(d，J＝17.6Hz，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.94-1.65(m，16H)，1.60-1.47(m，2H)，1.36(s，9H)。
步骤2-3-[4-[2-[1-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-1-氧
代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[4-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，248μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(141mg，1.24mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(153mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 503.1(M+H)+。
(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二
甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸(中间物GF)和(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-
氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸(中间物JN)
步骤1-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-
(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯和(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-
氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向2-[(z)-3，3-二甲基亚丁基氨基]乙酸叔丁酯(14.0g，65.6mmol，中间物JL)和(z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯腈(14.8g，47.9mmol，中间物JM)于DCM(1000mL)中的溶液中添加TEA(17.2g，170mmol)和AgF(4.16g，32.8mmol)。随后在25℃下搅拌混合物18小时。完成后，浓缩混合物，且将残余物分配于乙酸乙酯与盐水之间。将有机层分离，经Na2SO4干燥，且浓缩。将残余物溶解于叔丁醇(70mL)中，且添加DBU(70.7g，464mmol)。在100℃下加热混合物2小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除叔丁醇。随后将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层分离，经Na2SO4干燥，且浓缩。通过硅胶管柱色谱，用石油醚/乙酸乙酯(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至15/1)洗脱来预纯化粗产物，得到外消旋产物。随后通过SFC(管柱：REGIS(S，S)WHELK-O1(250mm×25mm，10μm)；移动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：8％-8％，2.5；60min)进一步分离外消旋产物。获得呈白色固体的(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(7.00g，产率19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.63(m，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，4.60(d，J＝7.2Hz，1H)，4.26(t，J＝6.8Hz，1H)，3.99(t，J＝9.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，1.50(dd，J＝9.2，14.0Hz，1H)，1.35(s，9H)，1.20(d，J＝14.0Hz，1H)，0.86(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 524.6(M+H)+。获得呈白色固体的(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(7.00g，产率19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.62(m，2H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，4.60(d，J＝7.2Hz，1H)，4.26(t，J＝6.8Hz，1H)，3.99(t，J＝9.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，1.50(dd，J＝9.2，14.0Hz，1H)，1.35(s，9H)，1.25-1.19(m，1H)，0.86(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 524.6(M+H)+。
步骤2-(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-
(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸
在25℃下搅拌(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，382μmol)于TFA(1.0mL)中的溶液8小时。完成后，浓缩反应混合物，得到粗产物。通过SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；移动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：20％-20％，1.6；60min)进一步纯化粗物质。将残余水溶液冻干，得到呈白色固体的标题化合物(18.5mg，产率9.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.61(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.38-7.29(m，3H)，4.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.34(d，J＝7.6Hz，1H)，4.01(d，J＝8.8Hz，1H)，1.52(dd，J＝9.2，14Hz，1H)，1.21(d，J＝14Hz，1H)，0.85(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 467.3(M+H)+。SFCee的峰1＝100％。
步骤3-(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-
(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸
在25℃下搅拌(2S，3R，4S，5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，382μmol)于TFA(1.0mL)中的溶液8小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除TFA。通过制备型HPLC(管柱：Welch XtimateC18150×25mm×5μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：48％-78％，10min)纯化化合物。将残余水溶液冻干，得到呈白色固体的标题化合物(23.5mg，产率12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.67(m，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.37-7.30(m，3H)，4.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.21-4.08(m，1H)，1.73-1.57(m，1H)，1.24(d，J＝14.4Hz，1H)，0.86(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 467.0(M+H)+。SFC ee的峰2＝99％。
1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物GG)
步骤1-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲
酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(400mg，1.29mmol，中间物ER)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(444mg，1.68mmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(14.5mg，12.9μmol)、NiCl2·dtbbpy(2.58mg，6.47μmol)、TTMSS(32lmg，1.29mmol)、2，6-二甲基吡啶(277mg，2.59mmol)和DME(7mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射，使用冷却风扇以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，真空浓缩滤液。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，产率52％)。LC-MS(ESI+)m/z 414.4(M+H)+。
步骤2-1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，725μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92-10.86(m，1H)，8.93-8.68(m，1H)，8.40-8.23(m，1H)，7.84-7.66(m，1H)，7.65-7.45(m，1H)，3.90-3.82(m，3H)，3.45-3.39(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，3.07-2.98(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.91(s，1H)。
1-[7-[1-(4-氨基苯甲酰基)-4-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，
4-二酮(中间物GH)
步骤1-N-[4-[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌
啶-1-羰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(150mg，478μmol，中间物GG)、4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(113mg，478μmol，CAS#66493-39-8)和DIEA(185mg，1.44mmol)于DMF(2mL)中的混合物中搅拌10分钟。向混合物添加HATU(218mg，574μmol)且在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％HCl条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体的标题化合物(60.0mg，产率21％)。LC-MS(ESI+)m/z 533.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[1-(4-氨基苯甲酰基)-4-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧
啶-2，4-二酮
向N-[4-[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-羰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，112μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，6.00mL)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91-10.88(m，1H)，8.84(d，J＝7.2Hz，1H)，8.81-8.71(m，1H)，8.26(s，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，3.86(t，J＝6.2Hz，3H)，3.39(s，2H)，3.15-3.08(m，2H)，2.89(s，1H)，2.74-2.66(m，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.59(s，1H)。
氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(中间物GI)
步骤1-(3E)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
向6-氯吲哚啉-2-酮(10.0g，59.6mmol，CAS#56341-37-8)于MeOH(600mL)中的溶液中添加DIEA(1.54g，11.9mmol，2.0mL)和2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(10.0g，62.6mmol，CAS#329794-28-7)。在70℃下搅拌混合物16小时。完成后，通过过滤收集沉淀物，得到呈棕色固体的标题化合物(16.6g，53.7mmol，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.92(s，1H)，8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.48(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 308.8(M+H)+。
步骤2-氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-二苯基-二螺[BLAH]二酮
向(3E)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)亚甲基]吲哚啉-2-酮(8.00g，25.8mmol)于2-甲基四氢呋喃(130mL)中的溶液中添加(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(7.21g，28.4mmol，CAS#282735-66-4)、4，4-二甲基环己酮(3.59g，28.4mmol，CAS#4255-62-3)、BF3·Et2O(734mg，5.18mmol，638μL)和
分子筛(14.3g)。在N2气氛下在70℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(15.5g，产率89％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.30(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.80(t，J＝4.8Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.16-7.06(m，6H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，2H)，6.67(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(d，J＝11.2Hz，1H)，4.87(d，J＝3.2Hz，1H)，4.59(d，J＝11.2Hz，1H)，2.29(dd，J＝2.8，14.2Hz，1H)，1.78(d，J＝10.4Hz，1H)，1.43-1.31(m，3H)，1.30-1.24(m，3H)，1.06-0.90(m，3H)，0.53(s，3H)，0.22(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 670.5(M+H)+。
步骤3-氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-二甲
基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-二苯基-二螺[BLAH]二酮(15.4g，22.9mmol)于ACN(300mL)和H2O(120mL)中的溶液中添加K2CO3(3.81g，27.5mmol)。在85℃下搅拌混合物16小时。完成后，添加MgSO4(2.76g，22.9mmol)，且在25℃下搅拌混合物0.5小时。随后，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应混合物。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(19.0g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.71(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.13-7.09(m，3H)，7.07-6.99(m，5H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(t，J＝5.2Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，5.63-5.55(m，1H)，4.95(d，J＝3.2Hz，1H)，4.91(d，J＝3.2Hz，1H)，4.76(d，J＝10.0Hz，1H)，4.66-4.61(m，1H)，4.16(d，J＝8.8Hz，1H)，1.93(s，1H)，1.77(s，1H)，1.49-1.38(m，1H)，1.21-1.15(m，1H)，1.09(s，1H)，1.05(s，3H)，0.87(s，1H)，0.65(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 688.3(M+H)+。
步骤4-氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(15.0g，21.7mmol)于MeOH(600mL)和H2O(160mL)中的溶液中添加CAN(35.8g，65.3mmol，CAS#16774-21-3)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，在0℃下添加K2CO3(18.0g，131mmol)且搅拌1小时。接着，真空浓缩混合物，得到残余物。将残余物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1∶0至9∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(4.60g，9.34mmol，产率42％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.66(t，J＝5.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，4.98(d，J＝10.4Hz，1H)，2.36(dd，J＝2.4，14.0Hz，1H)，2.07(dt，J＝4.0，14.0Hz，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.76(dt，J＝3.2，14.0Hz，1H)，1.58(d，J＝15.2Hz，1H)，1.47(dd，J＝3.6，14.0Hz，1H)，1.43-1.36(m，1H)，1.30(dt，J＝4.4，14.0Hz，1H)，0.98(s，3H)，0.72(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 492.0(M+H)+。
(3R，4′S，5′R)-6-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代-2″，3″，5″，6″-四氢二螺[吲哚
啉-3，3′-吡咯烷-2′，4″-吡喃]-5′-甲酸(中间物GJ)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮
将(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亚甲基]吲哚啉-2-酮(5.00g，16.2mmol，经由中间物CI的步骤1合成)、四氢吡喃-4-酮(3.25g，32.4mmol，3mL，CAS#143562-54-3)和(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(4.93g，19.4mmol CAS#282735-66-4)溶解于THF(8mL)和甲苯(75mL)中，在140℃下搅拌反应混合物5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(6.69g，产率64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.95(t，J＝6.8Hz，1H)，7.47-7.34(m，1H)，7.29-7.20(m，4H)，7.19-7.11(m，3H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.8，6.4Hz，2H)，6.88-6.81(m，3H)，6.68(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.51(d，J＝11.2Hz，1H)，4.95(d，J＝2.8Hz，1H)，4.63(d，J＝11.2Hz，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.36-3.20(m，2H)，3.04(t，J＝10.8Hz，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.11(d，J＝12.8Hz，1H)，1.52-1.38(m，1H)，1.32-1.21(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 643.4(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-氧代-二螺
[BLAH]甲酸甲酯
向溶解于MeOH(80mL)中的氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮(5.92g，9.20mmol)的溶液中添加H2SO4(5.95g，60.7mmol，3mL)，且将所得溶液加热至50℃，保持5小时。完成后，将反应混合物冷却至0℃且用饱和碳酸氢钠溶液缓慢中和。用乙酸乙酯萃取水溶液。乙酸乙酯溶液经硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(8.09g，产率67％)。LC-MS(ESI+)m/z 675.4(M+H)+。
步骤3-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸叔丁酯
将氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基-乙基]-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(6.21g，9.19mmol)溶解于ACN(70mL)中，随后添加CAN(10.0g，18.3mmol)，且搅拌反应物5min，随后添加H2O(70mL)。在25℃下搅拌反应物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(2.00g，产率32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.50(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，4.82-4.71(m，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.61(s，3H)，3.60(s，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.03(d，J＝11.8Hz，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.53(d，J＝14.0Hz，1H)，1.19-1.09(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 481.3(M+H)+。
步骤4-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸
将氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(880mg，1.84mmol)溶解于THF(7mL)中，且添加LiOH.H2O(231mg，5.51mmol)，接着添加H2O(7mL)和MeOH(1mL)。在25℃下搅拌反应物15分钟。完成后，添加水(20mL)，且用2M HCl缓慢中和反应物，且搅拌悬浮液15分钟。将所得沉淀物过滤且用水洗涤。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(360mg，产率41％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(t，J＝6.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(ddd，J＝2.8，4.9，8.0Hz，2H)，6.82(d，J＝1.6Hz，1H)，5.25(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07(d，J＝7.6Hz，2H)，3.91-3.83(m，1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.49(d，J＝14.0Hz，1H)，2.26(td，J＝8.5，14.4Hz，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.51(dt，J＝5.3，13.2Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 465.2(M+H)+。
3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物GK)
在25℃下向二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10.0g，87.6mmol，CAS#504-07-4)于DMF(100mL)中的混合物中添加PMB-Cl(13.7g，87.6mmol，11.9mL)、Cs2CO3(28.5g，87.6mmol)。随后在50℃下搅拌混合物3小时。完成后，用水(100mL)将反应混合物淬灭，且用EtOAc(3×50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过在25℃下自EA/PE(20mL，v/v＝1/1)再结晶来纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(9.40g，产率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.72(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)。
1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物GL)
步骤1-8-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
在25℃下向8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，25.3mmol，CAS#850349-02-9)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加NIS(5.71g，25.3mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶管柱纯化混合物，得到呈浅绿色固体的标题化合物(7.30g，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2-1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4
(1H，3H)二酮
于N2下在60℃下搅拌8-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1.55mmol)和3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(362mg，1.55mmol，中间物GK)、CuI(58.9mg，309μmol)、Cs2CO3(1.01g，3.10mmol)和(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(44.0mg，309μmol)于二噁烷(10mL)中的混合物6小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物，且真空浓缩滤液。残余物通过逆相急骤(120g急骤管柱，Welch Ultimate XB C18，20-40μm；120A，5％至35％MeCN/H2O，0.5％FA/H2O)纯化，且随后通过制备型HPLC(管柱：Waters xbridge，150mm×25mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：22％-52％，10min)进一步纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.67(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，4.81(s，2H)，3.84(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.02(s，2H)。
步骤3-1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在70℃下搅拌1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50.0mg，116μmol)于TFA(0.5mL)和TfOH(0.01mL)中的溶液2.5小时。完成后，真空浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(Waters xbridge，150mm×25mm×10μm，水(10mM NH4HCO3)-MeCN，1％至30％MeCN/H2O，11min)纯化，且随后通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18，150mm×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；MeCN％：0％-20％，11min)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.19mg，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.84(t，J＝5.2 Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 308.9(M+H)+。
1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中
间物GM)
步骤1-4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙炔基]
哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，970μmol，中间物GL)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(243mg，1.16mmol，CAS#287192-97-6)于DMF(3mL)中的混合物中添加TEA(491mg，4.85mmol)、二氯化钯；三苯基膦(68.1mg，97.0μmol)、CuI(9.24mg，48.5μmol)和DMF(3mL)。使反应物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。用水(10mL)将混合物淬灭，且用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到粗产物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，产率23％)。LC-MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。
步骤2-1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二
酮
向25℃的4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，914μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加0℃的TFA(1mL)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，产率96％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 338.1(M+H)+。
1-[8-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-
基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物GN)
步骤1-N-[4-[[4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]
乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(400mg，886μmol，TFA盐，中间物GM)于THF(6mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加AcOK(869mg，8.86mmol)，随后在25℃下搅拌混合物10分钟。接着，将N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(201mg，886μmol，CAS#181308-57-6)添加至混合物中且在25℃下搅拌5分钟。最后，在25℃下将NaBH(OAc)3(281mg，1.33mmol)添加至混合物中，且在25℃下搅拌反应混合物14小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.13(s，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.55(d，J＝12.4Hz，3H)，3.30(s，1H)，3.18(d，J＝7.2Hz，1H)，3.05-2.90(m，4H)，2.84(s，2H)，2.21(d，J＝13.2Hz，1H)，2.17-2.06(m，1H)，2.04-1.88(m，2H)，1.85-1.66(m，6H)，1.37(s，9H)，1.23-1.12(m，2H)，1.08-0.94(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 549.4(M+H)+。
步骤2-1-[8-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡
啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向25℃的N-[4-[[4-[2-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，273μmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加0℃的TFA(0.5mL)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(150mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 449.4(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物GO)
经由中间物CL的步骤1至2合成标题化合物。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(氯甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮(中间物GP)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(羟甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮
N2下在0℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(800mg，1.63mmol，经由中间物DM的步骤1合成)于THF(10mL)中的混合物中添加LiAlH4(247mg，6.51mmol)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，通过在0℃下添加H2O(0.24mL)、15％NaOH(0.24mL)和H2O(0.72mL)淬灭反应混合物。随后过滤反应混合物且减压浓缩滤液，得到残余物。通过逆相急骤[ACN/(含0.1％FA的水)，0％至90％]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(400mg，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48-10.33(m，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，4.25(d，J＝10.4Hz，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.43(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.97(d，J＝12.8Hz，2H)，1.64-1.41(m，6H)，1.00-0.88(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 464.3(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(氯甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮
将MsCl(96.4mg，842μmol)逐滴添加至氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(羟甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮(300mg，647μmol)、TEA(131mg，1.29mmol)和DMAP(6.33mg，51.8μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟。完成后，通过将混合物倒入低温饱和碳酸钠水溶液(5.0ml)来淬灭反应混合物。用DCM(3.0ml×2)萃取水层。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，产率70％)。LC-MS(ESI+)m/z 480.9(M+H)+。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]基]甲基氨基]环己烷甲酸(中
间物GQ)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]基]甲基氨基]环己烷
甲酸甲酯
使氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(氯甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮(250mg，519μmol，中间物GP)、4-氨基环己烷甲酸甲酯(301mg，1.56mmol，CAS#61367-07-5)、K2CO3(143mg，1.04mmol)和KI(8.61mg，51.9μmol)于DMF(4.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在60℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相急骤[ACN/(含0.1％TFA的水)，0％至90％]纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，产率20％)。LC-MS(ESI+)m/z 602.2(M+H)+。
步骤2-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[RLAH]基]甲基氨基]环己烷
甲酸
在N2气氛下在25℃下搅拌4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]基]甲氨基]环己烷甲酸甲酯(50.0mg，83.0μmol)、LiOH·H2O(20.9mg，498μmol)和NaOH(19.9mg，498μmol)于MeOH(0.4mL)、H2O(0.2mL)和THF(0.4mL)中的混合物12小时。完成后，将2N HCl添加至反应混合物中以调节至pH＝6。随后真空浓缩反应物，得到残余物。通过逆相急骤[ACN/(含0.1％TFA的水)，0％至90％]纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，产率65％)。LC-MS(ESI+)m/z 588.2(M+H)+。
2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙醛(中间物GR)
步骤1-3-[5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
向配备有搅拌棒的40mL小瓶添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物E)、2-(溴甲基)-1，3-二氧杂环戊烷(1.93g，11.5mmol，CAS#4360-63-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(99.5mg，88.7μmol)、NiCl2·dtbbpy(17.6mg，44.3μmol)、TTMSS(2.21g，8.87mmol)、2，6-二甲基吡啶(1.90g，17.7mmol)的DME(87mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用40W[455nm]蓝色LED灯(距离7cm)照射，使用冷却风扇以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DME。残余物通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯＝0/1至1/1)纯化，减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(1.90g，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，4.84(t，J＝4.4Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.70-3.59(m，2H)，3.19(s，3H)，2.85-2.71(m，3H)，2.64-2.45(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 346.3(M+H)+。
步骤2-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙醛
向3-[5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.45mmol)中添加HCOOH(25mL)，且在25℃下搅拌混合物15分钟。完成后，减压浓缩反应混合物以去除HCOOH。获得呈黄色油状物的标题化合物(430mg，产率69％)。LC-MS(ESI+)m/z 302.3(M+H)+。
3-[5-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2，6-二酮(中间物GS)
步骤1-2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙
基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙醛(430mg，1.43mmol，中间物GR)、叔丁基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(322mg，1.43mmol，CAS#896464-16-7)和KOAc(840mg，8.56mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(907mg，4.28mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除THF。用逆相急骤(0.1％FA条件)纯化粗产物。将残余水溶液冻干，得到呈白色固体的标题化合物(730mg，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.09(s，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.90-3.54(m，5H)，3.24(s，4H)，3.00(s，4H)，2.70-2.63(m，3H)，2.60(d，J＝6.4Hz，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.65-1.52(m，4H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
向2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(350mg，684μmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加TFA(1.4mL)。在25℃下搅拌混合物40分钟。完成后，减压浓缩反应混合物以去除TFA和DCM。获得呈黄色油状物的标题化合物(359mg，产率79％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
3-[5-[2-[7-[(4-氨基环己基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GT)
步骤1-N-[4-[[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(359mg，683μmol，TFA盐，中间物GS)、N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，1.02mmol，CAS#181308-57-6)和KOAc(402mg，4.10mmol)于THF(7mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(434mg，2.05mmol)。随后在25℃下搅拌混合物20分钟。完成后，减压浓缩反应混合物以去除THF。通过逆相急骤(0.1％FA条件)合并粗产物。将残余水溶液冻干，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.11(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.73(s，4H)，3.33-3.24(m，6H)，3.19-3.08(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.63(d，J＝17.2Hz，2H)，2.35-2.21(m，2H)，2.05-1.96(m，1H)，1.88-1.79(m，4H)，1.77-1.66(t，J＝13.2Hz，4H)，1.51-1.42(m，1H)，1.40-1.30(m，10H)，1.16-1.04(m，2H)，0.96-0.81(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 623.6(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-[7-[(4-氨基环己基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙基]-
3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，80.2μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.50mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM和TFA。获得呈黄色油状物的标题化合物(50.0mg，产率88％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 523.6(M+H)+。
3-[4-[2-[7-[(4-氨基环己基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙基]-3-甲
基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GU)
步骤1-N-[4-[[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]氨基甲酸酯
向3-[4-[2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，190μmol，TFA盐，中间物CB)于THF(5mL)中的混合物添加AcOK(112.1mg，1.14mmol)。在25℃下搅拌混合物15分钟，随后将N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(43.3mg，190μmol，CAS#181308-56-5)添加至混合物中，且在25℃下搅拌混合物15分钟。接着，在25℃下将NaBH(OAc)3(121mg，571μmol)添加至混合物中，且搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，产率63％)。LC-MS(ESI+)m/z 623.6(M+H)+。
步骤2-3-[4-[2-[7-[(4-氨基环己基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙基]-
3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[2-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]乙基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，128μmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)，随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。获得呈黄色油状物的标题化合物(80.0mg，126μmol，产率97.8％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 523.3(M+H)+。
1-[7-(5-氨基戊基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物
GV)
步骤1-N-[5-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑
并[1，2-a]吡啶-7-基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
使1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(400mg，931μmol，经由中间物ER的步骤1至2合成)、N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(377mg，1.86mmol，CAS#51644-96-3)、Cs2CO3(607mg，1.86mmol)和Pd-PEPPSI-IHept(70.0mg，18.4μmol)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在110℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(476mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(t，J＝5.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，3H)，6.79(t，J＝5.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.18-3.13(m，2H)，3.01(s，2H)，2.92(q，J＝6.4Hz，3H)，1.63-1.55(m，2H)，1.43(d，J＝4.0Hz，2H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 551.4(M+H)+。
步骤2-1-[7-(5-氨基戊基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[5-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(456mg，828μmol)于TFA(1.89g，16.5mmol)中的溶液中添加TfOH(124mg，828μmol)。随后在80℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(400mg，产率100％，TfOH盐)。LC-MS(ESI+)m/z331.2(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(4-甲酰基环己基)-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(中间物
GW)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺
向(4-氨基环己基)甲醇(139mg，1.08mmol，CAS#1467-84-1)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(500mg，1.08mmol，中间物CI)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(302mg，1.08mmol)于ACN(20mL)中的混合物中添加1-甲基咪唑(2.66g，32.4mmol)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，产率96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.04(s，1H)，7.68(d，J＝11.6Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.04(m，1H)，6.78-6.67(m，1H)，4.96-4.73(m，1H)，4.62(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(s，1H)，3.51-3.37(m，2H)，3.17(d，J＝6.0Hz，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.82-1.77(m，1H)，1.73(d，J＝13.2Hz，1H)，1.66-1.48(m，6H)，1.29-1.18(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)，1.07-0.95(m，2H)，0.94-0.84(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 576.4(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(4-甲酰基环己基)-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(600mg，1.04mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(531mg，1.25mmol)。随后在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：PhenomenexLuna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：36％-66％)纯化残余物，得到呈白色油状物的标题化合物(70.0mg，产率12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，9.57(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(t，J＝6.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，4.57(d，J＝9.2Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.54-3.41(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.97-1.69(m，6H)，1.64-1.40(m，6H)，1.39-1.21(m，5H)，1.04-0.87(m，1H)，0.84-0.74(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 572.1(M+H)+。
3-[5-[5-[(4-氨基-3-甲氧基-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GX)
步骤1-3-[5-[5-[(3-甲氧基-4-硝基-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(227mg，1.26mmol，CAS#80410-57-7)于THF(10mL)和DMF(2mL)的混合溶剂中的混合物中添加DIEA(162mg，1.26mmol)，直至pH＝8为止。搅拌混合物10分钟，随后添加AcOH(75.4mg，1.26mmol)，直至pH＝6为止。搅拌混合物10分钟。随后，将3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(450mg，1.26mmol，中间物DI)添加至反应混合物中。接着，一次性添加NaBH(OAc)3(532mg，2.51mmol)，且在25℃下搅拌所得反应混合物3小时。完成后，真空浓缩滤液。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(290mg，产率42％)。LC-MS(ESI+)m/z 524.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[5-[(4-氨基-3-甲氧基-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[5-[5-[(3-甲氧基-4-硝基-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(290mg，553μmol)于THF(10mL)和DCM(10mL)的混合溶剂中的溶液添加Pt/V/C(101mg，387μmol)。用H2吹扫混合物三次，且随后在H2气氛(15psi)下在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，过滤反应混合物且用DCM(30mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的标题化合物(230mg，产率84％)。LC-MS(ESI+)m/z 494.3(M+H)+。
3-[5-[5-[(4-氨基-3-氟-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GY)
步骤1-3-[5-[5-[(3-氟-4-硝基-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，557μmol，中间物DI)于THF(5.0mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加KOAc(273mg，2.79mmol)。搅拌所得混合物0.25小时，随后添加3-氟-4-硝基-苯甲醛(94.3mg，557μmol，CAS#160538-51-2)。在25℃下搅拌混合物0.25小时。接着，将NaBH(OAc)3(236mg，1.12mmol)添加至反应混合物中，随后在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，产率56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.08(s，1H)，8.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.82-7.72(m，1H)，7.58(d，J＝6.6Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，5.40-5.28(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.34(s，6H)，3.12(dq，J＝4.8，7.2Hz，4H)，2.06-1.96(m，2H)，1.78(td，J＝3.4，6.8Hz，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.36-1.22(m，6H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 512.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[5-[(4-氨基-3-氟-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在H2(15psi)下在25℃下搅拌3-[5-[5-[(3-氟-4-硝基-苯基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，156μmol)、Pt/V/C(15.4mg，156μmol)于THF(0.5mL)中的溶液2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(60.0mg，产率79％)。LC-MS(ESI+)m/z 482.4(M+H)+。
3-[5-[5-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物GZ)
步骤1-N-[5-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
戊基-甲基-氨基]甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-5-[5-(甲基氨基)戊基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(230mg，641μmol，中间物DI)于DMF(1.0mL)和THF(5.0mL)中的溶液中添加KOAc(314mg，3.21mmol)。搅拌所得混合物0.25小时。随后添加N-(5-甲酰基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，641μmol，CAS#199296-40-7)。随后在25℃下搅拌混合物0.25小时。接着，将NaBH(OAc)3(272mg，1.28mmol)添加至反应混合物中，随后在25℃下搅拌7.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％TFA)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，产率55％)。LC-MS(ESI+)m/z 565.5(M+H)+。
步骤2-3-[5-[5-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(HCl)
向N-[5-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-氨基]甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(55.0mg，97.4μmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL，4M)且在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(48.0mg，产率98％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 465.3(M+H)+。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸(中间物HA)
步骤1-6，7-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸
在25℃下向2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸(5.00g，27.7mmol，CAS#4442-53-9)于AcOH(50mL)中的溶液中逐滴添加Br2(13.3g，83.2mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(2.00g，产率21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.85-13.55(m，1H)，7.36(s，1H)，4.30(s，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 336.7(M+H)+。
步骤2-6，7-二溴-5-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸
在0℃下向6，7-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸(1.80g，5.33mmol)于AcOH(27mL)中的溶液中添加H2SO4(18mL)。随后在0℃下逐滴添加HNO3(671mg，10.6mmol)。随后将混合物升温至25℃，保持2小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(1.90g，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.01(dd，J＝2.4，8.0Hz，2H)。
步骤3-5-氨基-23-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸
在N2气氛下向6，7-二溴-5-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸(900mg，2.35mmol)于H2O(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10wt％)和Na2CO3(124mg，1.18mmol)。使悬浮液脱气且用H2气体吹扫三次。在H2(1MPa)下在50℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，产率65％)；LC-MS(ESI+)m/z196.0(M+H)+。
步骤4-5-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸
向5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸(300mg，1.54mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加Boc2O(503mg，2.31mmol)和TEA(466mg，4.61mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(120mg，产率26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.33-4.23(m，4H)，1.47(s，9H)。
5-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酰胺(中间物HB)
步骤1-N-[8-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基胺甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向5-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸(100mg，338μmol，中间物HA)和3-[5-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(128mg，338μmol，HCl，中间物R)于ACN(10mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(834mg，10.2mmol)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(190mg，677μmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，产率38％)。LC-MS(ESI+)m/z 522.2(M+H)+。
步骤2-5-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]戊基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酰胺
向N-[8-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，112μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的标题化合物(60mg，产率95％，HCl盐)；LC-MS(ESI+)m/z 522.2(M+H)+。
3-[5-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物
HC)
步骤1-4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.26mmol，经由中间物BC的步骤1至2合成)于DCE(50.0mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(727mg，2.26mmol)和HCl(1M，11.30mL)。在50℃下搅拌混合物12hr。完成后，用NaHCO3(2×50mL)和Na2S2O3饱和溶液(2×50mL)洗涤反应混合物。将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，随后经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC(管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250×50×10μm；移动相：[己烷-EtOH]；B％：1％-40％，15min)再纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(250mg，产率23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.20(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.42-4.16(m，2H)，3.71(s，3H)，3.67-3.57(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.65(m，6H)，2.27-2.18(m，1H)，1.50(s，9H)。
步骤2-3-[5-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，62.9μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.50mL)。在25℃下搅拌混合物0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(30.0mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 377.3(M+H)+。
3-[3，5-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物
HD)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(95.0mg，199μmol，经由中间物HC的步骤1合成)于甲苯(4mL)中的混合物中添加MeB(OH)2(238mg，3.98mmol)、Cs2CO3(194mg，597μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(15.4mg，19.9μmol)。随后在100℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(管柱Phenomenexluna C18 150×25mm×10μm，条件：水(0.225％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(20.0mg，产率21％)。LC-MS(ESI+)m/z 479.1(M+Na)+。
步骤2-3-[3，5-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，43.8μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)，随后在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状物的标题化合物(20.0mg，产率97％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物HE)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-
甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物E)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.02g，3.84mmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(33.18mg，29.57μmol)、NiCl2.dtbbpy(5.88mg，14.7μmol)、TTMSS(735mg，2.96mmol)、2，6-二甲基吡啶(633.75mg，5.91mmol)的DME(15mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用50W[455nm]蓝色LED灯(距离3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.13g，产率86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18-10.94(m，1H)，7.11(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.33(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.09(d，J＝11.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.95-2.83(m，2H)，2.76-2.57(m，4H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.55(dq，J＝4.0，12.4Hz，2H)，1.42(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z443.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，338μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(773mg，6.78mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，过滤混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(150mg，产率96.95％，TFA盐)；LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
2-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]基]噁唑-4-甲酸(中间物HF)
步骤1-2-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-3-羟基-丙酸甲
酯
在50℃下将CDI(1.05g，6.47mmol)、DMAP(263mg，2.16mmol)和IEA(1.39g，10.7mmol)的溶液添加至氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(1g，2.16mmol，中间物CI)于DCE(20ml)中的悬浮液中。30分钟后，添加(2R)-2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯盐酸盐(1.68g，10.7mmol)，且使反应物回流12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，产率46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.60(m，2H)，7.43-7.29(m，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.70-6.62(m，1H)，5.76(s，3H)，5.20(s，1H)，4.61-4.37(m，4H)，4.19-3.97(m，2H)，1.76-1.42(m，6H)，1.36-1.10(m，3H)，1.04-0.89(m，1H)。
步骤2-2-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]基]噁唑-4-甲酸甲酯
在-20℃下，将2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫基)乙胺(303mg，1.37mmol)添加至2-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-3-羟基-丙酸甲酯(300mg，531μmol)于THF(6mL)中的溶液中。30分钟后，添加溴(三氯)甲烷(6.03g，30.4mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮呼(2.42g，15.9mmol)，且使反应物升温至25℃。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(25mg，产率6.9％)。LC-MS(ESI+)m/z 544.1(M+H)+。
步骤3-2-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]基]噁唑-4-甲酸
向2-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]基]噁唑-4-甲酸甲酯(20.0mg，36.7μmol)于THF(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(40.0mg，953μmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(10.0mg，产率43.6％)。LC-MS(ESI+)m/z530.2(M+H)+。
3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
哌啶-2，6-二酮(中间物HG)
步骤1-2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基苯
在0℃下向2-溴-1，3-二氟-4-硝基-苯(1g，4.20mmol，来自CAS#103977-78-2)于MeOH(10mL)中的溶液中添加MeONa(226mg，4.20mmol)。将混合物升温至20℃且搅拌2hr。完成后，将混合物倒入水(10mL)中，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相分离、经无水Na2SO4干燥、过滤，且真空浓缩滤液，得到粗产物。用PE∶EA＝20∶1(20mL)湿磨粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(130mg，产率12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(t，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，4.03(s，3H)。
步骤2-2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(3g，12.00mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加30％MeNH2(1.86g，18.00mmol)/EtOH，且在25℃下搅拌反应物2hr。完成后，真空浓缩反应物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(3g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(d，J＝9.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.13-3.09(m，3H)。
步骤3-6-溴-5-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺
向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(100mg，383μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pt/V/C(30.0mg，10wt％)。在25℃下于H2(15psi)下搅拌反应混合物2hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的标题化合物(80mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.46(d，J＝8.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.65(s，3H)。
步骤4-7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.7g，7.36mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加CDI(1.79g，11.03mmol)，且在90℃下搅拌混合物3hr。完成后，真空浓缩混合物以去除MeCN，随后添加H2O(20mL)。过滤混合物，得到滤饼。用PE∶EA＝3∶1(40mL)湿磨滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(1.7g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.57(s，3H)。
步骤5-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5，6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
于N2下在80℃下搅拌4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(300mg，1.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(541mg，1.75mmol，CAS#286961-14-6)、Xphos-PD-G2(91.8mg，116μmol)和K3PO4(495mg，2.33mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液16hr。完成后，用EtOAc(2×40mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，产率31％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.22-4.12(m，1H)，4.09-3.97(m，1H)，3.80-3.73(m，4H)，3.65-3.53(m，1H)，3.36(s，3H)，3.34-3.31(m，2H)，2.60(d，J＝16.8Hz，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.52(s，10H)。
步骤6-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯
向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，278μmol)于HCOOH(0.05mL)和MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)和Pd(OH)2/C(50mg，10wt％)。在60℃下于H2(50psi)下搅拌反应混合物48hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，产率79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(d，J＝13.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，2.90(s，1H)，2.48-2.41(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.52(s，9H)。
步骤7-4-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-
2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，193μmol)和t-BuOK(43.4mg，387μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(147mg，387μmol，中间物A)于THF(0.5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2h。完成后，用饱和NH4Cl溶液(0.5mL)将反应物淬灭，随后用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过制备型TLC(PE∶EA＝3∶2，Rf＝0.3)纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.6Hz，2H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(d，J＝8.8Hz，1H)，5.15-5.05(m，1H)，4.89(s，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，3.59(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.86-2.66(m，4H)，2.62-2.47(m，2H)，2.41-2.22(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤8-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在70℃下搅拌4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，101μmol)于TFA(1mL)和TfOH(0.2mL)中的溶液1h。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：2％-32％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(25mg，产率66％)。LC-MS(ESI+)m/z373.0(M+H)+。
2-[2-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]乙氧基]乙酸(中间物HH)
步骤1-4-[(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，46.4mmol，CAS#123855-51-6)和Rh(OAc)2(513mg，2.32mmol)于DCM(80ml)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(7.95g，69.6mmol，CAS#623-73-4)于DCM(30ml)中的溶液。将混合物升温至20℃且搅拌12小时。完成后，将混合物倒入水(80ml)中，且用乙酸乙酯(20ml×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(13.0g，产率92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25-4.15(m，1H)，4.14-4.08(m，2H)，4.06(s，2H)，3.92(d，J＝11.2Hz，2H)，2.69(s，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.63(d，J＝13.2Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.28-1.22(m，1H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-0.96(m，2H)。
步骤2 4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-[(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.32mmol)于MeOH(10ml)和H2O(1.0ml)中的溶液中添加LiBH4(216mg，9.95mmol)。随后使混合物升温至20℃且搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(40ml)中，且用乙酸乙酯(20ml×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物，从而得到呈棕色油状物的标题化合物(720mg，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，3.93(d，J＝12.0Hz，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.24(d，J＝6.4Hz，2H)，2.68(s，2H)，1.75-1.66(m，1H)，1.64(d，J＝13.2Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.07-0.92(m，2H)。
步骤3-4-[2-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.70mmol)和Rh(OAc)2(59mg，269μmol)于DCM(10ml)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(461mg，4.05mmol)于DCM(10ml)中的溶液。将混合物升温至20℃且搅拌12小时。完成后，将混合物倒入水(80mL)中，且用乙酸乙酯(20ml×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20ml×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(623mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26-4.19(m，3H)，4.15(s，2H)，4.13-4.06(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.74-2.65(m，2H)，1.72(d，J＝12.8Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.31-1.27(m，3H)，1.19-1.06(m，2H)。
步骤4-2-[2-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]乙氧基]乙酸
向4-[2-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.59mmol)于THF(5.0ml)、MeOH(5.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加NaOH(318mg，7.96mmol)且在50℃下搅拌2小时。完成后，将混合物冷却至20℃且调节至pH＝5-6，随后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(3×20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(425mg，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99-7.57(m，1H)，4.15(s，2H)，4.13-4.02(m，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.69-3.54(m，2H)，3.35(d，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝12.0Hz，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.71(d，J＝13.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.19-1.07(m，2H)。
(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙酰基]氨
基]丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物HI)
步骤1-4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲
基胺甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基甲基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯
向2-[2-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]乙氧基]乙酸(200mg，630μmol，中间物HH)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(271mg，630μmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中。随后添加DIEA(407mg，3.15mmol)和HATU(263mg，693μmol)，并在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(15mL)将混合物淬灭且用EA(15mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(340mg，产率73％)。LC-MS(ESI+)m/z 730.6(M+H)+。
步骤2-(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙酰
基]氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
向4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S，4R)-4-羟基-2[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，137μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.1mL)。在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(90.0mg，产率98％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 630.6(M+H)+。
5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊酸(中间物HJ)
步骤1-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙酸叔丁
酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物E)、5-溴戊酸叔丁酯(455mg，1.92mmol，CAS#88987-42-2)、双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(16.5mg，14.7μmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶二氯化镍(2.94mg，7.39μmol)、双(三甲基硅烷基)硅烷基-三甲基-硅烷(367mg，1.48mmol，456μL)、2，6-二甲基吡啶(316mg，2.96mmol，344μL)的DME(15mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用50W蓝色LED灯(距离3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(470mg，产率76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.85(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.40(s，5H)，3.31(s，3H)，2.95-2.82(m，1H)，2.77-2.65(m，1H)，2.60(s，3H)，2.23-2.18(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.63-1.46(m，4H)，1.37(s，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 831.3(M*2+H)+。
步骤2-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊酸
于N2下在25℃下向5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊酸叔丁酯(200mg，481μmol)于DCM(2mL)中的混合物中一次性添加TFA(1.08g，9.45mmol，0.7mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(300mg)。LC-MS(ESI+)m/z 676.2(M+H)+。
3-[5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)丁-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮(中间物HK)
步骤1-N-(1-丁-3-炔基-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol，CAS#73874-95-0)于ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(2.07g，14.9mmol)和4-碘基丁-1-炔(898mg，4.99mmol，CAS#43001-2-8)。随后在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝1∶0至95∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(500mg，1.98mmol，产率39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝4.42(s，1H)，3.46(s，1H)，2.84(d，J＝11.2Hz，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.14(t，J＝11.2Hz，2H)，1.97(d，J＝0.8Hz，1H)，1.93(d，J＝12.0Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.43-1.36(m，2H)。
步骤2-N-[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]
丁-3-炔基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(1-丁-3-炔基-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.78mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加CuI(16.9mg，89.1μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(125mg，178μmol)、TEA(902mg，8.92mmol)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(603mg，1.78mmol，中间物E)。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，通过过滤去除不可溶物质且真空浓缩滤液。通过逆相CC(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(160mg，313μmol，产率17％)。LC-MS(ESI+)m/z 510.4(M+H)+。
步骤3-3-[5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)丁-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，313μmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 410.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[5-(4-哌啶基氧基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物HL)
步骤1-4-戊-4-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.94mmol，CAS#109384-19-2)于DMF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(795mg，19.9mmol)，随后在0℃下搅拌混合物0.5小时。接着，在25℃下将5-氯基戊-1-炔(1.53g，14.9mmol，CAS#14267-92-6)添加至混合物中。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至20∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(416mg，产率15％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61-3.58(m，2H)，3.48-3.46(m，2H)，3.45-3.41(m，1H)，3.12-2.91(m，2H)，2.76-2.74(m，1H)，2.22-2.18(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.64-1.63(m，2H)，1.38(s，9H)，1.34-1.30(m，2H)。
步骤2-4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-
炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-戊-4-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.50mmol)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-基)哌啶-2，6-二酮(505mg，1.50mmol，中间物E)、CuI(28.4mg，149μmol)、Cs2CO3(1.46g，4.49mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(105mg，149μmol)于ACN(9mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶管柱色谱，用石油醚/乙酸乙酯(DCM/EA＝1∶0至2∶1)洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，产率50％)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H-56)+。
步骤3-4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊氧
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
于N2下向4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，953μmol)于THF(10mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，953μmol)和Pd(OH)2(669mg，953μmol)。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，产率23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.09-6.96(m，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.65-3.52(m，5H)，3.39(t，J＝6.4Hz，3H)，3.09-2.83(m，3H)，2.76-2.56(m，4H)，2.00(td，J＝5.2，10.6Hz，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.66-1.47(m，4H)，1.41-1.26(m，13H)。
步骤4-3-[3-甲基-2-氧代-5-[5-(4-哌啶基氧基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，
6-二酮
于N2下在25℃下向4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，56.7μmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中一次性添加TFA(0.1ml)。随后在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(24.0mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 429.3(M+H)+。
1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-二氢异喹啉-
3-酮(中间物HM)
步骤1-N-[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-
基]苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.13mmol，CAS#159217-89-7)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(376mg，9.40mmol，60％于矿物油中的分散液)，搅拌30min，且添加CH3I(2.22g，15.7mmol)。随后在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物倒入H2O(10mL)中，随后用EtOAc(6.0mL×3)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/3)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(840mg，产率75％)。LC-MS(ESI+)m/z 278.2(M+H-56)+。
步骤2-N-[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-
基]苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-碘苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(840mg，2.52mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(726mg，2.10mmol，CAS#1313366-29-8)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(18.5mg，210μmol)、CuI(20.0mg，105μmol)和K2CO3(581mg，4.20mmol)，随后在120℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(420mg，产率32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝3.6Hz，1H)，7.35(s，4H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.90-6.84(m，1H)，6.09(s，1H)，4.52-4.35(m，1H)，3.90(d，J＝20.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，J＝20.0Hz，1H)，3.15(s，3H)，1.38(s，9H)，1.24(d，J＝6.0Hz，3H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 551.2(M+H)+。
步骤3-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-二氢
异喹啉-3-酮
于N2下在25℃下向N-[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(120mg，218μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。在25℃下搅拌混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(100mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
3-氧代-4-戊-4-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物HN)
在0℃下向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，49.9mmol，CAS#76003-29-7)于DMF(100mL)中的溶液中逐滴添加NaH(3.00g，74.9mmol)。添加之后，在此温度下搅拌混合物30分钟，且随后在25℃下添加5-氯基戊-1-炔(5.12g，49.9mmol，CAS#14267-92-6)。在25℃下搅拌所得混合物12小时。完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相管柱色谱(水(0.1％NH3H2O-ACN)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(5.00g，18.7mmol，产率37％)。LC-MS(ESI+)m/z 533.3(2M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮(中间物HO)
步骤1-3-氧代-4-戊-4-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-氧代-4-戊-4-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.75mmol，中间物HN)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.12g，18.7mmol)、XPhos-Pd-G3(317mg，375μmol)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.27g，3.75mmol，中间物B)。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物14小时。将反应混合物倒入水(20ml)中且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，产率44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，5.48-5.41(m，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.74-3.68(m，3H)，3.64-3.58(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.45-3.39(m，5H)，2.99-2.89(m，1H)，2.82-2.69(m，2H)，2.59-2.54(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 424.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(3-哌嗪-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
于N2下向4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]戊-4-炔基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.91mmol)于THF(4.0mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，1.91mmol)和Pd(OH)2(100mg，142μmol)。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物12小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。分离呈黄色固体的标题化合物(700mg，产率59％)。LC-MS(ESI+)m/z 582.2(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮
向4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]戊基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，530μmol)于TFA(1.08g，9.45mmol，0.7mL)和DCM(4mL)中的溶液。随后将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(220mg，产率96％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 428.2(M+H)+。
4-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-3-
氧代-哌嗪-1-基]环己烷甲醛(中间物HP)
步骤1-3-[5-[5-[4-[4-(羟甲基)环己基]-2-氧代-哌嗪-1-基]戊基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-甲基-2-氧代-4-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(220mg，514μmol，中间物HO)于DMSO(1.0mL)和THF(4.0mL)中的溶液中添加
分子筛(60mg，514μmol)以将pH调节至5-6。添加之后，向混合物添加4-(羟甲基)环己酮(65.9mg，514mmol)和NaBH(OAc)3(218mg，1.03mmol)，随后在40℃下搅拌混合物12小时。接着，在25℃下添加AcOK(392mg，4.00mmol)，且在25℃下搅拌所得混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物且通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体的标题化合物(230mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.10(s，1H)，7.12-6.74(m，3H)，5.37(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.56(s，3H)，3.45-3.13(m，8H)，2.95-2.83(m，3H)，2.77-2.58(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.89-1.54(m，8H)，1.50-1.27(m，5H)，0.96(d，J＝11.2Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 540.5(M+H)+。
步骤2-4-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]-3-氧代-哌嗪-1-基]环己烷甲醛
向3-[5-[5-[4-[4-(羟甲基)环己基]-2-氧代-哌嗪-1-基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50.0mg，92.0μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DMP(39.3mg，92.6μmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，在25℃下用饱和NaS2O3水溶液(5.0mL)将反应混合物淬灭，且用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(3×5mL)洗涤，随后真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(30.0mg，产率48％)。LC-MS(ESI+)m/z538.1(M+H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮(中间物HQ)
步骤1-4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-
炔基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-氧代-4-戊-4-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，7.51mmol，中间物HN)于DMF(36mL)中的溶液中添加Cs2CO3(12.2g，37.5mmol)和XPhos-Pd-G3(635mg，750μmol)以及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.54g，7.51mmol，中间物E)。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物14小时。完成后，将反应混合物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.55g，2.96mmol，产率39％)。LC-MS(ESI+)m/z 524.4(M+H)+。
步骤2-4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
N2气氛下向4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.55g，2.96mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(705mg，296μmol)和Pd(OH)2(207mg，296μmol)。使悬浮液脱气且用H2气体吹扫三次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，通过过滤去除不可溶物质，且真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.60g)。LC-MS(ESI+)m/z 528.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮
向4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，4.74mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.5mmol，5mL)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.50g，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 428.5(M+H)+。
4-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]-3-
氧代-哌嗪-1-基]环己烷甲醛(中间物HR)
步骤1-3-[5-[5-[4-[4-(羟甲基)环己基]-2-氧代-哌嗪-1-基]戊基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(2.50g，4.62mmol，中间物HQ)于THF(25mL)和DMSO(5mL)中的溶液中添加AcOK(1.36g，13.8mmol)和
分子筛(100mg)。随后添加AcOH(277mg，4.62mmol，264μL)以将pH调节至6。添加之后，向混合物添加4-(羟甲基)环己酮(591mg，4.62mmol，CAS#38580-68-6)且在40℃下搅拌16小时。接着，在25℃下添加NaBH(OAc)3(1.96g，9.23mmol)，且在25℃下搅拌所得混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(900mg，1.67mmol，产率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝8.23(d，J＝17.6Hz，1H)，6.92-6.82(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，5.28-5.17(m，1H)，3.56(d，J＝6.8Hz，1H)，3.48(d，J＝6.0Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.41-3.32(m，4H)，2.99-2.91(m，2H)，2.89-2.70(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，2.01(d，J＝11.6Hz，1H)，1.93(d，J＝12.8Hz，1H)，1.76-1.54(m，9H)，1.53-1.45(m，2H)，1.39-1.27(m，3H)，1.10-1.00(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 540.2(M+H)+。
步骤2-4-[4-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊
基]-3-氧代-哌嗪-1-基]环己烷甲醛
向3-[5-[5-[4-[4-(羟甲基)环己基]-2-氧代-哌嗪-1-基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，370μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMP(314mg，741μmol，229μL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，通过硫代硫酸钠溶液(5.0mL)淬灭混合物。随后通过碳酸氢钠溶液将残余物的pH调节至8。通过DCM(3×10mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，241μmol，产率65％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.69-9.62(m，1H)，8.21-7.94(m，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.4，12.4Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.39-3.31(m，2H)，3.30-3.18(m，3H)，2.99-2.91(m，1H)，2.89-2.60(m，6H)，2.43-1.97(m，6H)，1.71-1.51(m，8H)，1.38-1.26(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 538.5(M+H)+。
4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]-1-
哌啶基]环己烷甲醛(中间物HS)
步骤1-3-[5-[2-[1-[4-(羟甲基)环己基]-4-哌啶基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.35mmol，中间物GO)于THF(10mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加KOAc(662mg，6.75mmol)和HOAc(81.0mg，1.35mmol)、
分子筛(1.35mmol)和4-(羟甲基)环己酮(345mg，2.70mmol，CAS#38580-68-6)。在40℃下搅拌混合物14小时。随后，添加NaBH(OAc)3(572mg，2.70mmol)，且在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过逆相HPLC(0.1％TFA)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率31％)。LC-MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
步骤2-4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙
基]-1-哌啶基]环己烷甲醛
向3-[5-[2-[1-[4-(羟甲基)环己基]-4-哌啶基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑并l-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，165μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DMP(140mg，331μmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(5.0mL)将混合物淬灭且用EA(8mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(70.0mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 481.4(M+H)+。
2-[2-[2-(硫基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(中间物HT)
向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(300mg，1.36mmol，CAS#149299-82-1)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(413mg，4.09mmol)以调节至pH＝8，随后在0℃下添加MsCl(470mg，4.10mmol)。随后在0-25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(360mg，产率99％)。
2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹
啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸(中间物HU)
步骤1-2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二
氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯
向2-[2-[2-(硫基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(58.6mg，220μmol，中间物HT)和1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(甲基氨基)环己基]甲基]氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(90.0mg，146μmol，中间物DZ)于ACN(2.0mL)中的溶液中添加K2CO3(60.9mg，440μmol)和KI(2.44mg，14.6μmol)。在60℃下搅拌混合物12小时。完成后，将混合物用水(1mL)淬灭且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(70mg，产率61％)。LC-MS(ESI+)m/z778.4(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二
氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸
向2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]-甲基-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(70.0mg，89.9μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)。随后在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(70.0mg，产率93％)。
癸-9-炔醛(中间物HV)
向癸-9-炔-1-醇(540mg，3.50mmol，CAS#17643-36-6)于DCM(2mL)中的混合物中添加DMP(1.78g，4.20mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。完成后，用饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭混合物，随后搅拌混合物10分钟，且用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(450mg，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(t，J＝1.6Hz，1H)，2.46-2.40(m，2H)，2.21-2.15(m，2H)，1.94(t，J＝2.4Hz，1H)，1.64(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.35-1.31(m，4H)。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸(中间物HW)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸甲酯
在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(440mg，949μmol，中间物CI)和4-氨基苯甲酸甲酯(143mg，949μmol，CAS#619-45-4)于ACN(8mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(2.34g，28.4mmol，2.27mL)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(666mg，2.37mmol)。在25℃下搅拌反应溶液30min。完成后，将混合物倒入水(30mL)中，且过滤悬浮液。随后将滤饼用水(5mL×3)洗涤，且真空干燥，得到标题化合物(560mg，产率24％)。LC-MS(ESI+)m/z 596.1(M+H)+。
步骤2-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸
将4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(500mg，838μmol)溶解于THF(2.0mL)中，随后添加LiOH·H2O(211mg，5.03mmol)和NaOH(201mg，5.03mmol)于H2O(1mL)和MeOH(2mL)中的混合物。在25℃下搅拌混合物30min。完成后，通过添加至低温饱和H2O水溶液(5.0ml)来淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(10ml×3)萃取水层。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。通过逆相急骤[ACN/(0.1％FA/水)，0％至90％]纯化残余物，得到标题化合物(15mg，产率20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95-12.49(m，1H)，10.59(s，1H)，10.32(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68-7.58(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，4.82-4.75(m，1H)，4.75-4.67(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.75-1.43(m，6H)，1.42-1.33(m，1H)，1.03-0.79(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 582.0(M+H)+。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸(中
间物HX)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲
酸甲酯
在20℃下搅拌4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(500mg，838μmol，经由中间物HW的步骤1合成)和癸-9-炔醛(127mg，838μmol，中间物HV)于HOAc(5mL)中的混合物1小时。随后将混合物冷却至20℃。接着，将NaBH(OAc)3(266mg，1.26mmol)添加至混合物中且在20℃下搅拌12小时。完成后，将混合物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗化合物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化粗化合物，得到呈棕色固体的标题化合物(60.0mg，产率9.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-6.94(m，2H)，6.67(s，1H)，4.55(d，J＝10.0Hz，1H)，4.40(d，J＝10.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.51-3.26(m，2H)，2.20-2.09(m，4H)，1.96-1.87(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.74-1.61(m，4H)，1.52-1.43(m，3H)，1.36(d，J＝4.4Hz，4H)，1.28(s，4H)，1.20-1.08(m，1H)，1.06-0.95(m，1H)。
步骤2-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲
酸
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(150mg，204μmol)和LiOH(24.5mg，1.02mmol)于MeOH(1.0mL)、THF(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的混合物。随后将混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，用HCl(1N)将混合物调节至pH＝3-4，且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(130mg，产率88％)。LC-MS(ESI+)m/z 718.0(M+H)+。
(5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲醇(中间物HY)
步骤1-6，7-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸
在25℃下向2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸(4.40g，24.4mmol，CAS#4442-53-9)于AcOH(27mL)中的溶液中逐滴添加Br2(11.7g，73.2mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机相用NaHCO3溶液洗涤且经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(10.5g，产率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.43-12.43(m，1H)，7.35(s，1H)，4.31-4.28(m，4H)。
步骤2-6，7-二溴-5-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸
向6，7-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸(10.5g，31.0mmol)于AcOH(100mL)和H2SO4(30mL)在0℃中的溶液中。随后在0℃下逐滴添加HNO3(3.92g，62.1mmol)。使混合物升温至40℃，保持16小时。完成后，在0℃下用H2O(200mL)湿磨粗产物5分钟。随后过滤混合物，且从滤饼得到呈无色油状物的标题化合物(8.00g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.82-13.43(m，1H)，4.45(s，4H)。
步骤3-5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸
在N2气氛下向6，7-二溴-5-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸(2.00g，5.22mmol)于H2O(25mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10wt％)和Na2CO3(276mg，2.61mmol)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。在H2(1MPa)下在50℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(520mg，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96-11.08(m，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.46(m，1H)，6.20(d，J＝7.2Hz，2H)，4.22-4.16(m，4H)。
步骤4-5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸甲酯
在0℃下向5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸(400mg，2.05mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(487mg，4.10mmol)。在60℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(d，J＝8.4Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.26-4.23(m，4H)，3.67(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 210.0(M+H)+。
步骤5-(5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲醇
在0℃下向5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-甲酸甲酯(200mg，956μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加LiAlH4(72.5mg，1.91mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(0.4mL)、15％NaOH(0.4mL)和水(1.2mL)淬灭混合物，浓缩混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(150mg，产率86％)；LC-MS(ESI+)m/z 182.1(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-
氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(中间物HZ)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[8-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己
烯-5-基]-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺
向(5-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲醇(100mg，551μmol，中间物HY)和氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(255mg，551μmol，中间物CI)于ACN(4mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(1.36g，16.5mmol)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(309mg，1.10mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，产率29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，10.14(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.54(d，J＝10.0Hz，1H)，4.41(d，J＝5.2Hz，2H)，4.33-4.25(m，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.99(s，2H)，1.71(d，J＝13.2Hz，1H)，1.64-1.58(m，2H)，1.52(s，1H)，1.42-1.35(m，1H)，1.23(s，2H)，1.02-0.94(m，1H)，0.87-0.79(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 626.1(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-
5-基)-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[8-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基]-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(50.0mg，79.8μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(40.6mg，95.7μmol)。在25℃下搅拌混合物0.25小时。完成后，用饱和Na2SO3(20mL)将混合物淬灭，且用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，产率80.26％)。LC-MS(ESI+)m/z 624.3(M+H)+。
4-(4-甲酰基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物IA)
步骤1-4-[4-(羟甲基)环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
经0.25小时向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，8.05mmol，CAS#143238-38-4)于DCM(10mL)中的溶液中添加K2CO3(5.39g，39.0mmol)。接着，将HOAc(5.0mL)和4-(羟甲基)环己酮(500mg，3.90mmol，CAS#38580-68-6)添加至混合物中，随后搅拌混合物0.25小时。随后，添加NaBH(OAc)3(1.65g，7.80mmol)，且在25℃下搅拌混合物2.5小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，产率26％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝3.60(d，J＝6.5Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.51-3.42(m，1H)，3.47(d，J＝6.3Hz，1H)，2.81-2.57(m，4H)，1.86-1.59(m，6H)，1.56-1.33(m，13H)。
步骤2 4-(4-甲酰基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-(羟甲基)环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，837μmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中添加DMP(532mg，1.26mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，用水(5.0mL)将混合物淬灭且用DCM(5.0mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(240mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 297.4(M+H)+。
(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-二氢异
喹啉-3-酮(中间物IB)
步骤1-N-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹
啉-2-基]苯基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯
向(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(800mg，2.31mmol，中间物IG)于二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加N-(4-碘苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.60g，4.81mmol，经由中间物HM的步骤1至2合成)、CuI(44.0mg，231μmol)、K2CO3(639mg，4.63mmol)和N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(20.3mg，231μmol)。在N2气氛下在120℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(591mg，产率46％)。LC-MS(ESI+)m/z 551.2(M+H)+。
步骤2-(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-
二氢异喹啉-3-酮
向N-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，145μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，36μL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(70.0mg，产率98％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 451.4(M+H)+。
(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[(4-哌嗪-1-基环己基)
甲基]氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物IC)
步骤1-4-[4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢
异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(70.0mg，155μmol，中间物IB)于ACN(2.0mL)中的溶液中添加TFA(276mg，2.43mmol)、4-(4-甲酰基环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，809μmol，中间物IA)、Et3SiH(282mg，2.43mmol)、NaBH(OAc)3(343mg，1.62mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩。通过逆相HPLC(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，产率13.5％)。LC-MS(ESI+)m/z 731.2(M+H)+。
步骤2-(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[(4-哌嗪-1-基
环己基)甲基]氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮
向4-[4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，54.6μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.1mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(34.0mg，产率98％)。LC-MS(ESI+)m/z 631.7(M+H)+。
4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]苯
基]-甲基-胺甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物ID)
步骤1-4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-
2-基]苯基]-甲基-胺甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(90mg，199.58μmol，中间物HM)和1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(68.64mg，299.36μmol，CAS#174286-31-8)于ACN(3mL)中的溶液中添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(1.79g，6.39mmol)和1-甲基咪唑(40.9mg，499μmol，39.8μL)。在20℃下搅拌混合物15分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(60.0mg，产率45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.37-7.33(m，1H)，7.41-7.29(m，1H)，7.39-7.19(m，6H)，6.99(br s，1H)，6.88(s，1H)，8.38-6.07(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.11(br s，3H)，2.61-2.39(m，36H)，1.61-1.31(m，1H)，1.59-1.29(m，1H)，1.57-1.29(m，13H)，1.62-1.29(m，1H)，1.21(dd，J＝6.0，17.4Hz，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 662.3(M+H)+。
步骤2-4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-
2-基]苯基]-甲基-胺甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]苯基]-甲基-胺甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，30.20μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.1mL)。在20℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(22.0mg，粗物质，产率90％)。LC-MS(ESI+)m/z 562.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物
IE)
步骤1-4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]哌
嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(100mg，348μmol，中间物FH)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97.2mg，522μmol，CAS#143238-38-4)于THF(3.0mL)中的溶液中添加KOAc(204mg，2.09mmol)和NaBH(OAc)3(110mg，522μmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，产率67％)。LC-MS(ESI+)m/z 458.0(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
于N2下在25℃下向4-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，174μmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中一次性添加TFA(616mg，5.40mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(60mg，产率76.8％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 358.2(M+H)+。
4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物IF)
步骤1-4-[(4-碘苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-碘苯胺(3.91g，17.9mmol，CAS#540-37-4)于MeOH(30mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.91g，17.9mmol，CAS#137076-22-3)和AcOH(1.07g，17.9mmol)。在25℃下搅拌混合物3小时。随后在0℃下缓慢分批添加氰基硼氢化钠(1.12g，17.9mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物13小时。出现许多沉淀物。完成后，过滤混合物，得到呈白色固体的标题化合物(5.4g，产率62％)。LC-MS(ESI+)m/z 361.3(M+H-56)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.40(m，2H)，6.43(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.69(t，J＝12.4Hz，2H)，1.79-1.70(m，3H)，1.46(s，9H)，1.24-1.09(m，2H)。
步骤2-4-[(4-碘苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-[(4-碘苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.32mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(864mg，21.6mmol，60％于矿物油中的分散液)，搅拌30分钟。随后，添加MeI(3.07g，21.6mmol)，且在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.86g，产率67％)。LC-MS(ESI+)m/z 430.9(M+H)+。
(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(中间物
IG)和(1R)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(中间物JO)
藉通过SFC纯化1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(500mg，1.45mmol，CAS#1313366-29-8)，得到呈黄色固体的(1R)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(180mg，产率36％)和呈黄色固体的(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(230mg，产率45％)。
(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]苯
基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物IH)
步骤1-4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异
喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(253mg，589μmol，中间物IF)、(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(170mg，491μmol，中间物IG)的溶液中添加二噁烷(5.0mL)。随后添加N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(4.33mg，49.1μmol)、碳酸钾(135mg，983μmol)和CuI(4.68mg，24.5μmol)，且在120℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝0∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，产率34％)。LC-MS(ESI+)m/z 648.3(M+H)+。
步骤2-(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)
氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮
于N2下在25℃下向4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，107μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(59.0mg，产率89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，4H)，7.10(s，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.64(d，J＝9.2Hz，2H)，6.01(s，1H)，4.51(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.95(d，J＝19.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.65(s，1H)，3.23-3.11(m，4H)，2.95(s，3H)，2.68-2.61(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.70(d，J＝12.4Hz，2H)，1.27(dd，J＝6.0，19.6Hz，8H)；LC-MS(ESI+)m/z 548.5(M+H)+。
4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁酸(中间物II)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁酸叔丁
酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物E)、4-溴丁酸叔丁酯(428mg，1.92mmol，CAS#1100611-91-1)、双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(16.5mg，14.7μmol)、NiCl2·dtbbpy(2.94mg，7.39μmol)、TTMSS(367mg，1.48mmol)、2，6-二甲基吡啶(316mg，2.96mmol)的DME(15mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用40W蓝色LED灯(距离3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11-11.05(m，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37-5.31(m，1H)，3.32(s，3H)，2.92-2.85(m，1H)，2.68(s，1H)，2.66-2.57(m，4H)，2.23-2.15(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁酸
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁酸叔丁酯(35.0mg，87.1μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(198mg，1.74mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(40.0mg，产率99％，TFA盐)；LC-MS(ESI+)m/z 346.1(M+H)+。
2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙酸(中间物IJ)
步骤1-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙酸叔丁
酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物E)、2-氯乙酸叔丁酯(334mg，2.22mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(16.5mg，14.7μmol)、NiCl2·dtbbpy(29.4mg，73.9μmol)、TTMSS(551mg，2.22mmol)和2，6-二甲基吡啶(396mg，3.70mmol)的DME(15mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用50W蓝色LED灯(距离3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，通过过滤去除不可溶解物质，且将滤液用盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率36％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.09(s，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.44(s，3H)，2.99-2.68(m，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.46(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 374.0(M+H)+。
步骤2-2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙酸
向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙酸叔丁酯(100mg，267μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(100mg，产率86％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 318.3(M+H)+。
3-[5-(7-羟庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物IK)
步骤1-3-[5-(7-羟基庚-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物E)、庚-6-炔-1-醇(398mg，3.55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)、TEA(2.99g，29.5mmol)和CuI(56.3mg，295μmol)于DMF(10mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在85℃下搅拌混合物12小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(600mg，产率54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.22-8.02(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.66-3.61(m，1H)，3.42(s，3H)，3.00-2.90(m，2H)，2.89-2.65(m，4H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，1.67-1.62(m，4H)。LCMS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-(7-羟庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在N2气氛下向3-[5-(7-羟基庚-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，378μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加Pd/C(90.2mg，37.9μmol，10wt％)和Pd(OH)2(26.6mg，37.9μmol，20wt％)。使悬浮液脱气且用H2气体吹扫三次。在H2(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(80.0mg，产率56％)。LCMS(ESI+)m/z 374.4(M+H)+。
步骤3-3-[5-(7-羟庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[5-(7-羟庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50.0mg，133μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(85.1mg，200μmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(40.0mg，产率80％)。LCMS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸(中间物IL)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸甲酯
向4-氨基环己烷甲酸甲酯(407mg，2.59mmol，CAS#175867-59-1)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(1.00g，2.16mmol，中间物CI)于ACN(20.0mL)中的溶液中添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(1.52g，5.40mmol)和1-甲基咪唑(5.68g，69.1mmol)。随后在25℃下搅拌混合物10分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％HCl条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(800mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(d，J＝9.2Hz，1H)，4.37(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.69(s，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.98-1.72(m，6H)，1.64-1.18(m，10H)，1.02-0.88(m，1H)，0.84-0.72(m，1H)。
步骤2-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸
向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸甲酯(500mg，829μmol)于H2O(2.0mL)、MeOH(4.0mL)、THF(4.0mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(208mg，4.98mmo)和NaOH(199mg，4.98mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物倒入水(20mL)中，且过滤悬浮液。将滤饼用ACN(5mL×3)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率41％)。LC-MS(ESI+)m/z 588.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(2-哌嗪-1-基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间
物IM)
步骤1-4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]
哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙醛(260mg，862μmol，中间物GR)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(230mg，1.04mmol，CAS#57260-71-6)于THF(20mL)中的溶液中添加KOAc(508mg，5.18mmol)。随后，添加NaBH(OAc)3(548mg，2.59mmol)，且在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除THF。通过逆相急骤(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.49-3.44(m，3H)，3.34(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.80-2.74(m，2H)，2.73-2.62(m，4H)，2.40(t，J＝4.8Hz，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.40(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 472.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(2-哌嗪-1-基乙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，63.6μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.0mL)。完成后，在25℃下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物以去除HCl/二噁烷和DCM，得到呈白色固体的标题化合物(26.0mg，粗物质，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]己酸(中间物IO)
步骤1-6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]己酸叔丁
酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物E)、6-溴己酸叔丁酯(482mg，1.92mmol，CAS#65868-63-5)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(16.5mg，14.7μmol)、NiCl2·dtbbpy(2.94mg，7.39μmol)、TTMSS(367mg，1.48mmol)和2，6-二甲基吡啶(316mg，2.96mmol)的DME(15mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用50W蓝色LED灯(距离3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(280mg，产率40％)。LC-MS(ESI+)m/z 37402(M-56+H)+。
步骤2-6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]己酸
于N2下在25℃下向6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]己酸叔丁酯(100mg，232μmol)于DCM(2mL)中的混合物中一次性添加TFA(1.08g，9.45mmol)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg)。LC-MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
4-丁-3-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物IP)
向4-碘基丁-1-炔(1.45g，8.05mmol，CAS#43001-25-8)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，8.05mmol，CAS#143238-38-4)于ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(3.34g，24.1mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.00g，产率52.1％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.27(s，1H)，3.48-3.38(m，4H)，2.66-2.56(m，2H)，2.48-2.40(m，4H)，2.40-2.32(m，2H)，1.98(t，J＝2.6Hz，1H)，1.44(s，8H)，1.48-1.42(m，1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
(中间物IQ)
步骤1-4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-
炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物E)和4-丁-3-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(422mg，1.77mmol，中间物IP)于DMF(10mL)中的混合物中添加
分子筛(50.0mg，887μmol)、Cs2CO3(867mg，2.66mmol)和XPhos PdG3(75.0mg，88.7μmol)。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物8小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体的标题化合物(200mg，产率45％)。LC-MS(ESI+)m/z 496.5(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，
6-二酮(TFA)
向4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，100μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(115mg，1.01mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(50.0mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 396.4(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物IR)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-
甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.00g，5.91mmol，中间物E)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.97g，8.87mmol，CAS#143238-38-4)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(918mg，1.18mmol)、4A MS(400mg)、RuPhos(551mg，1.18mmol)和LiHMDS(1M，35mL)于甲苯(20mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物16小时。完成后，用FA将混合物酸化至pH＝3-5，过滤且真空浓缩滤液。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(440mg，产率16％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.07(s，1H)，6.76-6.57(m，3H)，5.20(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.63(s，4H)，3.42(s，3H)，3.09(s，4H)，2.99-2.63(m，4H)，1.50(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 444.3(M+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，225μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(100mg，218μmol，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 344.1(M+H)+。
3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物IS)
步骤1-3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)
甲基]哌啶-2，6-二酮
在0℃下向[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.22g，5.83mmol，中间物A)和t-BuOK(654mg，5.83mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.00g，3.89mmol，经由中间物HG的步骤1至4合成)。随后使混合物升温至rt且搅拌12小时。完成后，将混合物倒入水(30mL)中且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(1.50g，产率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.33(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，6H)，3.05-2.96(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.58(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.19-2.15(m，1H)。
步骤2-3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(3.00g，6.14mmol)于TFA(36mL)中的溶液中添加TfOH(1.8mL)。随后在65℃下搅拌混合物3小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，随后在0℃下通过TEA将残余物的pH调节至6-7。浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈灰色固体的标题化合物(600mg，产率26％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.11(s，1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，5.45-5.26(m，1H)，3.64(s，4H)，2.97-2.81(m，2H)，2.39-2.29(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)+。
5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]戊-4-
炔醛(中间物IT)
步骤1-3-[4-(5-羟基戊-1-炔基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2，6-二酮
使3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.36mmol，中间物IS)、戊-4-炔-1-醇(342.69mg，4.07mmol)、Cs2CO3(1.33g，4.07mmol)和XPhos Pd G3(115mg，136μmol)于DMF(5mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。将混合物过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，产率35％，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
步骤2-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-
基]戊-4-炔醛
向3-[4-(5-羟基戊-1-炔基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(180mg，484μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(308mg，727μmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用低张溶液(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液将混合物淬灭，随后用DCM(10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(140mg，产率78％％)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲
酸(中间物IU)
步骤1-4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环
己烷甲酸甲酯
在25℃下向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(1.00g，2.03mmol，中间物GI)和4-氨基环己烷甲酸甲酯(319mg，2.03mmol，CAS#3685-25-4)于ACN(15mL)中的溶液中添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(1.42g，5.08mmol)和1-甲基咪唑(5.34g，64.9mmol)。在25℃下搅拌反应溶液30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(500mg，产率36％)。LC-MS(ESI+)m/z 631.4(M+H)+。
步骤2-4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环
己烷甲酸
将4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]环己烷甲酸甲酯(100mg，158μmol)溶解于MeOH(0.4mL)中，随后添加LiOH·H2O(39.8mg，950μmol)、NaOH(38.00mg，950μmol)和THF(0.4mL)。随后在25℃下添加H2O(0.2mL)且搅拌30分钟。完成后，添加水(5mL)，且用2M HCl水溶液缓慢中和反应物，且搅拌悬浮液15分钟。过滤所得沉淀物，用水洗涤，随后干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，产率45％)。LC-MS(ESI+)m/z 617.4(M+H)+。
氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-N-(4-甲酰基环己基-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酰
胺(中间物IV)
步骤1-氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-二甲基-氧代-二螺
[BLAH]甲酰胺
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(3.00g，6.09mmol，中间物GI)和(4-氨基环己基)甲醇(787mg，6.09mmol)于ACN(40mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(1.50g，18.3mmol)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(3.42g，12.2mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。用水(10mL)将混合物淬灭，且用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.70g，产率46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(t，J＝5.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.36(t，J＝5.2Hz，1H)，3.52(d，J＝10.4Hz，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.20(t，J＝5.8Hz，2H)，1.88-1.64(m，8H)，1.60-1.52(m，1H)，1.52-1.40(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.24(d，J＝10.4Hz，2H)，1.16-1.08(m，2H)，0.88(s，3H)，0.60(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 603.2(M+H)+。
步骤2-氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-N-(4-甲酰基环己基)-二甲基-氧代-二螺
[BLAH]甲酰胺
在0℃下向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(1.20g，1.99mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(1.26g，2.98mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。用饱和硫代硫酸钠(10mL)和碳酸氢钠水溶液将混合物淬灭，随后用DCM(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗物质。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶4)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，997μmol，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.56(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(t，J＝5.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝1.6Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，3.60-3.44(m，2H)，1.88-1.68(m，5H)，1.60-1.40(m，4H)，1.36-1.08(m，8H)，0.88(s，3H)，0.60(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 601.4(M+H)+。
1-[8-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
(中间物IW)
步骤1-4-[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丁-3-炔
基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(140mg，452μmol，中间物GL)和4-丁-3-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(323mg，1.36mmol，中间物IP)于DMF(6mL)中的溶液中添加
分子筛(50mg)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；二环己基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦；甲烷磺酸盐(38.3mg，45.2μmol)和Cs2CO3(442mg，1.36mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(200mg，产率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14-7.02(m，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.32-3.26(m，4H)，3.13-3.10(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.88-2.80(m，1H)，2.72-2.62(m，3H)，1.41(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 467.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-
二酮
向4-[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丁-3-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.0mg，100μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(114mg，1.01mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(48mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 367.1(M+H)+。
5-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]戊-4-炔醛(中间物
IX)
步骤1-1-[8-(5-羟基戊-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
于N2下向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.62mmol，中间物GL)、CuI(15.4mg，80.9μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(114mg，162μmol)于DMF(2.0mL)中的混合物中添加戊-4-炔-1-醇(544mg，6.47mmol，CAS#5390-04-5)和TEA(819mg，8.09mmol)。在100℃下搅拌混合物5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/I-PrOH＝15/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z 309.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.97-2.84(m，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.73-2.59(m，2H)，2.55(m，5H)，2.40(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤2-5-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]戊-4-炔醛
使1-[8-(5-羟基戊-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(60.0mg，192μmol)和DMP(122mg，288μmol)于DCM(2.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，通过添加饱和Na2S2O3水溶液(2.0mL)来淬灭反应混合物。用DCM(2.0mL×2)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(5mL×3)洗涤有机层，将有机层分离、经无水Na2SO4干燥、过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(60.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 311.1(M+H)+。
N-[4-(氨基甲基)环己基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-
5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间物IY)
步骤1-N-[[4-[[3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二
甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸(400mg，855μmol，中间物GF)、N-[(4-氨基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(293mg，1.28mmol，CAS#192323-07-2)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(423mg，1.11mmol)和DIEA(553mg，4.28mmol)。在25℃下搅拌混合物5分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(400mg，产率66％)。LC-MS(ESI+)m/z 677.5(M+H)+。
步骤2-N-[4-(氨基甲基)环己基]-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-
氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
于N2下在25℃下向N-[[4-[[3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，73.7umol)于DCM(0.5mL)中的混合物中一次性添加TFA(0.1ml)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的化合物(40.0mg，产率84％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 577.5(M+H)+。
5-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]戊-4-炔醛(中间物
IZ)
步骤1-1-[7-(5-羟基戊-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
使1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(1.20g，3.88mmol，中间物ER)、戊-4-炔-1-醇(1.31g，15.5mmol)、CuI(36.9mg，194μmol)、TEA(1.96g，19.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(272mg，388μmol)于DMF(8mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物12小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶THF∶IPA＝8∶8∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)610.68(s，1H)，8.85-8.18(m，1H)，8.14-7.10(m，2H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.61-3.48(m，2H)，2.82(s，2H)，2.50-2.38(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)。
步骤2-5-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]戊-4-炔醛
使1-[7-(5-羟基戊-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，160μmol)和DMP(101mg，240μmol)于DMF(2.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，通过添加饱和Na2S2O3水溶液(2ml)来淬灭反应混合物。用DCM(5ml×2)萃取水层。通过饱和NaHCO3水溶液(5ml×2)洗涤有机层，分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(30.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 386.4(M+H)+。
(1R)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]苯
基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物JA)
步骤1-4-[[4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异
喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(253mg，589μmol，中间物IF)、(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(170mg，491μmol，中间物JO)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加CuI(4.68mg，24.5μmol)，随后添加N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(4.33mg，49.1μmol)和碳酸钾(135mg，983μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(130mg，产率37％)。LC-MS(ESI+)m/z 648.2(M+H)+。
步骤2-(1R)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)
氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮
于N2下在25℃向4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0mg，15.4μmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，0.mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-53％，11.5min)纯化残余物。得到呈白色固体的标题化合物(4.17mg，产率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(s，4H)，7.04(s，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，6.83-6.83(m，1H)，6.83(s，2H)，6.57(d，J＝9.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.45(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.59(s，0.5H)，3.54(s，0.5H)，3.29-3.26(m，2H)，3.15(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.89(s，3H)，2.59-2.53(m，1H)，1.65-1.57(m，2H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，1.17-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+。
1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物JB)
步骤1-4-溴-7-氯异喹啉
向7-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-06-0)于DCE(50mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(14.7g，45.8mmol)和KBr(18.1g，152mmol)，且在50℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物倒入水(100mL)中且用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶管柱纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(5.50g，产率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.74(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)。
步骤2-1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-溴-7-氯异喹啉(2.00g，8.25mmol)和3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.93g，8.25mmol，中间物GK)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(234mg，1.65mmol)、CuI(314mg，1.65mmol)和K2CO3(3.42g，24.7mmol)。随后于N2下在100℃下搅拌混合物16小时。完成后，将反应溶液用水(100mL)稀释，且随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相急骤(C18，10％至40％MeCN/H2O，含有0.1％FA/H2O)纯化混合物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(200mg，产率5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.73(s，3H)，3.19-3.11(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)。
步骤3-1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50.0mg，126μmol)添加至TFA(0.5mL)和TfOH(0.01mL)中，且在60℃下搅拌混合物2小时。完成后，将反应溶液用水(5mL)稀释，且随后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenexluna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；MeCN％：8％-38％)；11min)进一步纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(5.18mg，产率14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 275.9(M+H)+。
5-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]戊-4-炔醛(中间物JC)
步骤1-1-[7-(5-羟基戊-1-炔基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
使1-(7-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，181μmol，中间物JB)、戊-4-炔-1-醇(18.3mg，217μmol)、XPhos-Pd-G3(15.3mg，18.1μmol)、TEA(55.0mg，544μmol)于DMF(2mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下于80℃下搅拌混合物3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)+。
步骤2-5-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]戊-4-炔醛
使1-[7-(5-羟基戊-1-炔基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，154μmol)和DMP(98.4mg，231μmol)于DCM(2mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，通过添加饱和Na2S2O3水溶液(5ml)淬灭反应混合物，且用DCM(5ml×2)萃取水层。通过饱和NaHCO3水溶液(5ml×3)洗涤有机层，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 322.2(M+H)+。
3-[5-[2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)环己基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2，6-二酮(中间物JD)
步骤1-3-[5-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物E)、8-乙炔基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(368mg，2.22mmol，CAS#96184-86-0)、CuI(28.16mg，148μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(103mg，147μmol)和TEA(1.50g，14.7mmol)于DMF(5mL)中的混合物，且随后将混合物在N2气氛80℃下搅拌12小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶9)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(255mg，产率40％)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2，6-二酮
在N2气氛下向3-[5-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(230mg，543μmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)和Pd(OH)2(50mg，71.2μmol，20wt％)。使悬浮液脱气且用H2气体吹扫三次。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌混合物4小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(220mg，产率94％)。LC-MS(ESI+)m/z 428.5(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-氧代环己基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，
6-二酮
向3-[5-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(200mg，467μmol)于ACN(2.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(161mg，935μmol)。在25℃下搅拌混合物1hr。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93-6.88(m，1H)，6.86(s，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，5.27-5.17(m，1H)，3.44(s，3H)，2.99-2.91(m，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.77-2.69(m，3H)，2.48-2.31(m，4H)，2.28-2.19(m，1H)，2.17-2.08(m，2H)，1.83-1.72(m，1H)，1.70-1.63(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 384.1(M+H)+。
步骤4-N-[1-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]乙基]环己基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[2-(4-氧代环己基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，260μmol)于THF(2.0mL)和DMSO(0.4mL)中的溶液中添加AcOK(76.7mg，782μmol)和
分子筛(5.00mg)。随后将AcOH(15.6mg，260μmol)添加至混合物中。接着，添加N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(52.2mg，260μmol)，且在40℃下搅拌混合物12小时。最后，在0℃下添加NaBH(OAc)3(55.2mg，260mmol)，且在25℃下搅拌所得混合物4小时。完成后，将混合物用水(0.4mL)淬灭且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(40.0mg，产率27％)。LC-MS(ESI+)m/z 568.5(M+H)+。
步骤5 3-[5-[2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)环己基]乙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[1-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙基]环己基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，70.4μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol)。随后在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(40.0mg，产率97％)。LC-MS(ESI+)m/z 468.4(M+H)+。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)二螺[BLAH]甲酰胺
(中间物JE)
步骤1-6-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-3，4-二氢-1H-
异喹啉-2-甲酸叔丁酯
向6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.21mmol，CAS#164148-92-9)于ACN(8mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(495mg，6.04mmol)、[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(1.02g，3.62mmol)和氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(559mg，1.21mmol，中间物CI)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至3∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg，576μmol，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.62(s，1H)，9.99(s，1H)，7.63(t，J＝6.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.45(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，7.03(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.43(s，2H)，3.56-3.51(m，2H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(d，J＝13.2Hz，1H)，1.68-1.48(m，6H)，1.42(s，9H)，1.07-0.90(m，2H)，0.89-0.77(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 693.5(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)二螺[BLAH]
甲酰胺
向6-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(250mg，288μmol)中添加HCl/二噁烷(2.0mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(180mg，285μmol，产率99％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 593.2(M+H)+。
1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物JF)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉
向8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1)于AcOH(50mL)中的溶液中添加NBS(7.07g，39.7mmol)，随后在50℃下搅拌反应混合物40min。完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，随后用EA(3×80mL)萃取。用NaHCO3碱化合并的有机层，直至pH＝6-7为止，随后用EA(2×60mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，PE∶EA＝100∶1至PE∶EA＝50∶1，PE∶EA＝10∶1，P1∶Rf＝0.74)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，产率37％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.78(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 241.9(M+H)+。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-溴-8-氯-异喹啉(100mg，412μmol)和3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(96.6mg，412.37μmol，中间物EJ)于DMF(1mL)中的溶液中添加CuI(7.85mg，41.2μmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(5.87mg，41.2μmol)和K3PO4(175mg，824μmol)，随后在110℃下搅拌混合物8hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物用水(50mL)稀释且用EA(5×30mL)萃取。随后，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，产率3.06％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89-9.56(br s，1H)，8.59(br s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.07-2.99(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
步骤3-1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(40.0mg，101μmol)于TFA(0.49mL)和TfOH(0.01mL)中的溶液中，随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，且通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3mg，产率10.77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.59(s，1H)，9.56(s，1H)，8.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.75-3.69(m 1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 276.0(M+H)+。
1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物JG)
步骤1-4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]乙炔基]哌啶-1-甲酸
叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(400mg，1.45mmol，中间物JF)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(455mg，2.18mmol，CAS#287192-97-6)于DMF(12mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.36g，7.25mmol)和XPhos-Pd-G3(122mg，145μmol)。随后在80℃下搅拌所得混合物3小时。完成后，用水(50mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶4)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(550mg，产率84％)。LC-MS(ESI+)m/z449.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.11mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5.39g，47.3mmol)，随后在25℃下搅拌所得混合物30分钟。完成后，浓缩混合物，得到呈绿色油状物的标题化合物(520mg，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 349.1(M+H)+。
1-[8-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-
2，4-二酮(中间物JH)
步骤1-N-[4-[[4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]乙炔基]-1-
哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(520mg，1.12mmol，中间物JG)于THF(10mL)中的混合物中添加AcOK(1.10g，11.2mmol)且搅拌15分钟。随后添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(306mg，1.35mmol，CAS#181308-57-6)，且搅拌混合物20分钟。最后，在25℃下将NaBH(OAc)3(1.19g，5.62mmol)添加至混合物中且搅拌12小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率31％)。LC-MS(ESI+)m/z 560.5(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.56(s，1H)，8.65(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.76(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.76-3.66(m，1H)，3.23-2.93(m，6H)，2.82-2.71(m，2H)，2.19-1.84(m，5H)，1.78(d，J＝10.8Hz，5H)，1.54(s，1H)，1.38(s，9H)，1.21-1.12(m，1H)，1.11(s，1H)，1.01-0.90(m，2H)。
步骤2-1-[8-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-4-异喹啉基]六
氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[4-[[4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，200μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(456mg，4.00mmol)，随后在25℃下搅拌所得混合物30分钟。完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(114mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物JI)
步骤1-4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]乙炔基]哌啶-1-甲酸
叔丁酯
向1-(7-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，1.09mmol，中间物JB)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(342mg，1.63mmol，CAS#287192-97-6)于DMF(12mL)中的混合物中添加XPhos-Pd-G3(92.1mg，109μmol)和Cs2CO3(1.77g，5.44mmol)，随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物3小时。完成后，用水(50mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶4)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(402mg，产率68％)。LC-MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85-7.70(m，3H)，4.07-3.98(m，1H)，3.89-3.76(m，3H)，3.30-3.23(m，2H)，3.03-2.96(m，2H)，2.87(tt，J＝4.0，8.4Hz，1H)，1.92(ddd，J＝3.2，6.4，9.6Hz，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2-1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，892μmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中添加TFA(1.22g，10.7mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(412mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 349.3(M+H)+。
1-[7-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-
2，4-二酮(中间物JJ)
步骤1-N-[4-[[4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]乙炔基]-1-
哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(412mg，891μmol，TFA盐，中间物JI)于THF(9mL)中的溶液中添加AcOK(874mg，8.91mmol)，随后在25℃下搅拌混合物10分钟。接着，将N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(243mg，1.07mmol，CAS#181308-57-6)添加至混合物中，且在25℃下搅拌混合物5分钟。最后，在0℃下将NaBH(OAc)3(378mg，1.78mmol)添加至混合物中。在25℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(363mg，产率72％)。LC-MS(ESI+)m/z 560.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.29(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79-6.70(m，1H)，3.96(ddd，J＝5.2，10.0，12.0Hz，1H)，3.71(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝4.4，6.8Hz，2H)，2.97(ddd，J＝6.0，10.0，16.4Hz，2H)，2.76(td，J＝5.2，16.8Hz，2H)，2.13-1.97(m，2H)，1.77(d，J＝9.2Hz，7H)，1.66-1.50(m，1H)，1.37(s，9H)，1.30-0.78(m，6H)。
步骤2-1-[7-[2-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-4-异喹啉基]六
氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[4-[[4-[2-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，179μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(306mg，2.68mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈白色油状物的标题化合物(102mg，产率99％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丁醛(中间物JK)
步骤1-1-[7-[3-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢
嘧啶-2，4-二酮
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加含1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.62mmol，中间物ER)、2-(3-溴丙基)-1，3-二氧杂环戊烷(315.50mg，1.62mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(18.2mg，16.2μmol)、NiCl2·dtbbpy(3.22mg，8.09μmol)、TTMSS(402mg，1.62mmol，0.5mL)的DME(8mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用50W蓝色LED灯(距离3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，DCM/异丙醇＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的化合物(150mg，产率30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.77(s，1H)，8.69(t，J＝7.6Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(dd，J＝1.7，7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.2，6.9Hz，1H)，4.70(t，J＝4.6Hz，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，1.71-1.57(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 345.0(M+H)+。
步骤2-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丁醛
在20℃下搅拌1-[7-[3-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，290μmol)于HCOOH(1.5mL)中的混合物40分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的化合物(87.0mg，产率80％)。LC-MS(ESI+)m/z 301.0(M+H)+。
2-[(Z)-3，3-二甲基亚丁基氨基]乙酸叔丁酯(中间物JL)
在25℃下搅拌2-氨基乙酸叔丁酯(10.0g，76.2mmol，CAS#6456-74-2)和3，3-二甲基丁醛(8.02g，80.0mmol，10mL，CAS#2987-16-8)于DCM(150mL)中的溶液12小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除DCM。获得呈绿色油状物的标题化合物(16.0g，产率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.68(m，1H)，4.05(s，2H)，2.10(d，J＝5.6Hz，2H)，1.41(s，9H)，0.95(s，9H)。
(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯腈(中间物JM)
向3-氯-2-氟-苯甲醛(10.0g，63.1mmol，CAS#85070-48-0)和2-(4-氯-2-氟-苯基)乙腈(10.0g，58.9mmol，CAS#75279-53-7)于MeOH(250mL)中的混合物中缓慢添加NaOMe/MeOH试剂(5.4M，32.7mL)。随后在45℃下搅拌混合物12小时。完成后，过滤反应混合物，且将滤饼用H2O(6mL)和MeOH(10mL)洗涤，且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(18.0g，产率88％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09-8.02(m，1H)，7.72(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.20-7.14(m，3H)。
氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲酰胺(中间物JP)
步骤1-4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯
在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(300mg，647μmol，中间物CI)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(129mg，647μmol，CAS#502482-34-0)于ACN(2mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(1.70g，20.7mmol)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(454mg，1.62mmol)。在25℃下搅拌反应溶液30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(380mg，产率81％)。LC-MS(ESI+)m/z 645.2(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲酰胺
于N2下在25℃下向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，77.4μmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，0.1mL)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(50.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚-6-炔醛(中间
物JQ)
步骤1-3-[5-(7-羟基庚-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物E)、庚-6-炔-1-醇(119mg，1.06mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加CuI(8.45mg，44.3μmol)、TEA(897mg，8.87mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(62.2mg，88.7μmol)，在80℃下搅拌混合物5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(380mg，产率81％)。LC-MS(ESI+)m/z 370.1(M+H)+。
步骤2-7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚-6-炔
醛
向3-[5-(7-羟基庚-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(40.0mg，108μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(68.8mg，162μmol)。在25℃下搅拌反应物30分钟。完成后，用硫代硫酸钠(2mL)和NaHCO3(2ml)将混合物淬灭，随后用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(35.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 368.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二
酮(中间物JR)
步骤1-3-氧代-4-丙-2-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下在25℃下向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.00g，14.9mmol，CAS#76003-29-7)于THF(25mL)中的溶液中添加NaH(1.00g，25.0mmol，60％于矿物油中的分散液)，随后在25℃下搅拌混合物1小时。接着，在25℃下添加3-溴丙-1-炔(1.96g，16.4mmol，CAS#106-96-7)，且在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，用水(200mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，且经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(3.06g，产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ4.29(d，J＝2.4Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，2.27-2.24(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-
炔基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使3-氧代-4-丙-2-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，6.30mmol)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.06g，3.15mmol，中间物E)、Pd(PPh3)2Cl2(220mg，314μmol)、TEA(3.18g，31.4mmol)和CuI(119mg，629μmol)于DMF(15mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，产率45％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.32(d，J＝0.8Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，5.41-5.35(m，1H)，4.46(s，2H)，3.97(s，2H)，3.66-3.59(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.34(s，3H)，2.95-2.83(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，1.41(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
步骤3-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙
基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，605μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(80.0mg，10wt％)和Pd(OH)2(80mg)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。在H2(15Psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(290mg，产率96％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 444.5(M-56)+。
步骤4-3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，100μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(38.0mg，产率87％，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)+。
1-[8-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮
(中间物JS)
步骤1-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔
基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(185mg，598μmol，中间物GL)、4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(268mg，1.20mmol，中间物AW)、Pd(PPh3)2Cl2(42.0mg，59.8μmol)、TEA(605mg，5.98mmol)和CuI(22.8mg，119μmol)于DMF(12mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(230mg，产率85％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.84(s，1H)，8.53(s，1H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.43(s，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.60(s，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.29(s，3H)，3.12-3.04(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)，1.41(d，J＝2.0Hz，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 453.2(M+H)+。
步骤2-1-[8-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-
二酮
向4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，132μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(151mg，1.33mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(60.0mg，产率97％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 353.2(M+H)+。
2-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-
基]-N-甲基-苯氨基]乙酸(中间物JT)
步骤1-2-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹
啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]乙酸乙酯
于N2下在80℃下向(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(80.0mg，177μmol，中间物IB)、2-溴乙酸乙酯(88.8mg，532μmol)于EtOH(2mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(56.4mg，532μmol)。随后在80℃下搅拌混合物14小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(90.0mg，产率93％)。LC-MS(ESI+)m/z 537.2(M+H)+。
步骤2-2-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹
啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]乙酸
于N2下在25℃下向2-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]乙酸叔丁酯(80.0mg，148μmol)于EtOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物中一次性添加LiOH水溶液(1M，1.0mL)。随后在25℃下搅拌混合物3小时。完成后，用EA(5mL×3)萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(70.0mg，产率87％)。LC-MS(ESI+)m/z 509.2(M+H)+。
2-[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-1-哌啶基]乙酸(中
间物JU)
步骤1-2-[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-1-哌啶基]
乙酸叔丁酯
于N2下在25℃下向2-溴乙酸叔丁酯(160mg，824μmol，CAS#5292-43-3)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲酰胺(90.0mg，164μmol，中间物JP)于EtOH(1mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(52.4mg，494μmol)。随后在25℃下搅拌混合物3小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。将残余物倒入水(10mL)中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(90.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 689.3(M+H)+。
步骤2-2-[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-1-哌啶基]
乙酸
于N2下在25℃下向2-[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(70.0mg，106μmol)于DCM(1mL)中的混合物中一次性添加TFA(12.1mg，106μmol)。在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(60.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 603.6(M+H)+。
1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]苯基]-
1，4-二氢异喹啉-3-酮(中间物JV)
步骤1-4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-
2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2，4-二氢-1H-异喹啉-3-酮(386mg，1.12mmol，CAS#1313366-29-8)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-[(4-碘-N-甲基-苯氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.79mmol，中间物IF)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(9.83mg，111μmol)、CuI(10.6mg，55.8μmol)和K2CO3(308mg，2.23mmol)。使混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在120℃下搅拌混合物20小时。完成后，用水(20mL)将混合物淬灭且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(219mg，产率30％)。LC-MS(ESI+)m/z 592.2(M+H-56)+。
步骤2-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]
苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮
向4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，92.6μmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(33.8mg，4M)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，浓缩混合物，得到呈红色固体的标题化合物(54.0mg，产率99％，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 548.5(M+H)+。
氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲酰胺(中间
物JW)
步骤1-4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(1.00g，2.03mmol，中间物GI)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(406mg，2.03mmol，CAS#502482-34-0)于ACN(10mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(1.67g，20.3mmol)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(1.99g，7.11mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相管柱色谱(水(0.1％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(570mg，产率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.62(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝5.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，4.57(d，J＝9.2Hz，1H)，4.45(t，J＝9.2Hz，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.75-3.63(m，1H)，3.50(d，J＝10.4Hz，1H)，2.84(d，J＝2.4Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.70(d，J＝11.6Hz，4H)，1.64-1.48(m，2H)，1.40(s，9H)，1.33(dd，J＝3.2，10.8Hz，1H)，1.25-1.07(m，3H)，1.02-0.93(m，1H)，0.88(s，3H)，0.59(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z674.3(M+H)+。
步骤2-氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲酰
胺
向4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，222μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(924mg，8.10mmol)。在25℃下搅拌混合物30分钟。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，产率93％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 574.6(M+H)+。
2-[4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-1-哌
啶基]乙酸(中间物JX)
步骤1-2-[4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨
基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲酰胺(120mg，174μmol，TFA盐，中间物JW)于ACN(2.0mL)中的溶液中添加K2CO3(240mg，1.74mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(40.7mg，209μmol，CAS#5292-43-3)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。将残余物倒入水(10mL)中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(180mg，产率99％)。LC-MS(ESI+)m/z 688.3(M+H)+。
步骤2-2-[4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨
基]-1-哌啶基]乙酸
向2-[4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(90.0mg，130μmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(231mg，2.03mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(90.0mg，产率92％，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 632.3(M+H)+。
实例1(方法1)：合成4-[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[(2S)-3-甲基-1-(丙烷-2-磺酰基)丁-2-基]-2-氧代哌啶-3-基]乙酰胺基]-N-[7-[(4-[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[(2S)-3-甲基-1-(丙烷-2-磺酰基)丁-2-基]-2-氧代哌啶-3-基]乙酰胺基]苯基)甲酰胺基]庚基]苯甲酰胺(I-8)
室温下向4-氨基-N-[7-[(4-氨基苯基)甲酰胺基]庚基]苯甲酰胺(30mg，0.081mmol，中间物Y)和[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[(2S)-3-甲基-1-(丙烷-2-磺酰基)丁-2-基]-2-氧代哌啶-3-基]乙酸(93mg，0.16mmol，中间物AJ)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(42mg，0.33mmol)和HATU(43mg，0.12mmol)。在rt下搅拌所得混合物过夜，且随后通过制备型HPLC(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150mm，5μm；移动相A：水(加10mmol/L FA)；移动相B：CH3CN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内65％B至85％B；检测器：UV 254/220nm；在6.3min收集所需洗脱份)纯化且减压浓缩并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(7.9mg，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91-7.76(m，8H)，7.30-7.20(m，8H)，7.11-7.00(m，4H)，6.88-6.84(m，4H)，5.12(d，J＝11.0Hz，2H)，4.03(dd，J＝13.9，10.5Hz，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.41-3.32(m，6H)，3.18-3.09(m，2H)，3.07(d，J＝13.3Hz，2H)，2.63(d，J＝13.3Hz，2H)，2.34(t，J＝13.7Hz，2H)，2.25-2.21(m，2H)，2.16(dd，J＝13.7，3.1Hz，2H)，1.67-1.64(m，4H)，1.51-1.25(m，26H)，0.70(d，J＝6.6Hz，6H)，0.58(d，J＝6.9Hz，6H)；LC/MS(ESI，m/z)：[(M+1)]+＝1468.9。
表8.使用用于偶合的对应胺和酸经由方法1合成的化合物
a在rt下使用含TFA的DCM进一步脱除方法1的步骤1的产物的保护基，持续30min。经由制备型HPLC纯化最终产物。b步骤1之后，在rt下用含HCl/二噁烷(4M)的DCM脱除产物的保护基，持续1hr。通过制备型HPLC纯化最终产物。c在rt下用含TFA的DCM进一步脱除偶合产物的保护基，持续0.5-2hr。通过制备型HPLC纯化最终产物。dLCMS以(M+3H)+离子形式报道。
实例2.合成(3′R，4′S，5′R)-N-(4-((5-氨基戊基)胺甲酰基)苯基)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-1)
步骤1-(5-(4-((3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基-2″-氧代二螺[环己
烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺基)苯甲酰胺基)戊基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(20.8mg，103μmol，21.4uL，中间物AZ)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(39.9mg，309μmol，53.8μL)和碘化2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓(31.58mg，123μmol，CAS#51644-96-3)。在25℃下搅拌混合物30分钟，随后添加4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸(60.0mg，103μmol，中间物AM)，且在25℃下搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：56％-86％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(50.0mg，产率63％)。LC-MS(ESI+)m/z 766.1(M+1)+。
步骤2-(3′R，4′S，5′R)-N-(4-((5-氨基戊基)胺甲酰基)苯基)-6″-氯-4′-(3-氯-
2-氟苯基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-1)
向(5-(4-((3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺基)苯甲酰胺基)戊基氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，58.6μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex SynergiC18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：19％-49％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(25.8mg，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(t，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(t，J＝6.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，4.80-4.73(m，1H)，4.72-4.64(m，1H)，3.26-3.20(m，5H)，2.71-2.65(m，2H)，2.04(d，J＝10.8Hz，1H)，1.90-1.76(m，1H)，1.71-1.44(m，9H)，1.42-1.28(m，3H)，1.05-0.90(m，1H)，0.90-0.78(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 666.3(M+1)+。
实例3.合成3-[4-[3-[4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(I-4)
在0℃下向3-[1-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(150mg，312μmol，TFA盐，中间物AY)和(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢咪唑-1-甲酰氯(165mg，312μmol，中间物AV)于DCM(10.0mL)中的混合物中添加DIEA(121mg，936μmol，163μL)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，在25℃下用H2O(10.0mL)将反应混合物淬灭，且随后用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Shim-pack C18150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(20.0mg，产率7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04-11.00(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07-7.00(m，5H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，5.71-5.66(m，1H)，5.57-5.52(m，1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.46-4.23(m，2H)，4.09(d，J＝7.0Hz，2H)，3.05(s，4H)，2.98-2.86(m，2H)，2.62-2.53(m，5H)，2.43-2.38(m，1H)，2.07-2.01(m，3H)，1.35-1.28(m，12H)。LC-MS(ESI+)m/z 861.5(M+H)+。
实例4.合成N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酰胺(I-5)
步骤1-N-[3-[3-[[4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-
1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酰
基]氨基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酸(50.0mg，87.9μmol，中间物AJ)于ACN(2mL)中的溶液中添加1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(14.1mg，105μmol)，且搅拌混合物0.5小时。随后在25℃下将含N-[3-[3-[(4-氨基苯甲酰基)氨基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(53.2mg，114μmol，TFA盐，中间物AR)和N，N-二甲基吡啶-2-胺(32.2mg，263μmol)的ACN(2mL)添加至反应混合物中，且搅拌反应混合物2.5hr。完成后，向混合物添加0.5mL H2O且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：51％-81％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(31.0mg，产率39％)。LC-MS(ESI+)m/z 901.2(M+H)+。
步骤2-N-[3-(3-氨基丙氧基)丙基]-4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯
苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰
基]氨基]苯甲酰胺(I-5)
在25℃下向N-[3-[3-[[4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酰基]氨基]丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，22.1μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2.50mL)，且在25℃下搅拌混合物2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(16.2mg，产率86％，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.44(s，1H)，8.39-8.34(m，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.26(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.93-6.87(m，2H)，5.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.44-3.40(m，8H)，3.13-3.02(m，3H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.21-2.05(m，4H)，1.78-1.67(m，4H)，1.32-1.26(m，9H)，0.57(d，J＝6.8Hz，3H)，0.43(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 801.2(M+H)+。
实例5.合成4-[[2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酰基]氨基]-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯甲酰胺(I-6)
向2-[(3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(异丙基磺酰基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙酸(20.0mg，35.1μmol，中间物AJ)于ACN(0.5mL)中的溶液中添加1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(5.64mg，42.2μmol)，且在20℃下搅拌反应混合物1小时。随后向以上溶液中添加4-氨基-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯甲酰胺(21.2mg，35.1μmol，HCl盐，中间物AU)和N，N-二甲基吡啶-2-胺(12.8mg，105μmol)于ACN(0.5mL)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物1小时。完成后，用水(0.1mL)将反应混合物淬灭，且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN)纯化残余物，得到不纯的产物。通过制备型HPLC(管柱：WatersXbridge 150×25mm×5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN)纯化不纯的产物，得到呈黄色固体的标题化合物(15.5mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23-10.64(m，1H)，10.41(s，1H)，8.39(t，J＝5.6Hz，1H)，7.87-7.66(m，5H)，7.56(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.48-7.25(m，2H)，7.22-7.00(m，5H)，6.94-6.85(m，2H)，6.59(t，J＝5.6Hz，1H)，5.11-4.97(m，2H)，3.85(dd，J＝10.4，14.4Hz，1H)，3.64-3.56(m，3H)，3.56-3.52(m，4H)，3.52-3.50(m，4H)，3.50-3.48(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.96-2.81(m，1H)，2.66-2.58(m，2H)，2.57-2.53(m，2H)，2.21-1.96(m，4H)，1.32-1.25(m，9H)，0.57(d，J＝6.4Hz，3H)，0.43(d，J＝6.8Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 1117.6(M+H)+。
实例6(方法2)：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-43)
向3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(40mg，78.3μmol，TFA，中间物BB)和4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸(45.6mg，78.3μmol，中间物AM)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(50.6mg，391μmol，68.2μL)和CMPI(24.0mg，94.0μmol)，且在25℃下搅拌反应混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(7.86mg，产率10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43-10.35(m，1H)，10.21(s，1H)，7.74-7.60(m，3H)，7.49-7.42(m，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.21-7.09(m，3H)，7.08-6.98(m，2H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.39(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.71-4.64(m，1H)，4.52(s，2H)，4.10-3.78(m，2H)，3.69(d，J＝10.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.28-3.18(m，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.98-1.78(m，3H)，1.69-1.43(m，7H)，1.42-1.32(m，1H)，1.09-0.90(m，1H)，0.89-0.77(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 960.3(M+H)+。
表9.使用用于偶合的对应胺和酸经由方法2合成的化合物
a反应在rt下进行0.5至2hr。在包括具有适当溶剂条件的逆HPLC和制备型TLC的标准纯化技术下分离最终产物。b此经还原化合物在偶合期间形成。
实例8(方法3)：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1r，4R)-4-((5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)胺甲酰基)环己基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-67)
于N2下在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(20.0mg，43.2μmol，中间物CI)和HOBt(8.75mg，64.7μmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加EDCI(12.4mg，64.8μmol)和DIEA(27.9mg，214μmol)。在25℃下搅拌混合物10min，随后添加4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]环己烷甲酰胺(20.3mg，43.2μmol，中间物CM)，且在25℃下搅拌混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC[管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移动相：水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，11.5min]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(6.80mg，产率17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.52(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(t，J＝4.8Hz，1H)，7.59(t，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.33(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.91(m，3H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.52(d，J＝10.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.01(q，J＝6.0Hz，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.66(d，J＝16.0Hz，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.08-1.85(m，4H)，1.78-1.68(m，3H)，1.64-1.51(m，6H)，1.42-1.33(m，4H)，1.31-1.19(m，8H)，0.83-0.75(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 914.3(M+H)+。
表10.使用用于偶合的对应胺和酸经由方法3合成的化合物
a反应在rt下进行0.5至16hr。在包括具有适当溶剂条件的逆HPLC和制备型TLC的标准纯化技术下分离最终产物。b将含EDCI和DMAP的吡啶用于在rt下偶合30min。
实例9(方法4)：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-((5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)胺甲酰基)苯基)-4，4-二甲基-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-74)
向4-氨基-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]苯甲酰胺(35.0mg，75.5μmol，中间物CQ)和氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(40.8mg，83.0μmol，中间物CN)于ACN(1.0mL)中的溶液中添加TCFH(5.44mg，151μmol)和1-甲基咪唑(61.9mg，755μmol)，且在25℃下搅拌混合物12hr。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：水(0.225％FA)-ACN]；B％：54％-84％，11min]纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(12.93mg，产率18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.60(d，J＝1.6Hz，1H)，10.38-10.04(m，1H)，10.34-10.03(m，1H)，8.35(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.59(m，3H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.24-7.11(m，1H)，7.08(s，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.33(m，J＝5.2，12.0Hz，1H)，4.92-4.50(m，2H)，3.31(s，3H)，3.26-3.20(m，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.67(s，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.94-1.74(m，2H)，1.73-1.50(m，6H)，1.50-1.21(m，4H)，1.20-0.97(m，2H)，0.92(s，3H)，0.62(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 936.2(M+H)+。
表11.使用用于偶合的对应胺和酸经由方法4合成的化合物
a反应在rt下进行3至16hr。在包括具有适当溶剂条件的逆HPLC和制备型TLC的标准纯化技术下分离最终产物。b将
分子筛用于偶合，省略NMI。c此胺经由中间物DO的步骤1至2合成。
实例10(方法5)：合成3-[4-[6-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基苯甲胺]甲基]-1-哌啶基]己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(I-84)
向1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]苯基]-1，4-二氢异喹啉-3-酮(51.0mg，93.0μmol，TFA，中间物EC)于THF(1.0mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加AcOK(91.3mg，930μmol)，随后在25℃下搅拌混合物10分钟。接着，将6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-4-基]己醛(49.9mg，139.6μmol，中间物ED)添加至混合物中，且在25℃下搅拌5分钟，随后在0℃下将NaBH(OAc)3(29.6mg，1396μmol)添加至混合物中。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。完成后，将混合物浓缩且通过制备型HPLC纯化(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：33％-63％，10min)，得到呈灰白色固体的标题化合物(23.8mg，产率28％，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 889.5(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.35(s，4H)，7.03(s，1H)，6.98-6.95(m，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87-6.83(m，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，5.94(s，1H)，5.41-5.31(m，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.93(s，1H)，3.88(s，1H)，3.73(s，3H)，3.60(s，1H)，3.56-3.54(m，3H)，3.49-3.41(m，2H)，3.20(d，J＝6.5Hz，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.93-2.87(m，6H)，2.73-2.64(m，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.87-1.76(m，3H)，1.68-1.56(m，5H)，1.44-1.30(m，5H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)。
表12.使用用于偶合的对应胺和醛经由方法5合成的化合物
a反应在-10℃至rt下进行2hr。在包括具有适当溶剂条件的逆HPLC和制备型TLC的标准纯化技术下分离最终产物。b将含AcOH的DCM用于偶合。c将含KOAc的DCM用于偶合。d将含AcOH和TEA的DCM用于偶合。e将含AcOH的DMP用于偶合。f在rt下经2hr使用含NaBH(OAc)3、Et3SiH、TFA的ACN进行还原胺化。g在rt下经12h使用含Me4NBH(OAc)3、KOAc(2当量)和HOAc(20当量)的DCE进行还原胺化。
实例11：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1r，3R)-3-(3-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-89)
将氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(40mg，86.3μmol，中间物CI)、3-[5-[2-[1-(3-氨基环丁烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(37.6mg，86.3μmol，中间物CH)、EDCI(19.8mg，103μmol)和DMAP(1.05mg，8.63μmol)溶解于吡啶(1mL)中，且将所得溶液加热至50℃。30分钟后，将另外的3-[5-[2-[1-(3-氨基环丁烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(37.6mg，86.3μmol)添加至反应物中，且在50℃下搅拌混合物1h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，11min]纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(7.12mg，产率8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.22-10.95(m，1H)，10.53(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.18-7.09(m，3H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.45-5.32(m，1H)，4.60(d，J＝9.2Hz，1H)，4.44-4.34(m，2H)，4.31-4.17(m，2H)，4.11-4.03(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.27-3.22(m，3H)，3.01-2.86(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.37-2.31(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.10-1.77(m，4H)，1.64-1.52(m，4H)，1.50-1.43(m，1H)，1.35(s，1H)，1.01-0.90(m，1H)，0.86-0.74(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 880.2(M+1)+。
实例12.合成4-[[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-1-己基-吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(I-90)
在20℃下以10min的时间间隔向4-[[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(50.0mg，81.1μmol，中间物AN)和己醛(208mg，2.08mmol，CAS#66-25-1)于AcOH(4mL)中的溶液中分五份添加NaBH(OAc)3(250mg，1.18mmol)。随后在rt下搅拌反应混合物12小时。完成后，浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：水(0.225％FA)-ACN]；B％：85％-100％，11.5min]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(9.00mg，产率16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.05(s，1H)，10.20(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.52(m，4H)，7.40-7.32(m，3H)，4.75(d，J＝6.4Hz，1H)，4.54(d，J＝6.8Hz，1H)，4.15(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.05-2.99(m，1H)，2.13(dd，J＝9.6，15.2Hz，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.43-1.36(m，2H)，1.31-1.23(m，5H)，1.07(d，J＝14.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.85(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 700.4(M+1)+。
实例13.合成4-[(5S，6R，7S，7aR)-7-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-1-氧代-3-戊基-3，5，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸(I-91)
在20℃下以10min的时间间隔向4-[[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(50.0mg，81.1μmol，中间物AN)和己醛(208mg，2.08mmol，CAS#66-25-1)于AcOH(4.0mL)中的溶液中分五份添加NaBH(OAc)3(250mg，1.18mmol)。随后在20℃下搅拌反应混合物12小时。完成后，浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：水(0.225％FA)-ACN]；B％：85％-100％，11.5min]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(18mg，产率31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.43-12.82(m，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.40-7.32(m，4H)，4.89(d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(d，J＝7.6Hz，1H)，4.64(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(d，J＝5.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.89(dd，J＝6.0，16.0Hz，1H)，1.77-1.65(m，2H)，1.59-1.45(m，2H)，1.36-1.24(m，5H)，0.89-0.82(m，3H)，0.64(s，9H)。MS(ESI+)m/z 698.4(M+1)+。
实例14.合成2-[[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1，4-二氢异喹啉-2-基]-N-甲基-苯氨基]甲基]环己基]氨基]-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]乙酰胺(I-92)
向2-[4-[(4-氨基环己基)甲基-甲基-氨基]苯基]-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1，4-二氢异喹啉-3-酮(142mg，237μmol，HCl，中间物DW)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加TEA(72.1mg，712μmol)、KI(3.94mg，23.7μmol)和2-氯-N-[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基]乙酰胺(100mg，237μmol，中间物DX)。随后在40℃下搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(6.05mg，产率3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.34(s，4H)，7.02(d，J＝7.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.82(m，4H)，6.54(d，J＝9.2Hz，2H)，5.93(s，1H)，5.33(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.50-4.39(m，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.72(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，3.36-3.33(m，3H)，3.12-3.03(m，6H)，2.86(s，3H)，2.73-2.54(m，4H)，2.33(d，J＝1.6Hz，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.67-1.54(m，5H)，1.47-1.39(m，2H)，1.30-1.27(m，1H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，1.00-0.89(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z946.7(M+H)+。
实例15：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1s，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)-1′-甲基-1″-(壬-8-炔-1-基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-128)
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(50.0mg，83.3μmol，I-129)于ACN(3mL)中的溶液中添加N-甲基咪唑(34.2mg，416μmol)、[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(70.2mg，250μmol)和3-氨基-1-甲基-环丁醇(17.2mg，125μmol，CAS#1363381-26-3)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：65％-95％，10min)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(5.87mg，8.60μmol，产率10％％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.56-7.44(m，2H)，7.36-7.26(m，1H)，7.14-6.99(m，3H)，6.89-6.89(m，1H)，4.38(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72(q，J＝7.6Hz，1H)，3.53-3.42(m，2H)，3.29-3.18(m，3H)，2.81(s，2H)，2.16-2.08(m，4H)，1.94-1.80(m，4H)，1.69-1.51(m，4H)，1.43-1.34(m，3H)，1.27-1.12(m，12H)，1.00-0.95(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 682.5(M+H)+。
实例16：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-1′-甲基-1″-(壬-8-炔-1-基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酸(I-129)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(300mg，610μmol，中间物CI)于DMF(15mL)中的溶液中添加DBU(278mg，1.83mmol，276μL)和9-碘基壬-1-炔(458mg，1.83mmol，中间物FK)。在120℃下搅拌所得混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至95∶5)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(60.0mg，产率16％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.57-7.37(m，2H)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.61(d，J＝1.6Hz，1H)，4.80(d，J＝10.4Hz，1H)，4.52-4.38(m，1H)，3.68(s，3H)，3.53-3.41(m，2H)，2.99(s，2H)，2.23-2.14(m，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.60-1.55(m，3H)，1.45-1.42(m，2H)，1.41-1.13(m，10H)，1.02-0.95(m，1H)，0.91-0.80(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 613.4(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-氧代-二螺[BLAH]甲酸甲酯(60.0mg，97.7μmol)于H2O(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(7.03mg，293μmol)。在40℃下搅拌混合物6小时。完成后，将反应混合物倒入水(5mL)中且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相HPLC(管柱：Waters xbridge 150×25mm10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，11min)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(10.3mg，产率17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54-7.44(m，2H)，7.38-7.31(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，4.60(d，J＝10.4Hz，1H)，4.27(d，J＝10.8Hz，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.89-2.82(m，3H)，2.75-2.71(m，1H)，2.15-2.11(m，2H)，2.07-1.97(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.63-1.47(m，4H)，1.43-1.35(m，4H)，1.30-1.13(m，8H)，1.01(d，J＝8.0Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 599.4(M+H)+。
实例17：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(4-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)哌啶-1-羰基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1′-甲基-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-130)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]-氧代-二螺[BLAH]
甲酰胺
向3-[5-[2-[1-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(306mg，484μmol，TFA，中间物FR)和氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(190mg，410μmol，中间物CI)于ACN(10mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(1.01g，12.3mmol)以调节至pH＝8。随后添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(345mg，1.23mmol)，且在25℃下搅拌混合物0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(125mg，产率32％)。LC-MS(ESI+)m/z 962.3(M+H)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]-甲基-氧代-二螺
[BLAH]甲酰胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[4-[2-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(125mg，129μmol)、CH3COOH(1.31g，21.9mmol)和多聚甲醛(125mg)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(138mg，649μmol)。在25℃下搅拌混合物12小时。完成后，用饱和NaHCO3(10mL)将混合物淬灭且随后用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：47％-78％，10min)纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(33.4mg，产率24％，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.54(s，1H)，8.40(s，1H)，7.64-7.50(m，2H)，7.46-7.36(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14-7.08(m，3H)，7.07-7.00(m，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.33-6.25(m，1H)，5.47-5.30(m，1H)，5.12-4.96(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.36-4.20(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.29-3.21(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.80(d，J＝7.6Hz，3H)，2.74-2.58(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.84(d，J＝8.4Hz，15H)，1.65-1.41(m，8H)，1.05-0.80(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 976.2(M+H)+。
实例18：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(((5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1′-乙基-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-131)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]-氧代-二螺[BLAH]
甲酰胺
在25℃下向3-[5-[5-[(4-氨基-1-双环[2.2.2]辛烷基)甲基-甲基-氨基]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，150μmol，HCl，中间物FU)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-氧代-二螺[BLAH]甲酸(69.6mg，150μmol，中间物CI)和1-甲基咪唑(370mg，4.51mmol)于ACN(1mL)中的混合物中添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(84.3mg，300μmol)，且搅拌混合物0.5小时。完成后，用H2O(1mL)将混合物淬灭，且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(85.0mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.53(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.09-6.93(m，4H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70-6.64(m，1H)，5.37-5.31(m，1H)，4.48(d，J＝10.4Hz，1H)，4.33-4.25(m，1H)，2.99-2.82(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.66-2.58(m，4H)，1.80(s，5H)，1.68-1.41(m，20H)，1.34-1.21(m，6H)，1.06-0.60(m，5H)。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]-乙基-氧代-二螺
[BLAH]甲酰胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[[5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-氨基]甲基]-1-双环[2.2.2]辛烷基]-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺(70.0mg，74.3μmol)和乙醛(204mg，1.86mmol，40％溶液)于AcOH(5mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(157mg，743μmol)且在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物倒入水(10mL)中且用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Waters xbridge 150×25mm 10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：65％-95％，11min和管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：26％-46％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(3.44mg，产率4.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.50(s，1H)，7.63(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.97(m，3H)，6.89-6.82(m，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，5.36-5.30(m，1H)，4.29(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90(d，J＝9.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.66-2.56(m，3H)，2.30-2.24(m，2H)，2.15(s，3H)，2.06-1.95(m，4H)，1.80-1.69(m，6H)，1.69-1.49(m，8H)，1.48-1.35(m，9H)，1.32-1.21(m，5H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89-0.76(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 968.5(M+H)+。
实例19：合成(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-1″-(9-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)壬-8-炔-1-基)-1′-甲基-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酸(I-132)
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(150mg，250μmol，I-129)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(407mg，1.25mmol)、Xphos-Pd-G3(21.1mg，25.0μmol)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(84.6mg，250μmol，中间物E)。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，56.0μmol，产率22％)。LC-MS(ESI+)m/z 856.3(M+H)+。
实例20：合成C(3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-1″-(9-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)壬-8-炔-1-基)-N-((1s，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)-1′-甲基-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺(I-133)
步骤1-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[9-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-4-基]壬-8-炔基]-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(120mg，200μmol，I-129)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(326mg，1.00mmol)、XPhos-Pd-G3(16.9mg，20.0μmol)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(67.6mg，200μmol，中间物B)。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物14小时。将反应混合物倒入水(10ml)中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过逆相CC(水(0.1％TFA)-ACN)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(10.0mg，11.6μmol，产率5.8％)。LC-MS(ESI+)m/z 857.2(M+2)+。
步骤2-氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[9-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-4-基]壬-8-炔基]-N-(3-羟基-3-甲基-环丁基)-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酰胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[9-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]壬-8-炔基]-甲基-氧代-二螺[BLAH]甲酸(10.0mg，11.6μmol)于ACN(1.0mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(958ug，11.6μmol)、[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(3.27mg，11.6μmol)和3-氨基-1-甲基-环丁醇(1.18mg，11.6μmol，CAS#1363381-26-3)。在25℃下搅拌混合物1小时。通过逆相HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：46％-76％，10min)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(1.81mg，1.93μmol，产率16％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.53(s，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，7.05-6.94(m，3H)，6.74(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.30-5.17(m，1H)，4.74-4.62(m，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，3.21-3.09(m，3H)，3.01-2.64(m，6H)，2.47(t，J＝6.4Hz，6H)，2.33-2.18(m，6H)，1.63-1.57(m，5H)，1.42(dd，J＝1.6，3.2Hz，4H)，1.27(s，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，4H)，1.06-0.80(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 941.6(M+3)+。
实例21：合成4-[(5S，6R，7S，7aR)-7-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-3-[9-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]壬-8-炔基]-1-氧代-3，5，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(I-213)
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(6.91mg，20.4μmol，中间物E)、4-[(5S，6R，7S，7aR)-7-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-3-壬-8-炔基-1-氧代-3，5，7，7a-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(13.0mg，17.0μmol，实例I-127)、Cs2CO3(16.6mg，51.0μmol)、XPhos PdG3(1.44mg，1.70μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物3hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：65％-95％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(4.58mg，产率26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.54-8.49(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.49(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.07(s，2H)，5.40-5.33(m，1H)，4.85(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74-4.69(m，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.08(d，J＝5.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.31-3.31(m，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，2.76-2.67(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.52(d，J＝2.0Hz，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.76-1.65(m，2H)，1.59-1.46(m，4H)，1.44-1.28(m，7H)，0.62(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z1020.6(M+H)+。
实例22：合成4-((3′R，4′S，5′R)-6″-氯-4′-(3-氯-2-氟苯基)-1′-(10-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)癸-9-炔-1-基)-2″-氧代二螺[环己烷-1，2′-吡咯烷-3′，3″-吲哚啉]-5′-甲酰胺基)苯甲酸(I-214)
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(42.3mg，125μmol，中间物E)和4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-氧代-二螺[BLAH]羰基]氨基]苯甲酸(90.0mg，125μmol，中间物HX)于DMF(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(122mg，375μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；二环己基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦；甲烷磺酸盐(10.6mg，12.5μmol)。于N2下在80℃下搅拌混合物12小时。完成后，用H2O(10mL)将混合物淬灭，且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗化合物。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：67％-97％)纯化粗化合物，得到呈黄色固体的标题化合物(3.79mg，产率2.9％)。LC-MS(ESI+)m/z 975.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00-12.54(m，1H)，11.11(s，1H)，10.53(s，1H)，10.07(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(t，J＝6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.65(d，J＝1.6Hz，1H)，5.41-5.34(m，1H)，4.61(d，J＝10.0Hz，1H)，4.40(d，J＝10.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.97-2.84(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.93(d，J＝14.0Hz，1H)，1.75-1.57(m，4H)，1.57-1.48(m，5H)，1.46-1.38(m，3H)，1.31(br d，J＝1.0Hz，4H)，1.27-1.17(m，6H)，1.15(s，1H)，1.03-0.89(m，2H)。
实例23.细胞活力CTG分析
第0天：以培养盘图谱形式将化合物或DMSO 60nL捣压于细胞培养盘。将RS411细胞以800rpm离心5min，用培养基悬浮，且用Countess(英杰(Invitrogen))计数。将细胞密度调节至推荐信息。以培养盘图谱形式将30μL细胞溶液(1000个细胞/孔)添加至分析盘中且以培养盘图谱形式将30μL培养基添加至管柱2和管柱23中。简单地快速离心培养盘。化合物的最终浓度起始于10μM(3倍稀释和11次剂量)，且最终DMSO浓度为0.2％。简单地快速离心培养盘，且在37℃、5％CO2下培育1至4天。
第1天至第4天：将分析培养盘平衡至RT，保持约10min，且在96h时观测到化合物沉淀。将30μL CellTiter Glo试剂添加至各孔中，且以1000rpm将培养盘离心30秒。将培养盘振荡1min且以1000rpm离心30秒。在RT下培育培养盘10min以使发光信号稳定，且通过EnVision读取发光。
RS411 IC50结果展示于表13中。IC50的字母编码指示影响50％细胞所需的化合物的浓度：A(＜0.05μM)，B(0.05-0.1μM)，C(0.1-0.5μM)，D(0.5-1.0μM)，和E(＞1.0μM)。
表13.CTG结果
尽管吾人已描述多个本发明实施例，但显而易知，可改变吾人的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由随附权利要求书而非以实例方式表示的特定实施例来界定。
Claims (30)
1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM为能够结合于MDM2蛋白的MDM2结合部分，所述式I化合物为选自下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-CR2-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR-；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
在同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Y和Z独立地选自-CR＝和-N＝；
环W为稠环，其选自苯并和具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元杂芳基；
R1和R2独立地为选自以下的任选地经取代的单环或双环：苯基、5元至10元芳基，和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基，和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R6选自氢、-C(O)R、-C(O)OR和-C(O)NR2；
R7选自氢和RA；
各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
R8选自-C(O)R和RA；
R9为环W上的单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基各独立地选自卤素和任选地经取代的C1-6脂肪族基；
R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基，和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R11为-C(O)OR或-C(O)NR2；
R12和R13独立地选自氢和RA，或：
R12和R13任选地与其间插原子一起形成任选地经取代的具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
R14为RA；
R15为-CN；
R16选自RA、-OR、-(CR2)0-6-C(O)R、-(CR2)0-6-C(O)OR、-(CR2)0-6-C(O)NR2、-(CR2)0-6-S(O)2R、-(CR2)0-6-N(R)S(O)2R、-(CR2)0-6-S(O)2NR2；
R17选自-(CR2)0-6-C(O)NR2；
R18和R19独立地选自氢和RA；
R20和R21独立地选自氢、RA、卤素和-OR，或：
R20和R21任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至7元部分不饱和碳环或杂环，或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5元至6元杂芳环；
R22、R23、R25和R27独立地选自氢、RA、卤素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-OR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR2；
R24、R26和R28独立地选自氢、RA、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R和-S(O)2NR2；
R1′和R2′独立地选自卤素、-C≡CR、-CN、-CF3和-NO2；
R3′为-OR；
R4′、R5′、R6′独立地选自氢、卤素、RA、-CN、-CF3、-NR2、-OR、-SR和-S(O)2R；
R7′为单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基各独立地选自卤素；
R8′为单取代基、双取代基或三取代基，其中所述取代基各独立地选自氢、卤素、RA、-CN、-C≡CR、-NO2和-OR；
R9′为RA；
Z1选自氢、卤素和-OR；
R10′和R11′独立地选自氢和RA；
R12′选自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OR、-S(O)2R、-S(O)2NR2和-S(O)R；
R1″选自氢和RA；
L为共价键，或二价饱和或不饱和、直链或分支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8元至10元双环亚芳基、4元至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4元至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8元至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和亚杂环基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环亚杂芳基；
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
DIM为选自E3泛素连接酶结合部分LBM、赖氨酸模拟物和氢的降解部分。
2.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
MBM为能够结合于MDM2蛋白的MDM2结合部分，所述式I化合物为选自下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1″选自氢和RA；
各RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
R10选自任选地经取代的单环或双环，其选自苯基、5元至10元芳基，和含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；
R12和R13各独立地选自氢和RA，或：
R12和R13任选地与其间插原子一起形成任选地经取代的具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至8元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
A5选自-C(R18a)＝和-N＝；
A6选自-C(R18b)＝和-N＝；
A7选自-C(R18d)＝和-N＝；
R18a、R18b、R18c和R18d各独立地选自氢、卤素、RA和-OR；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环W为任选地经取代的稠环，其选自苯并和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳基；
Q1为选自以下的任选地经取代的二价基团：亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基；
L为共价键，或二价饱和或不饱和、直链或分支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8元至10元双环亚芳基、4元至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4元至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8元至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和亚杂环基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8元至10元双环亚杂芳基；
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且
DIM为选自E3泛素连接酶结合部分LBM、赖氨酸模拟物和氢的降解部分。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分、VHL E3泛素连接酶结合部分、IAP E3泛素连接酶结合部分，或MDM2E3泛素连接酶结合部分。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，且所述化合物具有式I-a：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3，或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5元至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
L1为共价键，或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
在同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3连接酶结合部分，且所述化合物具有式I-d：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a各独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基，5元至7元饱和或部分不饱和碳环基，具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
L1为共价键，或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接至
且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
在同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3连接酶结合部分，且所述化合物具有式I-f：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a各独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基，含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基，5元至7元饱和或部分不饱和碳环基，具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
各R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
L1为共价键，或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
在同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3连接酶结合部分，且所述化合物具有式I-h：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
在同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
环E、环F和环G各独立地为选自以下的稠环：6元芳基，含有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基，5元至7元饱和或部分不饱和碳环基，具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基环，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G各独立地和任选地进一步经1至2个氧代基取代；
L1为共价键，或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3连接酶结合部分，且所述化合物为式I-ii化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环M选自：
X1、X6和X7各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3和X5各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
各R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环，或：
在同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
各R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳环；
各R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；或
R7和X1或X3与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环；
在同一碳上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成3元至6元螺稠环，或具有1至2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4元至7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其间插原子一起形成具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3元至7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或7元至13元饱和、部分不饱和桥连杂环，或具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环；
环D选自含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元至10元芳基或杂芳基，5元至7元饱和或部分不饱和碳环基，具有1至3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键，或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至2个亚甲基单元独立地和任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
9.根据权利要求3至8中任一权利要求所述的化合物，其中所述塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分选自：
10.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，且所述化合物选自下式中的任一者：
(i)
或其药学上可接受的盐，其中各变量R1、R2、R3、X和Y如WO 2019/084026中所定义和描述，其全部内容以引用的方式并入本文中；和
(ii)
或其药学上可接受的盐，其中各变量R1、R3和Y如WO 2019/084030中所定义和描述，其全部内容以引用的方式并入本文中。
11.根据权利要求3或权利要求10所述的化合物，其中VHL E3泛素连接酶结合部分选自：
12.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分，且所述化合物选自下式中的任一者：
(i)
或其药学上可接受的盐，其中各变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如WO 2017/011590和US2007/037004中所定义和描述；和
(ii)
或其药学上可接受的盐，其中各变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如WO 2014/044622、US2015/0225449、WO 2015/071393和US 2016/0272596中所定义和描述。
13.根据权利要求3或权利要求12所述的化合物，其中所述IAP E3泛素连接酶结合部分选自：
14.根据权利要求3所述的化合物，其中所述MDM2 E3泛素连接酶结合部分选自：
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所示化合物中的任一者或其药学上可接受的盐。
16.一种医药组合物，其包含根据权利要求15所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
17.根据权利要求16所述的医药组合物，其进一步包含其它治疗剂。
18.一种降解患者或生物样本中的MDM2蛋白的方法，其包含向所述患者施用或使所述生物样本接触根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
19.一种治疗患者的MDM2介导病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其进一步包含施用其它治疗剂。
21.一种治疗患者的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者患有癌症、慢性自身免疫病症、炎症性病况、增生性病症、败血症或病毒感染。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者患有癌症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端小痣性黑色素瘤、汗腺顶端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织赘瘤、肾上腺皮质癌、成年型T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、齿槽横纹肌肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、退行性大细胞淋巴瘤、退行性甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型性畸胎横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳氏瘤、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、齿垩质瘤、骨髓肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结直肠癌、德戈斯病、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、恶性胚胎瘤、胚胎性癌、内分泌腺赘瘤、内胚层窦瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶瘤病、升糖素瘤、性腺母细胞瘤、粒层细胞瘤、半阴阳胚细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性病、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、来狄吉细胞瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周边神经鞘肿瘤、恶性神经肌肉缺陷瘤、套细胞淋巴瘤、缘带B细胞淋巴瘤、肥胖细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳房髓质癌、甲状腺髓质癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿道上皮癌、混合米勒氏肿瘤、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织赘瘤、蕈状肉芽肿、粘液样脂肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、寡树突状星形细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前驱T淋巴母细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰脏癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌瘤、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、李希特氏转化、直肠癌、肉瘤、施万瘤病、精原细胞瘤、支持细胞瘤、性腺间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞肿瘤、小细胞癌瘤、软组织肉瘤、体抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾缘带淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞泽里氏病、小肠癌、鳞状癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉路径神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、华氏巨球蛋白血症、沃辛氏瘤和威尔姆氏瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌SCLC、神经母细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、子宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
25.根据权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其进一步包含施用其它治疗剂。
26.一种根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗患者的MDM2介导病症、疾病或病况的药物。
27.根据权利要求26所述的用途，其进一步包含其它治疗剂。
28.根据权利要求26所述的用途，其中所述MDM2介导病症、疾病或病况为癌症。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述癌症选自肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端小痣性黑色素瘤、汗腺顶端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织赘瘤、肾上腺皮质癌、成年型T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、齿槽横纹肌肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、退行性大细胞淋巴瘤、退行性甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型性畸胎横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳氏瘤、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、齿垩质瘤、骨髓肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结直肠癌、德戈斯病、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、恶性胚胎瘤、胚胎性癌、内分泌腺赘瘤、内胚层窦瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶瘤病、升糖素瘤、性腺母细胞瘤、粒层细胞瘤、半阴阳胚细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性病、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、来狄吉细胞瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周边神经鞘肿瘤、恶性神经肌肉缺陷瘤、套细胞淋巴瘤、缘带B细胞淋巴瘤、肥胖细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳房髓质癌、甲状腺髓质癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿道上皮癌、混合米勒氏肿瘤、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织赘瘤、蕈状肉芽肿、粘液样脂肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、寡树突状星形细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前驱T淋巴母细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰脏癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌瘤、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、李希特氏转化、直肠癌、肉瘤、施万瘤病、精原细胞瘤、支持细胞瘤、性腺间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞肿瘤、小细胞癌瘤、软组织肉瘤、体抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾缘带淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞泽里氏病、小肠癌、鳞状癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉路径神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、华氏巨球蛋白血症、沃辛氏瘤和威尔姆氏瘤。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群：急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌SCLC、神经母细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、子宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
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