CN102844286B - 制备氢醌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)氢醌化合物的方法，其中R2，R 3，R5和R6具有根据权利要求1的含义，具有如下步骤：在酸性条件下甲酰化取代的苯酚并将所得取代的4-羟基-苯甲醛氧化为相应的式(I)氢醌。本发明的又一目的涉及用于合成2,3,5-三甲基-氢醌(TMHQ)和(dl)α-生育酚的中间体2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。

Description

制备氢醌的方法
本发明涉及用于制备式(I)氢醌化合物的方法
其中R2，R3，R5和R6具有根据权利要求1的含义，具有下述步骤：甲酰化取代的苯酚并在酸性条件下将所得取代的4-羟基-苯甲醛氧化为相应的式(I)氢醌。本发明的又一目的涉及用于合成2,3,5-三甲基-氢醌(TMHQ)和(dl)α-生育酚的中间体2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。
氧化反应能够产生自由基，其启动损害细胞的链反应。抗氧化剂通过除去自由基中间体终止这些链反应，并且通过自身氧化抑制其它氧化反应。有机体含有抗氧化剂代谢物和酶的复杂网络，其共同发挥作用以防治对细胞组分比如DNA、蛋白和脂质的氧化损害。氧化应激可能是许多人类疾病的重要部分，抗氧化剂在药理学的用途已有集中研究，特别是用于治疗中风和神经变性疾病。抗氧化剂也广泛用作膳食补充剂中的成分以期望保持健康和预防疾病比如癌和冠心病。除了天然抗氧化剂在医药中的这些用途之外，这些化合物还具有许多工业应用，比如用作食品和化妆品中的防腐剂以及预防橡胶和汽油的降解。特定的实例是2-叔丁基-氢醌，其用作食品中的抗氧化剂。
据称，α-维生素E是最重要的脂溶性抗氧化剂，并且其通过与脂质过氧化链反应中产生的脂质残基反应保护细胞膜免于氧化。2,3,5-三甲基-氢醌(TMHQ)是用于以工业规模制备(dl)α-维生素E及其乙酸酯和其它衍生物的关键物质。尽管已描述了许多方法，过去25年以来的现有技术仍然具有缺点。尤其是，制备MNO2和MNSO4淤渣(酸性水)提出了生态学方面的挑战。
因此，形成本发明基础的技术问题是克服现有技术的缺点，并且提供不复杂的制备氢醌的方法，特别是上述过程起始自便宜且易得的物质并且实现高收率。
本发明通过提供制备式(I)氢醌化合物的方法来解决上述问题
其中
R2，R3，R5，R6彼此独立地是H，A，Cyc，Hal，CN，-(CYY)n-OA，-(CYY)n-NYY，-O(CYY)n-OA，-O(CYY)n-NYY，-NH(CYY)n-OA  或-NH(CYY)n-NYY；
Y  是H，A或Ha l；
A  是具有1-10个C原子的未支化的或支化的烷基，其中1-7个H原子能够用Hal替换，和/或其中1个或2个相邻的CH2基团能够彼此独立地用-CH=CH-和/或-C≡C-基团替换；
Cyc 是具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4H原子能够彼此独立地用A，Hal和/或OY替换；
Hal 是F，Cl，Br或I；和
n   是0，1，2，3，4，5或6；
包括下述步骤：
(a)在有机酸中，将式(II)苯酚化合物
其中R2，R3，R5和R6具有如前文所定义的含义，与小于1摩尔当量的甲酰基碳来源一起加热，随后加入水解介质并加热所得混合物，产生式(III)的4-羟基-苯甲醛化合物
其中R2，R3，R5和R6具有如前文所定义的含义，和
(b)在溶剂中在酸性条件下，将式(III)化合物与氧化剂反应，产生式(I)化合物。
发明人已令人惊讶地展示依次进行Duff反应和Dakin反应，各自在显著改变的反应条件和后处理程序下进行，以优异收率提供相应式(I)氢醌。在本申请提交之前，仅已知在Duff反应中使用六亚甲基四胺来引起2,6-二取代酚类的甲酰化（Smith JOC 37:3972-3973(1972)）。通过EP 0650952A1也已知3,5-二-叔丁基水杨醛能够这样制备：在冰乙酸中加热2,4-二-叔丁基酚和1至3当量的六亚甲基四胺，加入20％(v/v)硫酸并再次加热混合物。2,6-二取代酚类的甲酰化方法是复杂的，仅提供一般的收率且使用昂贵、生态敏感的试剂，比如大量六亚甲基四胺。此外，4-羟基-苯甲醛的Dakin氧化仅有在碱性条件下进行的报告，这不适合氢醌合成。通过提供本发明的方法，取代的氢醌能够通过2步方法容易地制备：开始用小于1摩尔当量甲酰基碳来源，优选六亚甲基四胺，将取代的酚类甲酰化为取代的4-羟基-苯甲醛，并且，在优选通过硫酸提供的酸性条件下，将取代的羟基芳族醛氧化为相应氢醌。
