KR890000094B1 - [3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 구조식 I을 갖는 신규[3H]-이미다조-[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 할로겐원자(즉, 브롬, 요오드 또는 양호하기는 염소 또는 불소), 탄소수 1-4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시(예를 들면, 메톡시), 그리고, 탄소소 1-4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로부터 선정된 1-3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐기 ; 또는 탄소수가 3-8, 바람직하게는 6인 시클로알킬기이고, R2는 탄소수가 1-4인 직쇄 및 측쇄 알킬 및 알케닐기로부터 선정된 1 또는 2개의 원자단이 질소에 결합되어 있을 수 있는 카르바모일기(예를들면, 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일기)을 나타낸다.
R'이 2 또는 3개의 할로겐원자로 치환된 알킬 또는 알케닐기일때, 상기 할로겐원자들은 서로 같거나 다를 수 있다. R1이 탄소수 1-4인 알콕시기(예 : 메톡시기(들))로 선택적으로 치환된 페닐기에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐기일때, R1은 예컨대 벤질 또는 P-메톡시벤질기를 나타낼수 있다.
구조식 I의 양호한 테트라진 유도체는 R1이 1 또는 2개의 할로겐원자(양호하기로는 염소, 불소 또는 브롬), 탄소수가 1-4인 알콕시기, 또는 페닐기[탄소수 1-4인 1 또는 2개의 알콕시기(양호하기로는 메톡시)에 의해 선택적으로 치환된것]에 의해 선택적으로 치환되고 탄소수가 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기 ; 탄소수 2-6인 알케닐기(양호하기로는 알릴) ; 또는 시클로헥실기인 화합물이다.
특히 양호한 테트라진 유도체는 R1이 할로겐원자(양호하기로는 염소 또는 불소)에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 탄소수 1-6(1-3이 양호함)을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 구조식 I의 화합물이다. 특히, R1은 메틸 또는 2-할로알킬(예를들면, 2-플루오로 에틸 또는 양호하기로는 2-클로로에틸)이 양호하다. 양호한 R2는 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기 (예를들면, 메틸카르바모일), 또는 모노알케닐카르바모일기이다.
본 발명에 따라서, R1및 R2가 상기 규정한 바와같은 구조식 I의 화합물은 하기 구조식 Ⅱ의 화합물을 하기 구조식 Ⅲ의 이소시아네이트와 반응시키므로써 제조된다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R2는 상기에서 정의한 바와 같으며, R3는 할로겐원자, 알콕시 및 페닐기(탄소수 1-4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시에 의해 선택적으로 치환된것)로부터 선정된 1-3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 알킬 또는 알케닐기 ; 또는 시클로알킬기이며, 단 R1은 상기 규정한 바와 같을 때이다. 반응은 0°-70℃(예, 주위온도)에서 무수 유기 용매(예를들면, 디클로로메탄 같은 염소화 알칸, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리드-2-온 또는 양호하기로는 헥사메틸포스포라미드)의 존재 또는 부존재하에서 될수 있다. 반응은 30일 동안 계속될 수 있다. 반응 혼합물에 빛을 차단하는 것이 양호하다.
구조식 Ⅱ의 화합물은 [Shealy Y.F.,[ Struck R.F., Holum L.B. 및 Montgomery J.A., J.Org. Chem. (1961), 26, 2396]에 기술된 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 구조식 Ⅲ의 화합물들은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.
구조식 I의 신규 테트라진 유도체는 암, 흑종, 육종, 임파종 및 백혈병에 대해 귀중한 항신성형(antineoplastic) 작용을 갖는다. 이 유도체는 게셔(Gesher) 등이 지은 Biochem. Phanmacol.(1981), 30, 89, 그리고 ADJ/PC 6A and M 5076(세망세 육종)]의 방법에 따라 0.5-16mg/kg을 쥐에 복강내 투여할 때 특히 TLX5(S) 임파종에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. "신규 항암 약품의 발전 방법"(Method of Development of New Anticancer Drugs ; NCI Monograph 45, 1977년 3월, 147-149 페이지, 국립 암 연구원, 베데스다, 미합중국)에 기술된 방법에 따라, 복강내, 뇌내 및 정맥내에 조직이식된 백혈병 L 1210 및 P 388에 대해 상기 화합물은 2.5-10mg/kg의 투여량에서 복강내 및 경구투여에 유효하였다.
