RU2478607C1 - Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) - Google Patents

Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) Download PDF

Info

Publication number
RU2478607C1
RU2478607C1 RU2012108012/04A RU2012108012A RU2478607C1 RU 2478607 C1 RU2478607 C1 RU 2478607C1 RU 2012108012/04 A RU2012108012/04 A RU 2012108012/04A RU 2012108012 A RU2012108012 A RU 2012108012A RU 2478607 C1 RU2478607 C1 RU 2478607C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ome
naphthoquinone
oet
tetrahydroxy
amino
Prior art date
Application number
RU2012108012/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Никита Сергеевич Полоник
Сергей Георгиевич Полоник
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН)
Priority to RU2012108012/04A priority Critical patent/RU2478607C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2478607C1 publication Critical patent/RU2478607C1/ru

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения 6,7-замещенных производных 2,3,5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона (спиназаринов) формулы I, где R1 и R2 оба одновременно обозначают Н, Me, Cl, или R1=H, a R2=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe; R1=Me, a R2=Cl, OMe, OEt, OH; R1=Et, a R2=Cl, OMe, OEt, OH, которые могут найти применение в медицине и косметологии. Предлагаемый способ осуществляют путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинона формулы II, где R1 и R2 оба одновременно обозначают Н, Me, Cl; или R1=H, a R2=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe; или R2=H, a R1=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe; или R1=Me, a R2=Cl, OMe, OEt; или R2=Me, a R2=Cl, OMe, OEt, ОН; или R1=Et, a R2=Cl, OMe, OEt; или R2=Et, a R1=Cl, OMe, OEt, ОН, в реакционной смеси муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2, при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 10-30 мин. Способ позволяет повысить выход целевых спиназаринов и сократить время проведения процесса. 16 пр.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 6,7-замещенных производных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов), которые могут найти применение в медицине и косметологии.
Полигидроксилированные производные нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) - природные соединения общей формулы (I), выделяемые из растений, грибов, микроорганизмов и морских животных, образуют группу соединений с практически полезными свойствами [Thomson R.H. Naturally occurring quinones. London-New York: Chapman and Hall, 1987. 3rd ed. 732 p.; Blackie Academic and Professional, London - New York, 1997, 4th ed., 746 p.]. Они проявляют выраженные антигрибковые и антимикробные свойства [GB 2159056 A, 1984].
Figure 00000001
 R1=R2=H (спиназарин)
R1=Me, R2=H (метилспиназарин)
R1=Et, R2=H (этилспиназарин)
R1=OH, R2=H (спинохром D)
R1=Et, R2=OH (эхинохром)
Специфической особенностью производных нафтазарина является легкость таутомерных переходов между хиноидной и бензеноидной частями нафтазаринового ядра, которая обуславливает реакционную спрособность атомов (групп), присоединенных к различным кольцам нафтазаринового ядра и появлению у них антиокислительной активности [Изв. АН СССР, сер. хим. 1985, №7, с.1471-1476]. Описано применение метилспиназарина в качестве средства для лечения нервных расстройств и снижения кровяного давления [JP 7399389, 1977]. Предложено использовать полигидроксинафтохиноны, а также их хлор- и алкоксипроизводные в качестве средств для крашения человеческих волос [GB 2110723 A, 1982, GB 2119411А, 1983]. Примером биологически-активных полигидроксинафтазаринов является эхинохром - наиболее доступный пигмент морских ежей, соединение формулы (I), с R1=Et, R2=ОН, на основе которого создан лекарственный препарат «Гистохром®», применяемый для лечений ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, травм и ожогов глаз [Хим. - Фарм. журнал 2003, т. 37. №1, с.49-53].
Известны способы получения 6,7-замещенных спиназаринов, в которых исходят из метоксипроизводных 1,2,3,4-тетрагидроксибензола и производных малеинового ангидрида (схема 1) [Tetrahedron 1968, v.24, р.2969-2978; Austr.J.Chem. 1987, v.40, p.119-1120].
Figure 00000002
Среди известных способов предпочтительными, с точки зрения промышленного применения, являются способы, которые включают прямое замещение атомов хлора в доступных 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринах формулы (II) [RU 2022959 С1, 15.11.1994].
