JP2010529108A - 新規化合物 - Google Patents
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- BOFXVYGDIRCHEQ-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C1O)O)O)OC1C(O)=O Chemical compound COC(C(C(C1O)O)O)OC1C(O)=O BOFXVYGDIRCHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COOH、−(C1−C3)アルキル−COOH、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COO−アルキル、−C(O)−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR5、−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−C(O)−(C1−C3)アルキル−R6、R6、R7から選択されるが、ここで、前記(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−C(O)OH、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−アリール、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−R6、−CONH2、−CONH(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−アリール、−C(O)NH−R6、−CONR5−CONHNH2、−C(=NH)NH−(C1−C6)アルキル、−C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、−C(O)−R8、−C(O)NHSO2(C1−C6)アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHOH、−C(O)NHSO2−R6、−C(O)NHNH−(C1−C6)アルキル、−C(O)NHNH−アリール、−CONH−(C1−C2)アルキル−アリール、−C(O)NH−(C1−C2)アルキル−R6、−CH2NR5、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−NH−C(O)−(C1−C3)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−NHC(O)−R6、−NH−C(O)NR5、−NH−C(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NH−SO2−アリール、−NH−SO2−R6、ハロ、シアノ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−(C1−C2)アルキル−アリール、−SO3H、−SO2NH−アリール、−SO2NH−R6、又は−SO2NH−(C1−C6)アルキル、R6又はR7から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R5は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の(C3−C6)員環を形成するが、この環は、O、N又はSから選択された1−2つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−COOH、ハロ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキルから選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R6は、フェニル又はO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む5−8員ヘテロアリールから選択されるが、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−ペルハロアルキル、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−CONH(C1−C3)アルキル、ニトロ、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−CONH2、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R7はO、N又はSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む3−6員複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロゲン、−O−(C1−C6)アルキル、−OH、−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−CONH2、−SO2アリール(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R8は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
Z=O、CH2又はNHであり、
R4は、P、Q又はTから選択され、
R10は、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−NHCO−(C1−C6)アルキル、−NHSO2−(C1−C6)アルキル又は−NH−SO2−アリールから選択され、
R11は、−CO−(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、
G’は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルから選択され、
G’’は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、CHO、−(C1−C3)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−CH2R9、−CH2アリール、−CH2NR5、−COOH、−C(O)O(C1−C6)アルキル、−CONH−(C1−C6)アルキル、−CONR5、−SO2NR5、−SO2NH−(C1−C6)アルキル、−SO2NH−アリールから選択され、nは、1又は2でもよいが、R4がQであると、R2はR6及びR7ではない。
R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COOH、−(C1−C3)アルキル−COOH、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COO−アルキル、−C(O)−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR5、−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−C(O)−(C1−C3)アルキル−R6、R6、R7から選択されるが、ここで、前記(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−C(O)OH、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−アリール、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−R6、−CONH2、−CONH(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−アリール、−C(O)NH−R6、−CONR5−CONHNH2、−C(=NH)NH−(C1−C6)アルキル、−C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、−C(O)−R8、−C(O)NHSO2(C1−C6)アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHOH、−C(O)NHSO2−R6、−C(O)NHNH−(C1−C6)アルキル、−C(O)NHNH−アリール、−CONH−(C1−C2)アルキル−アリール、−C(O)NH−(C1−C2)アルキル−R6、−CH2NR5、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−NH−C(O)−(C1−C3)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−NHC(O)−R6、−NH−C(O)NR5、−NH−C(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NH−SO2−アリール、−NH−SO2−R6、ハロ、シアノ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−(C1−C2)アルキル−アリール、−SO3H、−SO2NH−アリール、−SO2NH−R6、又は−SO2NH−(C1−C6)アルキル、R6又はR7から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R5は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の(C3−C6)員環を形成するが、この環は、O、N又はSから選択された1−2つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−COOH、ハロ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキルから選択された1つ以上の置換基により任意に置換されてもよく、
R6は、フェニル又はO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む5−8員ヘテロアリールから選択されるが、ここで、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−ペルハロアルキル、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−CONH(C1−C3)アルキル、ニトロ、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−CONH2、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R7は、O、N又はSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む3−6員複素環であり、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、−O−(C1−C6)アルキル、−OH、−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−CONH2、−SO2アリール(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R8は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
Z=O、CH2又はNHであり、
R4は、P、Q又はTから選択され、
R10は、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−NHCO−(C1−C6)アルキル、−NHSO2−(C1−C6)アルキル又は−NH−SO2−アリールから選択され、
R11はH、(C1−C6)アルキル、−CO−(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル又は−SO2−アリールから選択され、
G’は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルから選択され、
G’’は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、CHO、−(C1−C3)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−CH2R9、−CH2アリール、−CH2NR5、−COOH、−C(O)O(C1−C6)アルキル、−CONH−(C1−C6)アルキル、−CONR5、−SO2NR5、−SO2NH−(C1−C6)アルキル、−SO2NH−アリールから選択され、nは、1又は2である。
特定の例において異なる限定がない限り、本明細書の全般にわたって使用される用語の定義は次の通りである。
本発明のさらに他の実施形態において、1つ以上の化学式(I)の化合物の治療的有効量を含有する薬学的組成物が提供される。まったく配合することなく直接に化学式(I)の化合物の治療的有効量を、個別に又は組み合わせて投与することができるが、実務上、本発明の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤及び少なくとも1つの活性成分を含む薬学的剤形の形態として投与することが一般的である。これら剤形は、経口、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、肺などをはじめとする多様な経路で投与することができる。
TSH−甲状腺刺激ホルモン、サイロトロピンとしても知られている
T4−サイロキシン
T3−トリヨードサイロニン
T2−ジヨードサイロニン
rT3−逆T3
SAR−構造活性相関
NPY−神経ペプチドY
以下、本発明のさらに他の実施形態により、本発明の化合物の合成のための反応式について説明する。
以下の非制限的な実施例を参照に本発明をより具体的に説明する。
3−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
ステップ−I:4,7−ジメトキシインダンの製造
トリエチルシラン(105.7gm、0.909mole)中において、4,7−ジメトキシインダン−1−オン(35gm、0.182mole)の冷却及び攪拌された懸濁液に、トリフルオロ酢酸(350ml)を10〜15℃で添加した。室温で2時間続けて攪拌した後、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させて粗マス(crude mass)を得て、ヘキサン(22.5gm)中の5%酢酸エチルを用いて、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率:69.3%
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ6.67(2H,s),3.70(6H,s),2.74−2.78(4H,m),1.95−2.02(2H,m)。
塩化メチレン(400ml)中において、4,7−ジメトキシインダン(22.5gm、0.126mole)の透明な溶液に0℃で三臭化ホウ素(12.27ml、0.13mole)を添加した。0〜10℃で2時間攪拌した後、水(100ml)を添加した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸留して粗マスを得て、これをヘキサン(9.0gm)中の7%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率:43.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.66(1H,s),6.493−6.558(2H,m)、3.66(3H,s),2.71−2.75(4H,m)、1.92−2.00(2H,m)。
テトラヒドロフラン20ml中の60%水素化ナトリウム(2.0gm、0.051moles)の懸濁液にテトラヒドロフラン(30ml)中の7−メトキシインダン−4−オール(7.0gm、0.042mole)の溶液を室温で添加した。1時間後、テトラヒドロフラン(20ml)中の3−クロロ 2,4−ペンタンジオン(9.0ml、0.075mole)の溶液を添加した後、臭化カリウム(3.0gm、0.025mole)を添加した。反応混合物を70℃で6時間攪拌した。水を添加してジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離及び蒸留してオイルマスを得て、これをヘキサン中の2%酢酸エチルを用いてカラムにより部分精製して粗マス(2.7gm)を得た。得られた粗マスを10℃で20mlのエタノール中のヒドラジン水和物(1ml)と共に攪拌した。エタノールを蒸発乾燥させた。得られた残渣を水と酢酸エチル間に分配(partition)した。分離された酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸留して目的生成物(2.0gm)を得た。
収率:18.1%(2ステップにおける収率)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.12(1H,s),6.61(1H,d),6.29(1H,d),3.69(3H,s),2.88(2H,t)2.80(2H,t),2.00−2.07(5H,m),1.91(3H,s)。
10mlのテトラヒドロフラン中の60%水素化ナトリウム(0.372gm、0.0093mole)の懸濁液に、10mlのテトラヒドロフラン中のステップ−IIIで得たピラゾール誘導体(2.0gm、0.00775mole)の溶液を室温で窒素雰囲気下で添加した。室温で1時間攪拌した後、10mlのテトラヒドロフラン中の3−クロロエチルプロピオネート(1.15gm、0.0084mole)の溶液をこの反応混合物に添加した。これを室温で4時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留した。得られた粗マスをヘキサン中の20%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物(0.850gm)を得た。
収率:30.6%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.60(1H,d)、6.26(1H,d)、4.15(2H,t),4.05(2H,q),3.69(3H,s),2.88(2H,t),2.78−2.83(4H,m),1.99−2.08(5H,m),1.89(3H,s),1.16(3H,t)。
15mlの塩化メチレン中のステップ−IVで得たエチルエステル誘導体(0.85gm、0.0023mole)の透明な溶液に、15mlの塩化メチレン中の三臭化ホウ素(1.0ml、0.0105mole)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、10ml水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留して固体生成物(230mg)を得た。
収率:30.6%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):):δ12.27(1H,bs)、8.77(1H,bs),6.42(1H,d),6.15(1H,d),4.10(2H,t),2.84(2H,t),2.71−2.78(4H,m),1.98−2.04(5H,m),1.88(3H,s)
質量:315(M+−1)。
3−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸及び3−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−5−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
ステップ−I:2−(7−メトキシ−インダン−4−イルオキシ)−1−チオフェン−2−イル−エタノンの製造
アセトン(20ml)中の4−ヒドロキシ−7−メトキシインダン(2.0gm,、0.0121mole)の透明な溶液に、炭酸カリウム(2.52gm、0.0182mole)を室温で添加し、1.5時間攪拌した。アセトン(10ml)中の2−ブロモ−1−チオフェン−2−イル−エタノン(3.75gm,0.0181mole)の溶液を0℃で添加して室温で8時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)に注いで酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて粗生成物を得て、移動相としてヘキサン中の2%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した溶離液を蒸発させて目的生成物(2.1gm)を粘性オイルとして得た。
収率:59.8%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.12(1H,dd),8.09(1H,dd),7.29−7.31(1H,m),6.63(2H,s),5.33(2H,s),3.70(3H,s),2.87(2H,t),2.78(2H,t),1.98−2.06(2H,m)。
実施例2のステップ−Iで得た化合物(2.0gm、0.0069mole)を室温で5mlのN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールに添加して90℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷水(100ml)に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させて油状生成物(1.9gm)を得た。これを次のステップで使用した。
収率:79.5%
エタノール30ml中の実施例2のステップ−IIで得られた化合物(1.9gm、0.0055mole)の透明な溶液に、ヒドラジン水和物(0.5ml、0.0102mole)を添加して60℃で4時間攪拌した。エタノールを真空蒸発させて水を反応混合物に添加した。これを酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、移動相としてヘキサン中の酢酸エチル (80:20)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した溶離液を真空下で蒸発させて目的生成物(1.0gm)を得た。
収率:58.13%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):メジャー異性体の場合、δ12.82(1H,s),7.67(1H,d),7.43(1H,d),7.24(1H,d),7.02−7.08(1H,m),6.65(1H,d),6.56(1H,d),3.70(3H,s),2.92(2H,t),2.82(2H,t)、2.03−2.10(2H,m)。
この化合物を実施例1のステップ−IVで説明した方法と同様の方法で製造する。
収率:45.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):メジャー異性体の場合、δ7.64(1H,s),7.45(1H,dd),7.26(1H,dd),703−7.07(1H,m),6.67(1H,d),6.62(1H,d),4.30(2H,t),4.01−4.09(2H,m),3.72(3H,s),2.78−2.90(6H,m),2.04−2.07(2H,m),1.13(3H,t)。
メタノール(5.0ml)中のステップ−IVで得られた化合物(0.6gm、0.0014mole)の透明な溶液に水(25ml)中の水酸化ナトリウム(0.12gm、0.0029mole)溶液を添加して室温で2時間攪拌した。メタノールを真空下で完全に蒸留して残留する水層をエーテル(20ml)で洗浄し、希塩酸で酸性化した後、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。分離された酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して酸誘導体(440mg)を固体として得た。
収率:78.7%
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):メジャー異性体の場合、δ12.42(1H,bs),7.64(1H,s),7.44(1H,d),7.26(1H,d),7.05(1H,dd),6.66(1H,d),6.62(1H,d),4.26(2H,t),3.72(3H,s),2.78−2.90(6H,m),2.01−2.06(2H,m)。
塩化メチレン(20ml)中の実施例2のステップ−Vで得た化合物(0.44gm、0.00118mole)の透明な溶液に、0〜10℃で塩化メチレン(5ml)中の三臭化ホウ素(0.35ml、0.0037mole)の溶液を添加し、室温(25−28℃)で2時間攪拌した。水(10ml)を前記反応混合物に徐々に添加し、塩化メチレン(2×30ml)で抽出した。分離された塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して目的生成物(200mg)を固体として得た。
収率:47.1%
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):メジャー異性体の場合、δ12.41(1H,s),9.00(1H,s),7.55(1H,s),7.44(1H,d)、7.29(1H,d),7.04−7.06(1H,m),6.46−6.54(2H,m),4.24(2H,t)、2.73−2.84(6H,m),1.96−2.06(2H,m)
質量:369(M+−1)。
7−[3,5−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−インダン−4−オール
ステップ−I:[4−(7−メトキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリルの製造
この化合物を、エチル3−クロロプロピオネートの代わりにブロモアセトニトリルを使用して実施例−1のステップ−IVで説明した方法と同様の方法で製造した。
収率:96.7%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.63(1H,d),6.31(1H,d),5.35(2H,s),3.70(3H,s),2.89(2H,t),2.80(2H,t),2.10(3H,s),1.98−2.07(2H,m),1.93(3H,s)。
ジメチルホルムアミド30ml中の[4−(7−メトキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリル(3.0gm、0.0101mole)の攪拌溶液に、室温(27〜30℃)でアジ化ナトリウム(1.2gm、0.0185mole)及びトリエチルアミン塩酸塩(4.0gm、0.0303mole)を添加した。この反応混合物を90〜100℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却して希塩酸(100ml)に注いだ後、30分間攪拌した。分離された固体を濾過して酢酸エチル(100ml)に溶解させた。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して1.5gmの目的生成物を固体として得た。
収率:43.7%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.62(1H,d),6.32(1H,d),5.57(2H,s),3.70(3H,s),2.89(2H,t),2.80(2H,t),2.11(3H,s),2.03−2.09(2H,m),1.89(3H,s)
この化合物を実施例2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法で製造した。
収率:31.3%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.85(1H,s),6.44(1H,d),6.21(1H,d),5.55(2H,s),2.84(2H,t),2.76(2H,t),2.11(3H,s),2.00−2.06(2H,m),1.88(3H,s)
質量:325(M+−1)。
5−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−オール
ステップ−I:4−[4−(7−メトキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−3−オキソ−酪酸エチルエステルの製造
エチル3−クロロプロピオネートの代わりにアルキル化剤として4−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルを用いて実施例−1のステップ−IVで説明した方法と同様の方法でこの化合物を製造した。
収率:35.7%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.64(1H,d),6.33(1H,d),5.11(2H,s),4.11(2H,q),3.69−3.70(5H,m),2.87−2.92(2H,m),2.80(2H,t),2.02−2.07(2H,m),1.92(3H,s),1.90(3H,s),1.19(3H,t)。
メタノール(20ml)中の実施例−4のステップ−Iのケトエステル(0.8gm、0.00207mole)の攪拌溶液に、0〜10℃でメタノール(5ml)中のヒドラジン水和物(0.11ml、0.00227mole)の溶液を添加した。この反応混合物を75〜80℃に加熱して12時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸留して得られた固体を酢酸エチル(5ml)中で攪拌した。さらに、これを濾過し、吸引乾燥させて380mgの目的生成物を固体として得た。
収率:51.8%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.81(1H,bs),9.57(1H,bs),6.61(1H,d),6.28(1H,d),5.27(1H,bs),5.03(2H,bs),3.69(3H,s),2.88(2H,t)、2.80(2H,t),2.01−2.08(5H,m),1.90(3H,s)。
実施例−2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法でこの化合物を製造した。
収率:60.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.82(1H,bs),6.41(1H,d),6.15(1H,d),5.22(1H,s),5.01(2H,s),2.82(2H,t),2.74(2H,t),1.93−2.06(5H,m),1.84(3H,s)
質量:339(M+−1)。
[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
ステップ−I:7−クロロメチル−4−メトキシ−5−メチル−インダンの製造
メタノール(200ml)中の7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−カルボキシアルデヒド(39gm、0.205mole)の攪拌された溶液に、10〜20℃で水素化ホウ素ナトリウム(9.5gm、0.225mole)を少しずつ分けて添加し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(200ml)に注いで希塩酸でpH6に酸性化した。反応混合物を真空下で蒸留した後、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粘性オイル(38gm)を得た。塩化メチレン(160ml)中の粘性オイル(38.0gm)の透明な溶液に、10〜15℃で塩化チオニル(29.07ml、0.396mole)を添加して20〜25℃で2時間攪拌した。この反応混合物を水(200ml)に注いだ。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空蒸留した後、粗生成物を固体として得た。粗固体をヘキサン中に溶解させ、濾過した後、濾液を蒸留して目的化合物(36.0gm)を固体として得た。