상기와 비슷한 투여량에서 루이스(Lewis) 페암에 대해 1차 종양과 전이를 억제하였다. 생쥐의 B 16 흑종 및 C 38 종양(NCI Monograph 45, OP cit)에 대해, 상기 화합물 6.25-25mg/kg을 복강내 투여할 때 효과적이다. 또한 테트라진 유도체는 귀중한 이뮤노모듈러터리(immunomodulatory) 작용을 갖고 기관 조직이식 및 피부 조직이식 치료와 면역성 질환을 치료하는데 유용하다.
구조식 I 의 중요한 화합물은 다음과 같다 ; 8-카르바모일-3-메틸-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 A
8-카르바모일-3-n-프로필-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 B.
8-카르바모일-3-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 C.
3-(2-클로로에틸)-8-메틸카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 D.
8-카르바모일-3-(3-클로로프로필)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 E.
8-카르바모일-3-(2, 3-디클로로프로필)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 F.
3-알릴-8-카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4- 온 G.
3-(2-클로로에틸)-8-디메틸카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 H.
3-(2-브로모에틸)-8-카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 I.
3-벤질-8-카르바모일-[3H]-이미다조[5,1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 J.
8-카르바모일-3-(2-메톡시에틸)-[3H]-이미다조[5,1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 K.
8-카르바모일-3-시클로헥실-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 L.
8-카르바모일-3-(P-메톡시벤질)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 M.
화합물 A∼D, 특히 C가 중요하다. 알파벳 A∼M은 본 명세서에서 해당하는 화합물의 참고번호이다.
다음 실시예에서는 본 발명에 따른 구조식 I 화합물의 제조방법을 나타내고, 참고 실시예에서는 중간체의 제조방법을 예증한다.
[실시예 1]
화합물 A
4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(500mg)를 메틸 이소시아네이트(3.0ml)에 현탁시킨후 주위온도에서 21일동안 어두운 곳에서 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르에 희석한후 여과하였다. 잔류물을 무수 메탄올로 즉시 세척한후, 다시 무수 디에틸 에테르로 세척한다음 주위온도 및 어두운곳에서 공기 건조시켜 융점이 210℃ (160℃-210℃에서는 비등이 시작되고 검은 색으로 변함)인 엷은 갈색의 미세결정 고체 형태로서 8-카르바모일-3-메틸-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 36.8 ; H, 3.10 ; N, 44.2% ; C6H6N6O2
이론치 : C, 37.1 ; H, 3.09 ; N, 43.3%]
[실시예 2]
화합물 B
4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(300mg)을 무수 디클로로메탄(10ml)에 현탁시킨 다음 과량의 n-프로필 이소시아네이트로 처리하였다. 반응혼합물을 주위온도 및 어두운 곳에서 30일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한후, 잔류물을 무수 디에틸 에테르로 즉시 세척한 다음, 주위온도 및 어두운 곳에서 공기건조하여 융점이 167℃(비등)인 엷은 핑크색 분말 형태로서 8-카르바모일-3-n-프로필-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(102mg)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 43.4 ; H, 4.57 ; N, 38.0% ; C8H10N6O2
이론치 : C, 43.2 : H, 4.53 ; N, 37.8%]
[실시예 3]
화합물 C
4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(300mg)를 무수 디클로로메탄(10ml)에 현탁시킨 후 2-클로로에틸 이소시아네이트(1.0ml)를 첨가하였다. 반응혼합물을 주위온도 및 어두운 곳에서 30일동안 교반하였다. 이와같이 해서 얻어진 크림색 현탁액을 여과하고, 그 잔류물을 무수 디에틸 에테르로 즉시 세척한 후, 어두운 곳에서 공기 건조하여 융점이 158℃(심하게 분해)인 8-카르바모일-3-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(483mg)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 34.7 ; H, 3.01 ; N, 34.9% ; C7H7ClN6O2
이론치 : C, 34.7 ; H, 2.91 ; N, 34.7%]
상기 과정을 반복하여 융점이 164-165℃(분해)인또다른다형태(polymorph)의
Figure kpo00003
카르바모일-3-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온을 얻었다.
실시예 4
화합물 A
에틸 아세테이트(20ml)와 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(1.37g)의 현탁액을 메틸 이소시아네이트(7.0g)로 처리한후 실온 및 어두운 곳에서 그리고 밀폐용기안에서 3주동안 교반하엿다. 그 결과 생성된 고체를 여과분리한후, 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 212℃(비등)인 크림색 고체 형태로서 8-카르바모일-3-메틸-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(1.9g)을 얻었다. 이 물질을 3개의 서로 다른 용매조성물로 재결정하여 3개의 서로다른 생성물을 얻었으며, 각 생성물은 IR 스펙트럼이 약간 다르다. 3개의 생성물들은 다형태의 8-카르바모일-3-메틸-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온이었다. (i)아세톤과 물의 혼합물(3 : 1 V/V)로부터 무색 침상 물질을 얻었다. ν max 3410, 3205, 1758, 1730 및 1678cm-1, 융점 212℃(비등).
(ii)아세톤과 물의 혼합물(3 : 1 V/V)로부터 미색 결정질을 얻었다. ν max 3430, 3200, 1740 및 1675cm-1, 융점 212℃(비등).
(iii)뜨거운 물로부터 과립상 고체를 얻었다. ν max 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 및 1640cm-1, 융점 215(비등)(200℃부터 흑색으로 변함).
[실시예 5]
화합물 B
아세토니트릴(20ml)과 4[5]-디아조이미다졸-5-[4]-카르복사미드(1.37g)의 현탁액을 n-프로필 이소시아네이트(6.5g)로 처리한후 실온 및 어두운 곳에서, 그리고 밀폐된 용기안에서 3주동안 교반하였다. 그결과 생성된 핑크색 고체를 여과분리한후, 디에틸 에테르로 세척한 다음 물과 아세톤의 혼합물(1 : 4 V/V)로 재결정화하여 융점이 170-172℃(비등)인 8-카르바모일-3-n-프로필-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(1.6g)을 얻었다. 재결정화된 모액을 농축하여 똑같은 생성물(0.2g)을 더 얻었다.
[실시예 6]
화합물 C
에틸 아세테이트(30ml)와 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(1.0g)의 현탁액을 2-클로로에틸 이소시아네이트(3.3ml)로 처리한후, 그 혼합물을 주위온도 및 어두운 곳에서, 6일동안 교반하였다. 반응혼합물을 디에틸 에트로로 희석한후 생성된 고체를 여과하여 무색 고체로서 융점이 164-165℃(분해)인 8-카르바모일-3-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(1.6g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 34.5 : H, 2.88 ; N, 34.5 ; Cl, 14.6% ; C7H7ClN6O2
이론치 : C, 34.65 ; H, 2.91 ; N, 34.65 ; Cl, 14.61%]
[실시예 7]
화합물 C
디클로로메탄(158㎖)과 N-메틸피롤리드-2-온(8.3ml)의 혼합물에 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(5.0g)이 현탁된 현탁액을 2-클로로에틸 이소시아네이트(16.7ml)로 처리한후, 그 혼합물을 주위온도 및 어두운 곳에서 14일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르로 희석하여 생성된 고체를 여과 분리한후 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 164-165℃(분해)인 자색 고체로서 8-카르바모일-3-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(6.3g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 34.7 ; H, 2.95 ; N, 34.5 ; Cl, 14.4% ; C7H7ClN6O2
이론치 : C, 34.65 ; H, 2.91 ; N, 34.65 ; Cl, 14.61%]
[실시예 8]
화합물 C
에틸 아세테이트(2175ml)와 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(145g)의 현탁액을 2-클로로에틸 이소시아네이트(478.5ml)로 처리한 다음, 빛이 없는 상태에서 그리고 30℃에서 2일동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 융점이 166℃인 복숭아색 고체로서 8-카르바모일-3-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(250g)을 얻었다.