Прототипом заявляемого технического решения является разработанный раннее заявителем, способ получения 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов общей формулы I, где R1 и R2 представляют собой одновременно Н, Me, Cl, или R1=Н, a R2=Me, Et, tert-Bu, Cl, ОМе, OEt; R1=-Me, a R2=Cl, OMe, OEt, ОН; R1=Et, a R2=Cl, OMe, OEt, ОН, в котором исходят из доступных 6,7-замещенных аминогидроксинафтохинонов формулы IV, получаемых из 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов по схеме 2:
Figure 00000003
где R1 и R2 оба одновременно обозначают Н, Me, Cl;
или R1=H, а R2=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe, OEt;
или R2=H, a R1=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe, OEt;
или R1=Me, a R2=H, Cl, OMe, OEt, OH;
или R2=Me, a R1=H, Cl, OMe, OEt, OH;
или R1=Et, a R2=H, Cl, OMe, OEt, OH;
или R2=Et, a R1=H, Cl, OMe, OEt, OH [RU 2437870 C2, 20.07.2011].
Соединения формулы III и IV заявлены в вышеупомянутом патенте как промежуточные соединения, используемые в способе-прототипе.
В известном способе превращение соединения формулы IV в соединение формулы I происходит путем кислотно-катализируемого гидролиза. Для конверсии аминонафтазарина в спиназарин используют реакционную смесь диметилсульфоксид-муравьиная кислота-вода при весовом соотношении реагентов соответственно 22:20:3 при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1.5-4.5 час.
Можно предположить, что аминогруппа протонируется под действием слабой органической муравьиной кислоты, затем диметилсульфоксид замещает аминогруппу, с последующим восстановлением-отщеплением диметилсульфида и образованием промежуточного окисленного соединения, которое далее медленно восстанавливается под действием муравьиной кислоты в целевое соединение формулы I.
Недостатком указанной системы реагентов, применяемой для конверсии аминонафтазарина формулы IV в спиназарин формулы I, являются умеренные выходы целевых продуктов (в среднем 50-76%), длительность проведения процесса, обусловленная использованием значительного количества высококипящего диметилсульфоксида. Для его удаления (отмывки) смесь разбавляют водой, затем экстрагируют целевой продукт из водного раствора, экстракт упаривают, с последующим хроматографическим выделением спиназарина формулы I. Длительность процесса составляет 1.5-4.5 ч.
Задача изобретения - устранение недостатков, присущих способу-прототипу.
Задача решена тем, что в известном способе получения 6,7-замещенных-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) формулы I,
Figure 00000001
где R1 и R2 оба одновременно обозначают Н, Me, Cl или
R1=H, а R2=Me, Et, t-Bu, Cl, ОМе;
R1=Me, a R2=Cl, ОМе, OEt, ОН;
R1=Et, a R2=Cl, ОМе, OEt, OH;
путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинона формулы II
Figure 00000004
где R1 и R2 оба одновременно обозначают H, Me, Cl;
или R1=H, а R2=Me, Et, t-Bu, Cl, ОМе;
или R2=H, a R1=Me, Et, t-Bu, Cl, ОМе;
или R1=Me, a R2=Cl, ОМе, OEt;
или R2=Me, a R2=Cl, ОМе, OEt, OH;
или R1=Et, a R2=Cl, ОМе, OEt;
или R2=Et, a R1=Cl, ОМе, OEt, OH
в реакционной смеси при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, согласно изобретению в качестве реакционной смеси используют смесь муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2 и процесс проводят в течение 10-30 мин.
Промежуточные соединения формулы IV, являющиеся исходными соединениями в заявляемом способе, обозначены в заявке, как соединения формулы II.
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении выхода целевого продукта, в среднем, с 50-76 до 80-88% по сравнению со способом-прототипом, в сокращении времени проведении процесса в 3-9 раз, что обусловлено уменьшением количества используемого высококипящего диметилсульфоксида и упрощением процедуры выделения целевого продукта. Предлагаемый способ осуществляют в мягких условиях с применением доступных и дешевых реагентов.
Авторы полагают, что резкое ускорение реакции и повышение выхода спиназаринов связано с добавлением к реакционной среде серной кислоты, т.к. в этом случае реализуется другой механизм кислотно-катализируемой трансформации. Это позволяет в 10 раз уменьшить количество высококипящего диметилсульфоксида и упрощает процедуру выделения целевых продуктов.
Заявляемый способ позволяет получать соединения формулы I, имеющие хлор- и алкоксизаместители и другие кислотолабильные группы, которые могут быть использованы в фармации или в косметике в качестве средств для крашения волос.
Изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.
Пример 1 Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона.