本发明可以用作商业上有吸引力的制备式(I)化合物的方法。在本发明的含义中，式(I)化合物，和下文的任意其它式(II)和(III)的化合物，定义为包括其药学上可用的衍生物，溶剂化物，前药，互变异构体，对映体，外消旋体和立体异构体，包括全部比率的它们的混合物。术语“药学上可用的衍生物”是指，例如，根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。术语化合物的“溶剂化物”是指惰性溶剂分子与化合物由于相互吸引力形成的加合物。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。术语“前药”是指已通过例如烷基或酰基基团，糖类或寡肽修饰的根据本发明的化合物，并且其在有机体中快速地裂解，形成有效力的根据本发明的化合物。这些也包括根据本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，描述于例如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)。类似地，本发明化合物可能呈任意希望的前药形式，例如酯，碳酸盐/酯，氨基甲酸盐/酯，脲，酰胺或磷酸盐/酯，其这种情况中实际上生物学活性形式仅通过代谢释放。能在体内转化以提供生物学活性剂的任意化合物是本发明的范围和主旨以内的前药。前药的各种形式是本领域熟知的且描述于（例如Wermuth et al.,Chapter 31:671-696,ThePractice of Medicinal Chemistry,Academic Press 1996;Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier 1985;Bundgaard,Chapter 5:131-191,A Textbook of Drug Design and Development,Harwood AcademicPublishers 1991）。所述参考文献通过援引并入本文。还已知的是化学物质在体内转化为代谢物，其可以酌情类似地引起，在某些环境中甚至以更显著的方式引起，所希望的生物学效果。在体内通过代谢转化自本发明任意化合物的任意生物学活性化合物是本发明的范围和主旨以内的代谢物。
本发明化合物可以以其双键异构体作为纯的E或Z异构体形式存在，或者以这些双键异构体的混合物形式存在。在可能的情况下，本发明化合物可以呈互变异构体比如酮-烯醇互变异构体形式。本文预期本发明化合物的全部立体异构体，无论是混合物形式或是纯的或基本上纯的形式。本发明化合物能够在任意碳原子处具有不对称中心。因而，它们能够以其外消旋体形式存在，以纯对映体和/或非对映体形式存在，或者以这些对映体和/或非对映体的混合物形式存在。混合物可以具有任意希望混合比例的立体异构体。从而，例如，具有一个或多个手性中心且作为外消旋体或非对映体混合物存在的本发明化合物能够通过本身已知的方法分馏为其光学纯异构体，也即对映体或非对映体。本发明化合物的分离能够这样发生：在手性或非手性相上柱分离，或者自任选光学活性的溶剂重结晶，或者使用光学活性的酸或碱，或者用光学活性剂比如光学活性醇衍生化并随后除去残基。
用于定义化合物的，特别是根据本发明的化合物的，如本文所用的命名一般性地基于IUPAC-组织关于化合物和特别是有机化合物的规则。除非在说明书中或在权利要求书中另有指定，指明解释上述本发明化合物的术语总是具有下文描述的含义。
术语“未经取代的”意指相应残基，基团或部分不具有取代基。术语“取代的”意指相应残基，基团或部分具有一个或多个取代基。在残基具有多个取代基并且指定一批各种取代基的情况下，取代基彼此独立地被选择并且不需要是相同的。尽管残基具有多个特别指定的取代基(例如YY)，但所述取代基的取值可以是相互不同的(例如甲基和乙基)。相应地，应理解本发明任意残基的多个取代可以牵涉相同或不同的残基。于是，如果单独的残基在化合物中出现多次，则残基彼此独立地采用所指含义。
术语“烷基”，“烷烃”或“A”是指无环饱和的或不饱和烃残基，其可以是支化的链或直链，并且优选具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子，也即C1-C10-烷基。适宜的烷基残基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，1,1-，1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1-，2-或3-甲基丁基，1,1-，1,2-，1,3-，2,2-，2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-、2-、3-或-甲基-戊基，正己基，2-己基，异己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十四烷基，正十六烷基，正十八烷基，正二十烷基，正二十二烷基。
在本发明的优选实施方式中，“A”表示具有1-10个C原子的未支化的或支化的烷基，其中1-7个H原子能够用Hal替换，和/或其中1个或2个相邻的CH2基团能够彼此独立地被-CH=CH-和/或-C≡C-基团替换。更优选的“A”表示具有1-10个C原子的未支化的或支化的烷基，其中1-5个H原子可以用F、Cl和/或Br替换。最优选的是C1-4-烷基。C1-4-烷基残基是例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1,1,1-三氟乙基或溴甲基，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或叔丁基。在本发明的高度优选实施方式中，“A”表示甲基或乙基。应理解“A”的各取值在残基R2，R3，R5，R6，Y和Cyc中彼此独立。
用于本发明意图的术语“环烷基”或“Cyc”是指饱和的和部分不饱和的具有1至3个环的非芳族环状烃基团/残基，其含有3至20个，优选3至12个，更优选3至9个碳原子。与通式(I)化合物的成键能够经由环烷基残基的任意可能环成员进行。适宜的环烷基残基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基，环己烯基，环戊烯基和环辛二烯基。
在本发明的优选实施方式中，“Cyc”表示具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可以彼此独立地用A、Hal和/或OY替换。此外，“A”的定义也应包含环烷基，并且其经必要的修正应用于“Cyc”。
用于本发明的意图的术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指连接至氧原子的根据上述定义的烷基残基。对通式(I)化合物的连接是经由氧原子。实例是甲氧基，乙氧基和正丙基氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基。优选的是“C1-C4-烷基氧基”具有所指出的碳原子数。
用于本发明的意图的术语“卤素”，“卤素原子”，“卤素取代基”或“Hal”是指一个或酌情多个氟(F，氟)，溴(Br，溴)，氯(Cl，氯)或碘(I，碘)原子。命名“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指二、三和四个取代基，其中各取代基能够独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选意指氟、氯或溴原子。当卤素在烷基(卤代烷基)或烷氧基基团(例如CF3和CF3O)上取代的情况下，氟和氯是更优选的。
术语“羟基”意指-OH基团。
指数n优选是0，1或2。
尽管在本文的一个实施方式中通式()的范围能够定义为如EP0599148B1中那样宽，本发明的又一实施方式包括用于制备式(I)化合物的方法，其中
R2，R3，R5，R6彼此独立地是H，A，Hal或OA；
A       是具有1-10个C原子的未支化的或支化的烷基，其中1-5个H原子能够用Hal替换；和
Hal     是F，Cl或Br。
在本发明的优选实施方式中，制备式(I)化合物，其中
R2      是H或A；
R3，R5  是H，A，Hal或OA；
R6      是H；
A       是具有1-4个C原子的未支化的或支化的烷基；和
Hal     是F，Cl或Br。
应理解式(I)化合物在下文中优选是二取代或三取代的。在这方面，残基R3和R5可以是相同或不同的，但是它们优选相同。
在本发明的更优选实施方式中，制备式(I)化合物，其中
R2      是H或甲基；
R3，R5  是H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基或Hal；
R6      是H；和
Hal     是F，Cl或Br。
在本发明的最优选实施方式中，制备式(I)化合物，其中
R2      是H或甲基；
R3，R5  是甲基或乙基；
R6      是H。
在本发明的高度优选实施方式中，制备2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇和/或2,6-二乙基苯-1,4-二醇。不言而喻的是，2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇对应于2,3,5-三甲基-氢醌(TMHQ)。用于根据本发明的TMHQ制备的有吸引力的原料是可容易商购的2,3,6-三甲基酚。中间体2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛在本发明公开之前从未得以制备。该中间体通过本发明方法的步骤(a)合成，并如下文进行表征。
尽管原料是不可商购的，但是它们能够通过本身已知的方法制备，如文献中（例如在标准著作中，比如Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart）描述，也即在已知且适于所述反应的反应条件下制备。如果希望，原料还能够通过以未分离状态存在于粗制反应混合物中原位形成，但立即进一步将其转化为根据本发明的化合物。另一方面，可能分步进行反应。
本发明教导调节Duff反应和Dakin反应的反应条件，以获得所希望的高收率的氢醌产品。在步骤(a)的甲酰化反应中，甲酰基碳来源优选是六亚甲基四胺或甲醛和乙酸铵的组合。更优选使用六亚甲基四胺，最优选0.01至0.49摩尔当量的六亚甲基四胺。高度优选地，使用0.3至0.4摩尔当量的六亚甲基四胺，这不带来收率的任意实质损失。应理解“当量”表示甲酰基碳来源(例如六亚甲基四胺)与式(II)化合物的摩尔比。
甲酰基碳来源与式(II)苯酚化合物的甲酰化反应在有机酸比如羧酸或磺酸中进行；其用于甲酰化的适用性按惯例能够得到技术人员的理解。一些普通实例包括乳酸，乙酸，甲酸，柠檬酸，草酸和尿酸。在本发明的优选方面中，方法的步骤(a)在乙酸中进行。更方便的是，使用冰乙酸，特别98％至100％(v/v)的冰乙酸，以最大化收率并最小化杂质形成。使用经回收的乙酸提供相同收率。
将式(II)苯酚化合物和甲酰基碳来源在有机酸中的混合物加热1至5小时，优选2至3.5小时，的时间段。使用升高的温度是获得均质反应条件所希望的。优选，加热于80℃至135℃，更优选90℃至135℃进行。回流温度，特别是在大气压下的回流温度，是最方便和有效的，因此优选90℃至135℃，高度优选110℃至130℃。
在步骤(a)的加热阶段之后，在其量大致等于所用有机酸(例如乙酸)体积的水解介质中猝灭。水解介质优选是水或酸的水溶液，更优选硫酸，最优选10％至20％(v/v)硫酸。应理解，技术人员知晓适合用于本发明的数种其它类型的无机酸水溶液，比如HCl、H2CO3、H3PO4等。将含水混合物再加热短时间段，特别是0.25至1小时。加热在上述温度条件下进行，但是高度优选100℃至120℃。步骤(a)的反应通过冷却停止，粗制式(III)中间体通过比如过滤、洗涤和干燥来浓缩，得到至少60％，优选至少70％，更优选至少80％，最优选至少90％的收率。可替代地，反应溶液能够在真空下浓缩以回收有机酸，或者将其冷却并用非极性溶剂萃取。用于萃取的优选溶剂是烃溶剂比如己烷、庚烷、甲苯和二甲苯，或醚比如二乙醚和叔丁基甲基醚。
在步骤(b)之前，可将式(III)化合物纯化，例如将非极性溶剂比如己烷或甲苯中的溶液通过硅胶垫，从滤液除去溶剂以提供固体。可替代地，可将有机相从水相分离，然后将有机相在醇溶剂特别是甲醇中重结晶。优选的下游处理通过无机碱，更优选氢氧化钠，最优选式(III)化合物与氢氧化钠的摩尔比为0.2至5的0.1％至10％的氢氧化钠来进行。高度优选地，使用氢氧化钠与式(III)化合物等摩尔的1％至2％氢氧化钠，以增高纯度同时将收率大致保持在上述优选范围中。
在步骤(b)的Dakin氧化中，将式(III)化合物与氧化剂反应，比如硝酸铵铈(IV)，亚氯酸盐，氯酸盐，高氯酸盐和其它类似的卤素化合物，六价铬化合物（例如铬酸和重铬酸和三氧化铬，吡啶鎓氯铬酸盐），铬酸盐/重铬酸盐化合物，次氯酸盐和其它次卤酸盐化合物，碘和其它卤素，硝酸，氧化亚氮，四氧化锇，臭氧，高锰酸盐，过氧化合物，过硫酸，硝酸钾或亚砜。本发明的优选氧化剂是过氧化氢，更优选20％至50％过氧化氢，最优选30％过氧化氢，高度优选大约1.2摩尔当量的30％过氧化氢。
一般地，反应在惰性溶剂中进行。适宜的惰性溶剂是例如烃，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，比如三氯乙烯、1、2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，比如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，比如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，比如丙酮或丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，比如乙腈；亚砜，比如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，比如甲酸或乙酸；硝基化合物，比如硝基甲烷或硝基苯；酯，比如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。优选水或有机溶剂。更优选的是，使用烷烃或醇，更优选甲醇，最优选98％至100％纯的甲醇。
另外，反应本质上在酸性条件下进行。其是指上文说明书中已提及作为适宜实例的有机和无机酸。在步骤(b)中，酸性条件优选通过硫酸提供。所用硫酸的量更优选是约0.1至0.3摩尔当量，但是用0.2摩尔当量的浓硫酸获得最佳结果。换言之，更优选使用与式(III)化合物摩尔比为0.1至0.3，最优选介于0.1与0.3之间，的硫酸，高度优选与式(III)化合物摩尔比为0.2的硫酸。浓硫酸的纯度应特别达到至少98％。应理解，如果通过“之间”定义范围则不包括端点值。
Dakin反应优选介于15℃与90℃之间的温度进行。更希望的是介于15℃与50℃之间的温度范围以获得均质反应条件。温度可以在氧化期间变化，上述氧化进行0.5至2小时的时间段。
在完成Dakin氧化之后，可以除去过量的过氧化氢和由于氢醌过度氧化而形成的醌。优选用还原剂进行还原性除去。一般的还原剂是亚铁离子，氢化铝锂，初生态氢，钠汞齐，硼氢化钠，亚硫酸盐/酯化合物，肼，锌汞齐，氢化二异丁基铝，草酸或甲酸。更优选的是使用连二硫酸钠，最优选10％至20％连二硫酸钠水溶液。过量过氧化氢还能够通过加入NaHSO3，尤其是比如10％NaHSO3水溶液来还原除去。在室温下进行还原性暴露0.5至1小时。随后，真空蒸馏出溶剂。多至60至75％的甲醇回收是改善收率所优选的。溶剂蒸馏通过冷却停止，浓缩式(I)氢醌，比如过滤、洗涤和干燥，达到至少60％，优选至少70％，更优选至少80％，高度优选至少85％的收率。特别地，对于最终氢醌产品获得大于97％的高纯度。
任选地提供根据式(I)至(III)，优选式(I)的化合物的盐。根据本发明的化合物能够以其最终非盐形式使用。另一方面，本发明也涵盖药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，上述盐形式能够通过本领域已知的程序衍生自各种有机和无机的酸和碱。根据本发明的化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规方法制备。鉴于上文可见本文中可互换使用的措辞“药学上可接受的盐”和“生理学上可接受的盐”意指包含根据本发明的化合物的活性成分，所述化合物为其盐之一的形式，尤其是，如果该盐形式，与先前所用的游离形式的活性成分或任意其它盐形式的活性成分相比，将改善的药代动力学特性赋予活性成分。活性成分的药学上可接受的盐形式还能够为该活性成分第一次提供希望的药代动力学特性，所述特性是先前不具有的并且甚至能对该活性成分的关于其体内疗效的药效学具有积极影响。
本发明的目的也是具有下式2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛的式(III)化合物。上述中间体根据本发明的方法的步骤(a)来制备。另一方面，根据本发明的方法的中间体能够用于制备TMHQ。在本发明的实践中，所述方法允许在工业规模以高收率制备TMHQ。2,3,6-三甲基-苯酚的甲酰化以50kg规模标准化，而中间体醛的氧化以20kg规模标准化。产品是浅色、稳定的且高纯度的(>97％)。最终的化合物通过根据本发明的方法来制备。本发明的在先教导及其实施方式是有效且可行的，并且视情况不限于化合物2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛本身。
在本发明范围中，已提供制备式(I)氢醌的有希望的新途径。氢醌合成牵涉1个碳原子的插入和除去，其近似于自然界合成且环境友好。该方法具有2个步骤，起始自式(II)的取代酚类。使用便宜原料有利于进行经济的方法。式(III)的经取代的羟基芳族醛的关键中间体有利地以纯状态分离，并且由光谱数据表征。另外，在方法中形成的杂质完全由光谱方法表征，它们在中间体和最终产品中的去处都经过充分研究。相应地，该方法具有经由相应式(III)的经取代的醛将各种式(II)的经取代的酚类转化为式(I)的经取代的氢醌的一般应用。在本发明实践中，新方法使得可以起始自2,3,6-三甲基酚产生TMHQ。最终产品具有高收率和高纯度(>97％)。
本文引用的全部参考文献通过援引并入本发明。
应理解本发明并不局限于本文描述的特别的化合物、用途和方法，原因是所述主题可以当然地变化。也应理解本文使用的术语仅出于描述特别实施方式的意图，并不期望限制本发明的范围，其仅通过所附权利要求进行定义。如本文所用(包括所附权利要求)词汇的单数形式比如“一”、“一种”和“一个”包括其相应复数形式，除非上下文清楚地另有指定。从而，例如，提及“一个化合物”之处也包括单个或数个不同的化合物，而提及“一种方法”之处包括本领域技术人员已知的等价步骤和方法，其余同理。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员所一般理解的相同含义。
根据本发明必需的技术在说明书中已详细描述。并未详细描述的其它技术相应于本领域技术人员熟知的已知标准方法，或者所引参考文献、专利申请或标准文献中更详细地描述的技术。尽管相似或等价本文所描述的那些的方法和物质能够用于实施或检验本发明，下文描述还是适宜实施例。下述实施例以示例方式提供，并不是为了进行限制。在所述实施例中，使用不含污染活性物标准试剂和缓冲液(只要可行)。特别地，实施例应解释为并不局限于明确展示的特征组合，而是如果能够解决本发明的技术问题则举例说明的特征可以不受限地再次组合。
实施例1：合成2,6-二氯苯-1,4-二醇
向配有回流冷凝器、釜温度计和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶加入10g(0.061mol)2,6-二氯酚、40ml冰乙酸和3.44g(0.024mol)六亚甲基四胺。在回流下加热反应物质3小时(在70℃获得透明溶液)。通过TLC监测反应进程。使混合物冷却于100℃；缓慢加入30ml 10％硫酸，在100℃搅拌20-30分钟。将反应物质倾至200g碎冰中。过滤固体，用100ml水充分洗涤，在70℃干燥，提供9.2g(84％)的3,5-二氯-4-羟基-苯甲醛。熔点：153-155℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.72(s，1H)，δ7.80(s，1H)。
在250ml圆底烧瓶，制备0.69g(0.007mol)浓硫酸和40ml甲醇的溶液。加入4.5g（0.023mol）的3,5-二氯-4-羟基-苯甲醛，搅拌，获得透明溶液。将反应物质冷却至17-20℃，在搅拌下在5-10分钟期间内缓慢加入（注意：放热反应）5.34g（0.047mol）30％过氧化氢溶液，保持温度在20-35℃。在室温下搅拌混合物30分钟，在80℃搅拌60分钟。由TLC确认反应完成。在搅拌下在20-25℃，缓慢加入（5-10分钟）15ml 20％连二亚硫酸钠溶液。在氮下在20-25℃搅拌混合物30分钟。在40-50℃蒸馏出20ml含水甲醇。将反应物质冷却至20-25℃，在5分钟期间内加入45ml工业用水。在氮下搅拌混合物10-15分钟。过滤产品，用25ml工业用水洗涤，充分吸滤干燥，然后在60℃在真空下干燥2小时，提供3.2g（76％）2,6-二氯-氢醌（2,6-二氯苯-1,4-二醇）。熔点：110-112℃。
实施例2A：合成2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇
在115℃，将2,3,6-三甲基酚(5g，0.036mol)和六亚甲基四胺(2.06g，0.0147mol)在乙酸(20ml)中的混合物搅拌2小时。蒸馏溶剂(10ml)，加入20％(v/v)H2SO4(20ml)，然后在115℃搅拌混合物20分钟。然后，将混合物倾倒至冰水(50ml)，过滤分离了的固体，用冷水(25ml)充分洗涤，吸滤干燥。在90℃真空干燥湿滤饼2小时，产生2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛(4.5g，75％；表1，编号12)。
制备甲醇(40ml)和0.267g(0.0027mol)硫酸的溶液，搅拌。将4-羟基-2,3,5-三甲基-苯甲醛(4.5g，0.027mol)加入该溶液，搅拌至溶解。历时5分钟，将30％过氧化氢(3.46g，0.029mol)缓慢加至该透明溶液。在加入完成之后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。真空蒸发溶剂(20ml)，于氮气氛下加入50ml 20％连二亚硫酸钠溶液。在20-25℃搅拌反应物质30分钟，过滤，用冷水洗涤，充分吸滤干燥，随后在80℃充分真空干燥2小时，产生2,3,5-三甲基-氢醌(2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇)，是米黄色固体(3.33g，80％；表2，编号13)。
实施例2B：合成2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇
向配有机械搅拌器和釜温度计的500ml三颈圆底烧瓶，加入50g(0.36mol)2,3,6-三甲基-苯酚，200ml冰乙酸和20.61g(0.14mol)六亚甲基四胺。在120-130℃回流反应物质2小时。由TLC确认反应完成。在回流温度下蒸馏出100ml乙酸。将反应物质冷却于100℃，在5-10分钟期间内缓慢加入50ml 20％硫酸。在100℃搅拌混合物15-30分钟。停止加热，在冰浴中将反应物质冷却至20℃。加入500ml工业用水，在20-25℃搅拌10分钟。过滤反应物质，用300ml工业用水洗涤。粗制产品在60-80℃真空干燥，提供54g(90％)粗制2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。随后，在工业用水中制备1％1当量氢氧化钠溶液。在室温下，在搅拌下向其加入54g粗制2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。搅拌混合物15-20分钟，过滤。将残余物作为杂质刮去。收集滤液，用19.75g冰乙酸酸化，过滤。将产品真空吸滤干燥，在60-80℃干燥3-4小时，提供48g(80％)纯2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛，是灰白色无定形固体(表1，no。13)。熔点：135-137℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，δ7.49(s，1H)，δ5.32(bs，1H)，δ2.58(s，3H)，δ2.28(s，3H)，δ2.22(s，3H)。
在500ml圆底烧瓶中，制备5.73g(0.058mol)浓硫酸和432ml甲醇的溶液。在室温下，在搅拌下加入48g(0.29mol)的纯2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。再搅拌混合物10-15分钟，获得透明溶液。将反应物质冷却至17-20℃，在搅拌下在20-30分钟期间内缓慢加入(注意：放热反应)38.09g(0.33mol)的30％过氧化氢溶液，将温度保持在20-35℃。在室温下搅拌混合物30分钟，由TLC确认反应完成。在20-25℃，在搅拌下缓慢加入(15-20分钟)58ml 20％连二亚硫酸钠溶液。在20-25℃在氮下搅拌混合物30分钟。在40-50℃，将220ml含水甲醇自反应物质蒸出。将反应物质冷却至20-25℃，在15-20分钟期间内加入480ml工业用水。在氮下，将混合物搅拌10-15分钟。过滤产品，用250ml工业用水洗涤，充分吸滤干燥，在60℃真空干燥2小时，提供37.8g(85％)2,3,6-三甲基-氢醌(2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇)，是米黄色固体(表2，编号14)。熔点：172-174℃。
实施例2C：实施例2A和2B的甲酰化反应的可变反应条件
首先，通过变化反应条件进行2,3,6-三甲基-苯酚的甲酰化。详细情况列于表1。编号1、2和11视为比较实施例，不属于本发明范围。
表1：甲酰化反应的条件
eq  当量
AcOH-乙酸
实施例2D：用甲醛和乙酸铵来甲酰化2,3,6-三甲基-苯酚
代替实施例2A和2B中所用的六亚甲基四胺，如下文所述将乙酸中的甲醛和乙酸铵用于甲酰化。向配有回流冷凝器的250ml三颈圆底烧瓶加入20.4g(0.15mol)2,3,6-三甲基酚。向其加入100ml乙酸，3.09g(0.04mol)乙酸铵和3.243g(0.04mol)福尔马林溶液。在120℃在2.5小时期间内加热反应物质。由TLC确认反应完成。在搅拌下，将反应物质倾至400ml冰水中。过滤固体，用2x 50ml工业用水洗涤。真空干燥产品，提供17g(75％)粗制2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。用1％氢氧化钠溶液纯化粗制产品，提供13g(53％)纯2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。
实施例2E：实施例2A和2B的Dakin氧化的可变反应条件
首先，通过变化反应条件进行2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛的Dakin反应。详细情况列于表2。编号1至12视为比较实施例，不属于本发明范围。
表2：Dakin氧化的条件
eq  当量；DCM-二氯甲烷
实施例3：合成进一步取代的式(I)氢醌
本发明方法已得到扩展用于制备目前使用的其它抗氧化剂。按照实施例2B，表3编号3&4的化合物，通过使用与六亚甲基四胺摩尔比为1:0.4的经取代的苯酚，和冰乙酸(550ml有机碱每mol取代苯酚)来制备。回流时间是2-3小时。
表3：实施例1至4化合物特征的概要

Claims (9)

1.制备式(I)氢醌化合物的方法
其中
R2      是H或甲基；
R3，R5  是甲基或乙基；
R6      是H；
包括下述步骤：
(a)在有机酸中，将式(II)苯酚化合物
其中R2，R3，R5和R6具有如上所定义的含义，与0.3至0.4当量的六亚甲基四胺加热至回流温度，随后加入酸的水溶液作为水解介质并加热所得混合物，产生式(III)的4-羟基-苯甲醛化合物
其中R2，R3，R5和R6具有如上所定义的含义，和
(b)在溶剂中，在酸性条件下将式(III)化合物与氧化剂反应，产生式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法用于制备2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇和/或2,6-二乙基苯-1,4-二醇。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中所述有机酸是冰乙酸和/或所述水解介质是硫酸。
4.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中所述加热在110℃至130℃的回流温度下进行和/或在步骤(b)中所述反应在15℃至50℃的温度下进行。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述氧化剂是过氧化氢和/或所述溶剂是醇。
6.根据权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述酸性条件通过与式(III)化合物的摩尔比为0.2的硫酸提供。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在步骤(b)之前用0.1％至10％氢氧化钠以式(III)化合物与氢氧化钠的摩尔比为0.2至5纯化式(III)化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中在步骤(b)之前用1％至2％氢氧化钠以式(III)化合物与氢氧化钠等摩尔比纯化式(III)化合物。
9.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在步骤(b)之后将式(I)化合物用10％至20％连二硫酸钠纯化。
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