収率:83.5%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.95(1H,s),4.66(2H,s),3.70(3H,s),2.85−2.98(4H,m),2.15(3H,s),1.99−2.05(2H,m)。
ジメチルホルムアミド(50ml)中の3,5−ヘプタンジオン(8.7ml、0.0642mole)及び炭酸カリウム(15.0gm、0.1086mole)の攪拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド(25ml)中の7−クロロメチル−4−メトキシ−5−メチル−インダン(15.0gm、0.0714mole)の溶液を徐々に添加し、40〜45℃で2.5〜3時間攪拌した。この反応混合物に、水(500ml)を添加した後、希塩酸で酸性化して酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して20gmのジケト誘導体を粘性オイルとして得た。イソプロピルアルコール(80ml)中の前記得られた粘性オイルの透明な溶液に、イソプロピルアルコール(20ml)中の99%ヒドラジン水和物(3.3ml、0.066mole)溶液を15〜20℃で徐々に添加した。この反応混合物を80〜85℃で1時間加熱攪拌した。酢酸(7.5ml)を添加してさらに11〜12時間続けて加熱した。イソプロピルアルコールを蒸留して残渣を水性重炭酸ナトリウム(200ml)と酢酸エチル(2×200ml)間に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して固体を得た。得られた固体をヘキサン(50ml)中で攪拌して濾過し、真空下で乾燥させ、9.3gmの目的とするピラゾールを得た。
収率:43.7%
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):12.02(1H,s),6.46(1H,s),3.64(3H,s),3.51(2H,s),2.84−2.88(2H,m),2.75(2H,t),2.36−2.40(4H,m),2.06(3H,s),1.96−2.04(2H,m),1.00−1.04(6H,m)。
ジメチルホルムアミド(50ml)中の実施例−5のステップ−IIで得たピラゾール誘導体(9.0gm、0.0302mole)及びエチルブロモアセテート(6.7ml、0.0604mole)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(14.7gm、0.0453mole)を添加して室温(25〜30℃)で16時間攪拌した。反応混合物を水(400ml)に注いだ。分離された固体を濾過して水(50ml)でよく洗浄した後、吸引乾燥させた。固体ケーキを酢酸エチル(200ml)に溶解させて水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して粗固体を得た。この粗固体をヘキサン(50ml)中で2時間攪拌し、濾過した後、ヘキサン(10ml)で洗浄し、真空乾燥させて目的生成物を灰白色固体(9.0gm)として得た。
収率:77.6%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.47(1H,s),4.90(2H,s),4.12(2H,q),3.64(3H,s),3.54(2H,s),2.85−2.89(2H,m),2.73−2.77(2H,m)、2.44(2H,q),2.30(2H,q),2.06(3H,s),1.96−2.04(2H,m),1.19(3H,t),1.00(3H,t),0.89(3H,t)。
テトラヒドロフラン(40ml)及びメタノール(20ml)中のステップ−IIIの[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(9.0gm、0.0234mole)の攪拌溶液に、水(75ml)中の水酸化ナトリウム(1.87gm、0.0468mole)溶液を20〜30℃で添加し、1.5〜2時間攪拌した。この反応混合物を水(50ml)に注いで酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。残留水層を希塩酸で酸性化した。分離された固体を濾過し、水(50ml)で洗浄した後、60〜65℃で真空下で乾燥させて目的生成物を灰白色固体(6.3gm)として得た。
収率:75.5%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.80−13.00(1H,bs),6.48(1H,s),4.79(2H,s),3.64(3H,s),3.54(2H,s),2.85−2.89(2H,m),2.74−2.78(2H,m),2.44(2H,q),2.30(2H,q),2.06(3H,s),1.96−2.04(2H,m),1.00(3H,t),0.90(3H,t)。
塩化メチレン(100ml)中、[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸(6.0gm、0.0168mole)の攪拌懸濁液に、塩化メチレン(20ml)中の三臭化ホウ素(4.2ml、0.0442mole)の溶液を0〜5℃で添加し、20〜30℃で2〜3時間攪拌した。水(250ml)を反応混合物に添加して1時間攪拌した。分離された固体を真空下で濾過して水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル(2.0リットル)に溶解させて水(1リットル)で洗浄した。酢酸エチルを真空下で蒸留して得られた固体をジエチルエーテル(50ml)でさらに攪拌した後、濾過して55〜60℃で真空下で乾燥させて、4.5gmの目的生成物を得た。
収率:78.3%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.14(1H,s),6.39(1H,s),4.77(2H,s),3.48(2H,DMSO−d6に存在する水のピークと併合),2.68−2.77(4H,m),2.43(2H,q),2.30(2H,q),1.94−2.01(5H,m),1.00(3H,t),0.90(3H,t)
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.66(1H,s),4.83(2H,s),3.59(2H,s),2.75−2.83(4H,m),2.51(2H,q),2.42(2H,q),1.91−2.07(5H,m),1.05(3H,t),0.97(3H,t)
質量:341(M+−1)。
3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−N−イソプロピル−プロピオンアミド
ステップ−I:3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸の製造
実施例−5のステップ−IVで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:54.0%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.29(1H,bs)、6.49(1H,s)、4.10(2H,t)、3.64(3H,s)、3.48(2H,s)、2.86(2H,t)、2.68−2.75(4H,m)、2.10(3H,s)、2.08(3H,s)、1.96−2.03(2H,m)、1.92(3H,s)。
テトラヒドロフラン(20ml)中の3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸(1.0gm、0.00292mole)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.62gm、0.0038mole)を20〜30℃で添加した。この反応混合物を70〜75℃で加熱攪拌した。テトラヒドロフラン(5ml)中のイソプロピルアミン(0.3ml、0.00367mole)溶液を20〜30℃で添加した。この反応混合物を70℃でさらに4時間攪拌した。この反応混合物を冷却して水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、これをヘキサン(20ml)中で攪拌した後に濾過して、810mgの目的生成物を固体として得た。
収率:72.8%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.77(1H,d)、6.49(1H,s)、4.10(2H,t)、3.77(1H,m)、3.64(3H,s)、3.47(2H,s)、2.86(2H,t)、2.73(2H,t)、2.49(2H,DMSO−d6ピークと併合)、2.08(6H,s)、1.95−2.03(2H,m)、1.92(3H,s)、0.98(6H,d)。
実施例−2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:51.9%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.11(1H,s)、7.76(1H,d)、6.40(1H,s)、4.08(2H,t)、3.76−3.81(1H,m)、3.42(2H,s)、2.75(2H,t)、2.69(2H,t)、2.51(2H,DMSO−d6ピークと併合)、2.07(3H,s)、2.02(3H,s)、1.90−1.99(5H,m)、0.98(6H,d)
質量:370(M++1)。
5−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イルメチル]−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
ステップ−I:[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸ヒドラジドの製造
[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(3.3gm、0.0085mole)及び99%ヒドラジン水和物(33ml)の攪拌懸濁液を60〜65℃で3時間加熱した。反応混合物を水(200ml)に注いで1時間攪拌した後に濾過した。得られた固体をメタノール(10ml)中で攪拌し、濾過及び乾燥させて、2.9gmの目的生成物を固体として得た。
収率:91.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.23(1H,s)、6.51(1H,s)、4.58(2H,s)、4.29−4.30(2H,d)、3.64(3H,s)、3.52(2H,s)、2.87(2H,t)、2.76(2H,t)、2.47(2H,DMSO−d6ピークと併合)、2.30(2H,q)、2.07(3H,s)、1.97−2.04(2H,m)、1.00(3H,t)、0.90(3H,t)
1,4−ジオキサン(70ml)中の[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸ヒドラジド(1.5gm、0.0041mole)の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.0gm、0.0121mole)を20〜30℃で添加した。反応混合物を90〜95℃で8時間攪拌した。この反応混合物を冷却して水(200ml)に注ぎ、2時間攪拌した後、分離された固体を濾過した。この固体をジエチルエーテル(25ml)でさらに攪拌した後に濾過、乾燥させて、900mgの目的生成物を固体として得た。
収率:56.2%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.28(1H,bs)、6.45(1H,s)、5.20(2H,s)、3.64(3H,s)、3.54(2H,s)、2.87(2H,t)、2.74(2H,t)、2.54(2H,q)、2.31(2H,q)、2.06(3H,s)、1.98−2.01(2H,m)、1.00(3H,t)、0.92(3H,t)。
実施例−2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:70.7%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.41(1H,s)、8.14(1H,s)、6.37(1H,s)、5.20(2H,s)、3.49(2H,s)、2.69−2.77(4H,m)、2.53(2H,DMSO−d6ピークと併合)、2.31(2H,q)、1.91−2.01(5H,m)、0.99(3H,t)、0.92(3H,t)
質量:383(M++1)。
6−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−2−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
ステップ−I:4−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−3−オキソ−酪酸エチルエステルの製造
アルキル化剤として、エチル3−クロロプロピオネートの代わりに、4−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルを使用して、実施例−1のステップ−IVで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:47.1%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):,6.53(1H,s)、5.07(2H,s)、4.4.08(2H,q)、3.64(3H,s)、3.63(2H,s)、3.51(2H,s)、2.86(2H,t)、2.74(2H,t)、2.09(3H,s)、1.97−2.05(5H,m)、1.92(3H,s)、1.18(3H,t)
エタノール(60ml)中の4−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−3−オキソ−酪酸エチルエステル(1.0gm、0.0025mole)の溶液に、アセトアミジン塩酸塩(0.71gm、0.0075mole)を添加した。ここにナトリウムエトキシド(0.51gm、0.0075mole)を5〜10℃で添加し、70〜75℃で2時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸留し、残渣を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)間に分配した。さらに水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層の結合された容量を20mlに減少させた後に濾過して、800mgの目的生成物を得た。
収率:81.3%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.42(1H,bs)、6.50(1H,s)、5.16(1H,s)、4.97(2H,s)、3.64(3H,s)、3.55(2H,s)、2.87(2H,t)、2.74(2H,t)、2.27(3H,s)、2.09(3H,s)、2.05(3H,s)、1.98−2.02(2H,m)、1.95(3H,s)。
実施例−2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:58.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.41(1H,s)、8.12(1H,s)、6.42(1H,s)、5.13(1H,s)、4.95(2H,s)、3.49(2H,s)、2.67−2.77(4H,m)、2.26(3H,s)、2.03(6H,s)、1.94−1.99(5H,m)
質量:379(M++1)。
3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オール
ステップ−I:[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリルの製造
N−アルキル化剤として、エチル3−クロロプロピオネートの代わりに、ブロモアセトニトリルを使用して、実施例−1のステップ−IVで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:52.8%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.51(1H,s)、5.31(2H,s)、3.64(3H,s)、3.52(2H,s)、2.87(2H,t)、2.73(2H,t)、2.15(3H,s)、2.09(3H,s)、1.92−2.03(5H,m)。
メタノール(50ml)中の[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリル(2.0gm、0.00647mole)の攪拌溶液に、水(20ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(2.29gm、0.033mole)及び炭酸カリウム(4.37gm、0.0317mole)の懸濁液を添加した。この反応混合物を70℃で30−36時間攪拌して冷却した後に濾過した。得られた固体を水(10ml)で洗浄し、最後にヘキサンで洗浄した後に真空乾燥させて、1.8gmの目的生成物を得た。
収率:81.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.20(1H,bs)、6.52(1H,s)、5.24(2H,s)、4.51(2H,s)、3.64(3H,s)、3.49(2H,s)、2.86(2H,t)、2.74(2H,t)、2.09(6H,s)、1.98−2.05(2H,m)、1.94(3H,s)。
ピリジン(50ml)中のN−ヒドロキシ−2−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセトアミジン(2.4gm、0.00701mole)の溶液に、クロロギ酸エチル(1.5ml、0.0157mole)を0〜5℃で添加した。反応混合物を15分間攪拌し、ピリジンを真空下で蒸留した。得られた残渣に、水とテトラヒドロフラン(1:1)の混合物(40ml)及び1M水酸化ナトリウム溶液(10ml)を添加し、75℃で1時間攪拌した後、25〜28℃で24時間攪拌した。この反応混合物に、2M塩酸(200ml)を添加し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して2.0gmの固体を得た。得られた固体をテトラヒドロフラン(5ml)と1M水酸化ナトリウム(50ml)の混合物に添加し、24時間還流させた。この反応混合物を冷却して2N塩酸(100ml)を添加した。分離された固体を濾過し、水(20ml)で洗浄した後、酢酸エチル(100ml)に溶解した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して、880mgの目的生成物を固体として得た。
収率:34.10%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.52(1H,s)、5.14(2H,s)、3.64(3H,s)、3.51(2H,s)、2.86(2H,t)、2.74(2H,t)、2.13(3H,s)、2.08(3H,s)、1.95−2.03(2H,m)、1.94(3H,s)。
実施例−2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:79.5%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.15(1H,s)、6.44(1H,s)、5.14(2H,s)、3.46(2H,s)、2.68−2.77(4H,m)、2.13(3H,s)、2.03(3H,s)、1.87−1.99(5H,m)
質量:353(M+−1)。
プロパン−2−スルホン酸{3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオニル}−アミド
テトラヒドロフラン(2ml)中の60%水素化ナトリウム(76mg、0.0019mole)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(5ml)中の3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオンアミド(500mg、0.00146mole)の溶液を室温で添加し、20分間攪拌した。テトラヒドロフラン(3ml)中のイソプロピルスルホニルクロリド(0.18ml、0.0016mole)溶液を0〜5℃で添加し、15〜25℃で3時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空下で蒸留し、希塩酸(20ml)を反応混合物に添加した後、酢酸エチル(50ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチルを用いて、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。画分(fraction)を蒸留して、80mgの目的生成物を固体として得た。
収率:12.2%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.50(1H,bs)、6.49(1H,s)、4.12(2H,t)、3.64(3H,s)、3.51−3.55(1H,m)、3.47(2H,s)、2.80−2.88(4H,m)、2.73(2H,t)、2.09(3H,s)、2.08(3H,s)、1.96−2.03(2H,m)、1.91(3H,s)、1.20(6H,d)
質量:446(M+−1)。
7−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−メチル−インダン−4−オール
ステップ−I:3−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ペンタン−2,4−ジオンの製造
トルエン(80ml)中の7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−カルバルデヒド(8.0gm、0.042mole)及びアセチルアセトン(4.63gm、0.046mole)の溶液に、ピペリジン(0.5ml)及び酢酸(0.5ml)を添加した。ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を3Å分子篩で24時間還流させた。トルエンを真空下で蒸留して粗生成物を得て、これをヘキサン中の5%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蒸留して3.0gmの縮合生成物を得て、これをメタノール(60ml)に溶解した後、25〜30℃で水素気体を用いて、40−50psi(約276〜約345kPa)で、硫酸バリウム(350mg)上の5%w/wパラジウムを用いて水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層(hyflow bed)で濾過して真空蒸留して、2.9gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:25.1%
質量:274(M+−1)。
エタノール(15ml)中の3−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ペンタン−2,4−ジオン(1.0gm、0.0036mole)の攪拌溶液に、エタノール(5ml)中の2−ヒドラジノ−エタノール(0.33gm、0.0043mole)溶液を25〜30℃で添加し、反応混合物を70℃で1時間加熱した。酢酸(2ml)を添加した。反応混合物を70℃でさらに3時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸留して残渣を得て、これを酢酸エチル(50ml)と水(25ml)間に分配した。酢酸エチルを真空下で蒸留して粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテル(10ml)中で攪拌した後に固化した。固体を真空下で濾過して乾燥させて、700mgの目的化合物を固体として得た。
収率:61.4%
質量:315(M++1)。
実施例−2のステップ−VIで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率:45.4%
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.11(1H,s)、6.43(1H,s)、4.80(1H,t)、3.95(2H,t)、3.63(2H,q)、3.43(2H,s)、2.69−2.77(4H,m)、2.08(3H,s)、2.03(3H,s)、1.92−1.99(5H,m)
質量:301(M++1)。
1:7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−カルバルデヒドの製造
方法−1
ステップ−I:8−メチルクマリンの製造
無水酢酸(45gm、0.44mole)中の2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(30gm、0.220mole)及び無水酢酸ナトリウム(45gm、0.55mole)の懸濁液を175〜180℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(150ml)及びヘキサン(60ml)を添加した。1時間攪拌して濾過した。得られた固体をジエチルエーテル(30ml)と共に攪拌した。最後に、懸濁液を濾過して乾燥させて、19gmの目的生成物を得た。
収率:85%
NMR(400mhz,CDCl3):δ7.69(1H,d)、7.35−7.37(1H,m)、7.30−7.32(1H,m)、7.16(1H,t)、6.39(1H,d)、2.44(3H,s)。
酢酸エチル(160ml)中の8−メチルクマリン(16.2gm)の溶液に、10%w/wパラジウム−チャコール(1.62gm)を添加した。水素気体を用いて、240−250psi(約1.65〜約1.72MPa)で、オートクレーブ中において55〜60℃で5時間水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層で濾過して真空下で蒸留して、14.5gmの表題化合物を白色固体として得た。
収率:90%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ7.10−7.14(2H,m)、7.01(1H,t)、2.93−2.97(2H,m)、2.73−2.76(2H,m)、2.21(3H,s)。
8−メチルジヒドロクマリン(20gm、0.123mole)と三塩化アルミニウム(49.3gm、0.370mole)の混合物を175〜180℃で2時間攪拌した。この反応混合物に水(250ml)を徐々に添加して1時間攪拌した。さらに、これを濾過して得られた固体をメタノール(60ml)中で攪拌した。最後に、懸濁液を濾過して得られた固体を真空乾燥させて、13.5gmの目的生成物を固体として得た。
収率:67.5%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.22(1H,s)、7.15(1H,d)、7.04(1H,d)、2.96(2H,t)、2.59(2H,t)、2.24(3H,s)。
メタノール(80ml)中の4−ヒドロキシ−5−メチル−インダン−1−オン(8gm)の懸濁液に、10%w/wPd−Cを添加した。水素気体を用いて、200−250psi(約1.38〜約1.72MPa)で、オートクレーブ中において55〜60℃で5時間水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層で濾過して濾液を真空下で蒸留して、6.0gmの目的生成物を白色固体として得た。
収率:82.2%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ8.36(1H,s)、6.82(1H,d)、6.58(1H,d)、2.73−2.79(4H,m)、2.10(3H,s)、1.92−1.99(2H,m)。
30mlのトリフルオロ酢酸中の5−メチル−インダン−4−オール(6gm、0.0405mole)の透明な溶液に、ヘキサミン(5.7gm、0.0405mole)を25〜28℃で添加した。反応混合物を加熱して85〜90℃で6時間攪拌した。冷却された反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(10:90)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、5.4gmの目的生成物を固体として得た。
収率:76%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.87(1H,s)、9.63(1H,bs)、7.44(1H,s)、3.14(2H,t)、2.79(2H,t)、2.18(3H,s)、1.99−2.08(2H,m)。
ジメチルホルムアミド中の6−メチル−7−ヒドロキシ−インダン−4−カルバルデヒド(5gm、0.0284mole)及び炭酸カリウム(4.7gm、0.0340mole)の攪拌懸濁液に、ヨウ化メチル(2.2ml、0.0312mole)を0℃で添加した。反応混合物を25〜30℃で4時間攪拌した後、水(200ml)を添加して酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて粗マスを得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(10:90)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空下で蒸留して、4.8gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:88.9%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.97(1H,s)、7.50(1H,s)、3.84(3H,s)、3.14(2H,t)、2.96(2H,t)、2.22(3H,s)、2.01−2.08(2H,m)
質量:191(M++1)。
ステップ−I:4−ヒドロキシ−インダン−5−カルバルデヒドの製造
テトラヒドロフラン(200ml)中の塩化マグネシウム(71.0gm、0.745mole)及びパラホルムアルデヒド(33.6gm、1.12mole)の攪拌懸濁液に、室温でトリエチルアミン(104ml、0.745mole)を添加して30分間攪拌した。この反応混合物にテトラヒドロフラン(100ml)中のインダン−4−オール(50gm、0.373)の溶液を室温で添加し、70〜75℃に6時間加熱した。この反応混合物に2N塩酸(600ml)を添加し、酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。酢酸エチル層を水(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらにこれを真空下で蒸留して、粘性オイル(52.0gm)を得たが、これは保管中に固体となった。
収率:86.0%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ10.76(1H,s)、10.04(1H,s)、7.55(1H,d)、6.95(1H,d)、2.91(2H,t)、2.83(2H,t)、2.02−2.09(2H,m)。
メタノール(80ml)中の4−ヒドロキシ−インダン−5−カルバルデヒド(5gm)の溶液に、10%wt/wtパラジウム−チャコール(500mg)を添加した。水素気体を用いて、240−250psi(約1.65〜約1.72MPa)で、オートクレーブ中において55〜60℃で8時間水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層で濾過して真空蒸留して、4.0gmの表題化合物を固体として得た。
収率:88.0%。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
ステップ−I:4−メトキシ−インダン−5−カルバルデヒドの製造