3-Амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон 44.2 мг (0.20 ммоль) растворяют при перемешивании в смеси 4 мл муравьной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят 30 мин с обратным холодильником, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие красные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 39.5 мг (89%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона (спиназарина). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 6.68 (2Н, β-ОН), с 7.22 с (2Н, ArH), 11.67 с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 222 (М+, 100).
Пример 2 Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона.
К раствору 47 мг (0,20 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты, 1 мл 25% серной кислоты добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 39 мг (83%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона (метилспиназарина), т.пл. 233-236°С. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 2.32 с (3Н, ArCH3), 6.66 уш. с (2Н, β-ОН), 7.05 с (1Н, ArH), 11.66 с (1Н, α-ОН), 12.10 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 236 (М+, 100).
Пример 3. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона.
К раствору 50 мг (0,2 ммоль) смеси 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 40 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (этилспиназарина), т.пл. 230-234°С. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.26 т (3Н, J=7,5 Гц ArCH2CH 3), 2.73 к (2Н, J=7,5 Гц, ArCH 2CH3), 6.66 уш. с (2Н, β-ОН), 7.06 с (1Н, ArH), 11.69 с (1Н, α-ОН), 12.15 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 250 (М+, 100).
Пример 4. Получение 2,3;5,8-тетрагидрокси-6-трет.-бутил-1,4-нафтохинона.
К раствору 55,4 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6- трет.-бутил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-трет.-бутил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 44,5 мг (80%) известного 6-трет.-бутил-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонона, т.пл. 174-175°С (ацетон). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.43 с (9Н, (СН 3)3С-Ar), 6.72 уш. c (2Н, β-ОН), 7.16 с (1Н, ArH), 11.73 с (1Н, α-ОН), 12.87 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эB): 278 (M+, 100).
Пример 5. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-диметил-1,4-нафтохинона.
3-Амино-2,5,8-тригидрокси-6,7-диметил-1,4-нафтохинон 49,8 мг (0,2 ммоль) растворяют в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 43.2 мг (86%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-диметил-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO-d6, δ, ТМС): 2.18 с (6Н, ArCH 3), 10.36 уш. с (2Н, β-ОН), 12.88 уш.с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 250 (М+, 100).
Пример 6. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-хлор-1,4-нафтохинона.
Смесь 52 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-хлор-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-хлор-1,4-нафтохинона растворяют в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 38 мг (74%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-хлор-1,4-нафтохинона, т.пл. 206-209°С. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 6.62 с (1Н, β-ОН), 6.72 с (1Н, β-ОН), 7.35 с (1Н, ArH), 11.56 с (1Н, α-ОН), 12.16 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 256/258 (M+, 52).
Пример 7. Получение 2,315,8-тетрагидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинона.
К раствору 50,2 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метокси-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 42.4 мг (84%). известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6, δ, ТМС): 3.91 с (3Н, ArOCH 3), 6.75 с (1Н, ArH), 10.44 уш. с (2Н, β-ОН), 12.73 уш. с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 252 (М+, 100).
Пример 8. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинона.
3-Амино-2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинон 58 мг (0,2 ммоль) растворяют при перемешивании и нагревании в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают красные иглы 49.5 мг (85%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинона, т.пл. 255-257°С. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 6.70 уш. с (2Н, (β-ОН), 12.26 с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 290/292 (М+, 60).
Пример 9. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-7-хлор-1,4-нафто-хинона.
К раствору 54 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-7-хлор-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 45.5 мг (84%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метил-6-хлор-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 2.32 с (3Н, ArCH 3), 3.34 уш. с (2Н, β-ОН), 10.54 уш.с (1Н, α-ОН), 12.73 уш. с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 270/272 (М+, 56).
Пример 10. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метил-6-метокси-1,4-нафтохинона.
К раствору 53,0 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-метокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-7-метокси-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 42.6 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метил-6-метокси-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 2.22 с (3Н, ArCH 3), 4.03 с (3Н, ArOCH 3), 6.66 уш. с (2Н, β-ОН), 12.19 с (1Н, α-ОН), 12.22 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 266 (М+, 100), 248 (54).
Пример 11. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-хлор-6-этил-1,4-нафто-хинона.
К раствору 56,6 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-хлор-6-этил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-хлор-7-этил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 45.6 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-хлор-6-этил-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.13 т (3Н, J=7,4 Гц, ArCH2CH 3), 2.83 кв (2H, J=7,4 Гц, ArCH 2CH3), 3.28 уш. с (2H, β-ОН), 10.56 уш. с (1Н, α-ОН), 12.73 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 284/286 (М+, 100).
Пример 12. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метокси-6-этил-1,4-нафто-хинона.
К раствору 55,8 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метокси-6-этил-1,4- в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 43,5 мг (82%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метокси-6-этил-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.16 т (3Н, СН2СН 3, J=7.0 Гц), 2.73 кв (2H, СН 2СН3), 4.05 с (3Н, ArOCH 3), 6.62 уш. с (2H, β-ОН), 12.19 с (1Н, α-ОН), 12.24 с (2H, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 280 (М+, 100).
Пример 13. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-этил-6-этокси-1,4-нафтохинона.
К раствору 58,6 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-этил-6-этокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-этил-7-этокси-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 48.8 мг (83%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-этил-6-этокси-1,4-нафтохинона Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.16 т (3Н, J=7,5 Гц, ArCH2CH 3), 1.43 т (3Н, J=7,5 Гц, ОСН2СН 3), 2.74 к (2H, J=7,5 Гц, ArCH 2CH3), 4.31 к (2H, J=7,5 Гц, ОСН 2СН3), 6.67 уш. с (2H, β-ОН), 12.26 уш. с (2H, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 294 (М+, 100).
Пример 14. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-7-этокси-1,4-нафто-хинона.
К раствору 55,8 мг (0,2 ммоль) смеси 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-этокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-7-этокси-1,4-нафтохинона в 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 45 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-7-этокси-1,4-нафтохинон. Т.пл. 156-159°С. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.42 т (3Н, J=7,5 Гц, OCH2CH 3), 2.22 с (3Н, ArCH 3), 4.30 кв (2Н, J=7,5 Гц, ОСН 2СН3), 6.58 с (1Н, β-ОН), 6.73 с (1Н, β-ОН), 12.21 с (1Н, α-ОН), 12.23 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 280 (М+, 100).
Пример 15. Получение 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона.
3-Амино-2,5,6,8-тетрагидрокси-7-метил-1,4-нафтохинон 50,2 мг (0,2 ммоль) растворяют при перемешивании в 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 40.3 мг (80%) известного 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона. Т.пл. 218-221°С. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 2.19 с (3Н, ArCH 3), 6.34 уш. с (1Н, β-ОН), 6.55 уш. с (1Н, β-ОН), 6.77 уш. с (1Н, β-ОН), 12.03 с (1Н, α-ОН), 12.26 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 252 (М+, 100).
Пример 16. Получение 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона.
3-Амино-2,5,6,8-тетрагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон 53 мг (0,2 ммоль) растворяют при перемешивании в 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтроввывают, промывают водой, высушивают и получают 42.6 мг (80%) известного 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома) идентичного природному образцу. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, ТМС): 1.17 т (3Н, J=7,5 Гц, ArCH2CH 3), 2.73 к (2Н, J=7,5 Гц, ArCH 2CH3), 6.54 (3Н, β-ОН), 12.05 с (1Н, α-ОН), 12.27 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 266
(М+, 100).

