ES2307822T3 - Cis-imidazolinas como inhibidores de mdm2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que Z1, Z2 y Z3, con independencia entre sí, significan alcoxi C1-C6, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3, o bien uno de Z1, Z2 y Z3 es -H y los dos restantes, con independencia entre sí, son alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R1, -CH2-morfolino, -OR2, -CH2R2, -OCH2-CF3, -OCH(CH3)CH2OH o -COOQ, en las que Q significa -H o alquilo C1-C6, o uno de Z1, Z3 y Z3 es -H y los dos restantes junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos y el anillo bencénico, al que están eventualmente sustituidos, forman un anillo insaturado o saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre S, N y O, en las que R1 significa -F, -OCH3, -N(CH3)2 o un anillo insaturado de 5 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomo, eligiéndose dicho heteroátomo entre S, N y O, R2 es un anillo saturado de 3 a 6 eslabones e Y1 e Y2, con independencia entre sí, son -Cl, -Br, -NO2, -C=N o -C=CH.
Description
Cis-imidazolinas como
inhibidores de MDM2.
La p53 es una proteína supresora tumoral que
desempeña un papel fundamental en la protección contra el desarrollo
del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la
propagación de clones celulares dañados definitivamente por
inducción de la interrupción del crecimiento o apóptosis. A nivel
molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar
un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y
apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular que a
nivel celular está estrechamente regulador por la MDM2. La MDM2 y
la p53 forman un bucle de control de retroalimentación. La MDM2
puede fijar la p53 e inhibir su poder de transactivar los genes
regulados por la p53. Además, La MDM2 interviene en la degradación
de la p53 que depende de la ubiquitina. La p53 puede activar la
expresión de los genes de MDM2, incrementando con ello el nivel
celular de la proteína MDM2. Este bucle de control de
retroalimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se
mantienen en un nivel bajo dentro de las células de proliferación
normal. La MDM2 es también un cofactor de la E2F, que desempeña un
papel fundamental en la regulación del ciclo celular.
La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) está
descompensada en muchos casos de cáncer. Se ha constatado por
ejemplo que los defectos molecular que ocurren con frecuencia en el
lugar p16INK4/p19ARF afectan la degradación de la proteína MDM2. La
inhibición de la interacción MDM2-p53 en células
tumorales del tipo salvaje p53 puede conducir a una acumulación de
p53, a la interrupción del ciclo celular y/o a la apóptosis. Por
consiguiente, los antagonistas de MDM2 pueden aportar una nueva
opción de terapia anticancerosa en calidad de agentes individuales
o combinados con un amplio abanico de terapias antitumorales
adicionales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de
manifiesto por el uso de distintas herramientas macromoleculares
para inhibir la interacción MDM2-p53 (p.ej.
anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 fija
además la E2F a través de una región ligante conservada en forma de
p53 y activa la transcripción de la ciclina A dependiente de E2F,
sugiriendo de este modo que los antagonistas de MDM2 pueden ejercer
sus efectos sobre las células mutantes de p53.
Wells y col., J. Org. Chem. 1972, 37,
2158-2161 y Karaman et al., Croatica Chemica
Acta en 45 (1973) 519-522, describen síntesis de
imidazolinas. Hunter y col. describen la obtención de compuestos
amarina e isoamarina en Can. J. Chem. 1972, vol. 50,
669-77, que se habían estudiado previamente en el
aspecto de la quimioluminiscencia (McCapra y col., Photochem. and
Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). Zupanc y col.
describen el uso de triaril-imidazolinas como
materiales de partida de derivados de EDTA en Bull. Soc. Chem &
Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28,
71-80. La patente EP 363 061, solicitada por
Matsumoto, describe derivados de imidazolina que son útiles como
inmunorreguladores. Se indica que estos compuestos tienen una
toxicidad baja. Se señalan como posibles objetivos el tratamiento
y/o prevención de la artritis reumatoide, de la esclerosis múltiple,
del lupus sistémico, de eritematodes y de fiebre reumática. El
documento WO 00/78725 de Choueiry y col. describe un método de
obtención de compuestos amidina sustituidos e indica que los
compuestos del tipo imidazolina pueden ser útiles para el
tratamiento de la diabetes o de enfermedades afines que sean
debidas a la disponibilidad descompensada de la glucosa.
La presente invención proporciona por lo menos
un compuesto elegido entre el compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}, con independencia
entre sí, significan alcoxi C_{1}-C_{6},
-CH_{2}OCH_{3} o -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, o bien
uno de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} es -H y los dos
restantes, con independencia entre sí, son alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -F,
-CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R_{1}, -CH_{2}-morfolino, -OR_{2}, -CH_{2}R_{2}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}OH o -COOQ, en las que
-CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R_{1}, -CH_{2}-morfolino, -OR_{2}, -CH_{2}R_{2}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}OH o -COOQ, en las que
Q significa -H o alquilo
C_{1}-C_{6},
o uno de Z_{1}, Z_{3} y Z_{3} es
-H y los dos restantes junto con los dos átomos de
carbono y los enlaces entre ellos y el anillo bencénico, al que
están eventualmente sustituidos, forman un anillo insaturado o
saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene por lo menos un
heteroátomo elegido entre S, N y O,
en las que R_{1} significa -F,
-OCH_{3}, -N(CH_{3})_{2} o un anillo insaturado
de 5 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomo,
eligiéndose dicho heteroátomo entre S, N y O,
R_{2} es un anillo saturado de 3 a 6 eslabones
e
Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí,
son -Cl, -Br, -NO_{2}, -C=N o -C=CH.
La presente invención proporciona por lo menos
un compuesto elegido entre el compuesto de la fórmula II
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Z_{4} significa alquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -SCH_{3}-, -CF_{3},
-NO_{2}, -COOQ_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}-fenilo, -Cl, -Br, -F,
-OCH_{2}C=OOQ_{1}, anillos saturados de 5 ó 6 eslabones que
tienen por lo menos un heteroátomo, eligiéndose dicho heteroátomo
entre S, N y O, en la que
Q_{1} significa -H, -NH_{2} o
alquilo C_{1}-C_{6},
Q_{2} significa -H o alquilo
C_{1}-C_{6},
Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí,
son -Cl, -Br, -NO_{2} o -CN,
con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2}
son ambos -Cl, entonces Z_{4} no sea -Cl;
con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2} son ambos
-NO_{2}, entonces Z_{4} no sea -NO_{2};
y con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2} son ambos
-CN, entonces Z_{4} no sea -CN.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar una composición farmacéutica que contenga estos
compuestos y el uso de estos compuestos en la terapia médica, en
especial en el tratamiento de tumores.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un procedimiento para la obtención de estos
compuestos.
La presente invención proporciona
cis-imidazolinas que son inhibidores de molécula
pequeña de la interacción entre MDM2 y p53. En los ensayos sin
células y en los ensayos con células se ha constatado que los
compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la
proteína MDM2 con los péptidos similares a la p53, con una potencia
que es aproximadamente 100 veces mayor que la de un péptido derivado
de p53. En ensayos basados en células, estos compuestos han
desplegado una actividad mecanística. La incubación de células
cancerosas con el tipo salvaje de p53 se ha traducido en una
acumulación de proteína p53, n la inducción de genes p21 regulados
por p53 y en la interrupción del ciclo celular en la fase G1 y G2.
Esto se ha manifestado en una potente actividad antiproliferativa
contra las células de tipo p53 salvaje "in vitro". En
cambio, no se observan estas actividades en células cancerosas con
p53 mutante, empleando concentraciones similares de compuesto. Por
consiguiente, la actividad de los antagonistas de MDM2 es probable
que dependa de su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser
agentes anticancerosos potentes y selectivos.
A menos que se indique otra cosa se utilizarán
las definiciones siguientes para ilustrar y definir los significados
y alcance de varios términos empleados en la descripción de la
presente invención.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de
una enfermedad y prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido
entre N, O y S.
"CI_{50}" significa una concentración de
un compuesto concreto que inhibe el 50% de una actividad específica
medida. El parámetro CI_{50} puede medirse, entre otros, por los
métodos descritos a continuación.
"Alquilo" significa un hidrocarburo
alifático saturado de cadena lineal o ramificada. "Alquilo de bajo
peso molecular" indica grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que incluyen el metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo, etcétera. En general,
"alquilo de bajo peso molecular" es alquilo
C_{1}-C_{4}, con mayor preferencia alquilo
C_{1}-C_{3}.
"Alcoxi" significa
-O-alquilo.
"Alcoxi de bajo peso molecular" significa
-O-alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "anillos insaturados de 5 ó 6
eslabones" significa compuestos orgánicos cuya estructura se
caracteriza por anillos cerrados de 5 ó 6 eslabones, en los que
todas las valencias disponibles no están saturadas. El término
"anillos insaturados de 5 eslabones" se refiere con preferencia
el ciclopenteno. El término "anillos insaturados de 6
eslabones" se refiere con preferencia al benceno.
El término "anillos saturados de 5 ó 6
eslabones" se refiere a compuestos orgánicos cuya estructura está
caracterizada por anillos cerrados de 5 ó 6 eslabones, en los que
todas las valencias disponibles están saturadas y por lo menos un
eslabones del anillo cerrado es un heteroátomo, por ejemplo un átomo
de S, N u O. El término "anillos saturados de 5 eslabones" se
refiere con preferencia al dioxol o al furano. El término "anillos
saturados de 6 eslabones" se refiere con preferencia al
pirano.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" se
refiere a un compuesto esterificado de modo convencional de la
fórmula I que tiene un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan la
eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la
fórmula I y se descomponen "in vivo" (en el organismo)
para dar el correspondiente ácido carboxílico activo.
La información sobre ésteres y el uso de ésteres
para la liberación de compuestos farmacéuticos se describe en
"Design of Prodrugs" (diseño de fármacos biotransformables),
Bundgaard H., coordinador (editorial Elsevier, 1985). Ver también
H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems (6ª edición, 1995), pp. 108-109;
Krogsgaard-Larsen y col., Manual de diseño y
desarrollo de fármacos (2ª edición, 1996), pp.
152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" indica
sales convencionales de adición de ácido o de adición de base que
conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos
de la presente invención y que se forman a partir de los ácidos
orgánicos o inorgánicos atóxicos idóneos o de las bases orgánicas o
inorgánicas atóxicas idóneas. Son ejemplos de sales de adición de
ácido las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y los derivados de
ácidos orgánicos, tales como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, etcétera. Las sales de
adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos amónico,
potásico, sódico y amonio cuaternario, por ejemplo el hidróxido de
tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (p.ej. un fármaco) para convertirlo en una sal es un
técnica perfectamente conocida por los químicos farmacéuticos que
permite obtener una mejor estabilidad física y química, mejorar el
carácter higroscópico, la fluidez y la solubilidad de los
compuestos. Ver p.ej. H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems (6ª edición, 1995) en las pp. 196 y
1456-
1457.
1457.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
un vehículo o excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
farmacológicamente aceptable y sustancialmente atóxico para el
sujeto al que se administra el compuesto en
cuestión.
cuestión.
"Sustituido" por ejemplo alquilo sustituido
significa que la sustitución puede tener lugar en una o en varias
posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los
sustituyentes de cada punto de sustitución se eligen con
independencia de las opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de por lo menos un compuesto de la presente
invención que inhibe de forma significativa la proliferación y/o
previene la diferenciación de una célula tumoral humana, incluyendo
líneas de células tumorales humanas.
Los compuestos de la presente invención que se
presentan como ejemplos poseen valores CI_{50} comprendidos entre
0,5 \muM y 300 \muM.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento o el control de trastornos de
proliferación celular, en particular trastornos oncológicos. Estos
compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos pueden
ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por
ejemplo tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto según esta invención significa una cantidad que es
efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una
enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto sometido al
tratamiento. La determinación de la cantidad terapéuticamente
efectiva forma parte de la habilidad del facultativo.
La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de
un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios
límites y puede determinarse por un método ya conocido por el
experto en la materia. Tal dosis puede ajustarse a los requisitos
individuales en cada caso concreto incluyendo el compuesto o los
compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el
estado patológico a tratar así como el paciente a tratar. En
general, en caso de administración oral o parenteral a adultos
humanos que pesen aproximadamente 70 kg puede ser apropiada una
dosis diaria de 10 a 10.000 mg, con preferencia de 200 a 1.000 mg,
aunque el límite superior puede rebasarse según el criterio del
facultativo. La dosis diaria puede administrarse en una toma única o
en varias tomas, o en caso de administración parenteral puede
realizarse en forma de infusión continua.
Una forma de ejecución de la presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula I
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y a sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}, con independencia
entre sí, significan alcoxi C_{1}-C_{6},
-CH_{2}OCH_{3} o -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, o bien
uno de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} es -H y los dos
restantes, con independencia entre sí, son alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -F,
-CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R_{1}, -CH_{2}-morfolino, -OR_{2}, -CH_{2}R_{2}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}OH y -COOQ, en las que
-CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R_{1}, -CH_{2}-morfolino, -OR_{2}, -CH_{2}R_{2}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}OH y -COOQ, en las que
Q significa -H o alquilo
C_{1}-C_{6},
o uno de Z_{1}, Z_{3} y Z_{3} es
-H y los dos restantes junto con los dos átomos de
carbono y los enlaces entre ellos y el anillo bencénico, al que
están eventualmente sustituidos, forman un anillo insaturado o
saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene por lo menos un
heteroátomo elegido entre S, N y O,
en las que R_{1} significa -F,
-OCH_{3}, -N(CH_{3})_{2} o un anillo insaturado
de 5 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomo,
eligiéndose dicho heteroátomo entre S, N y O,
R_{2} es un anillo saturado de 3 a 6 eslabones
e
Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí,
son -Cl, -Br, -NO_{2}, -C=N o -C=CH.
Una forma de ejecución específica se refiere a
compuestos de la fórmula I en la que Y_{1} e Y_{2}, con
independencia entre sí, son -Cl o -Br.
Otra forma específica de ejecución de la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la
que uno de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} es -H y los dos
restantes, con independencia entre sí, son alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}CF_{3}
u-OCH_{2}CH_{2}F.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}, con independencia entre sí, son alcoxi
C_{1}-C_{6} o bien uno de Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3} es -H y los dos restantes, con independencia
entre sí, son alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
En otra forma preferida de ejecución, la
presente invención proporciona por lo menos un compuesto elegido
entre un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Z_{4} significa alquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -SCH_{3}-, -CF_{3},
-NO_{2}, -COOQ_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}-fenilo, -Cl, -Br, -F,
-OCH_{2}C=OOQ_{1}, anillos saturados de 5 ó 6 eslabones que
tienen por lo menos un heteroátomo, eligiéndose dicho heteroátomo
entre S, N y O, en la que
Q_{1} significa -H, -NH_{2} o
alquilo C_{1}-C_{6},
Q_{2} significa -H o alquilo
C_{1}-C_{6},
Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí,
son -Cl, -Br, -NO_{2} o -CN,
con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2}
son ambos -Cl, entonces Z_{4} no sea -Cl;
con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2} son ambos
-NO_{2}, entonces Z_{4} no sea -NO_{2};
y con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2} son ambos
-CN, entonces Z_{4} no sea -CN.
La presente invención se refiere en especial a
compuestos de la fórmula I elegidos del grupo siguiente:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-benzoato
de etilo;
e)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-naftalen-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
j)
2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
n)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
de etilo;
o)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
q)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
r)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-propoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
u)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
v)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal del ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a
compuestos de la fórmula I, elegidos entre los siguientes:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isobutoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
j)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(1-etil-propoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
n)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o)
4,5-bis-(4-ciano-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-benzonitrilo;
q)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato;
r)
4,5-bis(4-cloro-fenil)-2-croman-8-il-4,5-dihidro-1H-imidazol;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
u)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
v)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a un
compuesto de la fórmula I, elegido entre el grupo formado por:
a)
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-dimetil-amina;
b)
(2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-etil)-dimetil-amina;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
1-(2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-etil)-1H-imidazol;
e)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
de etilo;
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
4-{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-morfolina;
j)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenil}-metanol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol;
n)
{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol;
o)
2-(3,5-bis-metoximetil-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-hidroximetil-fenil}-metanol;
q)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
sódico;
r)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
sódico;
s)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-benzoato
sódico;
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
u)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal del ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula I elegidos del grupo
siguiente:
a)
2-(4-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1-imidazol;
b)
2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1-imidazol;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-propan-1-ol;
f)
4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
g)
4-(4-cloro-fenil)-5-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula II, elegidos del grupo
formado por:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metilsulfanil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
c)
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol;
d)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
2-(2-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol;
g)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
de etilo;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
j)
2-(4-bromo-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-p-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
n)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol;
o)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
2-(4-cloro-fenil)-4,5-bis(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
q)
2-(4-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
r)
4,5-bis(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Finalmente, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula II que se eligen del grupo formado
por:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4-[2,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-4-il]-benzonitrilo;
c)
4-[2-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-4-il]-benzonitrilo;
d)
2,4-bis-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
2-(2-benciloxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida;
j)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo;
l)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato;
n)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato;
o)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
sódico;
q)
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-benzoato
sódico;
r)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
sódico;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-o-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y t)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenil}-dimetil-amina.
Basándose en su capacidad de inhibir la
interacción MDM2-p53, los compuestos de las
anteriores fórmulas I y II pueden utilizarse como medicamentos para
el tratamiento de la proliferación celular, en especial para el
tratamiento del cáncer. Por lo tanto, tal como se ha dicho
anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la
fórmula I o un compuesto de la fórmula II son también objeto de la
presente invención así como un procedimiento de fabricación de
dichos medicamentos, que consiste en incorporar uno o varios
compuestos de la fórmula I o uno o varios compuestos de la fórmula
II y, si se desea, otra u otras sustancias terapéuticamente
valiosas, en una forma de administración galénica, p. ej. combinando
un compuesto de la fórmula I o II con un excipiente y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas,
tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede
llevarse también a cabo por vía rectal, por ejemplo empleando
supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo mediante
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, p.ej.
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdérmica, empleando por ejemplo soluciones inyectables. La
administración puede llevarse a cabo además por vía sublingual o en
forma de aerosol, por ejemplo en forma de nebulizador (spray). Para
la fabricación de tabletas, tabletas lacadas, grageas o cápsulas de
gelatina dura se mezclan los compuestos de la presente invención
con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes.
Son ejemplos de excipientes idóneos para tabletas, grageas o
cápsulas de gelatina dura la lactosa, almidón de maíz o derivados
de los mismos; talco o ácido esteárico o sales del mismo. Los
excipientes idóneos para el uso en cápsulas de gelatina blanda
incluyen por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos o líquidos, etc.; en función de la naturaleza de los
principios activos puede ocurrir que no se necesite excipiente
alguno para las cápsulas de gelatina blanda. Para la fabricación de
soluciones y jarabes pueden utilizarse excipientes que incluyen por
ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para
las soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse
incluyen por ejemplo el agua, los alcoholes, polioles, glicerina y
aceites vegetales. Para los supositorios y para la aplicación local
o percutánea pueden utilizarse excipientes que incluyen por ejemplo
aceites naturales e hidrogenados, ceras, grasas y polioles
semisólidos y líquidos. Las composiciones farmacéuticas pueden
contener además conservantes, aromas, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Tal
como se ha dicho antes, pueden contener además otros agentes
terapéuticamente valiosos. El requisito previo que deben cumplir
todos los adyuvantes empleados para la fabricación de preparados
farmacéuticos es que sean
atóxicos.
atóxicos.
Las formas preferidas de uso son la
administración intravenosa, intramuscular y oral, la más preferida
es la administración oral. Las dosis en que se administran los
compuestos de la fórmula I o de la fórmula II en cantidades
efectivas dependerán de la naturaleza del principio activo
específico, la edad y el estado de salud del paciente y el modo de
aplicación. En general, en caso de administración oral o parenteral
a humanos adultos que pesen aproximadamente 70 kg puede ser
apropiada una dosis diaria de 10 a 10.000 mg, con preferencia de
200 a 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse si tal es
el criterio del facultativo. La dosis diaria puede administrarse en
forma de dosis única o dividirse en varias dosis, o en caso de
administración parenteral puede aplicarse en forma de infusión
continua.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que, como principio activo, contiene un
compuesto de la fórmula I o de la fórmula II y además un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede ser idónea
para la administración oral o parenteral.
Otra forma de ejecución de la presente invención
se refiere al uso de compuestos de la fórmula I o de compuestos de
la fórmula II para la obtención de un compuesto farmacéutico. En una
forma preferida de ejecución, el uso según la presente invención va
dirigido a trastornos de tipo proliferativo, con mayor preferencia
al tratamiento del cáncer y con mayor preferencia todavía al
tratamiento de tumores de mama, de colon, de pulmón y de
próstata.
próstata.
Los compuestos de la fórmula I y los compuestos
de la fórmula II se utiliza con preferencia en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse con arreglo a los siguientes esquemas, en función de los
procedimientos señalados. Los compuestos de partida son conocidos
por el experto en la materia o bien son productos comerciales. Las
definiciones siguientes pueden aplicarse a los esquemas de
síntesis:
V^{1}, V^{2}, V^{3}, V^{4} y V^{5},
con independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por:
hidrógeno, -OV^{6}, -SV^{7},
-NV^{8}V^{9}, -CONV^{8}V^{9}, -COOV^{10}, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar eventualmente sustituido por V^{11}; y cicloalquilo;
-NV^{8}V^{9}, -CONV^{8}V^{9}, -COOV^{10}, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar eventualmente sustituido por V^{11}; y cicloalquilo;
V^{1} y V^{2} juntos pueden formar parte de
un heterociclo que tenga uno o varios heteroátomos y puede estar
eventualmente sustituido por V^{10}.
V^{2} y V^{3} juntos pueden formar parte de
un heterociclo que tenga uno o varios heteroátomos y puede estar
eventualmente sustituido por V^{10}.
Y^{1} e Y^{2} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por: -Cl, -Br, nitro, ciano y
-C=CH;
V^{6} se elige entre el grupo formado por:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que está
eventualmente sustituido por V^{11}; y cicloalquilo;
V^{7} se elige entre el grupo formado por:
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
V^{8} y V^{9} se eligen cada uno,
independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo;
V^{8} y V^{9} juntos pueden formar parte de
un heterociclo que tenga uno o varios heteroátomos;
V^{10} se elige entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo;
V^{11} se elige del grupo formado por:
-CONV^{8}V^{9}, -NV^{8}V^{9}, -COOV^{10}, arilo, halógeno,
alcoxi C_{1}-C_{6}, morfolinilo y heterociclos
de 5 eslabones.
Son preferidos los isómeros cis de la fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos benzonitrilos de la fórmula 2 son
productos comerciales. Pueden convertirse en las sales imidato (3)
por reacción con HCl gaseoso en etanol. La velocidad de reacción
dependerá de los sustituyentes que tenga el anillo fenilo. En los
casos en los que V^{1} \neq H puede ser necesario llevar a cabo
la reacción con HCl a presión durante un período prolongado de
tiempo. La condensación de los imidatos (3) con las
1,2-diaminas (4) se lleva a cabo en etanol entre 40
y 100ºC en presencia o en ausencia de una base, por ejemplo
trietilamina.
Las "meso"-1,2-diaminas de
la fórmula 4 (Y^{1} = Y^{2}) son compuestos conocidos y se
obtienen con arreglo a procedimientos descritos en la bibliografía
técnica (ver Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,
114, 347-58; Vogtle, F., Goldschmitt, E.,
Chem. Ber. 1976, 109, 1-40).
Si se desea obtener 1,2-diamina
de la fórmula 4, en la que Y^{1} \neq Y^{2}, se pueden
efectuar modificaciones a los procedimientos ya conocidos (ver
antes). Puede utilizarse una mezcla equimolar de benzaldehídos y de
"meso"-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina
para obtener una mezcla de 1,2-diaminas (esquema
II). A continuación se hace reaccionar con el compuesto de la
fórmula 3 para obtener una mezcla de productos. Puede aislarse el
compuesto deseado (1) de la mezcla mediante cromatografía
preparativa.
\newpage
Esquema
II
Las sales imidato (6) pueden obtenerse a partir
de las amidas de la fórmula 5 empleando el tetrafluorborato de
trietiloxonio en cloruro de metileno (esquema III), un método ya
conocido por el experto en la materia (Weintraub, L., Oles, S.R.,
Kalish, N., J. Org. Chem. 1968, 33,
1679-1681). Las sales imidato (6) pueden condensarse
seguidamente con diaminas (4) del mismo modo descrito para los
imidatos (3).
Esquema
III
Los compuestos de la fórmula 1 pueden obtenerse
directamente por una reacción de condensación de los ácidos
benzoico (7) con las 1,2-diaminas (4) (esquema IV).
Los rendimientos son bajos y por ello puede ser útil en aquellos
casos en los que fracasa la obtención de los imidatos (3 y 4) (ver
Hammouda, H.A., Abd-Allah, S.O., Sharaf, M.A.F.,
Egypt J. Chem. 1987, 30, 239-247).
Esquema
IV
Los benzonitrilos de la fórmula 2 (del esquema
I) pueden obtenerse con arreglo a los métodos siguientes.
Los benzonitrilos de la fórmula 9 (V puede ser
cualquier grupo idóneo, por ejemplo V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}) pueden obtenerse por alquilación de los fenoles
8 con V^{6}X (X = Cl, Br, I), empleando métodos convencionales
(esquema V). El anión fenóxido puede generarse con una base, por
ejemplo el carbonato de cesio o el carbonato potásico. La reacción
se lleva a cabo por ejemplo a la temperatura de reflujo de un
disolvente, por ejemplo el etanol. V^{6} puede introducirse
empleando la reacción de Mitsunobu (ver por ejemplo, Hughes, D.L.,
Org. React. 1992, 42, 335-656).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
Los aldehídos aromáticos 10 (V puede ser
cualquier grupo idóneo, por ejemplo V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}) pueden convertirse en benzonitrilos aplicando
procedimientos descritos en la bibliografía técnica (Karmarkar,
S.N., Kelkar, S.L., Wadia, M.S., Synthesis 1985,
510-512; Bergeron, R.J. y col., J. Med. Chem. 1999,
42, 95-108). El grupo V^{6} puede introducirse
empleando V^{6}X (X = Cl, Br, I) o efectuando una reacción de
Mitsunobu para obtener los benzonitrilos 11 (esquema VI).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
Los haluros de la fórmula 13 pueden obtenerse
por bromación o yodación de fenoles (12) (esquema VII, V puede ser
cualquier grupo idóneo, por ejemplo V^{1}, V^{2}, V^{3},
V^{4} o V^{5}). Pueden utilizarse las condiciones de reacción
empleadas para la
N-bromosuccinimida/tetrahidrofurano o yodo/acetato
de talio (ver por ejemplo Carreño, M.C., García Ruano, J.L., Sanz,
G., Toledo, M.A., Urbano, A., Synlett 1997,
1241-1242; Cambie, R.C., Rutledge, P.S.,
Smith-Palmer, T., Woodgate, P.D., J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1 1976, 1161-4). A continuación
puede introducirse el grupo V^{6} empleando V^{6}X (X = Cl, Br,
I) o la reacción de Mitsunobu. El experto en la materia ya conoce
los métodos de conversión de los haluros aromáticos en los nitrilos
correspondientes (ver por ejemplo Okano, T., Iwahara, M., Kiji, J.,
Synlett 1998, 243). La cianuración de haluros 13 (X' = Br, I) se
lleva a cabo empleando el cianuro de cinc con un catalizador, por
ejemplo el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio.
Pueden utilizarse disolventes, por ejemplo dimetilformamida, y la
reacción se efectúa a una temperatura entre 80 y 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
En el esquema VIII se representa la aminación de
haluros aromáticos empleando HNV^{8}V^{9} y un catalizador de
paladio, obteniéndose los benzonitrilos de la fórmula 15 (ver por
ejemplo Harris, M.C., Geis, O., Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 1999,
64, 6019).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VIII
Por sustitución nucleófila de benzonitrilos (16)
(esquema 9) pueden obtenerse varios benzonitrilos de la fórmula 11
(V puede ser cualquier grupo idóneo, por ejemplo V^{1}, V^{2},
V^{3}, V^{4} o V^{5}). Los procedimientos para realizar esta
transformación se describen en la bibliografía técnica (ver por
ejemplo X = F en Wells, K.M., Shi, Y.-J., Lynch, J.E., Humphrey,
G.R., Volante, R.P., Reider, P.J., Tetrahedron Lett. 1996,
37, 6439-6442; X = NO_{2} en Harrison,
C.R., Lett, R.M., McCann, S.F., Shapiro, R., Stevenson, T.M., WO
92/03421, 1992).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IX
Los ésteres de metilo del ácido
5-bromoisoftálico pueden utilizarse para obtener un
gran número de benzonitrilos 3,5-disustituidos
(18), en los que W = -CH_{2}OV^{6}, -CH_{2}NV^{8}V^{9},
-CH_{2}-(morfolina), -CONV^{8}V^{9}, -COOV^{10} (esquema X).
Por transformaciones idóneas de grupos funcionales (FGT) se puede
convertir la porción éster en varios grupos distintos (p.ej. ácido
carboxílico, amida, alcohol, haluro, éter, amina, etc.), como ya
sabe el experto en la materia.
Esquema
X
Para preparar los benzonitrilos de la fórmula
21, en la que V^{1}, V^{2}, V^{3}, V^{4} o V^{5} =
OV^{6}, se efectúa una alquilación secuencial de los dioles (19)
con un V^{6}X idóneo (X = Cl, Br, I). Los bromuros (20) se
convierten a continuación en nitrilos (21) empleando cianuro de
cinc y catalizador de Pd(0) (esquema XI).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
XI
El método de obtención del
3-bromo-5-metoxi-fenil-metanol
a partir del
3-bromo-5-metil-fenol
(ver Claudi, F. y col., J. Med. Chem. 2000, 43,
599-608) puede adaptarse para obtener varios
benzonitrilos de la fórmula 24 (esquema XII). Los fenoles 22 pueden
alquilarse con V^{6}X (X = Cl, Br, I). La oxidación del grupo
metilo con permanganato potásico proporciona el ácido carboxílico
(23). La manipulación de la porción ácido carboxílico conduce a
varios grupos más, por ejemplo amida, alcohol, haluro, éter, amina,
etc. A continuación se convierten los bromuros en nitrilos (24)
empleando cianuro de cinc y catalizador de Pd(0).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
XII
La presente invención se ilustra con los
ejemplos siguientes. Después de ellos se adjuntan las fórmulas
estructurales. En lo que respecta a estas fórmulas estructurales se
da por entendido que los átomos de oxígeno y de nitrógeno con
electrones disponibles tienen un átomo de hidrógeno unido a ellos,
tal como se indica con el nombre del
compuesto.
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-metoxi-benzonitrilo (760 mg,
5,708 mmoles) en etanol anhidro (125 ml), enfriado a 0ºC. Pasadas
3,5 h se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y
se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se elimina el disolvente y se tritura el residuo en éter de
dietilo, obteniéndose el clorhidrato del
2-metoxi-bencimidato de etilo (865
mg, 70%) que se emplea en la etapa siguiente sin purificación.
Se calienta a reflujo durante 18 h una solución
de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(50 mg, 0,178 mmoles, obtenida con arreglo al procedimiento
descrito por Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,
114, 347-58; Vogtle, F., Goldschmitt, E.,
Chem. Ber. 1976, 109, 1-40) y clorhidrato de
2-metoxi-bencimidato de etilo (38,4
mg, 0,178 mmoles) en etanol (5 ml). Se elimina el disolvente y se
recoge el residuo en cloruro de metileno (10 ml). Se lava la mezcla
reaccionante con una solución de bicarbonato sódico (1 ml) y se seca
con sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en
bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol al 1% en cloruro de
metileno, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(59 mg, 84%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{22}H_{19}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 397,0870,
observado 397,0870.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1
se obtienen los compuestos siguientes:
a) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metilsulfanil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2-metilsulfanil-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{16}N_{2}SCl_{2}
[(M-2H)^{+}]
410,0411, observado 410,0423.
410,0411, observado 410,0423.
b) el
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2-hidroxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{14}N_{2}OCl_{2}
[(M-2H)^{+}] 380,0483, observado
380,0481.
c) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2-fluor-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{15}N_{2}Cl_{2}F (M^{+}) 384,0596, observado
384,0591.
d) el
2-(2-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2-cloro-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{21}H_{16}N_{2}Cl_{3} [(M+H)^{+}] 401,0375,
observado 401,0377.
e) el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3-hidroxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{16}N_{2}OCl_{2} (M^{+}) 382,0640, observado
382,0631.
f) el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
de etilo a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del ácido 3-ciano-benzoico.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{24}H_{20}N_{2}O_{2}Cl_{2} (M^{+}) 438,0902, observado
438,0901.
g) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3-fluor-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{15}N_{2}Cl_{2}F (M^{+}) 384,0596, observado
384,0588.
h) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3-metoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{22}H_{18}N_{2}OCl_{2} (M^{+}) 396,0789, observado
396,0796.
i) el
2-(4-bromo-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-benzonitrilo.
EM-HR (FAB, m/z) calculado para
C_{21}H_{16}N_{2}Cl_{2}Br (M^{+}) 444,9875, observado
449,9877.
j) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-p-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-metil-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{16}N_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 378,0690, observado
378,0689.
k) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-metoxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{16}N_{2}OCl_{2}
[(M-2H)^{+}] 394,0639, observado
394,0644.
l) el
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina
(obtenida con arreglo al procedimiento descrito por Jennerwein, M.
y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40) y del
4-cloro-benzonitrilo.
EM-HR (FAB, m/z) calculado para
C_{21}H_{16}N_{2}ClBr_{2} [(M+H)^{+}] 488,9368,
observado 488,9368.
m) el
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-hidroxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{14}N_{2}OCl_{2}
[(M-2H)^{+}] 380,0483, observado
380,0481.
\global\parskip0.930000\baselineskip
n) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-trifluormetil-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{15}N_{2}Cl_{2}F_{3} (M^{+}) 434,0565, observado
434,0567.
o) el
2-(4-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
(obtenida con arreglo al procedimiento descrito por Jennerwein, M.
y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40) y del
4-cloro-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{15}N_{4}O_{4}Cl (M^{+}) 422,0782, observado
422,0778.
p) el
2-(4-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-ciano-fenil)-etano-1,2-diamina
(obtenida con arreglo al procedimiento descrito por Jennerwein, M.
y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40) y del
4-cloro-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{23}H_{15}N_{4}Cl (M^{+}) 382,0985, observado
382,0990.
q) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-nitro-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{13}N_{3}O_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 409,0385, observado
409,0385.
r) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-fluor-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{15}N_{2}Cl_{2}F (M^{+}) 384,0596, observado
384,0605.
s) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-etoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 411,1025,
observado 411,1029.
t) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-metilsulfanil-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{22}H_{16}N_{2}Cl_{2}S
[(M-2H)^{+}]
410,0409, observado 410,0411.
410,0409, observado 410,0411.
u) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2,3,4-trimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{3}Cl_{3}
[(M+H)^{+}] 457,1081, observado 457,1084.
[(M+H)^{+}] 457,1081, observado 457,1084.
v) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2,3-dimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
427,0975, observado 427,0979.
w) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2,5-dimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
427,0979, observado 427,0975.
x) el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-benzoato
de etilo a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
3-ciano-4-metoxi-benzoato
de etilo. EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{23}N_{2}O_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
469,1080, observado 469,1078.
y) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
2-fluor-6-metoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{22}H_{18}N_{2}OCl_{2}F [(M+H)^{+}] 415,0775,
observado 415,0788.
z) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-naftalen-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del naftaleno-2-carbonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{25}H_{16}N_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 414,0690, observado
414,0684.
aa) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3,4-dimetil-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{23}H_{18}N_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 392,0847, observado
392,0847.
bb) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3,4-dimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{23}H_{18}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 424,0745, observado
424,0743.
cc)
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{14}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 408,0432, observado
408,0432.
dd) el
2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
3-bromo-4-metoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{22}H_{18}N_{2}O_{2}Cl_{2}Br [(M+H)^{+}]
474,9975, observado 474,9978.
\global\parskip1.000000\baselineskip
ee) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3,5-dimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{23}H_{18}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 424,0745, observado
424,0742.
ff) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2,4-dimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{23}H_{18}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 424,0745, observado
424,0746.
gg) el
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir de la
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2,4-dimetoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{19}N_{2}O_{2}Br_{2}
[(M-2H)^{+}] 511,9735, observado
511,9740.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una solución de
meso-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina
(500 mg, 2,047 mmoles) (obtenida con arreglo al procedimiento
descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976,
109, 1-40), en acetonitrilo, se le añaden el
4-cianobenzaldehído (268,4 mg, 2,047 mmoles) y el
4-clorobenzaldehído (287,7 mg, 2,047 mmoles). Se
agita suavemente la mezcla reaccionante a reflujo durante 12 h. Se
enfría a temperatura ambiente, se elimina el disolvente con vacío.
Se suspende el residuo en ácido sulfúrico 3N y se calienta la mezcla
reaccionante a ebullición, manteniéndose en reflujo durante 2 h. Se
enfría a temperatura ambiente, se elimina por extracción con éter
(1 x 5 ml) el producto secundario salicilaldehído. Se neutraliza la
capa acuosa transparente con una solución de hidróxido sódico al
5%, precipitando el producto diamina (pH > 9). Se recoge por
filtración el
4-[1,2-diamino-2-(4-cloro-fenil)-etil]-benzonitrilo
(300 mg, 56%), se lava con agua y se seca con vacío durante una
noche. El producto se utiliza para la etapa siguiente sin
purificación.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
4-cloro-benzonitrilo (1,0 g, 7,3
mmoles) en etanol anhidro (100 ml) enfriado a 0ºC. Pasadas 3 h se
interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se
elimina el disolvente y se tritura el residuo en éter de dietilo,
obteniéndose el clorhidrato del
4-cloro-bencimidato de etilo (1,12
g, 83%) que se emplea en la etapa siguiente sin purificación.
Se calienta a 72ºC durante 5 h una solución de
4-[1,2-diamino-2-(4-cloro-fenil)-etil]-benzonitrilo
(81 mg, 0,298 mmoles) y de clorhidrato del
4-cloro-bencimidato de etilo (55 mg,
0,249 mmoles) en etanol (5 ml). Se elimina el disolvente y se
recoge el residuo en cloruro de metileno (10 ml). Se lava la mezcla
reaccionante con una solución de hidróxido sódico 1N (1 ml) y se
seca con sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el sólido
y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo
en bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol al 0,5% en cloruro
de metileno, de este modo se obtiene el
4-[2,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-4-il]-benzonitrilo
(62 mg, 76%). EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{15}N_{3}Cl_{2} (M^{+}) 391,0643, observado
391,0648.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
De modo similar al descrito en el ejemplo 3 se
obtienen los compuestos siguientes:
a)
4-[2-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-4-il]-benzonitrilo
partiendo de la
meso-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina,
del 4-clorobenzaldehído, del
4-cianobenzaldehído y del
4-cloro-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{22}H_{15}N_{4}O_{2}Cl (M^{+}) 402,0883, observado
402,0884.
b)
2,4-bis-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina,
del 4-clorobenzaldehído, del
4-nitrobenzaldehído y del
4-cloro-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{2} (M^{+}) 411,0541, observado
411,0451.
c)
4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina,
del 4-clorobenzaldehído, del
4-nitrobenzaldehído y del
4-metoxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{22}H_{18}N_{3}O_{3}Cl (M^{+}) 407,1037, observado
407,1037.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución de
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
(30 mg, 0,0783 mmoles) en 3 ml de etanol se le añaden carbonato
potásico (16 mg, 0,117 mmoles), bromuro de bencilo (11 \mul,
0,0940 mmoles) e yoduro de tetrabutilamonio (3 mg, 0,1 mmoles). Se
calienta la mezcla reaccionante y se mantiene en reflujo suave
durante 54 h. Cada 24 h se añaden bromuro de bencilo adicional (11
\mul) y carbonato potásico (16 mg). Se enfría a temperatura
ambiente, se elimina el disolvente y se recoge el residuo en cloruro
de metileno. Se lava la solución con agua y con salmuera, se seca
con sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en
bruto por cromatografía flash (Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 1 al 6% en
cloruro de metileno, de este modo se obtiene el
2-(2-benciloxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(16,3 mg, 44%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{28}H_{23}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}]
473,1185, observado 473,1183.
473,1185, observado 473,1183.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
De modo similar al descrito en el ejemplo 5 se
obtienen los compuestos siguientes:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(26%) partiendo del
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
y de yodoetano. EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}]
411,1024, observado 411,1030.
411,1024, observado 411,1030.
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(38%) partiendo del
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
y de 2-yodopropano. EM-HR (ES, m/z)
calculado para C_{24}H_{23}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}]
425,1181, observado 425,1185.
c)
2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida
(59%) partiendo del
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol
y de la 2-bromoacetamida. EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{23}H_{20}N_{3}O_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 440,0927, observado 440,0931.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se calienta a 60ºC con agitación vigorosa una
mezcla reaccionante de 2-cianofenol (5 g, 41,55
mmoles), carbonato de cesio (27,1 g, 83,10 mmoles) y
2-yodopropano (7,634 ml, 74,79 mmoles) en acetona
(80 ml). Pasados 45 min se decanta la mezcla de color pardo
grisáceo y se concentra la fase acetónica con vacío. Se añade agua
para disolver el carbonato de cesio y se extrae el producto con
éter de dietilo (3 x 20 ml). Se lavan las capas orgánicas con agua,
con hidróxido amónico 1 N, con salmuera y se secan con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra
el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 5% en
hexano, de este modo se obtiene el
2-isopropoxi-benzonitrilo en forma
de líquido incoloro (6,6 g, 99%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-isopropoxi-benzonitrilo (6,6 g,
40,49 mmoles) en etanol anhidro a 0ºC. Pasados 30 min se interrumpe
el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso. Se sella el matraz con
un tapón de Teflon y se agita a temperatura ambiente durante 3 d. Se
enfría el matraz a 0ºC y se quita el tapón. Se elimina el
disolvente, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido (10,1
g) que se tritura en éter de dietilo (100 ml), obteniéndose un
sólido blanco. Se recoge el clorhidrato de
2-isopropoxi-bencimidato de etilo
(9,17 g, 92%) por filtración, se lava con éter de dietilo (3 veces
con 25 ml cada vez) y se seca con vacío. El producto se utiliza en
la etapa siguiente sin purificación.
A una solución de trietilamina (558 \mul, 4
mmoles) en etanol (3 ml) se le añade
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina
(370 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de
2-isopropoxi-bencimidato de etilo
(268 mg, 1,1 mmoles). Se trata la mezcla reaccionante en un Smith
Microwave a 140ºC y una presión de 5 psi durante 5 min y después a
160ºC a presión de 10 psi durante 5 min. Se diluye la mezcla
reaccionante con agua y se extrae el producto con cloruro de
metileno (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos con una
solución 1N de cloruro de hidrógeno (2 x 50 ml), con salmuera y se
seca con sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración
y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un
residuo de color cobrizo (590 mg) que se recoge en 20 ml de cloruro
de metileno y éter de dietilo (proporción 1:1) y se agita durante 1
h. Se recoge por filtración el clorhidrato de
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(sólido blanco, 390 mg, 71%) que se lava con éter de dietilo (3 x 5
ml). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}OBr_{2} [(M+H)^{+}] 513,0172,
observado
513,0172.
513,0172.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una solución de
4-hidroxi-benzonitrilo (1 g, 8,395
mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se añade carbonato potásico
(2,231 g, 16,79 mmoles) en bromoacetato de etilo (1,117 ml, 10,07
mmoles), respectivamente. Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 23 h. Se recoge en acetato de etilo y
éter de dietilo (proporción 1:1) y se separa el sólido por
filtración. Se lava el líquido filtrado con agua, con salmuera y se
seca con sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración
y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el
(4-ciano-fenoxi)-acetato
de etilo que se utiliza en la etapa siguiente sin purificar.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
(4-ciano-fenoxi)-acetato
de etilo (1,48 g, 7,212 mmoles) en etanol anhidro (160 ml) a 0ºC.
Pasadas 6 h se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno
gaseoso y se sella el matraz con un tapón de Teflon. Se agita a
temperatura ambiente durante 3 d, se enfría el matraz a 0ºC y se
quita el tapón. Se evapora el disolvente con vacío y se tritura el
residuo en éter de dietilo, obteniéndose un sólido blanco. Se
recoge el clorhidrato de
(4-etoxi-carbonimidoil-fenoxi)-acetato
de etilo (1,74 g, 84%) por filtración y se seca con vacío. El
producto se utiliza en la etapa siguiente sin purificación.
Se mantiene en reflujo suave durante 24 h una
solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(500 mg, 1,778 mmoles) y clorhidrato de
(4-etoxicarbonimidoil-fenoxi)-acetato
de etilo (614 mg, 2,134 mmoles) en etanol (15 ml). Se enfría a
temperatura ambiente, se elimina el disolvente y se recoge el
residuo en acetato de etilo. Se lava este residuo con una solución
de bicarbonato sódico, con agua y con salmuera y se seca con
sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 2 al 10% en
cloruro de metileno, de este modo se obtiene el
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo (781 mg, 94%). EM-HR (ES, m/z) calculado
para C_{25}H_{23}N_{2}O_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
469,1083, observado 469,1079.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
De modo similar al descrito en el ejemplo 8 se
obtienen los compuestos siguientes:
a)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2-hidroxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{23}N_{2}O_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
469,1080, observado 469,1083.
b)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato, partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 2-hidroxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{2}OBr_{2} [(M+H)^{+}] 499,0015,
observado 499,0023.
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 3-hidroxi-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{20}N_{2}OCl_{2}
[(M-2H)^{+}] 422,0953, observado
422,0953.
d)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
de etilo partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
3-hidroxi-5-metoxi-benzonitrilo.
EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{26}H_{24}N_{2}O_{4}Cl_{2} (M^{+}) 498,1113, observado
498,1117.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución de
2-bromo-4-metil-fenol
(1 g, 5,346 mmoles) en acetona (10 ml) se le añade carbonato
potásico (740 mg, 5,346 mmoles) e yoduro de etilo (868 \mul,
10,69 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante, manteniéndola en
reflujo suave durante 12 h. Se elimina el disolvente, quedando una
pasta blanca que se recoge en éter de dietilo (5 ml) y agua (2 ml).
Se extrae el producto en éter de dietilo (2 x 20 ml). Se lavan las
fases orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra
el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 5% en
hexano, de este modo se obtiene el
2-bromo-1-etoxi-4-metil-benceno
(940 mg, 82%).
A una solución de
2-bromo-1-etoxi-4-metil-benceno
(940 mg, 4,37 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se le añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (513,1 mg, 4,37 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante borboteando argón a través de
ella durante 2 h, después se le añade
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (505 mg, 0,437
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a
90-100ºC en atmósfera de argón durante 12 h. Se
recoge la mezcla reaccionante lechosa en éter de dietilo (10 ml) y
una solución de bicarbonato sódico (2 ml). Se extrae el producto con
éter de dietilo (2 veces con 30 ml). Se lavan las capas orgánicas
con agua (1 x 5 ml), con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 10% en
hexano, de este modo se obtiene el
2-etoxi-5-metil-benzonitrilo
(232 mg,
33%).
33%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-etoxi-5-metil-benzonitrilo
(200 mg, 1,241 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) a 0ºC. Pasada 1 h
se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se
sella el matraz. Se agita a temperatura ambiente durante 2 d, se
enfría el matraz a 0ºC y se abre. Se elimina el disolvente con
vacío y se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose
clorhidrato de
2-etoxi-5-metil-bencimidato
de etilo (300 mg, 99%). El producto se utiliza en la etapa siguiente
sin purificación.
Se mantiene en ebullición con reflujo durante 4
h una mezcla reaccionante de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(346 mg, 1,231 mmoles), clorhidrato de
2-etoxi-5-metil-bencimidato
de etilo (300 mg, 1,231 mmoles) y trietilamina (207 \mul, 1,477
mmoles) en etanol (10 ml). Se elimina el residuo y se recoge el
residuo en cloruro de metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato
sódico (1 ml). Se extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 20
ml). Se lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se
secan con sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 70% en
hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(410 mg, 78%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 425,1182,
observado 425,1187.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
De modo similar al descrito en el ejemplo 10 se
obtienen los compuestos siguientes:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y de
2-bromo-5-fluor-fenol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{20}N_{2}OFCl_{2} [(M+H)^{+}] 429,031,
observado 429,0936.
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y de
2-bromo-5-fluor-fenol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{22}N_{2}OFCl_{2}
[(M+H)^{+}] 443,1088, observado 443,1089.
[(M+H)^{+}] 443,1088, observado 443,1089.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A una solución de
4-bromorresorcinol (1 g, 5,291 mmoles) en acetona
(10 ml) se añade carbonato potásico (732 mg, 5,291 mmoles) y
1-yodopropano (1,799 g, 10,58 mmoles),
respectivamente. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo suave
durante 6 h. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en éter
de dietilo (50 ml). Se filtra el sólido blanco y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 10% en
hexano, obteniéndose el
4-bromo-3-propoxi-fenol,
sólido blanco (693 mg, 57%).
A una solución de
4-bromo-3-propoxi-fenol
(500 mg, 2,164 mmoles) en acetona (10 ml) se le añade carbonato
potásico (299 mg, 2,164 mmoles) e yoduro de metilo (674 \mul,
10,82 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo suave y
se mantiene durante 12 h. Se elimina el disolvente y se recoge el
residuo en éter de dietilo (50 ml). Se filtra el sólido blanco y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en
bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 5 al
10% en hexano, de este modo se obtiene el
1-bromo-4-metoxi-2-propoxi-benceno
en forma de aceite transparente (515 mg, 97%).
A una solución de
1-bromo-4-metoxi-2-propoxi-benceno
(500 mg, 2,04 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (240 mg, 2,04 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de argón a su
través durante 2 h, después se añade
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (236 mg,
0,204 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante entre 90 y 100ºC
durante 12 h con atmósfera de argón. Se recoge la mezcla
reaccionante en éter de dietilo (10 ml) y una solución de
bicarbonato sódico (2 ml). Se extrae el producto con éter de
dietilo (2 x 20 ml). Se lavan las capas orgánicas con agua (1 x 5
ml), salmuera (1 x 5 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. A
continuación se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 15 al
20% en hexano, de este modo se obtiene el
4-metoxi-2-propoxi-benzonitrilo
(290 mg, 74%) en forma de sólido blanco.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
4-metoxi-2-propoxi-benzonitrilo
(280 mg, 1,464 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) a 0ºC. Pasada 1 h
se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se
sella el matraz con un tapón. Se agita a temperatura ambiente
durante 2 d, se enfría el reactor a 0ºC y se quita el tapón. Se
evapora el disolvente con vacío y se tritura el residuo en éter de
dietilo, obteniéndose el clorhidrato de
4-metoxi-2-propoxi-bencimidato
de etilo en bruto que se disuelve en etanol (10 ml) y se le añade
la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(412 mg, 1,464 mmoles) y trietilamina (308 \mul, 2,194 mmoles).
Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo y se mantiene durante 4
h. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en cloruro de
metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato sódico (2 ml). Se
extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Se lavan las
capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con sulfato
sódico anhidro. Se filtra el sólido y se concentra el líquido
filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano, de este modo se
obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-propoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(303 mg, 46%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
455,1288, observado 445,1293.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
De modo similar al descrito en el ejemplo 12 se
obtienen los compuestos siguientes:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
455,1288, observado 455,1292.
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{27}H_{29}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
483,1601, observado 483,1604.
c)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{2}Br_{2} [(M+H)^{+}]
543,0278, observado 543,0276.
d)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal del ácido trifluoracético, partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
471,1237, observado 471,1239.
e)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{26}H_{26}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
469,1444, observado 469,1446.
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isobutoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{26}H_{26}N_{2}O_{2}Cl_{2} (M^{+}) 469,1444, observado
469,1449.
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del 4-bromo-resorcinol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
441,1131, observado 441,1137.
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
2-bromo-benceno-1,4-diol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
441,1131, observado 441,1136.
i)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
2-bromo-benceno-1,4-diol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{24}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
455,1288, observado 455,1293.
j)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
2-bromo-benceno-1,4-diol.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{26}H_{27}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
469,1444, observado 469,1446.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una solución de
4-cloro-2-fluor-benzonitrilo
(1 g, 6,428 mmoles) en etanol (10 ml) se le añade una solución de
etóxido sódico (4,8 ml, 12,86 mmoles, 21% en peso en etanol). Se
calienta la mezcla reaccionante a reflujo suave y se mantiene
durante 12 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre
agua (10 ml) y éter de dietilo (20 ml). Se separan las capas y se
extrae el producto con éter de dietilo (20 ml). Se lavan las capas
orgánicas con salmuera (5 ml) y se secan con sulfato sódico anhidro.
Se separa el sólido por filtración y se concentra el líquido
filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano, de este modo se
obtiene el
4-cloro-2-etoxi-benzonitrilo
(670 mg, 57%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
4-cloro-2-etoxi-benzonitrilo
(670 mg, 3,689 mmoles) en etanol anhidro (25 ml) enfriada a 0ºC.
Pasados 45 min se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno
gaseoso y se sella el matraz con un tapón de Teflon. Se agita a
temperatura ambiente durante 5 d. Se enfría el matraz a 0ºC y se
quita el tapón. Se elimina el disolvente y se tritura el residuo en
éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato de
4-cloro-2-etoxi-bencimidato
de etilo (913 mg, 94%) que se utiliza en la etapa siguiente sin
purificar.
A una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(810 mg, 2,879 mmoles) y clorhidrato de
4-cloro-2-etoxi-bencimidato
de etilo (913 mg, 3,455 mmoles) en etanol (10 ml) se le añade
trietilamina (605 \mul, 4,319 mmoles). Se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo suave y se mantiene durante 4 h. Se evapora
el disolvente hasta sequedad y se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 70% en
hexano, de este modo se obtiene el
2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(1,045 g, 81%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{20}N_{2}OCl_{3} [(M+H)^{+}]
445,0636, observado 445,0644.
445,0636, observado 445,0644.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A una solución de
2-nitro-4-trifluormetil-benzonitrilo
(4,052 g, 18 mmoles) en etanol (25 ml) se le añade por goteo
durante 30 min una solución de etóxido sódico (13,4 ml, 36 mmoles,
21% en peso en etanol). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua (50 ml) y se agita
la mezcla resultante durante 15 min. Se separa el sólido por
filtración, se lava con agua y se seca con vacío durante 3 d,
obteniéndose el
2-etoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo
en forma de sólido de color beige (2,85 g, 74%), que se emplea en
la etapa siguiente sin purificar.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-etoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo
(1,506 g, 7 mmoles) en etanol anhidro (60 ml) enfriada a 0ºC.
Pasados 45 min se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno
gaseoso y se sella el matraz con un tapón de Teflon. Se agita a
temperatura ambiente durante 5 d. Se enfría el matraz a 0ºC y se
quita el tapón. Se elimina el disolvente y se tritura el residuo en
éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato de
2-etoxi-4-trifluormetil-bencimidato
de etilo (1,84 g, 88%) que se utiliza en la etapa siguiente sin
purificar.
A una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(1,102 g, 3,92 mmoles) y clorhidrato de
2-etoxi-4-trifluormetil-bencimidato
de etilo (1,167 g, 3,92 mmoles) en etanol (30 ml) se le añade
trietilamina (802 \mul, 5,88 mmoles). Se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo suave y se mantiene durante 4 h. Se evapora
el disolvente hasta sequedad y se reparte el residuo entre acetato
de etilo y una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la capa
acuosa con acetato de etilo. Se lavan las capas acuosas con
salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 35% en
hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(1,3 g, 69%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{19}N_{2}OF_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
479,0903, observado 479,0900.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
a partir del
2-nitro-4-trifluormetil-benzonitrilo
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
de modo similar al descrito en el ejemplo 15. EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{25}H_{22}N_{2}OF_{3}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 493,1056, observado 493,1061.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Dentro de un tubo sellado se calienta a 80ºC
durante 6 h una mezcla reaccionante de
3-bromo-benzonitrilo (0,91 g, 5
mmoles),
tris(dibencilideno-cetona)-dipaladio
(229 mg),
(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(311 mg, 0,5 mmoles), tert-butóxido sódico (740 mg,
7,7 mmoles), pirrolidina (0,58 ml, 6,9 mmoles) en tetrahidrofurano
(10 ml). Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y éter de
dietilo. Se lavan las capas orgánicas con salmuera y se secan con
sulfato magnésico anhidro. Después se separa el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con
\hbox{acetato de
etilo del 0 al 5% en hexano, de este modo se obtiene el
3-pirrolidin-1-il-benzonitrilo
(45 mg, 5%).}
Se hace borbotear durante 2 h cloruro de
hidrógeno gaseoso a través de una solución de
3-pirrolidin-1-il-benzonitrilo
(45 mg, 0,26 mmoles) en etanol (5 ml) a 0ºC. Se sella el matraz con
un tapón y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se
enfría el matraz a 0ºC y se quita el tapón. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío hasta sequedad y entonces se añaden la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(73 mg, 0,26 mmoles) y el etanol (3 ml). Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 3 h. Se añade una solución de
bicarbonato sódico y se extrae el producto con cloruro de metileno.
Se lavan las capas orgánicas con salmuera y se secan con carbonato
potásico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se concentra
el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 0 al 8%
en hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de sólido blanco mate (42 mg, 37%). EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{25}H_{24}N_{3}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 436,1342, observado 436,1346.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se calienta a reflujo suave durante 12 h una
mezcla de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(20 g, 128,8 mmoles), acetato sódico (35,05 g, 257,6 mmoles) y
nitroetano (19 ml, 257,6 mmoles) en acético glacial (100 ml). A
continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre aprox. 1000 ml
de agua-hielo (proporción entre hielo y agua 1:1).
Se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se lavan
los extractos orgánicos con una solución de bicarbonato sódico
hasta que la capa acuosa tenga un pH de \approx 8. A continuación
se secan las capas orgánicas con sulfato magnésico anhidro y se
concentran con vacío, obteniéndose el
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
en forma de aceite amarillo (16,5 g, 86%), que se emplea en la
etapa siguiente sin purificar.
A una solución de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
(16,4 g, 134,1 mmoles) en etanol se le añaden carbonato potásico
(37,07 g, 268,2 mmoles) y 2-yodopropano (40,16 ml,
402,3 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo suave
durante 3,5 h. Se elimina el disolvente, quedando una pasta de color
pardo que se recoge en éter de dietilo (300 ml) y agua (200 ml). Se
separan las capas y se extrae la capa acuosa con éter de dietilo (3
veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se
separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 12% en hexano, de este modo se
\hbox{obtiene el
2-isopropoxi-4-metoxi-benzonitrilo
en forma de aceite de color amarillo pálido (11,8 g,
56%).}
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-isopropoxi-4-metoxi-benzonitrilo
(11,5 g, 60,14 mmoles) en etanol anhidro (250 ml) enfriado a
-10ºC. Después de 45 min se interrumpe el borboteo de
cloruro de hidrógeno gaseoso y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 2 semanas en un matraz cerrado. Se
enfría el matraz a 0ºC antes de quitar el tapón. Se hace borbotear
gas argón a través de la solución para eliminar el exceso de
cloruro de hidrógeno gaseoso. Se evapora el disolvente y se tritura
el residuo en éter de dietilo (100 ml), obteniéndose el clorhidrato
del
2-isopropoxi-4-metoxi-bencimidato
de etilo (16,3 g, 99%) que se utiliza sin purificar para la etapa
siguiente.
A una solución
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(7 g, 24,89 mmoles) y clorhidrato del
2-isopropoxi-4-metoxi-bencimidato
de etilo (7,155 g, 26,13 mmoles) en etanol (100 ml) se le añade
trietilamina (3,661 ml, 26,13 mmoles). Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo suave durante 4 h. Se elimina el disolvente con
vacío y se recoge el residuo en cloruro de metileno (100 ml) y en
una solución de bicarbonato sódico (20 ml). Se extrae el producto
con cloruro de metileno (2 veces con 50 ml). Se lavan las capas
orgánicas con salmuera (1 x 10 ml) y se secan con sulfato sódico
anhidro. A continuación se filtra el sólido y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 70% en
hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de sólido blanco mate (8,505 g, 75%).
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{24}N_{2}O_{2}Cl_{2} (M^{+}) 455,1288, observado
455,1291.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
De manera similar a la descrita en el ejemplo 18
se obtienen los compuestos siguientes:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
441,1131, observado 441,1136.
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(1-etil-propoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{27}H_{29}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
483,1601, observado 483,1606.
c)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{2}Br_{2} [(M+H)^{+}]
529,0121, observado 529,0123.
d)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
2-isopropoxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{2}Br_{2} [(M+H)^{+}]
543,0278, observado 543,0284.
e)
4,5-bis-(4-ciano-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
2-isopropoxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
meso-1,2-bis-(4-ciano-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{27}H_{25}N_{4}O_{2} [(M+H)^{+}] 437,1972,
observado 437,1975.
f)
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo de
2-isopropoxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
4-[1,2-diamino-2-(4-cloro-fenil)-etil]-benzonitrilo.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}Cl [(M+H)^{+}] 446,1630,
observado 446,1631.
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato, partiendo de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de
meso-1,2-bis-(4-ciano-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{21}N_{2}O_{2}FCl_{2} [(M+H)^{+}]
459,1037, observado 459,1042.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A una solución de
8-bromo-cromano (1,434 g, 6,730
mmoles, obtenido a partir del
2,6-dibromo-fenol empleando el
procedimiento descrito por Thomas, G.H. y col., Tetrahedron Lett.
1998, 39, 2219-22) en dimetilformamida (10
ml) se le añade a temperatura ambiente cianuro de cinc (790 mg,
6,730 mmoles). Se desgasifica la mezcla por borboteo de argón a su
través durante 2 horas, después se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (778 mg,
0,673 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC y se
mantiene 12 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter
de dietilo (100 ml) y se lava con bicarbonato sódico y con salmuera
y se seca con sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica
el residuo en bruto por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del
10 al 20% en hexano, de este modo se obtiene el
cromano-8-carbonitrilo (370 mg,
35%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
cromano-8-carbonitrilo (370 mg,
1,736 mmoles) en etanol anhidro (15 ml) a 0ºC. Pasada 1 h se
interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se sella
el matraz de la reacción con un tapón. Se agita a temperatura
ambiente durante 1 d, se enfría el matraz a 0ºC y se quita el
tapón. Se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose el
clorhidrato del
cromano-8-carboximidato de etilo
(491 mg, 88%), que se emplea sin purificar en la etapa
siguiente.
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 12 h
una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(352 mg, 1,25 mmoles), clorhidrato de
cromano-8-carboximidato de etilo
(491 mg, 2,031 mmoles) y trietilamina (350 \mul, 2,5 mmoles) en
etanol (10 ml). Se elimina el disolvente y se purifica el residuo
por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 0 al 5% en
acetato de etilo, de este modo se obtiene
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-croman-8-il-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de espuma blanca mate (189 mg, 36%). EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{24}H_{21}N_{2}OCl_{2}
[(M+H)^{+}] 423,126, observado 423,1026.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del
7-bromo-2,3-dihidro-benzofurano
(obtenido a partir del
2,6-dibromo-fenol empleando el
procedimiento de Thomas, G.H. y col., Tetrahedron Lett. 1998,
39, 2219-22) y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
por un método similar al descrito en el ejemplo 20.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{19}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 409,0869,
observado 409,0871.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se añade por goteo durante 3 h yodo (6,35 g, 25
mmoles) en cloruro de metileno (360 ml) a una suspensión agitada de
3-etil-fenol (3,05 g, 25 mmoles) y
acetato de talio (I) (7,90 g, 30 mmoles) en cloruro de metileno (300
ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
24 h y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío y el
residuo se purifica por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 0
al 5% en hexano, de este modo se obtiene el
5-etil-2-yodofenol
(3,49 g, 56%).
Se calienta a reflujo durante 6 h una mezcla de
5-etil-2-yodofenol
(1,0 g, 4 mmoles), carbonato potásico (1,10 g, 8 mmoles) y
2-yodopropano (0,80 ml, 8 mmoles). Se enfría la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade agua. Se
extrae la mezcla con éter de dietilo. Se reúnen los extractos
orgánicos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico
anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con hexano y con acetato de etilo
al 5% en hexano, de este modo se obtiene el
4-etil-1-yodo-2-isopropoxi-benceno
(0,93 g, 80%).
Se disuelve el
4-etil-1-yodo-2-isopropoxi-benceno
(0,93 g, 3,2 mmoles) en dimetilformamida (5 ml). Se añade cianuro
de cinc (226 mg, 1,92 mmoles). Se hace borbotear gas argón a través
de la mezcla durante 10 min. Se añade
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (184 mg,
0,16 mmoles) y se calienta la mezcla a 90ºC, se mantiene a esta
temperatura durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se vierte sobre agua. Se extrae la mezcla
con éter de dietilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera y
se secan con sulfato magnésico anhidro. Se separa el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con éter de dietilo al
10% en hexano, de este modo se obtiene el
4-etil-2-isopropoxi-benzonitrilo
(0,34 g, 56%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
4-etil-2-isopropoxi-benzonitrilo
(0,34 g, 1,80 mmoles) en etanol (5 ml) a 0ºC durante 2 h. Se sella
el matraz con un tapón y se agita a temperatura ambiente durante 2
d. Se enfría el matraz a 0ºC y se quita el tapón. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío hasta sequedad, después se le añade
una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(0,458 g, 1,62 mmoles) en etanol (5 ml). Se calienta la mezcla a
reflujo y se mantiene durante 5 h. Se le añade una solución de
bicarbonato sódico y se extrae el producto con acetato de etilo. Se
lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 1 al 2% en
cloruro de metileno, de este modo se obtiene
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de espuma blanca (0,295 g, 36%). EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{26}H_{27}N_{2}OCl_{2}
[(M+H)^{+}] 453,1495, observado 453,1498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
De modo similar al descrito en el ejemplo 22 se
obtienen los compuestos siguientes:
a) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del
5-etil-2-yodofenol
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 439,1339,
observado 439,1343.
b) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del m-cresol y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 425,1182,
observado 425,1185.
c) la
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-dimetil-amina
partiendo del 3-dimetilamino-fenol
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{26}N_{3}OCl_{2} [(M+H)^{+}] 454,1448,
observado 454,1452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A una solución de
3-metoxi-fenol (1 g, 8,055 mmoles)
en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente se le añade la
N-bromosuccinimida (1,478 g, 8,055 mmoles) en varias
porciones. Se agita la mezcla reaccionante de color amarillo a
temperatura ambiente durante 12 h. Se añade una solución de
bicarbonato sódico (5 ml) y se extrae el producto con éter de
dietilo (2 veces con 100 ml cada vez). Se lavan la fase orgánica con
salmuera (1 x 20 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo del 10 al 30% en hexano, de este modo
se obtiene el
2-bromo-5-metoxi-fenol
(0,801 g, 49%) y el
4-bromo-5-metoxi-fenol
(0,396 g, 24%).
Se recogen el cianuro de cinc (1,282 g, 0,770
mmoles) y el
2-bromo-5-metoxi-fenol
(3 g, 14,18 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) y se desgasifica la
mezcla con argón durante 45 min. Se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (993 mg,
0,852 mmoles), se desgasifica la mezcla reaccionante durante 30 min
y se sella el matraz que la contiene. Se calienta a 95ºC, se
mantiene durante 2 d, se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se reparte entre agua y éter de dietilo. Se lavan los
extractos etéreos con salmuera y se secan con sulfato sódico
anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 0 al
25% en hexano, de este modo se obtiene el
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
(334 mg, 16%).
A una solución de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
(200 mg, 1,341 mmoles) en acetona (5 ml) se añade carbonato de
cesio (1,312 g, 4,023 mmoles) y clorhidrato de
(2-cloroetil)-dimetilamina (390 mg,
2,682 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante
una noche. Se separa el sólido por filtración y se lava con cloruro
de metileno (6 veces con 10 ml cada vez). Se lava el líquido
filtrado con una solución de bicarbonato sódico y con salmuera y se
seca con sulfato sódico anhidro. A continuación se separa el sólido
por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 0 al 5% en
cloruro de metileno, de este modo se obtiene
2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-benzonitrilo
en forma de aceite de color amarillo pálido (210 mg, 71%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-benzonitrilo
(200 mg, 0,908 mmoles) en etano anhidro (10 ml) a 0ºC. Pasados 45
min se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se
sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante con un tapón. Se
agita a temperatura ambiente durante 3 d, se enfría el matraz a 0ºC
y se quita el tapón. Se elimina el disolvente con vacío,
obteniéndose el clorhidrato del
2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-bencimidato
de etilo en forma de espuma de color amarillo pálido (310 mg, 96%),
que se emplea sin purificar en la etapa siguiente.
Se calienta a 85ºC y se mantiene durante una
noche una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(180 mg, 0,640 mmoles), clorhidrato del
2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-bencimidato
de etilo (290 mg, 0,768 mmoles) y trietilamina (178 \mul, 1,28
mmoles) en etanol (3 ml). Se elimina el disolvente y se recoge el
residuo en cloruro de metileno. Se lava con una solución de
bicarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 0 al 20%
en hexano, de este modo se obtiene la
(2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-etil)-dimetil-amina
en forma de espuma blanca (153 mg, 49%). EM-HR (ES,
m/z) calculado para C_{26}H_{28}N_{3}O_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 484,1553, observado 484,1560.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución de
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
(90 mg, 0,573 mmoles), ciclopentanol (55 mg, 0,630 mmoles) y
trifenilfosfina (167 mg, 0,630 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml)
enfriada a -78ºC se le añade azodicarboxilato de dietilo
(0,16 ml, 0,860 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se deja
calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5
h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el
residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con éter de dietilo del 0 al 8%
en hexano, de este modo se obtiene el
2-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzonitrilo
en forma de líquido transparente (125 mg, 96%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzonitrilo
(120 mg, 0,552 mmoles) en etanol anhidro (15 ml) a 0ºC. Pasados 45
min se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se
sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante con un tapón. Se
agita a temperatura ambiente durante 3 d, se enfría a 0ºC y se
quita el tapón. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el
clorhidrato del
2-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencimidato
de etilo en forma de aceite amarillo (169 mg). Se disuelve en
etanol (2 ml) y se añade la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(160 mg, 0,569 mmoles). Se calienta la solución a 85ºC y se
mantiene durante 2 h. Se elimina el disolvente y se recoge el
residuo en éter de dietilo. Se lava con una solución de bicarbonato
sódico y con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se
concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con éter de dietilo del 0 al 25% en cloruro de metileno,
de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de espuma blanca (102 mg, 37%). EM-HR (ES,
m/z) calculado para C_{27}H_{27}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 481,1448, observado 481,1444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se obtiene el
1-(2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-etil)-1H-imidazol
partiendo del
2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
de modo similar al descrito en el ejemplo 25. EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{27}H_{25}N_{4}O_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 507,1349, observado 507,1349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
A una mezcla de dióxido de manganeso activado
(1,75 g, 2 mmoles) y Celite (\approx50 mg) en cloruro de metileno
(6 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de
3-hidroximetil-5-metoximetil-benzonitrilo
(178 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (2 ml). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h, después se separa
el sólido por filtración y se lava con cloruro de metileno y acetato
de etilo. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose
el
3-formil-5-metoximetil-benzonitrilo
(128 mg, 73%).
A una mezcla reaccionante de
3-formil-5-metoximetil-benzonitrilo
(128 mg, 0,73 mmoles) en alcohol tert-butílico (3
ml) y agua (1,5 ml) se le añaden el
2-metil-2-buteno
(1,5 ml) y clorito sódico (198 mg, del 80%, calidad técnica,
disuelto en 1,5 ml de agua), respectivamente. Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h y después se
reparte entre agua y cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica
con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío a sequedad,
obteniéndose el ácido
3-ciano-5-metoximetil-benzoico
(90 mg, 64%).
A una solución de ácido
3-ciano-5-metoximetil-benzoico
(90 mg, 0,469 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se le añaden carbonato
de cesio (199 mg, 0,1 mmol) e yoduro de etilo (44 \mul, 0,563
mmoles), respectivamente. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo
durante 4 h. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra la mezcla
reaccionante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se recoge
el residuo con acetato de etilo y se lava con agua y con salmuera y
se seca con sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el
sólido y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose
el
3-ciano-5-metoximetil-benzoato
de etilo (88 mg, 70%).
\newpage
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
3-ciano-5-metoximetil-benzoato
de etilo (300 mg, 1,368 mmoles) en etanol anhidro (15 ml) a 0ºC.
Pasadas 3 h se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno
gaseoso y se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante. Se
agita a temperatura ambiente durante una noche, se enfría a 0ºC y
se quita el tapón. Se elimina el disolvente con vacío y se tritura
el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el
3-etoxicarbonimidoil-5-metoximetil-benzoato
de etilo (200 mg, 49%).
Se calienta a reflujo durante 5 h una mezcla
reaccionante de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(100 mg, 0,356 mmoles),
3-etoxicarbonimidoil-5-metoximetil-benzoato
de etilo (118 mg, 0,391 mmoles) en etanol (5 ml). Se elimina el
disolvente y se recoge el residuo en cloruro de metileno. Se lava
con una solución de hidróxido sódico 1N (1 ml) y se seca con
sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol al 1% en cloruro de
metileno, de este modo se obtiene el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
de etilo (157 mg, 91%). EM-HR (EI, m/z) calculado
para C_{26}H_{24}N_{2}O_{3}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 480,1007, observado
480,1004.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A una solución de
2-bromo-1-metoxi-4-metil-benceno
(10 g, 49,74 mmoles) en piridina (27 ml) y agua (80 ml) a 75ºC se
añade permanganato potásico (25,39 g, 160,7 mmoles) en varias
porciones. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo y se
mantiene 24 h, después se agita a temperatura ambiente durante 2 d.
Se separa el sólido negro por filtración sobre Celite y se lava con
una cantidad copiosa de agua. Se concentra el líquido filtrado con
vacío (para eliminar la piridina), obteniéndose de 100 a 200 ml de
solución acuosa. Se extrae con éter de dietilo (2 x 50 ml), se
acidifica la solución acuosa con cloruro de hidrógeno 1N,
precipitando el ácido
3-bromo-4-metoxi-benzoico
en forma de sólido blanco (8,202 g, 71%).
A una solución de ácido
3-bromo-4-metoxi-benzoico
(8 g, 34,62 mmoles) en éter de dietilo (120 ml) enfriada a 0ºC se
le añade hidruro de litio y aluminio (1,49 g, 38,08 mmoles) en
varias porciones. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla
reaccionante a 0ºC durante 15 min y después se retira el baño de
hielo. Se prosigue la reacción a temperatura ambiente durante 12 h.
Se vuelve a enfriar a 0ºC y se añade cuidadosamente agua (de 2 a 5
ml) para destruir el exceso de hidruro de litio y aluminio. Después
se añade hidróxido sódico (solución al 5%, 5-10
ml), se agita durante 1 h y se separan las fases. Se extrae el
producto con éter de dietilo (2 x 100 ml). Se lavan las capas
orgánicas con una solución de bicarbonato sódico (1 x 10 ml) y con
salmuera (1 x 10 ml) y se secan con sulfato sódico anhidro. A
continuación se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 40% en
hexano, de este modo se obtiene el
(3-bromo-4-metoxi-fenil)-metanol
en forma de sólido blanco (6,262 g, 83%).
A una solución de
(3-bromo-4-metoxi-fenil)-metanol
(1 g, 4,607 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se le añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (324,5 mg, 2,764 mmoles). Se
desgasifica la mezcla mediante borboteo de gas argón a su través
durante 30 min, después se añade
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (319 mg, 0,276
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC, se mantiene 12 h
a esta temperatura y después se agita a temperatura ambiente
durante 2 d. Se diluye con éter de dietilo (50 ml) y se lava con una
solución de bicarbonato sódico y con salmuera y se seca con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra
el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 40% en
hexano, de este modo se obtiene el
5-hidroximetil-2-metoxi-benzonitrilo
(385 mg, 51%) en forma de sólido blanco.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
5-hidroximetil-2-metoxi-benzonitrilo
(250 mg, 1,226 mmoles) en etanol anhidro (25 ml) a temperatura
ambiente. Pasadas 2 h se interrumpe el borboteo de cloruro de
hidrógeno gaseoso y se sella el matraz que contiene la mezcla
reaccionante. Se agita a temperatura ambiente durante 12 h, se
enfría el matraz a 0ºC y se abre. Se evapora el disolvente con
vacío, hasta sequedad, obteniéndose el clorhidrato de
5-hidroximetil-2-metoxi-bencimidato
de etilo en bruto. Se añaden la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(200 mg, 0,711 mmoles), trietilamina (145 \mul, 1,422 mmoles) y
etanol (10 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 12 h. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en
cloruro de metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato sódico (2
ml). Se extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Se
lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con
sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 0 al 20% en
acetato de etilo, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(17 mg, 6%). EM-LR (APCI): 427
[(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo
29
A una solución de
5-hidroximetil-2-metoxi-benzonitrilo
(500 mg, 3,064 mmoles) en tolueno (10 ml) enfriada a 0ºC se le
añade cloruro de tionilo (338 \mul, 4,596 mmoles). Se calienta la
mezcla reaccionante y se mantiene en reflujo durante 3 h. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el
5-clorometil-2-metoxi-benzonitrilo
en forma de sólido blanco (500 mg, 90%). Este producto sin
purificar se utilizar en la etapa siguiente.
A una solución de
5-clorometil-2-metoxi-benzonitrilo
(254 mg, 1,399 mmoles) en etanol (10 ml) se le añade carbonato
potásico (387 mg, 2,798 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo
durante 12 h. Se enfría a temperatura ambiente y se elimina el
disolvente. Se añade agua (2-5 ml) y se extrae el
producto con éter de dietilo (2 x 20 ml). Se lava la fase orgánica
con salmuera (1 x 5 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. A
continuación se filtra el sólido y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, de este modo se
obtiene el
5-etoximetil-2-metoxi-benzonitrilo
(182 mg, 68%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
5-etoximetil-2-metoxi-benzonitrilo
(181 mg, 0,947 mmoles) en etanol anhidro (30 ml) a temperatura
ambiente. Pasadas 2 h se interrumpe el borboteo de cloruro de
hidrógeno gaseoso y se sella el matraz que contiene la mezcla
reaccionante. Se agita a temperatura ambiente durante 12 h, se
enfría el matraz a 0ºC y se abre. Se evapora el disolvente con
vacío, hasta sequedad, obteniéndose el clorhidrato de
5-etoximetil-2-metoxi-bencimidato
de etilo en bruto. Se añaden la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(253 mg, 0,9 mmoles), trietilamina (186 \mul, 1,5 mmoles) y
etanol (10 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 12 h. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en
cloruro de metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato sódico (2
ml). Se extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Se
lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con
sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 70 al
100% en hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(136 mg, 33%). EM-LR (APCI): 455
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
A una solución de
(3-bromo-4-metoxi-fenil)-metanol
(500 mg, 2,304 mmoles, ejemplo 28) en tetrahidrofurano (5 ml)
enfriada a 0ºC se le añade hidruro sódico (70 mg, 2,765 mmoles).
Pasados 5 min se añade yoduro de metilo (287 \mul, 4,608 mmoles).
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30
min. La cromatografía de capa fina (KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A},
acetato de etilo al 40% en hexano) pone de manifiesto una mezcla de
material de partida y producto (mancha de Rf mayor). Se añade
hidruro sódico (58 mg) e yoduro de metilo (0,287 \mul) y se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h. Se
añade agua (5 ml) par destruir el exceso de hidruro sódico y se
extrae el producto con éter de dietilo (2 x 50 ml). Se lavan las
capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con sulfato
sódico anhidro. A continuación se separa el sólido por filtración y
se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo
en bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 20% en
hexano, de este modo se obtiene el
2-bromo-1-metoxi-4-metoximetil-benceno
(467 mg, 88%).
A una solución de
2-bromo-1-metoxi-4-metoximetil-benceno
(460 mg, 1,991 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se le añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (140,3 mg, 1,195 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de argón a su
través durante 30 min, después se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (138 mg, 0,119
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC y se mantiene 12
h, después se agita a temperatura ambiente durante 2 d. Se diluye
con éter de dietilo (50 ml) y se lava con una solución de
bicarbonato sódico y con salmuera, después se seca con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra
el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 30% en
hexano, de este modo se obtiene el
2-metoxi-5-metoximetil-benzonitrilo
(268 mg, 76%) en forma de aceite transparente.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-metoxi-5-metoximetil-benzonitrilo
(235 mg, 1,326 mmoles) en etanol anhidro (15 ml) a temperatura
ambiente. Pasadas 2 h se interrumpe el borboteo de cloruro de
hidrógeno gaseoso y se sella el matraz que contiene la mezcla
reaccionante. Se agita a temperatura ambiente durante 12 h, se
enfría el matraz a 0ºC y se abre. Se evapora el disolvente con vacío
y se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el
clorhidrato de
2-metoxi-5-metoximetil-bencimidato
de etilo (340 mg, 99%).
Se calienta a reflujo durante 12 h una mezcla
reaccionante de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(281 mg, 1 mmol), clorhidrato de
2-metoxi-5-metoximetil-bencimidato
de etilo (340 mg, 1,309 mmoles) y trietilamina (210 \mul, 1,5
mmoles) en etanol (10 ml). Se elimina el disolvente y se recoge el
residuo en cloruro de metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato
sódico (2 ml). Se extrae el producto con cloruro de metileno (2 x
30 ml). Se lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se
secan con sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el
sólido y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 70% en
hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(233 mg, 53%). EM-LR (APCI): 441
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
A una solución de
5-clorometil-2-metoxi-benzonitrilo
(246 mg, 1,354 mmoles, ejemplo 29) en tetrahidrofurano (10 ml) se
le añade a temperatura ambiente morfolina (1,193 ml, 13,54 mmoles).
Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 4 h. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío (calentando) para
eliminar la morfolina y el tetrahidrofurano, de este modo se
obtiene el
2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-benzonitrilo
en forma de aceite amarillo (311,2 mg, 99%). Se utiliza el producto
en bruto sin purificar para la etapa siguiente.
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-benzonitrilo
(300 mg, 1,292 mmoles) en etanol anhidro (30 ml) a temperatura
ambiente. Pasadas 2 h se interrumpe el borboteo de cloruro de
hidrógeno gaseoso y se sella el matraz que contiene la mezcla
reaccionante. Se agita a temperatura ambiente durante 12 h, se
enfría el matraz a 0ºC y se abre. Se evapora el disolvente con
vacío, hasta sequedad, obteniéndose el clorhidrato de
2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-bencimidato
de etilo en bruto. Se añaden la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(159 mg, 0,533 mmoles), trietilamina (373 \mul, 5 mmoles) y
etanol (10 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 12 h. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en
cloruro de metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato sódico (2
ml). Se extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Se
lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se secan con
sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 0 al 20% en
acetato de etilo, de este modo se obtiene la
4-{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-morfolina
(164 mg, 62%). EM-LR (APCI): 496
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
A una solución de ácido
5-bromo-2,4-dihidroxi-benzoico
(5 g, 21,46 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se le añade sulfato
de dimetilo (5,413 g, 42,92 mmoles) y carbonato potásico (8,907 g,
64,38 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante entre 80 y 90ºC
durante 12 h. Se enfría a temperatura ambiente, se separa el sólido
blanco por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío.
Se extrae el producto con éter de dietilo (2 x 100 ml). Se lavan
las capas orgánicas con agua (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml) y se
secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en
bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 20 al
30% en hexano, de este modo se obtiene el
5-bromo-2,4-dimetoxi-benzoato
de metilo en forma de sólido blanco (5,137 g,
87%).
87%).
A una solución de
5-bromo-2,4-dimetoxi-benzoato
de metilo (5,137 g, 22,05 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml),
enfriada a 0ºC, se le añade hidruro de litio y aluminio (863 mg,
22,05 mmoles) en varias porciones. Al término de la adición se
agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 15 min y después se
retira el baño de hielo. Se prosigue la reacción a temperatura
ambiente durante 48 h. Se enfría a 0ºC y se añade cuidadosamente
agua (\approx 5 ml) con el fin de destruir el exceso de hidruro de
litio y aluminio. Se añade hidróxido sódico (solución al 5%, 20
ml), se agita durante 2 h y se deja que las capas se separen. Se
extrae el producto con éter de dietilo (2 x 100 ml). Se lavan las
capas orgánicas con una solución de bicarbonato sódico (1 x 10 ml),
salmuera (1 x 10 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Se separa
el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado con
vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, de este modo se
obtiene el
(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-metanol
en forma de sólido blanco mate (3,743 g, 81%).
A una solución de
(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-metanol
(2,75 g, 11,13 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) se le añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (784 mg, 6,678 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de gas argón a su
través durante 2 h, después se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (772 mg, 0,668
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante 12 h. Se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con
éter de dietilo (100 ml) y se lava con una solución de bicarbonato
sódico y con salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo del 40 al 50% en hexano, de este modo
se obtiene el
5-hidroximetil-2,4-dimetoxi-benzonitrilo
en forma de sólido blanco (1,089 g, 51%).
A una solución de
5-hidroximetil-2,4-dimetoxi-benzonitrilo
(218 mg, 1,128 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), enfriada a 0ºC,
se le añaden sucesivamente el hidruro sódico (34,2 mg, 1,354 mmoles)
y el yodometano (140 \mul, 2,256 mmoles). Pasados 5 min se retira
el baño de aceite y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y en atmósfera de argón durante 12 h. Se añade agua y se
extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 15 ml). Se lavan
las fases orgánicas con salmuera (1 x 2 ml) y se secan con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra
el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 40% en
hexano, de este modo se obtiene el
2,4-dimetoxi-5-metoximetil-benzonitrilo
en forma de sólido blanco (221 mg, 95%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
2,4-dimetoxi-5-metoximetil-benzonitrilo
(220 mg, 1,062 mmoles) en etanol anhidro (5 ml) enfriado a 0ºC.
Pasada 1 h se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno
gaseoso y se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante. Se
agita a temperatura ambiente durante 12 h, se enfría el matraz a
0ºC y se abre. Se evapora el disolvente con vacío, hasta sequedad, y
se disuelve el residuo en etanol (10 ml). Se añaden la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(278 mg, 0,989 mmoles) y trietilamina (208 \mul, 1,484 mmoles) y
se calienta la mezcla reaccionante a reflujo suave durante 12 h. Se
elimina el disolvente y se reparte el residuo entre cloruro de
metileno (2 ml) y una solución de bicarbonato sódico (2 ml). Se
separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno
(2 x 30 ml). Se lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y
se secan con sulfato sódico anhidro. A continuación se filtra el
sólido y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 70% en
hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
EM-LR (APCI): 485 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
A una solución de
3-bromo-5-metoxi-fenil-metanol
(460 mg, 2,119 mmoles, obtenido con arreglo al procedimiento
descrito por Claudi, F. y col., en J. Med. Chem. 2000, 43,
599-608) en dimetilformamida (3 ml) se le añade a
temperatura ambiente el cianuro de cinc (149 mg, 1,271 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de gas argón a su
través durante 30 min y después se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (147 mg, 0,127
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 12 h. Se
diluye con éter de dietilo y se lava con una solución de
bicarbonato sódico y con salmuera y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 40% en
hexano, de este modo se obtiene el
3-hidroximetil-5-metoxi-benzonitrilo
en forma de sólido blanco (269 mg, 78%).
Se hace borbotear durante 1 h cloruro de
hidrógeno gaseoso a través de una solución de
3-hidroximetil-5-metoxi-benzonitrilo
(265 mg, 1,624 mmoles) en etanol (10 ml) enfriado a 0ºC. Se sella
el matraz que contiene la mezcla reaccionante con un tapón de
Teflon y se agita a temperatura ambiente durante 1 d, después se
enfría el matraz que contiene la mezcla a 0ºC y se quita el tapón.
Se concentra la mezcla reaccionante con vacío a sequedad y se le
añaden la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(457 mg, 1,624 mmoles) y trietilamina (340 \mul, 2,436 mmoles) en
etanol (6 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante
12 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre
acetato de etilo (10 ml) y una solución de bicarbonato sódico (3
ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de
metileno. Se lavan las capas orgánicas con salmuera y se secan con
sulfato magnésico anhidro. A continuación se filtra el sólido y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo, de este
modo se obtiene el
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenil}-metanol
en forma de sólido blanco mate (415 mg, 60%). EM-HR
(ES, m/z) calculado para C_{23}H_{21}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 427,0975, observado 427,0978.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
A una solución de
3-hidroximetil-5-metoxi-benzonitrilo
(261,1 mg, 1,6 mmoles, ejemplo 33) en tetrahidrofurano (5 ml),
enfriada a 0ºC, se le añade hidruro sódico (43 mg, 1,68 mmoles). Se
retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 15 min, después se añade yoduro de
metilo (149 \mul, 2,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 3 h, después se interrumpe la reacción
añadiendo varias gotas de una solución saturada de cloruro amónico.
Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en éter de dietilo.
Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 12% en
hexano, de este modo se obtiene el
3-metoxi-5-metoximetil-benzonitrilo
en forma de aceite incoloro (213 mg, 75%).
Se hace borbotear durante 1 h cloruro de
hidrógeno gaseoso a través de una solución de
3-metoxi-5-metoximetil-benzonitrilo
(213 mg, 1,2 mmoles) en etanol (10 ml) enfriado a 0ºC. Se sella el
matraz que contiene la mezcla reaccionante con un tapón de Teflon y
se agita a temperatura ambiente durante 1 d. Se enfría el matraz a
0ºC y se quita el tapón. Se concentra la mezcla reaccionante con
vacío, hasta sequedad, entonces se añade una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(346 mg, 1,232 mmoles) y trietilamina (259 \mul, 1,848 mmoles) en
etanol (6 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante
12 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre
acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico. Se separan
las capas y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan
las capas orgánicas con salmuera y se secan con sulfato magnésico
anhidro. A continuación se filtra el sólido y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 75% en
hexano, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(244 mg, 45%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
441,1131, observado 441,1135.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
A una solución de
5-bromo-isoftalato de dimetilo (4,54
g, 16,63 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml), enfriados a 0ºC,
se le añade en atmósfera de argón el hidruro de
diisobutil-aluminio (80 ml, 80 mmoles, 1M en
tolueno) mediante una jeringuilla. Se agita a 0ºC durante 1 h y se
interrumpe la reacción añadiendo una solución de la sal de
Rochelle. Se agita seguidamente la mezcla, que tiene dos fases, a
temperatura ambiente durante 12 h, después se purifica. Se extrae
el producto con éter de dietilo (2 x 50 ml). Se lavan las capas
orgánicas con agua y con salmuera y se secan con sulfato sódico
anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío, obteniéndose el
(3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-metanol
en forma de sólido blanco (3,582 g, 99%).
A una solución de
(3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-metanol
(3,582 g, 16,50 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) se le añade
trietilamina (2,774 ml, 19,80 mmoles), cloruro de
tert-butildimetilsililo (2,820 g, 18,15 mmoles) y
dimetilaminopiridina (100,8 mg, 0,825 mmoles), sucesivamente. Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h.
Se añade agua y se extrae el producto con éter de dietilo. Se lavan
las capas orgánicas con salmuera y se secan con sulfato sódico
anhidro. A continuación se separa el sólido por filtración y se
concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose una mezcla de
[3-bromo-5-(tert-butil-dimetilsilaniloximetil)-fenil]-metanol,
1-bromo-3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benceno
y
(3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-metanol.
Rendimiento: 5,828 g.
A una solución de la mezcla de
[3-bromo-5-(tert-butil-dimetilsilaniloximetil)-fenil]-metanol,
1-bromo-3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benceno
y
(3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-metanol
(5,828 g) en tetrahidrofurano (20 ml), enfriada a 0ºC, se le añade
hidruro sódico (422,2 mg, 17,59 mmoles). Después de 15 min a 0ºC se
añade yodometano (2,190 ml, 35,18 mmoles) con una jeringuilla y se
retira el baño de hielo. Se agita a temperatura ambiente durante 45
min, después se interrumpe la reacción añadiendo una solución
saturada de cloruro amónico. Se extrae el producto con éter de
dietilo (2 x 30 ml). Se lavan las capas orgánicas con agua (1 x 10
ml), salmuera (1 x 10 ml) y se secan con sulfato sódico anhidro. A
continuación se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 5 al 10%
en hexano, de este modo se obtienen el
1-bromo-3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benceno
(2,165 g), el
(3-bromo-5-metoximetil-benciloxi)-tert-butil-dimetil-silano
(2,1 g) y el
1-bromo-3,5-bis-metoximetil-benceno
(433 mg).
A una solución de
(3-bromo-5-metoximetil-benciloxi)-tert-butil-dimetil-silano
(2,1 g, 6,081 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se le añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (428,4 mg, 3,649 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de argón a su
través durante 2 h, después se añade
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (422 mg, 0,365
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC en atmósfera de
argón durante 8 h. Se recoge la mezcla reaccionante en éter de
dietilo y se lava con hidróxido amónico y salmuera y se seca con
sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo en
bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo del 5 al
10% en hexano, de este modo se obtiene el
3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metoximetil-benzonitrilo
(1,402 g, 79%).
A una solución de
3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-metoximetil-benzonitrilo
(1,402 g, 4,810 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade a
temperatura ambiente el fluoruro de tetrabutilamonio (5,051 ml,
5,051 mmoles, 1M en tetrahidrofurano). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, después se
concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, de este modo se
obtiene el
3-hidroximetil-5-metoximetil-benzonitrilo
(713 mg, 84%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
3-hidroximetil-5-metoximetil-benzonitrilo
(720 mg, 4,063 mmoles) en etanol anhidro (25 ml) a 0ºC. Pasada 1 h
se interrumpe el borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso y se
sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante con un tapón. Se
agita a temperatura ambiente durante 1 d, se enfría el matraz a 0ºC
y se quita el tapón. Se evapora el disolvente con vacío,
obteniéndose el clorhidrato del
3-hidroximetil-5-metoximetil-bencimidato
de etilo en forma de sólido blanco (1,05 g, 100%).
Se calienta a reflujo durante 6 h una solución
de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(82 mg, 0,291 mmoles), clorhidrato del
3-hidroximetil-5-metoximetil-bencimidato
de etilo (63 mg, 0,243 mmoles) en etanol (5 ml). Se elimina el
disolvente y se recoge el residuo en cloruro de metileno. Se lava
con una solución de bicarbonato sódico, con agua y con salmuera y
se seca con sulfato sódico anhidro. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 1 al 4% en
acetato de etilo, de este modo se obtiene el
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol
en forma de espuma blanca mate (45 mg, 42%). EM-HR
(EI, m/z) calculado para C_{24}H_{22}N_{2}O_{2}Cl_{2}
(M^{+}) 440,1058, observado 440,1054.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se obtiene el
{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol
partiendo del
3-hidroximetil-5-metoximetil-benzonitrilo
y de la
1-(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
por un método similar al descrito en el ejemplo 35.
EM-LR (ES): 452 [(M+H)^{+}], 493
[(M+H+CH_{3}CN)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
A una solución de
(3-bromo-5-hidroximetil-fenil)-metanol
(500 mg, 2,304 mmoles, ejemplo 35) en tetrahidrofurano (12 ml),
enfriada a 0ºC, se le añade hidruro sódico (125 mg, 4,954 mmoles).
Pasados 15 min se añade yoduro de metilo (430 \mul, 6,912
mmoles). Después se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 12 h. Se elimina el disolvente con vacío y se
recoge el residuo en acetato de etilo (20 ml) y agua (30 ml). Se
separan las capas y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x
20 ml). Se lavan las capas orgánicas con salmuera (1 x 5 ml) y se
secan con sulfato magnésico anhidro. A continuación se filtra el
sólido y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose
el
1-bromo-3,5-bis-metoximetil-benceno
(522 mg, 92%) que se utiliza sin purificar en la etapa
siguiente.
A una solución de
1-bromo-3,5-bis-metoximetil-benceno
(522 mg, 2,130 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se le añade a
temperatura ambiente cianuro de cinc (150 mg, 1,278 mmoles). Se
desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de argón a su
través durante 1 h y después se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (148 mg, 0,128
mmoles). Se calienta la mezcla a 80ºC en atmósfera de argón durante
12 h. Se recoge la mezcla reaccionante en tolueno (30 ml) se lava
con una solución de hidróxido amónico al 10% (2 x 40 ml) y con
salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se separa el
sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío.
Se purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al
20% en hexano, de este modo se obtiene el
3,5-bis-metoximetil-benzonitrilo
(320 mg, 79%).
Se hace borbotear a temperatura ambiente cloruro
de hidrógeno gaseoso a través de una solución de
3,5-bis-metoximetil-benzonitrilo
(1 g, 5,2 mmoles) en etanol anhidro (150 ml). Se interrumpe el
borboteo de cloruro de hidrógeno gaseoso al cabo de 5,5 h. Se
evapora el disolvente con vacío y se tritura el residuo en éter de
dietilo, obteniéndose el clorhidrato del
3,5-bis-metoximetil-bencimidato
de etilo (658 mg, 46%) que se emplea sin purificar en la etapa
siguiente.
Se calienta a reflujo durante 5 h una solución
de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(50 mg, 0,178 mmoles) y clorhidrato del
3,5-bis-metoximetil-bencimidato
de etilo (58 mg, 0,213 mmoles) en etanol (5 ml). Se elimina el
disolvente y se recoge el residuo en cloruro de metileno. Se lava
con hidróxido sódico 1N y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (sistema
Biotage, relleno KP-Sil^{TM} 32-63
\mum, gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del
0,5 al 4% en cloruro de metileno, de este modo se obtiene el
2-(3,5-bis-metoximetil-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(54 mg, 67%). EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{25}H_{24}N_{2}O_{2}Cl_{2} (M^{+}) 454,1207, observado
454,1215.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
A una solución de
1-bromo-3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benceno
(2,05 g, 4,601 mmoles, ejemplo 35) en dimetilformamida (8 ml) se le
añade a temperatura ambiente cianuro de cinc (324 mg, 2,761 mmoles).
Se desgasifica la mezcla reaccionante por borboteo de argón a su
través durante 1 h, después se añade
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (319 mg, 0,276
mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC en atmósfera de
argón durante 12 h. Se recoge la mezcla reaccionante en tolueno (40
ml) y se lava con hidróxido amónico 2N (2 x 40 ml) y con salmuera y
se seca con sulfato magnésico anhidro. Se separa el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se
purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (sistema
Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano, de este modo se
obtiene el
3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benzonitrilo
(1,47 g, 82%).
A una solución de
3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-benzonitrilo
(1,45 g, 3,702 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añade a
temperatura ambiente el fluoruro de tetrabutilamonio (9,255 ml,
9,255 mmoles, 1M en tetrahidrofurano). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, después se
concentra con vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo
(20 ml) y agua (30 ml). Se separan las capas y se extrae el
producto con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavan las capas
orgánicas con salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se
separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (sistema
Biotage, relleno KP-Sil^{TM} 32-63
\mum, gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de
etilo al 75% en hexano, de este modo se obtiene el
3,5-bis-hidroximetil-benzonitrilo
(465 mg, 77%).
Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una solución de
3,5-bis-hidroximetil-benzonitrilo
(50 mg, 0,23 mmoles) en etanol anhidro (100 ml) a temperatura
ambiente. Pasadas 5 h se interrumpe el borboteo de cloruro de
hidrógeno gaseoso. Se evapora el disolvente con vacío y el residuo
se tritura en éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato del
3,5-bis-hidroximetil-bencimidato
\hbox{de etilo (52 mg, 92%) que se utiliza sin purificar en la
etapa siguiente.}
Se calienta a reflujo durante 5 h una solución
de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(50 mg, 0,178 mmoles) y clorhidrato del
3,5-bis-hidroximetil-bencimidato
de etilo (52 mg, 0,213 mmoles) en etanol (5 ml). Se elimina el
disolvente y se recoge el residuo en cloruro de metileno. Se lava
con una solución 1N de hidróxido sódico y se seca con sulfato
sódico anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol al 10% en cloruro de
metileno, de este modo se obtiene el
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-hidroximetil-fenil}-metanol
(7 mg, 10%). EM-HR (EI, m/z) calculado para
C_{23}H_{18}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M-2H)^{+}] 424,0745, observado
424,0749.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se disuelve el
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo (35 mg, 0,075 mmoles) en 1,5 ml de dioxano y se añade una
solución 0,5 M de hidróxido sódico (1,5 ml, 0,75 mmoles). Se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 23 h. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo
por cromatografía flash (sistema Biotage, columna
12S-C18 en fase inversa), eluyendo con acetonitrilo
del 0 al 25% en agua, de este modo se obtiene el
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
sódico (22 mg, 63%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{19}N_{2}O_{3}Cl_{2}
[(M-Na+2H)^{+}] 441,0767, observado
441,0767.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
De modo similar al descrito en el ejemplo 39 se
obtienen los compuestos siguientes:
a) el
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
sódico (43%), partiendo del
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo (ejemplo 8). EM-HR (ES, m/z) calculado
para C_{23}H_{19}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
441,0768, observado 441,0772.
b) el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
sódico (36%), partiendo del
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
de etilo (ejemplo 2f). EM-HR (EI, m/z) calculado
para C_{22}H_{14}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M-HNa)^{+}] 408,0432, observado
408,0438.
c) el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
sódico (75%), partiendo del
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
de etilo (ejemplo 27). EM-HR (ES, m/z) calculado
para C_{24}H_{21}N_{2}O_{3}Cl_{2}
[(M-Na+2H)^{+}] 455,0929, observado
455,0925.
d) el
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
sódico (34%), partiendo del
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
de etilo (ejemplo 9d). EM-HR (ES, m/z) calculado
para C_{24}H_{21}N_{2}O_{4}Cl_{2}
[(M-Na+2H)^{+}] 471,0874, observado
471,0875.
e) el
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-benzoato
sódico (61%), partiendo del
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-benzoato
de etilo (ejemplo 2x). EM-HR (ES, m/z) calculado
para C_{23}H_{19}N_{2}O_{3}Cl_{2}
[(M-Na+2H)^{+}] 441,0767, observado
441,0771.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A una suspensión desgasificada de
o-toluamida (1,35 g, 9,788 mmoles) en cloruro de
metileno (5 ml) se añade tetrafluorborato de trietiloxonio (9,788
ml, 9,788 mmoles, 1M en cloruro de metileno). Se agita la solución
transparente a temperatura ambiente durante una noche y después se
concentra con vacío. Se tritura el residuo en cloruro de metileno y
éter de dietilo. Se separa el sólido blanco por filtración y se lava
con éter de dietilo, obteniéndose el tetrafluorborato del
2-metil-bencimidato de etilo (1,4 g,
80%) que se emplea sin purificar en la etapa siguiente.
Se calienta a 85ºC durante 12 h una mezcla
reaccionante de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(200 mg, 0,711 mmoles) y tetrafluorborato del
2-metil-bencimidato de etilo (134
mg, 0,711 mmoles) en etanol (2 ml). Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía
flash (sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con éter de dietilo al 0%, al 25%, al 50% y al 100% en
cloruro de metileno, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-o-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de sólido blanco (106 mg, 39%). EM-HR (ES,
m/z) calculado para C_{22}H_{19}N_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 381,0920, observado
381,0925.
381,0925.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
En un reactor sellado se calienta a 80ºC y se
mantiene durante 3 d una solución de
2-dimetilamino-benzoato de metilo
(1,79 g, 10 mmoles) en amoníaco 2M en metanol (20 ml). Se enfría a
temperatura ambiente y se diluye con agua. Se extrae el producto
con éter de dietilo. Se lavan los extractos etéreos con salmuera y
se secan con sulfato magnésico anhidro. Se aparta el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al
20% en hexano, de este modo se obtiene la
2-dimetilamino-benzamida (85 mg,
5%).
A una solución de
2-dimetilamino-benzamida (85 mg,
0,52 mmoles) en éter de dietilo (2 ml) se le añade tetrafluorborato
de trietiloxonio (0,52 ml, 0,52 mmoles, 1M en cloruro de metileno).
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche y se concentra a sequedad. Se añade una solución de
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(114 mg, 0,405 mmoles) en etanol (2 ml). Se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 3 h y se reparte entre una solución
de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. Se secan los extractos
orgánicos con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage,
relleno KP-Sil^{TM} 32-63 \mum,
gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 1 al 2% en
éter de dietilo, de este modo se obtiene la
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenil}-dimetil-amina
(66 mg, 31%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{23}H_{21}N_{3}Cl_{2} (M^{+}) 410,1186, observado
410,1189.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A una solución de
2,6-dihidroxibenzamida (2 g, 12,66 mmoles) en
dimetilformamida (100 ml) se le añaden carbonato de cesio (3,922 g,
12,03 mmoles) e yoduro de metilo (756 \mul, 12,03 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 36 h y
se recoge en 200 ml de acetato de etilo y éter de dietilo
(proporción 1:1). Se lava con agua y con salmuera y se seca con
sulfato sódico anhidro. A continuación se aparta el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de etilo al 25% en
hexano, de este modo se obtiene la
2-hidroxi-6-metoxi-benzamida
(1,4 g, 66%).
A una solución de
2-hidroxi-6-metoxi-benzamida
(500 mg, 2,991 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se le añade
carbonato de cesio (1,463 g, 4,487 mmoles) e yoduro de etilo (364
\mul, 4,487 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 24 h y se recoge en 100 ml de acetato
de etilo y éter de dietilo (proporción 1:1). Se lava con agua y con
salmuera y se seca con sulfato sódico anhidro. A continuación se
separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado
con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (sistema
Biotage, relleno KP-Sil^{TM} 32-63
\mum, gel de sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con acetato de
etilo al 10% en hexano, de este modo se obtiene la
2-etoxi-6-metoxi-benzamida
(222 mg, 38%).
A una solución desgasificada de
2-etoxi-6-metoxi-benzamida
(222 mg, 1,137 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se le añade
tetrafluorborato de trietiloxonio (1,137 ml, 1,137 mmoles, 1M en
cloruro de metileno). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche y se concentra a sequedad. Se añade la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(141 mg, 0,503 mmoles) y etanol (10 ml). Se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 17 h. Se enfría a temperatura
ambiente y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo
en cloruro de metileno y se lava con una solución de bicarbonato
sódico, con agua y con salmuera y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se separa el sólido por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (sistema Biotage, relleno
KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de
sílice de 60 \ring{A}), eluyendo con metanol del 2 al 12% en
cloruro de metileno, de este modo se obtiene el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(28 mg, 16%). EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{2}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
441,1131, observado
441,1134.
441,1134.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se calienta a 100ºC durante 3 d en un tubo de
presión una mezcla de ácido
2,6-dimetoxi-benzoico (1,295 g,
7,110 mmoles) y
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(200 mg, 0,711 mmoles) en etanol. Se traslada la mezcla de color
amarillo a un matraz de fondo redondo y se elimina el etanol. Se
recoge el residuo en cloruro de metileno (10 ml) y una solución
saturada de carbonato sódico (5 ml). Se extrae el producto con
cloruro de metileno (2 x 10 ml). Se lavan las capas orgánicas con
una solución saturada de carbonato sódico (1 x 5 ml), salmuera (1 x
5 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Se separa el sólido por
filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se
cromatografía el residuo en bruto a través de una columna Biotage
(sistema Biotage, relleno KP-Sil^{TM}
32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}),
eluyendo con metanol del 0 al 5% en acetato de etilo, de este modo
se obtiene una mezcla de
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
y
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
(\approx236 mg, sólido amarillo). Se purifica la mezcla por
cromatografía HPLC (columna C18, acetonitrilo del 5 al 95% en agua),
obteniéndose el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
en forma de sólido blanco (13 mg, 4%). EM-HR (ES,
m/z) calculado para C_{23}H_{21}N_{2}O_{2}Cl_{2}
[(M+H)^{+}] 427,0975, observado
427,0981.
427,0981.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se obtiene el
2-(4-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1-imidazol
partiendo del
4-cloro-2-fluor-benzonitrilo
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
por un método similar al descrito en el ejemplo 14.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{22}N_{2}OCl_{3} [(M+H)^{+}] 459,0792,
observado 459,0797.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Se obtiene el
2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1-imidazol
partiendo de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina
y del
2-bromo-4-cloro-fenol
por un método similar al descrito en el ejemplo 10.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{22}N_{2}OCl_{3} [(M+H)^{+}] 459,0792,
observado 459,0795.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
De modo similar al descrito en el ejemplo 18 se
obtienen los compuestos siguientes:
a) el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del
2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{20}N_{2}O_{2}F_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
495,0849, observado 495,0854.
b) el
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del
2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
y de la
meso-1,2-bis-(4-bromo-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{24}H_{20}N_{2}O_{2}F_{3}Br_{2} [(M+H)^{+}]
582,9838, observado 582,9847.
c) el
2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-propan-1-ol
partiendo del
2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
y de la
meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina.
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{3}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
471,1237, observado 471,1236.
d) el
4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del
2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
y de la
meso-1,2-bis-(4-etinil-fenil)-etano-1,2-diamina
(obtenida con arreglo al procedimiento descrito por Jennerwein, M.
y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-HR (ES,
m/z) calculado para C_{29}H_{27}N_{2}O_{2}
[(M+H)^{+}] 435,2067, observado 435,2071.
e) el
4-(4-cloro-fenil)-5-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
partiendo del
2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
y de la
1-(4-cloro-fenil)-2-(4-etinil-fenil)-etano-1,2-diamina
(obtenida a partir de la
meso-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina
por un método similar al descrito en el ejemplo 3).
EM-HR (ES, m/z) calculado para
C_{27}H_{26}N_{2}O_{2}Cl [(M+H)^{+}] 445,1678,
observado 445,1682.
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Ejemplo
48
La capacidad que tienen los compuestos de
inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 se determina
mediante un ensayo ELISA (Enzyme-Linked Immuno
Sorbent Assay) en el que la MDM2 recombinante, etiquetada con GST,
se fija a un péptido que se parece la región de p53 que es
interactiva con MDM2 (Böttger y col., J. Mol. Bio. 1997, vol. 269,
pp. 744-756). Este péptido está inmovilizado en la
superficie de una placa de 96 hoyos mediante biotina terminada con
grupos N que se fija en los hoyos recubiertos de estreptavidina. Se
añade la MDM2 a cada hoyo en presencia de un anticuerpo monoclonal
anti-MDM2 de ratón (SMP-14, Santa
Cruz Biotech). Después de retirar la proteína MDM2 no fijada se
determina colorimétricamente el anticuerpo secundario fijado a una
peroxidasa (IgG anti-ratón, Roche Molecular
Biochemicals) y la cantidad de MDM2 fijada a un péptido, para ello
se añade un sustrato peroxidasa (MTB Microwell Peroxydase Substrate
System, Kirkegaard & Perry
Labs).
Labs).
Se preparan las placas de ensayo recubriéndolas
con estreptavidina (5 mg/ml en PBS) durante 2 horas y después
lavando con PBS (cloruro sódico tamponado con fosfato) y bloqueando
durante una noche a 4ºC con 150 \mul de tampón de bloqueo que
contiene 2 mg/ml de albúmina de suero bovino (Sigma) y Tween 20 al
0,05% (Sigma) en PBS. Se añade a cada hoyo un péptido biotinilado
(1 \muM) en 50 \mul de tampón de bloqueo y se lava extensamente
después de incubar durante 1 h. Se diluyen los compuestos de ensayo
en otra placa de 96 hoyos y se añaden por triplicado a la placa de
incubación de los compuestos, que contiene una mezcla de proteína
MDM2 y de anticuerpo anti-MDM2. Después de una
incubación de 20 min se traspasa el contenido de la placa a una
placa de ensayo y se incuba durante 1 hora más. Se añade el
anticuerpo IgG anti-ratón secundario a la placa de
ensayo, que previa y posteriormente se lava por triplicado con Tween
20 al 0,05% en PBS. Finalmente se añade a cada hoyo el sustrato de
peroxidasa y se lee la absorción correspondiente empleando un lector
de placas (MR7000, Dynatech) a 450 nm. Se determina la actividad
inhibidora de los compuestos de ensayo y se indica en forma de
porcentaje de MDM2 fijada en los hoyos tratados con respecto a la
MDM2 fijada en los hoyos sin tratar y se calcula la CI_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Pueden producirse tabletas que contienen los
ingredientes siguientes por un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
50
Pueden producirse cápsulas que contienen los
ingredientes siguientes por un método convencional:
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Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula I
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}, con independencia
entre sí, significan alcoxi C_{1}-C_{6},
-CH_{2}OCH_{3} o -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, o bien
uno de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} es -H y los dos
restantes, con independencia entre sí, son alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -F,
-CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R_{1}, -CH_{2}-morfolino, -OR_{2}, -CH_{2}R_{2}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}OH o -COOQ, en las que
-CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R_{1}, -CH_{2}-morfolino, -OR_{2}, -CH_{2}R_{2}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}OH o -COOQ, en las que
Q significa -H o alquilo
C_{1}-C_{6},
o uno de Z_{1}, Z_{3} y Z_{3} es
-H y los dos restantes junto con los dos átomos de
carbono y los enlaces entre ellos y el anillo bencénico, al que
están eventualmente sustituidos, forman un anillo insaturado o
saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene por lo menos un
heteroátomo elegido entre S, N y O,
en las que R_{1} significa -F,
-OCH_{3}, -N(CH_{3})_{2} o un anillo insaturado
de 5 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomo,
eligiéndose dicho heteroátomo entre S, N y O,
R_{2} es un anillo saturado de 3 a 6 eslabones
e
Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí,
son -Cl, -Br, -NO_{2}, -C=N o -C=CH.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí, son
-Cl o -Br.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que uno de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} es -H y los dos
restantes, con independencia entre sí, son alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}CF_{3} u
-OCH_{2}CH_{2}F.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}, con independencia entre sí,
significan alcoxi C_{1}-C_{6}, o bien uno de
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} es -H y los dos restantes, con
independencia entre sí, son alquilo C_{1}-C_{2}
o alcoxi C_{1}-C_{6}.
5. Un compuesto de la fórmula II
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Z_{4} significa alquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -SCH_{3}-, -CF_{3},
-NO_{2}, -COOQ_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}-fenilo, -Cl, -Br, -F,
-OCH_{2}C=OOQ_{1}, anillos saturados de 5 ó 6 eslabones que
tienen por lo menos un heteroátomo, eligiéndose dicho heteroátomo
entre S, N y O, en la que
Q_{1} significa -H, -NH_{2} o
alquilo C_{1}-C_{6},
Q_{2} significa -H o alquilo
C_{1}-C_{6},
Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí,
son -Cl, -Br, -NO_{2}, -C=N o -C=CH,
con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2}
son ambos -Cl, entonces Z_{4} no sea -Cl;
con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2} son ambos
-NO_{2}, entonces Z_{4} no sea -NO_{2};
y con la condición de que cuando Y_{1} e Y_{2} son ambos
-CN, entonces Z_{4} no sea -CN.
6. El compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-benzoato
de etilo;
e)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-naftalen-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
j)
2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
n)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
de etilo;
o)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
q)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
r)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-propoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
u)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
v)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal del ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isobutoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
j)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(1-etil-propoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
n)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
o)
4,5-bis-(4-ciano-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-benzonitrilo;
q)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato;
r)
4,5-bis(4-cloro-fenil)-2-croman-8-il-4,5-dihidro-1H-imidazol;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
u)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
v)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
a)
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-dimetil-amina;
b)
(2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-etil)-dimetil-amina;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
1-(2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-etil)-1H-imidazol;
e)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
de etilo;
f)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
4-{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-morfolina;
j)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenil}-metanol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol;
n)
{3-[5-(4-cloro-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol;
o)
2-(3,5-bis-metoximetil-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-hidroximetil-fenil}-metanol;
q)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato
sódico;
r)
{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetato
sódico;
s)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-benzoato
sódico;
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
u)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal del ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
a)
2-(4-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1-imidazol;
b)
2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1-imidazol;
c)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
d)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-propan-1-ol;
f)
4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
g)
4-(4-cloro-fenil)-5-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto según la reivindicación 5,
elegido entre el grupo formado por:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metilsulfanil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
c)
2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol;
d)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
2-(2-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol;
g)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
de etilo;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
j)
2-(4-bromo-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-p-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
l)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
n)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenol;
o)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
\global\parskip0.930000\baselineskip
p)
2-(4-cloro-fenil)-4,5-bis(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
q)
2-(4-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
r)
4,5-bis(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
t)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según la reivindicación 5,
elegido entre el grupo formado por:
a)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
b)
4-[2,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-4-il]-benzonitrilo;
c)
4-[2-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3H-imidazol-4-il]-benzonitrilo;
d)
2,4-bis-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
e)
4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
f)
2-(2-benciloxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
g)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
h)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
i)
2-{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida;
j)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
k)
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo;
l)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
de etilo;
m)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato;
n)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sal clorhidrato;
o)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
p)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acetato
sódico;
q)
{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-benzoato
sódico;
r)
3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-benzoato
sódico;
s)
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-o-tolil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
y
t)
{2-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenil}-dimetil-amina.
12. Una composición farmacéutica que contiene
como principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12, que es idónea para la administración oral o
parenteral.
14. El uso del compuesto definido en una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la obtención de
un compuesto farmacéutico.
15. El uso según la reivindicación 14 para el
tratamiento de trastornos proliferativos.
16. El uso según la reivindicación 14 y/o 15
para el tratamiento del cáncer.
17. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de 14 a 16 para el tratamiento del cáncer de mama,
de colon, de pulmón o de próstata.
18. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11 para uso en terapia.
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