[실시예 9]
화합물 A
디클로로메탄(70ml)와 N-메틸피롤리드-2-온(3.5ml)의 혼합물에 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(2.2g)이 현탁된 교반 현탁액을 메틸 이소시아네이트(7.0ml)로 처리한 다음 주위 온도에서 4주동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하여 생성된 고체를 여과 분리하여 융점이 202-203℃(분해)인 엷은 자색 고체로서 8-카르바모일-3-메틸-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(2.38g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 36.8 ; H, 2.94 ; N, 43.1% ; C6H6N6O2
이론치 : C, 37.11 ; H, 3.14 ; N, 43.3%J
상기 생성물을 아세토니트릴에 용해한후 여과하고 그 여액을 농축건조한 다음 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하여 다형태의 8-카르바모일-3-메틸-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온을 얻었다. 이 물질은 융점이 약 200℃(분해)인 오렌지색 고체이었다.
[원소분석 : C, 37.4 ; H, 3.26 ; N, 43.5%]. 디메틸설폭사이드-D6에서의 NMR 스펙트럼은 상기 엷은 자색 고체와 같으나, IR스펙트럼(KBr 디스크)는 약간차이가 있다.
[실시예 10]
화합물 D
5.35δ(J=1.5, 8Hz) 및 5.20δ(J=1.5, 10Hz)에서 이중 이중선 그리고 4.88δ(J=5.5)에서 이중선].
[실시예 14]
화합물 H
무수 에틸 아세테이트(57ml)와 4[5]-디아조-5[4]-디에틸카르바모일이미다졸(1.59g) ; 하기 참고실시예에서 제조된것)의 용액을 2-클로로에틸 이소시아네이트(6.36g)로 처리한후 실온 및 어두운 곳에서 24시간 동안 교반하였다. 과량의 2-클로로에틸 이소시아네이트를 제거하기 위해서 용액을 35℃의 진공과 0.1mmHg에서 각각 증발하였다. 잔류 액체는 실리카겔에서의 중압(中壓) 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제된 후 에틸 아세테이트와 아세토니트릴의 혼합물(4 : 1 V/V)로 용출시켜 융점이 114-116℃인 무색 결정질로서 3-(2-클로로에틸)-8-디메틸-카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.82g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 39.7 ; H, 3.95 ; N, 30.8 ; C9H11ClN6O2
이론치 : C, 39.9 ; H, 4.10 ; N, 31.0%]
[실시예 15]
화합물 I
헥사메틸포스포라미드(4ml)와 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(1.0g)의 교반 현탁액을 2-브로모에틸 이소시아네이트(4.5ml)로 처리한 다음 주위온도 및 어두운 곳에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르로 희석한후 생성된 고체를 여과분리한 다음 무수 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 156-157℃(분해)인 무색고체로서 3-(2-브로모에틸)-8-카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.17g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 29.5 ; H, 2.36 ; N, 29.1 ; Br, 27.3%]C7H7BrN6O2
이론치 : C, 29.3 ; H, 2.46 ; N, 29.3 ; Br, 27.8%]
[실시예 16]
화합물 J
출발물질로서 2-브로모에틸 이소시아네이트 대신 적당량의 벤질이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 15와 똑같은 방법에 의해, 융점이 176-177℃인 황갈색 고체로서 3-벤질-8-카르바모일-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.83g)을 제조하였다.
[원소분석 : 실측치 : C, 53.3 ; H, 3.66 ; N, 31.0 ; Cl12H10N6O2
이론치 : C, 53.3 ; H, 3.73 ; N, 31.1%]
[실시예 17]
화합물 K
아세토니트릴(5ml)과 4[5]-디아조이이다졸 5[4]-카르복사미드(0.3g)의 현탁액을 2-메톡시에틸 이소시아네이트(0.5g)로 처리한후, 그 혼합물을 45°-47℃ 및 어두운 곳에서 24시간 동안 교반하여다. 그 결과 형성된 고체를 여과분리하고 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 145-147℃(분해)인 조생성물 8-카르바모일-3-(2-메톡시에틸)-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.45g)을 얻었다.
생성물은 아세톤 수용액으로 재결정화되어 핑크색 로제테(rosettes)를 형성하거나, 디메틸 설폭사이드 수용액으로 재결정화되어 융점이 164-165℃인 무색 침상을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 40.4 ; H, 4.20 ; N, 35.2 ; C8H10N6O2
이론치 : C, 40.34 ; H, 4.20 ; N, 35.2%]
[실시예 18]
화합물 L
아세토니트릴(10ml)과 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(0.3g)의 현탁액을 시클로헥실 이소시아네이트(1.0g)로 처리한 다음, 그 혼합물을 60℃ 및 어두운 곳에서 3일 동안 교반하였다. 그 결과 형성되 고체를 여과분리한후 에탄올과 0.880 암모니아 수용액(100 ; 0.5 V/V ; 20ml)로 10분동안 세척하여 융점이 196℃(비등)인 8-카르바모일-3-시클로헥실-[3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.015g)을 얻었다.
[실시예 19]
화합물 J
아세토니트릴(10ml)과 4[5]-디아조이미다졸-5[4]-카르복사미드(0.4g)의 현탁액을 벤질 이소시아네이트(0.6g)로 처리한후, 그 혼합물을 60℃ 및 어두운 곳에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각 및 여과하여 융점이 187-188℃(비등)인 엷은 핑크색 고체로서 3-벤질-8-카르바모일-[3H]-이미다조[5,1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.75g)을 얻었다.
[실시예 20]
화합물 M
4[5]-디아조이미다졸-5[4]카르복사미드(0.1g), P-메톡시벤질이소시아네이트(0.4g)과 아세토니트릴(5ml)의 현탁액을 60℃ 및 어두운 곳에서 4시간 동안 교반하였다. 그 결과 형성된 엷은 핑크색 고체를 여과분리한 후 차거운 디에틸 에테르로 반복세척하여 융점이 180-182℃(비등)인 8-카르바모일-3(P-메톡시벤질)-[3H]-이미다조[5,1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온(0.23g)을 얻었다.
[실시예 21]
상기 실시예와 똑같은 방법에 의해, 5-아미노-4-알릴카르바모일 이미다졸로부터 5-디아조-4-알릴카르바모일이미다졸을 거쳐 8-(N-알릴카르바모일)-(2-클로로에틸)-[3H]-이미다조[5,1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온을 얻었다. (I.R.1750CM-1; NMR(DMSO-d6) : 다중선3.96, 5.06 및 5.84ppm ; 삼중선 4.60 및 6.2ppm : 단일선 8.78ppm)
5-아미노-4-알릴카르바모일이미다졸은 염화 티탄으로 산화하므로써 5-니트로-4-알킬카르바모일이미다졸(융점 218-220℃)로부터 제조되었다.
[참고 실시예]
(i) 5-니트로이미다졸-4-카르복실산(2.0g)과 오염화인(2.67g)의 혼합물을 120℃의 기름 중량에서 1시간동안 교반 및 가열하였다. 그 결과 형성된 황색 슬러리를 60℃/0.1mnHg에서 30분동안 증발하여 융점이 249-251℃(분해)인 황색 고체로서 1, 6-디니트로-5H, 10H-디이미다조[1, 5-a ; 1', 5'-d]피리진-5, 10-디온(1.90g)을 얻었다. [νmax(KBr 디스크)1750cm-1; m/e 278(M+)].
윈다우스 [windaus, Bey., 1923, 56, 684]와 기레바[Gireva, Chem Abs. 59, 1622e]에서는 똑같은 방법을 이용하여 "5-니트로이미다졸-4-카르보닐클로라이드"를 생성한다.
(ii) 디메틸이 수용액(25% w/v ; 60ml)을 0°-5℃로 냉각한후, 똑같은 온도에서 1, 6-디니트로-5H, 10H-디이미다조[1, 5-a : 1', 5'-d]피라진-5, 10-디온(6.0g)으로 교반과 동시에 소량씩 첨가하여다. 그 결과 형성된 짙은 자색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 50°/10mmHg에서 증발한 후 농축염산으로 첨가하여 산성화하여 오렌지색 용액을 얻었다. 이 용액을 에틸 아세테이트(7×200ml)로 추출하고 혼합된 추출액을 황산 황산마그네슘으로 건조한후 증발하여 황색 고체(6.6g)을 얻었다. 이 고체를 톨루엔(50ml)으로 연화하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 193-195℃인 황색 결정질로서 5[4]-니트로-4[5]-디메틸카르바모일이미다졸(2.53g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 38.9 ; H, 4.23 ; N, 30.4 ; C7H8N4O3)
이론치 : C, 39.1 ; H, 4.38 ; N, 30.4%]
(iii) 무수 디메틸포름아마이드(32ml)와 5[4]-니트로-4[5]-디메틸카르바모일이미다졸(1.62g)의 용액을 산화백금(0.32g)으로 처리한 다음 대기압 및 실온에서 수소존재하에 교반하였다. 3시간후 수소(710ml)를 완전 흡수시켰다. 혼합물을 목탄으로 처리한 다음 규조토를 통해 여과하였다. 암갈색을 50℃/0.1mmHg에서 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 연화하여 융점이 179-181℃인 암갈색 결정질로서 조생성물 5[4]-아미노-4[5]-디메틸카르바모일이미다졸(1.75g)을 얻었다. [ν max(KBr 디스크) 1595cm1; NMR(DNSO-d6) : 3.2 및 7.0δ에서 Singlet]. 상기 조생성물을 콜로이드 백금으로 오염되었으며 더 정제하지 않고 다음단계에서 사용되었다.
(iv) 물(5.7ml)과 질산나트륨(0.79g)의 교반 용액을 5°-10℃까지 냉각한 후 같은 온도에서 초산 수용액(1M ; 17.6ml)과 5[4]-아미노-4[5]-디메틸카르바모일이미다졸(1.75g)의 용액을 5분동안 적가하였다. 그 결과 형성된 용액을 에틸 아세테이트(4×40ml)로 추출하고, 혼합 추출액을 황산마그네슘으로 건조한후 30℃/10mmHg에서 증발시켜 융점이 101-103℃(분해)인 오렌지색 결정질로서 4[5]-디아조-5[4]-디메틸카르바모일이미다졸(1.59g)을 얻었다.
[원소분석 : 실측치 : C, 42.6 ; H, 4.17 ; N, 41.4 ; C6H7N5O
이론치 : C, 43.6 ; H, 4.27 ; N, 42.4%]

Claims (1)

  1. 하기 구조식 Ⅱ의 화합물을 하기 구조식 Ⅲ의 이소시아네이트와 반응시켜 하기 구조식 I의 [3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R1은 할로겐원자, 탄소수 1-4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 그리고, 탄소스 1-4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로부터 선정된 1-3의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 알케닐기 ; 또는 탄소수 3-8의 시클로알킬기이고, R2는 탄소수가 1-4인 직쇄 및 측쇄 알킬 및 알케닐기로부터 선정된 1 또는 2개의 원자단이 질소에 결합되어 있을 수 있는 카르바모일기이며, R3는 할로겐원자, 탄소수 1-4인 직쇄 또는 측쇄알콕시, 그리고, 탄소수, 1-4인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기로부터 선정된 1-3의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄알킬, 또는 알케닐기 ; 또는 탄소수 3-8의 시클로알킬이다.
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