ジメチルホルムアミド(200ml)中の4−ヒドロキシ−インダン−5−カルバルデヒド(52.0gm、0.320mole)及び炭酸カリウム(57.2gm、0.414mole)の攪拌懸濁液に、60mlのジメチルホルムアミド中のヨウ化メチル(22ml、0.351mole)の溶液を0〜5℃で添加した。この反応混合物を25〜28℃で4時間攪拌した後に水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(3:97)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空下で蒸留して、30gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:53.0%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ10.26(1H,s)、7.54(1H,d)、7.12(1H,d)、3.92(3H,s)、3.01(2H,t)、2.91(2H,t)、2.03−2.10(2H,m)。
60mlのジエチルエーテル中の削り屑状マグネシウム(Magnesium turning)(1.36gm、0.056mole)の攪拌懸濁液に、20mlのジエチルエーテル中の4−ブロモトルエン(8.7ml、0.071mole)を窒素雰囲気下、30〜40℃で添加した。さらに、これを30〜40℃で45分間攪拌した。この反応混合物に20mlのジエチルエーテル中の4−メトキシ−インダン−5−カルバルデヒド(5.0gm、0.0284mole)の溶液を室温で添加した。室温で1時間攪拌した後、希塩酸を添加し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して、8.0gmの粗アルコールを得て、これをトリエチルシラン(40.0ml、0.250mole)と共に取り、トリフルオロ酢酸(80ml)を0〜5℃で添加した。70℃で5時間攪拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留して粗マスを得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(3:97)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蒸留して、5.6gmの純粋な生成物を粘性オイルとして得た。
収率:78.2%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ7.05−7.07(4H,s)、6.90(1H,d)、6.87(1H,d)、3.82(2H,s)、3.62(3H,s)、2.88(2H,t)、2.79(2H,t)、2.23(3H,s)、1.95−2.01(2H,m)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:21%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.97(1H,s)、7.49(1H,s)、7.07(4H,s)、3.89(2H,s)、3.78(3H,s)、3.16(2H,t)、2.97(2H,t)、2.24(3H,s)、2.02−2.09(2H,m)
質量:281(M++1)。
ステップ−I:4−メトキシ−5−メチル−インダン−1−オンの合成
ジメチルホルムアミド(250ml)中の4−ヒドロキシ−5−メチル−インダン−1−オン(50.0gm、0.308mole)及び炭酸カリウム(127.0gm、0.928mole)の懸濁液に、硫酸ジメチル(90ml、0.928mole)を0℃で添加した。反応混合物を60〜65℃で16時間加熱攪拌した。この反応混合物を水(1リットル)に注ぎ、酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して10.0gmの粗生成物を得て、移動相としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空蒸留して、45.0gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:82.5%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ7.30(1H,d)、7.27(1H,d)、3.84(3H,s)、3.12(2H,t)、2.60−2.63(2H,m)、2.31(3H,s)。
窒素雰囲気下、30〜35℃で、ジエチルエーテル(40ml)中の削り屑状マグネシウム(2.72gm、0.113mole)の懸濁液に、ジエチルエーテル(10ml)中のヨウ化メチル(13.7ml、0.219mole)の溶液を徐々に添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジエチルエーテル(30ml)中の4−メトキシ−5−メチル−インダン−1−オン(10.0gm、0.0568mole)溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、希塩酸(50ml)を添加した。これを酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して10.0gmの粗アルコールを得た。得られたアルコールをトリエチルシラン(41.3ml、0.258mole)と共に取り、トリフルオロ酢酸(100ml)を0℃で添加した。反応混合物を65〜70℃で4時間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。これを酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗マスを得て、移動相としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空下で蒸留して、5.0gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:50%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ6.96(1H,d)、6.81(1H,d)、3.69(3H,s)、3.04−3.10(1H,m)、2.87−2.94(1H,m)、2.73−2.81(1H,m)、2.21−2.28(1H,m)、2.15(3H,s)、1.46−1.55(1H,m)、1.20(3H,d)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:43.1%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.98(1H,s)、7.52(1H,s)、3.86(3H,s)、3.76−3.79(1H,m)、2.89−3.08(2H,m)、2.12−2.21(4H,m)、1.79−1.84(1H,m)、1.12(3H,d)。
ステップ−I:2−ブロモ−4−メトキシ−5−メチル−インダン−1−オンの合成
酢酸(65ml)及び臭化水素酸(1ml)中の4−メトキシ−5−メチル−インダン−1−オン(5.0gm、0.0284mole)の攪拌溶液に、5mlの酢酸中の臭素(1.47ml、0.0284mole)溶液を10〜20℃で添加した。この反応混合物を20〜25℃で1時間攪拌した。次に、これを重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、ジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(5:95)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、3.2gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:44.2%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ7.44(1H,d)、7.38(1H,d)、5.00−5.03(1H,m)、3.89−3.97(1H,m)、3.84(3H,s)、3.31−3.36(1H,DMSO−d6に存在する水ピークと併合)、2.33(3H,s)。
ジメチルホルムアミド(15ml)中の2−ブロモ−4−メトキシ−5−メチル−インダン−1−オン(2.0gm、0.0078mole)の攪拌溶液に、4−ニトロフェノールのナトリウム塩(1.27gm、0.0078mole)を10〜15℃で添加した。25〜28℃で2時間攪拌した後、反応混合物を水(50ml)に注いだ。分離された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した後に真空乾燥させて、1.8gmの目的生成物を固体として得た。
収率:73.4%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ8.26(2H,d)、7.30−7.43(4H,m)、5.58(1H,dd)、3.89−3.95(1H,m)、3.85(3H,s)、3.10−3.15(1H,m)、2.34(3H,s)。
4−メトキシ−5−メチル−2−(4−ニトロ−フェノキシ)−インダン−1−オン(1.8gm、0.0057mole)及びトリエチルシラン(9.0ml、0.0564mole)の混合物に、トリフルオロ酢酸(18ml)を20〜25℃で添加した。この反応混合物を60〜65℃に3時間加熱した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。これを酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(2:98)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空蒸留して、1.2gmの目的生成物を固体として得た。
収率:69.7%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ8.22(2H,d)、7.18(2H,d)、7.02(1H,d)、6.91(1H,d)、5.40−5.43(1H,m)、3.71(3H,s)、3.38−3.51(2H,m)、2.99−3.10(2H,m)、2.18(3H,s)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:93.1%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.95(1H,s)、8.19(2H,d)、7.61(1H,s)、7.19(2H,d)、5.47−5.50(1H,m)、3.88(3H,s)、3.55−3.70(2H,m)、3.42−3.46(1H,m)、3.17−3.21(1H,m)、2.25(3H,s)
質量:328(M++1)。
ステップ−I:4−メトキシ−2,2,5−トリメチル−インダン−1−オンの製造
30mlのテトラヒドロフラン中の60%水素化ナトリウム(2.72gm、0.068mole)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(30ml)中の4−メトキシ−5−メチル−インダン−1−オン(10.0gm、0.0568mole)の溶液を0〜5℃で添加し、これにヨウ化メチル(9.09ml、0.146mole)を0℃で添加した。この反応混合物を2時間攪拌した後に水(100ml)を添加し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて粗マスを得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(3:97)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空蒸留して、3.0gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:25.88%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ7.31(1H,d)、7.29(1H,d)、3.83(3H,s)、3.03(2H,s)、2.30(3H,s)、1.14(6H,s)。
中間体4の製造におけるステップ−IIIで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:92.3%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ6.99(1H,d)、6.79(1H,d)、3.68(3H,s)、2.70(2H,s)、2.62(2H,s)、2.14(3H,s)、1.10(6H,s)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:50.8%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.95(1H,s)、7.51(1H,s)、3.83(3H,s)、2.98(2H,s)、2.80(2H,s)、2.21(3H,s)、1.12(6H,s)。
ステップ−I:4−メトキシ−インダン−5−カルボン酸の製造
ジクロロメタン(100ml)中の4−メトキシ−インダン−5−カルバルデヒド(11.5gm、0.065mole)の透明な溶液に、スルファミン酸(19.0gm、0.196mole)を25〜28℃で添加した。水(50ml)中の亜塩素酸ナトリウム(15.28gm、0.169mole)溶液を5〜10℃で添加した。反応混合物を25〜28℃で5時間攪拌した。最後に、反応混合物を水(200ml)に注ぎ、ジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して、12.0gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:96.0%
質量:191(M+−1)。
テトラヒドロフラン(60ml)中の4−メトキシ−インダン−5−カルボン酸(12.0gm、0.0625mole)の透明な溶液に、カルボニルジイミダゾール(13.24gm、0.0812mole)を25〜28℃で添加した。反応混合物を65〜70℃に加熱して2時間攪拌した後、この反応混合物にテトラヒドロフラン(20ml)中のピロリジン(5.74ml、0.0687mole)溶液を10〜15℃で添加した。反応混合物を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留した後、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(20:80)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空蒸留して、6.0gmの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率:39.2%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ6.98(2H,s)、3.74(3H,s)、3.44(2H,t)、3.13(2H,t)、2.85−2.94(4H,m)、2.01−2.06(2H,m)、1.75−1.88(4H,m)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:71.7%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ10.0(1H,s)、7.60(1H,s)、3.88(3H,s)、3.46−3.49(2H,m)、3.16−3.24(4H,m)、2.97(2H,t)、2.05−2.13(2H,m)、1.80−1.92(4H,m)
質量:298(M++1)。
ステップ−I:6−ブロモ−7−メトキシ−インダン−4−カルバルデヒドの製造
ジクロロメタン(100ml)中の4−ヒドロキシ−インダン(10.0gm、0.0746mole)及びジイソプロピルアミン(1ml)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(13.28gm、0.0746mole)を5〜15℃で徐々に添加した。この反応混合物を20時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸留し、残渣を水(100ml)とジエチルエーテル(200ml)間に分配した。ジエチルエーテルを真空下で蒸留して粗固体(14.4gm)を得た。この固体をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、25〜28℃でヘキサミン(8.4gm、0.06mole)を添加した。さらに、反応混合物を85〜90℃に4時間加熱した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗マスを得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(3:97)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、7.34gmのアルデヒドを得た。最後に、ジメチルホルムアミド(30ml)中の得られたアルデヒド(7.34gm、0.0304mole)の溶液に、炭酸カリウム(6.3gm、0.0463mole)を添加して1時間攪拌した。0〜5℃で反応混合物にヨウ化メチル(2.9ml、0.0463mole)を添加し、20〜25℃で4時間攪拌した。次に、水(100ml)を添加し、ジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。ジエチルエーテルを硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留して粗生成物を得て、酢酸エチル:ヘキサン(2:98)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空蒸留して、1.06gmの表題化合物を固体として得た。
収率:5.5%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.97(1H,s)、7.91(1H,s)、3.91(3H,s)、3.16(2H,t)、3.03(2H,t)、2.04−2.12(2H,m)。
トルエン(5ml)及び水(5ml)中の6−ブロモ−7−メトキシ−インダン−4−カルバルデヒド(0.2gm、0.00078mole)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.122gm、0.0008mole)、及び炭酸カリウム(0.27gm、0.0019mole)の懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)を添加し、85〜90℃に加熱して6時間攪拌した。トルエンを留去して得られた残渣をジエチルエーテル(50ml)に溶解した。これを水(20ml)で洗浄して真空下でエーテルを蒸留して粗マスを得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(1:99)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蒸留して、50mgの目的生成物を固体として得た。
収率:22.7%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ10.05(1H,s)、7.65(1H,s)、7.45(2H,d)、7.01(2H,d)、3.80(3H,s)、3.61(3H,s)、3.22(2H,t)、2.99(2H,t)、2.07−2.15(2H,m)
質量:283(M++1)。
ステップ−I:5−クロロ−インダン−4−オールの製造
ジクロロメタン(140ml)中のインダン−4−オール(40.0gm、0.297mole)及びジイソプロピルアミン(4.29ml、0.029mole)の透明な溶液に、ジクロロメタン(20ml)中の塩化スルフリル(21.76ml、0.267mole)溶液を0〜5℃で添加した。反応混合物を20〜25℃で15時間攪拌し、水(200ml)に注いだ。これを酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗固体を得て、移動相として酢酸エチル:ヘキサン(2:98)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、5.7gmの目的生成物を固体として得た。
収率:11.4%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.28(1H,s)、7.08(1H,d)、6.80(1H,d)、2.79−2.83(4H,m)、1.97−2.04(2H,m)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−Vで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:81.2%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ9.85(1H,s)、7.67(1H,s)、3.14(2H,t)、2.81(2H,t)、1.99−2.04(2H,m)。
中間体1の製造における方法−1のステップ−VIで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率:55.7%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ10.04(1H,s)、7.84(1H,s)、3.98(3H,s)、3.24(2H,t)、3.08(2H,t)、2.11−2.19(2H,m)
質量:211(M++1)。
メタノール(20ml)中の7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−カルバルデヒド(1.0gm、0.0060mole)の攪拌溶液に、硫酸(0.6ml)を室温で添加した。この反応混合物に30%過酸化水素(1.6ml)を添加し、0℃で1時間攪拌した。真空下でメタノールを蒸留し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、さらに酢酸エチル層を水で洗浄した後に蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンを用いて粉砕して、600mgの表題化合物を固体として得た。
収率:56%
NMR(400mhz,DMSO−d6):δ8.78(1H,s)、6.37(1H,s)、3.58(3H,s)、2.81(2H,t)、2.69(2H,t)、2.09(3H,s)、1.95−1.98(2H,m)
質量:177(M+−1)。
(87) [4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(88) 2−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(89) 1−{2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボン酸
(90) [3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−ピロリジン−1−イルメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(91) 3−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−ピロリジン−1−イルメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(92) 3−[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メトキシメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(93) {3,5−ジエチル−4−[7−ヒドロキシ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−インダン−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸
(94) [3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メトキシメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(95) 3−{3,5−ジエチル−4−[7−ヒドロキシ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−インダン−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(96) N−(4−クロロ−フェニル)−2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド。
代謝的に活性な甲状腺類似化合物が食欲にほとんど又は全く影響を及ぼさないだけでなく、甲状腺受容体に対する親和力も低いという考察によれば、甲状腺類似化合物は、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インシュリン耐性、代謝性症候群などの様々な代謝性疾患の治療にさらに効果的なものである。そこで、O2消費(代謝効果)、LDLコレステロール、葡萄糖レベル、インシュリンレベル、及び食物消費(食欲促進剤)に及ぼす本発明化合物の影響を試験し、TRα1及びTRβ1に対するインビトロTRE(甲状腺受容体要素)レポーターアッセイにより、甲状腺ホルモン受容体の転写活性も評価した。
分析手順:
COS7細胞をpGAL4(ベータガラクトシダーゼ)/甲状腺α1又はpGAL4/甲状腺β1及びpLucPurで一時的にトランスフェクションした。トランスフェクション効率を正規化するために、前記細胞をpLacZNormで共トランスフェクションした。次に、前記トランスフェクションされた細胞を濃度の異なる本発明の化合物と賦形剤を用いて24時間処理した。
実験−1
酸素消費、食物消費、及び心臓重量に及ぼす化合物の効果
方法論:
8〜12週間高脂肪食(45%kcal脂肪)を与えたC57BL6マウス(14〜18週齢)を研究に使用した。マウスを1週間個別のハウジングに入れておいた。次いで、マウスをオキシマックス(oxymax)ケージに入れ、48時間環境に順応させた。開放回路間接熱量計(Oxymax, Columbus Instruments, USA)を用いて、各マウスにおける酸素消費量及び二酸化炭素発生量の基礎記録を行った(Ling fuら, Endocrinology(2004);145(6);2591−3)。体重と基礎酸素消費量に基づいて、マウスをランダムに次の2つの群に分けた。
I)賦形剤処理群
II)試験化合物処理群
結果:
食物消費量の変化の場合:+=5〜10%増加、++=10〜20%増加、
+++=>20%増加
心臓重量の変化の場合:+=10〜15%増加、++=15〜20%増加、
+++=>20%増加
体重、LDLコレステロール、OGTT、空腹時の血糖レベル、及び空腹時のインシュリンレベルに及ぼす化合物の効果:
方法論:
雄性C57BL6マウスに高脂肪食を与えた(Research Diet, New Brunswick, NJ)。マウスを12時間明/暗周期で温度が制御される施設(22±2℃)で1ケージ当たり3頭ずつ飼育した。薬物治療を開始する前に、マウスに高脂肪食(45%kcal)を8〜12週間与えた。
II群 投与量1
III群 投与量2
基礎パラメータをモニタする前に、約2週間全てのマウスに賦形剤(0.02Mリン酸水素二ナトリウム、10ml/kg i.p.、b.i.d)を投与することにより、治療に順応させた。次いで、マウスを化学式(I)の試験化合物A又はBで6〜12週間異なる投与量で治療した。治療化合物は腹腔b.i.dで投与した。体重、体脂肪、LDLコレステロール、OGTT、空腹時の血糖レベル、及び空腹時のインシュリンレベルの変化に対する6〜12週間の治療効果をモニタした。
空腹時の血清インシュリン(μU/ml)×空腹時の血清葡萄糖(mmol/l)/22.5
結果:
試験化合物AとBを用いた6〜12週間の治療は、賦形剤と比較して、体重、体脂肪、LDLコレステロール、空腹時の血中葡萄糖レベル、インシュリンを有意に減少させ、インシュリン耐性を改善することが明らかになった。また、図1は試験化合物が実験動物において耐糖能を改善したことを示す。
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Claims (19)
- 化学式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグ
R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COOH、−(C1−C3)アルキル−COOH、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COO−アルキル、−C(O)−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR5、−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−C(O)−(C1−C3)アルキル−R6、R6、R7から選択されるが、ここで、前記(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−C(O)OH、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−アリール、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−R6、−CONH2、−CONH(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−アリール、−C(O)NH−R6、−CONR5−CONHNH2、−C(=NH)NH−(C1−C6)アルキル、−C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、−C(O)−R8、−C(O)NHSO2(C1−C6)アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHOH、−C(O)NHSO2−R6、−C(O)NHNH−(C1−C6)アルキル、−C(O)NHNH−アリール、−CONH−(C1−C2)アルキル−アリール、−C(O)NH−(C1−C2)アルキル−R6、−CH2NR5、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−NH−C(O)−(C1−C3)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−NHC(O)−R6、−NH−C(O)NR5、−NH−C(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NH−SO2−アリール、−NH−SO2−R6、ハロ、シアノ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−(C1−C2)アルキル−アリール、−SO3H、−SO2NH−アリール、−SO2NH−R6、又は−SO2NH−(C1−C6)アルキル、R6又はR7から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R5は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の(C3−C6)員環を形成するが、この環は、O、N又はSから選択された1−2つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−COOH、ハロ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキルから選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R6は、フェニル又はO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む5−8員ヘテロアリールから選択されるが、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−ペルハロアルキル、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−CONH(C1−C3)アルキル、ニトロ、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−CONH2、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R7は、O、N又はSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む3〜6員複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロゲン、−O−(C1−C6)アルキル、−OH、−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−CONH2、−SO2アリール(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R8は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
Z=O、CH2又はNHであり、
R4は、P、Q又はTから選択され、
R10は、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−NHCO−(C1−C6)アルキル、−NHSO2−(C1−C6)アルキル又は−NH−SO2−アリールから選択され、
R11は、−CO−(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル又は−SO2−アリールであり、
G’は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルから選択され、
G’’は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、CHO、−(C1−C3)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−CH2R9、−CH2アリール、−CH2NR5、−COOH、−C(O)O(C1−C6)アルキル、−CONH−(C1−C6)アルキル、−CONR5、−SO2NR5、−SO2NH−(C1−C6)アルキル、−SO2NH−アリールから選択され、nは、1又は2でもよいが、R4がQであると、R2はR6及びR7ではない)。 - R4は、P又はTから選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 以下の群から選択される化合物:
(1) 3−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(2) 3−[4−(1H−インドール−5−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(3) 7−[3,5−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−インダン−4−オール
(4) : 7−{3,5−ジメチル−1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−インダン−4−オール
(5) {2−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセチルアミノ}−酢酸
(6) : 2−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド
(7) 3−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸及び3−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−5−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(8) 7−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−インダン−4−オール及び7−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−5−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−インダン−4−オール
(9) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(10) 5−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−オール
(11) 2−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(12) 7−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−メチル−インダン−4−オール
(13) [4−(1H−インドール−5−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(14) 3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(15) 7−[3,5−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−メチル−インダン−4−オール
(16) 7−[3,5−ジイソプロピル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−メチル−インダン−4−オール
(17) 3−[3,5−ジシクロプロピル−4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(18) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(19) [3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(20) 3−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(21) 7−[3,5−ジエチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−メチル−インダン−4−オール
(22) [3,5−ジシクロプロピル−4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(23) 3−[3,5−ジエチル−4−(1H−インドール−5−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(24) 2−[4−(1H−インドール−5−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−エタノール
(25) [4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(26) 3−[4−(6−クロロ−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(27) [4−(6−クロロ−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(28) 3−{4−[7−ヒドロキシ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(29) 3−[4−(6−クロロ−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(30) 1−{2−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボン酸
(31) 7−[3,5−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ]−5−メチル−インダン−4−オール
(32) [4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(33) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−N−イソプロピル−プロピオンアミド
(34) [4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(35) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(36) 4−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酪酸
(37) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピオンアミド
(38) 5−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
(39) 7−{3,5−ジメチル−1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イルメチル}−5−メチル−インダン−4−オール
(40) {2−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセチルアミノ}−酢酸
(41) 5−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−3−オール
(42) 5−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イルメチル]−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
(43) 5−{2−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−エチル}−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
(44) {2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−アセチルアミノ}−酢酸
(45) 6−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−2−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
(46) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オール
(47) 7−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5−メチル−インダン−4−オール
(48) 3−{4−[7−ヒドロキシ−6−(4−メチル−ベンジル)−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(49) 2−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(50) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−イソプロピル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(51) {4−[7−ヒドロキシ−6−(4−メチル−ベンジル)−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸
(52) 3−{4−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(53) {4−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸
(54) 4−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酪酸のナトリウム塩
(55) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸のマグネシウム塩
(56) 3−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸のナトリウム塩
(57) 3−{3,5−ジエチル−4−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(58) 3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
(59) [3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸ヒドラジド
(60) N−ヒドロキシ−2−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−アセトアミジン
(61) [4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
(62) [4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
(63) 1−(4−クロロ−フェニル)−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
(64) 2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−エタノン
(65) 4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル
(66) プロパン−2−スルホン酸{3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオニル}−アミド
(67) 3−[5−エトキシ−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸又は3−[3−エトキシ−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−5−メチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(68) [4−(7−ヒドロキシ−3,6−ジメチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(69) 2−[4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル]−ペンタン二酸
(70) [4−(7−メトキシ−2,2,6−トリメチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(71) N−{2−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−エチル}−アセトアミド
(72) N−{2−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド
(73) 4−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン
(74) {3,5−ジエチル−4−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−インダン−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸
(75) 3−{4−[7−メトキシ−6−(4−メトキシ−フェニル)−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(76) 2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド
(77) 3−[4−(7−エトキシカルボニルオキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸メチルエステル
(78) [3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸のナトリウム塩
(79) 3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3−メチル−5−リフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸及び3−[4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−5−メチル−3−リフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(80) [4−(4−ヒドロキシ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(81) [4−(7−クロロ−インダン−4−イルオキシ)−3−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル]−酢酸及び[4−(7−クロロ−インダン−4−イルオキシ)−5−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(82) {4−[7−メトキシ−6−メチル−2−(4−ニトロ−フェノキシ)−インダン−4−イルメチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸
(83) [5−アミノ−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸及び[3−アミノ−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(84) 2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミド
(85) 1−カルボキシメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸及び2−カルボキシメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−4−(7−メトキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
(86) 3−[4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(87) [4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(88) 2−[4−(7−ヒドロキシ−インダン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(89) 1−{2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボン酸
(90) [3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−ピロリジン−1−イルメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(91) 3−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−ピロリジン−1−イルメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(92) 3−[3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メトキシメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸
(93) {3,5−ジエチル−4−[7−ヒドロキシ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−インダン−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸
(94) [3,5−ジエチル−4−(7−メトキシ−6−メトキシメチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
(95) 3−{3,5−ジエチル−4−[7−ヒドロキシ−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−インダン−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
(96) N−(4−クロロ−フェニル)−2−[3,5−ジエチル−4−(7−ヒドロキシ−6−メチル−インダン−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド。 - 請求項1又は3に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量と任意に薬学的に許容可能な塩、希釈剤又は担体を含有する薬学的組成物。
- ヒトを含む生きている哺乳動物において、肥満治療用の薬剤の製造における請求項1又は3に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ヒトを含む生きている哺乳動物において、インシュリン耐性の軽減及び/又はフランク糖尿病への進行を予防又は遅延させるための薬剤の製造における請求項1又は3に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ヒトを含む生きている哺乳動物において、脂質異常症の予防及び治療のための薬剤の製造における請求項1又は3に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ヒトを含む生きている哺乳動物において、代謝性症候群の予防及び治療のための薬剤の製造における請求項1又は3に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ヒトを含む生きている哺乳動物において、不適切な甲状腺ホルモン活性に関連する疾病又は障害の予防及び治療のための薬剤の製造における請求項1又は3に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 前記疾病又は障害は、1)脂肪の蓄積過剰、ミトコンドリア機能変形に関連する疾病又は障害に連関した症状、2)血液又は組織脂質レベルの不均衡による脂質障害、3)耐糖能異常、4)II型糖尿病、5)甲状腺機能低下症がある高齢患者における代替療法、6)うつ病、7)心血管疾患、及び8)皮膚疾患から選択される請求項9に記載の使用。
- ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項1又は3に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における肥満の治療方法。
- ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項1又は3に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物において、インシュリン耐性の軽減及び/又はフランク糖尿病への進行を予防又は遅延させるための方法。
- ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項1又は3に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における脂質異常症を予防及び治療する方法。
- ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項1又は3に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における代謝性症候群を予防及び治療する方法。
- ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項1又は3に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における不適切な甲状腺ホルモン活性に関連する疾病又は障害を予防及び治療する方法。
- 前記疾病又は障害は、1)脂肪の蓄積過剰、ミトコンドリア機能変形に関連する疾病又は障害に連関した症状、2)血液又は組織脂質レベルの不均衡による脂質障害、3)耐糖能異常、4)II型糖尿病、5)甲状腺機能低下症がある高齢患者における代替療法、6)うつ病、7)心血管疾患、及び8)皮膚疾患から選択される請求項15に記載の方法。
- ヒトを含む生きている哺乳動物に治療的有効量の化合物を投与することにより、肥満、インシュリン耐性、脂質異常症、代謝症候群、II型糖尿病、甲状腺機能低下症がある高齢の患者に対する代替療法、うつ病、心血管系疾患及び皮膚疾患から選択される不適切な甲状腺ホルモン活性に関する疾病状態を治療するための、化学式(IA)の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグの使用
R2は、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COOH、−(C1−C3)アルキル−COOH、−C(O)−(C1−C3)アルキル−COO−アルキル、−C(O)−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキル−NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−(C1−C6)アルキル、−C(O)NR5、−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−C(O)−(C1−C3)アルキル−R6、R6、R7から選択されるが、ここで、前記(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−C(O)OH、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−アリール、−C(O)−O−(C1−C3)アルキル−R6、−CONH2、−CONH(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−アリール、−C(O)NH−R6、−CONR5−CONHNH2、−C(=NH)NH−(C1−C6)アルキル、−C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、−C(O)−R8、−C(O)NHSO2(C1−C6)アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHOH、−C(O)NHSO2−R6、−C(O)NHNH−(C1−C6)アルキル、−C(O)NHNH−アリール、−CONH−(C1−C2)アルキル−アリール、−C(O)NH−(C1−C2)アルキル−R6、−CH2NR5、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−NH−C(O)−(C1−C3)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−(C1−C3)アルキルアリール、−NHC(O)−R6、−NH−C(O)NR5、−NH−C(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NH−SO2−アリール、−NH−SO2−R6、ハロ、シアノ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−(C1−C2)アルキル−アリール、−SO3H、−SO2NH−アリール、−SO2NH−R6、又は−SO2NH−(C1−C6)アルキル、R6又はR7から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R5は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の(C3−C6)員環を形成するが、この環は、O、N又はSから選択された1−2つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−COOH、ハロ、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキルから選択された1つ以上の置換基により任意に置換されてもよく、
R6は、フェニル又はO、NもしくはSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む5−8員ヘテロアリールから選択されるが、ここで、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−ペルハロアルキル、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−CONH(C1−C3)アルキル、ニトロ、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−CONH2、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよい。
R7は、O、N又はSから選択されたヘテロ原子を1−4つ含む3−6員複素環であり、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、−O−(C1−C6)アルキル、−OH、−CF3、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、−COOH、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−CH2−アリール、−C(O)O−アリール、−NH2、−NH−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)−アリール、−CONH2、−SO2アリール(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C1−C6)アルキル又は−COR8から選択された少なくとも1つの置換基により任意に置換されてもよく、
R8は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
Z=O、CH2又はNHであり、
R4は、P、Q又はTから選択され、
R10は、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−NHCO−(C1−C6)アルキル、−NHSO2−(C1−C6)アルキル又は−NH−SO2−アリールから選択され、
R11は、H、(C1−C6)アルキル、−CO−(C1−C6)アルキル、−SO2−(C1−C6)アルキル又は−SO2−アリールから選択され、
G’は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルから選択され、
G’’は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、CHO、−(C1−C3)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−CH2R9、−CH2アリール、−CH2NR5、−COOH、−C(O)O(C1−C6)アルキル、−CONH−(C1−C6)アルキル、−CONR5、−SO2NR5、−SO2NH−(C1−C6)アルキル、−SO2NH−アリールから選択され、nは、1又は2である)。 - (i)適切な溶媒中、適切な塩基存在下に、以下の化学式(II)の化合物
R2−Y
(式中、Yは離脱基、好ましくはハロゲンである)の化合物と反応させる段階、
又は
(ii)以下の化学式(III)もしくは(IX)の化合物
R2 NH NH2
又は、
(iii)適切な溶媒中、適切な塩基の存在下に、以下の化学式(XIII)の化合物
(iv)適切な溶媒中、適切な塩基の存在下に、以下の化学式(XV)の化合物
を以下の化学式(V)の化合物
(v)塩基の存在下に、以下の化学式(IV)の化合物
と反応させる段階
を含む(式中、R1、R2、R3、及びR4は、請求項1における定義と同様である)、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 本発明の明細書に添付された実施例に関して説明された、化学式(I)の化合物、その製造方法及び医薬。
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