RU2312101C2 - Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 - Google Patents

Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 Download PDF

Info

Publication number
RU2312101C2
RU2312101C2 RU2004122404/04A RU2004122404A RU2312101C2 RU 2312101 C2 RU2312101 C2 RU 2312101C2 RU 2004122404/04 A RU2004122404/04 A RU 2004122404/04A RU 2004122404 A RU2004122404 A RU 2004122404A RU 2312101 C2 RU2312101 C2 RU 2312101C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
bis
chlorophenyl
imidazole
imidazol
Prior art date
Application number
RU2004122404/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004122404A (ru
Inventor
Норман КОНГ (US)
Норман КОНГ
Эмили Айцзунь ЛЮ (US)
Эмили Айцзунь ЛЮ
Бинх Тханх ВУ (US)
Бинх Тханх ВУ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2004122404A publication Critical patent/RU2004122404A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2312101C2 publication Critical patent/RU2312101C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II
Figure 00000001
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси, -СН2OCH3 и
-CH2OCH2CH3, или один из Z1, Z2 или Z3, означает водород, а два других каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -OCH2CH2R1, -CH2-морфолино, -OR2,
-ОСН2CF3, -ОСН(СН3)СН2OH и -COOQ, где Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- и 6-членных ненасыщенных циклов, и 5- и 6-членных насыщенных циклов, которые содержат по меньшей мере один атом кислорода в качестве гетероатома, где R1 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)2 и ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве гетероатома, и где R2 означает 3-6-членный насыщенный цикл, a Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и С≡СН.
Figure 00000002
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z4 выбирают из ряда С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -ОН, -SCH3, -CF3, -NO2,
-COOQ2, -N(СН3)2, -OCH2-фенил, -Cl, -Br, -F, -OCH2COQ1, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из N и О, и где Q1 выбирают из ряда ОН, -NH2 и
OC1-С6алкил, Q2 выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и -С≡СН, при условии, что, если Y1 и Y2 оба означают -Cl, то Z4 не означает -Cl, и если Y1 и Y2 оба означают -NO2, то Z4 не означает -NO2, а если Y1 и Y2 оба означают -CN, то Z4, не означает -CN. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении MDM2. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе, обладающих ингибирующей активностью в отношении MDM2. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096

Claims (14)

1. Соединение формулы I
Figure 00000097
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,
где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси, -CH2ОСН3 и -СН2ОСН2СН3 или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, -OCH2CH2R1, -СН2-морфолино, -OR2, -OCH2CF3, -ОСН(СН3)СН2OH и -COOQ, где Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил,
или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- и 6-членных ненасыщенных циклов и 5- и 6-членных насыщенных циклов которые содержат по меньшей мере один атом кислорода в качестве гетероатома, где
R1 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)2 и ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве гетероатома, и где
R2 означает 3-6-членный насыщенный цикл, а
Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и С≡СН.
2. Соединение по п.1, где Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из -Cl, -Br.
3. Соединение по п.2, где один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других независимо выбирают их ряда C1-С6алкокси, -ОСН2CF3 и -ОСН2СН2F.
4. Соединение по п.1, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других независимо выбирают их ряда C1-С2алкил и C1-С6алкокси.
5. Соединение формулы II
Figure 00000098
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,
где Z4 выбирают из ряда C1-С2алкил, C1-С6алкокси, -ОН, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2, -N(СН3)2, -ОСН2-фенил, -Cl, -Br, -F, -OCH2COQ1, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из N и О, и где
Q1 выбирают из ряда ОН, -NH2 и OC1-С6алкил,
Q2 выбирают из ряда водород и C1-С6алкил,
Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C≡N и -С≡СН при условии, что если Y1 и Y2 оба означают -Cl, то Z4 не означает -Cl, и если Y1 и Y2 оба означают -NO2, то Z4 не означает -NO2, а если Y1 и Y2 оба означают -CN, то Z4 не означает -CN.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3,4-триметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензойной кислоты,
д) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-нафталин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,4-диметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
к) 2-(3-бром-4-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
о) этиловый эфир {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} уксусной кислоты,
п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р)4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
с) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-пропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диизопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
х) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ц) трифторацетат4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил)]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изобутокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
д) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
к) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(1-этилпропокси)-4-метоксифенил])-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
о) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
п) 4,5-бис-(4-цианофенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
р) 4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
с) гидрохлорид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола,
т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-хроман-8-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этил-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
х) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ц) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-1-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
а) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}диметиламин,
б) (2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}этил)диметиламин,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) 1-(2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}этил)-1Н-имидазол,
д) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензойной кислоты,
е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
и) 4-{3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}морфолин,
к) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
л) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенил}метанол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
н) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанол,
о) {3-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанол,
п) 2-(3,5-бис-метоксиметилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-гидроксиметилфенил}метанол,
с) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензоат натрия,
т) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} ацетат натрия,
у) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензоат натрия,
ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
х) трифторацетат4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,6-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
а) 2-(4-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 2-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
г) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
д) 2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} пропан-1-ол,
е) 4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ж) 4-(4-хлорфенил)-5-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
10. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метилсульфанилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
в) 2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол,
г) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-1 Н-имидазол,
д) 2-(2-хлорфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол,
ж) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]бензойной кислоты,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
к) 2-(4-бромфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-пара-толил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
о) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол,
п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р) 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
с) 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-цианофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
11. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей
а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метилсульфанилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
б) 4-[2,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-3Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
в) 4-[2-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-имидазол-4-ил]бензонитрил,
г) 2,4-бис-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
д) 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
е) 2-(2-бензилоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
и) 2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетамид,
к) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
л) этиловый эфир{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,
м) этиловый эфир {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил] фенокси} уксусной кислоты,
н) гидрохлорид 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола,
о) гидрохлорид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-изопроксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола,
п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
р) {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетат натрия,
с) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетат натрия,
т) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]бензоат натрия,
у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-орто-толил-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
ф) {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенил}диметиламин.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении MDM2, включающая соединение по любому из пп.1-11 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая пригодна для перорального или парентерального введения.
14. Соединение по любому из пп.1-11 в качестве противоопухолевого средства.
RU2004122404/04A 2001-12-18 2002-12-09 Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 RU2312101C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34172901P 2001-12-18 2001-12-18
US60/341,729 2001-12-18
US39087602P 2002-06-21 2002-06-21
US60/390,876 2002-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004122404A RU2004122404A (ru) 2005-05-27
RU2312101C2 true RU2312101C2 (ru) 2007-12-10

Family

ID=26992633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122404/04A RU2312101C2 (ru) 2001-12-18 2002-12-09 Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6617346B1 (ru)
EP (1) EP1463501B1 (ru)
JP (1) JP4361798B2 (ru)
KR (1) KR100640707B1 (ru)
CN (1) CN1604778A (ru)
AR (1) AR037882A1 (ru)
AT (1) ATE397925T1 (ru)
AU (1) AU2002361986B2 (ru)
BR (1) BR0215156A (ru)
CA (1) CA2468783A1 (ru)
DE (1) DE60227108D1 (ru)
ES (1) ES2307822T3 (ru)
MX (1) MXPA04005880A (ru)
PA (1) PA8561801A1 (ru)
PE (1) PE20030717A1 (ru)
PL (1) PL370909A1 (ru)
RU (1) RU2312101C2 (ru)
TW (1) TW200301696A (ru)
UY (1) UY27586A1 (ru)
WO (1) WO2003051360A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2354649C2 (ru) * 2003-06-17 2009-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
JP4814228B2 (ja) * 2004-05-18 2011-11-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ｃｉｓ−イミダゾリン
US8022063B2 (en) * 2004-05-29 2011-09-20 7Tm Pharma A/S CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
US7893278B2 (en) * 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
CN102627649B (zh) * 2005-02-22 2015-03-25 密执安州立大学董事会 Mdm2的小分子抑制剂以及其应用
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
NZ568285A (en) 2005-12-01 2011-08-26 Hoffmann La Roche 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between P53 and MDM2 proteins for use as anticancer agents
BRPI0710477A2 (pt) * 2006-01-18 2011-08-16 Hoffmann La Roche cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2
US8614192B2 (en) 2006-07-28 2013-12-24 Leiden University Medical Center Method for treating ocular cancer
US8470785B2 (en) 2006-07-28 2013-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
WO2008072655A1 (ja) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾチアゾール誘導体
US7625895B2 (en) * 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
CA2701932C (en) 2007-10-09 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Chiral cis-imidazolines
US9539327B2 (en) * 2007-11-26 2017-01-10 The Research Foundation For The State University Of New York Small molecule cancer treatments that cause necrosis in cancer cells but do not affect normal cells
JPWO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2011-11-17 第一三共株式会社 ４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
BRPI1007334A2 (pt) 2009-01-16 2016-02-10 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, inibidor, medicamento, composição farmacêutica, uso de um composto, agente anticâncer,e , método para tratar câncer.
WO2011060049A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US10159669B2 (en) * 2010-03-02 2018-12-25 Ian H. Chan Individual and combination of mdivi-1 and nutlin-3 for topical or intravitreal ophthalmic use
WO2012047587A2 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Serrata, Llc Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
CA2813256A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
UA109464C2 (ru) 2010-11-12 2015-08-25 Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган Спироксиндольные антагонисты mdm2
EP2684880B1 (en) 2011-03-10 2018-02-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Dispiropyrrolidine derivative
CA2835422C (en) 2011-05-11 2016-10-11 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
KR101384683B1 (ko) * 2011-10-27 2014-04-11 한국생명공학연구원 ｍｄｍ２－결합 모티프를 포함하는 펩타이드 및 이의 용도
CA2858565A1 (en) 2011-12-07 2013-07-04 Duke University Methods of identifying and using mdm2 inhibitors
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
SG10201805670QA (en) 2014-01-28 2018-08-30 Buck Inst Res Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
TWI750129B (zh) * 2015-08-03 2021-12-21 瑞士商諾華公司 作為血液學毒性生物標記之ｇｄｆ-１５
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CN113788818A (zh) 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
JP2019522633A (ja) 2016-05-20 2019-08-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｒｏｔａｃ抗体コンジュゲート及び使用方法
KR20200035944A (ko) 2017-06-16 2020-04-06 유니티 바이오테크놀로지, 인크. 약제학적 용도를 위해 에난티오머적으로 순수한 시스-이미다졸린 화합물을 제조하기 위한 합성 방법
CN112912143A (zh) 2018-10-08 2021-06-04 美国密歇根州立大学试剂中心 小分子mdm2蛋白降解剂
TW202200543A (zh) 2020-03-19 2022-01-01 美商凱麥拉醫療公司 Mdm2降解劑及其用途
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02101065A (ja) * 1988-10-06 1990-04-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾリン誘導体及びその製法
JPH06500333A (ja) 1990-01-09 1994-01-13 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物性のピラゾリン類、ピラゾリジン類およびヒドラジン類
GB2351082A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOERLITZER et al, PHARMAZIE (1999), 54(1), 35-41. *
HUNTER et al, CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY (1972), 50(5), 669-77. CHEMICAL ABSTRACTS, vol.80, no.11, 18.03.1974. *

Also Published As

Publication number Publication date
AR037882A1 (es) 2004-12-09
KR20040068289A (ko) 2004-07-30
PL370909A1 (en) 2005-05-30
PE20030717A1 (es) 2003-08-28
US6617346B1 (en) 2003-09-09
PA8561801A1 (es) 2003-07-28
BR0215156A (pt) 2004-10-19
UY27586A1 (es) 2003-06-30
EP1463501B1 (en) 2008-06-11
RU2004122404A (ru) 2005-05-27
EP1463501A1 (en) 2004-10-06
JP4361798B2 (ja) 2009-11-11
TW200301696A (en) 2003-07-16
CA2468783A1 (en) 2003-06-26
AU2002361986A1 (en) 2003-06-30
MXPA04005880A (es) 2004-09-13
ATE397925T1 (de) 2008-07-15
JP2005515210A (ja) 2005-05-26
CN1604778A (zh) 2005-04-06
ES2307822T3 (es) 2008-12-01
KR100640707B1 (ko) 2006-10-31
DE60227108D1 (de) 2008-07-24
WO2003051360A1 (en) 2003-06-26
AU2002361986B2 (en) 2008-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2312101C2 (ru) Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2
RU2326869C2 (ru) Производные пиридазин-3(2h)-она в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2006144811A (ru) Новые цис-имидазолины
RU2374241C2 (ru) N-ацилированные азотсодержащие гетероциклические соединения в качестве лигандов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы
RU2386626C2 (ru) 1a, 5a-ТЕТРАГИДРО-S-ТИАЦИКЛОПРОПА[a]ПЕНТАЛЕНЫ:ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ S1P1/EDG1
RU2005124360A (ru) Новые обратные агонисты рецептора св 1
RU2007137987A (ru) Цис-2, 4, 5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств
RU2004122414A (ru) Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и их применение для лечения опухолевых заболеваний
RU2312106C2 (ru) Замещенные 4-алкоксиоксазолпроизводные в качестве агонистов ppar
RU2330035C2 (ru) Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
RU2009133259A (ru) Производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1
RU2002133666A (ru) Производные триазола
RU2007140737A (ru) Пиразолы
RU2006142552A (ru) Производные амино-5,5-дифенилимидазолона как ингибиторы b-секретазы
KR940005614A (ko) 디페닐 옥사졸 티아졸 및 이미다졸의 아데노신 재흡수 억제 유도체
AU2004257528A1 (en) Medicament for treatment of dermal pigmentation.
RU2007101275A (ru) Новые цис-имидазолины
RU2003127734A (ru) Ингибиторы металлопротеиназ
RU98105408A (ru) Мета-гуанидин, мочевина, тиомочевина или производные азациклической амино бензойной кислоты как антагонисты интегринов
RU2010120681A (ru) Производное оксадиазолидиндиона
RU2003119548A (ru) Фенилэтенил-или фенилэтенилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
RU2003122196A (ru) Органические соединения
RU97119064A (ru) Применение альфа(il)-агонистов для лечения недержания мочи
RU2006128445A (ru) Ацетилиновые пиперазиновые соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов
RU2014114120A (ru) Производные бензойной кислоты в качестве ингибиторов эукариотического фактора инициации трансляции 4е

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20101210