TW202404588A - Mdm2降解劑及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於MDM2降解劑、其液體調配物及其用於治療癌症之使用方法。

Description

MDM2降解劑及其用途

本發明係關於MDM2降解劑(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羰基)環己基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺(化合物A)之調配物及劑型，及其使用方法。

小鼠雙微體2 (MDM2)癌蛋白為降解腫瘤抑制劑p53之關鍵E3泛蛋白連接酶。已研發出MDM2/p53相互作用之可逆小分子抑制劑(SMI)以穩定p53且誘導野生型p53腫瘤中之細胞凋亡。然而，MDM2 SMI誘導p53/MDM2反饋迴路，引起MDM2蛋白質含量上調及p53路徑抑制，由此大幅度限制其生物活性及臨床應用。MDM2靶向蛋白質降解抑制p53-依賴性MDM2蛋白質反饋上調且因此預期導致與MDM2 SMI相比更優的反應。

需要研發用於癌症療法之MDM2降解劑的調配物。

已發現如本文所描述之MDM2降解劑及其鹽、調配物及單位劑型在治療實體癌症及血液惡性腫瘤中具有某些優勢，其中MDM2降解劑為(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羰基)環己基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺(化合物A)。

因此，在一個態樣中，本發明提供一種液體調配物或單位劑型，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療患者之實體癌症或血液惡性腫瘤之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之液體調配物。在一些實施例中，實體癌症或血液惡性腫瘤係選自急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、大顆粒淋巴球性白血病(LGL-L)、B細胞前淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、原發性滲出性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、晚期B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)、血管內大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia；WM)、脾臟緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)。在某些實施例中，實體癌症或血液惡性腫瘤為復發性及/或難治性(R/R)實體癌症或血液惡性腫瘤。在一些實施例中，接受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以治療實體癌症或血液惡性腫瘤的患者已接受至少兩種先前療法。在一些實施例中，患者為人類。

本發明之此等及其他態樣將在參考以下實施方式時後顯而易見。為此目的，本文闡述更詳細地描述某些背景資訊及程序之各種參考文獻，且該等參考文獻各自特此以全文引用之方式併入。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2022年6月6日申請之美國臨時申請案第63/349,350號、2022年9月15日申請之美國臨時申請案第63/375,822號、2022年11月16日申請之美國臨時申請案第63/384,044號、2022年12月15日申請之美國臨時申請案第63/387,651號及2023年2月10日申請之美國臨時申請案第63/484,259號之優先權益，該等申請案中之每一者之內容均以引用之方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例的一般描述 ：

化合物A為靶向MDM2以介導MDM2蛋白質之選擇性降解的高效異型雙功能小分子治療劑。化合物A在野生型p53細胞株及異種移植模型中顯示比MDM2之SMI優異的活性。舉例而言，在急性淋巴母細胞性白血病(ALL)細胞株RS4;11中，化合物A可克服如可逆SMI所見的MDM2蛋白質含量之p53依賴性上調。化合物A之短暫2小時暴露可比SMI更強力地穩定p53。另外，此等細胞之清除實驗展示化合物A之脈衝給藥可引起經由p53目標基因介導之細胞凋亡。在一組實體及血液學腫瘤細胞株中，相比於SMI，藉由化合物A的優異MDM2/p53路徑抑制及細胞凋亡之誘導轉化為強＞200倍的細胞生長抑制。在一些實施例中，本文提供已接受至少一種先前療法的患有實體癌症或血液惡性腫瘤之成人患者的治療。本發明之化合物A係藉由在本文所述之劑量及排程下經口及靜脈內投與來提供。

因此，在一些實施例中，本發明提供一種用於治療復發性及/或難治性實體癌症或血液惡性腫瘤之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之復發性及/或難治性急性淋巴母細胞性白血病(ALL)或急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，或其如本文所描述之液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種液體調配物，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。

在以下揭示內容中，闡述某些特定細節以便提供對各種實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，本文所描述之方法及用途可在無此等細節之情況下實踐。在其他情況下，未展示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另有要求，否則在本說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應視為開放的包涵含義，亦即視為「包括(但不限於)」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。

在本說明書通篇提及的「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合該實施例描述的特定特徵、結構或特性係包括在至少一個實施例中。因此，貫穿本說明書在不同位置中出現之片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必皆指代同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非內容明確指定，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義而採用。 2. 定義：

如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語及縮寫具有以下含義。

如本文所使用，術語「約」係指在既定值之20%內。在一些實施例中，術語「約」係指在既定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。

如本文所使用，術語「BCL-2抑制劑」包括但不限於針對B細胞淋巴瘤2蛋白(BCL-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之泛-BCL-2抑制劑、薑黃素(curcumin) (及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO 2008/118802，US 2010/0197686)、納維克拉(navitoclax)(及其類似物，參見US 7,390,799號)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax)(及其類似物，參見WO2004/106328，US 2005/0014802)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈克拉(venetoclax)。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為肽模擬物。

如本文中所使用，術語「化合物A」係指(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羰基)環己基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺，其具有下式： 。 在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形式。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係呈結晶形式。

如本文中所使用，術語「FLT3抑制劑」包括但不限於針對FMS樣酪胺酸激酶3蛋白質(FLT3)具有抑制活性之化合物，包括但不限於舒尼替尼(sunitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)、克拉尼布(crenolanib)、吉列替尼(gilteritinib)、米哚妥林、奎紮替尼(quizartinib)及索拉非尼(sorafenib)、FLX925及G-749。

如本文中所使用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合於及/或抑制MDM2蛋白的化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC ₅₀及/或結合常數低於約50 μM、低於約1 μM、低於約500 nM、低於約100 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。

如本文所使用，術語「MDM2降解劑」係指使MDM2蛋白質降解之藥劑。多種MDM2降解劑先前已描述於例如WO 2021/188948，其內容以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，MDM2降解劑之DC50低於約50 µM、低於約1 µM、低於約500 nM、低於約100 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。在某些實施例中，MDM2降解劑為本文所揭示之化合物A。

如本文所使用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。

如本文中所使用，術語「MEK抑制劑」包括但不限於針對促分裂原活化蛋白激酶激酶酶MEK1及/或MEK2具有抑制活性之化合物，包括但不限於貝美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、米美替尼(mirametinib) (PD-325901)及TAK-733。

如本文所使用，術語「mg/kg」或「mpk」係指每公斤服用藥物之個體體重的藥物(例如化合物A)之毫克數。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。

來源於適合的鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N ⁺(C _1-4烷基) ₄鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似者。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒性銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。

術語「醫藥學上可接受之賦形劑或載劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒賦形劑或載劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鹽、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

如本文中所使用之術語「治療有效量」或「治療有效劑量」係指足以治療陳述之疾病、病症或病狀或對該疾病、病症或病狀具有所需陳述作用或在個體中具有一或多種潛在的疾病、病症或病狀機制的化合物A之量。在某些實施例中，當投與化合物A以用於治療實體癌症或血液惡性腫瘤時，治療有效量係指向個體投與時治療或改善個體之實體癌症或血液惡性腫瘤，或在個體中展現引起產生至完全腫瘤消退之可偵測治療效果的化合物A之量。

如本文中所使用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、緩解如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在一或多種症狀已出現之後投與。在其他實施例中，治療可在症狀不存在時投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前投與易感個體(例如根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。

片語「具有生育能力的女性(woman of childbearing potential，WOCBP)」視為可育：1.初潮之後；2.除非永久不育，否則自初潮時間直至絕經後。絕經後狀態定義為持續12個月無月經，無替代的醫學原因。絕經後範圍內之高促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平可用於確認未使用激素避孕或激素替代療法(hormonal replacement therapy，HRT)之女性的絕經後狀態。然而，在不存在閉經12個月之情況下，需要經超過一次FSH量測確認。進行HRT及絕經狀態不確定之女性若希望在研究期間繼續其HRT，則將需要使用非雌激素激素高效避孕方法中之一者。否則，其必須中止HRT以在研究入選之前確認絕經後狀態。永久性絕育方法(出於此研究之目的)包括：有記載之子宮切除術；有記載之雙側輸卵管切除術；有記載之雙側卵巢切除術；對於由除上文以外的替代醫學原因(例如苗勒氏管不發育、雄激素不敏感、性腺發育不全)所致而患有永久性不育之個體，應應用研究人員判斷以確定研究進入。 3. 例示性實施例之描述：

本發明提供一種用於治療復發性及/或難治性實體癌症或血液惡性腫瘤之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之復發性及/或難治性急性淋巴母細胞性白血病(ALL)或急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，或其如本文所描述之液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種液體調配物，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。

在一些實施例中，患者患有實體腫瘤(亦即，實體腫瘤患者)。在一些實施例中，實體腫瘤患者患有復發性及/或難治性實體腫瘤。

在一些實施例中，實體腫瘤患者為年齡≥18歲之男性或女性。

在一些實施例中，實體腫瘤患者具有組織學或病理學確認之實體腫瘤。

在一些實施例中，本發明之用於治療實體腫瘤患者(諸如復發性及/或難治性實體腫瘤患者)之方法包含分析較佳在如本文所描述之化合物A之第一次劑量之前的理想6個月內收集之新鮮或存檔福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織或15個載玻片。在一些實施例中，當存檔組織/載玻片/塊不可用時，本發明之用於治療實體腫瘤患者(諸如復發性及/或難治性實體腫瘤患者)之方法包含進行給藥前活組織切片檢查。

在一些實施例中，實體腫瘤患者患有對於至少兩種先前標準治療為復發性及/或難治性的疾病或標準療法無效之適應症。

在一些實施例中，實體腫瘤患者具有至少一個二維可量測疾病部位。在一些實施例中，二維可量測疾病部位或病變在基線處必須具有至少1.5 cm之最大橫向直徑及至少1.0 cm之最大垂直直徑。

在一些實施例中，實體腫瘤患者之美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態為0至2。

在一些實施例中，實體腫瘤患者具有如由以下中之一或多者定義之充足器官功能： a) 絕對嗜中性白血球計數(absolute neutrophil count，ANC)≥1000/μL； b)血紅蛋白≥8 g/dL (對於正進行紅血球[RBC]輸注之彼等患者，必須在最後一次RBC輸注之後至少14天以後評估血紅蛋白)； c) 血小板計數≥100,000/μL (在患有血小板減少症需要血小板之患者中在最後一次血小板輸注之後≥7天評定)； d)在有記載之肝臟癌轉移的情況下，天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3×正常值上限(ULN)或＜5×ULN； e) 若繼發於吉伯特氏症候群或有記載之肝臟癌轉移，則總血清膽紅素≤2.5×ULN或＜5×ULN；及 f) 使用標準柯克勞夫-高爾特公式量測或計算之血清肌酐清除率≥60 mL/min。

在一些實施例中，實體腫瘤患者為具有生育能力的女性(WOCBP)且在用如本文所述之化合物A治療期間及在用如本文所述之化合物A治療的最後一次劑量之後持續6個月使用兩種高效避孕方法。

在一些實施例中，WOCBP實體腫瘤患者使用在篩選時的血清妊娠測試為陰性且在如本文所描述之化合物A之第一次劑量之前72小時內的血清或尿液妊娠測試為陰性。

在一些實施例中，實體腫瘤患者為男性且若伴侶為WOCBP時在用如本文所述之化合物A治療期間及在如本文所述之化合物A的最後一次劑量之後持續6個月使用高效避孕方法。

在一些實施例中，實體腫瘤患者不具有中樞神經系統(central nervous system，CNS)癌轉移病史或疑似。

在一些實施例中，除非實體腫瘤患者已無病≥2年，否則患者不具有惡性病病史或活動的併發惡性病。≥2年時間限制之例外狀況包括經治療之基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部前列腺癌或其他局部癌，諸如子宮頸、乳房或膀胱之原位癌。在一些實施例中，實體腫瘤患者具有選自基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部前列腺癌及其他局部癌(諸如子宮頸、乳房或膀胱之原位癌)之惡性病病史或活動併發的惡性病，且尚未無病≥2年。

在一些實施例中，在如本文所描述之化合物A之第一次劑量之前，實體腫瘤患者已自先前治療之任何臨床上顯著AE恢復至治療前基線或1級。

在一些實施例中，實體腫瘤患者不具有持續不穩定的心臟血管功能，如由以下中之一或多者定義： a) 有症狀的局部缺血； b)不可控之臨床顯著傳導異常(亦即不包括抗心律失常藥物有關之心室性心搏過速；將不包括1度房室阻滯或無症狀左前分支阻滯/右束支阻滯)； c) 紐約心臟協會分級≥III之充血性心臟衰竭； d)在篩選之前3個月內患有心肌梗塞；及 e) 在篩選時及/或在C1D1 (給藥前)除有記載之束支阻滯之外或除非繼發於心房脈衝產生器，患有先天性長QT症候群或由弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)校正之QT間隔(QTcF)≥450 ms (三份心電圖之平均值)。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在用如本文所述之化合物A治療之前1年內不具有血管栓塞或腦血管事件(亦即短暫性缺血發作、腦血管意外、肺栓塞或臨床上顯著深靜脈血栓)病史。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在篩選問診期間或在其投與本文所描述之化合物A的第一天不具有需要抗感染療法之活動性嚴重感染。在一些實施例中，實體腫瘤患者在篩選問診期間或在其投與本文所描述之化合物A的第一天並未發熱＞38.5℃。在一些實施例中，實體腫瘤患者在篩選問診期間或在其投與本文所描述之化合物A的第一天具有腫瘤發熱。

在一些實施例中，實體腫瘤患者不具有病史陽性B型肝炎及/或C型肝炎血清學或已知對於人類免疫不全病毒(human immunodeficiency virus，HIV)呈血清陽性。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在用本文所描述之化合物A治療之前不具有陽性嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)測試。

在一些實施例中，實體腫瘤患者不具有包括精神病症之併發性醫學病狀。

在一些實施例中，實體腫瘤患者並未懷孕或母乳哺育。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前4週內未曾接受輻射治療。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在如本文所述之化合物A之第一次劑量之前4週內未曾接受需要全身麻醉之重大手術。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前1個月內未曾接受活疫苗。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前4週內或至少5個半衰期內(達至最多4週)(以較長者為凖)尚未暴露於研究性或非研究性抗癌療法。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前4週內或至少5個半衰期(達至最多4週)內(以較長者為凖)已暴露於低劑量類固醇(經口普賴松(prednisone)或等效物≤20毫克/天)、局部非CNS放射療法、針對前列腺癌用促黃體素釋放激素(LHRH)促效劑之先前激素療法及/或用雙膦酸鹽及RANKL抑制劑之治療。

在一些實施例中，實體腫瘤患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前14天內未曾接受任何SARS-CoV-2疫苗。在一些實施例中，實體腫瘤患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前14天或更多天已完成SARS-CoV-2疫苗療程。

在一些實施例中，患者經診斷患有AML，其基於WHO分類為對於標準療法為復發性或難治性的或預期無標準療法引起持久緩解，或為由於年齡、體能狀態(PS)及/或不良風險因子而不適於接受標準療法之患者。在一些實施例中，患者患有AML (亦即，AML患者)。在一些實施例中，AML患者患有復發性及/或難治性AML。

在一些實施例中，患者基於分類經診斷患有ALL，患者由於接受補救1或補救2療法而患有復發性或難治性疾病。在一些實施例中，Ph+ALL患者之至少1種第二代酪胺酸激酶抑制劑已失效。在一些實施例中，患者患有ALL (亦即，ALL患者)。在一些實施例中，ALL患者患有復發性及/或難治性ALL。

在一些實施例中，AML或ALL患者經診斷患有根據IPSS-R風險分級之復發性/進展性高/極高風險MDS (評分≥4.5)，或對於已知為其病狀提供臨床益處之現有療法不耐受(亦即，個體一定不係已知提供臨床益處之療程的候選者)。

在一些實施例中，ALL患者包含骨髓受累≥5%淋巴母細胞。

在一些實施例中，復發性及/或難治性AML患者定義為以下中之一或多者： a) 移植後復發之患者； b)第二次復發或後來復發之患者； c) 難以用初始誘導或再誘導治療來治療之患者；及 d)在初始治療1年內復發之患者。

在一些實施例中，AML患者定義為以下中之一或多者： a) 在第1天之前允許羥基脲保持周邊母細胞計數≤10,000/µL；但必須在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前24小時停止。 b)患者必須在即時先前療程僅包括每週化學療法時至少2週或5個半衰期(以較短者為凖)；或在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前距用治療性生物製劑之任何療法及距任何類型之研究性療法4週時停止前述抗白血病療法。

在一些實施例中，AML或ALL患者之預期壽命≥12週。

在一些實施例中，AML或ALL患者年齡≥18歲。

在一些實施例中，AML或ALL患者之ECOG體能狀態：0至2。

在一些實施例中，除了不構成安全風險之AE外，AML或ALL患者已消退任何先前療法對基線嚴重程度或≤1級CTCAE之急性作用。

在一些實施例中，AML或ALL患者在如本文所述之化合物A之第一次劑量之前至少4週已接受放射療法。在一些實施例中，AML或ALL患者已通過最低點白血球(WBC)及血小板計數，具有絕對嗜中性球計數(ANC)及血小板計數之完全恢復或穩定，及ANC計數自先前毒性之恢復。

在一些實施例中，AML或ALL患者在篩選時具有由以下中之一或多者定義之充足器官功能： a) 除非視為由於白血病所致，否則天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3×正常上限(ULN)； b)除非視為繼發於吉伯特氏症候群或白血病，否則總血清膽紅素≤1.5× ULN； c) 使用標準柯克勞夫-高爾特公式量測或計算之血清肌酐清除率≥50 mL/min； d)血小板計數≥20,000/μL (允許輸血以達成此含量)。

在一些實施例中，由於潛在惡性病，AML或ALL患者之基線血小板計數＜20,000/uL。

在一些實施例中，AML或ALL患者為育齡婦女(WOCBP)且在用本文所描述之化合物A治療之持續時間及本文所描述之化合物A之最後一次劑量之後的6個月內使用高效避孕方法。

在一些實施例中，WOCBP AML或ALL患者在篩選時具有血清妊娠測試為陰性且在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前72小時內血清或尿液妊娠測試為陰性。

在一些實施例中，AML或ALL患者為男性，其在伴侶為WOCBP時在用本文所描述之化合物A治療期間及在本文所描述之化合物A治療之最後一次劑量之後的6個月內使用高效避孕方法。

在一些實施例中，AML或ALL患者具有記載之TP53 ^WT疾病。

在一些實施例中，AML患者不具有急性前髓細胞性白血病(APL)之診斷。在一些實施例中，AML患者不患有伴有已知中樞神經系統(CNS)受累之AML，除非患者已完成CNS疾病之治療，已在進入研究之前自療法之急性作用恢復且為神經學穩定的。

在一些實施例中，ALL患者不患有孤立性髓外復發。

在一些實施例中，ALL患者不患有伯基特氏白血病或混合系白血病。

在一些實施例中，AML或ALL患者不患有活動CNS白血病。在一些實施例中，用於治療本發明之AML或ALL之方法包含對具有CNS疾病之症狀的AML或ALL患者進行腰椎穿刺以排除CNS疾病。

在一些實施例中，AML或ALL患者在如本文所描述之化合物A之第一次劑量之≤2週內未進行先前化學療法。

在一些實施例中，AML或ALL患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之2週內已接受類固醇、羥基脲、經口巰基嘌呤、甲胺喋呤、長春新鹼(vincristine)、硫鳥嘌呤及/或酪胺酸激酶抑制劑，以維持或降低周邊母細胞計數。

在一些實施例中，AML或ALL患者未進行先前顱脊輻射。在一些實施例中，AML或ALL患者已接受用於CNS預防之其他並行療法或CNS復發之治療。

在一些實施例中，AML或ALL患者不具有＞10,000/µL之周邊淋巴母細胞。在一些實施例中，AML或ALL患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之2週內已接受用羥基脲及/或類固醇治療以減少WBC計數。

在一些實施例中，AML或ALL患者未患已知的全身性血管炎(例如，韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎、全身性紅斑性狼瘡症)、原發性或繼發性免疫缺陷(諸如HIV感染或嚴重發炎性疾病)。

在一些實施例中，AML或ALL患者未患慢性移植體對抗宿主疾病(GVHD)、除1級皮膚受累以外之活動GVHD或需要免疫抑制治療之GVHD。在一些實施例中，AML或ALL患者患有GVHD且在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前至少2週已接受免疫抑制治療。

在一些實施例中，不知曉AML或ALL患者難以用血小板或按照機構指南包裝之紅血球輸注治療。

在一些實施例中，AML或ALL患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前不處於同種異體造血幹細胞移植後3個月內或自體幹細胞移植後30天內。在一些實施例中，AML或ALL患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前已自移植相關毒性恢復。

在一些實施例中，AML或ALL患者在篩選問診期間或在其投與本文所描述之化合物A的第一天不具有需要抗感染療法或伴有發熱＞38.5℃的活動性嚴重感染。在一些實施例中，AML或ALL患者在篩選問診期間或在其投與本文所描述之化合物A的第一天具有腫瘤發熱。

在一些實施例中，AML或ALL患者不具有不受控的當前嚴重感染(包括敗血症、菌血症、真菌血症)之跡象，或諸如筋膜炎或骨髓炎之深度組織感染病史(在4個月內)。

在一些實施例中，AML或ALL患者不具有如分別由B型肝炎表面抗原及抗C型肝炎抗體陽性證實的當前或慢性B型或C型肝炎感染，或對於人類免疫缺陷病毒(HIV)已知為血清陽性。

在一些實施例中，AML或ALL患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前4週內未參與涉及研究性藥物的其他研究。

在一些實施例中，AML或ALL患者在進入研究之4週內未進行重大手術。

在一些實施例中，AML或ALL患者未接受慢性全身性皮質類固醇治療。在一些實施例中，AML或ALL患者接受局部應用、吸入噴霧劑、滴眼劑、皮質類固醇及急性醫療干預所需之全身性類固醇的局部注射。

在一些實施例中，AML或ALL患者未患其他嚴重急性或慢性醫學或精神病狀，包括近期(在過去一年內)或活躍自殺觀念或行為，或實驗室異常。

在一些實施例中，AML或ALL患者在前6個月中未患以下中之任一者：心肌梗塞、先天性長QT症候群、扭轉型心動過速、心律不整(包括持續性心室快速性心律失常及心室纖顫)、右束支阻滯及左前半支阻滯(雙束支阻滯)、不穩定心絞痛、冠狀動脈/周邊動脈旁路移植、症狀性充血性心臟衰竭(CHF紐約心臟協會III類或IV類)、腦血管意外、短暫性缺血性發作或症狀性肺栓塞。

在一些實施例中，AML或ALL患者在篩選時不具有持續的NCI CTCAE ³2級或QTcF間隔＞470毫秒(基於3個連續ECG之平均值)之心臟性節律不整。

在一些實施例中，AML或ALL患者不具有根據心臟超音波檢查(ECHO)或多閘控式採集(MUGA)掃描＜40%的左心室射出分率(LVEF)。

在一些實施例中，AML或ALL患者不具有慢性肝病或疑似酒精濫用史。

在一些實施例中，AML或ALL患者不具有肝靜脈閉塞疾病(VOD)或肝竇梗阻症候群(SOS)病史。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0至2。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者已消退任何先前療法對基線嚴重程度或≤1級NCI CTCAE之急性作用。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者在不存在生長因子的情況下具有充足的器官及骨髓功能。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者患有組織學或病理學確認之實體腫瘤或淋巴瘤。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者患有對於至少兩種先前標準治療為復發性及/或難治性的疾病或標準療法無效之腫瘤。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者患有晚期高級骨髓惡性腫瘤及急性淋巴球性白血病。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者具有AML、ALL、復發/進展性高風險骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)之初步診斷。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者距離在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前的放射療法至少4週。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者不具有持續不穩定的心臟血管功能。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者在進入研究之4週內未進行重大手術。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者不具有惡性腫瘤病史或活動性併發惡性腫瘤，除非無病持續≥2年。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者在本文所描述之化合物A之第一次劑量之前2週或5個半衰期(以較短者為凖)內；或距任何生物製劑/免疫療法或任何研究性療法4週時並未暴露於抗癌療法。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者不具有已知的活動性不受控或症狀性中樞神經系統(CNS)癌轉移。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者在研究藥物之第一次劑量之前的六個月內不具有已知的自體造血幹細胞移植(HSCT)或參與者在距幹細胞當天的六個月內惡化。

在一些實施例中，患有R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤之患者不具有已知的先前同種異體造血幹細胞移植。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤或急性淋巴球性白血病(ALL)之患者未患活動性CNS白血病。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤或急性淋巴球性白血病(ALL)之患者在研究藥物之第一次劑量的≤2週內未進行已知的先前化學療法/輻射。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤或急性淋巴球性白血病(ALL)之患者未患已知的全身性血管炎(例如，韋格納氏肉芽腫病、結節性多動脈炎或全身性紅斑性狼瘡症)。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤或急性淋巴球性白血病(ALL)之患者非處於同種異體造血幹細胞移植後3個月內或非處於自體幹細胞移植後30天內，且患者尚未從移植相關毒性中恢復。

在一些實施例中，患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤或急性淋巴球性白血病(ALL)之患者未患活動性或慢性移植體對抗宿主疾病(GVHD)或未進行GVHD治療。

在一些實施例中，本發明之方法包含靜脈內投與如本文所述之液體調配物。在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之單位劑型。在一些實施例中，本發明之方法包含每日向患者投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。 液體調配物

根據一個實施例，本發明提供一種液體調配物或單位劑型，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑(例如，緩衝液)及/或載劑(例如，水)。本發明之液體調配物或單位劑型中化合物A之量為有效於可量測地降解及/或抑制患者的MDM2蛋白或其突變體之量。在某些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型經調配以向有需要之患者投與此組合物。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型經調配以向患者非經腸(例如，靜脈內)投與。

本發明之液體調配物或單位劑型可藉由以液體調配物形式或以單位劑型注射、輸注或注入(靜脈內、肌肉內、皮下或其類似方式)或經由適合的含有習知無毒性醫藥學上可接受之載劑及佐劑之遞送裝置或植入物以非經腸方式投與。在某些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型藉由靜脈內輸注投與。

在一些實施例中，所提供之用於非經腸使用之液體調配物以單位劑型(例如以單次劑量安瓿)或以含有若干劑量且其中可添加適合防腐劑之小瓶形式提供。通常，可將此類組合物製備成可注射調配物，例如溶液或懸浮液；適合用於在注射之前添加復原或稀釋介質時製備溶液或懸浮液的固體及液體形式；乳液，諸如油包水(w/o)乳液、水包油(o/w)乳液及其微乳液、脂質體或乳脂體。在一些實施例中，其液體調配物或單位劑型係靜脈內投與。

在一些實施例中，包含本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的液體調配物或單位劑型可在與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括但不限於緩衝液、界面活性劑、增溶劑、分散劑、乳化劑、黏度調節劑及其組合)混合的水或另一溶劑或分散介質中製備。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.05%至5% w/w調配物或單位劑型總重量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.05%至0.5%、約0.1%至1.0%、約0.6%至1.4%、約0.7%至1.3%、約0.8%至1.2%或約0.9%至1.1% w/w調配物或單位劑型總重量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.00%、約1.05%、約1.10%、約1.15%、約1.20%、約1.25%、約1.30%、約1.35%、約1.40%、約1.45%或約1.50% w/w調配物或單位劑型總重量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約1至20 mg/mL之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約1至5 mg/mL、約1至10 mg/mL、約6至14 mg/mL、約6.5至13.5 mg/mL、約7至13 mg/mL、約7.5至12.5 mg/mL、約8至12 mg/mL、約8.5至11.5 mg/mL、約9至11 mg/mL或約9.5至10.5 mg/mL的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約8 mg/mL、約8.5 mg/mL、約9 mg/mL、約9.5 mg/mL、約10 mg/mL、約10.5 mg/mL、約11 mg/mL、約11.5 mg/mL或約12 mg/mL的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，將液體調配物或單位劑型封裝於具有一或多種水性緩衝劑之溶液中。在一些實施例中，將液體調配物或單位劑型封裝於具有無菌等張水性緩衝劑之溶液中。在一些實施例中，液體調配物或單位劑型經緩衝為約pH 5至8以用於在稀釋後非經腸投與。適合之緩衝劑(buffer/buffering agent)包括(但不限於)磷酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或丁二酸鹽緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑為一或多種磷酸鹽緩衝劑。

在一些實施例中，液體調配物或單位劑型亦可包括增溶劑。調配物之組分在單位劑型中可分開或混合在一起，例如呈在指示活性劑之量的氣密密封式容器(諸如安瓿或藥囊)中之乾燥凍乾粉(其可在使用之前用諸如生理鹽水之載劑復原)或濃縮溶液的形式。若欲藉由輸注投與組合物，則其可用含有無菌醫藥級水或生理鹽水之輸注瓶或袋來配製。當藉由注射投與調配物時，可提供具有無菌水或生理鹽水之安瓿，以使該等成分可在注射前混合。

在一些實施例中，載劑可為含有例如水、乙醇、一或多種多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、諸如植物油(例如，花生油、玉米油、芝麻油等)之油及其組合的溶劑或分散介質。可例如藉由使用包衣劑諸如卵磷脂、在分散液情況下藉由維持所需粒度及/或藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。在一些實施例中，載劑為乙醇、多元醇或乙醇與多元醇之混合物。在一些實施例中，乙醇為200 proof (亦即，食品級)乙醇。在一些實施例中，多元醇為液體聚乙二醇，諸如聚乙二醇400。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約60%至90% w/w調配物或單位劑型總重量的一或多種載劑(例如，乙醇及多元醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約60%至80%、約70%至85%或約75%至90% w/w調配物或單位劑型總重量的一或多種載劑(例如，乙醇及多元醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%或約90% w/w調配物或單位劑型總重量的一或多種載劑(例如，乙醇及多元醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約60%至80%調配物或單位劑型總重量的第一載劑(例如，多元醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約5%至20%調配物或單位劑型總重量的第二載劑(例如，乙醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含比率為約1:10至約10:1之第一載劑及第二載劑。在一些實施例中，第一載劑為多元醇(例如，聚乙二醇400)且第二載劑為乙醇，其比率為約5:1至約9:1，例如約6:1、約7:1或約8:1。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約400至1500 mg/mL之載劑(例如，乙醇及多元醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約400至600 mg/mL、約500至700 mg/mL、約600至800 mg/mL、約700至900 mg/mL、約800至1000 mg/mL、約900至1100 mg/mL、約1000至1200 mg/mL、約1100至1300 mg/mL、約1200至1400 mg/mL或約1300至1500 mg/mL的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約650至850 mg/mL之第一載劑(例如，多元醇)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約50至150 mg/mL之第二載劑(例如，乙醇)。

適合之界面活性劑可為陰離子、陽離子、兩性或非離子界面活性劑。適合之陰離子界面活性劑包括(但不限於)含有羧酸根、磺酸根及硫酸根離子之彼等界面活性劑。陰離子型界面活性劑之實例包括長鏈烷基磺酸及烷基芳基磺酸之鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，諸如十二烷基苯磺酸鈉；磺基丁二酸二烷基鈉，諸如十二烷基苯磺酸鈉；磺基丁二酸二烷基鈉，諸如雙-(2-乙基硫氧基)-磺基丁二酸鈉；及烷基硫酸鹽，諸如月桂基硫酸鈉。陽離子型界面活性劑包括(但不限於)四級銨化合物，諸如氯化苯甲烴銨、苄索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化硬酯醯基二甲基苯甲基銨、聚氧化乙烯及椰子胺。非離子型界面活性劑之實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脫水山梨糖醇醯化物、蔗糖醯化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧化乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、聚氧化乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鯨蠟基醚、聚氧化乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、Poloxamer® 401、硬脂醯基單異丙醇醯胺以及聚氧化乙烯氫化動物脂醯胺。兩性界面活性劑之實例包括N-十二烷基-β-丙胺酸鈉、N-月桂基-β-亞胺基二丙酸鈉、肉豆蔻醯兩性乙酸酯、月桂基甜菜鹼及月桂基磺基甜菜鹼。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約10%至30% w/w調配物或單位劑型總重量的界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約10%至20%、約15%至25%或約20%至30% w/w調配物或單位劑型總重量的界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30% w/w調配物或單位劑型總重量的界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約100至500 mg/mL的界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約100至300、約200至400或約300至500 mg/mL的界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390或約400 mg/mL的界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)。

調配物可含有防腐劑以防止微生物生長。適合的防腐劑包括(但不限於)對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及硫柳汞。調配物亦可含有抗氧化劑以防止活性劑降解。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.001%至0.1% w/w調配物或單位劑型總重量的抗氧化劑(例如，丁基化羥基甲苯)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.001%至0.01%、約0.005%至0.05%或約0.01%至0.1%w/w調配物或單位劑型總重量的抗氧化劑(例如，丁基化羥基甲苯)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.01至1 mg/mL的抗氧化劑(例如，丁基化羥基甲苯)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.01至0.1 mg/mL、約0.05至0.5 mg/mL或約0.1至1 mg/mL的抗氧化劑(例如，丁基化羥基甲苯)。

在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其為如上文所述之本發明之液體調配物，體積為約1 mL至約10 mL。在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其為如上文所述之本發明之液體調配物，體積為約1 mL、約2 mL、約3 mL、約4 mL、約5 mL、約6 mL、約7 mL、約8 mL、約9 mL或約10 mL。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含約0.5%至1.5% w/w調配物或單位劑型總重量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，約0.9% w/w的化合物A)、約15%至25% w/w界面活性劑(例如，約10% w/w 聚山梨醇酯80)、約60%至80% w/w第一載劑(例如，約69% w/w聚乙二醇400)、約5%至15% w/w第二載劑(例如，約10% w/w乙醇)及約0.005%至0.05% w/w抗氧化劑(例如，約0.01% w/w丁基化羥基甲苯)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型如下文 表 3中所描繪。

水溶性聚合物通常用於非經腸投與之調配物中。適合之水溶性聚合物包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮、葡聚糖、羧甲基纖維素及聚乙二醇。

在一些實施例中，液體調配物可包括增溶劑。在一些實施例中，增溶劑為環糊精。環糊精包括環寡醣家族之成員，環寡醣由位置1與4 (如對於澱粉片段直鏈澱粉已知)之間連接的5個或更多個α-D-葡萄哌喃糖苷單位組成。在一些實施例中，環糊精為α-環糊精、β-環糊精及/或γ-環糊精。

可藉由用一或多種上文所列之賦形劑將活性化合物以所需量併入適當溶劑或分散介質中，視需要，隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分的所需其他成分之無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。可以使得粒子本質上為多孔之方式製備散劑，此可增加粒子之溶解度。用於製備多孔粒子之方法為此項技術中所熟知。

亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重度。 投藥及劑量

如本文所描述，本發明之包含化合物A之液體調配物或單位劑型經靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係藉由IV注射投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係藉由IV輸注投與。

在一些實施例中，本文所描述之方法及用途，諸如治療有需要之患者之實體癌症或血液惡性腫瘤的方法或用途係藉由投與(例如，靜脈內)治療有效量之化合物A，諸如至多100 mg以單次或多次劑量單位來達成。在一些實施例中，方法可包括以範圍在以下之單次或多次劑量單位投與(例如，靜脈內)：約1至約100 mg/劑型，諸如約1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或約100 mg。舉例而言，液體調配物可包括5 mg、10 mg、15 mg、20mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg/劑型之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多5 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多10 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多15 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多20 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多25 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多30 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多35 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多40 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多45 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多50 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg至約40 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約20 mg至約50 mg之劑量(諸如約30 mg、35 mg或40 mg)向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約35 mg之劑量向患者靜脈內投與。

在一些實施例中，提供一種液體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含5 mg至約50 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，提供一種液體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含25 mg至約45 mg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約30 mg/m ²之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約25 mg/m ²、或至多約20 mg/m ²、或至多約15 mg/m ²之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約1 mg/m ²至約5 mg/m ²、或約3 mg/m ²至約8 mg/m ²、或約5 mg/m ²至約10 mg/m ²、或約7 mg/m ²至約12 mg/m ²、或約10 mg/m ²至約15 mg/m ²、或約12 mg/m ²至約7 mg/m ²、或約15 mg/m ²至約20 mg/m ²、或約17 mg/m ²至約22 mg/m ²、或約20 mg/m ²至約25 mg/m ²、或約22 mg/m ²至約27 mg/m ²之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約30 mg/m ²、約27 mg/m ²、約20 mg/m ²、約17 mg/m ²、約15 mg/m ²、約12 mg/m ²、約10 mg/m ²、約7 mg/m ²、約5 mg/m ²、約3 mg/m ²或約1 mg/m ²之劑量向患者靜脈內投與。

在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約0.8 mg/kg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約0.6 mg/kg、至多約0.3 mg/kg或至多約0.1 mg/kg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約0.01 mg/kg至約0.05 mg/kg、或約0.03 mg/kg至約0.08 mg/kg、或約0.05 mg/kg至約0.1 mg/kg、或約0.07 mg/kg至約0.12 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約0.15 mg/kg或約0.12 mg/kg至約0.17 mg/kg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約1 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.08 mg/kg或約0.06 mg/kg之劑量向患者靜脈內投與。 給藥排程

如本文所提供,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物以適於在最小副作用下提供所需腫瘤消退作用之給藥排程向患者投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥組合物每1、2、3、4、5、6、7、14或21天向患者投與一次。在一些實施例中，化合物A或其醫藥組合物係每天(QD)向患者投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥組合物係兩週一次(BW)向患者投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥組合物係每週(QW)向患者投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥組合物係每兩週(Q2W)向患者投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥組合物係每三週(Q3W)向患者投與。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物的IV輸注持續約5至30分鐘。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物的IV輸注持續約30至90分鐘。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物的IV輸注持續約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90分鐘。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物的IV輸注持續約2、2.5、3、3.5或4小時。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係以約0.1 mg/m ²至約30 mg/m ²之劑量每週一次靜脈內投與。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係以約1 mg/m ²至約10 mg/m ²之劑量每週一次靜脈內投與。 治療疾病之方法及用途

本文所描述之化合物A及組合物適用於MDM2蛋白活性之降解及/或抑制。

因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療MDM2介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。

如本文所用，術語「MDM2介導」之病症、疾病及/或病況如本文所用意謂已知MDM2蛋白或其突變體起作用的任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知MDM2蛋白或其突變體起作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況為癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症。

在一些實施例中，癌症係選自腎上腺癌、腺泡細胞癌瘤、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性球白血病、急性紅細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌症、腺瘤、腺瘤樣牙源性瘤、腺鱗癌瘤、脂肪組織贅瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、齒槽橫紋肌肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞纖維瘤、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、橫紋肌樣(例如，非典型性畸胎樣橫紋肌瘤)、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽管癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨髓纖維化、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨瘤(cartilage tumor)、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤(chondroma)、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭瘤、腎臟之透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌、德戈斯病(Degos disease)、促結締組織增生性小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、無性細胞瘤、胚胎性癌、內分泌腺體贅瘤、內胚層竇瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、食道癌、胚內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、細胞節神經瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠期絨毛膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨骼之巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、腦神經膠質瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞腫瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、血液惡性腫瘤、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣、致死性中線癌、白血病、萊迪希氏細胞腫瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性蠑螈瘤、套細胞淋巴瘤、緣帶B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞瘤、乳房之髓性癌、髓甲狀腺癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、脊膜瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合苗勒氏瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈樣黴菌病、黏液脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼部癌、寡樹突狀星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、嗜酸性腺瘤、視神經鞘脊膜瘤、視神經腫瘤、口部癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤多胚瘤、前驅體T-淋巴母細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽部癌、腹膜假黏液瘤、腎細胞癌、腎髓性癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、里希特轉化(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、神經鞘瘤病(Schwannomatosis)、精原細胞瘤、塞特利氏細胞瘤(Sertoli cell tumor)、性索性腺間質瘤、戒環細胞癌、皮膚癌、梅克爾細胞癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙疣(soot wart)、脊椎腫瘤、脾臟緣帶淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞澤里病(Sezary's disease)、小腸癌、鱗狀癌瘤、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視通路瘤(visual pathway ghoma)、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。

歸因於 ARF基因座之擴增/過度表現或突變失活的MDM2高度活化抑制野生型p53之功能且可引起多種癌症之出現。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的MDM2高度活化為人類癌症。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的人類癌症係選自實體癌症或血液惡性腫瘤。在一些實施例中，野生型p53癌症為間皮瘤、黑色素瘤、DLBCL、前列腺癌、膽管癌、子宮頸癌、AML、腎細胞癌、葡萄膜黑色素瘤、甲狀腺癌、脂肉瘤、HCC或乳癌。

在一些實施例中，實體癌症包括具有異常組織塊之實體腫瘤，該異常組織塊可能不含有囊腫或液體區域。實體腫瘤可為良性或惡性的。在一些實施例中，實體腫瘤之實例包括肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。在一些實施例中，實體癌症為腦、腎、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨骼或甲狀腺之癌瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、腸胃癌(諸如結腸癌或大腸直腸腺瘤)、頭頸部腫瘤、表皮過度增生、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(諸如霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤)、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、無症狀或無痛性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為影響血液、骨髓及淋巴結之癌症。在一些實施例中，血液惡性腫瘤包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、大顆粒淋巴球性白血病(LGL-L)、B細胞前淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、伯基特氏淋巴瘤/白血病、原發性滲出性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、晚期B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)、血管內大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(WM)、脾臟緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)。

在一些實施例中，實體癌症或血液惡性腫瘤為復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性腫瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤或R/R實體腫瘤。

在一些實施例中，AML係由蛋白質(例如，KMT2A或MLL)之蛋白質突變或融合引起。在一些實施例中，AML為突變體或融合蛋白AML，諸如IDH1、DNMT3A、NPM1、ASXL1、FLT3-ITD、KMT2A-MLLT3、MLL-MLLT3或MLL-AF9。

在一些實施例中，本發明提供一種治療良性增生性病症之方法，該增生性病症諸如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體腫瘤、促乳素瘤、腦假瘤、脂漏性角化症(seborrheic keratosis)、胃息肉、甲狀腺結節、胰臟囊性腫瘤、血管瘤、聲帶結節、息肉及囊腫、卡斯爾曼氏病(Castleman disease)、慢性潛毛病(chronic pilonidal disease)、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫及幼年型息肉症候群(juvenile polyposis syndrome)。

在另一實施例中，癌症為白血病，例如選自以下之白血病：急性單核單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病(MLL)。在另一實施例中，癌症為NUT-中線癌。在另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為肺癌，諸如小細胞肺癌(SCLC)。在另一個實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中，癌症為子宮頸癌。在另一實施例中，癌症為食道癌。在另一實施例中，癌症為卵巢癌。在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為前列腺癌。在另一實施例中，癌症為乳癌。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之三陰性乳癌的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之急性淋巴母細胞性白血病(ALL)的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之大顆粒淋巴球性白血病(LGL-L)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療B細胞前淋巴球性白血病之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之白血病(例如，AML)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)。在用化合物A及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)之組合治療白血病(例如，AML)之方法的一些態樣中，組合為累加的。在用化合物A及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)之組合治療白血病(例如，AML)之方法的一些態樣中，組合協同地起作用。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之白血病(例如，AML)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)，其中淋巴瘤對僅用BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)治療具有耐藥性(例如，難治性)。

在一些實施例中，本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以本文所提供之劑量及排程向患者投與且BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)每1、2、3、4、5、6、7、14或21天向患者投與一次。

在一些實施例中，BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)每天(QD)向患者投與。在一些態樣中，BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)向患者經口投與。在其他態樣中，BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)以約5 mg/kg至約20 mg/kg之劑量(例如，約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg)向患者投與。

在一些實施例中，本發明提供一種治療黑色素瘤(例如，葡萄膜黑色素瘤)之方法，其包含向有需要之患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)。在用化合物A及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)之組合治療黑色素瘤(例如，葡萄膜黑色素瘤)之方法的一些態樣中，組合為累加的。在用化合物A及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)之組合治療黑色素瘤(例如，葡萄膜黑色素瘤)之方法的一些態樣中，組合協同地起作用。

在一些實施例中，本發明提供一種治療黑色素瘤(例如，葡萄膜黑色素瘤)之方法，其包含向有需要之患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)，其中黑色素瘤對僅用BCL-2抑制劑(例如，維奈克拉)治療具有耐藥性。

在一些實施例中，本發明提供一種治療白血病(例如，AML)之方法，其包含向有需要之患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及FLT3抑制劑(例如，米哚妥林)。在用化合物A及FLT3抑制劑(例如，米哚妥林)之組合治療白血病(例如，AML)之方法的一些態樣中，組合為累加的。在用化合物A及FLT3抑制劑(例如，米哚妥林)之組合治療白血病(例如，AML)之方法的一些態樣中，組合協同地起作用。

在一些實施例中，本發明提供一種治療白血病(例如，AML)之方法，其包含向有需要之患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及FLT3抑制劑(例如，米哚妥林)，其中淋巴瘤對僅用FLT3抑制劑(例如，米哚妥林)治療具有耐藥性。

在一些實施例中，本發明提供一種治療實體癌症之方法，其包含向有需要之患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及阿紮胞苷(azacitidine)。

在一些實施例中，本發明提供一種治療實體癌症之方法，其包含向有需要之患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及阿糖胞苷(cytarabine)。

在一些實施例中，本發明提供一種治療實體癌症之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之MDM2降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及MEK抑制劑(例如，司美替尼)。

在一些實施例中，本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以本文提供之劑量及排程向患者投與且MEK抑制劑(例如，司美替尼)每1、2、3、4、5、6、7、14或21天向患者投與一次。

在一些實施例中，MEK抑制劑(例如，司美替尼)係每天(QD)向患者投與。在一些態樣中，MEK抑制劑(例如，司美替尼)係經口向患者投與。在其他態樣中，MEK抑制劑(例如，司美替尼)以約0.01 mg/kg至約5 mg/kg之劑量(例如，約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg或約1 mg/kg)向患者投與。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之伯基特氏淋巴瘤/白血病之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之原發性滲出性淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之晚期B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之血管內大B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之淋巴漿細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之瓦登斯特隆巨球蛋白血症(WM)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的脾臟緣帶淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之多發性骨髓瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之漿細胞瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之骨髓發育不良症候群(MDS)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之胰臟癌的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之原發性CNS淋巴瘤的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之原發性皮膚T細胞淋巴瘤的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之實體及液體腫瘤的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之MYD88突變體瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之NSCLC的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之葡萄膜黑色素瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之尤文氏肉瘤之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有實體癌症或血液惡性腫瘤之已接受一種先前療法之成人患者的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有實體癌症或血液惡性腫瘤之已接受兩種先前療法之成人患者的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有實體癌症或血液惡性腫瘤之已接受三種先前療法之成人患者的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有實體癌症或血液惡性腫瘤之已接受至少一種先前療法之成人患者的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有實體癌症或血液惡性腫瘤之已接受至少兩種先前療法之成人患者的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有實體癌症或血液惡性腫瘤之已接受至少三種先前療法之成人患者的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種增加有需要之患者之一或多種蛋白質標記(例如，GFD15、p53、p21及PUMA)或細胞凋亡標記(例如，PHLDA3)之方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，增加一或多種蛋白質標記(例如，GFD15、p53、p21及PUMA)或細胞凋亡標記(例如，PHLDA3)之方法包含治療患者之實體癌症或血液惡性腫瘤。

在一些實施例中，本發明提供一種增加有需要之患者之p53活性之一或多種標記的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種減少有需要之患者之p53活性之一或多種標記的方法，其包含投與本發明之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，p53活性之一或多種標記為p53轉錄活性之下游目標。在一些實施例中，p53活性之一或多種標記係選自MDM2、CDKN1A、TNFRSF10B、FAS、FASIPO8、BBC3、BAX、PHLDA2、PHLDA3、BCL2L1、BCL2、CASP8、TP53、TP53I3、PUM1、PARK7、GAPDH、MCL1、CRBN、ACTB及ACTA2。

在一些實施例中，藉由RT-qPCR測定，p53活性之一或多種標記為由MDM2、CDKN1A、TNFRSF10B、FAS、BBC3、BAX、PHLDA2或TP53I3編碼之p53 mRNA目標。在一些實施例中，藉由RT-qPCR測定，p53活性之一或多種標記為由IPO8或PUM1編碼之非p53 mRNA目標。在一些實施例中，藉由質譜分析測定，p53活性之一或多種標記為由MDM2、BCL2L1、BCL2、BAX、BBC3、CASP8、TP53、CDKN1A、PHLDA3、TP53I3或FAS編碼之p53蛋白質目標。在一些實施例中，藉由質譜分析測定，p53活性之一或多種標記為由PARK7、GAPDH、MCL1、CRBN、ACTB或ACTA2編碼之非p53蛋白質目標。

在一些實施例中，增加p53活性之一或多種標記之方法包含治療患者之實體癌症或血液惡性腫瘤。在一些實施例中，減少p53活性之一或多種標記之方法包含治療患者之實體癌症或血液惡性腫瘤。 實例

化合物A可藉由一般熟習此項技術者已知之方法製備，例如，如WO 2021/188948中所揭示，其內容以全文引用之方式併入本文中。 實例 1 . 醫藥研發 原料藥

化合物A以游離鹼形式製造。 賦形劑

在製造藥品中使用聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、乙醇及丁基化羥基甲苯。使用以上賦形劑之液體混合物以溶解原料藥。聚乙二醇400及乙醇兩者均用作共溶劑，且聚山梨醇酯80用作界面活性劑以溶解化合物A原料藥。丁基化羥基甲苯用作抗氧化劑以防止聚乙二醇400及聚山梨醇酯80氧化。所有賦形劑符合其各別藥典標準。賦形劑選擇及含量係基於可製造性，由溶解度增強、穩定性及功能性驅動。 藥品 調配物研發

注射用化合物A經製造為含有10 mg/mL游離鹼著濃縮冷凍溶液，其意欲用靜脈內(IV)輸注媒劑(標準生理鹽水、0.9%氯化鈉、注射液)稀釋。化合物A原料藥在3至8之間的pH範圍下具有小於0.01 mg/mL之不良水溶性。化合物A游離鹼之量測pKa及Log D分別為5.0及＞3.7。為達成10 mg/mL之藥物濃度，調配物研發專注於鑑別可接受之醫藥溶劑、界面活性劑及pH調節劑以實現化合物A之所需溶解度。

化合物A之初始溶解度篩選集中於使用適用於IV投與之不同賦能賦形劑。篩選包括界面活性劑、共溶劑及pH調節劑(亦即，冰乙酸及鹽酸)。研究指示化合物A之溶解度在低pH下在含有丙二醇、聚乙二醇400、Solutol HS15及聚山梨醇酯80之調配物中顯著增強。因此，支援GLP毒理學研究之所選調配物由30%丙二醇、3% Solutol HS15及0.01 M乙酸鹽緩衝液構成，pH為5±0.2。

臨床調配物研發集中於使用不具有水之有機濃縮物以避免化合物A之水解。在存在及不存在作為抗氧化劑之丁基化羥基甲苯的情況下，用不同類型之共溶劑及界面活性劑實施化合物A之額外溶解度及穩定性評估。此等研究顯示聚乙二醇400、乙醇、聚山梨醇酯80及丁基化羥基甲苯之組合提供10 mg/mL之化合物A之充分溶解度及穩定性。研發批次之資料表明化合物A藥品在-20℃之長期儲存條件及5 ± 3℃之加速條件下保持穩定1個月，在如 表 1及 表 2中所示之穩定性指示屬性中無顯著變化。 表 1 . 藥品在 -20 ± 3 ℃ 下之穩定性

屬性	允收準則	時間，月數
初始	1
外觀	透明、無色至微黃色溶液，基本上不含可見的顆粒物質	透明、淡黃色溶液	透明、無色溶液，基本上不含可見的顆粒物質
含量	90.0-110.0% (標示值)	97.1	95.9
總雜質(面積%)	≤ 6.0	4.5	4.6
pH值	-	5.3	5.8
顆粒物質	≥ 10 µm：每個容器≤ 6000個顆粒 ≥ 25µm：每個容器≤ 600個顆粒	1053 22	758 5

表 2 . 藥品在 5 ± 3 ℃ 下之穩定性

屬性	允收準則	時間，月數
初始	1
外觀	透明、無色至微黃色溶液，基本上不含可見的顆粒物質	透明、淡黃色溶液	透明、無色溶液，基本上不含可見的顆粒物質
含量	90.0-110.0% (標示值)	97.1	96.8
總雜質(面積%)	≤ 6.0	4.5	4.5
pH值	-	5.3	5.8
顆粒物質	≥ 10 µm：每個容器≤ 6000個顆粒 ≥ 25µm：每個容器≤ 600個顆粒	1053 22	414 4

說明書及組成

藥品化合物A注射液(輸注用濃縮溶液)由化合物A於具有橡膠塞及翻轉密封之透明玻璃瓶中的無色透明溶液組成。藥品調配為10 mg/mL 化合物A原料藥溶解於含有聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、乙醇及丁基化羥基甲苯之有機混合物中。

標籤填充體積為5.0 mL。每個小瓶均含有充足的無菌化合物A溶液以標稱遞送5.0 mL溶液。意欲用標準生理鹽水將藥品溶液稀釋至所需濃度以便靜脈內輸注。藥品之組成在 表 3中給出。 表 3 . 注射用化合物 A 之組成

組分	功能	% w/w	每5.0 mL 之量
化合物A原料藥	活性成分	0.93	0.05 g (活性)
聚乙二醇400	共溶劑	69.34	3.72 g
乙醇(200 proof)	共溶劑	9.91	0.53 g
聚山梨醇酯80	界面活性劑	19.81	1.06 g
丁基化羥基甲苯	抗氧化劑	0.01	0.0005 g

製造方法

藉由製備聚乙二醇(PEG) 400、聚山梨醇酯80、乙醇(200 proof)及丁基-羥基甲苯之溶液來製造藥品。在約23℃將化合物A原料藥溶解於有機溶液中以達成10 mg/mL之濃度。

所製備之溶液首先經由0.45 µm過濾器進行預過濾。在測試外觀、pH及生物負荷之後，使預過濾之溶液通過兩個串聯之滅菌過濾器(0.22 µm)以獲得無菌溶液。將無菌溶液無菌填充至玻璃瓶中、加塞且旋緊。每個小瓶按重量填充至含有5.0 mL無菌溶液。最終產物經100%目視檢查，且進行無菌過濾後之過濾器完整性測試。將小瓶儲存於-20℃下。製造方法之流程圖展示於圖1中。

研發所調配之化合物A之冷凍濃縮溶液以在經由投與套組靜脈內給藥之前稀釋於IV媒劑中。基於外觀、pH、含量(assay)及雜質概況之評估，用0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)證實10 mg/mL之經調配化合物A之相容性。藥品經無菌過濾且填充至裝有帶Flurotec阻擋膜之塞子藉由翻轉密封保護之10 mL 1型透明預滅菌之硼矽酸鹽玻璃瓶中。 注射液冷凍 - 解凍 (FT) 研究

為評估解凍之藥品之穩定性，在代表臨床劑量製備之條件下進行實驗室實驗。

進行10 mg/mL冷凍化合物A注射液之冷凍-解凍穩定性研究。各FT循環包括將藥品小瓶在-20℃下冷凍24小時隨後在室溫下完全解凍。進行三個FT循環，在各循環(FT-1x、FT-2x及FT-3x)之後獲得十個樣本。測試所有小瓶之外觀、含量及雜質。

如 表 4中呈現，結果顯示可接受之物理化學穩定性至少達至3個FT循環。FT-1x、FT-2x及FT-3x之所有穩定性指示參數與初始樣本(FT-T0)相當且在各FT循環時較佳地保持在產品規格內。 表 4. 10 mg/mL 化合物 A 注射液 之 冷凍 - 解凍循環研究資料

	FT-T0	FT-1x	FT-2x	FT-3x
解凍藥品之外觀	透明、微黃色溶液	透明、微黃色溶液	透明、微黃色溶液	透明、微黃色溶液
含量(%LC)	97.8*	97.7	98.0	96.5
總雜質(面積%)	4.8	5.1	4.9	4.9
*在室溫下儲存48小時之後測試無菌過濾之樣本

化合物 A 注射液 IV 給藥溶液

進行研究以評估化合物A注射液IV給藥溶液與意欲用於臨床試驗之IV投與供應器(袋子、導管及傳送裝置)之穩定性及相容性。在代表臨床劑量製備之條件下進行實驗室實驗。用於此研究中之IV袋、投與套件(導管)及封閉系統傳送裝置(close system transfer device，CSTD)提供於 表 5中。 表 5 ：用於 化合物 A 注射液給藥溶液之穩定性及相容性研究中之 IV 投與組件

IV 投與組件	用於臨床試驗中之組件的最低要求	用於穩定性 / 相容性研究中之例示性組件
0.9%氯化鈉IV輸注袋(1000 cc)	滿足不含PVC/DEHP注射液之0.9%氯化鈉的USP規格	B. Braun Excel IV袋(乙烯-丙烯共聚物)。產品#L8000
封閉系統傳送系統(CSTD)	滿足NIOSH指南(DHHS公開案第2004-165號)不含DEHP	B. Braun On-Guard - 小瓶配接器(產品# 412111) - 注射器配接器(產品# 412118) -尖端配接器(產品# 412113) 通用無菌螺口注射器(luer lock syringe) (Becton Dickinson)
IV輸注套件	無DEHP且不用天然橡膠製成	B. Braun Infusomat space輸液泵 -IV投與套件(產品# 490102)
空氣消除過濾器上之附件	無DEHP且不用天然橡膠製成	B. Braun 1.2 µm空氣消除過濾器 (產品# 473994)
導液管	不含PVC/DEHP且不用天然橡膠製成	B. Braun Introcan Safety導液管 (產品# 4251601-02)

為適應一系列最終臨床劑量，以0.3及0.03 mg/mL之托承IV袋溶液濃度(1000 cc袋中之300及30 mg等效物)進行使用中相容性及穩定性研究。一旦將藥品溶液添加至IV袋中，即手動將所得稀釋IV給藥溶液充分混合且使其在研究持續期間保持在實驗室環境照明及溫度條件下。隨後在0、4及24小時經由注射器自IV袋口抽取樣品。隨後測試此等樣品之穩定性指示參數，包括外觀、pH、含量及雜質。使用中穩定性資料顯示，在濃度範圍兩端(0.3 mg/mL及0.03 mg/mL)的IV給藥溶液與IV袋及IV管相容且在實驗室環境條件下穩定達至24小時(IV袋)及8小時(IV管)。所有穩定性指示參數在各時間點均保持在產品規格內且展示無顯著變化。 結論

此等研究之資料指示，10 mg/mL之化合物A注射溶液在冷凍及解凍之3個循環之後展示可接受之物理化學穩定性。藥品亦在環境儲存條件下在IV袋及IV輸注管中分別展示持續24小時及8小時的可接受之穩定性。此外，此等研究之結果表明含有預期稀釋劑(0.9%氯化鈉)之化合物A注射液與臨床環境中所用之密閉/投與系統(IV袋/管)的可接受之相容性。 實例 2. 評估患有急性骨髓性白血病之成人患者中靜脈內投與之化合物 A 之安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學及臨床活性的 1 期 多中心開放標記劑量遞增及擴增研究

研究基本原理：目標性蛋白降解劑表示一類利用泛素蛋白酶體系統以蛋白質的特定降解為目標之新穎治療化合物。化合物A為靶向MDM2 (一種腫瘤抑制劑p53之關鍵負調節因子)，在其轉錄活性、蛋白質穩定性及核定位中起關鍵作用的蛋白質降解劑。MDM2表現在許多實體腫瘤、淋巴瘤及急性白血病中上調，導致p53依賴性活性喪失，諸如細胞凋亡及細胞週期停滯。

目標及終點 1a 期：

目標	終點
主要
在患有復發性及/或難治性(R/R)急性骨髓性白血病(AML)及實體腫瘤之患者中，分別評估遞增劑量之化合物A之安全性及耐受性及測定最大耐受劑量(MTD)/最大評估劑量(MED)及推薦之2期劑量(RP2D)	根據美國國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語準則(CTCAE)5.0版、臨床實驗室異常及心電圖(ECG)異常分級的定義為劑量限制性毒性(DLT)之不良事件(AE)的發生率及嚴重程度
次要
表徵在血漿及尿液中化合物A及任何代謝物之藥代動力學(PK)	來源於化合物A血漿及尿液濃度之PK參數
評估化合物A之臨床活性	如在以下群體中評估： 白血病及 HR-MDS： AML：根據國際工作組(IWG) (Cheson 等人 2003)，CR、伴有部分血液恢復之CR(CRh)、輸血獨立性(TI)及OS ALL：定義為CR及CRi之血液緩和率 MDS：根據IWG準則，CR、PR、骨髓CR及HI 實體腫瘤惡性病：根據RECIST 1.1定義為具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之患者百分比的總反應率(ORR)
評估用化合物A治療之患者的反應持續時間(DOR)	如在以下群體中評估： AML：CR/CRh之持續時間(DoCR及DoRh) 實體腫瘤：DOR定義為所有群組中PR或CR之第一反應至死亡、進展或最後充分評估之時間
探測性
評估基線MDM2及p53狀態與對化合物A之反應之間的關係	在腫瘤及ctDNA中MDM2擴增、複本數及P53野生型狀態與化合物A反應的關係
評估基線腫瘤基因型與對化合物A之反應之間的關係	腫瘤組織之體細胞突變分析
評估化合物A之藥效學(PD)效應	適當時，在給藥前與給藥後樣本收集之間的周邊血液單核細胞(PBMC)及腫瘤組織兩者的PD變化
評估可能的PK/PD及PK/功效相關性	適當時，PBMC及組織樣品之PK/PD及PK/功效相關性

1b 期：

目標	終點
主要
評估RP2D之化合物A在患有R/R AML之患者中的安全性及耐受性	根據CTCAE 5.0版分級之AE發生率及嚴重程度，以及臨床實驗室參數、生命跡象及ECG之變化
次要
獲得患有AML之成人患者中化合物A之臨床活性的初步估計	白血病：根據國際工作組(IWG)之AML-ORR
評估所有群組中成人患者之DOR	DOR定義為初始反應直至記載之腫瘤進展、死亡或最後充分評估的時間。
評估無進展存活期(PFS)
評估所有群組中之總存活期(OS)。	OS定義為自治療起始至任何原因引起之死亡的時間。
表徵在血漿及尿液中化合物A及任何代謝物之藥代動力學(PK)	來源於化合物A血漿及尿液濃度之PK參數
探測性
評估基線腫瘤基因型與對化合物A之反應之間的關係	腫瘤組織之體細胞突變分析
評估用化合物A治療之成人患者中化合物A之藥效學(PD)效應	治療前及治療後樣品中之腫瘤組織及周邊血液單核細胞(PBMC)之蛋白分析
探究化合物A之藥代動力學(PK)及PD關係	腫瘤與PBMC之間的PK/PD相關性 在給藥前與給藥後收集之間的血漿及腫瘤組織兩者中的PD變化

總體設計

化合物A之首次人類中研究為在患有晚期血液惡性腫瘤及晚期/轉移性實體腫瘤之成人患者中的開放標記1a期(劑量遞增)/1b期(劑量擴增)研究。

1a期將在患有晚期血液惡性腫瘤及晚期實體腫瘤之患者中起始(1a期-群組1)。具有已知p53 ^WT狀態之患者將在1a期期間具有入選優先權。當足夠數目個患者經治療以提供對化合物A之毒性概況(包括骨髓毒性(亦即，≥3級嗜中性白血球缺乏症或血小板減少之發生率)之初步評估時，各別劑量遞增群組將在患有晚期急性白血病及高風險MDS之患者中起始(1a期-群組2)。1a期群組2劑量水平1及起始劑量水平之起始將在審查全部安全性及可獲得的藥代動力學及藥效學資料之後藉由SRC確定。群組1及2將基於貝葉斯最佳區間設計(BOIN)分開地繼續劑量遞增。

在群組2中已確定MTD/RP2D後，將在高達20名患有R/R AML之患者中起始白血病1b期擴增。在1a期中，將不需要腫瘤p53狀態(突變體或野生型)且可回顧性地評估。具有晚期實體腫瘤及野生型p53 (p53 ^WT)狀態之患者將在1a期期間優先排序。在1b期中，在給藥之前將需要(本地或集中評估)p53狀態。在本地評估時，將自存檔腫瘤回顧性地進行驗證測試。1b期之實體腫瘤適應症將在起始研究之後確定且概述於方案修正中。

提供知情同意且滿足研究之合格性準則的患者將入選且將每3週一次用化合物A治療直至符合疾病進展、不可接受之毒性、撤回同意書、任何研究特定中斷準則，或研究人員確定患者處於停止研究治療的最高關注。結束治療/安全性隨訪將安排在距化合物A之最後一次劑量30天內及開始新抗癌療法之前(無論哪個最先發生)。此外，將每3個月與患者接觸以收集關於生存期狀態及後續療法之資料直至其化合物A之最後一次劑量之後一年。

當無法獲得存檔組織/載玻片/塊體時，將執行給藥前活組織檢查(1a期視情況選用，1b期必需)。在1b期中將必需進行另外的治療期活組織檢查，除非醫療禁忌或由於不具有可行性而難以達成。對於所有患者在疾病進展時將視情況選用另外的活組織檢查。活組織檢查採集之任何問題應與醫學監測者討論。

至多30至40名可評估患者將入選1a期中之各群組中；患者之總數目將取決於所探究之劑量水平的數目。至多20名患者將入選1b期。

研究方案提供於圖2中。 針對實體腫瘤 1a 期 合格之患者 納入準則1. 在簽署知情同意書當天年齡≥18歲之男性或女性。 2. 患者理解所簽署及註明日期、書面知情同意書且在任何強制性研究特定程序、取樣及分析之前提供自願同意書。 3. 組織學上或病理學上確診之實體腫瘤。 4. 較佳在研究藥物之第一次劑量之前理想地6個月內收集的新鮮或存檔福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織或15個載玻片。當存檔組織/載玻片/塊體不可用時，將進行給藥前活組織檢查。 5. 經受至少兩種先前標準護理治療復發性及/或難治性疾病或標準療法無效之適應症。 6. 至少一個二維可量測疾病部位。在基線時病變必須具有至少1.5 cm之最大橫向直徑及至少1.0 cm之最大垂直直徑。 7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0至2。 8. 篩選時之充足器官功能定義為： a) 絕對嗜中性白血球計數(ANC)≥1000/μL。 b)血紅蛋白≥8 g/dL (對於正進行紅血球[RBC]輸注之彼等患者，必須在最後一次RBC輸注之後至少14天以後評估血紅蛋白)。 c) 血小板計數≥100,000/μL (在患有血小板減少症需要血小板之患者中在最後一次血小板輸注之後≥7天評定)。 d)在有記載之肝臟癌轉移的情況下，天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3×正常值上限(ULN)或＜5×ULN。 e) 若繼發於吉伯特氏症候群或有記載之肝臟癌轉移，則總血清膽紅素≤2.5×ULN或＜5×ULN。 f) 使用標準柯克勞夫-高爾特公式量測或計算之血清肌酐清除率≥60 mL/min。 9. 育齡婦女(WOCBP)必須同意在研究治療期間及在研究藥物之最後一次劑量之後的6個月使用高效避孕方法(高效避孕之定義將包括於協定中)。 10.      WOCBP必須在篩選時血清妊娠測試為陰性且在第一次劑量之前72小時內血清或尿液妊娠測試為陰性。 11.      若伴侶為WOCBP，則男性必須同意在研究治療期間及研究治療之最後一次劑量之後6個月使用高效避孕方法。 排除準則1. 中樞神經系統(CNS)癌轉移病史或疑似。 2. 惡性腫瘤病史或活動性併發惡性腫瘤，除非患者已無病≥2年。≥2年時間限制之例外狀況包括經治療之基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部前列腺癌或其他局部癌，諸如子宮頸、乳房或膀胱之原位癌。 3. 在研究藥物之第一次劑量之前患者尚未自先前治療之任何臨床顯著AE恢復至治療前基線或1級。 4. 持續不穩定的心血管功能： a) 症狀性缺血，或 b)不可控之臨床顯著傳導異常(亦即不包括抗心律失常藥物有關之心室性心搏過速；將包括1度房室阻滯或無症狀左前分支阻滯/右束支阻滯)，或 c) 紐約心臟協會分級≥III之充血性心臟衰竭，或 d)在篩選之前3個月內的心肌梗塞。 e) 在篩選時及/或在C1D1 (給藥前)除有記載之束支阻滯之外或除非繼發於心房脈衝產生器，患有先天性長QT症候群或由弗里德里恰氏公式校正之QT間隔(QTcF)≥450 ms (三份心電圖之平均值)。在有記載之束支阻滯或心房脈衝產生器的情況下，在入選之前需要與醫學監測者討論。 5. 在篩選之前1年內具有血管栓塞或腦血管事件(亦即短暫性腦缺血發作、腦血管意外、肺栓塞或臨床顯著深靜脈血栓)病史。 6. 在篩選問診期間或其研究藥物投與第一天需要抗感染療法或具有不可解釋的發熱＞38.5℃的具有活動性嚴重感染的個體(由研究人員酌情，具有腫瘤發熱之個體可入選) 7. 陽性B型肝炎及/或C型肝炎血清學或人免疫缺陷病毒(HIV)之已知血清陽性。 8. 在篩選時嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)測試為陽性。 9. 併發性醫學病況，包括在研究者之診斷中將干擾患者之參與能力或干擾實現研究目的或造成安全性風險的精神病症。 10.      患者懷孕或母乳哺育。 11.      在研究藥物之第一次劑量之前4週內經受放射治療。 12.      在研究藥物之第一次劑量之前4週內經受需要全身麻醉之重大手術。若患者在之前4週內需要全身麻醉，則在入選之前需要與醫學監測者協商。 13.      在研究藥物之第一次劑量之前1個月內接受活疫苗。 14.      在研究藥物之第一次劑量之前4週內或至少5個半衰期(至多最多4週)內暴露於研究性或非研究性抗癌療法。在所有情形中，在研究藥物之第一次劑量之前最大清除期將不超過4週。 a) 注意：低劑量類固醇(口服普賴松或等效物≤20毫克/天)、局部非CNS放射療法、用於前列腺癌之使用促黃體素釋放激素(LHRH)促效劑之先前激素療法及用雙膦酸鹽及RANKL抑制劑治療並非排除準則。 15.      在研究藥物之第一次劑量之前14天內患者已完成SARS-CoV-2疫苗療程。 16.      患者不能或不願意中斷禁止的伴隨藥物治療或遵守進一步定義於方案中的伴隨藥物之使用限制。 17.      患者不能或不願意遵循研究之所有要求。 18.      已依官方或公平次序投入機構之人員。 19.      直接參與研究實施之發起人或研究現場工作人員，另受研究人員監督的現場工作人員，及其各別家庭成員。 針對白血病群組合格之患者 納入準則1. 主要診斷 a) 1a期： i) AML：基於WHO分類，對於標準療法為復發性或難治性的或預期無標準療法引起持久緩解，或根據治療醫師及醫學監測者批准，由於年齡、體能狀態(PS)及/或不良風險因子而不適於接受標準療法之患者。 ii) ALL：基於分類，患者由於接受補救1或補救2療法而患有復發性或難治性疾病。Ph+ALL患者之至少1種第二代酪胺酸激酶抑制劑已失效。 iii) 復發性 / 進展性高 / 極高風險 MDS：(評分≥4.5)根據IPSS-R風險分級，或根據治療醫師及醫學監測者批准，對於已知為其病狀提供臨床益處之現有療法不耐受的個體(亦即，個體一定不係已知提供臨床益處之療程的候選者)。 b)1a期及1b期： i) ALL患者：骨髓受累≥5%淋巴母細胞。 c) 1b期： i) 復發性及/或難治性AML定義為： (1)       移植後復發之個體； (2)       第二次復發或後來復發之個體； (3)       難以用初始誘導或再誘導治療來治療之個體； (4)       在初始治療1年內復發之個體。 ii)        AML患者： (1)       在第1天之前允許羥基脲保持周邊母細胞計數≤10,000/µL；但必須在第一次劑量之前24小時停止。 (2)       個體必須在即時先前療程僅包括每週化學療法時至少2週或5個半衰期內(以較短者為凖)；或在第一次劑量之前距用治療性生物製劑之任何療法及距任何類型之研究性療法4週時停止前述抗白血病療法。 2. 預期壽命≥12週。 3. 年齡≥18歲。 4. ECOG體能狀態：0至2。 5. 除了藉由研究人員判斷不構成安全風險之AE外，任何先前療法對基線嚴重程度或≤1級CTCAE之急性作用消退。 6. 在化合物A之第一次劑量之前距放射療法至少4週。患者必須已通過最低點白血球(WBC)及血小板計數，具有絕對嗜中性球計數(ANC)及血小板計數之完全恢復或穩定，及ANC計數必須自先前毒性恢復。 7. 篩選時之充足器官功能定義為： a) 除非認為係由於白血病，否則天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3×正常上限(ULN)。 b)除非視為繼發於吉伯特氏症候群或白血病，否則總血清膽紅素≤1.5× ULN。 c) 使用標準柯克勞夫-高爾特公式量測或計算之血清肌酐清除率≥50 mL/min。 d)血小板計數≥20,000/μL (允許輸血以達成此含量)。由於潛在惡性腫瘤基線血小板計數＜20,000/μL之個體藉由醫學監測者批准為合格的。 8. 育齡婦女(WOCBP)必須同意在研究治療期間及在研究藥物之最後一次劑量之後的6個月使用高效避孕方法(高效避孕之定義將包括於協定中)。 9. WOCBP必須在篩選時血清妊娠測試為陰性且在第一次劑量之前72小時內血清或尿液妊娠測試為陰性。 10.      若伴侶為WOCBP，則男性必須同意在研究治療期間及研究治療之最後一次劑量之後6個月使用高效避孕方法。 11.      個體在研究期間必須經受連續骨髓取樣、周邊血液取樣及尿液取樣。急性白血病或MDS之診斷及評估將藉由BM抽吸及活組織檢查進行。若抽吸物難獲得(亦即，「乾抽(dry tap)」)，則可由芯針穿刺活檢進行診斷。 12.      有記載之TP53 ^WT疾病(對於1b期中之患者為ONLY)。 13.      患者必須能夠理解及願意簽署知情同意書。若網站及/或網站之機構審查委員會(IRB)可接受且批准，法定授權代表人可代表另外不能提供知情同意書之個體同意。 排除準則1. AML患者： a) 診斷有急性前髓細胞性白血病(APL)、不患有伴有已知中樞神經系統(CNS)受累之AML，除非患者已完成CNS疾病之治療，已在進入研究之前自療法之急性作用恢復且為神經學穩定的。 2. ALL患者： a) 孤立性髓外復發。 b)伯基特氏或混合系白血病。 3. 活動性CNS白血病。具有CNS疾病之症狀的患者需要腰椎穿刺以排除CNS疾病。 4. 在化合物A之第一次劑量之≤2週內接受先前化學療法，以下除外： 5. 在化合物A之第一次劑量之2週內允許類固醇、羥基脲、口服巰基嘌呤、甲胺喋呤、長春新鹼、硫鳥嘌呤及酪胺酸激酶抑制劑，以維持或降低周邊母細胞計數。 6. 禁止顱脊輻射；然而，允許用於CNS預防之其他併行療法或CNS復發之治療。 7. 周邊淋巴母細胞＞10,000/µL (在化合物A之第一次劑量之2週內允許用羥基脲及/或類固醇治療以降低WBC計數)。 8. 已知全身性血管炎(例如，韋格納氏肉芽腫病、結節性多動脈炎、全身性紅斑性狼瘡症)、原發性或繼發性免疫缺陷(諸如HIV感染或嚴重發炎性疾病)。 9. 慢性移植體對抗宿主疾病(GVHD)、具有除1級皮膚受累以外的活動性GVHD，或需要免疫抑制治療之GVHD。接受免疫抑制治療的患有GVHD之患者必須在化合物A之第一次劑量之前的至少2週停止療法。 10.      已知患者難以用血小板或按照機構指南包裝之紅血球輸注治療。 11.      患者在化合物A之第一次劑量之前處於同種異體造血幹細胞移植後3個月內或自體幹細胞移植後30天內，且患者尚未自移植相關毒性恢復。 12.      在篩選問診期間或其研究藥物投與第一天需要抗感染療法或具有不可解釋的發熱＞38.5℃的具有活動性嚴重感染的個體(由研究人員酌情，具有腫瘤發熱之個體可入選)。 13.      有不受控的當前嚴重感染(包括敗血症、菌血症、真菌血症)之跡象，或諸如筋膜炎或骨髓炎之深度組織感染病史(在4個月內)。 14.      如分別由B型肝炎表面抗原及抗C型肝炎抗體陽性證實的當前或慢性B型或C型肝炎感染，或對於人類免疫缺陷病毒(HIV)已知為血清陽性。 15.      在化合物A之第一次劑量之前4週內參與涉及研究性藥物之其他研究。 16.      在進入研究之4週內進行過重大手術。 17.      慢性全身性皮質類固醇治療。允許局部應用、吸入噴霧劑、滴眼劑、皮質類固醇之局部注射及急性醫療干預所需之全身性類固醇。 18.      其他嚴重急性或慢性醫學或精神病狀，包括可能增加與研究參與或研究產品投與相關之風險或可能干擾研究結果之解釋，且在研究人員之判斷中將使患者不適於進入此研究的近期(在過去一年內)或活躍自殺觀念或行為或實驗室異常。 19.      為直接參與研究實施之研究現場工作人員及其家庭成員、另受研究人員監督之現場工作人員的患者或直接參與實施該研究之Kymera雇員的患者。 20.      妊娠女性；哺乳女性；伴侶目前妊娠之男性患者；能做父親之男性患者及具有生育力之女性患者，其在研究期間及在研究產品之最後一次劑量之後至少60天內不願意或不能使用如此協定中所概述的2種高效避孕方法。 21.      在前6個月具有以下中之任一者：心肌梗塞、先天性長QT症候群、扭轉型心動過速、心律不整(包括持續性心室快速性心律失常及心室纖顫)、右束支阻滯及左前半支阻滯(雙束支阻滯)、不穩定心絞痛、冠狀動脈/周邊動脈旁路移植、症狀性充血性心臟衰竭(CHF紐約心臟協會III類或IV類)、腦血管意外、短暫性缺血性發作或症狀性肺栓塞。 22.      在篩選時具有≥2級NCI CTCAE或QTcF間隔＞470毫秒(基於3個連續ECG之平均值)的持續心臟性節律不整。 23.      藉由心臟超音波檢查(ECHO)或多閘控式採集(MUGA)掃描所測定，左心室射出分率(LVEF)＜40%。 24.      慢性肝病或疑似酒精濫用病史。 25.      肝靜脈閉塞疾病(VOD)或肝竇梗阻症候群(SOS)病史。 26.      患者不能或不願意中斷禁止的伴隨藥物治療或遵守進一步定義於方案中的伴隨藥物之使用限制。 27.      患者不能或不願意遵循研究之所有要求。 28.      已依官方或公平次序投入機構之人員。 29.      直接參與研究實施之發起人或研究現場工作人員，另受研究人員監督的現場工作人員，及其各別家庭成員。 30.      已知對化合物A之任何組分具有超敏反應。 實例 3 ： 評估患有高級骨髓惡性病及急性淋巴球性白血病、淋巴瘤及晚期實體腫瘤之成人患者中靜脈內投與之化合物 A 的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學及臨床活性的 1 期 多中心開放標記劑量遞增研究

此1期研究將評估患有復發性及/或難治性(R/R)高級骨髓惡性病、急性淋巴球性白血病(ALL)、R/R淋巴瘤及R/R實體腫瘤之成人患者中化合物A之安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學(PK/PD)及臨床活性。研究將基於所有安全性、PK、PD及功效資料鑑別出化合物A之藥理學最佳劑量作為推薦的2期劑量(RP2D)。

此為化合物A在成人患者中之1期(劑量遞增)開放標記首次人類中研究。此研究將在患有晚期高級骨髓惡性病、ALL、淋巴瘤及實體腫瘤之患者中起始且將由兩個組構成以表徵各組中遞增劑量之化合物A的安全性及耐受性。A組將由患有淋巴瘤及晚期實體腫瘤之患者組成且B組將由患有高級骨髓惡性病及ALL之患者組成。 隊組及干預

隊組	指定干預
實驗：患有R/R實體腫瘤及淋巴瘤之患者的1期劑量遞增A組 化合物A在21天週期中每三週一次靜脈內(IV)給與	化合物A將以10 mg/mL之冷凍溶液形式供應，根據限定的方案頻率及劑量水平靜脈內投與。
實驗：患有R/R高級骨髓惡性病及ALL之患者的1期劑量遞增B組 化合物A在21天週期中每三週一次IV給與	化合物A將以10 mg/mL之冷凍溶液形式供應，根據限定的方案頻率及劑量水平靜脈內投與。

結果量測 主要結果量測：1. 不良事件之發生率及嚴重程度。不良事件將根據美國國家癌症研究所不良事件常見術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)5.0版分級。 次要結果量測：2. 化合物A之血漿濃度相對於時間曲線下面積(AUC)。測定患者之血漿濃度的AUC。時段：用於PK分析之血液樣品在第1週期及第2週期(各週期為21天)期間收集達至第15天。 3. 化合物A之最大血漿濃度(Cmax)。測定患者之血漿濃度的Cmax。時段：用於PK分析之血液樣品在第1週期及第2週期(各週期為21天)期間收集達至第15天。 4. 達至化合物A之最大血漿濃度的時間(Tmax)。測定患者之血漿濃度的Tmax。時段：用於PK分析之血液樣品在第1週期及第2週期(各週期為21天)期間收集達至第15天。 5. 化合物A在(R/R)高級骨髓惡性病及ALL患者中之臨床活性的證據。化合物A之臨床活性將根據以下反應準則評估：對於AML為國際工作組(IWG)(Cheson，2003)；對於ALL為NCCN指南(2022)；對於高風險MDS為IWG準則(Cheson，2006)且對於MDS/MPN為MDS/MPN IWG (Savona，2015)。時段：自研究藥物之第一次劑量之時間至研究藥物之最後一次劑量之後的30天或直至疾病復發或死亡(以先發生為凖，約18個月)。 6. 化合物A在R/R淋巴瘤患者中之臨床活性的證據。根據淋巴瘤之盧加諾準則(Lugano criteria) 2014基於研究者評估的客觀反應率(ORR)。時段：自基線掃描直至初次記載之因任何原因引起之進展或死亡(以先出現者為凖，約18個月)。 7. 化合物A在R/R實體腫瘤患者中之臨床活性的證據。總反應率(ORR)定義為根據RECIST 1.1患有CR或PR之患者的百分比。時段：自基線掃描直至初次記載之因任何原因引起之進展或死亡(以先出現者為凖，約18個月)。 8. 用化合物A治療之患者的反應持續時間(DOR)。用化合物A治療之R/R高級骨髓惡性病及ALL、淋巴瘤及實體腫瘤患者中的反應持續時間(DOR)。時段：自初次反應之日至記載之初次進展或死亡之日(以先出現者為凖，約18個月)。 納入準則1. All患者： a) 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態：0至2。 b)任何先前療法對於基線嚴重程度或≤1級NCI CTCAE之急性作用消退 c) 在不存在生長因子的情況下的充分器官及骨髓功能 2. 實體腫瘤及淋巴瘤(A組) ONLY a) 組織學上或病理學上確診之實體腫瘤或淋巴瘤。 b)對於至少兩種先前標準護理治療為復發性及/或難治性(R/R)疾病或標準療法無效之腫瘤。 3. 晚期高級骨髓惡性病及急性淋巴球性白血病(B組) ONLY a) AML、ALL、復發性/進展性高風險骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)之原發性診斷。對於標準療法必須為R/R。 b)在研究藥物之第一次劑量之前距放射療法至少4週。 排除準則：1. All參與者： a) 持續不穩定的心血管功能。 b)在進入研究之4週內進行過重大手術。 c) 惡性腫瘤病史或活動性併發性惡性腫瘤，除非無病≥2年。 d)在研究藥物之第一次劑量之前2週或5個半衰期(以較短者為凖)內；或距任何生物製劑/免疫療法或任何研究性療法4週時暴露於抗癌療法。 2. 實體腫瘤及淋巴瘤(A組) ONLY a) 具有已知活性不受控的或有症狀的中樞神經系統(CNS)癌轉移。 b)在研究藥物之第一次劑量之前六個月內經受自體造血幹細胞移植(HSCT)或參與者在距幹細胞輸注當天六個月內有進展(僅針對淋巴瘤參與者)。 c) 先前同種異體造血幹細胞移植。 3. 晚期高級骨髓惡性病及ALL (B組) ONLY a) 活性CNS白血病。具有暗示CNS疾病之症狀的參與者將需要腰椎穿刺以排除CNS疾病。 b)在研究藥物之第一次劑量之≤2週內經受先前化學療法/輻射。 c) 已知全身性血管炎(例如，韋格納氏肉芽腫病、結節性多動脈炎、全身性紅斑性狼瘡症)。 d)參與者處於同種異體造血幹細胞移植後3個月內或自體幹細胞移植後30天內，且參與者尚未自移植相關毒性恢復。 e) 患有活性或慢性移植體對抗宿主疾病(GVHD)或正在進行GVHD治療之患者。 實例 4. 額外 活體外及活體內實驗 試管內分析法

除非另外指出，否則所有細胞株根據推薦之程序進行培養。對於生長抑制分析，細胞用化合物治療指定時間點。使用Promega® CellTiter-Glo®分析法評估存活率，且使用Promega® Caspase-Glo®3/7分析法評估細胞凋亡。使用流動式細胞測量術分析對經處理24小時之細胞評估回應於單一藥劑或組合治療之細胞週期停滯及/或細胞凋亡。 活體內實驗

來自白血球清除術之AML患者細胞經靜脈內(IV)注射且確立於免疫功能不全宿主品系小鼠中。使用代孕動物測定靶向BM中約20% huCD45+細胞之臨限值的移植水準。小鼠在研究中隨機化且開始治療。每三週IV投與媒劑及1 mg/kg之化合物A持續六週(總共兩次劑量之化合物A)。研究結束時，藉由流動式細胞測量術評估全血、骨髓及脾臟。

在NOD/SCID小鼠之後側腹中皮下確立RS4;11及MV4;11腫瘤。將小鼠隨機化且用單次脈衝劑量之化合物A處理或每週以匹配總AUC之劑量處理3週。MDM2 SMI DS-3032(米拉美坦(Milademetan))以其臨床上之等效劑量及3天給藥/11天停藥之方案進行給藥。藥效學效應藉由RT-qPCR以mRNA含量及藉由定量靶向質譜分析及免疫組織化學以蛋白質含量進行評估。

圖3A及圖3B展示化合物A (1 mg/kg，Q3W)在CTG-2227 AML患者源異種移植(PDX)模型中實現腫瘤消退且在CTG-2240及CTG-2700 AML PDX模型中實現部分反應。化合物A顯著減少骨髓及AML母細胞中之hCD45+細胞。

圖4A及圖4B展示化合物A與維奈克拉及米哚妥林在MOLM-13細胞株中之組合益處。資料展示，化合物A與維奈克拉及米哚妥林之組合會增強MOLM-12 AML細胞株中之細胞凋亡及細胞殺滅之誘導。

圖5展示化合物A與標準治療在AML活體內模型中之顯著組合益處。單劑量之化合物A與每日給藥維奈克拉組合在MOLM-13異種移植模型中實現持續性腫瘤消退，而阿糖胞苷或阿糖胞苷及維奈克拉之組合不展現顯著的抗腫瘤活性。

圖6展示化合物A在活體外在多種血紅素適應症中具有活性，其中AML、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤及DLBCL最敏感。

圖7展示化合物A在p53 ^WTABC-亞型DLBCL中具有高活性。化合物A在OCI-LY10 p53 ^WTABC-亞型DLBCL異種移植模型(A)中具有高活性，但在TMD8 p53 ^MUTABC-亞型DLBCL異種移植模型(B)中無活性。

總結圖3至圖7，間歇給與之化合物A具有高活性，從而在AML PDX異種移植模型中引起反應及完全消退。化合物A在AML活體外及活體內模型中展示與SoC藥劑之組合益處，表明化合物A組合可用於較大患者群體。臨床前資料表明化合物A在額外血液惡性腫瘤(諸如DLBCL)中具有活性之潛能。

在圖8之RS4;11 ALL模型中，3 mg/kg單劑量之化合物A之後的中值存活期為50天，對於DS-3032之臨床上之等效給藥方案為12天。在圖8之MV4;11 AML模型中，3 mg/kg單劑量之化合物A在5/6隻動物中產生完全反應，且在給藥後80天研究中，4/6隻保持無腫瘤。在用DS-3032處理後未觀測到完全反應。n=6隻動物/組。

圖9展示對RS4;11腫瘤之靶向蛋白質體分析，其在給藥後一小時展現MDM2之穩固降解。藉由蛋白質體學生物標記p53、p21 (細胞週期停滯標記)及PHLDA3 (細胞凋亡標記)之相應上調證實，其與p53路徑之活化相關聯。

圖10展示對RS4;11腫瘤之IHC分析，其表明相比於每週暴露匹配給藥之後，在單劑量之化合物A之後，更穩固活化p53路徑及誘導裂解之凋亡蛋白酶-3 (CC-3)。在用SMI DS-3032處理之後未觀測到CC-3之誘導(n=3/組)。

圖11展示對MV4;11腫瘤之IHC分析，其表明在單劑量之化合物A之後，穩固活化p53路徑及誘導裂解之凋亡蛋白酶-3 (CC-3)，但每週暴露匹配給藥之後並未如此。用DS-3032治療之後CC-3之誘導為適中的且類似於化合物A之每週較低給藥方案(n=3/組)。

圖12展示對RS4;11腫瘤之qPCR分析，其表明在單劑量之化合物A之後穩固誘導細胞凋亡基因BBC3，進而導致腫瘤消退(n=3/組)。相比之下，化合物A之每週暴露匹配給藥僅導致細胞凋亡標記適度增加且與腫瘤淤滯相關(n=3/組)。觀測到細胞凋亡基因FAS及DR5之類似結果(資料未展示)。對於腫瘤消退需要12至22小時之高於0.01 uM之化合物A血漿濃度。對於誘導細胞凋亡基因BBC3需要高於0.02 uM之血漿化合物A濃度。

總結圖8至圖12，單高劑量之化合物A導致p53路徑之穩固活化、細胞凋亡及持續性腫瘤消退，而每週暴露匹配給藥導致細胞週期停滯及腫瘤淤滯，如藉由MDM2小分子抑制劑所觀測。在MV4;11 AML模型中，3 mg/kg單劑量之化合物A在5/6隻動物中產生完全反應，且在給藥後80天研究中，4/6隻保持無腫瘤。相比於臨床中MDM2/p53小分子抑制劑之更頻繁給藥，化合物A之脈衝給藥方案可能產生改良之功效及安全性概況。

雖然吾等已經描述本發明之多個實施例，但顯而易知，可以改變吾等之基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本發明範圍應該由所附申請專利範圍而非舉例表示之特定實施例來界定。

圖1展示液體調配物製造方法之流程圖。

圖2展示劑量遞增與MTD/RP2D確認(1a期)及劑量擴增(1b期)之研究方案。

圖3A及圖3B展示化合物A (1 mg/kg，Q3W)在CTG-2227 AML患者源異種移植(PDX)模型中實現腫瘤消退且在CTG-2240及CTG-2700 AML PDX模型中實現部分反應。

圖4A及圖4B展示化合物A與維奈克拉(venetoclax)及米哚妥林(midostaurin)在MOLM-13細胞株中之組合益處。

圖5展示化合物A與標準治療在AML活體內模型中之顯著組合益處。

圖6展示化合物A在活體外在多種血紅素適應症中具有活性，其中AML、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤及DLBCL最敏感。

圖7展示化合物A在p53 ^WTABC-亞型DLBCL中具有高活性。化合物A在OCI-LY10 p53 ^WTABC-亞型DLBCL異種移植模型(A)中具有高活性，但在TMD8 p53 ^MUTABC-亞型DLBCL異種移植模型(B)中無活性。

圖8展示單劑量之化合物A驅動持續性腫瘤消退且優於MDM2/p53小分子抑制劑(SMI)。

圖9展示化合物A強力地降解MDM2且上調腫瘤中之p53路徑。

圖10展示單劑量之化合物A在每週暴露匹配給藥時引起p53路徑之穩固活化及ALL中之細胞凋亡且SMI並不會。

圖11展示相比於AML中每週暴露匹配給藥及SMI，單劑量之化合物A引起p53路徑之更穩固活化及細胞凋亡。

圖12展示腫瘤消退所需之暴露與凋亡標記物之誘導相關。

Claims (19)

1. 一種液體調配物，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑，其中化合物A為(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((1R,4R)-4-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-羰基)環己基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺。
2. 如請求項1之液體調配物，其包含濃度為約0.05%至5% w/w該調配物總重量的化合物A。
3. 如請求項1之液體調配物，其包含濃度為約1至20 mg/mL之化合物A。
4. 如請求項1至3中任一項之液體調配物，其包含濃度為約10至30% w/w該調配物總重量的界面活性劑。
5. 如請求項1至3中任一項之液體調配物，其包含濃度為約100至500 mg/mL之界面活性劑。
6. 如請求項1至5中任一項之液體調配物，其包含濃度為約60至90% w/w該調配物或單位劑型總重量的一或多種載劑。
7. 如請求項1至5中任一項之液體調配物，其包含第一載劑及第二載劑，其中該第一載劑為濃度約60至80% w/w該調配物或單位劑型總重量的多元醇且該第二載劑為濃度約5至20% w/w該調配物或單位劑型總重量的乙醇。
8. 如請求項1至7中任一項之液體調配物，其包含第一載劑及第二載劑，其中該第一載劑為多元醇且該第二載劑為乙醇，比率為約5:1至約9:1。
9. 如請求項1至8中任一項之液體調配物，其為單位劑型。
10. 一種用於治療患者實體癌症或血液惡性腫瘤之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至9中任一項之液體調配物。
11. 如請求項10之方法，其中該方法包含每三週一次(Q3W)向該患者投與化合物A。
12. 如請求項10或請求項11之方法，其中該方法包含藉由靜脈內輸注向該患者投與化合物A。
13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中該實體癌症或血液惡性腫瘤係選自急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、大顆粒淋巴球性白血病(LGL-L)、B細胞前淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、原發性滲出性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、晚期B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)、血管內大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia；WM)、脾臟緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)。
14. 如請求項10至13中任一項之方法，其中該血液惡性腫瘤為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)或急性骨髓性白血病(AML)。
15. 如請求項10至14中任一項之方法，其中該實體癌症或血液惡性腫瘤為復發性及/或難治性的。
16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中該患者已接受至少兩種先前療法。
17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該患者為人類。
18. 如請求項10至17中任一項之方法，其中該患者不具有如實例2或3中所闡述之排除準則中之一或多者。
19. 如請求項10至18中任一項之方法，其中該患者具有如實例2或3中所闡述之納入準則中之一或多者。