Claims (1)

  1. Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) формулы I
    Figure 00000005

    где R1 и R2 оба одновременно обозначают Н, Me, Cl или
    R1 - H, a R2 - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;
    R1 - Me, a R2 - Cl, OMe, OEt, OH;
    R1 - Et, a R2 - Cl, OMe, OEt, OH;
    путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-
    нафтохинона формулы II
    Figure 00000006

    где R1 и R2 оба одновременно обозначают Н, Me, Cl;
    или R1 - H, a R2 - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;
    или R2 - H, a R1 - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;
    или R1 - Me, a R2 - Cl, OMe, OEt;
    или R2 - Me, a R1 - Cl, OMe, OEt, OH;
    или R1 - Et, a R2 - Cl, OMe, OEt;
    или R2 - Et, a R1 - Cl, OMe, OEt, OH
    в реакционной смеси при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, отличающийся тем, что в качестве реакционной смеси используют смесь муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2 и процесс проводят в течение 10-30 мин.
RU2012108012/04A 2012-03-01 2012-03-01 Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) RU2478607C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012108012/04A RU2478607C1 (ru) 2012-03-01 2012-03-01 Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012108012/04A RU2478607C1 (ru) 2012-03-01 2012-03-01 Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2478607C1 true RU2478607C1 (ru) 2013-04-10

Family

ID=49152283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012108012/04A RU2478607C1 (ru) 2012-03-01 2012-03-01 Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2478607C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2632668C2 (ru) * 2016-03-16 2017-10-09 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинона (спинохрома D) и промежуточные соединения, используемые в этом способе

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0147778A2 (de) * 1983-12-31 1985-07-10 Troponwerke GmbH & Co. KG 1,4-Naphthochinonderivate mit entzündungshemmender Wirkung
RU2022959C1 (ru) * 1990-08-27 1994-11-15 Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН Способ получения замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтахинонов
RU2437870C2 (ru) * 2010-01-11 2011-12-27 Учреждение Российской академии наук Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН (ТИБОХ ДВО РАН) Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) и промежуточные соединения, используемые в этом способе

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0147778A2 (de) * 1983-12-31 1985-07-10 Troponwerke GmbH & Co. KG 1,4-Naphthochinonderivate mit entzündungshemmender Wirkung
RU2022959C1 (ru) * 1990-08-27 1994-11-15 Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН Способ получения замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтахинонов
RU2437870C2 (ru) * 2010-01-11 2011-12-27 Учреждение Российской академии наук Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН (ТИБОХ ДВО РАН) Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) и промежуточные соединения, используемые в этом способе

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2632668C2 (ru) * 2016-03-16 2017-10-09 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинона (спинохрома D) и промежуточные соединения, используемые в этом способе

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI530486B (zh) ４，４－二氟－３，４－二氫異喹啉衍生物之製造方法
US10202400B2 (en) Cortistatin analogues and syntheses thereof
CN111511357B (zh) 用于制备他品洛夫的方法
EP3663286A1 (en) Photosensitizer and derivatives and application thereof
KR890000094B1 (ko) [3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법
NZ183860A (en) Fluoroacylresorcin derivatives and pharmaceutical veterinary,herbicidal,and cosmetic compositions
JP5006311B2 (ja) 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法
CN106220507A (zh) 具有(1e,6e)‑1,7‑双‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑4,4‑二取代的庚‑1,6‑二烯‑3,5‑二酮结构骨架的化合物及其用途
JPH08501806A (ja) ５，８−ジヒドロナフトキノン誘導体の製造方法、新規の５，８−ジヒドロナフトキノン誘導体及び抗癌剤としてそれの用途
WO2008087666A1 (en) Preparative process for ether derivative of artemisinin
RU2478607C1 (ru) Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов)
KR101494055B1 (ko) 4,5,6,7-테트라클로로-3'',6''-다이하이드록시-2'',4'',5'',7''- 테트라요오도-3ｈ-스피로［이소벤조푸란-1,9''-잔텐］-3-온(로즈 벤갈) 및 관련 잔텐의 합성 방법
EP0074121B1 (de) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
CN106565657A (zh) 一种具抗肿瘤活性的橙皮素肉桂酸酯类化合物及其合成方法
CN106243003B (zh) 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
WO2009049493A1 (en) Preparation of seselin and its derivatives
RU2632668C2 (ru) Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинона (спинохрома D) и промежуточные соединения, используемые в этом способе
DE3007367C2 (de) 2-Alkyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
KR102004245B1 (ko) 환경친화적 탄소-탈당반응을 이용한 노라티리올의 제조방법
CN113929614B (zh) 一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用
RU2161160C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,8-ДИМЕТИЛ-2-ПИПЕРИДИНОМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРОТИАЗОЛО-[2,3-f]КСАНТИНА
CN107602483B (zh) 色瑞替尼中间体及其制备方法
Stecoza et al. Synthesis and characterization of new dibenzo [b, e] thiepine derivatives. I
CN104140376A (zh) 一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法
RU2577526C1 (ru) Способ получения алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов