EA019084B1 - Новые тиреоидные соединения для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ - Google Patents

Новые тиреоидные соединения для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ Download PDF

Info

Publication number
EA019084B1
EA019084B1 EA200901651A EA200901651A EA019084B1 EA 019084 B1 EA019084 B1 EA 019084B1 EA 200901651 A EA200901651 A EA 200901651A EA 200901651 A EA200901651 A EA 200901651A EA 019084 B1 EA019084 B1 EA 019084B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mol
ylmethyl
compounds
formula
Prior art date
Application number
EA200901651A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901651A1 (ru
Inventor
Лаксмикант Чхипа
Шиталкумар Пукхарадж Замбад
Рамеш Гупта
Давиндер Тули
Ашок Касундра
Сиралее Мунши
М. Амир Сиддикуи
Субрат Кумар Бхаттамисра
С. Дутт
Виджай Чаутхайвале
Original Assignee
Торрент Фармасьютикалс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Торрент Фармасьютикалс Лтд. filed Critical Торрент Фармасьютикалс Лтд.
Publication of EA200901651A1 publication Critical patent/EA200901651A1/ru
Publication of EA019084B1 publication Critical patent/EA019084B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые тиреоидные соединения формулы (I)где R, R, R, Rи Z определены в описании, способ получения, композиция, содержащая такие соединения, и применение таких соединений и композиции в качестве лекарственного препарата. Кроме того, соединения формулы (I) имеют существенно более низкое сродство к связыванию с рецепторами щитовидной железы и, следовательно, в значительной степени лишены тиреотоксических эффектов. Изобретение также относится к применению соединения по формуле (I) для получения лекарственного препарата для лечения различных заболеваний, таких как ожирение, дислипидемия, метаболический синдром и сопутствующие патологии, связанные с метаболическим синдромом.

Description

Данное изобретение относится к новым тиреоидным соединениям формулы (I)
(I) где К1, К2, К3, К4 и Ζ определены ниже, способу получения, композиции, содержащей такие соединения, и применению таких соединений и композиции в терапии. Кроме того, соединения формулы (I) имеют существенно более низкое сродство к связыванию с рецепторами щитовидной железы и, следовательно, в значительной степени лишены тиреотоксических эффектов. Изобретение также относится к использованию соединения формулы (I) в получении лекарственного препарата для лечения различных заболеваний, таких как ожирение, дислипидемия, метаболический синдром и сопутствующие патологии, связанные с метаболическим синдромом.
Предшествующий уровень техники
Ожирение представляет собой избыточное накопление энергии в организме, при котором запас естественной энергии, хранимой в жировой ткани людей и других млекопитающих, увеличивается до такой степени, что его связывают с возникновением определенных заболеваний или повышенным уровнем смертности. Ожирение развивается в результате дисбаланса между расходом энергии и ее потреблением, поэтому физиологический подход к лечению ожирения состоит в достижении отрицательного энергетического и жирового баланса. В самом деле, для большинства пациентов эффективным средством является похудание с помощью диеты, однако очень немногим из них удается сохранить свое достижение на протяжении длительного времени и не набрать потерянный вес.
Ожирение приняло масштабы глобальной эпидемии, так как избыточным весом страдают более 1,6 млрд взрослого населения, при этом как минимум 400 млн из них имеют клинические признаки ожирения. Во всем мире оно является основным фактором возникновения хронических заболеваний и потери трудоспособности (информационный бюллетень ВОЗ, 2006 г.). По прогнозам ВОЗ к 2015 г. избыточным весом будут страдать 2,3 млрд взрослого населения, более 700 млн будут иметь ожирение. В мире как минимум 20 млн детей в возрасте до 5 лет имеют избыточный вес (данные за 2005 г.). Ожирение и избыточный вес являются главным фактором риска возникновения серьезных хронических заболеваний, в том числе диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, дислипидемии, метаболического синдрома, инсульта и некоторых форм рака. Последствия для здоровья могут варьироваться от повышенного риска преждевременной смерти до серьезных хронических заболеваний, снижающих общее качество жизни.
Хотя на протяжении долгого времени ожирение связывали с появлением серьезных проблем с сердцем, только недавно его стали рассматривать в качестве болезни как конкретную цель медицинской терапии. Впоследствии разработке новых подходов в лечении ожирения стали отводить все более значительное место в деятельности биофармацевтической промышленности и отрасли по производству медицинского оборудования (Мс1шкоуа I. & \Уадс5 Ό. №11игс Ксуюте Игид Эксоусгу (2006); 5: 369-370).
Имеющиеся в распоряжении способы терапии ожирения имеют ограниченную ценность вследствие недостаточной эффективности или высокой частоты возникновения побочных эффектов. Следовательно, существует потребность в улучшенном подходе, который будет обладать желаемой эффективностью и малым количеством побочных эффектов.
Многие соединения, использующие новые терапевтические подходы (такие как антагонист рецептора нейропептид-тирозина (ΝΡΥ), агонист β3 и т.д.), находятся на ранней стадии разработки. В последнее время с целью использования в лечении ожирения также начали изучать выборочные лиганды рецепторов щитовидной железы.
Эпидемиологические данные показывают четкую взаимосвязь между измененным углеводным и липидным обменом, отложением жира в организме и холестерином, возникновением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония и т.д. Атеросклероз как болезнь артерий считается главной причиной смерти в мире.
Эпидемиологические данные четко установили, что гиперлипидемия является основным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний по причине атеросклероза. В последние годы медицинское сообщество возобновило призывы к снижению уровня холестерина в плазме крови, в частности холестерина в липопротеинах низкой плотности, что является крайне важным шагом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Сейчас уже известно, что верхние границы нормы являются значительно более низкими, чем считалось ранее. В результате встает необходимость признать тот факт, что для многочисленных слоев населения степень риска особенно высока. Такие независимые факторы риска включают непереносимость глюкозы, гипертрофию левого желудочка, гипертонию и при
- 1 019084 надлежность к мужскому полу. Сердечно-сосудистые заболевания больше распространены у диабетиков, по меньшей мере, отчасти вследствие наличия нескольких независимых факторов риска в этой группе. Таким образом, успешное лечение дислипидемии у населения в целом и среди диабетиков в частности имеет самую высокую клиническую важность.
Гипертония представляет собой состояние, которое развивается у больных как вторичный симптом других различных заболеваний. Вместе с тем, гипертония также отмечается у многих пациентов, для которых причинные факторы неизвестны. Хотя эту первичную гипертонию часто связывают с такими заболеваниями как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, взаимосвязь между этими нарушениями четко не установлена. У многих пациентов также имеются симптомы высокого кровяного давления при полном отсутствии любых других признаков заболевания или нарушения. Известно, что гипертония может быть прямой причиной возникновения различных осложнений, таких как сердечная недостаточность, почечная недостаточность и инсульт (кровоизлияние в мозг). Гипертония может также способствовать развитию атеросклероза и ишемической болезни сердца. Гипертония редко проявляется как одиночное заболевание и обычно сопровождается другими факторами риска для сердечно-сосудистой системы, такими как резистентность к инсулину, висцеральное ожирение и дислипидемия. Эти нарушения постепенно ослабляют здоровье пациента и могут привести к смертельному исходу. Хотя обычно наиболее важным средством снижения долгосрочных осложнений гипертонии является эффективный контроль кровяного давления, в настоящий момент для улучшения исхода лечения в рекомендации по терапии начинают включать принцип общего управления сердечно-сосудистым риском.
Метаболический синдром, который представляет собой группу связанных с обменом веществ отклонений, является комбинацией резистентности к инсулину, дислипидемии, ожирения и гипертонии, что ведет к повышенному уровню заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У всех слоев населения метаболический синдром увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 1,65 раза. Наличие метаболического синдрома предполагало повышенный риск общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ЕЬегйагб ΒίΙζ. Ат. 1. Сагбю1 (2007); 100 [8ирр1]: 53-60). В одном исследовании приводится оценка о наличии метаболического синдрома более чем у 20% взрослого населения США (Υ ошщ-ХУоо Рагк е1 а1. 10 Агсй йДегп Меб (2003); 163: 427-436).
При диабете 2-го типа также широко распространены ожирение и дислипидемия, а около 70% больных диабетом 2-го типа имеют также гипертонию, которая опять же ведет к повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Нарушения метаболизма, которые влияют на глюкозный и липидный обмен, такие как гиперлипидемия, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, гипергликемия, непереносимость глюкозы и гипертония, имеют долгосрочные последствия для здоровья, так как ведут к хроническим болезням, включая сердечно-сосудистые заболевания и преждевременную заболеваемость. Такие нарушения метаболизма и заболевания сердечно-сосудистой системы могут иметь взаимосвязь, осложняя или вызывая друг друга, при этом создается механизм обратной связи, который еще не изучен.
Таким образом, для предотвращения диабета 2-го типа и снижения общего сердечно-сосудистого риска, связанного с метаболическим синдромом, важнейшее значение имеет многофакторное вмешательство (Шейагб Секка, Э|аЬе1е8 апб Уа8еи1аг Э^еахе Векеагсй (2007); 4 (кирр1): 82-84). Более того, в общем снижении сердечно-сосудистого риска многофакторное вмешательство доказало свое преимущество по сравнению со снижением отдельного фактора риска. В настоящий момент отсутствует какая-либо терапия, которая одновременно учитывает несколько компонентов метаболического синдрома.
В ответ на воздействие тиреотропным гормоном щитовидная железа вырабатывает Т4, Т3 и гТ3. Хотя Т4, Т3 и гТ3 вырабатываются внутри щитовидной железы, в количественном отношении главным вторичным продуктом является Т4.
Т3 и гТ3 вырабатываются в организме в очень малом количестве, которое не считается значительным по сравнению с выработкой на периферии. Т4 преобразуется в Т3 или гТ3, либо уничтожается в результате конъюгации, дезаминирования или декарбоксилирования. По имеющимся оценкам более 70% гормона Т4, вырабатываемого в щитовидной железе, подвергается в конечном счете дейодированию в периферийных тканях с преобразованием в Т3 или гТ3. Хотя в щитовидной железе вырабатывается некоторое количество Т3, приблизительно 80-85% этого гормона производится вне щитовидной железы, главным образом путем преобразования из Т4 в печени и почках. Дальнейший распад Т3 и гТ3 ведет к образованию нескольких отличительных дийодтиронинов: 3,5-Т2, 3,3'-Т2 и 3,5'-Т2 (Ке11у С.8. АЙегп Меб Веу (2000); 5(4): 306-333). Структурно все тиреоидные гормоны можно разделить на два кольца: внутреннее кольцо и наружное кольцо; а зависимость активности от структуры позволяет предположить непредсказуемый эффект заместителей в положениях (3'-, 5'-, 3- и 5-) на внутреннее и наружное кольцо соответственно (Вигдег' 64й еб111оп, νο1. 3, р. 564-565). Т3 считается самым метаболически активным тиреоидным гормоном. Различные экспериментальные данные позволяют предположить, что основным проводником эффекта тиреоидных гормонов является Т3. Тиреоидные гормоны оказывают влияние на метаболизм практически каждой клетки организма. При нормальном уровне эти гормоны поддерживают вес тела, скорость обмена веществ, температуру тела, настроение человека, а также влияют на сывороточный уровень липопротеина низкой плотности. Таким образом, при гипотиреозе отмечаются прибав
- 2 019084 ление веса, высокий уровень холестерина в липопротеине низкой плотности и депрессия. В случае увеличения уровня этих гормонов при гипертиреозе отмечаются снижение веса, гиперметаболизм, снижение сывороточного уровня липопротеина низкой плотности, сердечная аритмия, сердечная недостаточность, мышечная слабость, остеопороз у женщин в постменопаузе, а также тревожность (\УО 200703419). Мозг также является важным объектом для тиреоидных гормонов, главным образом во время развития организма, но и у взрослых особей тоже. Тяжелый неонатальный гипотиреоз связывают с изменениями в мозжечке, особенно в зернистых клетках и клетках Пуркинье, которые проявляются нарушениями дифференциации и миграции: клетки Пуркинье являются недоразвитыми, а зернистые клетки не перемещаются должным образом из внешнего зародышевого слоя во внутренний зернистый слой.
Интересно отметить тот факт, что по имеющимся сведениям тиреоидный гормон, известный как тироксин (Т4), превращается в тиронин (Т3) в коже человека под действием дейодиназы I типа, селенопротеина.
Дефицит селена приводит к снижению уровня Т3 вследствие уменьшения активности дейодиназы I типа. Такое снижение уровня Т3 твердо связывают с потерей волос. В соответствии с этим наблюдением при приеме Т4 в качестве побочного эффекта отмечался рост волос. Более того, гормоны Т3 и Т4 являются предметом нескольких патентных публикаций, относящихся к лечению потери волос, в том числе, например, публикации по заявкам на международные патенты \УО 00/72810 и \УО 00/72811.
В настоящее время применение тиреоидных гормонов ограничивается случаями заместительной терапии при гипотиреозе. Тем не менее, заместительная терапия, особенно у пожилых пациентов, ограничена наличием определенных побочных эффектов от тиреоидных гормонов. Некоторые эффекты от их приема могут иметь терапевтическую пользу при лечении нарушений, не связанных со щитовидной железой, если при этом можно свести к минимуму или устранить негативное воздействие. К таким потенциально полезным эффектам относят снижение веса при лечении ожирения, снижение уровня холестерина при лечении гиперлипидемии, снижение симптомов депрессии и стимуляцию формирования костной ткани при остеопорозе (Ыи Уе е! а1., 1МС (2003); 46: 1580-88). Установлено, что гипертиреоз связан с низким общим сывороточным уровнем холестерина, который относят на счет тиреоидного гормона, увеличивающего выражение печеночного рецептора липопротеина низкой плотности и стимулирующего метаболизм холестерина для образования желчных кислот (АЬгатк 1.1. е! а1. 1. Ыр1б Век. (1981); 22: 32338). Гипотиреоз, в свою очередь, ассоциируется с гиперхолестеремией, при этом известно, что заместительная терапия тиреоидными гормонами снижает общий уровень холестерина (Ау1гат М. е! а1. СИи. Вюсйет. (1982); 15: 62-66; АЬгатк 1.1. е! а1. 1. Οριά Век. (1981); 22: 323-38). Эксперименты на животных показали, что тиреоидные гормоны оказывают благоприятное воздействие на увеличение уровня холестерина в аполипопротеинах высокой плотности и улучшение отношения ЛНП к ЛВП путем увеличения выражения апо А-Ι, одного из главных аполипротеинов ЛВП (Ыекк С.С. е! а1. Вюсйет1са1 Рйагтасо1оду, (1998); 56: 121-129; Сгоуег С.1. е! а1. Еибосгто1оду, (2004); 145: 1656-1661; Сгоуег С.1. е! а1. Ргос. №111. Асаб. 8сг И8А, (2003); 100:10067-10072). Учитывая действие, которое тиреоидные гормоны оказывают на холестерин ЛНП и ЛВП, есть вероятность того, что они также могут снижать риск атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, есть данные, что тиреоидные гормоны снижают липопротеин (а) - важный фактор риска, который повышен у пациентов с атеросклерозом (Раи1 \УеЬЬ. Ехрей Ορίη. 1иуек!1д. Эгидк. (2004); 13(5): 489-500; бе Вгши е! а1. 1. СИи. Епбо. Ме!аЬ., (1993); 76: 121126).
Предшествующие попытки фармакологического использования тиреоидных гормонов для лечения таких нарушений были ограничены проявлениями гипертиреоза и в особенности сердечно-сосудистой токсичностью (тиреотоксикоз) (Ыи Уе е! а1., 1МС (2003); 46: 1580-88).
Тиреоидные гормоны проявляют свой эффект посредством рецепторов щитовидной железы. В ядре клетки существует два главных подтипа рецепторов щитовидной железы (геномный эффект): ТВа и ΤΒβ. Изоформы ТВа1, ΤΒβ1 и ΤΒβ2 связывают тиреоидный гормон и действуют как регулируемые лигандами транскрипционные факторы. Изоформа ТВа2 преобладает в гипофизе и других частях ЦНС, не связывает тиреоидные гормоны и во многих случаях действует как транскрипционный репрессор. Также имеет место широкое распределение ТВа1. Литература позволяет предположить, что многие или большинство эффектов воздействия тиреоидных гормонов на сердце, в особенности на частоту сердечных сокращений и ритм, обусловлены изоформой ТВа1. С другой стороны, основная доля воздействия гормонов на печень и другие ткани осуществляется посредством β-форм рецепторов (Ыи Уе е! а1., 1МС (2003); 46: 1580-88).
Существуют доказательства того, что тиреоидный гормон регулирует поведение многих метаболических путей, которые потенциально имеют отношение к основному обмену веществ. В общих словах, основные возможные механизмы включают отделение клеточного метаболизма от синтеза АТФ или изменение эффективности метаболических процессов на уровне ниже митохондрии. Таким образом, для лечения нарушений обмена веществ были предприняты попытки синтезировать соединения избирательного действия на β-субъединицу тиреоидного гормона и/или на ткань без побочных тиреотоксических эффектов, распространяемых рецепторами ТВа.
- 3 019084
Пытаясь обеспечить избирательное воздействие лигандов щитовидной железы на определенные формы ΤΚβ, многие исследователи пробовали синтезировать имитатор щитовидной железы. Эффект, оказываемый на него различными внутренними и наружными кольцами, а также заместителями, изучен и описан в документах И8 20050085541, И8 20040039028, АО 2007003419, АО 2006128056, АО 200709913, И8 20010051645, И8 20020049226 и И8 20030040535, которые включены в настоящий документ в виде ссылки.
До недавнего времени существовало мнение, что гормон Т3 является биологически более активным по сравнению с Т4, и в настоящее время он считается преобладающим активатором рецепторов тиреоидного гормона (Вигдег' 6!Ь οάίΐίοη. νοί. 3, р. 564-565). На протяжении последних десяти лет стали поступать данные о том, что биологический эффект оказывают встречающиеся в естественном виде йодтиронины, отличные от Т3. Среди них можно отметить 3,5-дийодтиронин, который отвечает за быстрое краткосрочное воздействие на окислительную способность клеток и частоту дыхания путем прямого взаимодействия с участками связывания митохондрий. Накопленные данные позволяют сделать вывод о том, что Т2 не просто повторяет действие Т3, а оказывает специфическое воздействие посредством механизма, не зависящего от того, который запускается гормоном Т3 с помощью рецепторов щитовидной железы (А. ЬотЬагбк 1ттип Еибос апб Ме!аЬ Адеи!§ ίη Меб Сйет (2006); 6: 255-65; АО 200509433).
Растущий объем данных наводит на мысль о том, что 3,5-дийодтиронин может вызывать снижение эффективности обмена веществ, возможно, за счет стимулирования потери энергии посредством механизма, который затрагивает митохондриальный аппарат, а не рецепторы ядра. Такое действие Т2 в потенциале может привести к снижению тучности и сокращению набираемого веса без возникновения клинического синдрома, связанного с тиреотоксическим состоянием, что обеспечивается за счет увеличения притока жирной кислоты в митохондрию и окисления жирной кислоты (А. ЬотЬагбк 1ттии Еибос апб Ме1аЬ Адеи!§ ίη Меб Сйет (2006); 6: 255-65; Нога! С., Вюсйет I. (1989); 261: 945-950). С клинической точки зрения, сценарий с высоким уровнем окисления жирной кислоты, снижением накопления жира, уменьшением сывороточного уровня триглицеридов и холестерина, снижением стеатоза печени, сокращением набираемого веса без уменьшения потребления калорий/жиров является привлекательной перспективой для трудно поддающегося лечению ожирения (А. ЬотЬагбк 1ттии Еибос аиб Ме!аЬ Адеи!§ т Меб Сйет (2006); 6: 255-65).
В документе АО 2005/009433 описана композиция 3,5 Т2 в терапевтически эффективной дозе главным образом для применения в лечении ожирения, стеатоза печени и дислипидемии.
Обобщая вышесказанное, можно отметить следующее. Тиреоидные гормоны и другие йодтиронины вместе или по отдельности оказывают влияние на обмен веществ практически каждой клетки организма. Эти гормоны играют важную физиологическую роль: поддерживают вес тела, скорость обмена веществ, температуру тела, настроение, влияют на сывороточные уровни липопротеина низкой плотности (ЛНП) и т.д. Таким образом, тиреоидные гормоны (Т4 и Т3) могут вызывать снижение веса путем увеличения скорости обмена веществ и снижения холестерина ЛНП посредством повышенной регуляции рецепторов ЛНП и повышенного метаболизма холестерина. Вместе с тем, возможности терапевтического использования тиреоидных гормонов для лечения ожирения и нарушений липидного обмена недостаточно широки, особенно из-за учащения сердечной деятельности. Совсем недавно появилось сообщение о том, что в качестве терапевтически эффективного средства для снижения веса и уровня холестерина в плазме без негативных побочных эффектов со стороны сердца можно использовать ΤΚ.β избирательные агонисты. Тем не менее, также недавно было установлено, что ΤΚ.β избирательные агонисты вызывают пролиферацию, например, ведут к разрастанию клеток печени и ацинарных клеток поджелудочной железы (Атебео со1итЬаио. Епбосппо1оду (2006); 147(7): 3211-8). Кроме того, есть отчеты, которые свидетельствуют о том, что у животных Т3 в малых дозах увеличивает потребление пищи вне зависимости от воздействия на ядро (Ашд Мау Коид е! а1. Еибосгшо1оду (2004); 145: 5252-5258). Увеличение потребления энергии было отмечено в случае с гормоном Т2 (Нога! е! а1., 1. Еибосгшо1оду (1995); 145: 291-297), который можно использовать в качестве компенсаторного средства при лечении ожирения.
Таким образом, существует потребность в новых тиреоидных соединениях, которые полезны для лечения нарушений обмена веществ, таких как ожирение, резистентность к инсулину, диабет, дислипидемия, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром и изменение функции щитовидной железы, при этом такие соединения не должны иметь нежелательных эффектов в виде тиреотоксикоза и увеличения потребления пищи.
В этой связи авторы настоящего изобретения получили новые тиреоидные соединения, которые должны продемонстрировать свою пользу в лечении или профилактике заболеваний или нарушений, связанных с неправильным действием тиреоидных гормонов, например: 1) состояние, связанное с болезнью или нарушением из-за избыточного накопления жира, изменения митохондриальной функции; 2) ожирение; 3) нарушения липидного обмена, вызванные дисбалансом уровня липидов в крови или ткани, такие как дислипидемия, атеросклероз; 4) нарушение толерантности к глюкозе; 5) диабет 2-го типа; 6) заместительная терапия; 7) депрессия; 8) сердечно-сосудистые заболевания и 9) кожные заболевания; при этом полученные соединения в значительной степени лишены нежелательных эффектов в виде тире
- 4 019084 отоксикоза и увеличения потребления пищи.
Документ АО 2007027842 относится к анилинопиразольным соединениям, которые являются полезными для лечения диабета и связанных с ним нарушений. И8 2004110816 содержит описание определенных реверсивных ингибиторов ДНК-зависимой РНК-полимеразы производных пиразола, которые используются в лечении ВИЧ. В документе АО 9716422 описаны определенные соединения хроманила и тиохроманила, которые обладают ретиноидной активностью.
Перечень фигур чертежей и иных материалов
На чертеже представлено графическое изображение эффекта тестового соединения В в ОТТГ (оральный тест на толерантность к глюкозе).
Сущность изобретения
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение по формуле (I)
(I) где Я1 и Я3 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, СР3, -О-(С1-С6)алкил, -ΝΗ2 или Я6;
Я2 выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -С(О)-(С1-С3)алкил-СООН, (С1-С3)алкил-СООН, -С(О)-(С1 -С3)алкил-СОО-(С1 -С6)алкил, -С(О)-С(О)О-(С1 -С6)алкил, -С(О)-(С1 -С3)алкил-NΗ-(С1 -С6)алкил, -С(О)-О-(С1-С6)алкил, -((ΟιΝΙΓ -С(О^-(С1-С6)алкил, -С(О)-(С1-С3)алкил-(С6-С10)арил, -С(О)-(С1С3)алкил-Я6, Я6 или Я7, где указанный (С1-С6)алкил по выбору замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя оксо, -С(О)ОН, -С(О)-О-(С1-С3)алкил, -С(О)-О-(С1С3)алкил-(С6-С10)арил, -С(О)-О-(С1-С3)алкил-Я6, -ί.ΌΝΗ2. -СОИН^-СДалкил, -С(О)NΗ-(С6-С10)арил, -С(О)ИН-Я6, -СОИЯ5, -СОИНИН^ С(=МН)ИН-(С1-С6)алкил, -€(=ΝΗ)ΝΗ2, -С(=ИН)1ЧНОН,
-С(О)-Я8, С(О)\Н8О;(С·-/·..);!. 1101.1, -]ЧН-С(О)-(С1-С3)алкил, -Ν 18О;(С· -С6)алкил, -ОН, Я6 или Я7;
Я5 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует насыщенное или ненасыщенное (С3-С6)-членное кольцо, которое может дополнительно содержать 1-2 гетероатома, выбираемых из О, Ν и 8, при этом кольцо может быть по выбору замещено одной или несколькими группами -СООН;
Я6 выбран из фенила или 5-8-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, при этом данное гетероарильное или фенильное кольцо по выбору замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, -ОН, -О-(С1-С6)алкил, -(С1С6)алкил или -8О2-(С1-С6)алкил;
Я7 представляет собой 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, при этом данное гетероциклическое кольцо по выбору замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя оксо, (С1-С6)алкил или -8О2-(С6С10)арил(С1 -С6)алкил;
Я8 является аминокислотой, присоединенной через атом азота;
2=О, СН2 или ΝΗ;
Я4 выбран из Р, О или Т
Т р О
Я9 выбран из группы, включающей в себя -ОН, -О-(С1-С6)алкил, галоген или -ОС(О)-(С1-С6)алкил; Я10 выбран из группы, включающей в себя Н, (С1-С6)алкил или (С6-С10)арилокси;
Я11 представляет собой водород;
С представляет собой водород;
С выбран из группы, включающей в себя водород, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил, галоген, (С1С3)алкил(С6-С10)арил или -СОИЯ5;
η может быть равным 1 или 2;
при условии, что, когда Я4 представляет собой О, Я2 отличается от Я6 и Я7;
включая его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, с оговоркой, что когда Я4 представляет собой О, то Я2 отличается от Я6 и Я7;
- 5 019084
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению, указанному выше, с той лишь разницей, что оно включает только его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает в себя применение соединения по формуле (ΙΑ) для лечения заболеваний, связанных с неправильным действием тиреоидных гормонов при ожирении, резистентности к инсулину, дислипидемии, метаболическом синдроме, диабете 2-го типа, заместительной терапии у пожилых лиц с гипотиреозом, депрессии, сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях кожи путем применения терапевтически эффективного количества живыми млекопи-
где В1 и В3 являются одинаковыми или различными и выбраны независимо из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, -СР3, -О-(С1-С6)алкил, -ΝΗ2;
В2 выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -С(О)-(С1-С3)алкил-СООН, -(С1-С3)алкил-СООН, -С(О)-(С1 -С3)алкил-СОО-(С1 -С6)алкил, -С(О)-С(О)О-(С1 -С6)алкил, -С(О)-(С1 -С3)алкил-NΗ-(С1 -С6)алкил, -С(О)-О-(С1-С6)алкил, -((ΟιΝΒ', -С(О^-(СгС6)алкил, -С(О)-(С1-С3)алкил-(С6-С10)арил, -С(О)-(С1С3)алкил-В6, В6 или В7, где указанный (С1-С6)алкил, по выбору замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя оксо, -С(О)ОН, -С(О)-О-(С1-С3)алкил, -С(О)-О(С1-С3)алкил-(С6-С10)арил, -С(О)-О-(С1-С3)алкил-В6, -ΟΟΝΗ2, -0014^^-0^^, -Τ(Θ)ΝΗ-(€6С10)арил, -С(О)\'Н-В'. -ΓΟΝΗ’. -ΓΟΝΗΝΗ;. С( \'Н)\'Н-(С--С6)алкил. -С(==ΝΗ)ΝΗ2, -С(==ΝΗ)ΝΗΟΗ, -С(О)-В8, ((ОАЗ^СИС-С.);!. 11^1.1, -NΗ-С(О)-(С1-С3)алкил, -ΟΗ, В6 или В7;
В5 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует насыщенное или ненасыщенное (С3-С6)-членное кольцо, которое может дополнительно содержать 1-2 гетероатома, выбираемых из О, Ν и 8, при этом кольцо может быть по выбору замещено одним или несколькими группами -СООН;
В6 выбран из фенила или 5-8-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, при этом данное гетероарильное или фенильное кольцо по выбору замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, -ОН, -О-(С1-С6)алкил, -(С1С6)алкил или -8Ο2(С1-С6)алкил;
В7 представляет собой 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, при этом данное гетероциклическое кольцо по выбору замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя оксо, (С1-С6)алкил или -8Ο2-(ί.'6С10)арил(С1 -С6)алкил;
В8 является аминокислотой, присоединенной через атом азота;
2=О, СН2 или ΝΗ;
В4 выбран из Р, О или Т
В9 выбран из группы, включающей в себя -ОН, -О-(С1-С6)алкил, галоген или -ОС(О)-(С1-С6)алкил; В10 выбран из группы, включающей в себя Н, (С1-С6)алкил или -(С6-С10)арилокси;
В11 представляет собой водород;
0' представляет собой водород;
С выбран из группы, включающей в себя водород, (С1-С6)алкил, -(С6-С10)арил, галоген, -(С1С3)алкил-(С6-С10)арил или -СΟNВ5;
η может быть равным 1 или 2;
включая его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает в себя синтетические промежуточные продукты, которые полезны для получения соединений по формуле (Ι), а также способ получения таких промежуточных продуктов.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ получения соединения по формуле (I) в соответствии с содержащимся ниже описанием по схемам 1-3.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая компози
- 6 019084 ция, включающая в себя соединение по формуле (I) по выбору в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ лечения ожирения путем применения соединения по формуле (I) у млекопитающих, которым показана такая терапия.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ улучшения резистентности к инсулину и/или предотвращение или замедление развития выраженного диабета путем применения соединения по формуле (I) у млекопитающих, которым показана такая терапия.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ предотвращения и лечения дислипидемии путем применения соединения по формуле (I) у млекопитающих, которым показана такая терапия.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ предотвращения и лечения метаболического синдрома путем применения соединения по формуле (I) у млекопитающих, которым показана такая терапия.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является применение соединения по формуле (I) с целью получения лекарственного препарата для лечения ожирения.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является применение соединения по формуле (I) с целью получения лекарственного препарата для улучшения резистентности к инсулину и/или предотвращения или замедления развития выраженного диабета.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является применение соединения по формуле (I) с целью получения лекарственного препарата для предотвращения и лечения дислипидемии.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является применение соединения по формуле (I) с целью получения лекарственного препарата для предотвращения и лечения метаболического синдрома.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ лечения болезненного состояния, связанного с неправильным действием тиреоидных гормонов, без значительного изменения аппетита путем применения терапевтически эффективного количества тиреоидного соединения.
Еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ лечения болезненного состояния, связанного с неправильным действием тиреоидных гормонов, без значительного изменения аппетита путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по формуле ЦЛ).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Определения.
За исключением конкретно оговоренных ограниченных случаев, используемые в настоящем описании термины имеют следующие определения.
Термин тиреоидное соединение (соединения) в настоящем описании обозначает структурно схожие с дийодтиронином соединения, которые должны действовать аналогично тиреоидному гормону, но при этом в значительной степени лишены токсических эффектов тиреоидного гормона.
Термин лиганды рецепторов щитовидной железы или лиганды щитовидной железы в настоящем описании обозначает любое химическое вещество, которое может связываться с рецептором щитовидной железы. Лиганды могут действовать как антагонисты, агонисты, частичные антагонисты или частичные агонисты.
Термин рецептор щитовидной железы в настоящем описании обозначает молекулу, которая получает тиреоидный гормон и позволяет ему соединяться с ядром клетки, что позволяет действовать как активируемый гормоном транскрипционный фактор и модулировать выражение генов. Рецепторы тиреоидных гормонов связывают ДНК в отсутствие гормона, обычно подавляя транскрипцию генов. Связывание гормона включает конформационное изменение в рецепторе, которое позволяет ему активировать транскрипцию.
В настоящем описании термин соединение относится к любому соединению группы, которая объединена общей структурной формулой, приведенной в настоящем описании. Описанные соединения могут содержать одну или более двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (т.е. геометрические изомеры). Следовательно, приведенные в настоящем описании химические структуры охватывают все возможные стереоизомеры показанных соединений, в том числе стереоизометрически чистую форму (например, геометрически чистая форма) и стереоизометрические смеси. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая энольную форму, кето-форму и их смеси.
Аналогичным образом, приведенные в настоящем описании химические структуры охватывают все возможные таутомерные формы показанных соединений. Описанные соединения также включают в себя изотопно-меченые соединения, в которых атомная масса одного или более атомов отличается от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают, без ограничения перечисленным, Н, Н, С, С, Ν, О, О. Соединения могут существовать в несольватированной и сольватированной форме, в том числе в гидратной форме. Определенные соединения могут существовать в многокристаллической или аморфной форме. В целом,
- 7 019084 подразумеваемое данным описанием использование относится ко всем физическим формам, которые включены в объем настоящего изобретения.
Термин региоизомер известен специалистам данной области и включен в учебные пособия, например, Органический синтез, διηίΐΐι. М. (МеОгате Н111), которое определяет региоизомер как две или более молекулы с одинаковой эмпирической формулой, но различным присоединением атомов (различное соединение).
В настоящем описании термин атропоизомер относится к стереоизомеру, в котором элемент хиральности расположен на плоскости или оси молекулы.
Необходимо учитывать, что в изображениях части структур соединений тире (-) или * обозначает место присоединения части структуры к остальной молекуле. Содержащаяся в данном описании номенклатура соединений настоящего изобретения приведена в соответствии с МОЬ 1818® Ога\у Уегаюп 2.2.
Фармацевтически приемлемые соли включают производные вещества описанных соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем создания его нетоксичной кислоты или соли присоединения основания. Данное понятие также относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и солей, включая гидраты.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения перечисленным, минеральные или органические соли присоединения кислоты базовых остатков, такие как амины; щелочные или органические соли присоединения кислотных остатков, такие как карбоксильные кислоты; другие подобные вещества, а также комбинации с одной или несколькими вышеуказанными солями. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, нетоксичные кислые соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные кислоты. Другие приемлемые неорганические соли включают соли металлов, такие как натриевая, калиевая, цезиевая и другие подобные соли; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая, магниевая и другие подобные соли, а также комбинации с одной или несколькими вышеуказанными солями. Фармацевтически приемлемые органические соли включают соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глютаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетилсалициловая, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этионовая, щавелевая, изэтионовая, НООС-(СН2)П-СООН, где η равно 0-4, и другие подобные соли; органические аминные соли, такие как триэтиламиновая, пиридиновая, пиколиновая, этаноламиновая, триэтаноламиновая, дициклогексаминовая, Ν,Ν'дибензилэтилендиаминовая и другие подобные соли; соли аминокислот, такие как аргинатовая, аспаргинатовая, глутаматовая и им подобные; а также комбинации с одной или несколькими вышеуказанными солями.
Термин алкил, используемый один или в сочетании с другой группой, относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, который имеет указанное количество атомов углерода и является незамещенным или необязательно замещенным. Когда применительно к алкилу или другой группе используется нижний индекс, он обозначает количество атомов углерода, которое эта группа может иметь. Например, С1-С6алкил обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Алкил может иметь прямую или разветвленную цепь.
Термин алкенил, используемый один или в сочетании с другой группой, относится к ненасыщенному (=) алифатическому углеводородному радикалу, который имеет указанное количество атомов углерода и является незамещенным или необязательно замещенным.
Когда применительно к алкенилу или другой группе используется нижний индекс, он обозначает количество атомов углерода, которое эта группа может иметь. Например, С3-С6алкенил обозначает алкенильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Алкенил может иметь прямую или разветвленную цепь.
Термин алкинил, используемый один или в сочетании с другой группой, относится к ненасыщенному (=) алифатическому углеводородному радикалу, который имеет указанное количество атомов углерода и является незамещенным или необязательно замещенным. Когда применительно к алкинилу или другой группе используется нижний индекс, он обозначает количество атомов углерода, которое эта группа может иметь. Например, С3-С6алкинил обозначает алкинильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Алкинил может иметь прямую или разветвленную цепь.
Термин циклоалкил относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, который имеет указанное количество атомов углерода и является незамещенным или необязательно замещенным. Когда применительно к циклоалкилу или другой группе используется нижний индекс, он обозначает количество атомов углерода, которое эта группа может иметь. Например, С1-С6циклоалкил обозначает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.
Термин арил относится к ароматической группе, представляющей собой 6-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая может быть незамещенной или замещенной.
- 8 019084
Представителями арильной группы могут быть фенил, нафтил и подобные вещества. При замещении данного кольца заместители выбраны из группы, включающей галогены (например, фтор, хлор, бром, йод), гидрокси, алкокси, нитро, карбоновую кислоту, СЕ3, ПН§О2-алкил, ПНСО-алкил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и ацил.
В настоящем описании термин гетероарил относится к ароматической группе, представляющей собой 5-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая имеет как минимум одно кольцо, содержащее гетероатом и атом углерода. Гетероарильная группа может присоединяться к любому свободному атому азота или углерода в любом кольце.
Примерами моноциклической гетероарильной группы являются пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и подобные вещества. Примерами бициклической гетероарильной группы являются индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил и подобные вещества.
Термин алкокси обозначает алкильную группу в соответствии с определением выше, которая присоединена к части исходной молекулы через кислородный мостик. Примеры радикалов алкокси включают метокси, этокси, п-пропокси, η-бутокси, п-пентилокси, η-гексилокси, втор-бутокси, третбутокси, трет-пентилокси и аналогичные вещества.
В настоящем описании термин галоген обозначает группу фтора, хлора, брома или йода.
Все используемые в настоящем описании заместители (К1, В2 ...) и их последующие заместители могут присоединяться к главной структуре у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию устойчивого соединения.
В настоящем описании термин млекопитающие обозначает людей или животных, таких как обезьяны, приматы, собаки, кошки, лошади, коровы и т.д.
В настоящем описании термин полиморфы относится к соединениям, которые имеют одинаковую химическую формулу, одинаковый тип соли и одинаковую форму гидрата/сольвата, но разные кристаллографические свойства.
В настоящем описании термин гидраты относится к соединению, у которого к молекуле присоединено несколько молекул воды.
В настоящем описании термин сольваты относится к соединению, у которого к молекуле присоединено несколько молекул сольвента.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарственные формы соединений изобретения, т.е. вторичные соединения, которые превращаются в первичные соединения ίη νίνο.
Сложный эфир, расщепляемый ίη νίνο, является лишь одним типом пролекарственной формы исходной молекулы. Гидролизуемый (или расщепляемый) ίη νίνο сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащий карбоксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемым сложным эфиром, в результате гидролиза которого в организме человека или животного вырабатывается исходная кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для получения карбоксильной группы включают С1-С8-алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметил, С1-С8алканолоксиметиловый эфир, например пивалоилоксиметил; фталидиловые эфиры; С3-С8циклоалкоксикарбонилокси-С1-С8-алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; С1-С8алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиметил; они могут образовываться в любой карбоксильной группе соединений настоящего изобретения.
Если нет конкретных указаний на обратное, в настоящем описании термин лечение также включает профилактику. Термин лечение в контексте настоящего изобретения также включает введение терапевтически эффективного количества описанного соединения для облегчения доклинической стадии болезни в острой или хронической форме, либо рецидива. Данное определение также охватывает профилактическую терапию для предотвращения рецидивов и продолжение терапии хронических нарушений.
Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении у пациента в целях лечения болезни является достаточным для осуществления такого лечения болезни. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от соединения, способа введения, болезни и ее стадии, а также возраста, веса и других индивидуальных особенностей пациента.
Выражения содержит и содержащий означают включая и в том числе, но без ограничения перечисленным. Таким образом, могут присутствовать другие компоненты, носители и добавки.
- 9 019084
Одним из вариантов настоящего изобретения является соединение формулы (I)
где К1, Я2, Я3, Ζ и Я4 соответствуют определению выше.
Изобретение также предлагает фармацевтически приемлемые соли и их гидраты, сольваты, атропоизомеры, региоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы, а также их пролекарственные формы.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение по формуле (I) выше, где Я1, Я2, Я3 и Ζ и соответствуют данному ранее определению, а Я4 выбран из Р или Т.
Фармацевтическая композиция.
Еще одним вариантом воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I). Хотя терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) можно вводить отдельно или в комбинации непосредственно без использования технологии приготовления лекарственного средства, общепринятой практикой является введение соединений в виде фармацевтических лекарственных доз, которые содержат фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества) и как минимум один активный компонент. Эти лекарственные формы можно вводить различными способами, в том числе перорально, локально, трансдермально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально, пульмонально и т.д.
Композиция для орального применения может иметь твердую или жидкую лекарственную форму. Твердые лекарственные формы включают гранулы, пакеты, саше и раздельные единицы, такие как таблетки, единицы в виде отдельных частиц, капсулы (мягкий и плотный желатин) и т.д. Жидкие лекарственные формы включают эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы и т.д. Композиция, предназначенная для перорального применения, может быть получена любым способом, известным в технологии производства этой композиции, и такие фармацевтические композиции могут содержать в дополнение к активным ингредиентам вспомогательные вещества, такие как разбавители, распадающиеся вещества, связывающие вещества, солюбилизаторы, смазывающие вещества, вещества, способствующее скольжению, сурфактанты, суспендирующие вещества, стабилизаторы, ароматизаторы, подсластители, красители и т.д. Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, целлюлозу и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, двухкальциевый фосфат, маннитол, крахмал, желатин, поливинилпирролидон, различные камеди, например аравийская камедь, трагакантовая, ксантановая, альгинат и их производные, сорбит, декстрозу, ксилит, стеарат магния, тальк, коллоидный кремниевый ангидрит, минеральное масло, глицерилмоностеарат, глицерилбегенат, натрия крахмалгликолят, сшитый повидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, различные эмульгаторы, такие как полиэтиленгликоль, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, алкиловые эфиры полиэтиленгликоля, сахарные спирты, полиокситриметилен-полиоксипропилен блок-сополимеры, полиэтоксилированные эфиры жирной кислоты, диэфиры и их смеси.
Стерильные композиции для инъекций могут составляться в соответствии с традиционной фармацевтической практикой путем растворения или суспендирования активного вещества в среде, например в воде для инъекций, н-метил-2-пирролидоне, пропиленгликоле и других гликолях, спиртах, природных растительных маслах, таких как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло или в синтетических жирных средах, таких как этилолеат и подобные среды. По необходимости в состав могут включаться буферные растворы, антиоксиданты, консерванты, комплексообразующие вещества, такие как производные целлюлозы, пептиды, полипептиды и циклодекстрины. Лекарственная форма может иметь медленное, задержанное или контролируемое высвобождение активных ингредиентов в дополнение к форме с быстрым высвобождением.
Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта будет, конечно, варьироваться в зависимости от конкретного препарата, способа введения, субъекта, подвергаемого терапии, и конкретного нарушения или болезни, в отношении которого проводится терапия. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут вводиться перорально или парентерально в дозе от 0,001 до 1500 мг/кг в день, предпочтительно от 0,01 до 1500 мг/кг в день, более предпочтительно от 0,1 до 1500 мг/кг в день и наиболее предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг в день. Доза для взрослых людей обычно составляет от 5 мг до 35 г в день, при этом предпочтительной дозой является от 5 мг до 2 г в день. Таблетки и другие лекарственные формы, представленные в раздельных единицах, могут для
- 10 019084 удобства содержать количество соединения, описанного в настоящем изобретении, которое эффективно в такой дозировке или составляет количество, кратное такой дозировке, например единицы, содержащие от 5 до 500 мг.
Соединение, описанное в настоящем изобретении, может использоваться в качестве единственного активного ингредиента в медикаменте, однако оно также может использоваться в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами. Эти другие активные вещества могут быть другими соединениями, описанными в настоящем изобретении, или другими лекарственными веществами, например лекарством против ожирения или антидислипидемическим веществом или другим лекарственно активным веществом.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут использоваться в комбинации с одним или несколькими другими подходящими лекарственно активными веществами, выбираемыми из группы, в которую входят гиполипидемические вещества, антиатеросклеротические вещества, антидиабетические вещества, антиостеопорозные вещества, лекарства против ожирения, анксиолитики, антидепрессанты, антигипертензивные вещества, сердечные гликозиды, препараты для подавления аппетита, вещества, стимулирующие рост, вещества для лечения кожных заболеваний, ингибиторы резорбции кости и вещества, оказывающие действие, подобное эффектам тиреоидных гормонов.
Примеры подходящих гиполипидемических веществ, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают без ограничения ингибитор микросомного белка переноса триглицеридов, ингибитор гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы, ингибитор синтетазы сквалена, производное фиброевой кислоты, ингибитор АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор со-транспорта Να +/желчной кислоты в подвздошной кишке, повышающие регуляторы рецепторов липопротеинов низкой плотности, ингибитор белка переноса холестеринового эфира, вещество, усиливающее экскрецию желчной кислоты, α-агонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, δ-агонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, двойной γ/δагонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, двойной α/δ-агонист рецептора активатора пролиферации пероксисом и/или никотиновую кислоту и ее производные, или фармацевтически приемлемую их соль.
Примеры подходящих антидиабетических веществ, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают без ограничения бигуаниды, такие как метформин, фенетилбигуанид, сульфонилмочевину, такую как гликлазид, ингибитор α-глюкозидазы, γ-агонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, такой как тиазолидиндион, α-агонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, такие как производные фиброевой кислоты, ингибитор α-амилазы, ингибитор окисления жирной кислоты, антагонист А2, δ-агонист или антагонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, двойной α/γ-агонист рецептора активатора пролиферации пероксисом, ингибитор аР2, ингибитор дипептидил-пептидазы IV (ΌΡ4), ингибитор 8СЬТ2, ингибитор гликогенфосфорилазы, глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1) и его аналоги, активатор глюкокиназы, агонист рецептора νΡΑΟ2, ингибитор РТР-1В (протеин тирозин фасфатаза-1В), ингибитор 11β-Η8Ό 1(11βгидроксистероид дегидрогеназы 1), меглитинид, антагонист глюкокортикоида (СК), а также инсулин или фармацевтически приемлемую их соль.
Примеры подходящих антиостеопорозных веществ, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают без ограничения алендронат, ризедронат, паратгормон, фрагмент паратгормона, ралоксифен, кальцитонин, антагонист ΚΑΝΚ-лиганда, антагонист кальциевого чувствительного нервного окончания, ингибиторы тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТКАР), селективный модулятор рецепторов эстрогена (8ЕКМ) и ингибиторы АР-1 или фармацевтически приемлемую их соль.
Примеры подходящих средств против ожирения, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают без ограничения ингибитор переносчика 5НТ (серотонин), ингибитор переносчика ΝΕ (норэпинефрин), антагонист/обратный агонист СВ-1 (рецептор каннабиноида-1), антагонист грелина, антагонист/обратный агонист Н3 (гистамин Н3), антагонист ΝΡΥ1 (нейропептид Υ Υ1), агонист ΝΡΥ2 (нейропептид Υ Υ2), антагонист ΝΡΥ5 (нейропептид Υ Υ5), лептин или его производное, антагонист опиоида, антагонист орексина, агонист ВК.83 (рецептор бомбезина подтип 3), агонист ССК-А (холецистокинин-А), ί,'ΝΤΡ (цилиарный нейротрофический фактор), производное СОТЕ, агонист СН8 (рецептор стимулятора секреции гормона роста), агонист 5НТ2с (рецептор серотонина 2с), агонист Мс3г (рецептор меланокортинов 3-го типа), агонист Мс4г (рецептор меланокортинов 4го типа), ингибитор обратного захвата моноамина, агонист β3 (в3-адренергический рецептор), ингибитор ЭСЛТ1 (диацилглицерин-1-ацилтрансфераза), ингибитор ЭСЛТ2 (диацилглицерин-2-ацилтрансфераза), ингибитор ЕА8 (синтаза жирных кислот), ингибитор ΡΌΕ (фосфодиэстераза), β-агонист тиреоидного гормона, активатор 2 или 3 ИСР-1 (разобщающий белок 1), антагонист глюкокортикоида, ингибитор 8СЭ-1 (стеароил-кофермент 1-десатуразы), ингибитор липазы, ингибитор переносчика жирных кислот, ингибитор переносчика дикарбоксилата, анорексигенные средства, такие как декстроамфетамин сульфат, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол или фармацевтически приемлемую их соль.
- 11 019084
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут комбинироваться с ускоряющими рост средствами, такими как, без ограничения, тиролиберин, диэтилстильбэстрол, теофиллин, энкефалин, простагландины серии Е или фармацевтически приемлемой их солью.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут также использоваться в комбинации со стимуляторами секреции гормона роста, такими как СНКР-б, СНКР-1, СНКР-2 или с фактором, высвобождающими гормон роста, и его аналогами или гормоном роста и его аналогами или соматомединами, включая ЮЕ-1 и ЮЕ-2, или с α-адренергическими агонистами, такими как клонидин или серотонин, агонистами 5-НТ.суб.И-рецепторов, такими как суматриптан, или веществами, ингибирующими соматостатин или его высвобождение, такими как физостигмин и пиридостигмин. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут использоваться в комбинации с паратиреоидным гормоном, паратгормоном (1-34) или дифосфонатами, такими как МК-217 (алендронат).
Примеры подходящих анксиолитиков, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают диазепам, лоразепам, буспирон, оксазепам, гидроксизина памоат и подобные средства.
Примеры подходящих антидепрессантов, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают циталопрам, флуоксетин, нефазодон, сертралин, пароксетин и подобные средства.
Примеры подходящих антигипертензивных веществ, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают без ограничения ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), ингибитор ренина, блокатор β-адренергического рецептора, блокатор α-адренергического рецептора, блокатор кальциевых каналов, активатор калиевых каналов, ингибитор альдостерон-синтазы, ингибитор нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (АСЕ/ΝΕΡ), антагонист рецептора эндотелина, двойной антагонист ангиотензина и рецептора эндотелина (ИАКА), диуретик или фармацевтически приемлемую их соль.
Примеры подходящих сердечных гликозидов, используемых в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают дигиталис и уабаин.
Примеры подходящих веществ, оказывающих действие, подобное эффектам тиреоидных гормонов, которые используются в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, включают без ограничения КВ-2115, МВ07811 или фармацевтически приемлемую их соль.
Для терапии воспалений или болезней кожи, как описано выше, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут использоваться самостоятельно или при желании в комбинации с ретиноидом, таким как третиноин, или аналогом витамина Ό.
Упомянутые выше другие терапевтические средства при применении в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении, могут использоваться, например, в количествах, указанных в Настольном справочнике врача (РЭК) или в другой специальной литературе.
Если соединения, описанные в настоящем изобретении, принимаются в виде комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, прием производится одновременно, последовательно или в форме фиксированных единиц.
Сокращения.
Т8Н - тиреостимулирующий гормон (тиротропин),
Т4 - тироксин,
Т3 -трийодтиронин,
Т2 - дийодтиронин, гТ3 - обратный Т3,
8АК - зависимость активности от структуры,
ΝΡΥ - нейропептид Υ.
- 12 019084
Схемы реакций для синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении
Далее приведены схемы реакций для синтеза соединений в соответствии с другим вариантом воплощения настоящего изобретения.
Схема 1
A. (СН з)з8|С1, Тетрабутиламмоний бромид, ди метилсульфоксид (ОМ8О), ацетонитрил
B. К4 ОН ( XII ,Χΐν, XVI, XVII) или
Κ4ΝΗ;
C. 1 К 4СНО (XIII),
АсОН- пиперидин, толуол
2. РгУВаЗОд, Н2,50 фунт/кв. дюйм
6. К 2ΝΗΝΗ2, этанол, АсОН
H. Бромин, НВг, метанол или ССБ|,
I. ГОН(ХП, XIV, XVI, XVII) или
К2СОз, ацетон или диметил формам ид (ОМР)
1. К3СООЕ1 или К3СОС1, КО’Ви, ТНР
К. ϋΜΡ-ϋΜΑ. 50°С
Ь ПаСМ, диметилформамид (ОМР) ц Κ4ΟΗ2Υ(Χν), ΝαΗΓΗΡ
Е. ΝΗ2ΝΗ2·Η2Ο, этанол
Р. Κ2Υ, основание, ТНР где К1, К2, К3, К4 и Ζ соответствуют определению выше, а Υ - галоген или другая уходящая группа.
В конкретном варианте воплощения соединение формулы (I) получается из производных пиразола формулы (II) или дикетоновых производных формулы (III), как указано на схеме 1.
Производные формулы (II) вступают в реакцию с замещенным галоидным алкилом или любым дру гим производным алкила, содержащим подходящую уходящую группу в присутствии основания, селектированного из гидрида металла или карбоната металла, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран с выходом соединений формулы (I).
Аналогично, дикетоновое производное формулы (III), вступая в реакцию с производными замещенного гидразина в спиртовом растворе, дает соединение формулы (I).
Соединения формулы (II) получаются путем обработки соединений формулы (III), указанных на схеме 1, гидратом гидразина при известных из специальной литературы условиях. Соединения формулы (III) приготовляются из соединений формулы (IV) путем реакции с замещенными гидроксиинданами формулы (XII), (XIV), (XVI), или (XVII) или с замещенными гидроксииндолами в присутствии основания, такого как гидрид металла или карбонат металла в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Соединения формулы (IV) могут получаться из дикетонового производного формулы (V) путем его растворения в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии подходящего реактива, такого как триметилсилил хлорид и диметилсульфоксид.
Другим способом соединения формулы (III) получаются непосредственно в результате реакции соединений формулы (V) с производными альдегида формулы (XIII) в присутствии пиперидин-уксусной кислоты с последующей гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как Р0/Ва8О4, в водородной среде или с производными хлора формулы (XV) в присутствии гидрида металла или карбоната ме талла.
При другом процессе соединение формулы (III) может быть получено из соединения формулы (VI) в результате его реакции с соответствующим хлорангидридом или сложным этиловым эфиром в присутствии основания, такого как гидрид металла или алкоксид металла. Соединение формулы (VI) получает
- 13 019084 ся из соединения формулы (VII) в результате его реакции с подходящим гидрокси- или аминоинданом формулы (XII), (XIV), (XVI) или (XVII) или производными индола в присутствии основания, предпочтительно селектированного из гидрида металла или карбоната металла. Соединение формулы (VII), указанное на схеме 1, получают путем бромирования метилкетона формулы (VIII) в соответствующем растворителе, таком как метанол.
Соединения формулы (II) и формулы (I) могут быть получены из кетоновых производных формулы (IX) или из циановых производных формулы (X) путем реакции соединений формулы (IX) с соответствующим замещенным или незамещенным гидразином в присутствии спиртового растворителя с получением соединений формулы (I) и формулы (II) соответственно. Соединение формулы (IX) получается в результате реакции соединения формулы (VI) с диэтилацеталем диметилформамида.
Другим способом соединения формулы (X) вступают в реакцию с соединениями формулы (XV) в присутствии основания, такого как гидрид металла, с последующей обработкой соответствующим замещенным или незамещенным гидразином в присутствии спиртового растворителя с получением соединений формулы (I) и формулы (II) соответственно.
Как показано на схеме 1, циановые производные формулы (X) получаются из соединения формулы (VII) путем его растворения в органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии цианистого натрия. Соединение формулы (I), получаемое по схеме 1, является либо окончательным соединением, либо может быть преобразовано в формулу (I) путем преобразования соответствующей функциональной группы или применения обычных методов, известных из уровня техники.
Промежуточные соединения формулы (XII), (XIII), (XIV) и (XV) могут быть получены, как показано на схеме 2, приведенной ниже.
где О = водород /низший алкил / галоген / СР 3 /циано-/ альдегид / эфир/ арил / арил алкил; У= Вг / С1
А. 1. Параформальдегид, М§С12, ТЕА, ТНЕ Е. Гексамин, ТЕА
2. Рб-С, Н2, метанол Г. Азотная кислота, АсОН- вода
В. Ν-гало-сукцинимид, диизопропиламин, ТНЕ С. 1. Ме1, К2СО3 ΩΜΕ
С. А1С13,170-180°С 2. ХаВНд, метанол
Ώ. Триэтилсилан, ТЕА Н. РРЬз, СВг4,ТНГ
I. Тионилхлорид, ТНЕ
Как показано на схеме 2, промежуточные соединения (XII) получают из замещенного дигидрокумарина XI или из 4-гидроксииндана. В конкретном варианте воплощения замещенный дигидрокумарин формулы (XI) нагревается с треххлористым алюминием с последующим восстановлением кетоновой группы инданона с триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте с получением соединения формулы (XII). Восстановление инданона может также выполняться способом, раскрытым в ϋδ 2005/0037925, иО 9943647 и ϋδ 2002/0040016. Другим способом 4-гидроксииндан вступает в реакцию с параформальдегидом с получением альдегид-замещенного соединения, которое либо восстанавливается до метиловой группы, в присутствии подходящего реактива, такого как NΗ2NΗ2-ΚОΗ-этиленгликоль или Ρά/С в водородной среде либо до кислоты путем окисления альдегида с помощью мягкого окислителя, такого как сульфаминовая кислота и хлористокислый натрий. Полученная кислотная группа далее вступает в реакцию с соответствующим спиртом в присутствии минеральной кислоты с получением эфира или с помощью подходящего амина и связующего реагента, селектированного из карбодиимида, с получением амида. Далее альдегидная группа формулы (XII) также используется для получения цианового производного
- 14 019084 обычным способом. При другом процессе галогензамещенные производные гидроксииндана формулы (XII) также приготовляются путем реакции 4-гидроксииндана с Ν-галосукцинимидом в присутствии катализирующего количества диизопропиламина в растворителях, предпочтительно, тетрагидрофуране или дигалоалкане (С=галоген) или путем обработки сульфурилхлорида (С=хлор).
Соединение формулы (XII) или 4-гидроксииндан (С=Н) обрабатывается гексамином в трифторуксусной кислоте с получением соединения формулы (XIII).
В еще одном конкретном варианте воплощения соединение формулы (XV) может быть получено из соединения формулы (XIII) в результате его реакции с йодистым метилом в присутствии основания с последующим восстановлением в присутствии восстановителя, такого как борогидрид натрия, и последующей реакции полученного промежуточного соединения с тетрабромметаном и трифенил-фосфином или тионилхлоридом соответственно. При другом процессе соединение формулы (XIV) также получают из соединения формулы (XII) или 4-гидроксииндана путем его обработки азотной кислотой в присутствии уксусной кислоты.
Промежуточные соединения формулы (XVI) и (XVII) могут быть получены, как показано на схеме 3, приведенной ниже.
Схема 3
ОН
XVI
В для 6 = альдегид /СЫ/эфир
В и С для Θ = метил ϋ для С’ = галоген
-----------------------:---------------
χνπ где О = галоген/циано-/ альдегид / эфир /амид
А 1 .Триэтилсилан, тетрафторэтилен (ТЕА) или Рб-С, Н2
2. ВВг3, МОС
B. Параформальдегид, МцСЕ, триэтаноламин (ТЕА), ТНЕ
C. Рб-С,Н2, метанол
ϋ. Ν-галосукцинимид, диизопропилам ин,ТНЕ
Промежуточное соединение формулы (XVI) получают из диметоксиинданона путем восстановления кетоновой группы инданона с помощью триэтилсилана или Рб-С с последующей реакцией с трехбромистым бором.
Для соединений формулы (XVII), когда С=метил, получают обработкой 7-метоксииндан-4-ола (XVI) параформальдегидом и последующим восстановлением промежуточного соединения с помощью катализирующего восстановителя, такого как Рб/С в водородной среде в присутствии подходящего спиртового растворителя, селектированного из метанола. При другом способе получения соединения формулы (XVII), когда С=сложный эфир или амид, соединение формулы (XVI) вступает в реакцию с параформальдегидом, который при дальнейшем окислении в мягких условиях, как описано здесь выше, может быть преобразован в С=кислота. Далее кислотная группа может вступать в реакцию с соответствующим спиртом в присутствии минеральной кислоты с получением сложного эфира или с помощью подходящего амина и связующего реагента, селектированного из карбодиимида, с получением амида. Для С=циано- в формуле (XVII) может быть получено путем соответствующего селектирования цианозамещенного инданона или преобразованием производного амида в циано- обычным способом.
Другим способом галогензамещенное соединение формулы (XVII) получается в результате реакции
7-метоксииндан-4-ола (XVI) с Ν-галосукцинимидом в присутствии катализирующего количества диизопропиламина в растворителях, селектированных из тетрагидрофурана или путем обработки сульфурилхлорида (С=С1).
Примеры получения
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано, но не ограничено, приведенными ниже примерами.
Примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и, как таковые, не рассматриваются и не подразумеваются как ограничивающие объем изобретения, описанного в пунктах прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1 (соединение № 1).
3-[4-(7 -Г идроксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1 -ил]пропионовая кислота.
Этап I. Получение 4,7-диметоксииндана.
К охлажденной суспензии 4,7-диметоксииндан-1-она (35 г, 0,182 моль), размешанной в триэтилсилане (105,7 г, 0,909 моль), добавляют трифторуксусную кислоту (350 мл) при температуре 10-15°С. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего охлаждают в воде и экс
- 15 019084 трагируют с помощью этилацетата.
Слой этилацетата смывают раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием 5% смеси этилацетата с гексаном (22,5 г).
Выход: 69,3%.
1Η-ΝΜΒ (400 МГц, СЭС13): δ 6.67 (2Н, 8), 3.70 (6Н, 8), 2.74-2.78 (4Н, т), 1.95-2.02 (2Н, т).
Этап II. Получение 7-метоксииндан-4-ола.
К прозрачному раствору 4,7-диметоксииндана (22,5 г, 0,126 моль) в хлористом метилене (400 мл) добавляют трехбромистый бор (12,27 мл, 0,13 моль) при температуре 0°С. По истечении 2 ч перемешивания при температуре 0-10°С добавляют воду (100 мл), после чего реагирующую смесь экстрагируют с помощью хлористого метилена. Слой хлористого метилена высушивают над сульфатом натрия и отгоняют для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием 7% смеси этилацетата с гексаном (9,0 г).
Выход: 43,4%.
!Η-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 8.66 (1Н, δ), 6.493-6.558 (2Н, т), 3.66 (3Н, 8), 2.71-2.75 (4Н, т), 1.92-2.00 (2Н, т).
Этап III. Получение 4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметил-1Н-пиразола.
К суспензии 60% гидрида натрия (2,0 г, 0,051 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют раствор
7-метоксииндан-4-ола (7,0 г, 0,042 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре. По истечении 1 ч в размешанный раствор 3-хлор-2,4-пентандиона (9,0 мл, 0,075 моль) добавляют тетрагидрофуран (20 мл), после чего добавляют бромистый калий (3,0 г, 0,025 моль). Реагирующую смесь размешивают при температуре 70°С в течение 6 ч. Затем добавляют воду и экстрагируют с помощью диэтилового эфира. Слой эфира отделяют и отгоняют для получения масляной массы, которую частично очищают в колонке с использованием 2% смеси этилацетата с гексаном для получения сырой массы (2,7 г). Полученную сырую массу перемешивают с гидратом гидразина (1 мл) в 20 мл этанола при температуре 10°С. Этанол выпаривают до сухого состояния. Полученный остаток разделяют на воду и этилацетат. Отделенный слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют для получения желаемого продукта (2,0 г).
Выход: 18,1% (в два этапа).
!Η-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 2.12 (1Н, 8), 6.61 (1Η, б), 6.29 (1Η, б), 3.69 (3Η, 8), 2.88 (2Η, 1) 2.80 (2Η, 1), 2.00-2.07 (5Η, т), 1.91 (3Η, 8).
Этап IV. Получение 3-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]этилового эфира пропионовой кислоты.
К суспензии 60% гидрида натрия (0,372 г, 0,0093 моль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют раствор производного пиразола, полученный на этапе III (2,0 г, 0,00775 моль), в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор 3-хлорэтилпропионата (1,15 г, 0,0084 моль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют к реакционной смеси. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют с помощью этилацетата. Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют. Полученную сырую массу очищают путем колоночной хроматографии с использованием 20% смеси этилацетата с гексаном для получения желаемого продукта (0,850 г).
Выход: 30,6%.
!Η-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ3Θ-66): δ 6.60 (1Η, б), 6.26 (1Η, б), 4.15 (2Н, 1), 4.05 (2Н, ф, 3.69 (3Н, 8), 2.88 (2Н, 1), 2.78-2.83 (4Н, т), 1.99-2.08 (5Н, т), 1.89 (3Н, 8), 1.16 (3Н, 1).
Этап V. Получение 3-[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]пропионовой кислоты.
К прозрачному раствору производного этилового эфира, полученного на этапе IV (0,85 г, 0,0023 моль), в 15 мл хлористого метилена, добавляют раствор трехбромистого бора (1,0 мл, 0,0105 моль) в 15 мл хлористого метилена при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре; добавляют 10 мл воды и экстрагируют с помощью этилацетата. Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют для получения твердого продукта (230 мг).
Выход: 30,6%.
!Η-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ3Θ-66): δ 12.27 (1Н, Ьз), 8.77 (1Н, Ьз), 6.42 (1Н, б), 6.15 (1Η, б), 4.10 (2Н, 1), 2.84 (2Н, 1), 2.71-2.78 (4Н, т), 1.98-2.04 (5Н, т), 1.88 (3Н, 8).
Масса: 315 (М-1).
Пример 2 (соединение № 7).
3-[4-(7-Гидроксииндан-4-илокси)-3-тиофен-2-ил-пиразол-1-ил]пропионовая кислота и 3-[4-(7гидроксииндан-4-илокси)-5-тиофен-2-ил-пиразол-1-ил]пропионовая кислота.
Этап I. Получение 2-(7-метоксииндан-4-илокси)-1-тиофен-2-ил-этанона.
К прозрачному раствору 4-гидрокси-7-метоксииндана (2,0 г, 0,0121 моль) в ацетоне (20 мл) добавляют углекислый калий (2,52 г, 0,0182 моль) при комнатной температуре и перемешивают в течение
- 16 019084
1,5 ч. Раствор 2-бромо-1-тиофен-2-ил-этанон (3,75 г, 0,0181 моль) в ацетоне (10 мл) добавляют при температуре 0°С и перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2х 100 мл).
Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и выпаривают для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетата с гексаном в качестве подвижной фазы. Полученный элюент выпаривают для получения желаемого продукта (2,1 г) в виде вязкого масла.
Выход: 59,8%.
1Н-ММЯ (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.12 (1Н, άά), 8.09 (1Н, άά), 7.29-7.31 (1Н, т), 6.63 (2Н, 8), 5.33 (2Н, 8), 3.70 (3Н, 8), 2.87 (2Н, ΐ), 2.78 (2Н, ΐ), 1.98-2.06 (2Н, т).
Этап II. Получение 3-диметиламино-2-(7-метоксииндан-4-илокси)-1-тиофен-2-ил-пропенона.
Соединение, полученное на этапе I примера 2 (2,0 г, 0,0059 моль), добавляют в 5 мл Ν,Νдиметилформамид диэтилацеталя при комнатной температуре и перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденную воду (100 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата. Слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают для получения маслянистого продукта (1,9 г). Продукт используется в следующем этапе.
Выход: 79,5%.
Этап III. Получение 4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразола и 4-(7-метоксииндан-
4-илокси)-5-тиофен-2-ил-1Н-пиразола.
К прозрачному раствору соединения, полученного на этапе II в примере 2 (1,9 г, 0,0055 моль), в этаноле (30 мл) добавляют гидрат гидразина (0,5 мл, 0,0102 моль) и перемешивают при температуре 60°С в течение 4 ч. Этанол выпаривают под вакуумом и добавляют воду в реакционную смесь. Экстрагируют с помощью этилацетата (2х50 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (20:80) в качестве подвижной фазы. Полученный элюент выпаривают под вакуумом для получения 1,0 г желаемого продукта.
Выход: 58,13%.
1Н-ММЯ (400 МГц, ЭМ8О^6): для основного изомера δ 12.82 (1Н, 8), 7.67 (1Н, ά), 7.43 (1Н, ά), 7.24 (1Н, ά), 7.02-7.08 (1Η, т), 6.65 (1Н, ά), 6.56 (1Н, ά), 3.70 (3Н, 8), 2.92 (2Н, ΐ), 2.82 (2Н, ΐ), 2.03-2.10 (2Н, т).
Этап IV. Синтез этилового эфира 3-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3-тиофен-2-ил-пиразол-1ил]пропионовой кислоты и этилового эфира 3-[4-(7-митоксииндан-4-илокси)-5-тиофен-2-ил-пиразол-1ил]пропионовой кислоты
Получают способом, описанным для этапа IV в примере 1.
Выход: 45,4%.
'Н-ХМЯ (400 МГц, ЭМ8О^6): для основного изомера δ 7.64 (1Н, 8), 7.45 (1Н, άά), 7.26 (1Н, άά), 7.03-7.07 (1Н, т), 6.67 (1Н, ά), 6.62 (1Н, ά), 4.30 (2Н, ΐ), 4.01-4.09 (2Н, т), 3.72 (3Н, 8), 2.78-2.90 (6Н, т), 2.04-2.07 (2Н, т), 1.13 (3Н, ΐ).
Этап V. Получение 3-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3-тиофен-2-ил-пиразол-1-ил]пропионовой кислоты и 3-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-5-тиофен-2-ил-пиразол-1-ил]пропионовой кислоты.
В прозрачный раствор соединения, полученного на этапе IV (0,6 г, 0,0014 моль), в метаноле (5,0 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (0,12 г, 0,0029 моль) в воде (25 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.
Метанол полностью отгоняют под вакуумом, остаточный водный слой промывают в эфире (20 мл), окисляют с помощью разбавленной соляной кислоты и экстрагируют с помощью этилацетата (2х50 мл). Отделенный слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения производного кислоты (440 мг) в виде твердого вещества.
Выход: 78,7%.
'Н-ММЯ (400 МГц, ЭМ8О^6): для основного изомера δ 12.42 (1Н, Ьз), 7.64 (1Н, 8), 7.44 (1Н, ά), 7.26 (1Н, ά), 7.05 (1Н, άά), 6.66 (1Н, ά), 6.62 (1Н, ά), 4.26 (2Н, ΐ), 3.72 (3Н, 8), 2.78-2.90 (6Н, т), 2.01-2.06 (2Н, т).
Этап VI. Получение 3-[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3-тиофен-2-ил-пиразол-1-ил]пропионовой кислоты и 3-[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-5-тиофен-2-ил-пиразол-1-ил]пропионовой кислоты.
В прозрачный раствор соединения, полученного на этапе V в примере 2 (0,44 г, 0,00118 моль), в хлористом метилене (20 мл) по каплям добавляют раствор трехбромистого брома (0,35 мл, 0,0037 моль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре 0-10°С и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре (25~28°С).
Воду (10 мл) медленно добавляют в реакционную смесь и экстрагируют с помощью хлористого метилена (2х30 мл). Отделенный слой хлористого метилена высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения желаемого продукта (200 мг) в виде твердого вещества.
Выход: 47,1%.
'Н-ММЯ (400 МГц, ЭМ8О^6): для основного изомера δ 12.41 (1Н, 8), 9.00 (1Н, 8), 7.55 (1Н, 8), 7.44
- 17 019084 (1Н, а), 7.29 (1Н, а), 7.04-7.06 (1Н, т), 6.46-6.54 (2Н, т), 4.24 (2Н, I), 2.73-2.84 (6Н, т), 1.96-2.06 (2Н, т).
Масса: 369 (М+-1).
Пример 3 (соединение № 3).
7-[3,5-Диметил-1 -(1Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-илокси]индан-4-ол.
Этап I. Получение [4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]ацетонитрила.
Получают способом, описанным для этапа IV в примере 1 с использованием бромоацетонитрила вместо этил 3-хлорпропионата.
Выход: 96,7%.
Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 6.63 (1Н, а), 6.31 (1Н, а), 5.35 (2Н, 8), 3.70 (3Н, 8), 2.89 (2Н, 1), 2.80 (2Н, 1), 2.10 (3Н, 8), 1.98-2.07 (2Н, т), 1.93 (3Н, 8).
Этап II. Получение 5-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-1Н-тетразола.
К перемешанному раствору [4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]ацетонитрила (3,0 г, 0,0101 моль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют азид натрия (1,2 г, 0,0185 моль) и триэтиламина гидрохлорид (4,0 г, 0,0303 моль) при комнатной температуре (27-30°С). Реакционную смесь перемешивают при температуре 90-100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в разбавленную соляную кислоту (100 мл), перемешивают в течение 30 мин. Отделенное твердое вещество фильтруют и растворяют в этилацетате (100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения 1,5 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 43,7%.
Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 6.62 (1Н, а), 6.32 (1Н, а), 5.57 (2Н, 8), 3.70 (3Н, 8), 2.89 (2Н, 1), 2.80 (2Н, 1), 2.11 (3Н, 8), 2.03-2.09 (2Н, т), 1.89 (3Н, 8).
Этап III. 7-[3,5-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразол-4-илокси]индан-4-ола.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2.
Выход: 31,3%.
Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 8.85 (1Н, 8), 6.44 (1Н, а), 6.21 (1Н, а), 5.55 (2Н, 8), 2.84 (2Н, 1), 2.76 (2Н, 1), 2.11 (3Н, 8), 2.00-2.06 (2Н, т), 1.88 (3Н, 8).
Масса: 325 (М-1).
Пример 4 (соединение № 10).
5-[4-(7 -Г идроксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1 -илметил] -1Н-пиразол-3 -ол.
Этап I. Получение этилового эфира 4-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]-3оксомасляной кислоты.
Получают способом, описанным для этапа IV в примере 1, с использованием этилового эфира 4хлор-3-оксомасляной кислоты в качестве алкилирующего средства, вместо этил 3-хлорпропионата.
Выход: 35,7%.
'Н^МК. (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 6.64 (1Н, а), 6.33 (1Н, а), 5.11 (2Н, 8), 4.11 (2Н, ф, 3.69-3.70 (5Н, т), 2.87-2.92 (2Н, т), 2.80 (2Н, 1), 2.02-2.07 (2Н, т), 1.92 (3Н, 8), 1.90 (3Н, 8), 1.19 (3Н, 1).
Этап II. Получение 5-[4-(7-метоксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-1Н-пиразол-3ола.
К перемешанному раствору сложного кетоэфира, полученного на этапе 1 в примере 4 (0,8 г, 0,00207 моль), в метаноле (20 мл) добавляют раствор гидрата гидразина (0,11 мл, 0,00227 моль) в метаноле (5 мл) при температуре 0-10°С. Реакционную смесь нагревают до 75-80°С и перемешивают в течение 12 ч. Метанол отгоняют под вакуумом, и полученное твердое вещество размешивают в этилацетате (5 мл). После этого фильтруют и отжимают для получения 380 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 51,8%.
'Н-ИМК (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 11.81 (1Н, Ь8), 9.57 (1Н, Ь8), 6.61 (1Н, а), 6.28 (1Н, а), 5.27 (1Н, Ь8), 5.03 (2Н, Ь8), 3.69 (3Н, 8), 2.88 (2Н, 1), 2.80 (2Н, 1), 2.01-2.08 (5Н, т), 1.90 (3Н, 8).
Этап III. Получение 5-[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-1Н-пиразол3-ола.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2.
Выход: 60,4%.
'Н-ИМК (400 МГц, ЭМ8О-а6): δ 8.82 (1Н, Ь8), 6.41 (1Н, а), 6.15 (1Н, а), 5.22 (1Н, 8), 5.01 (2Н, 8), 2.82 (2Н, 1), 2.74 (2Н, 1), 1.93-2.06 (5Н, т), 1.84 (3Н, 8).
Масса: 339 (М+-1).
Пример 5 (соединение № 19).
[3,5-Диэтил-4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]уксусная кислота.
Этап I. Получение 7-хлорметил-4-метокси-5-метилиндана.
К перемешанному раствору 7-метокси-6-метилиндан-4-карбоксальдегида (39 г, 0,205 моль) в метаноле (200 мл) небольшими порциями добавляют борогидрит натрия (9,5 г, 0,225 моль) при температуре 10-20°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и окисляют с помощью разбавленной соляной кислоты до рН 6. Реакционную смесь подвергают отгонке под вакуумом и затем экстрагируют с помощью этилацетата (2x200 мл). Слой этилацетата
- 18 019084 высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения 38 г вязкого масла. К прозрачному раствору вязкого масла (38,0 г) в хлористом метилене (160 мл) добавляют тионилхлорид (29,07 мл, 0,396 моль) при температуре 10-15°С и перемешивают при температуре 20-25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным двууглекислым натрием, высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта в виде твердого вещества. Твердый сырой продукт растворяют в гексане, фильтруют и затем фильтрат отгоняют для получения желаемого соединения (36,0 г) в виде твердого вещества.
Выход: 83,5%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.95 (1Н, 8), 4.66 (2Н, 8), 3.70 (3Н, 8), 2.85-2.98 (4Н, т), 2.15 (3Н, 8), 1.99-2.05 (2Н, т).
Этап II. Получение 3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-1Н-пиразола.
К перемешанной суспензии 3,5-гептандиона (8,7 мл, 0,0642 моль) и карбоната калия (15,0 г, 0,1086 моль) в диметилформамиде (50 мл) медленно добавляют раствор 7-хлорметил-4-метокси-5-метилиндана (15,0 г, 0,0714 моль) в диметилформамиде (25 мл) и перемешивают в течение 2,5-3 ч при температуре 4045°С. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл), затем окисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют с помощью этилацетата (2x500 мл).
Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения 20 г дикетонового производного в виде вязкого масла. К прозрачному раствору полученного вязкого масла в изопропиловом спирте (80 мл) медленно добавляют раствор 99% гидрата гидразина (3,3 мл, 0,066 моль) в изопропиловом спирте (20 мл) при температуре 15-20°С. Реакционную смесь нагревают до температуры 80-85°С и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют уксусную кислоту (7,5 мл) и продолжают нагревать в течение 11-12 ч. Изопропиловый спирт отгоняют и остаток разделяют на водный раствор двууглекислого натрия (200 мл) и этилацетат (2x200 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения твердого вещества. Полученное твердое вещество перемешивают в гексане (50 мл), фильтруют и высушивают под вакуумом для получения 9,3 г желаемого пиразола.
Выход: 43,7%.
’Η-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): 12.02 (1Н, 8), 6.46 (1Н, 8), 3.64 (3Н, 8), 3.51 (2Н, 8), 2.84-2.88 (2Н, т), 2.75 (2Н, I), 2.36-2.40 (4Н, т), 2.06 (3Н, 8), 1.96-2.04 (2Н, т), 1.00-1.04 (6Н, т).
Этап III. Получение этилового эфира [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1ил]уксусной кислоты.
К перемешанному раствору производного пиразола, полученного на этапе II в примере 5 (9,0 г, 0,0302 моль), и этилбромоацетата (6,7 мл, 0,0604 моль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют углекислый цезий (14,7 г, 0,0453 моль) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре (25-30°С). Реакционную смесь выливают в воду (400 мл). Отделенное твердое вещество фильтруют, хорошо промывают водой (50 мл) и отжимают. Твердый отжатый осадок растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают водой. Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения сырого твердого вещества. Сырое твердое вещество перемешивают в гексане (50 мл) в течение 2 ч, фильтруют, промывают в гексане (10 мл) и высушивают под вакуумом для получения желаемого продукта в виде белого твердого вещества (9,0 г).
Выход: 77,6%.
’Η-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.47 (1Н, 8), 4.90 (2Н, 8), 4.12 (2Н, ф, 3.64 (3Н, 8), 3.54 (2Н, 8), 2.852.89 (2Н, т), 2.73-2.77 (2Н, т), 2.44 (2Н, ф, 2.30 (2Н, ф, 2.06 (3Н, 8), 1.96-2.04 (2Н, т), 1.19 (3Н, I), 1.00 (3Н, I), 0.89 (3Н, I).
Этап IV. Получение [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты.
К перемешанному раствору этилового эфира [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4илметил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты, полученного на этапе III (9,0 г, 0,0234 моль), в тетрагидрофуране (40 мл) и метаноле (20 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (1,87 г, 0,0468 моль) в воде (75 мл) при температуре 20-30°С и перемешивают в течение 1,5-2 ч. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2x200 мл). Остаточный водный слой окисляют разбавленной соляной кислотой. Отделенное твердое вещество фильтруют, хорошо промывают водой (50 мл) и высушивают под вакуумом при температуре 60-65°С для получения желаемого продукта в виде твердого белого вещества (6,3 г).
Выход: 75,5%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 12.80-13.00 (1Н, Ь8), 6.48 (1Н, 8), 4.79 (2Н, 8), 3.64 (3Н, 8), 3.54 (2Н, 8), 2.85-2.89 (2Н, т), 2.74-2.78 (2Н, т), 2.44 (2Н, ф, 2.30 (2Н, ф, 2.06 (3Н, 8), 1.96-2.04 (2Н, т), 1.00 (3Н, I), 0.90 (3Н, I).
Этап V. Получение [3,5-диэтил-4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты.
К перемешанной суспензии [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1ил]уксусной кислоты (6,0 г, 0,0168 моль) в хлористом метилене (100 мл) добавляют раствор трехброми
- 19 019084 стого бора (4,2 мл, 0,0442 моль) в хлористом метилене (20 мл) при температуре 0-5°С и перемешивают в течение 2-3 ч при температуре 20-30°С. Воду (250 мл) добавляют в реакционную смесь и перемешивают в течение 1 ч. Отделенное твердое вещество фильтруют под вакуумом, промывают в воде. Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате (2,0 л) и промывают в воде (1 л). Этилацетат отгоняют под вакуумом и в дальнейшем полученное твердое вещество размешивают в диэтиловом эфире (50 мл), фильтруют и высушивают при температуре 55-60°С под вакуумом для получения 4,5 г желаемого продукта.
Выход: 78,3%.
'Н-ХХ1Я (400 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 8.14 (1Н, к), 6.39 (1Н, к), 4.77 (2Н, к), 3.48 (2Н, объединенный с пиком воды в ΌΜδΘ-ά6), 2.68-2.77 (4Н, т), 2.43 (2Н, ф, 2.30 (2Н, ф, 1.94-2.01 (5Н, т), 1.00 (3Н, ΐ), 0.90 (3Н, ΐ).
'Н-ХХ1Я (400 МГц, ΟΌβΘΌ): δ 6.66 (1Н, к), 4.83 (2Н, к), 3.59 (2Н, к), 2.75-2.83 (4Н, т), 2.51 (2Н, ф,
2.42 (2Н, ф, 1.91-2.07 (5Н, т), 1.05 (3Н, ΐ), 0.97 (3Н, ΐ).
Масса: 341 (М+-1).
Пример 6 (соединение № 33).
3-[4-(7-Гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]-Х-изопропилпропионамид.
Этап I. Получение 3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1ил]пропионовой кислоты.
Получают способом, описанным для этапа IV в примере 5.
Выход: 54,0%.
'Н-ХМЯ (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 12.29 (1Н, Ьк), 6.49 (1Н, к), 4.10 (2Н, ΐ), 3.64 (3Н, к), 3.48 (2Н, к),
2.86 (2Н, ΐ), 2.68-2.75 (4Н, т), 2.10 (3Н, к), 2.08 (3Н, к), 1.96-2.03 (2Н, т), 1.92 (3Н, к).
Этап II. Получение Х-изопропил-3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1ил]пропионамида.
К раствору 3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]пропионовой кислоты (1,0 г, 0,00292 моль) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют карбонилдиимидазол (0,62 г, 0,0038 моль) при температуре 20-30°С. Реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 1 ч при температуре 70-75°С. Раствор изопропиламина (0,3 мл, 0,00367 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют при температуре 20-30°С. Реакционную смесь в дальнейшем перемешивают при температуре 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду (50 мл), затем экстрагируют с использованием этилацетата (2x100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который затем размешивают в гексане (20 мл) и фильтруют для получения 810 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 72,8%.
'Н-ХМЯ (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 7.77 (1Н, б), 6.49 (1Н, к), 4.10 (2Н, ΐ), 3.77 (1Н, т), 3.64 (3Н, к), 3.47 (2Н, к), 2.86 (2Н, ΐ), 2.73 (2Н, ΐ), 2.49 (2Н, объединенный с пиком ΌΜ8Θ-66), 2.08 (6Н, к), 1.95-2.03 (2Н, т), 1.92 (3Н, к), 0.98 (6Н, б).
Этап III. Получение 3-[4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]-Ыизопропилпропионамида.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2
Выход: 51,9%.
'Н-ХХ1Я (400 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 8.11 (1Н, к), 7.76 (1Н, б), 6.40 (1Н, к), 4.08 (2Н, ΐ), 3.76-3.81 (1Н, т),
3.42 (2Н, к), 2.75 (2Н, ΐ), 2.69 (2Н, ΐ), 2.51 (2Н, объединенный с пиком ΌΜ8Θ-66), 2.07 (3Н, к), 2.02 (3Н, к), 1.90-1.99 (5Н, т), 0.98 (6Н, б).
Масса: 370 (М++1).
Пример 7 (соединение № 42).
5-[3,5-Диэтил-4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-илметил]-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2она.
Этап I. Получение [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]гидразида уксусной кислоты.
Перемешанную суспензию этилового эфира [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4илметил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты (3,3 г, 0,0085 моль) и 99% гидрат гидразина (33 мл) нагревают до температуры 60-65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл), перемешивают в течение 1 ч и после этого фильтруют. Полученное твердое вещество размешивают в метаноле (10 мл), фильтруют и высушивают для получения 2,9 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 91,4%.
'Н-ХХ1Я (400 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 9.23 (1Н, к), 6.51 (1Н, к), 4.58 (2Н, к), 4.29-4.30 (2Н, б), 3.64 (3Н, к), 3.52 (2Н, к), 2.87 (2Н, ΐ), 2.76 (2Н, ΐ), 2.47 (2Н, объединенный с пиком ΌΜ8Θ-66), 2.30 (2Н, ф, 2.07 (3Н, к), 1.97-2.04 (2Н, т), 1.00 (3Н, ΐ), 0.90 (3Н, ΐ).
- 20 019084
Этап II. Получение 5-[3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-илметил]-3Н- [1.3.4] оксадиазол-2-она.
К перемешанному раствору [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1ил]гидразида уксусной кислоты (1,5 г, 0,0041 моль) в 1,4-диоксане (70 мл), добавляли карбонилдиимидазол (2,0 г, 0,0121 моль) при температуре 20-30°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре 90-95°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду (200 мл), перемешивают в течение 2 ч, после чего отделенное твердое вещество фильтруют. После этого твердое вещество размешивают в диэтиловом эфире (25 мл) и фильтруют, затем высушивают для получения 900 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 56,2%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 12.28 (1Н, Ьз), 6.45 (1Н, 8), 5.20 (2Н, 8), 3.64 (3Н, 8), 3.54 (2Н, 8),
2.87 (2Н, I), 2.74 (2Н, I), 2.54 (2Н, ф, 2.31 (2Н, ф, 2.06 (3Н, з), 1.98-2.01 (2Н, т), 1.00 (3Н, I), 0.92 (3Н, I).
Этап III. Получение 5-[3,5-диэтил-4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-илметил]-3Н- [1.3.4] оксадиазол-2-она.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2.
Выход: 70,7%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 12.41 (1Н, з), 8.14 (1Н, з), 6.37 (1Н, 8), 5.20 (2Н, з), 3.49 (2Н, з), 2.69-2.77 (4Н, т), 2.53 (2Н, объединенный с пиком ΌΜ8Θ-ά6), 2.31 (2Н, ф, 1.91-2.01 (5Н, т), 0.99 (3Н, I), 0.92 (3Н, I).
Масса: 383 (М++1).
Пример 8 (соединение № 45).
6-[4-(7-Гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-2-метил-3Нпиримидин-4-он.
Этап I. Получение этилового эфира 4-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол1-ил]-3-оксомасляной кислоты.
Получают способом, описанным для этапа IV в примере 1 с использованием этилового эфира 4хлор-3-оксомасляной кислоты в качестве алкилирующего средства вместо этил-3-хлорпропионата.
Выход: 47,1%.
'Н-ΝΜΗ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 6.53 (1Н, з), 5.07 (2Н, з), 4.4.08 (2Н, ф, 3.64 (3Н, з), 3.63 (2Н, з), 3.51 (2Н, з), 2.86 (2Н, I), 2.74 (2Н, I), 2.09 (3Н, з), 1.97-2.05 (5Н, т), 1.92 (3Н, з), 1.18 (3Н, I).
Этап II. Получение 6-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-2метил-3Н-пиримидин-4-она.
К раствору этилового эфира 4-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]-3оксомасляной кислоты (1,0 г, 0,0025 моль) в этаноле (60 мл), добавляют ацетамидина гидрохлорид (0,71 г, 0,0075 моль). После этого добавляют этилат натрия (0,51 г, 0,0075 моль) при температуре 5-10°С и затем перемешивают при температуре 70-75°С в течение 2 ч. Этанол отгоняется под вакуумом, и остаток разделяется на этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). В дальнейшем водный слой экстрагируется с использованием этилацетата (2x100 мл). Объединенный объем слоя этилацетата уменьшается до 20 мл и затем фильтруется для получения 800 мг желаемого продукта.
Выход: 81,3%.
'Н-ΝΜΠ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 12.42 (1Н, Ьз), 6.50 (1Н, з), 5.16 (1Н, з), 4.97 (2Н, з), 3.64 (3Н, з), 3.55 (2Н, з), 2.87 (2Н, I), 2.74 (2Н, I), 2.27 (3Н, з), 2.09 (3Н, з), 2.05 (3Н, з), 1.98-2.02 (2Н, т), 1.95 (3Н, з).
Этап III. Получение 6-[4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-2метил-3Н-пиримидин-4-она.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2.
Выход: 58.4%.
'Н-ΝΜΗ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 12.41 (1Н, з), 8.12 (1Н, з), 6.42 (1Н, з), 5.13 (1Н, з), 4.95 (2Н, з), 3.49 (2Н, з), 2.67-2.77 (4Н, т), 2.26 (3Н, з), 2.03 (6Н, з), 1.94-1.99 (5Н, т).
Масса: 379 (Μ++1).
Пример 9 (соединение № 46).
3-[4-(7-Гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ол. Этап I. Получение [4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]ацетонитрила.
Получают способом, описанным для этапа IV в примере 1 с использованием бромацетонитрила в качестве Ν-алкилирующего вещества вместо этил-3-хлорпропионата.
Выход: 52,8%.
'Н-ΝΜΗ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 6.51 (1Н, з), 5.31 (2Н, з), 3.64 (3Н, з), 3.52 (2Н, з), 2.87 (2Н, I), 2.73 (2Н, I), 2.15 (3Н, з), 2.09 (3Н, з), 1.92-2.03 (5Н, т).
Этап II. Получение №гидрокси-2-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1ил]ацетамидина.
К перемешанному раствору [4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1ил]ацетонитрила (2,0 г, 0,00647 моль) в метаноле (50 мл) добавляют суспензию гидроксиламина гидро
- 21 019084 хлорид (2,29 г, 0,033 моль) и карбоната калия (4,37 г, 0,0317 моль) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30-36 ч при температуре 70°С, охлаждают, а затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают в воде (10 мл), затем промывают в гексане, после чего высушивают под вакуумом для получения 1,8 г желаемого продукта
Выход: 81,4%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 9.20 (1Н, Ьз), 6.52 (1Н, 8), 5.24 (2Н, 8), 4.51 (2Н, 8), 3.64 (3Н, 8), 3.49 (2Н, 8), 2.86 (2Н, 1), 2.74 (2Н, 1), 2.09 (6Н, з), 1.98-2.05 (2Н, т), 1.94 (3Н, з).
Этап III. Получение 3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]- [1,2,4] оксадиазол-5 -ола.
К раствору Ν -гидрокси-2-[4-(7 -метокси-6-метилиндан-4 -илметил) -3,5 -диметилпиразол-1 ил]ацетамидина (2,4 г, 0,00701 моль) в пиридине (50 мл), добавляют этилхлорформат (1,5 мл, 0,0157 моль) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, пиридин отгоняют под вакуумом. К полученному остатку добавляют смесь воды и тетрагидрофурана (1:1) 40 мл и 1 М раствора гидроксида натрия (10 мл), и перемешивают при температуре 75°С в течение 1 ч, после чего продолжают перемешивать в течение 24 ч при температуре 25-28°С. К реакционной смеси добавляют 2 М соляную кислоту (200 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения 2,0 г твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивается с тетрагидрофураном (5 мл) и 1 М гидроксидом натрия (50 мл) и дефлегмируют в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 2 Ν соляную кислоту (100 мл). Отделенное твердое вещество фильтруют, промывают водой (20 мл) и растворяют в этилацетате (100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения 880 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 34,10%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.52 (1Η, з), 5.14 (2Н, з), 3.64 (3Н, з), 3.51 (2Н, з), 2.86 (2Н, 1), 2.74 (2Н, 1), 2.13 (3Н, з), 2.08 (3Н, з), 1.95-2.03 (2Н, т), 1.94 (3Н, з).
Этап IV. Получение 3-[4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-илметил]- [1,2,4] оксадиазол-5 -ола.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2.
Выход: 79,5%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.15 (1Н, з), 6.44 (1Н, з), 5.14 (2Н, з), 3.46 (2Н, з), 2.68-2.77 (4Н, т), 2.13 (3Н, з), 2.03 (3Н, з), 1.87-1.99 (5Н, т).
Масса: 353 (Μ+-1).
Пример 10 (соединение № 6).
Пропан-2-сульфоновая кислота { 3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1 ил]пропионил}амида.
К суспензии 60% гидрида натрия (76 мг, 0,0019 моль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют раствор 3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]пропионамида (500 мг, 0,00146 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 20 мин.
Раствор изопропилсульфонилхлорида (0,18 мл, 0,0016 моль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют при температуре 0-5°С и перемешивают при температуре 15-25°С в течение 3 ч. Тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом, к реакционной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту (20 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (50 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы. Частицы отгоняют для получения 80 мг желаемого соединения в виде твердого вещества.
Выход: 12,2%.
'Η-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 11.50 (1Н, Ьз), 6.49 (1Н, з), 4.12 (2Н, 1), 3.64 (3Н, з), 3.51-3.55 (1Н, т), 3.47 (2Н, з), 2.80-2.88 (4Н, т), 2.73 (2Н, 1), 2.09 (3Н, з), 2.08 (3Н, з), 1.96-2.03 (2Н, т), 1.91 (3Н, з), 1.20 (6Н, б).
Масса: 446 (М+-1).
Пример 11 (соединение № 12).
7-[1-(2-Гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Ы-пиразол-4-илмеетил]-5-метилиндан-4-ол. Этап I. Получение 3-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)пентан-2,4-диона.
К раствору 7-метокси-6-метилиндан-4-карбальдегида (8,0 г, 0,042 моль) и ацетилацетона (4,63 г, 0,046 моль) в толуоле (80 мл) добавляют пиперидин (0,5 мл) и уксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь дефлегмируют над молекулярным ситом 3 А с использованием аппарата Дин-Старка в течение 24 ч. Толуол отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием 5% смеси этилацетата с гексаном. Частицы отгоняют для получения 3,0 г сгущенного продукта. Продукт растворяют в метаноле (60 мл) и проводят гидрогенизацию над 5% вес. палладия на сульфате бария (350 мг) при 40-50 фунтов/кв.дюйм с использованием газообразного водорода при температуре 25-30°С. Реакционную смесь фильтруют через фильтр ΗνΠο\ν и отгоняют под
- 22 019084 вакуумом для получения 2,9 г желаемого соединения в виде вязкого масла.
Выход: 25,1%.
Масса: 274 (М+-1).
Этап II. Получение 2-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]этанола.
К перемешанному раствору 3-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-пентан-2,4-диона (1,0 г, 0,0036 моль) в этаноле (15 мл) добавляют раствор 2-гидразиноэтанола (0,33 г, 0,0043 моль) в этаноле (5 мл) при температуре 25-30°С и реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 1 ч. Добавляют уксусную кислоту (2 мл). После этого реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 3 ч. Этанол отгоняют под вакуумом для получения остатка, который разделяют на этилацетат (50 мл) и воду (25 мл). Этилацетат отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта. Сырой продукт отверждают после перемешивания в диэтиловом эфире (10 мл). Твердое вещество фильтруют под вакуумом и высушивают для получения 700 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 61,4%.
Масса: 315 (М++1).
Этап III. Получение 7-[1-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-метилиндан-4ола.
Получают способом, описанным для этапа VI в примере 2.
Выход: 45,4%.
'Н-ΝΜΗ (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8.11 (1Н, к), 6.43 (1Н, к), 4.80 (1Н, !), 3.95 (2Н, !), 3.63 (2Н, ф, 3.43 (2Н, к), 2.69-2.77 (4Н, т), 2.08 (3Н, к), 2.03 (3Н, к), 1.92-1.99 (5Н, т).
Масса: 301 (М++1).
Ниже описан процесс получения промежуточных соединений, которые использовались для получения соединений, указанных в табл. 1.
Получение промежуточных соединений.
1. Получение 7-метокси-6-метилиндан-4-карбальдегида.
Метод 1.
Этап I. Получение 8-метилкумарина.
Суспензию 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (30 г, 0,220 моль) и безводного ацетата натрия (45 г, 0,55 моль) в ангидриде уксусной кислоты (45 г, 0,44 моль) нагревают при температуре 175-180°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду (150 мл) и гексан (60 мл). Перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Полученное твердое вещество размешивают с диэтиловым эфиром (30 мл).
В конечном итоге суспензию фильтруют и высушивают для получения 19 г желаемого продукта. Выход: 85%.
'Н-ΝΜΗ (400 МГц, СВОз): δ 7.69 (1Н, б), 7.35-7.37 (1Н, т), 7.30-7.32 (1Н, т), 7.16 (1Н, !), 6.39 (1Н, б), 2.44 (3Н, к).
Этап II. Получение 8-метилдигидрокумарина.
К раствору 8-метилкумарина (16.2 г) в этилацетате (160 мл) добавляют 10 вес.% палладированного угля (1,62 г). Гидрогенизацию проводят в течение 5 ч при температуре 55-60°С в паровом стерилизаторе при 240-250 фунтов/кв.дюйм с использованием газообразного водорода.
Реакционную смесь фильтруют с помощью фильтра НуГ1о\у и отгоняют под вакуумом для получения 14,5 г названного соединения в виде твердого белого вещества.
Выход: 90%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7.10-7.14 (2Н, т), 7.01 (1Н, !), 2.93-2.97 (2Н, т), 2.73-2.76 (2Н, т), 2.21 (3Н, к).
Этап III. Получение 4-гидрокси-5-метилиндан-1-она.
Смесь 8-метилдигидрокумарина (20 г, 0,123 моль) и треххлористого алюминия (49,3 г, 0,370 моль) перемешивают в течение 2 ч при температуре 175-180°С. К реакционной смеси медленно добавляют воду (250 мл) и перемешивают в течение 1 ч. После этого смесь фильтруют и полученное твердое вещество размешивают в метаноле (60 мл). После этого суспензию фильтруют и полученное твердое вещество высушивают под вакуумом для получения 13,5 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 67,5%.
'Н-ΝΜΗ (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 9.22 (1Н, к), 7.15 (1Н, б), 7.04 (1Н, б), 2.96 (2Н, !), 2.59 (2Н, !), 2.24 (3Н, к).
Этап IV. Получение 5-метилиндан-4-ола.
К суспензии 4-гидрокси-5-метилиндан-1-она (8 г) в метаноле (80 мл) добавляют 10 вес.% Рб-С. Гидрогенизацию проводят в течение 5 ч при температуре 55-60°С в паровом стерилизаторе при 200-250 фунтов/кв.дюйм с использованием газообразного водорода. Реакционную смесь фильтруют с помощью фильтра НуПо\у. фильтрат отгоняют под вакуумом для получения 6,0 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Выход: 82,2%.
'Н^МК. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8.36 (1Н, к), 6.82 (1Н, б), 6.58 (1Н, б), 2.73-2.79 (4Н, т), 2.10 (3Н, к),
- 23 019084
1.92-1.99 (2Н, т).
Этап V. Получение 7-гидрокси-6-метилиндан-4-карбальдегида.
К прозрачному раствору 5-метилиндан-4-ола (6 г, 0,0405 моль) в 30 мл трифторуксусной кислоты добавляют гексаметилендиамин (5,7 г, 0,0405 моль) при температуре 25-28°С. Реакционную смесь нагревают и перемешивают при температуре 85-90°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью этилацетата (2x200 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (10:90) в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют для получения 5,4 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 76%.
'Н-\\Ш (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 9.87 (1Н, 8), 9.63 (1Н, Ь8), 7.44 (1Н, 8), 3.14 (2Н, !), 2.79 (2Н, !), 2.18 (3Н, 8), 1.99-2.08 (2Н, т).
Этап VI. Получение 7-метокси-6-метилиндан-4-карбальдегида.
К размешанной суспензии 6-метил-7-гидроксииндан-4-карбальдегида (5 г, 0,0284 моль) и углекислого калия (4,7 г, 0,0340 моль) в диметилформамиде добавляют йодистый метил (2,2 мл, 0,0312 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25-30°С в течение 4 ч, затем добавляют воду (200 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и выпаривают для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (10:90) в качестве подвижной фазы. Частицы отгоняют под вакуумом для получения 4,8 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 88,9%.
’Н-ХМК (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 9.97 (1Н, 8), 7.50 (1Н, 8), 3.84 (3Н, 8), 3.14 (2Н, !), 2.96 (2Н, !), 2.22 (3Н, 8), 2.01-2.08 (2Н, т)
Масса: 191 (М++1)
Способ 2.
Этап I. Получение 4-гидроксииндан-5-карбальдегида.
К размешанной суспензии хлористого магния (71,0 г, 0,745 моль) и параформальдегида (33,6 г, 1,12 моль) в тетрагидрофуране (200 мл), добавляют триэтиламин (104 мл, 0,745 моль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор индан-4-ола (50 г, 0,373) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре и нагревают до 70-75°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют 2 N соляную кислоту (600 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2x500 мл).
Слой этилацетата промывают водой (300 мл), высушивают над сульфатом натрия и после этого отгоняют под вакуумом для получения вязкого масла (52,0 г), которое при хранении становится твердым.
Выход: 86,0%.
’Н-ММК (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 10.76 (1Н, 8), 10.04 (1Н, 8), 7.55 (1Н, б), 6.95 (1Н, б), 2.91 (2Н, !), 2.83 (2Н, !), 2.02-2.09 (2Н, т).
Этап II. Получение 5-метилиндан-4-ола.
К раствору 4-гидроксииндан-5-карбальдегида (5 г) в метаноле (80 мл) добавляют 10 вес.% палладированного угля (500 мг). Гидрогенизацию проводят в течение 8 ч при температуре 55-60°С в паровом стерилизаторе при 240-250 фунтов/кв.дюйм с использованием газообразного водорода. Реакционную смесь фильтруют с помощью фильтра НуПо\у и отгоняют под вакуумом для получения 4,0 г указанного соединения в виде твердого вещества.
Выход: 88.0%.
Этап III. Получение 7-гидрокси-6-метилиндан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V способа 1 для получения промежуточного соединения 1.
Этап IV. Получение 7-метокси-6-метилиндан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V способа 1 для получения промежуточного соединения 1.
2. Получение 7-метокси-6-(4-метилбензил)иридан-4-карбальдегида.
Этап I. Получение 4-метоксииндан-5-карбальдегида.
К размешанной суспензии 4-гидроксииндан-5-карбальдегида (52,0 г, 0,320 моль) и углекислого калия (57,2 г, 0,414 моль) в диметилформамиде (200 мл) добавляют раствор йодистого метила (22 мл, 0,351 моль) в 60 мл диметилформамида при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25-28°С в течение 4 ч и затем выливают в воду (200 мл), после чего экстрагируют с помощью этилацетата (2x500 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (3:97) в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют под вакуумом для получения 30 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
- 24 019084
Выход: 53,0%.
’Н-ММВ (400 МГц, ЬМ8О-б6): δ 10.26 (1Н, к), 7.54 (1Н, б), 7.12 (1Н, б), 3.92 (3Н, к), 3.01 (2Н, !), 2.91 (2Н, !), 2.03-2.10 (2Н, т).
Этап II. Получение 4-метокси-5-(4-метилбензил)индана.
К перемешанной суспензии магния (1,36 г, 0,056 моль) в 60 мл диэтилового эфира добавляют 4бромтолуола (8,7 мл, 0,071 моль) в 20 мл диэтилового эфира при температуре 30-40°С в атмосфере с высоким содержанием азота. Далее перемешивают при температуре 30-40°С в течение 45 мин. Раствор 4метоксииндан-5-карбальдегида (5,0 г, 0,0284 моль) в 20 мл диэтилового эфира добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. По истечении часа перемешивания при комнатной температуре добавляют разбавленную соляную кислоту и экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения 8,0 г спиртасырца, который берут в сочетании с триэтилсиланом (40,0 мл, 0,250 моль) и добавляют трифторуксусную кислоту (80 мл) при 0-5°С. После перемешивания при температуре 70°С в течение 5 ч реакционную смесь выливают в насыщенный раствор двууглекислого натрия и экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и отгоняют для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (3:97) в качестве подвижной фазы. Частицы отгоняют для получения 5,6 г чистого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 78,2%.
’Н-ММВ (400 МГц, ЬМ8О-б6): δ 7.05-7.07 (4Н, к), 6.90 (1Н, б), 6.87 (1Н, б), 3.82 (2Н, к), 3.62 (3Н, к),
2.88 (2Н, !), 2.79 (2Н, !), 2.23 (3Н, к), 1.95-2.01 (2Н, т).
Этап III. Получение 7-метокси-6-(4-метилбензил)индан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V способа 1 для получения промежуточного соединения 1.
Выход: 21%.
’Н-ММВ (400 МГц, ЬМ8О-б6): δ 9.97 (1Н, к), 7.49 (1Н, к), 7.07 (4Н, к), 3.89 (2Н, к), 3.78 (3Н, к), 3.16 (2Н, !), 2.97 (2Н, !), 2.24 (3Н, к), 2.02-2.09 (2Н, т).
Масса: 281 (М++1).
3. Получение 7-метокси-3,6-диметилиндан-4-карбальдегида.
Этап I. Синтез 4-метокси-5-метилиндан-1-она.
К суспензии 4-гидрокси-5-метилиндан-1-она (50,0 г, 0,308 моль) и углекислого калия (127,0 г, 0,928 моль) в диметилформамиде (250 мл) добавляют диметилсульфат (90 мл, 0,928 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревают до температуры 60-65°С и перемешивают в течение 16 ч.
Реакционную смесь выливают в воду (1 л) и экстрагируют с помощью этилацетата (3x250 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом для получения 10,0 г сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием гексана в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют под вакуумом для получения 45,0 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 82,5%.
’Н-ММВ (400 МГц, ЬМ8О-б6): δ 7.30 (1Н, б), 7.27 (1Н, б), 3.84 (3Н, к), 3.12 (2Н, !), 2.60-2.63 (2Н, т), 2.31 (3Н, к).
Этап II. Синтез 4-метокси-1,5-диметилиндана.
К суспензии магния (2,72 г, 0,113 моль) в диэтиловом эфире (40 мл) медленно добавляют раствор йодистого метила (13,7 мл, 0,219 моль) в диэтиловом эфире (10 мл) при температуре 30-35°С в атмосфере с высоким содержанием азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют раствор 4-метокси-5-метилиндан-1-она (10,0 г, 0,0568 моль) в диэтиловом эфире (30 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют разбавленную соляную кислоту (50 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (3x50 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения 10,0 г спирта-сырца. Полученный спирт берется в сочетании с триэтилсиланом (41,3 мл, 0,258 моль), добавляют трифторуксусную кислоту (100 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-70°С в течение 4 ч и выливают в насыщенный раствор двууглекислого натрия. Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл), высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием гексана в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют под вакуумом для получения 5,0 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 50%.
’Н-ММВ (400 МГц, ЬМ8О-б6): δ 6.96 (1Н, б), 6.81 (1Н, б), 3.69 (3Н, к), 3.04-3.10 (1Н, т), 2.87-2.94 (1Н, т), 2.73-2.81 (1Н, т), 2.21-2.28 (1Н, т), 2.15 (3Н, к), 1.46-1.55 (1Н, т), 1.20 (3Н, б).
Этап III. Синтез 7-метокси-3,6-диметилиндан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V способа 1 для получения промежуточного со
- 25 019084 единения 1.
Выход: 43,1%.
Ή-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.98 (1Н, 8), 7.52 (1Н, 8), 3.8б (3Н, 8), 3.76-3.79 (1Н, т), 2.89-3.08 (2Н, т), 2.12-2.21 (4Н, т), 1.79-1.84 (1Н, т), 1.12 (3Н, ά).
4. Получение 7-метокси-б-метил-2-(4-нитрофенокси)индан-4-карбальдегида.
Этап I. Синтез 2-бром-4-метокси-5-метилиндан-1-она.
К перемешанному раствору 4-метокси-5-метилиндан-1-она (5,0 г, 0,0284 моль) в уксусной кислоте (б5 мл) и гидробромистой кислоте (1 мл) добавляют раствор брома (1,47 мл, 0,0284 моль) в 5 мл уксусной кислоты при температуре 10-20°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 1 ч. Затем смесь выливают в насыщенный раствор двууглекислого натрия и экстрагируют с помощью диэтилового эфира (3x100 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (5:95) в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют для получения 3,2 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 44,2%.
'Н-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.44 (1Н, ά), 7.38 (1Н, ά), 5.00-5.03 (1Н, т), 3.89-3.97 (1Н, т), 3.84 (3Н, 8), 3.31-3.36 (1Н, объединенный с пиком воды в ΌΜ8Ο-ά6), 2.33 (3Н, 8).
Этап II. Синтез 4-метокси-5-метил-2-(4-нитрофенокси)индан-1-она.
К перемешанному раствору 2-бром-4-метокси-5-метилиндан-1-она (2,0 г, 0,0078 моль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют натриевую соль 4-нитрофенола (1,27 г, 0,0078 моль) при температуре 1015°С. По истечении 2 ч реакционную смесь перемешивают при температуре 25-28°С и выливают в воду (50 мл). Отделенное твердое вещество фильтруют, промывают в гексане и высушивают под вакуумом для получения 1,8 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 73,4%.
'Н-ММК (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.26 (2Н, ά), 7.30-7.43 (4Н, т), 5.58 (1Н, άά), 3.89-3.95 (1Н, т), 3.85 (3Н, 8), 3.10-3.15 (1Н, т), 2.34 (3Н, 8).
Этап III. Синтез 4-метокси-5-метил-2-(4-нитрофенокси)индана.
К смеси 4-метокси-5-метил-2-(4-нитрофенокси)индан-1-она (1,8 г, 0,0057 моль) и триэтилсилана (9,0 мл, 0,0564 моль). Трифторуксусную кислоту (18 мл) добавляют при температуре 20-25°С.
Реакционную смесь нагревают до температуры 60-65°С в течение 3 ч, затем выливают в насыщенный раствор двууглекислого натрия. Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл), высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (2:98) в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняются под вакуумом для получения 1,2 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 69,7%.
Ή-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.22 (2Н, ά), 7.18 (2Н, ά), 7.02 (1Н, ά), 6.91 (1Н, ά), 5.40-5.43 (1Н, т), 3.71 (3Н, 8), 3.38-3.51 (2Н, т), 2.99-3.10 (2Н, т), 2.18 (3Н, 8).
Этап IV. Синтез 7-метокси-6-метил-2-(4-нитрофенокси)индан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V способа 1 для получения промежуточного соединения 1.
Выход: 93,1%.
Ή-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.95 (1Н, 8), 8.19 (2Н, ά), 7.61 (1Н, 8), 7.19 (2Н, ά), 5.47-5.50 (1Н, т),
3.88 (3Н, 8), 3.55-3.70 (2Н, т), 3.42-3.46 (1Н, т), 3.17-3.21 (1Н, т), 2.25 (3Н, 8).
Масса: 328 (Μ++1)
5. Получение 7-метокси-2,2,6-триметилиндан-4-карбальдегида.
Этап I. Получение 4-метокси-2, 2,5-триметилиндан-1-она.
К суспензии 60% гидрида натрия (2,72 г, 0,068 моль) в 30 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 4-метокси-5-метилиндан-1-она (10,0 г, 0,0568 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре 0-5°С; после этого добавляют йодистый метил (9,09 мл, 0,146 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют воду (100 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и выпаривают для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (3:97) в качестве подвижной фазы.
Частицы отгоняют под вакуумом для получения 3,0 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 25,88%.
Ή-ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.31 (1Н, ά), 7.29 (1Н, ά), 3.83 (3Н, 8), 3.03 (2Н, 8), 2.30 (3Н, 8), 1.14 (6Н, 8).
Этап II. Получение 4-метокси-2,2,5-триметилиндана.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа III для получения промежуточного соединения 4.
- 26 019084
Выход: 92,3%.
1Η-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-66): δ 6.99 (1Н, б), 6.79 (1Н, б), 3.68 (3Н, 5), 2.70 (2Н, 5), 2.62 (2Н, 5), 2.14 (3Н, 5), 1.10 (6Н, 5).
Этап III. Получение 7-метокси-2,2, 6-триметилиндан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V метода 1 для получения промежуточного соединения 1.
Выход: 50,8%.
1Η-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-66): δ 9.95 (1Η, 5), 7.51 (1Н, 5), 3.83 (3Н, 5), 2.98 (2Н, 5), 2.80 (2Н, 5), 2.21 (3Н, 5), 1.12 (6Н, 5).
6. Получение 7-метокси-6-(пирролидин-1-карбонил)индан-4-карбальдегида.
Этап I. Получение 4-метоксииндан-5-карбоновой кислоты.
К прозрачному раствору 4-метоксииндан-5-карбальдегида (11,5 г, 0,065 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляют сульфаминовую кислоту (19,0 г, 0,196 моль) при температуре 25-28°С. Раствор хлористокислого натрия (15,28 г, 0,169 моль) в воде (50 мл) добавляют при температуре 5-10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 25-28°С. По окончании реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана (2x200 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения 12,0 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 96,0%.
Масса: 191 (М+-1).
Этап II. Получение (4-метоксииндан-5-ил)пирролидин-1-ил-метанона.
К прозрачному раствору 4-метоксииндан-5-карбоновой кислоты (12,0 г, 0,0625 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют карбонилдиимидазол (13,24 г, 0,0812 моль) при температуре 25-28°С. Реакционную смесь нагревают до температуры 65-70°С и перемешивают в течение 2 ч, затем в реакционную смесь добавляют раствор пирролидина (5,74 мл, 0,0687 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре 10-15°С. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл).
Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом и очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (20:80) в качестве подвижной фазы. Частицы отгоняют под вакуумом для получения 6,0 г желаемого продукта в виде вязкого масла.
Выход: 39,2%.
Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-66): δ 6.98 (2Н, 5), 3.74 (3Н, 5), 3.44 (2Н, ΐ), 3.13 (2Н, ΐ), 2.85-2.94 (4Н, т), 2.01-2.06 (2Н, т), 1.75-1.88 (4Н, т).
Этап III. Получение 7-метокси-6-(пирролидин-1-карбонил)индан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V метода 1 для получения промежуточного соединения 1.
Выход: 71,7%.
Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-66): δ 10.0 (1Η, 5), 7.60 (1Η, 5), 3.88 (3Н, 5), 3.46-3.49 (2Н, т), 3.16-3.24 (4Н, т), 2.97 (2Н, ΐ), 2.05-2.13 (2Н, т), 1.80-1.92 (4Н, т).
Масса: 298 (М+1).
7. Получение 7-метокси-6-(4-метоксифенил)индан-4-карбальдегида.
Этап I. Получение 6-бром-7-метоксииндан-4-карбальдегида.
К раствору 4-гидроксииндана (10,0 г, 0,0746 моль) и диизопропиламина (1 мл) в дихлорметане (100 мл) медленно добавляют Ν-бромсукцинимид (13,28 г, 0,0746 моль) при температуре 5-15°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Дихлорметан отгоняют, остаток разделяют на воду (100 мл) и диэтиловый эфир (200 мл). Диэтиловый эфир отгоняют под вакуумом для получения сырого продукта (14,4 г). Твердое вещество растворяют в трифторуксусной кислоте (100 мл) и добавляют гексаметилендиамин (8,4 г, 0,06 моль) при температуре 25-28°С. Далее реакционную смесь нагревают до температуры 85-90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор двууглекислого натрия и экстрагируют с помощью этилацетата (3x100 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (3:97) в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют для получения 7,34 г альдегида. В конце к раствору полученного альдегида (7,34 г, 0,0304 моль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют карбонат калия (6,3 г, 0,0463 моль) и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют йодистый метил (2,9 мл, 0,0463 моль) при температуре 0-5°С и перемешивают при температуре 20-25°С в течение 4 ч. Затем добавляют воду (100 мл) и экстрагируют с помощью диэтилового эфира (3x100 мл).
Диэтиловый эфир высушивают над сульфатом натрия и отгоняют для получения сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (2:98). Частицы отгоняют под вакуумом для получения 1,06 г указанного соединения в виде твердого
- 27 019084 вещества
Выход: 5,5%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 9.97 (1Η, δ), 7.91 (1Н, δ), 3.91 (3Н, 8), 3.16 (2Н, I), 3.03 (2Н, I), 2.042.12 (2Н, т).
Этап II. Получение 7-метокси-6-(4-метоксифенил)индан-4-карбальдегида.
К суспензии 6-бром-7-метоксииндан-4-карбальдегида (0,2 г, 0,00078 моль), 4-метоксифенил бориновой кислоты (0,122 г, 0,0008 моль) и карбоната калия (0,27 г, 0,0019 моль) в толуоле (5 мл) и воде (5 мл), добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2 мг) и нагревают до температуры 85-90°С, затем перемешивают в течение 6 ч. Толуол отгоняют и полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Затем смесь промывают водой (20 мл) и эфир отгоняют под вакуумом для получения сырой массы, которую очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (1:99) в качестве подвижной фазы. Частицы отгоняют для получения 50 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 22,7%.
Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 10.05 (1Н, δ), 7.65 (1Н, δ), 7.45 (2Н, б), 7.01 (2Н, б), 3.80 (3Н, δ), 3.61 (3Н, δ), 3.22 (2Н, I), 2.99 (2Н, I), 2.07-2.15 (2Н, т).
Масса: 283 (М++1).
8. Получение 6-хлор-7-метоксииндан-4-карбальдегида.
Этап I. Получение 5-хлориндан-4-ола.
К прозрачному раствору индан-4-ола (40,0 г, 0,297 моль) и диизопропиламина (4,29 мл, 0,029 моль) в дихлорметане (140 мл) добавляют раствор сульфурилхлорида (21,76 мл, 0,267 моль) в дихлорметане (20 мл) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при температуре 2025°С и выливают в воду (200 мл). Далее экстрагируют с помощью этилацетата (2x200 мл). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под вакуумом для получения сырого твердого вещества, которое очищают путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (2:98) в качестве подвижной фазы. Собранные частицы отгоняют для получения 5,7 г желаемого продукта в виде твердого вещества.
Выход: 11,4%.
'Н-ИМК. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 9.28 (1Н, δ), 7.08 (1Н, б), 6.80 (1Н, б), 2.79-2.83 (4Н, т), 1.97-2.04 (2Н, т).
Этап II. Получение 6-хлор-7-гидроксииндан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа V способа 1 для получения промежуточного соединения 1.
Выход: 81,2%.
'Н-ММК (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 9.85 (1Н, δ), 7.67 (1Н, δ), 3.14 (2Н, I), 2.81 (2Н, I), 1.99-2.04 (2Н, т). Этап III. Получение 6-хлор-7-метоксииндан-4-карбальдегида.
Получают, следуя процедуре, описанной для этапа VI метода 1 для получения промежуточного соединения 1.
Выход: 55,7%.
'Н-ММК (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 10.04 (1Н, δ), 7.84 (1Н, δ), 3.98 (3Н, δ), 3.24 (2Н, I), 3.08 (2Н, I), 2.112.19 (2Н, т).
Масса: 211 (М++1).
9. Получение 7-метокси-6-метилиндан-4-ола.
К перемешанному раствору 7-метокси-6-метилиндан-4-карбальдегида (1,0 г, 0,0060 моль) в метаноле (20 мл) добавляют серную кислоту (0,6 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 30% перекись водорода (1,6 мл) и перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Метанол отгоняют под вакуумом и остаток растворяют в этилацетате (50 мл), далее слой этилацетата промывают водой и выпаривают для получения сырого продукта, а затем при растирании в порошок с гексаном получают 600 мг указанного соединения в виде твердого вещества.
Выход: 56%.
'Н-ИМК. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 8.78 (1Н, δ), 6.37 (1Н, δ), 3.58 (3Н, δ), 2.81 (2Н, I), 2.69 (2Н, I), 2.09 (3Н, δ), 1.95-1.98 (2Н, т).
Масса: 177(М+-1)
Следующие соединения были получены с помощью процедуры, указанной в схеме реакции, изображенной выше.
- 28 019084
Таблица 1
№ соед. НАЗВАНИЕ ‘Η-ΝΜΚ (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6)$ МАССА 1к (КВг, СМ1)
1 3-(4-(7 -гидроксииндан- 4-илокси)-3, 5диметил-пиразол-1 ил]-пропионовая кислота 512.27 (1Н, Ьз), 8.77 (1Н, Ьз), 6.42 (ΙΗ,ά), 6.15 (ΙΗ,ά), 4.10 (2Н, 1), 2.84 (2Н, ΐ), 2.71-2.78 (4Н, ш), 1.98-2.04 (5Н, ш),1.88 (ЗН, з) 315 (М*-1) 3215, 1702, 1653, 1599
2 3-[4-(1Н-индол-5илметил)-3, 5-диметилпиразол-1 -ил]пропионовая кислота 512.33 (1Н, Ьз), 10.93 (1Н,з), 7.21-7.27 (ЗН, т), 6.85 (1Н, άά) 6.31 (1Н, 1),4.10 (2Н, 1)3.69 (2Н, з), 2.71 (2Н, 1), 2.17 (ЗН, з), 1.99 (ЗН,з). 298 (МЧ1) 3392, 1710, 1558, 1507
3 7-[3, 5-диметил-1-(1Нтетразол-5 -илметил)-1 Н-пиразол-4-илокси]индан-4-ол 58.85 (1 Н, 3),6.44 (ΙΗ,ά), 6.2 1(1Η,ά), 5.55 (2Н, з), 2.84 (2Н, 1), 2.76 (2Н, 1), 2.11 (ЗН, з), 2.00 2.06 (2Н,т), 1.88 (ЗН, з). 325 (М*-1) 3313, 1589, 1553, 1484
4 7-{3, 5-диметил-1-[2(1 Н-тетразол-5-ил )этил]-1 Н-пиразол-4илокси}-индан-4-ол δ.8.74 (1Н, Ьз), 6.42 (ΙΗ, ά), 6.09 (1Н, 4), 4.33 (2Н, 1), 3.37 (2Н, ΐ), 2.74-2.82 (4Н, т), 2.01-2.05 (2Н, т), 1.89 (ЗН, в), 1.8 7(ЗН,з) 339 (М*-1) 3310, 1646, 1553, 1486
5 {2-(4-(7гидроксииндан-4илокси)-3, 5-диметилпиразол-1 -ил]ацетиламино) -уксусная кислота 512.65 (1Н, Ьз), 8.82 (1Н, з), 8.26 (1Н, 1), 6,43 (ΙΗ,ά), 6.21 (ΙΗ,ά) 4.69 (2Н, з), 3.79 (2Н, ά), 2.85 (2Н, 1), 2.76 (2Н, 1), 1.99-2.06 (5Н, т), 1.88 (ЗН, з). 358 (ΝΓ-1) 3346, 1660, 1553, 1491
6 2-[4-(7-гидроксииндан- 4-илокси)-3, 5диметилпиразол-1 -ил]Ν-( 1 Н-тетразол-5-ил)ацетамид 512.48(1 Н, Ьз), 8.80 (1Н, Ьз), 6.44 (ΙΗ,ά), 6.21(1Η,ά), 5.03 (2Н, в), 2.8 7 (2Н, 1), 2.77 (2Н, 1) 1.99-2.07 (5Н,т), 189 (ЗН, з). 368 <М*-1) 3226, 1712, 1620, 1555
7 3 - [4-(7-гидроксииндан- 4-илокси)-3-тиофен-2илпиразол-1-ил]- Для основного изомера 512.41 (1Н, з), 9.00 (1Н, з), 7.55 (1Н, з) 7.44 (ΙΗ, ά), 7.29 (ΙΗ, ά), 7.04- 7.06 (1 Н, т), 6.46-6.54 (2Н, т), 368,9 9(МА1) 3108, 1708, 1564, 1486
- 29 019084
пропионовая кислота и 3- [4-(7-гидроксииндан- 4- илокси)-5-тиофен-2ил-пиразол-1 -ил]- пропионовая кислота 4.24 (2Η.Ϊ), 2.73-2.84 (6Н, т), 196-2.06 (2Н, т).
8 7-[1-(1Н-тетразол-5илметил)-3-тиофен-2ил-1 Н-пиразол-4илокси]-индан-4-ол и 7-[ 1 -(1 Н-тетразол-5илметил)-5-тиофен-2ил-1 Н-пиразол-4илокси]-индан-4-ол Для основного изомера 69.07(1Н,з), 7.69(1Н,з), 7.47 (1НД4), 7.35 (ШДб), 7.06-7.08 (1Н,т), 6.63(1НД), 6.53(1 НД), 5.67(2Н,з), 2.77-2.86 (4Н,т), 1.99-2.06(2Н, т) 379 (М*-1) 3243, 1732, 1550, 1483
9 3-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4илметил)-3, 5-диметилпиразол-1-ил]пропионовая кислота 612.31 (1Н, Ъз), 8.11 (1Н, з), 6.41 (1Н, з), 4.09 (2Н, 1),3.43 (2Н, з), 2.68-2.77 (6Н, т), 2.09 (ЗН, з), 2.03 (ЗН, з), 1.94-1.99 (2Н,т) 1.91(ЗН, з). 327 (ΝΓ-1) 3388, 1686, 1616, 1489
10 5-(4-(7-гидроксииндан- 4-илокси)-3,5диметилпиразол-1 илметил]-1 Н-пиразол-3ол 68.82 (1 Н, Ьз), 6.41 (ΙΗ, ά), 6.15 (ΙΗ, ά), 5.22 (1Н, 3),5.01 (2Н, з), 2.82 (2Н, 1), 2.74 (2Н, 1), 1.93- 2.06 (5 Н, т), 1.84 (ЗН, з). 339 (М*-1) 3143, 1581, 1546, 1483
11 2-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4илметил)-3, 5-диметилпиразол-1 -ил]-уксусная 612.86 (1Н, Ъз), 8.13 (1Н, з), 6.44 (1Н, з), 4.81 (2Н, з), 3.45 (2Н, з), 2.69-2.77 (4Н, т), 1.89-2.03 (11Н, т). 312,9 (М*- 1) 3392, 1730, 1569, 1485
- 30 019084
кислота
12 7-[1-(2-гидроксиэтил)- 3,5-диметил-1Н- пиразол-4-илметил]-5метил-индан-4-ол 68.11(1Н,з), 6.43 (1Н, в), 4.80 (1Н, 1), 3.95 (2Н, 1), 3.63 (2Н, я), 3.43 (2Н, а), 2.69-2.77 (4Н, т), 2.08 (ЗН, з), 2.03 (ЗН, 8),1.92- 1.99 (5Н,т). 301 (М+1) 3320, 3167, 1570, 1481
13 [4-(1Н-индол-5илметил)-3,5-диметилчиразол-1 -ил]-уксусная кислота 612.97 (1Н, Ьз), 10.95 (1Н,з), 7.25-7.27 (2Н, т),7.22 (1Н, а), 6.86 (1Н, сИ), 6. 31 (1Н, 3),4.78 (2Н, в), 3.71 (2Н, з), 2.10 (ЗН, з), 1.99 (ЗН, з). 284 (ТуГ+1) 3401, 1712, 1640, 1470
14 3 - [4-(7-метокси-6метилиндан-4илметил)-3,5-диметилпиразол-1-ил]пропионовая кислота 612.29 (1Н, Ьз), 6.49 (1Н, 8), 4.10 (2Н, 1), 3.64 (ЗН, 8),3.48 (2Н, з), 2.86 (2НД), 2.68-2.75 (4Н, т), 2.10 (ЗН, з), 2.08 (ЗН, 8),1.96-2.03 (2Н, т), 1,92 (ЗН, 8)· 342,9 (М*+1) 2941, 1729, 1557, 1475
15 7-[3,5-диметил-1-(1Нтетразол-5-илметил)1Н-пиразол-4илметил]-5метилиндан-4-ол 68.13 (1Н, Ьз), 6.43 (1Н, з), 5.53 (2Н, з), 3.46 (2Н, з), 2.75 (2Н, 1), 2.70 (2Н, 1),2.1 Ί (ЗН, з), 2.03 (ЗН, з), 1.91-1.99 (5Н, т). 337 (И-1) 3233, 1542, 1488, 1453
16 7-[3,5-ди изопропил-1(1Н-тетразол-5илметил)-1 Н-пиразол4-илметил]-5-метилиндан-4-ол 68.12 (1Н,з), 6.25 (1Н, 8), 5.5 6 (2Н, з), 3.59 (2Н, з), 3.19-3.20 (1Н, т), 2.77-2.79 (4Н, т), 2,65-2.68 (1Н, т), 1.94-2.10 (5Н, т), 1.07(611,6), 1.02(6НД). 393 (ΝΓ-1) 2962, 1668, 1599, 1478
17 3- [3,5-дициклопропил- 4- (7-гидроксииндан-4- 612.36 (1Н, Ьз), 8.80 (1Н, з), 6.43 (1Н, 6), 6.14 (1Н, О), 4.22 367 (КГ-1) 3213, 2949,
- 31 019084
илокси)-пиразол-1 -ил]пропионовая кислота (2Н, ΐ), 2.87 (2Н, 1), 2.75-2.79 (4Н, га), 2.02-2.07 (2Н, т), 1.67-1.71 (1Н, щ), 1.45-1.49 (1Н, т), 0.72-0.76 (2Н,т), 0.62-0.67 (6Н, т). 1702, 1482
18 3-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4илметил)-3,5диизопропил-пиразол- 1 -ил]-пропионовая кислота 512.39 (1Н,Ьз), 8.11(1Н,з), 6.23(1Н,з) 4.21(2Н,1), 3.55(211,.4), 3.04-3.11 (1Н,т), 2.69-2.79 (6Н,т), 2.60-2.67 (1Н,т), 1.93-2.03 (5Н,т), 1.12 (6Η,ά), 1.04.(6Н,4). 383 М-1) 2963, 1716, 1584, 1481
19 [3,5-диэтил-4-(7гидрокси-6метилиндан-4илметил)-пиразол-1 ил]-уксусная кислота 58.14(1¾ в), 6.39 (1Н, 8), 4.77 (2Н, з), 3.48 (2Н, объединенный с пиком воды в ϋΜδΟ-φ,), 2.68-2.77 (4Н, т), 2.43 (2Н, ч), 2.30 (2Н, ς), 1.942.01 (5Н, т), 1.00 (ЗН, 1), 0.90 (ЗН, 1). 'Η-ΝΜΚ (400 МГц, СО3ОО) 56.66 (1Н, а), 4.83 (2Н, в), 3.59 (2Н, 5 ), 2.75-2.83 (4Н, т), 2.51(2Н,ц), 2.42 (2Н, ц), 1.91-2.07(5Н, т), 1.05 (ЗН, 1), 0.97 (ЗН, 1). 341 (М-1) 3398, 2931, 1718, 1476
20 3-[3,5-диэтил-4-(7гидрокси-6-метилиндан4-илметил)-пиразол-1 ил]-пропионовая кислота 58.13 (1Н, я), 6.37 (1Н, в), 4.12 (2Н, 1), 3.47 (2Н, 8), 2.72-2.76 (6Н,т),2.51 (2Н, объединенный с пиком НМ80-46 ), 2.31 (2Н, Ч), 1.972.01 (5Н,т), 1.00 (ЗН,1), 0.93 (ЗН, 1). ’Η-ΝΜΚ. (400 МГц, 355 (М-1) 3380, 2951, 1707, 1554
- 32 019084
СО3ОО) 56.42 (1Н, б), 4.26 (2Н, 1), 3.56 (2Н, з), 2.79-2.83 (4Н, ш), 2.75 (2Н, 1), 2.57 (2Н, ς), 2.42 (2Ης), 1.98-2.07 (5Н, т), 1.04 (ЗН, 0, 0.99 (ЗН, 1).
21 7-[3,5-диэтил-1 -(1Нтетразол-5-илметил)-1Нпиразол-4-илметил]-5метилиндан-4-ол 58.14 (1Н, Ьа), 6.39 (1Н, в), 5.77 (2Н, з), 3.49 (2Н, з), 2.71-2.78 (4Н, т), 2.58-2.61 (2Н, ф, 2.31 (2Н, ф, 1.92-2.07 (5Н, т), 0.98 (ЗН, 1), 0.92 (ЗН, 1). 365 (М-1) 3464, 2951, 1578, 1477
22 [3,5-дициклопропил-4-(7гидроксииндан-4илокси)-пиразол-1 -ил] уксусная кислота 58.82 (1Н, в), 6.44 (1Н, 4), 6.16 (1Н, 4), 4.81 (2Н,з), 2.88 (2Н, 1), 2.78 (2Н, 1), 1.99-2.07 (2Н, т), 1.45-1.58 (2Н, т), 0.58-0.70 (8Н, т). 355 (М+1) 3305, 1718, 1579, 1483
23 3-[3,5-диэтил-4-( 1Ниндол-5-илметил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота 512.35(1Н, Ьз),10.94 (1Н, з) 7.25-7.27 (2Н, т), 7.21 (1Н, в), 6.85 (1Н, 4), 6.31 (1Н, з), 4.13 (2Н, 1), 3.73 (2Н, з), 2.76 (2Н, ΐ), 2.59 (2Н, я), 2.38 (2Н, ч), 1.03 (ЗН, 1), 0.96 (ЗН, 1). 326 (М+1) 3347, 1706, 1554, 1441
24 2-[4-(1Н-индол-5илметил )-3,5диметилпиразол-1 -ил]этанол 510.94 (1Н,з), 7.25-7.27 (2Н, т),7.22 (1Н.5), 6.86 (1Н, 4), 6.31 (1Н, 1), 4.82 (1Н, ΐ), 3.96 (2Н, С) 3.70 (2Н, 8), 3.64 (2Н, ч), 2.16 (ЗН, 8), 2.00 (ЗН, 5). 270 (М+1) 3229, 2924, 1571, 1464
25 [4-(7-гидроксииндан-4илокси)-3,5диметилпиразол-1 -ил]- 58.84 (1Н, Ьв), 6.44 (1Н, 4), 6.19 (1Н, 4), 4.70 (2Н, з), 2.86 (2Н, 1) 2.77 (2Н, 1), 1.98-2.06 (5Н, т), 301 (М-1) 3219, 1732, 1594,
- 33 019084
уксусная кислота 1.88 (ЗН, в). 1479
26 3-[4-(6-хлоро-7гидроксииндан-4илметил)-3,5диэтилпиразол-1-ил]пропионовая кислота 512.33 (1Н, Ьв), 9.04 (1Н, в), 6.52 (1Н, 8), 4.14 (2Н.1), 3.50 (2Н, 5), 2.73-2.83 (6Н, ш), 2.52 (2Н, объединенный с пиком ОМ8О-46), 2.30 (2Н, я), 1.972.04 (2Н, т), 0.99 (ЗН, 1), 0.93 (ЗН.1). 375 (М-1) 3394.1 696, 1579.1 469
27 [4-(6-хлоро-7гидроксииндан-4илметил )-3,5диэтилпиразол-1 -ил]уксусная кислота 69.05 (1Н, 8), 6.55 (Ш, 8), 4.80 (2Н.8), 3.53 (2Н, 8), 2.76-2.84 (4Н, т), 2.52(2Н, объединенный с пиком ϋΜ8Ο-άό), 2.30 (2Н, я), 1.972.05 (2Н, т), 1.00 (ЗН, 1),0.91 (ЗН, 1). 361 (М-1) 3408,2 952, 1719,1 475
28 3 - {4-[7-гидрокси-6(пирролидин-1карбонил)-индан-4илметил]-3,5диметилпиразол-1 -ил} пропионовая кислота 1Η-ΝΜΚ (400 МГц, СЕХЛЗ) 611.03 (1Н, Ьз)6.71 (1Н, з), 4.25 (2Н, 1),3.51 (2Н.8), 3.48-3.52 (4Н, т), 2.91-2.96 (4Н, т), 2.84 (2Н, 1), 2.08-2.16 (8Н, га), 1.86- 1.90 (4Н, т). 410 (М-1) 2958.1 711, 1563.1 432
29 3-[4-(6-хлоро-7гидроксииндан-4илметил )-3,5диметилпиразол-1 -ил]пропионовая кислота δ 9.04 (1Н, з), 6.67 (1Н, 8), 4.11 (2Н, 1), 3.47 (2Н, з), 2.80 (2Н, 1) 2.69-2.76 (4Н, т), 2.11 (ЗН, з), 1.9 2-2.04 (2Н, т), 1.92 (ЗН, з). 349 (М+1) 2951.1 697, 1574.1 472
30 1-{2-[4-(7-гидрокси-6- метилиндан-4-илметил)- 3,5-диметилпиразол-1- 512.33 (1Н,Ьв), 8.11 (1Н, в), 6.45 (1Н, в), 4.93 (2Н, в), 4.22- 4.25 (1 Н, т), 3.58 (2Н, (), 3.45 410 (М-1) 3250.1 732, 1575.1
- 34 019084
ил] -ацетил} -пирро лидин- 2-карбоновая кислота (2Н, а), 2.69-2.77 (4Н, ш), 1.83· 2.16 (15Н, т). 473
31 7-[3,5-диметил-1 -(1Нтетразол-5-илметил)-1 Нпиразол-4-илокси]-5метилиндан-4-ол §8.08 (1Н, Ьз), 6.14 (1Н, з), 5.56 (2Н, з), 2.77-2.82 (4Н, т), 2.11 (ЗН, з), 1.97-2.09 (5Н, т), 1.88 (ЗН, 5). 341 (М+1) 3153.1 556, 1487.1 421
32 [4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5 - диизопропил-пиразол1-ил]-уксусная кислота §12.80 (1Н, Ьз), 8.19 (1Н, з), 6.35 (1Н, з), 4.95 (2Н, з), 3.68 (2Н, з), 2.96-3.06 (1Н, т), 2.86- 2.95 (4Н, т), 2.68-2.77 (1Н, т),2.07-2.15 (5Н, т), 1.18 (6Н, 6), 1.13 (6Н, 6). 369 (КГ-1) 2965, 1733, 1550, 1483
33 3-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 и.Д-Ы-изопропилпропионамид §8.11 (1Н, з), 7.76 (1Н, 4), 6.40 (1Н,з), 4.08 (2Н, 1),3.76-3.81 (1Н, т), 3.42 (2Н, з), 2.75 (2Н, 0, 2.69 (2Н, 0,2.51 (2Н, объединенный с пиком ОМ8О 66), 2.07 (ЗН, з), 2.02 (ЗН, 5),1.90-1.99 (5Н, т), 0.98 (6Н, 6). 370 (МЧ1) 3293, 1743, 1641, 1560
34 [4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илокси)3,5-диметилпиразол-1 ил]-уксусная кислота §8.11 (1Н, в), 6.13 (1Н,з), 4.78 (2Н, з), 2.77-2.83 (4Н, т), 1.992.05 (5Н, т), 1.93 (ЗН, в), 1.89 (ЗН, 8). 317 (МЧ1) 3277, 1730, 1575, 1483
35 3-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илокси)3,5-диметилпиразол-1 ил]-пропионовая кислота §12.38 (1Н, Ьз), 8.05 (1Н,з), 6.08 (1Н, з),4.10(2Н,0, 2.772.81 (4Н, т), 2.72 (2Н, 0, 1.972.08 (8Н, т), 1.88 (ЗН, з). 331 (КГ+1) 3398, 1717, 1580, 1486
- 35 019084
36 4-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметил пиразол-1 ил]-масляная кислота 512.3 (ΙΗ, Ьз), 8.09 (1Н, з), 6.40 (1Н, б), 3.92 (2Н, 1), 3.44 (2Н, з) 2.74 (2Н, 1), 2.69 (2Н,Т), 2.16 (2Н, 1), 2,05 (ЗН, з), 2.02 (ЗН, з) 1.83-1.98 (7Н, т). 343 (М*+1) 3036, 1610, 1581, 1481
37 3-(4-(7 -гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 и π]-Ν-( 1 Н-тетразол-5ил)-пропионамид 511.61 (1Н, Ьз), 8.11 (1Н, з), 6.39 (1Н, з), 4.20 (2Н, 1),3.42 (2Н,з), 2.91 (2Н,0, 2.72 (2Н,0, 2.64(2Н,0,2.10(ЗН,8), 1.98 (ЗН,8), 1.87-1.91 (5Н, т). 396 (МЭ-1) 2918, 1711, 1484, 1402
38 5-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 илметил]-ЗН[1,3,4]оксадиазол-2-он 512.39 (1Н, 8), 8.14 (1Н, в), 6.41 (1Н, в), 5.17 (2Н, 8), 3.46 (2Н, з), 2.74 (2Н, 0, 2.68 (2Н, 0, 2.12 (ЗН, 8),2.02 (ЗН, 8), 1.91-1.99 (5Н, т). 355 (ΝΤ+1) 3150, 1793, 1483, 1434
39 7- {3,5-диметил-1 -(2-( 1Нтетразол-5 -ил)-этил] -1Нпиразол-4-ил метил} -5метилиндан-4-ол 56.34 (1Н, в), 4.40 (2Н, 0, 3.43 (2Н, в), 3.37 (2Н, 0,2.74 (2Н, Т), 2.63(2Н, 0, 2.04 (ЗН, з), 1.99 (ЗН, з), 1.91-1.96 (5Н,т). 353 (ΝΓ+1) 3330, 1599, 1548, 1441
40 (2-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 и л]-ацетиламино} уксусная кислота 512.64 (1Н,Ь8), 8.20 (1Н,0, 8.11 (1Н, з), 6.44 (1Н, в), 4.67 (2Н, з), 3.78 (2Н, 5), 3.45 (2Н, з) 2.69-2.77 (4Н, т), 2.03 (6Н, з), 1.91-1.99 (5Н, т). 370 (М-1) 3283, 2946, 1667, 1562
41 5-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4илметил )-3,5диметилпиразол-1 илметил]-1Н- 59.43 (1Н, Ьв), 8.12 (1Н, в), 6.40 (1Н, з), 5.14 (1Н, з), 4.99 (2Н, в) 3.44 (2Н, з), 2.74 (2Н, 0, 2.69 (2Н, 0, 2.08 (ЗН, з), 2.02 (ЗН, з) 1.91-1.98 (5Н, т). 353 (М*+1) 2948, 1589, 1476, 1442
- 36 019084
пиразол-3-ол
42 5-[3,5-диэтил-4-(7гидрокси-6-метилиндан4-илметил)-пиразол-1 илметил]-ЗН[ 1,3,4]оксадиазол-2-он 512.41 (1Н,з), 8.14 (1Н, в), 6. 37 (1Н,5), 5.20 (2Н,5), 3.49 (2Н, з), 2.69-2.77 (4Н, т), 2.53 (2Н, объединенный с пиком ΌΜ8Ο 66),2.31 (2Н, ς), 1.91-2.01 (5Н т), 0.99 (ЗН, 1), 0.92 (ЗН, 1). 383 (МЧ1) 3475, 2968, 1799, 1444
43 5- { 2- [4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол -1-ил] этил}-ЗН- [1,3,4] оксадиазол-2-он 512.09 (1Н, в), 8.10 (1Н, в), 6. 3$ (1Н, 5), 4.21 (2Н, ΐ), 3.42 (2Н, в) 2.97 (2Н, 1), 2.74 (2Н, ί), 2.66 (2Н, 1), 2.08 (ЗН, а), 2.05 (ЗН, а) 1.89-1.99 (5Н, т). 369 (мЧ-1) 3370, 2958, 1788, 1580
44 {2-[3,5-диэтил-4-(7гидрокси-6-метилиндан4-илметил)-пиразол-1 -ил]ацетиламино} -уксусная кислота 58.20 (2Н, т), 6.40 (1Н, в), 4.79 (2Н, 8),3.81 (2Н, 6), 3.49 (2Н, 8), 2.71-2.78 (4Н, т), 2.47 (2Н, объединенный с пиком ΌΜ8Ο 66), 2.32 (2Н, ц), 1.85-2.01 (5Н т), 1.01 (ЗН, 0. 0.92 (ЗН, (). 400 (ΝΓ+1) 3363, 1707, 1676, 1552.
45 6-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 илмети л] -2-мети л-3 Нпиримидин-4-он 512.41 (1Н, 8), 8.12 (1Н, а), 6.42 (1Н,5), 5.13 (1Н, 8), 4.95 (2Н, 8) 3.49 (2Н, 8), 2.67-2.77 (4Н, т), 2.26 (ЗН, 5), 2.03 (6Н, з), 1.94-1.99 (5Н, т). 379 (Ы+1) 2928, 1694, 1610, 1573.
46 3-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4илметил)-3,5диметилпиразол- 58.15 (1Н, в), 6.44 (1Н, з), 5.14 (2Н, я), 3.46 (2Н, 8), 2.68-2.77 (4Н, т), 2.13 (ЗН, в), 2.03 (ЗН, з), 1.87-1.99 (5Н,т). 353 (νΤ-1) 3424, 1751, 1491, 1443.
- 37 019084
илметил]- [1,2,4]оксадиазол-5-ол
47 7-(1-бензил-3,5диметил-1 Н-пиразол-4илметил)-5-метилиндан4-ол 68.12 (1Н, в) 7.22-7.33 (ЗН, т), 7.02- 7.04 (2Н, т), 6.40 (1Н, в), 5.20 (2Н, в), 3.47 (2Н, в), 2.74 (2Н, 1) 2.68 (2Н, 1), 2.02 (ЗН, в), 2.00 (ЗН, в), 191-1.99 (5Н,т). 347 (КГ+1) 2944, 1608, 1569, 1484.
48 3- (4-[7-гидрокси-6-(4метилбензил)-индан-4илметил]-3,5диметилпиразол-1 -ил}пропионовая кислота 612.33 (1Н, Ъв), 8.22 (1Н, в), 6.97-7.03 (4Н, т), 6.44 (1Н, в), 4.06 (2Н, 1), 3.73 (2Н, в), 3.41 (2Н, в), 2.74 (2Н, ΐ), 2.64-2.69 (4Н, т), 2.22 (ЗН, з), 2.03 (ЗН, в), 1.90-1.98 (2Н, т), 1.86 (ЗН, в). 419 (КГ+1) 3384, 2921, 1716, 1613.
49 2-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-дим етилпиразол-1 -ил] пропионовая кислота 612.77 (1Н, в), 8.11 (1Н, в), 6.43 (1Н, в), 4.98 (1Н, я), 3.45 (2Н,в) 2.68-2.76 (4Н, т), 2.05 (ЗН, в), 2.02 (ЗН, в), 1.91-1.98 (5Н, т), 1.56 (ЗН, ά). 327 (ΝΓ-1) 2949, 1708, 1650, 1579.
50 3-[4-(7-гидрокси-6изопропилиндан-4илметил)-3,5диметилпиразол-1 -ил]пропионовая кислота 68.11 (1Н,Ьв), 6.58 (1Н, в), 4.08 (2Н, 1),3.45 (2Н, 8),3.13-3.22 (1Н, т), 2.74 (2Н, 0, 2.63-2.68 (4Н,т), 2.10 (ЗН, в), 1.91-1.97 (5Н,т), 1.07 (6Η,ά). 355 (М*-1) 3426, 2985, 1711, 1610.
51 {4-[7-гидрокси-6-(4метилбензил)-индан-4илметил]-3,5диметил пиразол-1 -ил} - 68.23(1Н, в), 6.95-7.01 (4Н, в), 6.51 (1Н, в), 4.69 (2Н, в), 3.73 (2Н, в), 3.44 (2Н, в), 2.74 (2Н, 0 2.68 (2Н, 0,2.22 (ЗН, в), 1.91- 405 (ΝΓ+1) 2926, 1710, 1612, 1574.
- 38 019084
уксусная кислота 1.97 (5Н,т), 1.87(ЗН,з).
52 3-(4-(6-(4-фторбензил^гидроксиинданЧилметил]-3,5диметилпиразол-1 -ил} пропионовая кислота δ8.29 (1Н, з), 7.12-7.16 (2Н, т), 7.03 (2Н, 1), 6.45 (1 Н, з), 4.06 (2Н, 1), 3.77 (2Н, з), 3.42 (2Н, з), 2.75 (2Н, ΐ), 2.64-2.69 (4Н, т), 2.04 (ЗН, з), 1.91-1.99 (2Н, т), 1.86 (ЗН, з). 423 (Х+1) 2949, 1703, 1604, 1569.
53 {4-[6-(4-фторбензил)-7гидроксииндан-4илметил]-3,5димети лпиразол-1 -ил} уксусная кислота 58.30 (1Н, з), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.03 (2Н, ΐ), 6.52 (1Н, з), 4.59 (2Н, з), 3.77 (2Н, з) 3.42 (2Н, з) 2.75 (2Н, 1), 2.69 (2Н, 1), 1.79- 1.98 (8Н, т). 407 (ММ) 2943, 1711, 1603, 1575.
54 Натриевая соль 4-(4-(7гидрокси-6-метилиндана4-илметила)-3,5диметилпиразола-1 -ил]масляной кислоты, 56.26 (1Н, з), 3.86 (2Н, 1), 3.35 (2Н, з), 2.60-2.66 (4Н, т), 2.07 (ЗН, з), 1.92 (ЗН,з), 1.90 (ЗН, з), 1.74-1.87(6Н, т). 341 (ΝΓ-1) 1650, 1554, 1469, 1410.
55 Магниевая соль 3-(4-(7гидрокси-6-метилиндана4-илметила)-3, 5диметилпиразола- 1-ил]пропионовой кислоты 58.16 (1Н, Ъз), 6.40 (1Н, я), 4.06 (2Н, 1), 3.40 (2Н, з), 2.63-2.76 (4Н, т), 2.47 (2Н, объединенный с пиком ОМ8О-46), 2.07 (ЗН, з), 2.01 (ЗН, з), 1.90-1.97 (5Н, т). 327 (КГ-1) 1678, 1612 1573, 1480.
56 Натриевая соль 3-(4-(7гидрокси-6-метилиндана4-илметил)-3, 5диметилпиразола-1 -ил]пропионовой кислоты 56.27 (1Н, а), 4.00 (2Н, ΐ), 3.33 (2Н, 8), 2.61-2.68 (4Н, т), 2.25 (2Н, 1), 2.06 (ЗН, з), 1.92 (6Н, в), 1.76-1.86 (2Н, т). 327 (ММ) 1650 1575, 1470, 1410.
57 3 - {3,5 - диэти л-4- [6-(4- 512.2 (1Н,Ъз), 8.29 (1Н, 8), 451 3377,
- 39 019084
фторбензил)-7- гидроксиндан-4-илметил]- пиразол-1-ил}пропионовая кислота 7.09-7.12 (2Н, т), 7.01 (2Н, 1), 6.37 (1Н, в), 4.09 (2Н, ΐ), 3.75 (2Н, 8), 3.45 (2Н, з), 2.76 (2Н, ί), 2.67-2.72 (4Н, т), 2.44 (2Н, ς), 2.23 (2Н, я), 1.92-1.98 (2Н, га), 0.93 (ЗН, ΐ), 0.83 (ЗН, 1). (М+1) 2970, 1715, 1603.
58 3-[4-(7-метокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-д иметилпиразола-1ил]-3-оксо-пропио1ювой кислоты этиловый эфир 56.50 (1Н, в), 4.07-4.13 (4Н, т), 3.66 (ЗН, 8), 3.58 (2Н, з), 2.87 (2Н, 1), 2.75 (2Н, (), 2.43 (ЗН, 8) 2.09 (ЗН, з), 1.97-2.04 (5Н, т), 1.15 (зн, г). 385 (М+1) 1666, 1587, 1475, 1438
59 [3,5-диэтил-4-(7-метокси6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1 -ил]-гидразид уксусной кислоты 59.23 (1Н, 8),6.51 (1Н, 5),4.58 (2Н, 8), 4.29-4.30 (2Н, 0), 3.64 (ЗН, з), 3.52 (2Н, 5), 2.87 (2Н, ΐ) 2.76 (2Н, 1), 2.47 (2Н, объединенный с пиком ОМ8О-06), 2.30 (2Н, ф, 2.07 (ЗН, з), 1.97-2.04 (2Н, т), 1.00 (ЗН, 1), 0.90 (ЗНД). 371 (М+1) 3290, 295216 61, 1540.
60 М-гидрокси-2-[4-(7метокси-6-метилиндан-4илметил)-3,5диметилпиразол-1 -ил]ацетамидин 59.20 (1Н, Ьз), 6.52 (1Н, з), 5.24 (2Н, 8), 4.51 (2Н, 8), 3.64 (ЗН, в), 3.49 (2Н, з), 2.86 (2Н, 1), 2.74 (2Н, 1), 2.09 (6Н, 8), 1.98- 2.05 (2Н, т), 1.94 (ЗН, 8). 343 (М+1) 3468, 2947, 1666, 1587.
61 [4-(7-метокси~бметилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 -ил] оксоуксусной кислоты 56.55 (1Н, 8), 4.39 (2Н, ф, 3.65 (ЗН, з),3.62 (2Н, з), 2.88 (2Н, ΐ), 2.75 (2Н, Г), 2.48 (ЗН, 8), 2.09 (ЗН, в), 1.99-2.05 (5Н, т), 1.30 371 (М+1) 1758, 1725, 1483, 1399.
- 40 019084
этиловый эфир (ЗН, 1).
62 [4-(7-метокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 -ил] морфолин-4-ил-метанон 66.53 (1Н, 8), 3.63-3.65 (7Н, ш), 3.53-3.56 (6Н, ш), 2.87 (2Н, ί), 2.74 (2Н, 1), 2.22 (ЗН, 5), 2.09 (ЗН, 8), 1.96-2.04 (5Н, т). 384 (ΝΓ+1) 1688, 1590, 1481, 1431.
63 1 -(4-хлорфенил)-4-( 7метокси-6-метилиндан-4илметил)-3,5 -диметил-1Н пиразол 67.54 (4Н,з), 6.59 (1Н, з), 3,65 (ЗН, 8), 3.60 (2Н, 8), 2.88 (2Н, 1) 2.79 (2Н, 1),2.21 (ЗН, 8),2.12 (ЗН,8), 1.98-2.05 (5Н, т). 381 (М*4-1) 2949, 1590, 1566, 1503.
64 2-(4-метансульфонил~ фенил)-1 -[4-(7-метокси-6метилиндан-4-илметил)3,5 -диметил пиразол-1 -ил] этанон 67.88 (2Н, ύ), 7.60 (2Н, 6), 6.51(1Н, з), 4.58 (2Н, з), 3.65 (ЗН, з), 3.60 (2Н, 8), 3.21 (ЗН, 8) 2.88 (2Н, 0, 2.76 (2Н, 0,2.41 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, в), 1.99-2.05 (5Н, т). 467 (М*+1) 29411 723, 1596, 1483.
65 4-(7-метокси-6метилиндан-4-илметил)- 3,5-диметилпиразол-1 карбоновой кислоты этиловый эфир 66.47 (1Н, з), 4.35 (2Н, ф, 3.66 (ЗН, 8), 3.57 (2Н, 8), 2.87 (2Н, 0 2.75 (2Н, 0,2.38 (ЗН, 8), 2.09 (ЗН, з), 1.93-2.04 (5Н, т), 1.32 (ЗН, 0- 343 (1А+1) 2947, 1738, 1605, 1484.
66 пропан-2-сульфоновая кислота {3-[4-(7-метокси6-метилиндан-4-илметил) 3,5-диметилпиразол-1 ил]-пропионил} -амид 611.50 (1Н, Ъз), 6.49 (1Н, з), 4.12 (2Н, 0,3.64 (ЗН, з), 3.51- 3.55 (1Н, т), 3,47 (2Н, 5), 2.80- 2.88 (4Н, т), 2.73 (2Н, 0, 2.09 (ЗН, з), 2.08 (ЗН, з), 1.96-2.03 (2Н, т), 1.91 (ЗН, з), 1.20 (6Н, ф. 446 (М+-1) 2943, 1710, 1462, 1406
67 3-[5-этокси-4-(7-метокси- 66.57 (1Н, 8), 4.02 (2Н, 0, 3.92 373 2926,
- 41 019084
6-метилиндан-4-илметил) 3метилпиразол-1 -ил] пропионовая кислота ИЛИ 3-[3-этокси-4-(7-метокси6-метилиндан-4-илметил) 5 -метилпиразол-1 -ил ] пропионовая кислота (2Н, ς), 3.65 (ЗН, з), 3.49(2Н, з), 2.87 (2Н, ΐ), 2.64-2.77 (4Н, т), 2.09 (ЗН, з), 1.98-2.04 (2Н, т), 1.91 (ЗН, з),1.21(34, ¢). (МЧ-1) 1731, 1577, 1479
68 [4-(7-гидрокси-3,6диметилиндан-4илметил )-3,5диметилпиразол-1 -ил]уксусная кислота 58.10 (1Н,з), 6.33 (1Н, з), 4.76 (2Н, 8), 3.52 (2Н, ά), 3.27(1Н, объединенный с пиком воды е ϋΜ8Ο-ΐ16), 2.74-2.78 (2Н, т), 2.05- 2.10 (1Н, т), 2.00 (ЗН, з), 1.99 (ЗН,8), 1.90 (ЗН,з), 1.671.72(1Н, т),1.09 (ЗН, ά). 329 (ΝΓ+1) 3428, 2949 1715, 1483
69 2-[4-(7-гидрокси-6метилиндан-4-илметил)3,5-диметилпиразол-1 и лметил] -глутаровая кислота 512.33 (2Н,Ъз), 8.09 (1Н,з), 6.54 (1Н, 8), 4.12-4.17 (1Н, т), 3.92-3.97(1Н, т) 3.43 (2Н, а), 2.81-2.86 (1Н, т), 2.74 (2Н, ΐ), 2.68 (2Н, ΐ), 2.15-2.17 (2Н, т), 2.06 (ЗН, в), 2.01 (ЗН, к), 1.89- 1.98 (5Н, т), 1.63-1.69 (2Н, т) 399 (ΝΓ-1) 3367, 2957, 1734, 1483
70 [4-(7-метокси-2,2,6триметилиндан -4-илметил)-3,5диметилпиразол- 1-ил]уксусная кислота Й12.8 (1Н, Ьз), 6.52 (1Н, 8), 4.77 (2Н, 8), 3.62 (ЗН, з), 3.47 (2Н, з), 2.67 (2Н, з), 2.57 (2Н, з), 2.07 (ЗН, к), 2.03 (ЗН, в), 1.91 (ЗН, а) 1.10 (6Н, з). 355 (ΝΓ-1) 2952, 1716, 1574, 1478
- 42 019084
71 Ы-{2-[4-(7-метокси-6метилиндан-4-илметил)- 3,5-диметилпиразол-1 - ил] -этил} -ацетамид 87.97 (1Н, 1),6.51 (1Н, 5),3.96 (2Н, 1), 3.64 (ЗН, з), 3.46(2Н, з). 3.31 (2Н, объединенный с пиком воды в ϋΜ8Ο-<Ι6), 2.86 (2Н, 1), 2.74 (2Н, 1), 2.09 (ЗН, з), 2.07 (ЗН, з), 1.96- 2.01 (2Н,т), 1.93 (ЗН, э), 1.77 (ЗН, 8). 356 (М++1) 3316, 1644, 1544, 1478
72 Ν- {2-[4-(7-метокси-6метил-индан-4-илметил)3,5-диметил-пиразол-1 ил]-этил}метансульфонамид 87.19(1Н, 1), 6.50 (1Н, з), 4.0 0 (2Н, 1), 3.64 (ЗН, 5), 3.49 (2Н, з) 3.28 (2Н, объединенный с пиком воды в ВМ8О-б6), 2.86 (2Н, 1), 2.73-2.79 (5Н, т), 2.11 (ЗН, з), 2.08 (ЗН, з), 1,94-2.03 (5Н, т). 392 (М++1) 3111, 1573, 1475, 1384
73 4-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3,5диметил-пиразол-1-ил]-1 (толуол-4-сульфонил)пиперидин ’Η-ΝΜΚ (400 МГц, СОСЬ) 87.68 (2Н, б), 7.34 (2Н, б), 6.47 (1Н, з), 3.92-3.94 (2Н, т), 3.81- 3.89 (1Н, т), 3.73 (ЗН, в), 3.52 (2Н, 8), 2.94 (2Н, 1), 2.77 (2Н, 1), 2.42-2,48 (5Н, т), 2.28-2.38 (2Н, т), 2.15 (ЗН, 8), 2.05-2.11 (5Н, т), 2.02 (ЗН, з), 1.90-1.93 (2Н, т). 508 (МЧ1) 2949, 1485, 1443, 1330
74 {3,5 -диэтил-4- [6-(4-фторбензил)-7-гидроксииндан-4-илметил]пиразол-1 -ил} -уксусная кислота 88.29 (1Н, а), 7.08-7.13 (2Н, т), 6.99 (2Н, ΐ), 6.45 (1Н, з), 4.73 (2Н, з), 3.75 (2Н, а), 3.45 (2Н, з) 2.76 (2Н, 0,2.70 (2Н, 1), 2.37 (2Н, ς), 2.26 (2Н, Ч), 1.92-1.99 (2Н, т), 0.94 (ЗН, 1), 0.82 (ЗН, 437 (М++1) 2974, 1734, 1604, 1506
- 43 019084
1).
75 3-{4-[7-метокси-6-(4метокси-фенил)-индан-4илметил]-3,5-дим етилпиразол-1-ил)пропионовая кислота 433 (МЧ1) 2945, 1737, 1608, 1569
76 2-[3,5-диэтил-4-(7гидрокси-6-метил-индан4-илметил)-пиразол-1 -ил} Ν-изопропил-ацетамид 68.12 (1Н, я), 7.73 (1Н, ф, 6.40 (1Н, з), 4.58 (2Н, 5),3.81-3.83 (1Н, т), 3.48 (2Н, $), 2.72-2.78 (4Н, т), 2.44 (2Н, я), 2.31 (2Н, Я), 1.93-2.02 (5Н, т), 1.07 (ЗН, 8), 1.05 (ЗН, 8), 1.00 (ЗН, 1), 0.9С (ЗН,1). 384 (М++1) 3249, 2972, 1756, 1658.
77 3-[4-(7- этоксикарбонилокси-6метил-индан-4-илметил)- 3,5-дим етил-пиразол-1 ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 66.58 (1Н, з), 4.24 (2Н, я), 4.16 (2Н, ΐ), 3.58 (ЗН, з), 3.55 (2Н, з) 2.69-2.83 (6Н, т), 2.12 (ЗН, з), 1.98-2.09 (5Н, т), 1.94 (ЗН, з), 1.28 (ЗН,1). 415 (КГ+1) 1743, 1618, 1564, 1473
78 Натриевая соль [3,5диэтил-4-(7-гидрокси-6метил-индан-4-илметил)пиразол-1 -ил]-у ксу сной кислоты 66.62 (1Н, з), 4.28 (2Н, 8), 3.38 (2Н, объединенный с пиком воды в ϋΜ8Ο-ά6), 2.65-2.70 (4Н, т), 2.38 (2Н, я), 2.30 (2Н, Я), 1.85-1.99 (5Н, т), 1.00 (ЗН, 1), 0.90 (ЗН, ΐ). 343 (ΝΓ+1) 1613, 1562, 1469, 1400
79 3-[4-(7-метокси-6-метилиндан-4-илметил)-3метил-5-трифторметилпиразол-1-ил]- 66.52 (1Н, 8, для основного изомера), 6.38 (1Н, з, для минорного изомера), 5.04 (2Н, з, для минорного изомера), 381 (К-1) 2936, 1738, 1486, 1393
- 44 019084
пропионовая кислота И 3-[4-(7-метокси-6метил-индан-4-илметил)5-метил-З-трифторметилпиразол-1-ил]пропионовая кислота 5.03 (2Н, з, для основного изомера), 3.69 (2Н, а, для обоих изомеров), 3.58 (ЗН, в, для обоих изомеров), 2.88 (2Н ί, для обоих изомеров), 2.75 (2Н, 1, для обоих изомеров), 2.24 (ЗН, в, для обоих изомеров), 1.97-2.05 (5Н, т, для обоих изомеров).
80 [4-(4-гидрокси-3-метил- 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1 -илметил )-3,5диметил-пиразол-1 -ил]уксусная кислота 513.01 (1Н, Ьз), 7.95 (1Н, Ьз), 6.36 (1Н, 8), 4.80 (2Н, 8), 3.44 (2Н, объединенный с пиком воды в ОМ8О-сЦ), 2.54-2.58 (4Н, т), 2.02 (ЗН, в), 1.98 (ЗН, з), 1.90 (ЗН, з), 1,65-1.70 (4Н, т). 329 (М+1) 2924, 1719, 1575, 1471
81 [4-(7-хлор-индан-4илокси)-3-тиофен-2-илпиразол-1 -ил]-уксусная кислота И [4-(7-хлор- индан-4-илокси)-5тиофен-2-ил-пиразол-1 ил]-уксусная кислота Для основного изомера 67.82 (1Н, з), 7.47 (1Н, <й), 7.22 (1Н,аа), 7.14 (ΙΗ,φ, 7.05 (1Н, аа), 6.63 (1н, а), 4.90 (2н,з), 3.04 (2Η, 1), 2.95 (2Η, 1), 2.10- 2.17 (2Н,т). 373 (М-1) 2960, 1746, 1560, 1463
82 {4-[7-метокси-6-метил-2(4-нитро-фенокси)-индан 4-илметил]-3,5-диметилпиразол-1 -ил} -уксусная кислота 512.81 (1Н, Ьз), 8.22 (2Н, а), 7.11 (2Н, а), 6.62 (1Н, з), 5.40-5.42 (1Н, т), 4.74 (2Н, з), 3.66 (ЗН, з), 3.45-3.52 (4Н, т), 2.96-3.07 (2Н,т), 2.11 (ЗН,8), 2.02 (ЗН, з), 1.91 (ЗН, з). 464 (М-1) 2944, 1732, 1595, 1503
- 45 019084
83 [5-амино-4-(7-метокси-6метил-индан-4-илметил)-3(4-метокси-фенил)пиразол-1 -ил]-у ксусная кислота И [3-амино-4-(7-метокси-6 метил-индан-4-илметил)-5· (4-метокси-фенил)-пиразол 1-ил]-уксусная кислота Для основного изомера 57.34 (2Н, ά), 6.95 (2Н, ά), 6.53 (1Н, з), 4.88 (2Н, з),3.87 (ЗН, з), 3.65-3.67 (5Н, т), 2.90 (2Н, 1), 2.76 (2Н, 1), 1.99- 2.05 (5Н, т). 422 (М*+1) 3336, 2942, 1729, 1613
84 2-[3,5-диэтил-4-(7гидрокси-6-метил-индан-4· илметил)-пиразол-1 -ил]-Ы (1 Н-тетразол-5-ил)ацетамид 515.98(1Н,Ьз), 12.42 (1Н,з), 8.14 (1Н,з), 6.41 (1Н, з), 5.03 (2Н, з), 3.50 (2Н, з), 2.74-2.76 (4Н, т), 2.50 (2Н, объединенный с пиком ОМ8О-66), 2.31 (2Н, ς), 1.97-2.02 (5Н,т), 1.00 (ЗН, 1), 0.93 (ЗН, 1). 'Η-ΝΜΚ (400 МГц, СОзОЭ) 56.49 (1Н, з), 5.04 (2Н, з), 3.60 (2Н, з), 2.762.84 (4Н, т), 2.54 (2Н, Ч), 2.43 (2Н, ς), 2.02-2.08 (5Н, т), 1.06 (ЗН,1), 0.99 (ЗН,1). 408 (М*-1) 3239, 2937, 1719, 1617
85 1 -карбоксиметил-5-(5-хлор тиофен-2-ил)-4-(7-метокси- 6-метил-индан-4-илметил)· 1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота И 2-карбоксиметил-5-(5- хлор-тиофен-2-ил )-4-(7- Для основного изомера 57.04 (ΙΗ,ά), 6.77 (ΙΗ,ά), 6.28 (1Н, 8),5.24 (2Н, з), 4.10 (2Н, з), 3.65 (ЗН, з), 2.91 (2Н, 1), 2.83 (2Н, 1), 2.00-2.09 (5Н, т). 459 (ΝΓ-1) 3564, 2903, 1744, 1681
метокси-6-метил-индан-4илметил)-2Н-пиразол-3карбоновая кислота
$ Средние значения предусматривают ΝΜΚ.
Следующие соединения также могут быть получены с помощью вышеупомянутого способа:
86) 3- [4-(1Н-индол-5 -илокси)-3,5 -диметилпиразол-1 -ил] пропионовая кислота;
87) [4-(1Н-индол-5-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]уксусная кислота;
88) 2-[4-(7-гидроксииндан-4-илокси)-3,5-диметилпиразол-1-ил]пропионовая кислота;
89) 1-{2-[3,5-диэтил-4-(7-гидрокси-6-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]ацетил}пирролидин-2карбоновая кислота;
90) [3,5-диэтил-4-(7-гидрокси-6-пирролидин-1-илметилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]уксусная кислота;
91) 3- [3,5-диэтил-4 -(7-гидрокси-6-пирролидин-1 -илметилиндан-4-илметил)пиразол-1 ил]пропионовая ксилота;
92) 3-[3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метоксиметилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота;
93) {3,5-диэтил-4-[7-гидрокси-6-(пирролидин-1-карбонил)индан-4-илметил]пиразол-1-ил}уксусная кислота;
94) [3,5-диэтил-4-(7-метокси-6-метоксиметилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]уксусная кислота;
95) 3-{3,5-диэтил-4-[7 -гидрокси-6-(пирролидин-1 -карбонил)индан-4-илметил]пиразол-1
- 46 019084 ил}пропионовая кислота и
96) №(4-хлорфенил)-2-[3,5-диэтил-4-(7-гидрокси-5-метилиндан-4-илметил)пиразол-1-ил]ацетамид.
Биологическая активность
Предполагается, что метаболически активные тиреоидные соединения, не оказывающие никакого или минимальный эффект на аппетит, а также имеющие меньшее сродство по отношению к рецепторам щитовидной железы, будут более эффективны для лечения различных нарушений обмена веществ, таких как ожирение, дислипидемия, атеросклероз, резистентности к инсулину и метаболического синдрома. Соединения настоящего изобретения были протестированы на эффективность влияния на потребление О2 (метаболический эффект), рост уровней ЛНП холестерина, глюкозы, инсулина и потребление пищи (стимулятор аппетита). Испытания были проведены для оценки транскрипционной активности рецептора тиреоидного гормона ίη νίίΓΟ по гену репортеру ТКЕ (элемент рецепторов щитовидной железы) для ТКа1 и ΤΚβ1.
Влияние соединений на транскрипционную активность рецептора тиреоидного гормона (ТНК): ТНКа1 и ΤΉΚβ1.
Процедура анализа.
Клетки СО87 были временно трансфицированы рСАЬ4 (β-галактозидаза/рецептор щитовидной железы α1 или рСАЬ4/рецептор щитовидной железы β1 и рЬисРиг). Эти клетки были контрансфицированы ρΓαοΖΝοπη для нормализации эффективности трансфицирования. Затем трансфицированные клетки подверглись обработке различными концентрациями соединений настоящего исследования (были помещены в них на 24 ч).
Клетки были лизированы; контроль люциферазы проводился во всех образцах. Результаты выражены как кратная активация в сравнении с контролем среды.
Результаты: Трансактивация рецепторов щитовидной железы (α1/β1) в клетках СО87.
Таблица 2
№ соединения Потребление а 1-кратная β 1-кратная активация
(ммоль) активация
Среда НОЛЬ 1 1
(10тМ
ΝηΟΗ)
ТЗ 20 35 29
0,02 17 13
Т2 20 20 27
2 14 16
0,2 7 4
0,02 1 2
1 20 1 1
2 20 1 1
3 20 1 1
7 20 3 1
8 20 3 1
9 20 2,5 1
Соединения настоящего исследования показали значительно меньшую транскрипционную активность ТНК (α1) или ТНК (β1) в сравнении с Т3 и Т2 в условиях эксперимента.
Анализ ίη νίνο. Эксперимент-1.
Влияние соединений на потребление кислорода, пищи и массу сердца.
Методология.
В опытах использовались мыши С57ВЬ6 (возраст - 14-18 недель), которых кормили пищей с высоким содержанием жиров в течение 8-12 недель (45% ккал жира). Мышей поместили в отдельное помещение на одну неделю. Мышей поместили в клетки Охутах для акклиматизации на 48 ч. Потребление кислорода и выработка двуокиси углерода у каждой мыши фиксировались непрямым калориметром с открытой цепью (Охутах, Со1итЬиз [пз1гитсп1з, США (Ътд £и еI а1., Епбосгто1о§у (2004); 145(6); 2591-
3)). Мыши были разделены на две группы методом случайной выборки на основе веса и среднего уровня потребления кислорода.
- 47 019084
I) Группа, подвергшаяся воздействию среды.
II) Группа, подвергшаяся воздействию тестового соединения.
Мыши подвергались воздействию среды и тестового соединения внутриутробно в течение 7-15 дней. На 8 день потребление кислорода замерялось для отдельной мыши через 30 мин после приема медикамента и вычислялось изменение в % в соответствии с рассчитанной средой.
В ходе эксперимента проводился ежедневный контроль потребления пищи. В конце эксперимента было произведено вскрытие животных, а также был измерен вес сердца.
Результаты.
Таблица 3
Влияние соединений на уровень потребления кислорода, пищи и массу сердца
№ соединения Дозировка (мкМ/кг) Увеличение потребления 02 Увеличение потребления пищи в зависимости от среды Увеличение массы сердца в зависимости от среды
Т2 0.05 *
Т2 0.5 ** + +
Т2 2 ++ ++
Т2 5 ** +++ ++
1 11 * Без Без
изменений изменений
2 11 * Без Без
изменений изменений
11 ** Без Без
изменений изменений
11 * Без Без
изменений изменений
7 И •к * Без Без
изменений изменений
8 11 ** Без Без
изменений изменений
и Л* Без Без
изменений изменений
19 11 ** Без Без
изменений изменений
20 11 ** Без Без
изменений изменений
14 11 * Без Без
изменений изменений
Изменение уровня потребления кислорода: *=увеличение <5%;
**=увеличение >5%.
Изменение в потреблении пищи: +=увеличение на 5-10%;
++=увеличение на 10-20%;
+++=увеличение на >20%.
Изменение массы сердца:
+=увеличение на 10-15%;
++=увеличение на 15-20%;
+++=увеличение на >20%.
- 48 019084
По тестовым соединениям настоящего изобретения было отмечено увеличение потребления О2 без значительного влияния на потребление пищи.
Эксперимент 2.
Влияние соединений на массу тела, ЛНП холестерин, ОТТГ, уровни глюкозы и инсулина. Методология.
Мыши самцы С57ВБ6 получали пищу с высоким содержанием жира (К^еагсБ ΌίβΙ, №ν ΒΓυηδ^ίοΚ, N1). По три мыши поместили в каждую клетку в помещении с контролем температуры (22±2°С) с 12часовым циклом светлого/темного времени. Перед началом приема препарата мыши получали пищу с высоким содержанием жира (45 ккал) в течение 8-12 недель.
Были отобраны мыши с алиментарным ожирением, которых разделили на три группы по 15 животных в каждой на основе массы и возраста.
Группа I - раствор (10 мл/кг).
Группа II - дозировка 1.
Группа II - дозировка 2.
Перед контролем основных параметров все мыши прошли акклиматизацию перед введением назначенной среды (0,02 моль двунатриевого гидрогенфосфата, 10 мл/кг интраперитонеально, дважды в день) в течение 2 недель. Затем животные получали одно из тестовых соединений А или В по формуле (1) (соединения 9 и 19 в табл. 1) в двух различных дозировках в течение 6-12 недель. Курс лечения проводился интраперитонеально, дважды в день. Выполнялся контроль влияния приема соединений на массу тела, уровень жира, ЛНП холестерин, ОТТГ, уровни глюкозы и инсулина.
Индекс резистентности к инсулину, например ΗΟМΑ-IК. вычисляется на основе следующей формулы
I ЮМА ПК
Инсулин в сыворотке крови (мкЕд/мл) х глюкоза в сыворотке крови (ммоль/л)/22,5.
Результаты.
Параметр Тестовое соединение Среда Дозировка 1 Дозировка 2
Глюкоза (мг/дл) А 217,6+5,4 185,9+5,5** 214,3+6,5
В 240,51+8,7 224,85+6,2 210,43±11,5 *
Инсулин (нг/мл) А 0,83+0,14 0,38+ 0,05** 0,53+ 0,05*
В 0,90+0,13 0,78+0,08 0,74+0,13
НОМА_1К А 2,26+ 0,36 0,90+0,13** 1,35+ 0,14*
В 2,7+0,4 2,3+0,26 2+0,4
ЛНП-С (мг/дл) А 24,96+ 1,13 15,18+ 1,6# 13,73+ 0,9#
В 30,0+ 1,03 27,9± 1,05 26,5+ 0,9*
Скопление жировой ткани (г) А 2,67+ 0,26 1,65+0,17** 2,02+ 0,12*
В 3,56+ 0,44 2,33+ 0,24* 1,9+0,18**
М=12-15/группа;
* Р<0,05; ** Р<0,01;
# Р<0,001.
Вывод.
Терапия с помощью соединения А и В в течение 6-12 недель оказалась эффективной в плане значительного снижения массы тела, количества жировой ткани, уровней ЛНП холестерина, глюкозы плазмы, инсулина и улучшения резистентности к инсулину, в зависимости от среды. На фигуре показано, что тестовое соединение дало улучшение толерантности к глюкозе у экспериментальных животных.
Таким образом, можно сделать вывод, что соединения настоящего исследования могут использоваться при различных нарушениях обмена веществ, таких как дислипидемия, резистентность к инсулину, диабеты II типа, ожирение и метаболический синдром.
Литература \\Ί ΙΟ £ас1 зЬееС 2006.
Ме1и1коуа I. & \^δ И. Ма1иге К£У1ете Игид ^^δсоνе^у (2006); 5: 369-370.
ЕЬегБатб Κίΐζ, Ат. I. Сагб1о1 (2007); 100 [Бирр1]: 53-60.
- 49 019084
Уошщ-Аоо Рагк е1 а1. Агск ш1егп Меа (2003); 163: 427-436.
Вккага Се8ка, Э|аЬе1е8 апа Vа8си1а^ Э|8еа8е Ве8еагск (2007); 4 (8ирр1): 82-84. Ке11у 6.8. А11егп Меа Вет (2000); 5(4): 306-333.
Вигдег' 6'1' еаШоп, νοί. 3, р. 564-565.
АО 200703419.
Ьш Уе е1 а1., .1МС (2003); 46: 1580-88.
АЬгат8 I. I. е1 а1. I. Ыр1а Ве8.(1981); 22: 323-38.
Атйат М. е1 а1. СИп. Вюскет. (1982); 15: 62-66.
№88 6.С. е1 а1. Вюскетка1 Ркагтасо1о§у (1998); 56: 121-129.
бготег 6.1. е1 а1. Епаосгто1о§у (2004); 145: 1656-1661, 15.
6го\ег 6.1. е1 а1. Ргос. №ΐ1. Асаа. 8ск И8А (2003); 100:10067-10072.
Раи1 АеЬЬ. Ехрей Орт. !пте8(1д. Оги§8 (2004); 13(5): 489-500.
ае Вгшп е1 а1. I. СИп. Епао. Ме!аЬ. (1993); 76: 121-126.
А. ЬотЬагак Iттип Епаос апа Ме!аЬ Адеп18 т Меа Скет (2006); 6: 255-65.
Ног81 С., Вюскет I. (1989); 261: 945-950.
АО 200509433.
Атеаео со1итЬапо. Епаосппо1о§у (2006); 147(7): 3211-8.
Акщ Мау Копд е1 а1. Епаосппо1о§у (2004); 145: 5252-5258.
Ног81 е1 а1., I. Епаосппо1о§у (1995); 145: 291-297.
Ьтд £и е1 а1., Епаосппо1о§у (2004); 145(6): 2591-3.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где В1 и В3 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, СР3, -О-(С1-С6)алкил, -ΝΉ2 или В6;
    В2 выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -С(О)-(С1-С3)алкил-СООН, (С1-С3)алкил-СООН, -С(О)-(С1 -С3)алкил-СОО-(С1 -С6)алкил, -С(О)-С(О)О-(С1 -С6)алкил, -С(О)-(С1 -С3)алкил-ИН-(С1 -С6)алкил, -С(О)-О-(С1-С6)алкил, -С(О)ИВ5, -С(О)\Н-(С--С.А1кил -С(О)-(С1-С3)алкил-(С6-С10)арил, -С(О)-(С1С3)алкил-В6, В6 или В7, где указанный (С1-С6)алкил по выбору замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя оксо, -С(О)ОН, -С(О)-О-(С1-С3)алкил, -С(О)-О-(С1С3)алкил-(С6-С10)арил, -С(О)-О-(С1-С3)алкил-В6, -СОИН2, -СОИН(С1-С3)алкил, -С(О)ИН-(С6-С10)арил, -С(О)ИН-В6, -СОИВ5, -СОИНИН2, -С^ИЩИН-^-СДалкил, -С(=ИН)]УН2, -С(=ИН)]УНОН, -С(О)-В8, С^И^ОДС^СДалкил, -NН-С(О)-(С1-С3)алкил, -NН8О2(С1-С6)алкил, -ОН, В6 или В7;
    В5 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует насыщенное или ненасыщенное (С3-С6)-членное кольцо, которое может дополнительно содержать 1-2 гетероатома, выбираемых из О, Ν и 8, при этом кольцо может быть по выбору замещено одной или несколькими группами -СООН;
    В6 выбран из фенила или 5-8-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, при этом данное гетероарильное или фенильное кольцо по выбору замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, -ОН, -О-(С1-С6)алкил, -(С1С6)алкил или -8О2-(С1-С6)алкил;
    В7 представляет собой 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, при этом данное гетероциклическое кольцо по выбору замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей в себя оксо, (С1-С6)алкил или -8О2-(С6Сю)арил(С1 -С6)алкил;
    В8 является аминокислотой, присоединенной через атом азота;
  2. 2=О, СН2 или ΝΉ;
    В4 выбран из Р, О или Т
EA200901651A 2007-06-06 2008-06-02 Новые тиреоидные соединения для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ EA019084B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN857KO2007 2007-06-06
PCT/IN2008/000345 WO2008149379A2 (en) 2007-06-06 2008-06-02 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901651A1 EA200901651A1 (ru) 2010-12-30
EA019084B1 true EA019084B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=39828965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901651A EA019084B1 (ru) 2007-06-06 2008-06-02 Новые тиреоидные соединения для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8143424B2 (ru)
EP (1) EP2061766B1 (ru)
JP (1) JP5243537B2 (ru)
KR (1) KR101152965B1 (ru)
CN (1) CN101772487B (ru)
AR (1) AR066155A1 (ru)
AT (1) ATE478053T1 (ru)
AU (1) AU2008259314B2 (ru)
CA (1) CA2698704C (ru)
CY (1) CY1110925T1 (ru)
DE (1) DE602008002205D1 (ru)
DK (1) DK2061766T3 (ru)
EA (1) EA019084B1 (ru)
ES (1) ES2351274T3 (ru)
HK (1) HK1129221A1 (ru)
HR (1) HRP20100611T1 (ru)
IL (1) IL202515A (ru)
MX (1) MX2009013070A (ru)
NZ (1) NZ582273A (ru)
PL (1) PL2061766T3 (ru)
PT (1) PT2061766E (ru)
RS (1) RS51501B (ru)
SI (1) SI2061766T1 (ru)
TW (1) TWI360541B (ru)
UA (1) UA98962C2 (ru)
WO (1) WO2008149379A2 (ru)
ZA (1) ZA200908760B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621163C1 (ru) * 2016-02-16 2017-05-31 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) Антифибролитическое средство

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9724381B2 (en) * 2009-05-12 2017-08-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
US8846982B2 (en) * 2010-04-15 2014-09-30 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of hydroquinones
EP2566333A4 (en) * 2010-05-07 2014-04-02 Univ Leland Stanford Junior IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS
RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2019-03-14 Мадригал Фармасьютикалз, Инк. Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
CN105530923B (zh) 2013-09-09 2019-07-23 佩洛通治疗公司 芳基醚及其用途
CA2931085C (en) 2013-12-16 2021-10-19 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
CN103992225B (zh) * 2014-03-26 2016-01-13 安徽师范大学 一种水杨醛衍生物及其制备方法
US20160045609A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Mamoun M. Alhamadsheh Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
WO2016066664A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New pyridinyloxy- and phenyloxy-pyrazolyl compounds
EP3268362B1 (en) 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10512626B2 (en) 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
KR101901556B1 (ko) 2015-11-16 2018-09-21 론자 리미티드 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1h-피라졸-5-올을 제조하는 방법
WO2018075650A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist
IL268683B2 (en) 2017-02-17 2023-04-01 Eidos Therapeutics Inc Processes for the preparation of ag-10, its intermediates and salts
JP2021518381A (ja) 2018-03-23 2021-08-02 エイドス セラピューティクス，インコーポレイティド Ａｇ１０を使用するｔｔｒアミロイドーシスの治療方法
KR20210046708A (ko) 2018-08-17 2021-04-28 에이도스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ag10의 제형
BR112021005274A2 (pt) * 2018-09-22 2021-06-15 Torrent Pharmaceuticals Limited métodos para produção de compostos de pirazol
KR102396602B1 (ko) * 2019-02-28 2022-05-11 주식회사 마더스제약 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2023047203A1 (en) 2021-09-25 2023-03-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Combination of omzotirome and antidiabetic agent, antihypertensive agent or anti-dyslipidemic agent
WO2023164538A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Biohaven Therapeutics Ltd. Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
IL314555A (en) * 2022-02-23 2024-09-01 Biohaven Therapeutics Ltd Pyrazolyl compounds as KV7 channel activators
AU2023225024A1 (en) * 2022-02-23 2024-08-29 Biohaven Therapeutics Ltd. Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
CN114920635B (zh) * 2022-04-29 2023-05-12 郑州原理医药研究院有限公司 4-羟基-1-茚酮的制备方法
TW202408362A (zh) 2022-06-21 2024-03-01 瑞士商先正達農作物保護公司 殺微生物的雙環雜環甲醯胺衍生物
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009433A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Fernando Goglia Use of 3,5 diiodothyronine as regulators of lipid metabolism
WO2007003419A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Karo Bio Ab Heterocyclic compounds as agonists for the thyroid receptor
WO2007009913A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7598596A (en) 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
EP0863136B1 (en) 1997-02-25 2003-09-24 Akzo Nobel N.V. Derivatives of azetidine and pyrrolidine
KR100523184B1 (ko) * 1998-02-26 2005-10-24 악조 노벨 엔.브이. 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체
US6240678B1 (en) 1998-07-09 2001-06-05 Karl Heinz Spether Capping head with torque adjustment
CN1345303A (zh) * 1999-03-01 2002-04-17 辉瑞产品公司 用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物
EP1185229A1 (en) 1999-06-01 2002-03-13 University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
ES2330089T3 (es) * 2001-08-17 2009-12-04 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Derivado de 3-fenoxi-4-piridazinol y composicion herbicida que lo contiene.
EP1471049A4 (en) * 2002-01-30 2006-08-16 Kissei Pharmaceutical NEW THYROIDIAN HORMONE RECEPTOR LIGAND, MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF
US6747048B2 (en) * 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7230025B2 (en) * 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
WO2006128056A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
EP1928455A1 (en) 2005-08-31 2008-06-11 Bayer Healthcare, LLC Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009433A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Fernando Goglia Use of 3,5 diiodothyronine as regulators of lipid metabolism
WO2007003419A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Karo Bio Ab Heterocyclic compounds as agonists for the thyroid receptor
WO2007009913A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621163C1 (ru) * 2016-02-16 2017-05-31 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) Антифибролитическое средство

Also Published As

Publication number Publication date
PL2061766T3 (pl) 2011-02-28
PT2061766E (pt) 2010-11-26
JP2010529108A (ja) 2010-08-26
DK2061766T3 (da) 2010-12-13
SI2061766T1 (sl) 2010-12-31
TW200911756A (en) 2009-03-16
AR066155A1 (es) 2009-07-29
CY1110925T1 (el) 2015-06-10
ATE478053T1 (de) 2010-09-15
UA98962C2 (ru) 2012-07-10
US20120202816A1 (en) 2012-08-09
ES2351274T3 (es) 2011-02-02
IL202515A (en) 2013-07-31
EP2061766A2 (en) 2009-05-27
HRP20100611T1 (hr) 2010-12-31
US8143424B2 (en) 2012-03-27
HK1129221A1 (en) 2009-11-20
CA2698704C (en) 2016-01-19
JP5243537B2 (ja) 2013-07-24
AU2008259314B2 (en) 2011-05-19
MX2009013070A (es) 2010-01-29
KR101152965B1 (ko) 2012-06-08
RS51501B (en) 2011-04-30
WO2008149379A3 (en) 2009-03-19
IL202515A0 (en) 2010-06-30
CN101772487A (zh) 2010-07-07
EP2061766B1 (en) 2010-08-18
NZ582273A (en) 2011-06-30
CA2698704A1 (en) 2008-12-11
EA200901651A1 (ru) 2010-12-30
US20100168110A1 (en) 2010-07-01
TWI360541B (en) 2012-03-21
WO2008149379A2 (en) 2008-12-11
ZA200908760B (en) 2010-08-25
DE602008002205D1 (de) 2010-09-30
KR20100022104A (ko) 2010-02-26
CN101772487B (zh) 2014-01-22
US8378118B2 (en) 2013-02-19
AU2008259314A1 (en) 2008-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019084B1 (ru) Новые тиреоидные соединения для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ
EP1255751B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
RU2527948C2 (ru) Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона
EP1254134B1 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands pour les recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001064668A2 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;argine-vasopressine
EP1546111A2 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
JP5091138B2 (ja) 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのアミノアリールスルホンアミド誘導体
TWI248933B (en) Indolyl derivatives
JP3883567B2 (ja) Ｎ置換アザビシクロヘプタン誘導体、例えば神経弛緩剤
US20090176841A1 (en) Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility
US8507473B2 (en) 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol derivatives useful in the treatment of GPR81 receptor disorders
US7786129B2 (en) Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles
EP3154634A1 (en) Imidazol- or 1,2,4-triazol-derivatives and their use
US7910591B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
DE60118970T2 (de) Indol- und dihydroindolderivate
TW200934477A (en) Indane compounds
BRPI0812185B1 (pt) Novos compostos
EP2246334A1 (en) Medicinal composition for inhibiting amyloid- protein deposition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM