TW200301696A

TW200301696A - CIS-Imidazolines

Info

Publication number: TW200301696A
Application number: TW091136524A
Authority: TW
Inventors: Norman Kong; Emily Aijun Liu; Binh-Thanh Vu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-12-18
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2003-07-16
Also published as: EP1463501A1; PL370909A1; ES2307822T3; PE20030717A1; AU2002361986B2; KR100640707B1; WO2003051360A1; RU2312101C2; CA2468783A1; JP2005515210A; MXPA04005880A; ATE397925T1; PA8561801A1; US6617346B1; CN1604778A; JP4361798B2; DE60227108D1; EP1463501B1; RU2004122404A; KR20040068289A

Description

200301696- ⑴ 玖、發明說明 - (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) p53為在抗癌症發展之保護中扮演主要角色之腫瘤抑制劑蛋白質。其藉由誘導成長遏止或細胞凋亡控制細胞整體性，且預防細胞永久受損之無性生殖。在分子水準，p53 為使與控制細胞循環及細胞凋亡有關之基因版活化之複製因子。P53為強力之細胞週期抑制劑，其係在細胞程度下藉由MDM2緊密的控制。MDM2及p53形成回饋控制迴路。MDM2可結合p53且抑制其控制p53控制基因之能力。-另夕卜，MDM2調節p53之泛有素-依存之降解。P53可活化MDM2 基因之表現，因此提昇MDM2蛋白質之細胞水準。該回饋控制迴路可確保MDM2及p53在一般增生細胞中均維持低量。MDM2亦為E2F之共因子，其在細胞週期之控制中扮演主要角色。 MDM2變成p53 (E2F)之比在許多癌症中為節律障礙·。例如 pl6INK4/pl9ARF位置處經常發生之分子缺陷已經顯示會影響MDM2蛋白質之降解。以猛烈型p53抑制腫瘤細胞中 MDM2-p53之作用應導致p53之累積、細胞週期之遏止及/或細胞凋亡。因此MDM2之拮抗可以單一藥劑或與各種其他抗腫瘤治療劑併用，對癌症之治療提供新穎之方法。該對策之可行性已經藉由使用抑制MDM2-p53作用之不同巨分子工具（例如，抗體、寡核酐酸、肽）呈現。MDM2亦經由如p53之保存結合區結合E2F，且使環素A之E2F相關之複製活化，且建議MDM2拮抗劑可具有對p53突變細胞之作用。

Wells等人於有機化學期刊（1972，37，2 158-2 161)中提出咪 20030163B- (2) 咬听《合成。Hunter等人於 Can j chem. (1972, Vol. 50, 669·77、) 中提出先前已經針對化學螢光劑研究（McCapra等人之

Photochem·及 Photobiol. ( 1 965，4，1 1 1 U1 121))之三苯咪唑啉及異三苯味唆啦化合物之製備。Zupanc等人，BuU· Soc· Chem. &

Tech· (Yugoslavia) 1980-8 [，27/28, 71-80提出使用三芳基咪唑琳作為製備EDTA衍生物之起始材料”Matsii_t(^ Ep 363 〇61 提出用作免疫調節劑之咪唑啉衍生物。該化合物顯示毒性低。其係與治療及/或預防風濕性關節炎、多發性硬化症、組織性狼瘡紅斑及及風濕熱有關^ Ch〇ueiry等人之w〇 00/78725提出製造經取代脒類化合物之方法，且顯示咪唑喵類化合物可用於治療糖尿病或包含不良葡萄糖排除之相關疾病。本發明提供至少一種選自式I之化合物

及其醫藥可接受鹽及酯之化合物，其中

Zi、Zd ζ3各獨立選自（:丨心烷氧基、CH2〇cH3及 -CH2〇CH2CH3、或Z[、冗2或Z3之一為，H,且另二者各獨立選自c「c6烷基、c「c6烷氧基、-α、-Br、_F、 …CH2OCH3、.ch2qch2ch3、HCHA、CH2•嗎淋 200301696- (3) 發明說明續頁基、-〇R2、-CH2R2、-〇CH2CF3、-〇CH(CH3)CH2〇H及-C〇〇Q’ ，其中 Q係選自-Η及C|.6烷基，或Z!、z24 Z3之一為-Η，且另二者與其視情況取代之苯環之二碳原子及其間之鍵一起形成含有至少一個選自S、Ν及〇雜原子之選自5-及6-員不飽和環及5-至6-員飽和環，其中 R!係選自-F、-〇CH3、-N(CH3)2及含有至少一個選自S、Ν 及〇雜原子之不飽和5-員環，其中 R2為3-至6-員飽和環，且丫【及γ2各獨立選自-a、-Br、-n〇2、-ON及OCH。本發明亦提供至少一種選自式II化合物

及其醫藥可接受鹽及酯之化合物，其中 Z4係選自 _C「C2烷基、（：！-(：6烷氧基、-〇H、-SCH3、-CF;、 -N〇2、-C〇〇Q2、-N(CH3)2、-〇CH2-笨基、-CM、-Br、-F 、-〇CH2C=〇〇Q|、含有至少一個選自S、N及〇雜原子之5-及6-員環，其中

Qi係選自-Η、-NH2& CVC6烷基，其中 200301696- 發明說明續頁: (4) Q2係選自-Η及C「C6烷基， ’ Υι及丫2係獨立選自-a、-Br、-n〇2及-cn，其條件為當γ2均為-ci時，則z4不為-cn、條件為當及Υ2均為-NO:時，Z4不為-N02，且條件為當Υ2均為-CN時，則Ζ4不為-CN。

本發明另一目的為提供一種含有此等化合物之醫藥組合物及此等化合物在醫藥治療，尤其是治療腫瘤之應用。本發明另一目的係提供製備此等化合物之方法。本發明提供MDM2-P53作用之小分子抑制劑之順式-咪唑 4木。在細胞及以細胞為主之分析中，本發明之化合物顯示可抑制MDM2蛋白質與似ρ53肽之作用，其效力約比ρ53衍生之肽大100倍。以細胞為主之分析中，此等化合物具有確認之機構活性。具有猛烈型ρ53癌症細胞之培養已經導致ρ53蛋白質之累積，誘導ρ53調節之p21基因，及G.1及G2 相中遏止之細胞週期。此導致活體外之抗猛烈型p53之強力抗增生活性。相反的，此等活性在可比較之化合物濃度下，並未發現於具有突變p53之癌症細胞中。因此，MDM2 結抗劑之活性很可能與其作用之機構連結。此等化合物可為強力且選擇性之抗癌劑。除非另交說明，下列定義係用於說明且定義敘述本發明所用各名詞之意義及範圍。 •’有效量’’意指對預防、減輕或改善疾病之症狀有效，或延長治療者之壽命有效之量。 π鹵素π意指氟、氯、溴或碘。 -10- 200301696- 發明說明續頁 ⑺ "雜原子π意指選自N、0及S之原子。 ’’IC5Gn係指抑制50%特定測量之活性所需之特殊化合物之濃度。IC5G可特別如後續所述般測量。 π烷基”係指直鏈或支鏈飽和脂系烴。”低級烷基”係指 CVC6烷基，且包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、2-丁基、戊基、己基等。通常，低級烷基較好為C「C4烷基，且更好為CrC3烷基。 π烷氧基π係指烷基。 •’低級烷氧基”係指-O-CrG烷基。 ” 5-6-員不飽和環’’係指其結構之特徵為所有使用之價鍵均未滿足之5-或6-員閉環之有機化合物。” 5-員不飽和環” 一詞較好係指環戊烯。π 6-員不飽和環”一詞較好係指苯。 ” 5-或6-員飽和環”係指其結構特徵為其中所有使用之價鍵均滿足，且閉環之至少一員為雜原子（如S、Ν及〇）之5-或6-員閉環之有機化合物。” 5-員飽和環” 一詞較好係指二哼茂或呋喃。π 6-員飽和環π —詞較好係指吡喃。 ’·醫藥可接受酯”係指具有羧基之經一般酯化之式I化合物，該酯維持式I化合物之生化效力及性質，且在活體（有機體）中斷鏈成相對用之活性羧酸。與酯類及釋出醫藥化合物之酯類用途有關之資料列於前藥之設計，Bundgaard H ed. (Elsevier，1985)。亦見於 Η. Ansel 等人之醫藥藥劑形式及藥物輸送系統（第6版，1995)，第 108-109頁；ICrogsgaard-Larsen等人之藥物設計及發展手冊（第 2版，1996)，第 152-191 頁。 200301696- 發明說明續頁 ⑹

"醫藥可接受鹽”係指保有本發明化合物之生化效力及性質，且係由適用之無毒有機或無機酸，或有機或無機鹼形成之一般酸加成鹽或驗加成鹽。酸加成鹽之實例包含由無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫琪酸、硫酸、胺基績酸、罐酸及硝酸衍生者，及由有機酸如對-甲苯績酸、水楊酸、甲燒續酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等衍生者。鹼加成鹽之實例包含由銨、鉀、鈉及季銨氫氧化物如四甲基銨氫氧化物衍生成者。醫藥化合物（亦即藥物）化學改質成鹽為醫藥化學中習知之技術，以獲得化合物經改善之物理及化學安定性、吸濕性、可流動性及溶解度。例如見H. Ansel等人之醫藥藥劑形式及藥物輸送系統（第6 版，1995)，第 196及 1456-1457 頁。 ”醫藥可接受”如醫藥可接受之載劑、賦型劑等意指對於投要特定化合物之標的為醫藥可接受且實質上無毒.。

經取代烷基中之π經取代π意指可在一或多位置處發生取代，且除非另有說明，各取代位置處之取代基係獨立的選自特定之選擇。 π治療有效之量•’意指本發明之至少一種化合物可明顯抑制人類腫瘤細胞（包含人類腫瘤細胞素）增生及/或預防突變之量。_ 有利列舉之本發明化合物顯示IC5〇自約0.5 μΜ至約300 μΜ。本發明之化合物係用於治療或控制細胞增生之疾病，尤其是腫瘤疾病。此等化合物及含該化合物之調配物可用於 •12- 200301696- 發明說明續頁 ⑺ 治療或控制實心腫瘤，例如乳房、結腸、肺部及前列腺腫' 瘤。本發明化合物之醫藥有效量意指可有效預防、減輕或改善疾病之症狀，或延長治療之標的存活之化合物量。治療有效量之決定為熟習本技藝者所習知。本發明化合物之治療有效量或劑量可廣泛的改變，且可依技藝中已知之方式決定。該劑量將依各特殊狀況調整至個別需求，包含欲投藥之特定化合物、投藥路徑、欲治療之症狀以及治療之病患。通常，當口服或非腸胃投藥於體重約70公斤之成人時，每日劑量約10毫克至約10,000毫克，較好約200毫克至約1,000毫克應較適當，但若需要亦可超過上限。每曰劑量可以以單一劑量或分離之劑量投藥，或針對非腸胃投藥，其可連續注射。本發明之一具體例與式I之化合物及其醫藥可接受鹽及醋有關

其中 Z!、忑2及Z3各獨立選自C|-C6烷氧基、-ch2〇ch3& -CH2〇CH2CH3、或Zi、冗2或Z3之一為-Η，且另二者各 -13 - 200301696- ⑻ 發明說明續頁獨立選自C「C6烷基、CVC6烷氧基、-C1、-Βγ、-F、-CF3 、-CH2〇CH3、-CH2〇CH2CH3、、-CH2-嗎啉、-〇R2、-CH2R2、-〇CH2CF3、-〇CH(CH3)CH2〇H及-C〇OQ ，其中 Q係選自七及Ci-h烷基，或Zi、z24 Z3之一為-Η，且另二者與其視情況取代之苯環之二碳原子及其間之鍵一起形成含有至少一個選自S、Ν及0雜原子之選自5-及6-員不飽和環，及5-至 6 -員飽和環，其中 ΙΜ系選自-F、-〇CH3、-N(CH3)2及含有至少一個選自S、N 及〇雜原子之不飽和5-員環，其中 R2為3-至6-員飽和環，且丫！及Y2各獨立選自-Cl、-Br、-N〇2、-ON及OCH。與式I之化合物有關之特定具體例中，Y2各獨立選· 自-C1 及-Br·。

本發明與式I化合物有關之另一特定具體例中，Zi、Z2 或Z3之一為-Η，且另二者係獨立選自（:^心烷氧基、-OCH2CF3 及-〇CH2CH2F。本發明與式I化合物有關之另一較佳具體例中之Zi、z2 及Z3各獨立-選自CVC6烷氧基或、Z2或Z3之一為-Η，且另二者係獨立選自Crq烷基及（：「(：6烷氧基。本發明另一較佳具體例中亦提供至少一種選自式II之化合物 200301696- 發明說明續頁 (9)

及其醫藥可接受鹽及酯，其中

Z4係選自（VC2烷基、CVC5烷氧基、-〇H、-SCH3、-CF3、 -N〇2、-C〇〇Q2、-N(CH3)2、-〇CH2-苯基、-Cl、-Br、-F 、-OCHfsOOQi、含有至少一個選自S、〇雜原子之5-及6-員環，其中 Qi係選自-Η、-NH2及CrC6烷基，其中 Q2係選自-Hi CrQ烷基， Υι及丫2係獨立選自-C1、·Βγ、-^〇2及-CN，

其條件為當Υ2均為-C1時，則Ζ4不為-C1、條件為當及Y2均為-N〇2時，Z4不為-N〇2，且條件為當Yi及丫2均為-CN時，則Z4不為-CN。尤其，本發明係關於選自下列群組之式I化合物： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,3,4-三甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-今唑； b) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(2,3-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； c) 4,5-雙-(心氣笨基）-2-(2,5-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； -15- 200301696- 發明說明續頁 ⑽ d) 3-[4,5-雙氯笨基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4·曱氧基· -苯甲酸乙醋； e) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟-6-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； f) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-莕-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑； g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,4-二甲基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-味也; i) 2-苯并[1，3]二哼茂-5-基-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； j) 2-(3-溴-4-甲氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪吐； 1<)4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,5-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-11 咪唑； l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1士味也； m) 4,5-雙（4-溴笨基）-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪吨； η) {3-[4，_5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-曱氧基-苯氧基}-乙酸乙酯；〇) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲基笨基）-4,5-二氫 -1 Η -咪σ全； Ρ) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(2-乙氧基-4-氟笨基）-4,5-二氫-1Η- 200301696- 發明說明續頁 (i〇咪唑； q) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫 -1Η-咪唑； r) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基-2-丙氧基苯基）-4,5-二鼠-丨Η - 峻， s) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑； t) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二異丙氧基苯基）-4,5-二氫 < 咪唑； u) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-味也；及 v) ' 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽。本發明亦關於選自包含下列群組之式I化合物： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1 Η-咪唑； ( b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丁氧基-4-甲氧基苯基）-4,5--氣-1 Η -味σ全， c) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2·甲氧基苯基）-4,5-二氫-1 Η -咪σ坐； d) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲氧基笨基）-4,5-二氫-1 Η -咪吐； e) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(2-異丙氧基-5-甲氧基笨基）-4,5- · 二氫-1 H-咪唑； -17- 200301696- 發明說明續頁 (12) f) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基苯基）-4，f -一鼠-1 Η -。豕， g) 2-(4-氯-2-乙氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基M，5-二氫-1H-咪唑； h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫-1 H-咪唑； i) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基苯基 )-4,5-二氫-1H-咪唑； j) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-—氣-1 Η -σ生， k) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1 Η -咪4 ; l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(1-乙基丙氧基）-4-甲氧基苯基 ]-4,5-二氫-1Η-咪唑； m) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二 SL · 1 Η -» η) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5--氣-1 Η -味 σ坐，〇) 4,5-雙-(4-氰基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基笨基） -4,5-—氫-1Η-咪唑； ρ) 4-[5-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-4-基]-芊腈； q) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基Μ-曱氧基苯基 ]-4,5-二氫-1Η-咪唑，鹽酸鹽； 200301696^ 發明說明續頁 (13) r) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-色滿-8-基-4,5-二氫-1H-咪唑；’ s) 4,5 -雙-(4-氣 + 基）-2-(2,3 --一鼠 + 并咬喃-7 -基）-4,5 - — ML -1H-咪唑； t) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙基-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1 Η -咪σ坐； u) 4，5 -雙-(4 -鼠尽基）-2 - (2 -乙氧基-4 -乙基不·基）-4，5 -二氮 -1Η-咪唑；及 ν) 4,5-雙（4-氯苯基）-2·(2-乙氧基-4-甲基苯基）-4,5-二氫 -1Η·咪唑。本發明亦關於選自·下列群組之式I化合物： a) {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2·基]-3-乙氧 •基苯基}-二甲基胺； b) (2-{2-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基卜乙基）-二甲基胺； c) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-環戊基氧基-4-甲氧基苯基 )·4,5-二氫-1H-咪唑； d) l-(2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5- ^ 甲氧基苯氧基}乙基）-1Η-咪唑； e) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基苯甲酸乙醋； Ο 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基苯基）-4,5- 二氫-1 Η-咪唑； ’ g) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(5-乙氧基甲基-2-甲氧基苯基）、 -4,5- -»-氣-1 Η -味嗤， -19 - 200301696，發明說明續頁 (14) h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基-5-甲氧基曱基苯基） -4，）-—氣-1 Η -σ生，〇 4-{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-4-甲氧基爷基}嗎琳； J) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基甲基-2,4-二甲氧基苯基 )-4,5-二氫-1Η-咪唑； k) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯基}-甲醇； l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基） -4,5-二氫-1H-咪唑； m) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基苯基卜甲醇； η) {3-[5-(4-氯苯基）-4-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲氧基甲基苯基卜甲醇；〇) 2-(3,5-雙-甲氧基甲基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1 Η -咪哇； ρ) {3-[4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-5-羥基甲基苯基卜甲醇； q) 3-[4,5·雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基：苯甲酸鈉； r) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基卜乙酸鈉； s) 3-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-曱氧基 -苯甲酸鈉； •20- 20030169B- 發明說明續頁 (15) t) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基M，5-二氫-1H-咪唑；及 u) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,6-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1：»-咪唑，三氟乙酸鹽。本發明另一具體例係關於選自包含下列群组之式I化合物： a) 2-(4-氯-2-異丙氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 -1-咪吐； b) 2-(5-氯-2-異丙氧基苯基M，5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； c) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯 •基]-4,5-二氫·1Η-咪唑； d) 4,5-雙-(心溴苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-4,5-二氫-1Η-咪唑； e) 2-{2-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基卜丙-1H-醇； f) 4,5-雙-(4-乙炔基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基） -4,5-二氫-1H-咪唑；及 g) 4-(4-氯苯基）-5-(4-乙炔基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯美）·4,5·二氫-1H-咪唑。本發明另一具體例係關於選自下列群組之式II化合物： a) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑; b) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-甲基硫基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； -21 - 200301696- 發明說明續頁 (16) c) 2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1士咪唑-2-基]-酚； d) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； e) 2-(2-氯苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； f) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-酚； g) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙醋； h) 4,5·雙-(4-氯苯基）-2-(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； i) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑 j) 2-(心溴苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； k) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-對-甲苯基-4,5-二氫-iH-咪唑； l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； m) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪峻； η) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-酚；〇) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪口生；

p) 2-(4-氯苯基）-4,5-雙-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑； q) 2-(4 -氣各基）-4,5 -雙- (4-散基尽基）-4,5 -二致-1Η -味吐， r) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； s) 4,5-雙_-(4-氯苯基）-2-(4-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑；及 t) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(4-乙氧基苯基）-4,5-二氫咪唑。最後，本發明亦關於選自包含下列群組之式II化合物： a) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(4-甲基硫基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； -22- 200301696- 發明說明續頁 (17) b) 4-[2,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫-3H-咪唑-4-基]•芊腈； c) 4-[2-(4-氯苯基）〇-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-3H-咪唑-4-基]-苄腈； d) 2,4-雙-(4-氯苯基）-5-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； e) 4-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基苯基）-5-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； f) 2-(2-芊基氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪

口坐； g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2·乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； i) · 2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙醯胺； J) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪-唑； k) {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸乙酯； l) {2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-11^-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙醋； πι) 4,5-雙/(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，鹽酸鹽； η) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-異丙氧基苯基）-4,5·二氫-1Η-咪吐，鹽酸鹽；〇) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3^比咯啶-1-基苯基）-4,5-二氫-1Η- -23 - 200301696- (18) I發明說明續頁咪咬; p) {2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸鈉； q) {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸鈉； r) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸鈉； s) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-鄰-甲苯基-4,5-二氫-1H-咪唑；及 t) {2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯基}-二甲基-胺。以抑制MDM2-p53作用之能力為準，上式I及上式II之化合物可用作治療細胞增生之醫藥，尤其是治療癌症。因此，如先前所述，含有式I或式II化合物之醫藥亦為本發明之目的，以及製造該醫藥之方法，該方法包括將一種或多種式 [之化合物或一種或多種式II之化合物，及若需要之一種或多種其他治療上有價值之物質藉由例如將式I或式II之化合物與醫藥可接受載劑及/或賦型劑合併，加於未經精練投藥之型式中。該醫藥組合物可經口服投藥，例如以鍵劑、包衣鍵、細顆粒、硬質或軟質膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。投藥亦可經寘腸進行，例如使用栓劑；局部或經皮，例如使用軟膏、乳膏、凝膠或溶液：或非腸胃例如使用可注射溶液之靜脈、肌肉内、皮下、腦瘠髓膜内或經皮投藥。再者，投藥可舌下進行或以氣溶膠進行，例如噴霧之形式。針對錠劑、包衣錠、細顆粒或硬質膠囊之製備，可使本發明 -24- 200301696- 發明說明續頁 (19) 之化合物與醫藥惰性、無機或有機賦型劑預混合。鍵劑、細顆粒或硬質膠囊適用之賦型劑實例包含乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其鹽。軟膠囊適用之賦型劑包含例如植物油、蠟、脂肪、半固態或液態多元醇等；然而，依據活性成分之性質，可能對於所有軟質膠囊均不需要賦型劑。對於製備溶液及糖漿，可用之賦型劑包含例如水、多元醇、轉化糖及葡萄糖。對於注射溶液，可用之賦型劑包含例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。對於栓劑及局部或經皮應用，可用之賦型劑包含例如天然或硬質油、蠟、脂肪及半固態或液態多元醇。醫藥組合物亦可含防腐劑、溶解劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、調色劑、‘加味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、塗佈劑或抗氧化劑。如前述，其亦可含其他治療上有價值之藥劑。必要的是製造製劑中所用之所有賦型劑均需無毒。較佳之使用形式為靜脈、肌肉内或口服投藥，最佳者為口服投藥。式I或式II之化合物之劑量為依特定活化成分之性質、年齡及病患之需要及使用之方式而定之有效量。通常，當對重量約70公斤之成人口服或非腸胃投藥時，適當之每日劑量應為約10毫克至約10,000毫克，且較好為約200 毫克至約“000毫克，但若需要亦可超過上限。每曰劑量可以以單一劑量或分開之劑量投藥，或者針對非腸胃投藥，可以連續注射提供。本發明亦關於包括作為活性成分之式[或式II化合物及醫藥可接受載劑之醫藥組合物。 -25 - 200301696- 發明說明續頁 (20) 該醫藥組合物可適用於口服或非腸胃投藥。本發明另依具體例係關於式I之化合物或式II之化合物在製備醫藥化合物上之用途。較佳具體例中，本發明之用途係用於治療增生之疾病，更好係用於治療癌症，最好用於治療乳房、結腸、肺部或前列腺腫瘤。本發明另一具體例係關於治療細胞增生性疾病之方法，包括依需求對病患投藥治療有效量之式I或式II之化合物。

依較佳具體例，該方法係用於治療癌症。依最佳具體例，本發明之方法係用於治療乳房、結腸、肺部或前列腺腫較好，式I之化合物及式II之化合物係用於治療。本發明之化合物可依提供之製程，依下列反應圖製備。起始之化合物為技藝中已知，且為市售。下列提供之定義為合成反應圖中所用者：

V1、V2、V3、V4、V5各獨立選自包含：氫、-OV6、-SV7 、-NV8V9、-C〇NV8V9、-C〇〇V10、鹵素、硝基、三氟甲基、CrC6烷基（可視情況以V11取代）及環烷基； V1、V2—起可形成具有一或多個雜原子之雜環（可視情況以V1G取代）之部分； V2、V3—起可形成具有一或多個雜原子之雜環（可視情況以V1G取代）之部分； Y1、Y2可獨立選自下列之基：-C卜-Br、硝基、氰基及-CCH ; V6為選自包含氫、C「C6烷基（可視情況以V11取代）及環烷基； -26- 200301696- (21) 發明說明續頁 V7係選自包含下列之基··氫及CrC6烷基； V8、V9各獨立選自包含下列之基：氫、0^(：6烷基、環烷基；或

Vs、V9—起可形成具有一或多個雜原子之雜環之部分； V1G係選自包含氫、（^-(：6烷基及環烷基； V11係選自包含下列之基·· -C〇NV8V9、-NV8V9、-c〇〇v10 、芳基、鹵素、Ci-Cs烷氧基、嗎啉基及5-員雜環基較佳者為式I之順式異構物。

反應圖I

式2之許多芊腈為市售。其係使用在乙醇中之HC1氣體轉化成亞醯胺酸鹽（3)。反應之速率依苯基環上之取代基而定。當Vl#H時，可能需要在HC1存在下使反應進行較長時間。亞醯皞酸鹽（3)與1,2-二胺（4)之縮合係在40-100°C下，於鹼如三乙胺存在或不存在下，在乙醇中進行。式4 (Yl = Y2)之内消旋-1，2-二胺為已知之化合物，且係依據文獻（見 Jennerwein，M.等人、Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114，347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, -27- 200301696- (22) 發明說明續頁 1-40)中之程序製備。若需要製備其中Y1共Y2之式4之1，2-二胺，則針對現有程序（參考上述）進行改良。可使用苯醛及内消旋-1,2-雙（2-羥基笨基）-乙烷-1,2-二胺之等莫耳混合物，獲得1,2-二胺之混合物（反應圖II)。接著與式3之化合物反應，獲得產物之混合物。所需之化合物（1)可藉由製備用層析技術與混合物分離。

反應圖II

亞醯胺酸鹽（6)可使用含四氟硼酸三乙基氧鹽之二氯甲淀（反應圖III)、技藝中已知之方法（Weintraub，L·; Oles，S. R.; -28 - 200301696- 發明說明續頁 (23)

Kaiish, N. J.〇rg. Chem. 1968, 33，1679-1681)，自式 5之醯胺製備。接著依與imidate(3)相同之方式，使該亞醯胺酸鹽（6) 與二胺（4)縮合。

反應圖III

式I之化合物可藉由苯甲酸(7)與1，2-二胺（4)之縮合反應（反應圖IV)直接製備。產率低且因此可在亞醯胺酸鹽（3及4) 之製備方法無法使用下使用（見Hammouda，H. A·; Abd-Allah， S.O.; Sharaf，M. A. F. Egypt· J. Chem. 1987，30，239-247)。

反應圖IV

式2之芊腈（反應圖I)可依據下列方法製備。 -29- 20030169B- (24) 發明說明續頁式9之芊腈（V可為任一適用之基，如V1、V2、V3、V4或V5) 可使用慣用之方法（反應圖V)，以V6X (X=C1、Br、I)使酚8 烷化製備。苯氧化物陰離子係藉由鹼如碳酸絶或碳酸鉀產生。反應一般係在溶劑如乙醇之回流溫度下進行。V6亦可使用 iMitsunobu 反應導入（例如見 Hughes，D. L. Org. React. 1992, 42, 335-656)。

反應圖V

芳系醛10 (V可為任一適用之基，如V1、V2、V3、V4或V5) 可使用文獻中之程序（Karmarkar, S. N; Kelkar，S. L.; Wadia，M. S. Synthesis 1 985，510-512; Bergeron，R. J.等人、J· Med. Chem.1999, 42, 95-108)，轉化成芊腈。接著可使用V6X (X=C1 、Br、I)或Mitsunobu反應導入V6基，獲得芊月f 1 1(反應圖VI)。反應圖VI

式13之自化物可藉由使酚（12)溴化或碘化製備（反應圖 VII，V可為任一適用之基，如V1、V2、V3、V4或V5)。可使用反應條件如N-溴丁二醯胺/四氫呋喃或碘/乙酸鉈（例如 200301696^ (25) 發明說明續頁見 Carreno，M. C·; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997, 1241-1242; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976，1161-4)。接著可使用 V6X(X=C1、Br、I)或 Mitsunobu反應導入V0基，將芳系鹵化物轉化成相對應腈之方法為技藝中已知（例如見〇kano，Τ.; Iwahara，M·; J·，Synlett 1998,

2 4 3) °鹵化物1 3 (X ’ = B r、I)之氰化係使用氰化鋅’以觸媒如肆（三苯膦）鈀達成°可使用溶劑如二甲基甲酿胺，且反應溫度為80-1 l〇t。

反應圖VII

X， NBS, THF A 3 l2, TIOAC

1. V6X，鹼，醇或 Mitsunobu rxn -^ 2. Zn(CN)2, Pd(0) 13

N

OV6 11 X，= Br，1

反應圖v⑴中’可利用使用HNV8V9及纪觸媒使芳系鹵化物胺化，獲得式15之爷猜（例如見Hards，M. C.; Geis，〇·; Buchwald，S· L· J.〇仏 Chem· 1999, 64, 6019)。

反廐圖VILL

式1 1之各種芊腈（v可為任一適用之基，如V1、v2、V3、 -31 - 200301696- (26) 發明說明續頁 V4或V5)可藉由苄腈（16)之親核取代（反應圖9)製備。進行讀轉化之程序係於文獻中提出（例如見X =F: Wells, K. M.; Shi， Y.-J.; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6439-6442; X=N02. Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F.; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421， 1992) 〇

反應圖IX

N

OVs - X = F, N〇2 16

V

可使用5-溴異苯二酸之甲酯製備各種3,5-二取代之芊腈 (18)(其中 W=-CH2OV6、-CH2NV8V9、-CH2-(嗎啉）、-CONV8V9 、-C〇OV1Q(反應圖x)。適當之官能基轉換（FGT)可將酯基團轉化成各種其他基（例如羧酸、醯胺、醇、鹵化物、醚、胺等），如技藝中已知。

為製備其中V1、V2、V3、V4或V5=OV6之式21之；腈，因此使用以適當之V0X(X=C丨、Br、I)使二醇（19)依序烷化。接著使用氰化鋅及pd(0)觸媒將溴化物（20)轉化成腈（21)(反應 •32- 200301696- (27) 發明說明續頁

圖 XI)。反應圖XI

自3-溴-5-曱基酚製備3-溴-5-甲氧基-苯基-甲醇之方法

(見 Claudi，F.等人，J. iMed. Chem. 2000, 43, 599-608)適用於提供式24之各種苄腈（反應圖XII)。酚22可以V6X(X=a、Br、I) 烷化。使用過錳酸鉀使甲基氧化，獲得羧酸（23)。控制羧酸基團可獲得各種基，如醯胺、醇、鹵化物、彌、胺、等。接著使用氰化鋅及Pd(0)觸媒，將溴化物轉化成腈（24)。反應圖XII

Br Br

本發明包含下列實例。結構式如下。針對結構式，經了解具有可用電子之氧及氮原子於其上具有氫鍵，如化合物名稱所顯兩。實例實例1 4,5-雙-(4-氩茇基）-2-(2-甲氣基笨基）-4,5-二1 -1Η-咪唑使氣化氫氣體通過冷卻至0°C之含2-甲氧基芊腈（760毫 -33 - 200301696^ (28) 發明說明續頁克’ 5.708¾莫耳）無水乙醇（125毫升）溶液。3.5小時後’停止氯化氫氣體，且使反應混合物在室溫授拌隔夜。移除溶劑’且將殘留物分散於乙醚中，獲得甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（865毫克，70%)。其係未經進一步純化使用。使含内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷]，2-二胺（50毫克， 0.178毫莫耳）（依據 Jennerwe丨η, M·等人 Cancer Res· Clin. Oncol· 1 988, 1 14, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40所述之程序製備）及2-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（38.4毫克’〇· 178毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液於回流下加熱18小時。移除溶劑，且將殘留物置於二氣甲烷（10毫升）中。反應混合物以碳酸氫鈉溶液（1毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。以快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以 1% 甲醇 / 二氯甲烷溶離）純化粗殘留物，獲得4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-甲氧基苯基卜4,5·二氫-丨士咪吐（59毫克’ 84%)。HR-MS (ES， 111/2)(：22义9乂〇(：12[(^1+^1)+]之計算值 397.0870’實測值 397.0870。實例2 依實例1中所述類似之方式’獲得如下之化合物： a) 4,5-雙-(4·氯苯基）-2-(2-甲基硫基苯基Μ,5-二氫-1H-咪峻，由内消旋-1,2-雙-(4-氣笨基）乙烷-1，2-二胺及2-甲基硫基芊腈製備。HR-MS EI，m/z) C22Hi6N2SC12 [(Μ-2Η)+] 計算值410.0411，實測值410.0423。 b) 2-[4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-二氫-1H-咪吐-2-基]紛，自内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及2-羥基：f腈製備 200301696- 發明說明續頁 (29) 。HR-MS (EI，m/z) C21H14N2〇C12 [(Μ-2ΗΓ]計算值 380.0483 ，實測值 380.048 1。 c) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及2-氟苄腈製備。HR-MS(EI，m/z)C21H15N2Cl2F(M+)計算值 384.0596，實測值 384.059 1。

d) 2-(2-氯苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及2-氯苄腈製備。HR-MS (ES，m/z) C21H16N2C13 [(M+H)+]計算值 401.0375 ，實測值 401.03 77。 e) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]酚，自内消 •旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及3-羥基芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C2lH16N2〇Cl2 (M+)計算值 382.0640，實測值 382.063 1。

f) 3-[4,5·雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯，自内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及3-氰基苯甲酸製備。HR-MS (ΕΙ，m/z) C24H20N2〇2C12 (Μ + )計算值 438.0902，實測值 438.090 1。 g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋雙-(4-氣笨基）乙烷-1,2-二胺及3-氟苄腈製備。HR-MS (EI，m/z) C21Hi5N2C12F (M+)計算值 384.0596，實測值 384.0588。 h) 4,5 -雙-(4-氣+基）-2-(3-甲乳基豕基）-4,5 -二鼠-味峻，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及3-甲氧基 •35· 20030169B- (30) 發明說明續頁芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C22Hi8N2〇C12 (M+)計算值 396.0789，實測值 396.0796。 i) 2-(4-溴苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷二胺及4-溴节腈製備。HR-MS (FAB，m/z) C21H16N2Cl2Br (Μ+)計算值 444·9875，實測值449.9877。 j) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-對-甲苯基二氫· 1 Η-咪吨，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及4-甲基苄腈製備。HR-MS (EI，m/z) C22Hi6N2C12 [(Μ.2Η)Ί計算值 378.0690 ，實測值 378.0689。 k) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及4-甲氧基芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C22H16N2〇C12 [(M-2H)+]計算值 394.0639，實測值 394.0644。 l) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(4·氣苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-溴苯基）乙烷-1，2-二胺（依據Jennerwein， Μ·等人 Cancer Res· Clin· Oncol. 1988，114，347-58; Vogtle, F.; Goidschmitt，E. Chem. Ber. 1976, 109，U40所述之程序製備）及 4-氣芊腈製備。HR-MS (FAB，m/z) C2lH16N2ClBr2 [(Μ+ΗΓ]計算值 488.9368，實測值 488.9368。 m) 4-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氩-1H-咪唑-2-基]酚，自内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及4-羥基辛腈製備。HR-MS (EI，m/z) C21H14N2〇C12 [(M-2H)+]計算值 380.0483 ，實測值 380.048 1。 -36- 20030169B- (31) 發明說明續頁 η) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫“Η-味唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及4-三氟曱基芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C22H15N2C12 F3 (M+)計算值 434.0565，實測值 434.0567。〇) 2-(4-氯苯基）-4,5-雙-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋·1，2-雙-(4-硝基苯基）乙烷-1,2-二胺（依據 Jennerwein，Μ·等人 Cancer Res. Clin. Oncol. 1 988，1 14, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40所述之程序製備）及4-氯芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C21H15N4〇4C1 (M+)計算值 422.0782，實測值 422.0778。 p) 2-(4-氯笨基）-4,5-雙-(4-氰基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氰基苯基）乙烷-1,2-二胺（依據 Jennerwein，M.等人 Cancer Res· Clin. Oncol· 1988，114, 347-58; Vogtle, F.； Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40所述之程序製備）及心氣笮腈製備。HR-MS (EI，m/z) C23H15N4C1 (M+)計算值 382.0985，實測值 382.0990。 q) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-硝基苯基M，5-二氫-1 Η-咪咬’由内消旋-U2-雙-(4-氯苯基）乙·烷-1，2-二胺及4-硝基亨腈製備。HR-MS (El, m/z)〔2ΐΗ"Ν3〇Αΐ2 [(Μ-2Η)”計算值 409.0385，實測值 409.0385。 r) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(心氟苯基卜4,5-二氫-1H-咪唆’由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙坑]二胺及心氟辛腈製備。HR-MS (EI，m/z) C21H13N2CI2F (M+)計鼻值 384.0596 ’ 實測值 384.0605。 •37- 200301696- (32) 發明說明續頁 s) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基苯基M，5-二氫-1H-咪唆，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷]，2-二胺及心乙氧基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C23H21N2〇C12 [(M+H)]計算值 41 1.1025，實測值 41 1.1029。 t) 4 5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲基硫基苯基M，5-二氫·1Η-咪 u) v) 咬，由内消旋-1，2-雙氯笨基）乙燒- I，2-二胺及心甲基 > 立 # 腈製備。HR-MS (ES，m/z) C22H丨6N2Ci2S [(Μ-2Η)+] 硫I f 算值 410.0409，實測值 410.0411。^他^氯苯基）-2-(2,3,4-三甲氧基苯基）-4,5-二氣-11 4,5 ^ ^ 由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及咪咬， > 璆氧基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C24H23N2〇3C13 ? 3,4-; 1 … ，計算值 457.1081，實測值 457.1084。 J 氟苯基）-2-(2,3-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H- 4,5- ^ n f ώ内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺·及2,3-咪峻，田

二甲 [(M十氧基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C23H2iN2〇2C12 H)+]計算值 427.0975，實測值 427.0979。

vv) 氯苯基）-2-(2,5-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H- 4,5-又 4 由内消旋-1，2-雙-(4-氣+基）乙燒-1，2-二胺及2,5-咪峻，w # 氧基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C23H21N2〇2C1: 計算值 427.0979，實測值 427.0975。 [4 5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-4-甲氧基 ^ 酸乙酯，自内消旋-1，2-雙-(心氯苯基）乙烷-1，2-二胺 ^ ' 及3氰基-心甲氧基笨甲酸乙δ旨製備。HR-MS (ES，m/z) 〇仏〇3(^2[(^1+[~1)+]計算值469,1080，實測值469.1078。 C25出3i -

-38- X) 200301696- (33) 發明說明續頁 y) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟-6-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及2-氟-6-甲氧基芊月青製備。HR-MS (ES，m/z) C22H18N2〇C12F [(M+H)+]計算值 415.0775，實測值 4 1 5.0778。

z) 4,5 -雙-(4-氣+基）-2-奈-2 -基-4,5 - —鼠-1H -味σ坐’由内消旋-i，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-1,2-二胺及莕-2-腈製備。 HR-MS (EI，m/z) C25H16N2C12 [(Μ-2ΗΓ]計算值 414.0690，實測值414.0684。

aa) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,4-二甲基苯基）-4,5-二氫-111-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及3,4-二甲基芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C23Hi8N2C12 [(M-2H)+] 計算值392.0847，實測值392.0847。 bb) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-lH-咪唑，由内消旋-l，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-l，2-二胺及3,4-二甲氧基芊腈製備。HR-MS (El, m/z) C23H18N2〇2C12 [(M-2H)+]計算值 424.0745，實測值 424.0743。 cc) 2-笨并[1，3]二哼茂-5-基-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷二胺及苯并[1，3]二 σ咢茂-5-腈製備。HR-MS (EI，m/z) C22Hl4N2〇2Cl2 [(Μ-2Ρ1Γ]計算值 408.0432，實測值 408.0432。 dd) 2-(3-溴-4-甲氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-[，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及3-溴-4-甲氧基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C22Hl8N2〇2Cl2Br· [(M+H)+]計算值 474.9975，實測值 474.9978。 -39- 200301696^ (34) 發明說明續頁 ee) 4,5-雙-(4-氯各基卜2-(3,5- —甲氧基木泰—氣-1H-味吐，由内消旋-1，2 -雙-(4 -氣卒·基）乙坑-1，2 -一胺及3,5« 二甲氧基爷腈製備。HR-MS (EI，m/z) C23HuN2〇2ci2 [(M-2H)+]計算值 424.0745，實測值 424.0742。 ff) 4 5-雙-(4-氯苯基卜2-(2，心二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1 Η-味4，由内消旋雙-(4-氯I基）乙坑-1,2-—胺及2,4，二甲氧基节腈製備。HR-MS (EI，m/z) C23Hl8N2〇2Cl2 [(Μ-2Η)Ί計算值 424·0745 ’ 實測值 424·0746 ° - gg) 4,5-雙-(4-，;臭苯基）-2-(2,4-二甲氧基表基）-4,5-—氮-1Η-咪唑，由内消旋-I，2·雙乂4-漠苯基）乙燒-I，2·二胺及2,4-二甲氧基爷腈製備。HR-MS (ES，m/z) C23H19N2〇2Br2 [(Μ·2Η)+]計算值 5 1 1.9735，實測值 5 1 1.9740。實例3 4-「2·5-雙-(4-氣笔>基二量· -3Η-咪咬-4-基於含内消旋-I，2·雙-(2-羥基苯基）乙烷-1,二胺（500毫克，2.047毫莫耳，依據 Vogtle, F·; Goldschmitt, E· Chem. Ber· 1976, 109,卜40所述之程序製備）之乙腈溶液中添加心氛基苯兹 (268.4毫克，2·047毫莫耳）及4-氯基苯醛（287·7毫克’ 2·047愛莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱12小時。冷卻至里溫後，真空移除溶劑。殘留物懸浮在3Ν硫酸中’且使反應混合物在回流下如熱2小時。冷卻至室溫後’以乙醜（1 Χ 5毫升）萃取移除水楊醛副產物。透明水層以5%氮氧化納落液中和，沉澱出二胺產物（ρΗ>9)。以過濾收集4-[丨，2-一胺基-2-(4-氣苯基）乙基]-芊腈（3〇〇毫克，56%)，以水洗条’且真 200301696- (35) 發明說明續頁空乾燥隔夜。其係未經進一步純化使用。使氯化氫氣體通過冷卻至〇°C之含4-氯-芊腈（1.0克，7.3 毫莫耳）之無水乙醇（丨〇〇毫升）溶液中。3小時後，停止氯化氫氣體，且使反應混合物在室溫攪拌1 6小時。移除溶劑，且將殘留物分散於乙醚中，獲得4-氯苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（1.1 2克，83% )。其係未經進一步純化使用。使含4-[1，2-二胺基-2-(4-氯苯基）乙基]-芊腈（81毫克，0.298 毫莫耳）及4-氯笨亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（55毫克，0.249毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液在72°C下加熱5小時。移除溶劑且將殘留物置於二氯甲烷（10毫升）中。反應混合物以1N氫氧化鈉溶液（1毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。以快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 3 2-63 μπι，60埃矽膠）（以0.5%甲醇/二氯甲烷溶離）純化粗殘留物，獲得4-[2,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-3Η-咪唑-4-基.]芊腈 (62 毫克，76%)。HR-MS (EI，m/z) C22H15N3C12 (Μ+)計算值 391.0643，實測值 39 1.0648。實例4 依與實例3所述類似之方式進行，獲得下列化合物： a) 4-[2-(4-氯苯基）o-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-3H-咪唑-4-基] 苄腈甴内消旋-1,2-雙-(2-羥基苯基）乙烷-1,2-二胺、 4-氯苯醛、4-氰基苯醛及4-氯芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C22H15N4〇2C1 (M+)計算值 402.0883，實測值 402.0884。 b) 2,4-雙-(4-氯苯基）o-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(2-羥基苯基）乙烷-1,2-二胺、4-氯苯醛、4- 200301696- 發明說明續頁 (36) 硝基苯醛及4-氯芊月膏製備。HR-MS (EI，m/z) C21H15N3〇2C12 (M+)計算值 41 1.0541，實測值 41 1.045 1。 c) 4-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基苯基）-5-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(2-羥基苯基）乙烷-1，2-二胺、4-氯苯醛、4-硝基苯醛及4-甲氧基ΐ腈製備。 HR-MS (ES，m/z) C22H18N3〇3C1 (Μ+)計算值 407.1037,實湏《J 值 407.1037。

實例5 基氣某笨基）-4,5-雙-(4-氣笨基V4,5-二g. -1H-咪唑含2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-酚（30毫克，0.07 83毫莫耳）之3毫升乙醇溶液中添加碳酸鉀（16毫克， 0. Η 7毫莫耳）、苄基溴（11微升，0.0940毫莫耳）及四丁基銨碘（3毫克，0.1毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱54 小時。每24小時再添加芊基溴（1 1微升）及碳酸鉀（〖6毫克）

。冷卻至室溫後，移除溶劑且將殘留物置於二氯甲烷中。溶液以水、食鹽水洗條，且以無水硫酸鈉脫水。接著過；慮固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SiiTM 32-63 μιη，60埃矽膠）（以1-6%甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得2-(2-芊基氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氩 -1Η-咪唑（L6.3 毫克，44%)。HR-MS (ES, m/z) C2SH23N2〇C12 [(Μ+ΗΓ]計算值 473· 1 185，實測值 473.1 1 83。實例6 、依與實例5所述類似之方式進行，獲得下列化合物： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑 -42- 200301696- (37) 發明說明續頁 ------ (26%)，由 2-[4,5,雙-(4-氯苯基 M，5-二氫味唑-2-基]\ 酚及碘乙烷製備。HR-MS (ES，m/z) C23H21N2〇C12 [(M+H)+] 計算值411.1024，實測值4U.1030。 b) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-異丙氧基苯基）·4,5·二氫-1H-咪吐（38%) ’ 由 2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4，5-二氫-1味-2-基]酚及 2-碘丙烷製備。HR-MS (ES, m/z) C24H23N2〇C12 [(Μ+ΗΓ]計算值 425.1 1 8 1，實測值 425.1 1 85。 c) 2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]苯氧基} 乙酿胺（59%)’ 由 2-[4,5 -雙-(4-鼠 + 基）-4,5 -二鼠-1Η -味吐·2· 基]酚及2-溴乙醯胺製備。HR-MS (ES，m/z) C23H20N3〇2C12 [(M+H)+]計算值 440.0927，實測值 440.0931。實例7 4,5-雙-(4->臭尽基）-2-(2-異丙氣基笨基）-4,5-二氫-1H-咪岭使含2-氰基酚（5克，41.55毫莫耳）、碳酸絶（27.1克，.83.10 愛莫耳）及2-琪丙坑（7.634毫升，74.79毫莫耳）之丙嗣（8〇毫升）反應混合物在6 0 °C劇烈攪拌下加熱。4 5分鐘後，傾析灰综色混合物’且真2濃縮丙銅層。加水溶解瘦酸铯，且以乙謎（3 X 200毫升）萃取產物。有機層以水、in氫氧化按、食鹽水洗；條，且以無水硫酸鈉脫水。接著過；慮固體，且真空濃縮；慮液。粗產物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 39-63 μπι ，60埃矽膠）（以5%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得無色液態2-異丙氧基芊腈（6.6克，99%)。使氯化氩氣體通過冷卻至0C之含2 -異丙氧基：^腈（6.6 克，40.49毫莫耳）之無水乙醇溶液。30分鐘後，停止氣化 200301696^ (38) 發明說明續頁氫氣體。反應瓶以鐵氟龍塞子密封，且在室溫攪拌3天。該瓶冷卻至0 °C並移除塞子。移除溶劑，獲得淡黃色之油 (10.1克）。將其分散於乙醚（100毫升）中，獲得白色固體。以過濾收集2-異丙氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（9.17克， 9 2%)，以乙醚（3 X 25毫升）洗滌，且真空乾燥。其係未經進一步純化使用。含三乙銨（558微升，4毫莫耳）之乙醇（3毫升）溶液中添加内消旋-1，2-雙-(4-溴苯基）乙烷-1,2-二胺（370毫克’ 1.0毫莫耳）及2-異丙氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（268毫克，1.1毫莫耳）。反應混合物在140°C且壓力為5 psi之Smith Microwave設備上操作5分鐘，且在160°C及壓力10 psi下操作5分鐘。反應混合物以水稀釋，且以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取產物。有機萃取亦以1N鹽酸溶液（2 X 50毫升）、食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液，獲得褐色殘留物（590毫克）。將其置於20毫升二氯甲烷及乙醚（1: 1 比例）中，且攪拌1小時。過濾收集4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽（白色固體，390毫克，71%)，以乙醚（3 X 5毫升）洗滌。HR-MS(ES，m/z) C24H23N2〇Br2 [(M+H)”計算值 513.0172，實測值 513.0172。實例8 . {444,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氪-1H-咪唑-2-基1-笨氣基卜乙酸乙醋含4-羥基芊腈（1克，8.395毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中分別添加碳酸鉀（2.321克，16.79毫莫耳）及溴乙酸乙 200301696- (39) 發明說明續頁酯（1·1 17毫升，10.07毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌23小時。將其置於乙酸乙酯及乙醚（1: 1比）中，且過濾固體。遽液以水、食鹽水洗〉條，且以無水硫酸鈉脫水。接著過遽固體，且真空濃縮濾液，獲得（4-氰基苯氧基）乙酸乙酯。其不需進一步純化使用。

使氯化氫氣體通過冷卻至〇°C之含（4-氰基苯氧基）乙酸乙酯（1.48克，7.2 12毫莫耳）之無水乙醇（160毫升）溶液。6小時後，停止氯化氫氣體，反應瓶以鐵氟龍塞子密封。在室溫攪拌3天後，使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。真空蒸發溶劑，將殘留物分散於乙醚中，獲得白色固態產物。過濾收集（4-乙氧基碳亞醯胺基苯氧基）乙酸乙酯鹽酸鹽（1.74 克，84%)，且真空乾燥。其未經進一步純化使用。

使含内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷·1，2-二胺（500毫克， 1.778毫莫耳）及（4-乙氧基碳亞醯胺基苯氧基）乙酸乙酯鹽酸鹽（614毫克，2.134毫莫耳）之乙醇（15毫升）溶液在溫和回流下加熱24小時。冷卻至室溫後，移除溶劑，且將殘留物置於乙酸乙SS中。以碳酸氫鈉溶液、水、食鹽水洗；r條，且以無水硫酸鈉脫水。接著過；慮固體，且真空濃縮；慮液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 2-10%甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得{4-[4,5·雙-(4-氯苯基） -4,5-一鼠-1Η -味吐-2-基]-尽氧基}-乙乙酉旨（781¾克’ 94%) 。HR-MS (ES，m/z) C25H23N2〇3C12 [(Μ+ΗΓ]計算值 469,1083，實測值469.1079 。實例9 -45 - 200301696- 發明說明續頁 (40) 依與實例8所述類似之方式進行，獲得下列化合物： a) {2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸乙酯，由内消旋-1,2-雙-(4-氯笨基）乙烷-1,2-二胺及 2-羥基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C25H23N2〇3C12 [(M+H广]計算值 469.1080，實測值 469.1083。 b) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，鹽酸鹽，由内消旋-1，2-雙-(4-溴苯基）乙烷-1，2-二胺及 2-羥基芊腈製備。HR-MS (ES，m/z) C23H2iN2〇Br2 [(Μ+ΗΓ]計算值 499.0015，實測值 499.0023。 c) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑，鹽酸鹽，由内消旋-1，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-1,2-二胺及 3-羥基芊月f 製備。HR-MS (ES，m/z) C24H20N2〇C12 [(Μ-2ΗΓ]計算值 422.0953，實測值 422.0953。 d) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基卜乙酸乙酯，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷 -1,2-二胺及3-羥基-5-甲氧基芊腈製備。HR-MS (EI，m/z) C26H24N2〇4C 12 (M+)計算值 498.1 1 13，實測值 498.1 1 17。實例10 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(2-乙氣基-5-甲基笨基V4,5·二g -lH-咪唑含2-溴曱基酚（1克，5.346毫莫耳）之丙酮溶液（10毫升）中添加碳酸鉀（740毫克，5.346毫莫耳）及乙基碘（868微升。 10.69毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱12小時。移除溶劑獲得白色糊料。再將其置於乙醚（5毫升）及水（2毫升 )中。產物以乙醚（2 X 20毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5 -46 - 200301696- (41) 發明說明續頁毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。在過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 3 2-63 μηι，60埃石夕膠）（以5%乙酸乙酯/己燒溶離）純化，獲得 2-溴-1-乙氧基-4-甲基苯（940毫克，82%)。

在室溫下，於含2-溴-1-乙氧基-4-甲基苯（940毫克，4.37 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中添加氰化鋅（513.1 毫克，4.37毫莫耳）。藉由使氬氣通過2小時，對反應混合物除氣，接著添加肆（三苯膦）鈀（505毫克，0.437毫莫耳）。反應混合物於氬氣下，在90-100°C下加熱12小時。將漿料狀反應混合物置於乙醚（10毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以乙醚（2 X 30毫升）萃取。有機層以水（1 X 5毫升）、食鹽水（1 X 5毫升）洗條，且以無水硫酸鋼脫水。再過遽固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以10%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得2-乙氧基-5-甲基芊腈（232毫克，33%)。

在0°C下，使氯化氫氣體通過含2-乙氧基-5-甲基芊腈（200 毫克，1.24 1毫莫耳）之無水乙醇（20毫升）溶液。1小時後，停止氯化氫氣體，且密封反應槽。在室溫攪拌2天後，使反應槽冷卻至0°C且開啟。真空蒸發溶劑，將殘留物分散於乙醚中，-獲得2-乙氧基-5-甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽 (300毫克，99%)。其未經進一步純化使用。使含内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（346毫克， 1.231毫莫耳）、2-乙氧基-5-甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（300 毫克，1.231毫莫耳）及三乙胺（207微升，1.477毫莫耳）之乙 -47 - 200301696^ (42) 發明說明續頁醇（10毫〜升）溶液在回流下加熱4小時β移除溶劑，且將殘留物JL於二氣甲烷（2毫升）及碳酸氫鈉溶液（丨毫升）中。產物以二氯〒烷（2 X 2〇毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗；條’且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮 '慮液。殘留物以快速層析（Biotage系統，ICP-SilTM 32-63μπι， 60埃碎膠）（以70%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（410毫克 ’ 78。/。）。HR-MS (ES，m/z) C24H23N2〇C12 [(Μ+Η)Ί計算值 425.Π82，實測值 425.1 187。實例1 1 依與實例1 〇所述類似之方式進行，獲得下列化合物： a) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(2-乙氧基-4-氟笨基）-4,5-二氫-lH-咪唑，由内消旋-l，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-l，2-二胺及2-溴-5-氟酚製備。HR-MS (ES，m/z) C23H2〇N2OFC12 [(M+H)+] 計算值429.03 1，實測值429.0936。 b) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-1，2·二胺及 2-溴·5-氟酚製備。HR-MS (ES，m/z) C24H22N2〇FC12 [(M+H)+]計算值 443.1088，實測值 443.1089。實例12 > 4.5-噔-(4-氯笨基）-2-(4-甲氣基-2-丙氡基笨茱）-4,5-二氮-1^!- 含4,溴間苯二酚（1克，5.291毫莫耳）之丙酮（10毫升）溶液中分別添加碳酸鉀（732毫克，5.291毫莫耳）及1-碘丙烷（1.799 200301696- (43) 發明說明續頁克，丨0.58毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱6小時/ 移除溶劑，且將殘留物置於乙醚（50毫升）中。過濾白色固體，且真空濃縮；慮液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 3 2-63 ‘um，60埃矽膠）（以10%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得白色固態4-溴-3-丙氧基酚（693毫克，57%)。

含4-溴-3-丙氧基酚（500毫克，2.164毫莫耳）之丙酮（10毫升）溶液中添加碳酸鉀（299毫克，2.164毫莫耳）及甲基碘（674微升，10.82毫莫耳）。反應混合物溫和回流加熱1 2小時。移除溶劑，且將殘留物置於乙醚（50毫升）中。過濾白色固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 3 2-63 μπι，60埃矽膠）（以5-10%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得透明油狀卜溴-4-甲氧基-2-丙氧基苯（515毫克，97%)。

在室溫下，於含卜溴-4-甲氧基-2-丙氧基笨（500毫克，2.04 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中添加氰化鋅（240毫克，2.04毫莫耳）。藉由使氬氣通過2小時，對反應混合物除氣，接著添力。肆（三苯膦）鈀（236毫克，0.204毫莫耳）。反應混合物於氬氣下，在90-100°C下加熱12小時。將反應混合物置於乙醚（10毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以乙醚（2 X 20毫升）萃取。有機層以水（1 X 5毫升）、食鹽水（1 X 5毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。再過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 3 2-63 μιτι，60埃矽膠）（以15-20%乙酸乙醋/己烷溶離）純化，獲得白色固態4-甲氧基-2-丙氧基芊腈（290毫克，74%)。在0°C下，使氯化氫氣體通過含4-甲氧基-2-丙氧基芊腈 -49 - 200301696 (44) 發明說明續頁 (280毫克_，1.464毫莫耳）之無水乙醇（20毫升）溶液。1小時後，停止氯化氫氣體，且以塞子密封反應槽。在室溫攪掉2 天後，使反應槽冷卻至0°C且移開塞子。真空蒸發溶劑，將殘留物分散於乙醚中，獲得4-甲氧基-2-丙氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽。將其溶於乙醇（1 0毫升）中，且添加内消旋 -1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺（412毫克，1.464毫莫耳）及三乙胺（308微升，2.194毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱 4小時。移除溶劑且將殘留物置於二氯甲烷（2毫升）及碟酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以二氯甲烷（2 X 20毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗條，且以無水硫酸鈉脫水β接著過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以70%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基-2-丙氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（303 毫克，46%)。HR-MS (ES, m/z) C25H25N2〇2C12 [(M + H)+]計算值 455.1288，實測值 455.1293。

實例13 依與實例12所述類似之方式進行，獲得下列化合物： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧基苯基）-4,5-二氫-1^1-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及4-溴間笨二酚製備。HR-MS (ES，m/z) C25H25N2〇2C12 [(M+H).] 計算值455.1288實測值455.1292。 b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二異丙氧基苯基）-4,5·二氫 -1Η-味唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及 4-溴間苯二酚製備。HR-MS (ES, m/z) C27H29N2〇2C12 -50- 200301696- (45) 發明說明續頁 [(M+H)+]計算值 483.1601，實測值 483.1604。 c) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二乙氧基苯基）-4,5-二氫-111-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-溴笨基）乙烷二胺及4-溴間笨二酚製備。HR-MS (ES, m/z) C25H25N2〇2Br2[(M+H)+] 計算值543.0278，實測值543.0276。 d) 4,5-雙-(4-溴笨基）-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽，由内消旋-1,2-雙 -(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及4-溴間苯二酚製備。 HR-MS (ES，m/z) C25H25N2〇3C12 [(M+H) + ]計算值 471.1237 ，實測值 471.1239。 e) 4,5·雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基笨基）-4,5-二氫-1 Η-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及 4-溴間苯二酚製備。HR-MS (ES，m/z) C26H26N2〇2C1? [(M+H)+]計算值 469.1444，實測值 469.1446。 f) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-異丁氧基-4-甲氧基苯基M，5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及 4-溴間笨二酚製備。HR-MS (ES，m/z) C26H26N2〇2C12 (M+)計算值 469.1444，實測值 469.1449。 g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑，由内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺及 4-溴間苯二酚製備。HR-MS (ES，m/z) C24H23N202C12 [(M+H)+]計算值 441.1 131，實測值 441.1 137。 h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺 -51 - 200301696- (46) 發明說明續頁及溴-苯-1，4-二醇製備。HR-MS (ES，m/z) C24H23N2〇2C12 [(M+H)+]計算值 441.1 131，實測值 441.1 136。 i) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-5-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及 2-溴-笨-1，4-二醇製備。HR-MS (ES，m/z) C25H24N2〇2C12 [(M+H)+]計算值 455.1288，實測值 455.1293。 J) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，由内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺及 2-溴-苯-1,4-二醇製備。HR-MS (ES，m/z) C26H27N2〇2Cl2 [(Μ+ΗΓ]計算值 469.1444，實測值 469.1446。實例14 2-(4-氣-2-乙氣基笨基）-4,5-雙-ί4-氯笨基）-4.5-二f -1Η-咪唑含心氣-2-氟芊腈（1克，6.428毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液中添加乙氧化鈉溶液（4.8毫升，12.86毫莫耳，甲醇中21 wt%) 。反應混合物在溫和回流下加熱12小時。移除溶劑且將殘

留物分配在水（10毫升）及乙醚（20毫升）中。使層分離，且以乙醚（20毫升）萃取產物。有機層以食鹽水（5毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以 5%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得4-氯-2-乙氧基芊腈（670 毫克，57%)。使氯化氫氣體通過冷卻至0°C之含4-氯-2-乙氧基苄腈 (670毫克，3.689毫莫耳）之無水乙醇（25毫升）溶液。45分鐘

It 後，停止氯化氫氣體，反應槽以鐵氟龍塞子密封。在室溫 -52- 200301696- (47) 發明說明續頁攪拌5天_。使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。移除溶劑，將殘留物分散於乙醚中，獲得4-氯-2-乙氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（9 13毫克，94%)。其未經進一步純化使用。

含内消旋-U2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺（810毫克，2.879 毫莫耳）及4-氯-2-乙氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（9 13毫克，3.455毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液中添加三乙胺（605微升，4.3 19毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱4小時。蒸發溶劑至乾，殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 3 2-63 μπι，60埃矽膠）（以70%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得 2-(4 -氣-2-乙乳基+基）-4,5 -雙-(4-氣+基）-4,5 - —鼠-1Η -味峻 (1.045 克，81%)。^11^?43^5,〇1/2)(：23112(^2〇(：13[(^1+：»)+]計算值 445.0636，實測值 445.0644。實例15 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-乙氣基-4-三氣甲基笨基）-4,5.-二氪 -1Η-咪唑於30分鐘内，於含2-硝基-4-三氟甲基芊腈（4.052克，18 毫莫耳）之乙醇（25毫升）溶液中滴加乙氧化鈉溶液（13·4毫升，36毫莫耳，乙醇中21%)。使反應混合物在室溫攪拌1 小時。加水（50毫升），且使所得混合物攪拌15分鐘。過濾固體，以水-洗滌且真空乾燥3天，獲得米色固體2-乙氧基-4-三氟甲基芊腈（2.85克，74%)。其未經進一步純化使用。使氯化氫氣體通過冷卻至〇艺之含2-乙氧基-4-三氟甲基芊腈（1.5 06克，7毫莫耳）之無水乙醇（60毫升）溶液。45分鐘後，停止氯化氫氣體，反應槽以鐵氟龍塞子密封。在室溫 -53 - 200301696- (48) I發明說明續頁攪拌5天_。使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。移除溶劑，將殘留物分散於乙醚中，獲得2-乙氧基-4-三氟甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（1.84克，88%)。其未經進一步純化使用。

含内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（1.102克，3.92 毫莫耳）及2-乙氧基-4-三氟甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽 (1.167克，3.92毫莫耳）之乙醇（30毫升）溶液中添加三乙胺 (820微升，5.88毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱4 小時。蒸發溶劑至乾，且將殘留物分配在乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液中。水層以乙酸乙S旨萃取。有機層以食鹽水洗ίί条，且以無水硫酸鎂脫水。過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以 35%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（1.3克，69%)。 HR-MS (ES，m/z) C24H19N2〇F3C12 [(Μ+Η).]計算值 479.0903，實測值 479.0900。

實例16 雙-(4-氯笨基）-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫咪唑係以與實例15類似之方式，自2-硝基-4-三氟甲基芊腈及内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷·1，2-二胺製備。 HR-MS (ES，-m/z) C25H22N2〇F3C12 [(Μ+Η)+]計算值 493.1056，實測值 493.1061 。實例17 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(3-吡咯啶-1-基笨基）-4,5-二氮-[1咪唑使含3-溴芊腈（0.91克，5毫莫耳）、參（二苯亞甲基·鯨酮）- -54- 200301696- (49) 發明說明續頁

二鈀（22?毫克）、（S)-2,2·-雙（二苯基膦基）-1，1、聯莕（311毫克，〇.5毫莫耳）、第三丁氧化鈉（740毫克，7.7毫莫耳）、吡咯啶（0·58毫升，6.9毫莫耳）及四氫呋喃（10毫升）之反應混合物於密封管中，80°C下加熱6小時。反應混合物以水及乙醚終止反應。有機層以食鹽水洗祿，且以無水疏酸緩脫水。再過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析 (Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 0-5% 乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得3-吡咯啶-Ν基芊腈（45毫克，5%)。在0°C下，使氯化氫氣體通過含3-吡咯啶-1-基芊腈（45毫克，0.26毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液2小時。該瓶以隔膜密封，且在室溫攪拌隔夜。將瓶冷卻至〇°C，且移除隔膜。

真空濃縮反應混合物至乾，接著添加内消旋-1，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-1，2-二胺（73毫克，0.26毫莫耳）及乙醇（3毫升）。混合物在回流下加熱3小時。添加後酸氫納溶液，且以二氯甲烷萃取產物。有機層以食鹽水洗滌，且以無水碳酸鉀脫水。再過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析 (Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 0-8%、甲醇 /二氣甲烷溶離）純化，獲得灰白色固體4,5-雙-(心氯笨基）-2-(3-说咯啶-卜基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（42毫克，37%)。HR-MS (ES， m/z) C25H24N3C12 [(Μ+Η) + ]計算值 436.1342，實測值 436.1346。實例18 4,5-雙-(4-氮笨基）-2-(2-異丙氣基-4-甲氣基笨基）-4,5-二氮 -1 Η-咪唑使含2-羥基-4-甲氧基笨醛（20克，128.8毫莫耳）、乙酸鈉 -55 - 200301696- (50) I發明說明續頁 (35.05克」257.6毫莫耳）及硝基乙烷（19毫升，257.6毫莫耳）之冰醋酸（100毫升）混合物在溫和回流下加熱12小時。接著將反應混合物倒入〜10 0 0毫升冰水（1 : 1之冰及水）中。產物以乙酸乙酷（3 X 200毫升）萃取。有機層以後酸氫鈉溶液洗滌，直到水層之pH〜8為止。有機層接著以無水硫酸鎂脫水，且真空濃縮，獲得黃色油狀2-羥基-4-甲氧基芊腈（16.5克，86%)。其未經進一步純化使用。

於含2-羥基-4-甲氧基芊腈（16·4克，134.1毫莫耳）之乙醇溶液中添加碳酸鉀（37.07克，268.2毫莫耳）及2-碘丙烷（40.16毫升，402.3毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱3.5小時。移除溶劑，獲得棕色糊料。接著將其置於乙醚（300毫升）及水（200毫升）中。使層分離且水層以乙醚（3 X 100毫升）萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌且以無水硫酸鎂脫水。再過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析 (Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以 12% 乙酸乙酯 /己烷溶離）純化，獲得淡黃色油狀2-異丙烷-4-甲氧基芊腈 (Η·8 克，56%)。使氯化氫氣體通過冷卻至-l〇°C之含2-異丙烷-4-甲氧基芊腈（1 1.5克，60· 14毫莫耳）之無水乙醇（250毫升）溶液。45 分鐘後，停止氯化氫氣體，且使反應混合物在室溫攪拌2 週。使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。溶液中通氬其移除過量之氯化氫。蒸發溶劑，將殘留物分散於乙醚（100毫升）中，獲得2-異丙乙氧基-4-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（16.3克，99%)。其未經進一步純化使用。 -56- 200301696- (5i) 發明說明續頁

含内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（7克，24·89毫莫耳）及2-異丙乙氧基-4-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（7.155 克，26.13毫莫耳）之乙醇（100毫升）溶液中添加三乙胺（3.661 毫升，26.13毫莫耳）。反應混合物在溫和回流下加熱4小時。真空移除溶劑，且將殘留物分散於二氯甲烷（1 〇〇毫升）及碳酸氫鈉（20毫升）中。產物以二氯甲烷（2 X 50毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 1 0毫升）洗滌且以無水流脫水。再過遽固體，且真空濃縮；慮液。粗殘留物以快速層析（Biotage 系統，KP-SUTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以70%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得灰白色固體4,5·雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基 -4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（8.505 克，75%)。HR-MS (ES，〇1/2)(：2#24〜2〇2€：12(以，）計算值 455.1288，實測值 45 5.1291。實例19 依與實例1 8所述類似之方式進行，獲得下列化合物：

a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑，由2-羥基-4-甲氧基芊腈及内消旋-1，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-[，2,二胺製備 α HR-MS (£S，m/z) C24H23N2〇2C12 [(M+H)+]計算值 441.1 131，實測值 441·1 136。 b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(1-乙基丙氧基）-4-甲氧基苯基 ]-4,5-二氫-1Η-咪唑，由2-羥基-4-甲氧基芊腈及内消旋 -1，2-雙-(4-氣笨基）乙烷-1，2-二胺製備。HR-MS (ES，m/z) C27H29N2〇2C12[(M+H)+]計算值 483.160 1，實測值 483.1606。 c) 4,5-雙-(4-溴笨基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑，由2-羥基-4-甲氧基芊腈及内消旋-1，2-雙-(4- -57 - 200301696^ (52) 發明說明續頁溴芊基)乙烷-1，2-二胺製備。HR-MS (ES, m/z) C24H23N2〇2Br2 [(M+H)+]計算值 529.0121，實測值 529.0123。 d) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4·甲氧基苯基Μ，5-二氫-1Η-咪唑，由2-異丙氧基-4-甲氧基芊腈及内消旋 -1，2-雙-(4-溴苯基）乙烷-1,2-二胺製備。HR-MS (ES，m/z) C25H25N202Br2 [(M+H)+]計算值 543.0278，實測值 543.0284。 e) 4,5-雙-(4-氰基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基笨基 )-4,5-二氫-1H-咪唑，由2-異丙氧基-4-甲氧基芊腈及内消旋-1,2-雙-(4-氰基苯基）乙烷-l，2-二胺製備。HR-MS (ES，m/z) C27H25N4〇2 [(M+H)+]計算值 437.1972，實測值 437.1975 。 0 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5- 二氫-1H-咪唑，由2-異丙氧基-4-甲氧基芊腈及4-[l，2-二胺基-2-(4-氯苯基）乙基]芊腈製備。HR-MS (ES, m/z) 〇26心少3〇2(：1[([^+11)+]計算值446.1630，實測值446.163 卜 g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-〇(2-氟乙氧基Μ-甲氧基苯基 ]-4,5-二氫-1Η-咪唑，鹽酸鹽，由2-羥基-4-甲氧基芊腈及内消旋-1,2-雙-(4-氰基苯基）乙烷-1,2-二胺製備。HR-MS (ES, m/z) C24H2iN2〇2FC12 [(Μ+Η)+]計算值 459.1037，實測值 459.1042。實例20 4,5-雙-(4-氣笨基色滿-8-基-4,5-二氪-1Η-咪唑在室溫下，於含8-溴-色滿（1.434克，6.730毫莫耳，使用

Thomas, G. Η.等人 Tetrahedron Lett.1998, 39, 2219-22提出之程 200301696- (53) 發明說明續頁

序，自二溴酚製備）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中添加氰化鋅（790毫克，6.730毫莫耳）。藉由使氬氣通過2小時，對混合物除氣，接著添加肆（三苯膦）鈀（778毫克，0.673 毫莫耳）。反應混合物於90°C下加熱12小時。冷卻至室溫後，以乙醚（1 0 0毫升）稀釋，且以硬酸氫鋼、食鹽水洗；條，以無水硫酸鈉脫水。過遽固體，且真空濃縮；慮液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63μπι，60埃矽膠）（以 10-20%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得色滿-8-甲腈（37-0毫克，35%)。在0°C下，使氯化氫氣體通過含色滿-8-甲腈（370毫克， 1.736毫莫耳）之無水乙醇（15毫升）溶液。1小時後，停止氣化氫氣體，反應槽以塞子密封。在室溫攪拌1天。使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。真空蒸發溶劑，獲得色滿-8-羧亞胺酸乙酯鹽酸鹽（491毫克，88%)。其未經進一步純化使用。

使含内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（352毫克， 1.25毫莫耳）、色滿-8-羧亞胺酸乙酯鹽酸鹽（491毫克，2.031 毫莫耳）及三乙胺（350微升，2.5毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液在回流下加熱12小時。移除溶劑且殘留物以快速層析 (Biotage 系統，ICP-SUTM 32-63 μιη，60埃矽膠）（以 0-5% 甲醇 / 乙酸乙酯溶離）純化，獲得灰白色4,5-雙-(4-氯笨基）-2-色滿-8-基-4,5-二氫-1Η-咪唑（189 毫克，36%)。HR-MS (ES, m/z) C24H21N2〇C12 [(Μ+ΗΓ]計算值 423.126，實測值 423.1026。實例2 1 •59- 200301696- (54) 4,5-雙氯苯基）-2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4,5·二氣 -1Η-咪唑係自7-溴-2,3-二氫苯并呋喃（使用Thomas，G. Η·等人 Tetrahedron Lett· 1998, 39, 22 19-22提出之程序，自 2,6,二溴酚製備）及内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷·ι，2-二胺，依實例 20所述類似之方法製備。HR-MS (ES，m/z) C23Hi9N2〇ci2 [(Μ+ΗΓ]計算值 409.0869，實測值 409.0871。實例22 4,5-雙-(4-氯笨某）-2-(4-乙基-2-異丙最.某笨某）-4,5-^1^1^^ 咪吐於3小時内，將含碘（6.35克，25毫莫耳）之二氯甲烷（360 毫升）滴加於含3-乙基酚（3.05克，25毫莫耳）及乙酸鉈（1)(7.90 克，30毫莫耳）之二氯甲烷（3〇〇毫升）攪掉懸浮液中。反應混合物在室溫攪拌24小時且過濾。真空濃縮濾液，殘留物以快速層析（B i 〇 t a g e系統，Κ Ρ - S i 1 τ μ 3 2 - 6 3 μ m，6 0埃石夕膠）（以 0〇%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得5-乙基-2-碘酚（3·49克， 5 6%)。使含5 -乙基-2 -破驗（1.0克，4毫莫耳）、竣酸狎（1·1〇兄’ 8 毫莫耳）及2-碘丙烷（0.80毫升，8毫莫耳）之混合物在回流下加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫且加水。混合物以乙醚萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌且以無水硫酸鍰脫水。接著固過體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析 (B丨otage系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以己烷、5% 乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得4-乙基-1-碘-2-異丙氧基苯 (0.93 克，80%” 200301696- (55) 發明說明續頁

將4-q基-1-碘-2-異丙氧基苯（0.93克，3.2毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（5毫升）中。添加氰化鋅（226毫克，1.92毫莫耳）。使氬氣通過混合物10分鐘。添加肆（三苯膦）鈀（184毫克，0.16毫莫耳），且使混合物在90°C 5小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。混合物以乙鍵萃取。有機萃取液以食鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 3 2-63 μπι，60埃矽膠）（以10%乙醚/己烷溶離）純化，獲得4-乙基-2-異丙烷芊腈（0.34克，56%)。

在0°C下，使氯化氫氣體通過含4-乙基-2-異丙烷芊腈 (0.34克，1.80毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液2小時。該瓶以塞子密封且在室溫攪拌2天。將瓶冷卻至0°C且移除塞子。真空濃縮反應混合物至乾，接著添加内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基 )乙烷-1,2-二胺（0.458克，1.62毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液。使混合物在回流下加熱5小時。添加後酸氫鈉溶液且以乙酸乙酯萃取產物β有機層以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析 (Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 1-2% 甲醇 /二氯甲烷溶離）純化，獲得白色發泡狀4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙基-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（0.295克，36°/〇)。 HR-MS(ES，m/z) C26H27N2〇C12 [(Μ+Η)+]計算值 453.1495，實測值 453·1498 。實例23 依與實例22所述類似之方式進行，獲得下列化合物： -61 - 200301696- (56) 發明說明續頁 a) 4,5-_雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-乙基苯基M，5-二氫 -1H-咪唑，由5-乙基-2-碘苯基及内消旋-i，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺製備。HR-MS (ES，m/z) C25H25N2〇C12 [(M+H)+]計算值 439.1339，實測值 439.1343。 b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲基笨基）-4,5-二氫

-1H-咪唑，由間-甲酚及内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷 -1，2-二胺製備。HR-MS(ES，m/z) C24H23N2OCl2 [(M+H)+] 計算值 425.1 182，實測值 425.1 185。 _ c) {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基笨基丨二甲基胺，由3-二甲基胺基酚及内消旋-1,2-雙-(4-氣苯基）乙烷-1,2-二胺製備。HR-MS (ES，m/z) C25H26N3〇C12 [(M+H) + ]計算值 454.1448，實測值 454.1452。實例24 (2-(244,5-雙-(4-氣笨基V4,5-二氤-1Η-咪唑-2-基1-5-甲氣墓笨氣基f乙基）二甲基胺

在室溫下，於含3-甲氧基酚（1克，8.055毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）溶液中逐份添加N-溴丁二醯fi胺（L478克，8.055 毫莫耳）。使黃色反應混合物在室溫攪拌1 2小時。添加碳酸氫鈉溶液（5毫升），且以乙醚（2 X 100毫升）萃取產物。有機層以食鹽水（1 X 2 0毫升）洗條，且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析 (Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 10-30% 乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得2-溴-5-甲氧基酚（0.801克，49%) 及4-溴-5-甲氧基酚（0.396克，24%)。 -62- 200301696- (57) 發明說明續頁將氰lb鋅（ 1.282克，0·770毫莫耳）及2-溴-5-甲氧基酚（3克，14· 18毫莫耳）置於二甲基甲醯胺（15毫升）中，且混合物以氬氣除氣45分鐘。於其中添加肆（三苯膦）鈀（993毫克，0.852 毫莫耳），且使反應混合物除氣30分鐘後密封。在95°C加熱2天後，將反應混合物冷卻至室溫，且以水及乙醚終止

反應。醚萃取液以食鹽水洗滌竊以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以0-25%乙酸乙醋/己烷溶離）純化，獲得2-羥基-4-甲氧基芊腈（334毫克，16%)。

於含2-羥基-4-甲氧基芊腈（200毫克，1.341毫莫耳）之丙酮 (5毫升）溶液中添加碳酸絶（1.3 12克，4.023毫莫耳）及（2-氯乙基）二甲基胺鹽酸鹽（390毫克，2.682毫莫耳）。所得混合物於60°C下加熱隔夜。過濾固體且以二氯甲烷（6 X 10毫升）洗條。；慮液以後酸氫鈉溶液、食鹽水洗條，且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage 系統，fCP-SUTM 32-63μηι，60 埃矽膠）（以 0〇% 甲醇/二氣曱虎溶離）純化.，獲得淡黃色：¾狀2-(2-二甲基胺基乙氧基）-4-甲氧基芊腈（210毫克，71%)。在0°C下，使氯化氫氣體通過含2-(2-二甲基胺基乙氧基） -4-甲氧基芊腈（200毫克，0.908毫莫耳）之無水乙醇（10毫升）溶液。4 5分鐘後，停止氯化氫氣體，反應槽以塞子密封。在室溫攪拌3天後，使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。真空移除溶劑，獲得淡黃色發泡狀2-(2·二甲基胺基乙氧基） -4-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（3丨0毫克，96%)。其未經 -63 - 20030169B- (58) 發明說明續頁進一步色屯化使用。使含内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（180毫克， 0.640毫莫耳）、2-(2-二甲基胺基乙氧基）-4-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（290毫克，0.768毫莫耳）及三乙胺（178微升，

1 .28毫莫耳）之乙醇（3毫升）溶液在80°C下加熱隔夜。移除溶劑且將殘留物置於二氯甲烷中。以碳酸氫鈉溶液洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。殘留物以快速層析（Biotage系統， KP-SnTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以0-20%甲醇/己烷溶離）純化，獲得白色發泡狀（2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基>5-甲氧基苯氧基}乙基）二甲基胺（153毫克，49%) 。HR-MS (ES，m/z) C26H28N3〇2C12 [(Μ+Η)+]計算值 484.1553，實測值484.1560。實例25 -1 Η-咪峻

於冷卻至-78°C之含2-羥基-4-甲氧基芊腈（90毫克，0.573 毫莫耳）、環戊醇（55毫克，0.630毫莫耳）及三苯膦（167毫克，0.630毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯（0.16毫升，0.860毫莫耳）。移開冷卻浴，且使反應升溫至室溫1.5小時。真空濃縮反應混合物，殘留物以快速層析（Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 0-8% 乙醚/己烷溶離）純化，獲得透明液態2-環戊氧基-4-甲氧基芊腈（125毫克，96%)。在0°C下，使氯化氫氣體通過含2-環戊氧基-4-甲氧基芊 -64- 200301696- (59) 發明說明續頁

腈（120¾克，0.552毫莫耳）之無水乙醇（15毫升）溶液。45分鐘後，停止氯化氫氣體，反應槽以塞子密封。在室溫攪掉 3天後，使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。真空移除溶劑，獲得黃色油狀2-環戊氧基-4-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（169毫克）。將其溶於乙醇（2毫升）中且添加内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（160毫克，0.569毫莫耳）。溶液於85°C下加熱2小時。移除溶劑且將殘留物置於乙醚中。以竣酸氫納溶液、水洗條，以無水硫酸铜脫水且真空濃縮。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 32-63 μπι，60 埃矽膠）（以0-25%乙醚/二氯甲烷溶離）純化，獲得白色發泡狀4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-4,5·二氫 -1Η-咪唑（102毫克，37%)。HR-MS (ES，m/z) C27H27N2〇2C12 [(M+H)+]計算值 48 1.1448，實測值 481.1444。實例26

1-(2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基}乙基）-1Η-咪唑係依實例25所述類似之方式，由 2-羥基-4=曱氧基芊腈及内消旋-1,2-雙-(4-氣笨基）乙烷-U2-二胺製備。HR-MS (ES，m/z) C27H25N4〇2C12 [(M+H)+]計算值 507. 1349，實測值 507.1349。實例27 3-「4,5-雙“4-氯茇基）-4,5-二i. -1H-咪唑-2-基1-5-甲氣基甲基笨甲酸乙酯在室溫下，於含活性二氧化錳（1.75克，2毫莫耳）及矽藻土（〜50毫克）之二氯甲烷（6毫升）中添加含3-羥基甲基·5-甲 -65 - 200301696- (60) 發明說明續頁氧基甲綦芊腈（178毫克，1毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液。反應混合物於室溫攪拌4小時，接著過濾固體且以二氯甲烷及乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液，獲得3-甲醯基-5-甲氧基甲基芊腈（128毫克，73%)。

含3-甲醯基-5-曱氧基甲基苄腈（128毫克，0.73毫莫耳）之第三丁基醇（3毫升）及水（1.5毫升）反應混合物中分別添加 2-甲基-2-丁晞（1.5毫升）及氯化鈉（198毫克，80%技術級，溶於1.5毫升水中）。所得混合物在室溫攪拌5小時，接著分配在水及二氯甲烷中。水層以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水且真空濃縮至乾，獲得3-氰基-5-甲氧基甲基苯甲酸（90毫克，64%)。

含3-氰基-5-甲氧基甲基苯甲酸（90毫克，0.469毫莫耳）之乙腈（3毫升）溶液中分別添加碳酸绝（199毫克，0.1毫莫耳）及乙基碘（44微升，0.563毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱4小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。將殘留物置於乙酸乙酯中，且以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水.，過濾3體且真空濃縮濾液，獲得3-氰基-5-甲氧基甲基苯甲酸乙酯（88毫克，70%)。在0°C下，使氯化氫氣體通過含3-氰基-5-甲氧基甲基苯甲酸乙酯（3*00毫克，1.368毫莫耳）之無水乙醇（15毫升）溶液。3小時後，停止氯化氫氣體，反應槽以塞子密封。在室溫攪拌隔夜後，使反應槽冷卻至0°C，且移除塞子。真空移除溶劑，且將殘留物分散於乙醚中，獲得3-乙氧基碳亞醯胺基-5-甲氧基甲基笨甲酸乙酯（200毫克，49%)。 -66· 200301696- (61) 發明說明續頁使含_内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺（100毫克， 0.356毫莫耳）、3-乙氧基碳亞醯胺基-5-甲氧基甲基苯甲酸乙酯（1 18毫克，0.391毫莫耳）之乙醇（5毫升）反應混合物在回 ‘ 流下加熱5小時。移除溶劑且將殘留物置於二氯甲烷中。 . 以1 N氫氧化鈉溶液（1毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。過濾固體且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 32-63 μηι，60埃矽膠）（以1%甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基· 甲氧基甲基苯甲酸乙酯（157毫克，91%)。HR-MS (EI，m/z) C26H24N2〇3C12 [(M-2H)+]計算值 480.1007，實測值 480.1004。實例28 4,5-雙“4-氣笨基）-2-(5-羥基曱基-2-曱氣基芡基）-4,5-二氮 -1H-咪唑

在75°C下，於含2-溴-1-甲氧基-4-甲基苯（10克，49.74毫莫耳）之吡啶（27毫升）及水（80毫升）溶液中逐份添加過錳酸鉀 (25.39克，160.7毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱24小時且在室溫-下攪拌2天。使用矽藻土過濾黑色固體，且以大量水洗滌。真空濃縮濾液（移除吡啶），獲得約100-200毫升之水溶液。以乙醚（2 X 50毫升）萃取後，水溶液以1N鹽酸酸化，沉澱出白色固態3-溴-4-甲氧基苯甲酸（8.202克，71%)。於冷卻至0°C之含3-溴-4-甲氧基苯甲酸（8克，34.62毫莫耳）之乙醚溶液中逐份添加氫化鋰鋁（1.49克，38.08毫莫耳）。添加結束時，使反應混合物在0 °C攪拌[5分鐘，接著移除冰浴。反應於室溫下持續12小時。在冷卻至0°C ，且小心 -67 - 200301696- (62) 發明說明續頁

地添加水（2-5毫升）中和過量之氫化鋰鋁。接著添加氫氧化鈉（5%溶液，5-10毫升），且在攪拌1小時後使層分離。產物以乙謎（2 X 100毫升）萃取。有機層以竣酸氫鈉溶液（1 X 10 毫升）、食鹽水（1 X 1 0毫升）洗條，且以無水疏酸納脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析 (Biotage 系統，KP-SUTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 40% 乙酸乙酯 /己烷溶離）純化，獲得白色固態（3-溴-4-甲氧基苯基/甲醇 (6.262 克，83%)。 _

在室溫下，於含（3-溴-4-甲氧基苯基）甲醇（1克，4.607毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中添加氰化鋅（324.5毫克，2.764毫莫耳）。反應混合物藉由通氬氣30分鐘除氣，接著添加肆（三苯膦）鈀（319毫克，0.276毫莫耳）。反應混合物在80°C下加熱12小時，且在室溫下攪拌2天。以乙醚（50 毫升）稀釋，且以碳氫鋼溶液、食鹽水洗條，以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage 系統，KP-SilTM 32-63 μιη，60埃矽膠）（以 40% 乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得白色固態5-羥基甲基-2-甲氧基芊腈（385毫克，5 1%)。在室溫下，使氯化氫氣體通過含5-羥基甲基-2-甲氧基芊腈（250毫克·，1.226毫莫耳）之無水乙醇（25毫升）溶液。2小時後，停止氯化氫氣體，且密封反應槽。在室溫攪拌12小時後，使反應槽冷卻至0t，且開啟。真空移除溶劑至乾，獲得5-羥基甲基-2-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽。添加内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）-乙烷-1,2-二胺（200毫克，0.711毫莫 -68· 200301696- (63) 發明說明續頁

耳）、三；胺（145微升，1.422毫莫耳）及乙醇（10毫升），且使所得混合物在回流下加熱12小時。移除溶劑，且將殘留物置於二氯甲烷（2毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以二氯甲烷（2 X 30毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以0-20%%甲醇/乙酸乙酯溶離）純化，獲得4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（17毫克，6%)。LR-MS (APCI): 427 [(Μ+Η，]。實例29 4,5-雙“4-氣笨基）-2-(5-乙氣基甲基-2-甲氣基笨基）-4,5-二氮 -1Η-咪唑

冷卻至0°C之含5-羥基甲基-2-甲氧基芊腈（500毫克，3.064 毫莫耳）之甲苯（10毫升）溶液中添加硫醯氯（338微升，4.596 毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱3小時。真空濃縮反應混合物，獲得白色固態5-氯甲基-2-甲氧基芊腈（500毫克， 90%)。產物未經進一步純化使用。於含5-氯甲基-2-甲氧基芊腈（254毫克，1.399毫莫耳）之乙醇（[0毫升）溶液中添加碳酸鉀（387毫克，2.798毫莫耳）。混合物於回流-下加熱1 2小時。冷卻至室溫後，移除溶劑。加水（2-5毫升），且以乙醚（2 X 20毫升）萃取產物。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗條，以無水碎酸鈉脫水。接著過；慮固體，且真空濃縮；慮液3粗殘留物以快速層析（Biotage系統， KP-SilTM 3 2-63 μπι，60埃矽膠）（以20%乙酸乙酯/己烷溶離）純 -69- 200301696- (64) I發明_說明續頁化，獲{导5-乙氧基甲基-2-甲氧基芊腈（182毫克，68%)。在室溫下，使氯化氫氣體通過含5-乙氧基甲基-2-甲氧基笮腈（181毫克，0.947毫莫耳）之無水乙醇（30毫升）溶液。2 小時後，停止氯化氫氣體，且密封反應槽。在室溫攪拌12 小時後，使反應槽冷卻至0°C ，且開啟。真空移除溶劑至乾，獲得粗5-乙氧基甲基-2-甲氧基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽。添加内消旋-1,2-雙-(4-氯笨基）-乙烷-1,2-二胺（253毫克， 0.9毫莫耳）、三乙胺（186微升，1_5毫莫耳）及乙醇（10毫-升），且使所得混合物在回流下加熱12小時。移除溶劑，且將殘留物置於二氯甲烷（2毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以二氯甲烷（2 X 30毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63 4um ，60埃矽膠）（以70-100%%乙酸乙醋/己烷溶離）純化，獲得4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(5-乙氧基甲基-2-曱氧基苯基）-4,5-二氫 -1Η-咪唑（136毫克，33%)。LR-MS(APCI):455[(M+HT]。實例30 4,5-雙-(4-氣笨基V2V2-甲氣基-5-甲氣基曱基笨基）-4,5-二氩 -1H-咪唑冷卻至0°C之含（3-溴-4-甲氧基苯基）甲醇（500毫克，2.304 毫莫耳，實例28)之四氫呋喃（5毫升）溶液中添加氰化鈉（70 毫克，2.765毫莫耳）。5分鐘後，添加甲基碘（287微升，4.608 毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。薄層層析 (iCP-SilTM 3 2-63 μπι，60埃矽膠，40%乙酸乙酯/己烷）顯示起 200301696， (65) I發明說明續頁

始物質争產物之混合物（較高之Rf點）。添加額外之氫化鈉 (58毫克）及甲基碘（0.287微升），且使反應混合物在室溫下攪拌12小時。加水（5毫升）中和過量之氫化鈉，且以乙醚（2 X 50毫升）萃取產物。有機層以食鹽水（1x5毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體，且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以20%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得2-溴-1-甲氧基-4-曱氧基甲基苯（467毫克，88%)。 -

在室溫下，於含2-溴-1-甲氧基-4-甲氧基甲基苯（460毫克，1.991毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中添加氰化鋅 (140.3毫克，1.1 95毫莫耳）。反應混合物藉由通氬氣30分鐘除氣，接著添加肆（三笨膦）鈀（138毫克，0.1 19毫莫耳）。反應混合物在80°C下加熱12小時，且在室溫下攪拌2天。以乙鍵（50毫升）稀釋，且以後氫納溶液、食鹽水洗滌，·以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液。粗殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 32-63 μπι，60埃矽膠）（以 3 0%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得透明油狀2-甲氧基-5-甲氧基甲基芊腈（268毫克，76%)。在室溫下，使氯化氫氣體通過含2-甲氧基-5-甲氧基甲基芊腈（23 5毫-克，1.326毫莫耳）之無水乙醇（15毫升）溶液。2 小時後，停止氯化氫氣體，且密封反應槽。在室溫攪拌12 小時後，使反應槽冷卻至0°C ，且開啟。真空移除溶劑，且將殘留物芳散於乙醚中，獲得2-甲氧基-5-甲氧基甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（340毫克，99%)。 -71 - 200301696- (66) I發明說明續頁

使含0消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）-乙烷-1，2-二胺（281毫克，1 毫莫耳）、2-甲氧基-5-甲氧基甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽 (340毫克，1.309毫莫耳）及三乙胺（210微升，1.5毫莫耳）之乙醇（1 0毫升）反應混合物在回流下加熱12小時。移除溶劑，且將殘留物置於二氯甲烷（2毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以二氯甲烷（2 X 30毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63_ μπι ，60埃矽膠）（以70%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基）-4,5-二氩-ll·咪唑 (233 毫克，53%)。LR-MS(APCI):441[(M+H)+]。實例3 1 4-U-f4,5-雙-(4-氯芰基）-4,5-二氪-1H-咪唑-2-基1-4-甲氣基芊基}嗎口林

在室溫下，於含5-氯甲基-2-甲氧基芊腈（246毫克，1.354 毫莫耳，實例29)之四氫呋喃（10毫升）溶液中添加嗎啉（1· 193 毫升，1 3.5 4毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱4小時。真空（加熱）濃縮反應，移除嗎σ林及四氫吱喃，獲得黃色油狀 2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基芊腈（31 1.2毫克，99%)。粗產物未經進一步純化使用。在室溫下，使氯化氫氣體通過含2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基芊腈（300毫克，1.292毫莫耳）之無水乙醇（30毫升）溶液。2 小時後，停止氯化氫氣體，且密封反應槽。在室溫攪拌12 小時後，使反應槽冷卻至0°C ，且開啟。真空移除溶劑至 -72- 200301696- (67) I發明說明續ϊ

乾，獲侵2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽。添加内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）-乙烷-1，2-二胺（150毫克， 0.533毫莫耳）、三乙胺（373微升，5毫莫耳）及乙醇（10毫升），且使所得混合物在回流下加熱12小時。移除溶劑，且將殘留物置於二氯甲烷（2毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）中。產物以二氯甲烷（2 X 30毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水。接著過濾固體且真空濃縮濾液。殘留物以快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63-μπι ，60埃矽膠）（以0-20%%甲醇/乙酸乙酯溶離）純化，獲得 4-{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-4-甲氧基；基}嗎啉（164毫克，62%)。LR-MS (APCI): 496 [(Μ+Η)+]。實例32 4,5-雙-(4-氯苽基乙氣某甲基-2,4-二曱氣基芙基V4,5-二氪-1H-咪唑

於5-溴-2,4-二羥基笨甲酸（5克，21.46毫莫耳）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液中添加硫酸二甲酯（5.4 13克，42.92毫莫耳）及碳酸鉀（8.907克，64.38毫莫耳）。反應混合物在80-90°C加熱12小時。冷卻至室溫後，濾除白色固體及濾液真空濃縮。產物以乙謎（2x 100毫升）萃取。有機層以水（1 X 10毫升）、食鹽水（卜X 1 0毫升）味蘇及以無水硫酸鈉脫水。遽除固體及；慮液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage系統， KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以20-30%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得白色固體之5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酸甲酯 (5.137 克，87%)。 -73 - 200301696- (68) 發明說明續頁

於5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酸甲酯（5.137克，22.05毫莫耳）之四氫呋喃（60毫升）之冷卻至0°C之溶液中，分數次添加氫化鋰鋁（863毫克，22.05毫莫耳）。添加結束後，反應混合物在03C攪拌15分鐘後，移除冰浴。在室溫繼續反應48小時。冷卻至0°C及小心添加水（約5毫升）以破壞過量氫化鋰鋁。接著添加氫氧化鈉（5%溶液，20毫升）及攪拌2小時後分離層。產物以乙醚（2 X 100毫升）萃取。有機層以碳酸氫鈉溶液（1 X 10毫升）、食鹽水（1 X 10毫升）洗滌及以無水硫酸納脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析 (Biotage系統，tCP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以40%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得灰白色固體之（5-溴-2,4-二甲氧基笨基）甲醇（3.743克，81%)。

於（5-溴-2,4-二甲氧基苯基）甲醇（2.75克，11.13毫莫耳）之二甲基甲醯胺（15毫升）溶液中，在室溫添加氰化鋅（784毫克，6.678毫莫耳）。反應混合物藉通入氬氣2小時脫氣後，添加肆（三苯膦）鈀（772毫克，0.668毫莫耳）。反應混合物在 90°C加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫後，以乙醚（100 毫升）稀釋及以碳酸氫鈉溶液、食鹽水洗蘇及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析 (Biotage系統，，BCP-S丨1TM 32-63微米，60埃矽膠）以40-50%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得白色固體之5-羥基甲基-2,4-二甲氧基芊腈（1.089克，51%)。於5-羥基甲基-2,4-二甲氧基芊腈（218毫克，1.〖28毫莫耳）之四氫呋喃（I 0毫升）冷卻至0°C之溶液中，依序添加氫化鈉 -74- 200301696- (69) 發明說明續頁 (34.2毫冬，1.354毫莫耳）及碘甲烷（140微升，2.256毫莫耳）。5分鐘後移開冰浴及反應混合物在室溫及氬氣中攪拌12 小時。添加水及產物以二氯甲烷（2 X 15毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 2毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及；慮液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage系統， KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以40%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得白色固體之2,4-二甲氧基-5-甲氧基甲基芊腈 (22 1 毫克，95%)。 - 氯化氫通入冷卻至0°C之2,4-二甲氧基-5-甲氧基甲基芊腈（220毫克，1.062毫莫耳）之無水乙醇（5毫升）溶液。卜】、時後，停止通入氯化氫及反應容器以塞子密封。反應混合物在室溫攪拌12小時。冷卻至0°C及移除塞子。真空蒸發凉劑至乾及殘留物溶於乙醇（10毫升）。添加内消旋-1,2-雙-(4-氯笨基）-乙烷-1,2-二胺（278毫克，0.989毫莫耳）及三乙胺（208 微升，1.484毫莫耳）。反應混合物溫和回流加熱12小時。真空移除溶劑及殘留物分配於二氯甲烷（2毫升）及碳酸氫鈉溶液（2毫升）之間。分離層及水層以二氯甲烷（2 X 30毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗滌及以硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage 系統，ΚΡϋ1τΜ 32-63微米，60埃矽膠）以70%乙酸乙醋之己烷溶離純化，獲得4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(5-乙氧基甲基-2,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑。LR-MS (APCI) :485 [(Μ+Η)+]。實例33 { 3-f4,5-雙-(4-氣笨基14,5-二1 -1Η-咪唑-2-基1-5-甲氣基笨基} 200301696， (70) 發明說明續頁甲醇一

於3-溴-5-甲氧基苯基甲醇（460毫克，2.119毫莫耳，依據 Claudi，F.等人，醫藥化學期刊，2000, 43, 599-608所述程序製備）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中，在室溫添加氰化鋅（149 毫克，1.271毫莫耳）。反應混合物藉通入氬氣30分鐘脫氣後，添加肆（三苯膦）鈀（147毫克，0.127毫莫耳）。反應混合物在lOOt：加熱12小時。以乙醚稀釋及以碳酸氫鈉溶液、食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以40%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得白色固體之3-羥基曱基-5-甲氧基芊腈（269毫克，78%)。

氯化氫通入冷卻至0°C之3-羥基甲基-5-甲氧基芊腈（265 毫克，1.624毫莫耳）之無水乙醇（10毫升）溶液中1小時。反應容器以鐵福隆塞子密封及在室溫攪拌1天。反應容器冷卻至0°C及移除塞子。反應混合物真空濃縮至乾，接著添加内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）-乙烷-1,2-二胺（457毫克，1.624 毫莫耳）及三乙胺（340微升，2,436毫莫耳）之乙醇（6毫升）溶液。反應混合物回流加熱12小時。真空移除溶劑及殘留物分配於乙酸乙酯（10毫升）及碳酸氫鈉溶液（3毫升）之間。分離層及產物·以二氯甲烷萃取。有機層以食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（B丨otage系統，ICP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以乙酸乙酯溶離純化’獲得灰白色固體之{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯基}•甲醇（415毫克，60%)。 -76- 200301696- (71) 發明說明續頁 HR-MS —(ES，m/z)對 C23H21N2〇2Cl2i 計算值[(Μ+ΗΓ] 427.0975 ，實測值 427.0978。實例34 4.5-噔-(4-氣芡基）-2-(3-甲氣基-5-甲氣基笨基）-4,5-二氪-1比咪唑於冷卻至0°C之3-羥基甲基-5-甲氧基芊腈（261.1毫克，1.6 毫莫耳，實例33)之四氫呋喃（5毫升）溶液中，添加氫化鈉 (43毫克，1.68毫莫耳）。移開冰浴及反應混合物在室溫攪拌15分鐘後，添加碘甲烷（149微升，2.4毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌3小時後，以數滴飽和氯化銨溶液騾冷。移除溶劑及殘留物置入乙醚中。有機層以食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SUTM 32-63微米，60埃矽膠）以12%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得無色油之3-甲氧基-5-甲氧基甲基芊腈（213毫克，75%)。氯化氫通入冷卻至0°C之3-甲氧基-5-甲氧基甲基芊腈 (2 13毫克，1.2毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液中i小時。反應容器以鐵福隆塞子密封及在室溫攪拌1天。反應容器冷卻至0°C 及移除塞子。反應混合物真空濃縮至乾，接著添加内消旋 -1,2-雙-(4-氯笨基）-乙烷-1,2-二胺（346毫克，1.232毫莫耳）及三乙胺（259微升，1·848毫莫耳）之乙醇（6毫升）溶液。反應混合物回流加熱12小時。真空移除溶劑及殘留物分配於乙酸乙S旨及竣酸氩鈉溶液之間。分離層及產物以乙酸乙酷萃取。有機層以食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。濾除固體及 -77 - 200301696- (72) I發明說明續頁濾液真客濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SHtm 32-63微米，60埃矽膠）以75%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-甲氧基-5-甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑（244毫克，45%)。HR-MS(ES，m/z)對 C24H23N2〇2C12之計算值[(M+H)+] 441.1 131，實測值 441.1 135。實例35 〇-「4,5-雙“心氣笨墓）-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基1-5-甲氣基甲基

笨基丨-曱醇 . 於5-溴異溱酸二甲酯（4.54克，16.63毫莫耳）之二氯甲烷 (50毫升）冷卻至0C之溶液中，在氬氣中經針筒添加氫化二異丁基鋁（80毫升，80毫莫耳，1Μ於甲笨中）。反應混合物在0°C攪拌卜〗、時後，藉Roc he lie鹽溶液驟冷。雙相混合物接著在室溫攪拌12小時後終止反應。產物以乙醚（2 X 50毫升）萃取。有機層以水、食鹽水洗）條及以無水硫酸鋼脫水。接著濾除固體及濾液真空濃縮，獲得白色固體之（3-溴-5-羥基甲基苯基）甲醇（3.582克，99%)。 φ 於（3-溴-5-羥基甲基苯基）甲醇（3.582克，16.50¾莫耳）之二氯甲烷（40毫升）溶液中分別添加三乙胺（2.774毫升，19.80 毫莫耳）、第三丁基二甲基矽烷基氯（2.820克，18.15毫莫耳）、二甲胺基-吡啶（100.8毫克，0.825毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌12小時。添加水，及產物以乙醚萃取。有機層以 / 食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。接著濾除固體及濾液真 · 空濃縮獲得[3-溴-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]甲醇、1-溴-3，5-雙-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基） -78 - 200301696- (73) 發明說明續頁苯及（34臭-5-羥基甲基苯基）甲醇之混合物，產量：5.828克。於含[3-溴-5-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]甲醇、1-溴-3,5-雙-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯及（3-溴-5-羥基甲基苯基）甲醇之混合物（5.828克）之冷卻至0°C之四氫呋喃（20毫升）溶液中，添加氫化鈉（422.2毫克，17.59 毫莫耳）。在〇°C 1 5分鐘後，經針筒添加碘甲烷（2.丨90毫升， 35.18毫莫耳）及移開冰浴。反應在室溫攪拌45分鐘後，藉添加飽和氯化銨溶液而驟冷。產物以乙醚（2x30毫升）萃取。有機層以水（1x10毫升）、食鹽水（1x10毫升）洗條及以無水硫酸鈉脫水。接著濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage系統，iCP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以5-10%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得1-溴-3,5-雙-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）笨（2.165克）、（3-溴-5-甲氧基甲基芊氧基）第三丁基二甲基矽烷（2.1克）及1-溴-3,5-雙-甲氧基甲基-苯（433毫克）。於（3-溴-5-甲氧基甲基芊氧基）第三丁基二甲基矽烷（2·1 克，6.081毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中·在室溫添加氰化鋅（428.4毫克，3.649毫莫耳）。反應混合物藉通入氬氣2小時脫氣後，添加肆（三苯膦）鈀（422毫克，0.365毫莫耳）。反應混合物在80°C及氬氣中加熱8小時。反應混合物置入乙醚中及以氫氧化銨、食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析 (3丨〇1&36系統，匕？-3丨11^ 3 2-63微米，60埃矽膠）以5-10%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得3-(第三丁基二甲基矽烷基氧 200301696^ (74) 發明說明續頁基甲基甲氧基甲基芊腈（1.402克，79%)。

於3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）-5-甲氧基甲基芊腈（1.402克，4.8 10毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）之溶液中，在室溫添加氣化四丁基銨（5.051毫升，5.051毫莫耳，1M於四氫呋喃中）。反應混合物在室溫攪拌2小時接著真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage系統，iCP-SilTM 32-63微米， 60埃矽膠）以40%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得3-羥基曱基-5-甲氧基甲基芊腈（713毫克，84%)。 - 氯化氫通入冷卻至0°C之3-羥基甲基-5-甲氧基甲基芊腈 (720毫克，4.063毫莫耳）之無水乙醇（25毫升）溶液中。1小時後，停止通入氯化氫及反應容器以塞子密封。在室溫攪拌 1天後，反應容器冷卻至0°C及移除塞子。反應混合物真空蒸發至乾，獲得白色固體之3-羥基甲基-5-甲氧基甲基苯亞醯胺酸（苯亞醯胺酸）乙酯鹽酸鹽（1.05克，100%)。

内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1，2-二胺（82毫克，0.291毫莫耳）、3-羥基甲基-5-甲氧基甲基苯亞醯胺酸（苯亞醯胺酸）乙酯鹽酸鹽（63毫克，0.243毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液回流加熱6小時。移除溶劑及殘留物置於二氯甲烷中。以碳酸氫鈉溶液、食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。殘留物藉快速層析（Biotage系統，iCP-SnTM 32-63微米，60埃矽膠）以1-4% 甲醇之乙酸乙酯溶離純化，獲得灰白色泡沫之丨3-[4,5-雙 -(4-氣笨基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-曱氧基甲基苯基}甲醇（45毫克，42%)。HR-MS (EI，m/z)對 C24H22N2〇2C12之計算值 (M+) 440.1058，實測值 440.1054。 -80- 200301696- (75) 發明說明續頁實例36 類似實例35所述般自3-羥基甲基-5-甲氧基甲基芊腈及 1- (4-氯苯基）-2-(4-氯苯基）-2-(4-硝基苯基）乙烷-1，2-二胺製備丨3-[5-(4-氯笨基）-4-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基] 〇-甲氧基曱基苯基卜甲醇。[R-MS (ES): 452 [(M + H) + ]，493 [(M十H + CH3CNr]。實例37

2- (3,5-雙-甲氣基甲基笨基）-4,5-雙-(4-氪笨基）-4,5-二氮-1H- 味吐

於（3-溴-5-羥基甲基苯基）甲醇（500毫克，2.304毫莫耳，實例35)之冷卻至0°C四氫呋喃（12毫升）溶液中，添加氫化鈉 (125毫克，4.954毫莫耳）。15分鐘後，添加碘甲烷（430微升，6.9 12毫莫耳）。反應接著在室溫攪拌12小時。真空移除溶劑及殘留物置入乙酸乙醋（20毫升）及水（30毫升）中。分離層及產物以乙酸乙§旨（2x20毫升）萃取。有機層以食鹽水（1 X 5毫升）洗滌及以無水硫酸鎂脫水。接著濾除固體及濾液真空濃縮，獲得1-溴-3,5-雙-甲氧基甲基-笨（522毫克，92%) 。其未經純化使用。於1-溴-3,5-雙·甲氧基甲基-苯（522毫克，2.〖30毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中，在室溫添加氰化鋅（150毫克， 1.278毫莫耳_)。反應混合物藉通入氬氣卜]、時脫氣後，添加肆（三苯膦）鈀（148毫克，0.128毫莫耳）。反應混合物在80°C 及氬氣中加熱12小時。反應混合物置入甲苯（30毫升）中及以10%氫氧化銨（2 X 40毫升）、食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析 -81 - 200301696- (76) 發明說明續頁 (Biotage系統，KP-SUTM 3 2-63微米，60埃矽膠）以20%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得3,5-雙-甲氧基甲基-苄腈（320毫克，79%)。

氯化氫在室溫通入3,5-雙-甲氧基甲基-芊腈（1克，5.2毫莫耳）之無水乙醇（150毫升）溶液中。5.5小時後，停止通入氯化氫。真空移除溶劑及殘留物乙乙醚分散，獲得3,5-雙-甲氧基甲基-苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（658毫克，46%)。其未經純化即使用。 -

内消旋-1，2-雙-(4·氯苯基）乙烷-1，2-二胺（50毫克，0.178毫莫耳）、3,5-雙-甲氧基甲基-苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（58毫克，0.2 13毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液回流加熱5小時。移除溶劑及殘留物置於二氯甲烷中。以1 N氫氧化鈉洗滌及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以 0.5-4% 甲醇之二氯甲烷溶離純化，獲得2-(3,5-雙-甲氧基甲基-苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（54毫克，67%)。 HR-MS (El, m/z)對 C25H24N202C12之計算值（M。454.1207，實測值 454.1215 。實例38 Π-「4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-二i. -IH-咪唑-2-基羥基甲基茇基卜甲醇於N溴-3,5-雙-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯（2.05 克，4.601毫莫耳，實例35)之二甲基甲酿胺（8毫升）溶液中，在室溫添加氰化鋅（324毫克，2.761毫莫耳）。反應混合物 -82- 20030169B- (77) I發明說明續頁藉通入氬氣1小時脫氣後，添加肆（三苯膦）鈀（3 19毫克， 0.276毫莫耳）。反應混合物在80°C及氬氣中加熱12小時。反應混合物置入甲苯（40毫升）中及以2 N氫氧化銨（2x40毫升）、食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以5%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得3,5-雙-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）-芊腈（1.47克，82%)。一於3,5-雙-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）-芊腈（1.45 克，3.702毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）之溶液中，在室溫添加氟化四丁基銨（9.255毫升，9.255毫莫耳，1M於四氫呋喃中）。反應混合物在室溫攪拌2小時接著真空濃縮。粗殘留物分配於乙酸乙酯（20毫升）及水（30毫升）之間。分離層及產物以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。有機層以食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。過濾固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以75% 乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得3,5-雙-羥基甲基-芊腈（465 毫克，77%)。氯化氫在室溫通入3,5-雙-羥基甲基-芊腈（50毫克，0.23 毫莫耳）之無水乙醇（100毫升）溶液中。5小時後，停止通入氯化氫。真空移除溶劑及殘留物以乙醚分散，獲得3,5-雙-羥基甲基-苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（52毫克，92%)。其未經純化即使用。内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（50毫克，0.178毫 200301696^ (78) 發明說明續頁莫耳）'3,5-雙-羥基甲基-苯亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽（52毫克， 0.2 13毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液回流加熱5小時。移除溶劑及殘留物置於二氣〒燒中。以1 N氫氧化納洗條及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（8丨(^36系統，匕？，3丨11^32-63微米，60埃矽膠）以10%甲醇之二氣甲烷溶離純化，獲得{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 •IH-咪吐-2-基]-5-羥基甲基苯基卜甲醇（7毫克，10%)。HR-MS (EI，m/z)對 C23Hi8N2〇2Cl〆計算值[(M-2H)+]424.0745，實測值 424.0749。實例39 12d^，5-誓-(4-氯茇葚u L二氮-1H-咪唑-2-基1-笨氣基卜乙醅鈿 {2-[4,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-二氫-ΙΗ-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸乙酯（35毫克，0.075毫莫耳）溶於I·5毫升二哼烷中，及添加〇·5 Μ氫氧化鈉溶液（1.5毫升，〇·75毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌23小時《反應混合物真空濃縮及殘留物藉快速層析（Biotage系統，12S-C18逆相）以0-25%乙腈之水溶離純化，獲得{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-iH-咪唑-2-基]-苯氧基} •乙酸鈉（22毫克，63%)。HR-MS (ES，m/z)對 C23Hi9N2〇3Cl2i 計算值[(M-Na+2H)+]441.0767，實測值 441.0767。實例40 - 類似實例39之方式獲得下列： a) 自{4-[4,5 -雙-(4-氣表基）-4,5 -二氯- ΙΗ-味吐-2 -基]-笨氧基卜乙酸乙酯（實例8)獲得{2-[4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸鈉（43%)。HR-MS (ES， ^ 84- 200301696^ (79) 發明說明續頁 m/z)對 C23Hi9N2〇2Cl2t 計算值[(Μ + Ηή 441.0768，實測值 441.0772 ° b) 自3-[4,5-雙-(4·氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯（實例2f)獲得3-[4,5-雙-(心氣苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基卜苯甲酸鈉（36%)。HR-MS (EI，m/z)對 C22H14N2〇2C12 之計算值[(M-HNa)’] 408.0432，實測值 408.0438。 c) 自3-[4,5-雙-(4·氯苯基）·4,5-二氫咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯（實例27)獲得3-[4,5-雙-(心氯苯-基） -4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸鈉（75%)。 HR-MS (ES，m/z)對 C24H2iN2〇3C12 之計算值[(M-Na+2H)+] 455.0929，實測值 455.0925。 d) 自{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5·甲氧基苯氧基卜乙酸乙酯（實例9d)獲得{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5·二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基笨氧基卜乙酸鈉 (34%)。HR-MS (ES，m/z)對 C24H2lN2〇4Cl2 之計算值 [(M-Na+2H)+] 471.0847 ’ 實測值 471.0875。 e) 自3-[4,5-雙-(4-氯苯基）。4,5~二氫-1H-咪唑-2-基卜4-曱氧基-苯甲酸乙酯（實例2x)獲得3-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸鈉（61%)。HR-MS (ES，m/z)對 C23Hi9N203C[2之計算值[(M-Na+2H)+] 441.0767 ，實測值 441.0771。實例41 4,5-雙彳4-蒸笨基V2-鄰-甲笨基Ί5-二箭.-1H-咪唑於鄰-甲苯醯胺（1.35克，9.788毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升） -85- 200301696- (80) 發明說明續頁之除氣懸浮液中添加三乙基氧鑌四氟硼酸鹽（9.788毫升， 9.788毫莫耳，1 Μ於二氯甲烷中）。透明溶液在室溫攪袢隔夜後，真空濃縮。殘留物分散而二氯甲烷及乙醚中。濾除白色固體及以乙醚洗滌獲得2-甲基苯亞醯胺酸乙酯四氟硼酸鹽（1.4克，80%)。其未經純化即使用。

内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（200毫克，0·71 1 毫莫耳）及2-甲基苯亞醯胺酸乙酯四氟硼酸鹽（134’毫克， 0.71 1毫莫耳）之乙醇（2毫升）溶液在85°C加熱12小時。反應混合物真空濃縮及殘留物藉快速層析（Biotage系統， KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以 0%、25%、50%、100% 乙醚之二氯甲烷溶離純化，獲得白色固體之4,5-雙-(4-氯苯基） -2-鄰-甲苯基-4,5-二氫-1H-咪唑（106毫克，39%)。HR-MS (ES， m/z)對 C22H19N2C12 之計算值[(M+H)+] 381.0920，實測值 381.0925 ° 實例42

{244,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氤-1H-咪唑-2-基1-笔基卜二甲基胺 2-二甲胺基苯甲酸甲酯（1.79克，10毫莫耳）之2 Μ氨之甲醇（20毫升）溶液在80°C於密封反應管中加熱3天。冷卻至室溫後，以水稀釋。產物以乙醚萃取。乙醚萃取液以食鹽水洗滌及以矣-水硫酸鎂脫水。接著過濾固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTlM 32-63微米，60 埃矽膠）以20%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得2-二甲胺基芊醯胺（85毫克，5%)。於2-二甲胺基苄醯胺（85毫克，0.52毫莫耳）之乙醚（2毫升） -86- 200301696- (81) 發明說明續頁

溶液中添加四乙基氧鏆四氟硼酸鹽（0.52毫升，0.52毫莫耳，1 Μ於二氯甲烷中）。反應混合物在室溫攪拌隔夜及濃縮至乾。添加内消旋-1,2-雙-(4-氯苯基）乙烷-1,2-二胺（1 14毫克，0.405毫莫耳）之乙醇（2毫升）溶液。反應混合物回流加熱3 小時及以碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷終止反應。有機萃取液以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。殘留物藉快速層析 (8丨〇1286系統，匕？-3丨11[^ 3 2-63微米，60埃矽膠）以1-2%甲醇之乙醚溶離純化，獲得{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑 -2-基]-苯基}-二甲基胺（66 毫克，31%)。HR-MS (ES，m/z)對 C23H2iN3C12之計算值（M+) 410.1 186，實測值 410.1 189。實例43 4,5-雙“4-氪笨基V2V2-乙氣基-6-甲氣基笨基）-4.5-二氪-11 味峻

於2,6-二羥基芊醯胺（2克，12.66毫莫耳）之二甲基甲·醯胺 (100毫升）溶液中，添加碳酸絶（3.922克，12.03毫莫耳）及甲基碘（756微升，12.03毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌36 小時及置入200毫升乙酸乙醋及乙醚（1:丨比例）中。以水、食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。接著濾除固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以25%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得2-羥基-6-甲氧基亨酿胺（1.4克，66%)。於2-羥基-6-曱氧基芊醯胺（500毫克，2.991毫莫耳）之二甲基甲醯胺（50毫升）溶液中添加碳酸絶（1.463克，4.487毫莫耳）及乙基碘（364微升，4.487毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌 •87· 200301696- (82) I發明說明續頁 24小時及置入100毫升乙酸乙酯及乙醚（1:1比例）中。以水、食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。接著濾除固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以10%乙酸乙酯之己烷溶離純化，獲得2-乙氧基-6-甲氧基芊醯胺（222毫克，38%)。

於2-乙氧基-6-甲氧基芊醯胺（222毫克，1.137毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）除氣溶液中，添加四乙基氧鑌四氟硼酸鹽 (1.137毫升，1.137毫莫耳，1 Μ於二氯甲烷中）。反應混合物在室溫攪拌隔夜及濃縮至乾。添加内消旋-1，2-雙-(4-氯笨基）乙烷-1,2-二胺（141毫克，0.503毫莫耳）及乙醇（10毫升）。反應混合物回流加熱17小時。冷卻至室溫後，真空移除溶劑。殘留物置於二氯甲炫·中及以後酸氫納溶液、水及食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。濾除固體及濾液真空濃縮。殘留物藉快速層析（Biotage系統，KP-SilTM 32-63微米，60埃矽膠）以2-12%甲醇之二氯甲烷溶離純化，獲得4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-乙氧基·6-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（28毫克，16%)。HR-MS (ES，‘ m/z)對 C24H23N202C12之計算值[(iM+H)+] 44 1.1 Π1，實測值 441.1134。實例44 4,5-雙-(4-氣-笨基）-2-(2,6-二甲氣基笨基V4.5-二氮-1H-咪唑三氣乙酸鹽 2,6-二甲氧基苯甲酸（1.295克，7.1丨0毫莫耳）及内消旋-1，2-雙-(4-氣笨基）-乙烷-1，2-二胺（200毫克，0.711毫莫耳）之乙醇混合物在壓力管中在10 0 °C加熱3天。黃色混合物移至圓底 •88- 200301696- (83) 發明說明續頁

瓶中及移除乙醇。殘留物置入二氯甲烷（10毫升）及飽和碳酸納溶液（5毫升）中。產物以二氯甲坑（2 X 10毫升）萃取。有機層以飽和碳酸鈉溶液（1 X 5毫升）、食鹽水（1 X 5毫升）洗滌及以無水硫酸鈉脫水。接著濾除固體及濾液真空濃縮。粗殘留物通過Biotage管柱（Biotage系統，KP-SnTM 32-63微米， 60埃矽膠）以0-5%甲醇之乙酸乙酯溶離純化，獲得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,6-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑及内消旋 -1,2-雙-(4-氯苯基）-乙烷-1,2-二胺之混合物（約236毫克，-黃色固體）。混合物以HPLC純化（C18，5-95%乙腈之水），獲得白色固體之4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,6-二甲氧基苯基）-4,5-二氫]H-咪唑（13毫克，4%)。HR-MS (ES，m/z)對 C23H2iN2〇2C12 之計算值[(M+H)+] 427.0975，實測值 427.098 1。實例45

2-(4-氣-2-兴丙氧基尽基）-4,5 -雙-(4-鼠+基）-4,5 -二氮· -1-味唑係自4-氯-2-氟芊腈及内消旋-1，2-雙-(4-氯苯基）-乙烷-1,2-二胺依類似實例Μ所述般製備。HR-MS (ES，m/z)對 C24H22N2〇Cl3i 計算值[(M+H)+] 459.0792，實測值 459.0797。實例46 2-(5-氣-2-異丙氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑係自内-消旋-1,2-雙-(4-羥基苯基）-乙烷-l，2-二胺及2-溴 -4-氯酚依類似實例10所述般製備。HR-MS (ES，m/z)對 C24H22N2〇C13之計算值[(M+H)+] 459.0792，實測值 459.0795。資例47 類似實例1 8所述方式獲得下列： -89- 200301696' (84) 發明說明續頁 a) 自2-羥基-4·甲氧基笨甲醛及内消旋“，2-雙-(4-氯苯基） -乙烷-i，2-二胺獲得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑。HR-MS (ES，m/z)對 C24H20N2〇2F3C12之計算值[(M+H).] 495.0849，實測值495.0854。 b) 自2-羥基-心甲氧基笨甲醛及内消旋-1，2·雙-(4-溴苯基） -乙烷-1,2-二胺獲得4,5-雙-(心溴苯基）-2-[4-甲氧基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-4,5-二氫-1Η-咪唑。HR-MS (ES，m/z)對 C24H20N2〇2F3Br2t 計算值[(Μ+Η)勹 582.9838，實測值582.9847。 c) 自2-羥基-4-甲氧基笨甲醛及内消旋- i，2-雙-(4-氯苯基） -乙烷-1,2-二胺獲得2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-2-基]-5-甲氧基笨氧基卜丙小醇。HR-MS (ES， m/z)對 CuHuNzC^Cl2之計算值[(μ+Η)+] 471·〖237,實測值 471.1236 0 d) 自2-羥基-4-甲氧基笨甲醛及内消旋]，2-雙-(4-乙炔基苯基）-乙燒“，2-二胺（依據Jennerwein. Μ.等人於Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 1 14, 347-58 ； Vogtle. F. ； Goldschmitt, E· Chem· Ber. 1976，109，1-40所述程序製備）獲得 4,5-雙 -(4-乙炔基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑。HR-MS (ES，m/z)對C29H27N2〇2之計算值 [(Μ+ΗΓ] 435.2067，實測值 435.207 1。自2-¾基-4-甲氧基苯甲接及1·(4-鼠木基）-2-(4-乙決基苯基）·乙烷-1，2-二胺（自内消旋- i，2-雙-(2-¾基笨基）-乙 -90- 200301696, (85) 發明說明續頁烷-1，2-二胺依類似實例3所述方法製備）獲得4-(4-氯笨基）-5-(4-乙炔基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基） -4,5-二氫-ΙΗ-咪全。HR-MS (ES，m/z)對 C27H26N2O2CI之計算值[(M+H)+] 445.1678，實測值 445.1682。實例48 體外活性分析

化合物抑制p53及MDM2蛋白質間相互作用之能力係藉 ELISA (酵素-鍵聯免疫吸附分析）測量，其中重組GST-懸垂之MDM2結合至可組裝p53之MDM2-相互作用區域之肽上 (Bottger等人，分子生物學期刊，1997,卷269，第744-756頁）。此肽經N-端生物素（其可結合至鏈酶肽塗佈之洞上）固定至96洞盤表面。在抗-MDM2老鼠單株抗體（SMP-14，Santa Cruz Biotech)存在下於各洞中添加MDM2。移除未結合之 MDM2蛋白質後，添加過氧酶鍵聯之二次抗體（抗老·鼠IgG ，Roche分子生物化學公司）及藉添加過氧化S每受質（MTB微洞過氧酶受質系統，Kirkegaard & Perry實驗室）以比色法測定肽-結合之MDM2量。以鏈酶肽（5毫克/毫升於PBS中）塗佈2小時而製備測試盤接著以PBS(磷酸鹽緩衝之食鹽水）洗滌及以150微升含2毫克/毫升胎牛血清（Sigma)及0.05% Tween 20 (Sigma)之PBS之阻斷緩衝液在4°C阻斷隔夜。於各洞中添加生物素化之肽 (1 β M)於50微升阻斷緩衝液中及卜】、時培育後擴大清洗。測試化合物稀釋於個別96洞盤中及重複三次添加至含 MDiM2蛋白質及抗-MDM2抗體之化合物培育盤中。培育20 -91 - 200301696- (86) 發明說明續頁分鐘後，盤之内容液移至測試盤上及再培育1小時。於前述測試盤中添加二次抗-老鼠IgG抗體及以0.05% Tween 20 之PBS洗滌三次。最後，於各洞中添加過氧酶受質及使用盤讀取機（MR7000，Dynatech)在450奈米讀取吸收度。以經處理對未處理之洞之結合MDM2之百分比測量測試化合物之抑制活性並計算IC5(^ 實例49 依習知方式製備下列成分之錠劑： _ 成分每錠毫克式I或式II化合物 200-1,000 乳糖 125.0 玉米澱粉 75.0 滑石 4.0 硬脂酸鎂實例50 1.0 依習知方式製備下列成分之膠囊成分每膠囊毫克式I或式II化合物 10.0 乳糖 150.0 玉米澱粉 20.0 滑石 5.0 92- 200301696- (87) 發明第明續頁

-93- 200301696- (88) 發明說明續頁

-94- 200301696 (89) 發明說明續頁

-95 - 200301696- (90) 發明說明續頁

-96- 200301696- (91) 發明說明續頁

-97- 200301696- (92) 發明說明續頁 4c

Cl

X)

Cl 6a C!

Cl 6b

Cl

Cl 6c

Cl

rk 0 〇

°Λ -98- 200301696- (93) 發明說明續頁

-99- 200301696- (94) 發明說明續頁

• ΙΌΟ- 200301696- (95) 發明說明續頁

< ιοι - 200301696- (96) 發明說明續頁

-102- 200301696- (97) 發明說明續頁

-103 - 200301696- (98) 發明說明續頁

-104- 200301696- (99) 發明說明續頁

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-107 - 200301696- (102) 發明說明續頁

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Claims

200301696 拾、申請專利範圍 i. 一種式I之化合物

-CH2OCH3 及且另二者各 _Br、-F、-CF3 、-CH2-嗎啉 2OH及-C〇〇Q 況取代之笨至少一個選 7環及5·至6- 個選自S、N 及其醫藥可接受鹽及酯，其中 Zt、22及Z3各獨立選自C「C6烷氧基、 -CH2OCH2CH3、或 Zi、冗2或 Z3之一為-H，獨立選自c「c6烷基、c「c6烷氧基、-α、-、-CH2〇CH3、-CH2〇CH2CH3、基、-〇r2、-ch2r2、-〇ch2cf3、-och(ch3)ch ，其中 Q係選自-H及Cu烷基，或Zi、工2或Z3之一為-H，且另二者與其視情環之二碳原子及其間之鍵一起形成含有自S、N及0雜原子之選自5-及6-員不飽辛員飽和環，其中 Ri係選自-F、-〇CH3、-N(CH3)2及含有至少一及〇雜原子之不飽和5-員環，其中 R2為3-至6-員飽和環，且丫1及Y2各獨立選自-Cl、-Br、-N〇2、-ON及OCH 200301696- 申請專利範圍續頁 2. 如申·請專利範圍第1項之化合物，其中& ¥2各獨立選自-C1 及-Br。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ζ!、二2或Ζ3之一為 -Η，且另二者係獨立選自Ci-C6烷基、-〇CH2CF3及 -〇CH2CH2F。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ζι、Z2& Z3各獨立選自C「C6烷氧基，或Z!、z2或z3之一為 -H，且另二者係獨立選自（^-0：2烷基及C「C6烷氧基。-5. —種式II化合物

及其醫藥可接受鹽及酯，其中 Z4係選自 CrC2烷基、0：!-(：6烷氧基、-OK、-SCH3、-CF3、 -N〇2、-C〇〇Q2、-N(CH3)2、-〇CH2-苯基、-Cl、-Br、-F 、-〇<：Η20=〇〇(^、含有至少一個選自S、N及〇雜原子之5-灰6-員環，其中 Qi係選自-H、-NH2& CVC6烷基，其中 Q2係選自-只及CrCVJtt基，丫！及丫2係獨立選自-Cl、-Br、-N〇2、-ON及-OCH，其條件為當丫丨及Y2均為-Cl時，則Z4不為-Cl， 20030169B 申請專利範圍續頁及條件為當丫！及Y2均為-N〇2時，Z4不為-N〇2，及條件為當丫！及Y2均為-CN時，Z4不為-CN。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列群組： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,3,4-三甲氧基笨基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,3-二甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； c) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,5-二甲氧基苯基）-4,5-二氫咪唑； d) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基苯甲酸乙酯； e) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟-6-甲氧基笨基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； · f) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-莕-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑’； g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,心二甲基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,4-二甲氧基苯基M，5-二氫 -1H-咪唑； i) 2-苯并[1，3]二噚茂-5-基-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二氫 •lFl·咪唑； J) 2-(3-溴-4-甲氧基苯基M,5-雙-(4-氣笨基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； k) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3,5-二甲氧基苯基M，5-二氫 200301696, 申請專利範圍續頁 l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基苯基M，5-二氫 -1H-咪唑； m) 4,5·雙（4-溴苯基）-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑； η) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯；〇) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲基苯基）-4,5-二鼠-1 Η - 吐， Ρ) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二氫 -1Η-咪唑； q) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基M，5-二風-1 Η -味σ坐， r) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基-2-丙氧基苯基Μ，5-二氫-1Η-咪唑； s) 4，5-雙-(4-氣冬基）-2-(2，4-二乙氧基 + 基）-4，5-二風 -1Η-咪唑； Ο 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二異丙氧基苯基）-4,5-二氫 -1Η-咪唑； u) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二乙氧基苯基）-4,5-二氫 -iri-咪唑；及 v) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-〇甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基）笨基]-4,5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽。 7 .如申請專利範圍第I項之化合物，其係選自下列群組： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧基苯基 200301696^ 申請專利範圍續頁扣4,5-二氫-[H-咪峻； b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丁氧基-4-甲氧基苯基 )-4,5-二氫-1H-咪唑； c) 4,5-雙-(心氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-甲氧基笨基M,5-二氫-1H-咪唑； d) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； e) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-5-甲氧基苯基） -4,5-二氫-11"1-咪唑； f) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧基苯基） -4,5-二氫-1?1-咪唑； g) 2-(4-氯-2-乙氧基笨基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 -1 Η -味σ坐； h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基笨基） -4,5-二氫-1H-咪唑； i) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(2-異丙氧基-4-三氟甲基苯基） -4,5-二氫-[H-咪唑； J) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基） -4,5-二氫· 1 H-咪吐； k) 4,5\雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-曱氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(U乙基丙氧基）-4-甲氧基笨基]-4,5-二氩-1H-咪唑； m) 4,5-雙（4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二 200301696- 申請專利範圍續頁 — ' ' * * * -. 長-1 Η -味σ圭； η) 4,5-雙（4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑；〇) 4,5-雙（4-氰基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基） -4,5-二氫-1Η-咪唑； ρ) 4-[5-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-4-基]-苄腈； q) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基Μ-甲氧基苯基] -4,5-二氫-1H-咪唑，鹽酸鹽； r) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-色滿-8-基-4,5-二氫-1H-咪唑； s) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4,5-二氫-1H-咪唑； t) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙基-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； u) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-乙基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑；及 v) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲基笨基）-4,5-二氫-1 Η -咪吐。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列群組： a) {4-[4,5 -雙-(4-氣尽基）-4,5 -二鼠-1 Η -味吐-2 -基]-3 -乙氧基苯基}-二甲基胺； b) (2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基卜乙基）-二甲基胺； c) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-環戊基氧基-4-甲氧基苯基） 200301696- 申請專利範圍續頁 —4，5 --—氣-1 Η - °豕 σ圭， d) l-(2-{2-[4,5 -雙-(4-氣尽基）-4,5 -二鼠-1H -味 4 -2 -基 ]-5-甲氧基苯氧基卜乙基）-1Η-咪唑； e) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯； f) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-羥基甲基-2-甲氧基苯基） -4,5-二氫-1H-咪唑； g) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基甲基-2-甲氧基苯基） -4,5-二氫-1H-咪唑； h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基-5-甲氧基T基苯基） -4,5-二氫-1H-咪唑； i) 4-{3-[4,5 -雙-(4 -氣 + 基）-4,5 -二風^ -1Η -味 4 - 2 -基]-4 - 甲氧基芊基丨嗎啉； j) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(5-乙氧基甲基-2,4-二甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； k) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯基卜甲醇； l) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基苯基） -4,5-二氫-1H-咪唑； m) {3-_[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5·二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基苯基卜甲醇； η) {3-[5-(4-氯苯基）-4-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑 -2-基]-5-甲氧基甲基苯基卜甲醇；〇) 2-(3,5-雙-甲氧基甲基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5- 200301696- 申請專利範圍續頁二氫-1 Η -味σ坐； ρ) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-5-羥基甲基苯基卜甲醇； q) 3-[4,5-雙-(4-氯笨基M，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸鈉； r) {3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-2-基]-5-甲氧基笨氧基l·乙酸鈉； s) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸鈉； t) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑；及 u) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,6-二甲氧基苯基）-4,5-二氫 -1H-咪唑，三氟乙酸鹽。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列群組： a) 2-(4-氯-2-異丙氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1 -咪吨； b) 2-(5-氯-2-異丙氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1 Η -咪嗤； c) 4,5-雙氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-4,5-二氫-1Η-咪唑； d) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基 )苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑； e) 2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基苯氧基卜丙-1H-醇； 200301696^ 申請專利範圍續頁 f) _ 4,5-雙-(4-乙炔基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪吐；及 g) 4-(4-氯苯基）-5-(4-乙炔基苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑。 10.如申請專利範圍第5項之化合物，其係選自下列群組： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑：

b) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-甲基硫基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； c) 2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-酚； d) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； e) 2-(2-氯苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-111-咪唑； f) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-酚； g) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯：

h) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； I) 4,5-雙-(4·氯苯基）-2-(3-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； j) 2-(4-溴苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； k) 4,5_-雙-(4-氯苯基）-2-對-甲苯基-4,5-二氫咪唑； l) 4,5-雙-(4-氯笨基）-2-(4-甲氧基苯基）-4,5-二氫咪唑； m) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； η) 4-[4,5-雙-(心氯笨基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-酚； 200301696- 申請專利範圍續頁〇) -4,5-雙-(4-氯笨基卜2-(4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫-11 味吐; p) 2，（4-氯苯基）-4,5-雙-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； q) 2-(4-氯苯基卜4,5-雙-(4-氰基苯基）-4,5-二氫-1：»-咪唑； r) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑： s) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑；及 t) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪

σ士〇丨1.如申請專利範圍第5項之化合物，其係選自下列群組： a) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲基硫基苯基）-4,5-二氫-1H-咪吐： b) 4-[2,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-3H-咪唑-4-基]-芊腈； c) 4-[2-(4-氣苯基）-5-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-3H-咪唑-4-基]-芊腈； d) 2,4-雙-(4-氯笨基）-5-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑；

e) 4-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基苯基）-5-(4-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑： f) 2-(2-芊基氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H- 味口全; g) 4,雙-(4-氯笨基）-2-(2-乙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； · h) 4,5-雙-(4-氣笨基）-2-(2-異丙氧基笨基）-4,5-二氫-1H-味吨； i) 2-{2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-[Hl·咪唑-2-基]-苯 -10- 200301696- 申請專利範圍續頁 -乳基卜乙酷胺； j) 4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑； k) {4·[4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二氫-[Η-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸乙酯； l) {2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸乙酯； m) 4,5-雙（4-溴苯基）-2-(2-乙氧基苯基）-4,5-二氫-1Η_-咪也，鹽酸鹽； η) 4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(3-異丙氧基苯基）·4,5-二氫-1Η-咪咬，鹽酸鹽： 0) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-说咯啶-Ν基苯基）-4,5-二氫 -1Η-咪唑； ρ) {2-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸鈉； q) {4-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜乙酸鈉； r) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸納： s) 4,5*-雙-(4-氯笨基）-2-鄰-甲笨基-4,5-二氫-1H-咪唑·•及 t) {2-[4,5-雙-(4-氯笨基）-4,5-二氫-IH-咪唑-2-基]-苯基} -二甲基胺； 12. —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物作為活性成分及其醫藥可接受載劑。 200301696- 申請專利範圍續頁 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其適於口服或非經腸投藥。 14. 一種如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物在製備化合物上之應用。 15. 如申請專利範圍第14項之應用，其係用於治療增生性疾病。 16. 如申請專利範圍第14及/或15項之應用，其係用於治療癌症。 - 17. 如申請專利範圍第14至16項中任一項之應用，其係用於治療乳房、結腸、肺部或前列腺腫瘤。 18. —種用於治療細胞增生性疾病之醫藥組合物，該醫藥組合物包括治療有效量之如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中之細胞增生生疾病為癌症。 20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中之癌症為乳房、結腸、肺部或前列腺腫瘤。 21. 如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物，其係用於醫療。 22. —種製備如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物之方法，係如反應圖I至XII所述。 200301696- 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、.本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學武：