HU186107B - Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives - Google Patents
Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186107B HU186107B HU822708A HU270882A HU186107B HU 186107 B HU186107 B HU 186107B HU 822708 A HU822708 A HU 822708A HU 270882 A HU270882 A HU 270882A HU 186107 B HU186107 B HU 186107B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- imidazo
- tetrazin
- carbamoyl
- isocyanate
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on-vegyületek, valamint azokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására.
A találmány szerinti (3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,- 5
-3,5-tetrazin-4-on vegyületek az I általános képlettel mutathatók be. A képletben
R' jelentése legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-vagy alkenilcsoport, és az alkilcsoport 1—2 halogénatommal 10 (bróm-, jód- vagy — előnyösen — klór- vagy fluoratommal), egy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, vagy adott esetben
1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubszti- >5 tuált fenilcsoporttal helyettesített lehet, vagy R1 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése karbamoil-csoport, amely nitrogénatomján egy vagy két, legfeljebb 4 szénato- 20 mos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoporttal helyettesített lehet, például metil-karbamoil- vagy dimetil-karbamoilcsoport.
Ha R'jelentése két halogénatommal helyettesi- 25 tett alkilcsoport, a halogénatomok azonosak vagy különbözők lehetnek. R1 jelenthet például benzilvagy p-metoxi-benzil-csoportot. A cikloalkil-csoport előnyösen 6 szénatomos.
A 2932305. számú német szövetségi köztársasá- 30 gi szabadalmi leírás azolo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on-származékokat, elsősorban imidazo-tetrazinokat ismertet, azonban ezek karbamoil-csoportot nem tartalmaznak, és nincs daganatellenes hatásuk. 35
Az I általános képletü tetrazin-származékok közül azok előnyösek, amelyek képletében R1 jelentése 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egy vagy két halogénatommal (előnyösen klór-, fluor- vagy 40 brómatommal), vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy 2—5 szénatomos al- 45 kenilcsoport, előnyösen allilcsoport, vagy ciklohexilcsoport.
Különösen előnyösek azok az I általános képletü tetrazin-származékok, amelyek képletében R1 jelentése 1—5 szénatomos, előnyösen 1—3 50 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal helyettesített alkilcsoport, például metil- vagy 2-halogén-alkil-, például 2-fluor-etil- vagy — 55 előnyösen — 2-klór-etil-csoport,
R2 jelentése előnyösen karbamoilcsoport, vagy mono-alkil-karbamoil-, például metil-karbamoil-, vagy monoalkenil-karbamoil-csoport.
A találmány szerint az I általános képletü vegyületek II általános képletü vegyületek — a képletben R2 jelentése a fent megadott — és III általános képletü izocianátok — amelyek képletében R1 jelentése a fent megadott — reagáltatásával állíthatók elő.
A reakció oldószer nélkül, vagy vízmentes szerves oldószerben, például klórozott alkánban, így diklórmetánban, vagy etilacetátban, acetonitrilben, N-metil-2-pirrolidonban, vagy előnyösen hexametil-foszforsav-triamidban, 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten hajtható végre. A reakcióidő 30 napig terjedhet. A reakcióelegyet célszerű fénytől elzárva kezelni.
AII általános képletü vegyületek előállítására az irodalomból ismert eljárások, például Shealy Y. F., Struck R. F., Holum L. B. és Montgomery J. A. eljárása [J. Org. Chem. (1961) 26, 2396] alkalmazhatók vagy adaptálhatók.
A III általános képletü vegyületek előállítása ugyancsak irodalomból ismert eljárások alkalmazása vagy adaptálása útján történhet.
Az I általános képletü új tetrazin-származékok értékes anti-neoplasztikus hatással, például karcinoma-, melanoma-, szarkóma-, limfóma- és leukémia-ellenes aktivitással rendelkeznek. Különösen hatásosnak bizonyultak egereken 0,5—16 mg/kg testsúly napi dózisban, intraperitoniálisan adagolva a Gescher és mtsai által leírt [Biochem. Pharmacol. (1981) 30, 89] TLX5/S] limfóma, valamint az ADJ/PC6A és az M5076 jelű szarkómák ellen. Intraperitoniális, intracerebrális vagy intravénás úton beoltott L1210 jelű leukémia, valamint a „Methods of Development of New Anticancer Drugs (NCI Monograph 45, 1977. március, 147—149. oldalak, National Cancer Institute, Bethesda, United States)”-ban leírt módon kifejlesztett leukémia ellen a találmány szerinti vegyületek 2,5—10 mg/kg testsúly dózisban mind intraperitoniális, mind per-orális adagolás esetén hatásosnak bizonyultak. Hasonló dózisokban mind a primer tumor, mind a metasztázis gátlása tapasztalható Lewis-féle tüdőkarcinoma esetén. Egereken kiváltott B16 melanoma és C38 tumor esetén (lásd korábban idézett NCI Monograph 45) a vegyületek 6,25—25 mg/kg testsúly dózisokban bizonyultak hatásosnak intraperitoniális adagolás mellett.
A találmány szerinti tetrazin-vegyületek továbbá értékes immun-modulátor hatással is rendelkeznek, így szervátültetések és bőrátültetések esetén, valamint immunológiai betegségek kezelésére is alkalmazhatók.
Az I általános képletü vegyületek közül a legfontosabbak az alábbiak:
A 8-karbamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on
B 8-karbamoil-3-(n-propiI)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l ,2,3,5-tetrázin-4-on
C 8-karbamoil-3-(2kIór-etil)-(3H)-imidazo[5, l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on
D 3-(2-kIór-etil)-8-(metil-karbamoil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on E 8-karbamoil-3-(3-klór-propil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on
F 8-karbamoil-3-(2,3-diklór-propil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on
G 3-allil-8-karbomoil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on
H 3-(2-klóretil)-8-(dimetil-karbamoil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on
-2186107
I 3-(2-brómetÍI)-8-karbamoil-{3H)-imidazo[5, l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on
J 3-benziI-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,1-dJ-l ,2,3,5-tetrazin-4-on
K8 8-karbamoíl-3-(2-metoxi-etil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on
L 8-karbamoil-3-ciklohexil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazín-4-on
M 8-karbamoil-3-(4-metoxi-benzil)-(3H)-imidazo[5,l-dj-l,2,3,5-tetrazin-4-on
Különösen jelentősek az A és D vegyületek, kiemelkedő jelentőségű a C vegyület.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákban mutatjuk be, az intermedierek előállítását pedig a referencia-példában, anélkül, hogy a találmány körét a példákra korlátoznánk.
1. Példa
A vegyület
500 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 3,0 ml metil-izocianátban szuszpendálunk és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 21 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízmentes éterrel hígítjuk és szűrjük. A kiszűrt anyagot vízmentes metanollal, majd vízmentes éterrel gyorsan mossuk, és sötétben, szobahőmérsékleten, levegőn szárítjuk. A termék 198 mg 8-karbamoil-3-metiI-(3)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, világosbarna mikrokristályos szilárd anyag, mely 210 “’Con olvad (160—210 °C közt zsugorodik és sötétedik). Elemanalízis: Talált: C 36,8; H 3,10; N 44,2%; CéHeNíOz-re számított: C 37,1; H 3,09; N 43,3%.
2. Példa
B vegyület
300 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 10 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és fölös (n-propil)-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután sötétben, szobahőmérsékleten 30 napig keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot vízmentes éterrel gyorsan mossuk, és sötétben, szobahőmérsékleten, levegőn szárítjuk. A termék 102 mg 8-karbamoil-3-(n-propil)-(3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, halványrózsaszín por, mely 167 °C-on olvad (zsugorodással). Elemanalízis: Talált: C 43,4; H 4,57; N 38,0%; CeHioNsCb-re számított: C43,2; H 4,53; N 37,8%.
3. Példa
C vegyület
300 mg 4(5)-diazo-imidazoI-5(4)-karbonsav-amidot 10 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és 1,0 ml (2-klór-etil)-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután sötétben, szobahőmérsékleten 30 napig keverjük. Az így nyert krémszínű szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot vízmentes éterrel gyorsan mossuk és sötétben, levegőn szárítjuk. A termék 483 mg 8-karbamoii-3-(2-klór-etil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5,-tetrazin-4-on, krémszínű por, mely élénk bomlással 158 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 34,7; H 3,01; N 34,9%; CiH?ClN6O2-re számított: C 34,7; H 2,91; N 34,7%.
A fenti eljárás megismétlésével a 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-(3H)-imidazo[5, 1-dj-l,2,3,5-tetrazin-4-on másik polimorf formában is előállítható, mely bomlás közben 164—165 °C-on olvad.
4. Példa
A vegyület
1,37 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 20 ml etil-acetátban szuszpendálunk és hozzáadunk 7,0 g metil-izocianátot. A reakcióelegyet zárt edényben, sötétben, szobahőmérsékleten 3 hétig keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A termék 1,9 g 8-karbamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-I,2,3)5-tetrazin-4-on, krémszínű szilárd anyag, mely 212 °C-on olvad (zsugorodással).
E terméket három különböző oldószer-rendszerből átkristályosítva három különböző terméket kaptunk, melyek IR-spektruma kissé különbözött egymástól. Valószínűleg mindhárom termék a 8-kar bamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,1-dj-l, 2,3,5-tetrazin-4-on polimorf módosulata.
(i) Aceton és víz 3:1 térfogat-arányú elegyéből színtelen tűs anyagot kaptunk; tw 3410, 3205, 1758, 1730 és 1678 cm-1; olvadáspont 212 °C (zsugorodással).
(ii) Aceton és víz 1:3 térfogat-arányú elegyéből fehér mikrokristályos anyagot kaptunk; umax 3430, 3200, 1740 és 1675 cm-1; olvadáspont 210 °C (zsugorodással).
(iii) Forró vízből szemcsés szilárd anyagot kaptunk; uraax 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 és 1640 cm1; olvadáspont 215 °C (zsugorodással és 200 °C-tól sötétedéssel).
5. Példa
B vegyület
1,37 g 4(5)-diazo-imídazol-5(4)-karbonsav-amid 20 ml acetonitriles szuszpenziójához 6,5 g (n-propil)-izocianátot adunk és az elegyet zárt edényben, sötétben, szobahőmérsékleten 3 hétig keverjük. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel mossuk, és víz és aceton 1:4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A termék 8karbamoiI-3-(n-propil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, súlya 1,6 g, olvadáspontja 170—172 °C (zsugorodással). Az átkristályosítási anyalúg beszűkítése után további 0,2 g azonos termeket nyerünk. ___
6. Példa
C vegyület
1,0 mg 4(5)-diazo-imidazoi-5(4)-karbonsav-amid 3C ml etil-acetátos szuszpenziójához 3,3 ml (23
-3186107
-klór-etil)-izocianátot adunk és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 6 r.apig keverjük, majd éterrel hígítjuk és kivált szilárd anyagot szűrjük. A termék 1,6 g 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-(3H)-imidazo [5,1-dj-l ,2,3,5-tetrazín-4-on, színtelen szilárd anyag, mely 164—165 °C-on olvad (bomlás közben). Elemanalízis: Talált: C 34,5; H 2,88; N 34,5; Cl 14,6%; C7H?ClN6O2-re számított: C 34,65; H 2,91; N 34,65; Cl 14,61%.
7. Példa
C vegyület
5,0 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 158 ml diklór-metán és 8,3 ml N-metiI-2-pirrolidon elegyében szuszpendálunk, és 16,7 ml (2-klór-etil)-izocianát hozzáadása után sötétben, szobahőmérsékleten 14 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, és a kivált szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A termék 6,3 g 8-karbamoil-3-(2-kIór-etil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, bíbor árnyalatú szilárd anyag, mely bomlás közben 164—165 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 34,7; H 2,95; N 34,5; Cl 14,4%; C7H7ClN6O2-re számított: C 34,65; H 2,91; N 34,65; Cl 14,61%.
8. Példa
C vegyület
145 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 2175 ml etil-acetátos szuszpenziójához 478,5 ml 2-klór-etil)-izocianátot adunk és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 6 napig keverjük, majd éterrel hígítjuk és a kivált szilárd anyagot szűrjük. A ter-imidazo[5, l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, őszibarack színű szilárd anyag, mely 166 °C-on olvad.
9. Példa
A vegyület
2,2 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 70 ml diklór-metán és 3,5 ml N-metil-2-pirrolidon elegyében szuszpendálunk, és 7,0 ml metil-izocianátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 4 hétig keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és a kivált szilárd anyagot szűrjük. A termék 2,38 g 8-karbamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, halványpiros szilárd anyag, mely bomlás közben 202—203 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 36,8; H 2,94; N 43,1%; C6H6N6O2-re számított: C 37,11; H 3,14; N 43,3%.
A 8-karbamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, polimorf módosulatát kapjuk oly módon, hogy acetonitrilben oldjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot éterrel kiforraljuk. Ez a polimorf módosulat narancs-árnyalatú szilárd anyag, mely bomlás közben 200 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 37,4; H 3,26; N 43,5%. E vegyület hexadeutero-dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektruma azonos a fentebb leírt halványpiros anyagéval, míg KBrpasztillában felvett IR-spektrumaik kissé különbözők.
10. Példa
D vegyület
0,64 g nátrium-nitrit 4,6 ml vizes oldatát 5—10 °Cra hűtjük, és keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,00 g 5-amino-4-metilkarbamoiI-imidazol 14,3 ml mólos vizes ecetsavas oldatát. További 5 percig 5—10 °C-on keverjük, majd a sötétvörös oldatot 4x35 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott oldat nyers 4(5)-diazo-5(4)-metil-karbamoil-imidazolt tartalmaz, amely bomlékony és további tisztítás nélkül azonnal felhasználandó a következő lépésben.
A fenti módon előállított etil-acetátos 4(5)-diazo-5(4)-(metil)-(karbamoil)-imidazol oldathoz 4,3 ml (2-klór-etil)-izocianátot adunk és sötétben állni hagyjuk 1 napig. Az oldatot ezután 40 °C-on 10 Hgmm-en bepároljuk és a maradékot petroléterrel (forrpont 40—60 °C) kiforraljuk. Az így nyert 4,23 g narancs-színű gumiszerű anyagot etil-acetáttal (50 ml) kezeljük, szűrjük, és a szűrletet 40 °Con 10 Hgmm-en bepároljuk. A maradék 2,94 g narancsszínű gumiszerű anyagot közepes nyomású oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen, 4:1 térfogat-arányú etilacetát-acetonitril-eleggyel eluálva.
A termék 0,81 g 3-(2-klór-etil)-8-(metil-karbamoil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, bíborvörös szilárd anyag, mely bomlás közben 120—122 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 37,8; H 3,58; N 31,9%; C8H9ClN6O2-re számított: C 37,4; H 3,53; N 32,7%.
11. Példa
E vegyület
1,0 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 50 ml (vízmentes kálium-karbonáton szárított) etil-acetátban szuszpendálunk, majd 4,86 g 3-klór-propil-izocianátot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízmentes éterrel hígítjuk, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. A termék 1,05 g 8-karbamoil-3-(3-klórpropiI)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, rózsaszínű szilárd anyag, mely bomlás közben 153—154 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 37,1; H 3,42; N 32,7; Cl 13,8% C8H,ClN6O2-re számított: C 37,4; H 3,53; N 32,8; Cl 13,8%.
12. Példa
F vegyület
All. Példában leírtakhoz hasonló módon, de 3-klór-propil-izocianát helyett megfelelő mennyiségű (2,3-diklór-propil)-izocianátot alkalmazva 8-karbamoil-3-(2,3-diklór-propil)-(3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont állítunk elő piszkosfehér szilárd anyag formájában, mely bomlás közben 153—155 °-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 32,7; H 2,51; N 28,7 Cl 24,1%; CeHeCkNsO^re számított: C 33,1; H 2,77; N 28,9;C1 24,4%.
-4186107
13. Példa
G vegyidéi
Közvetlenül felhasználás előtt desztillált 4,5 ml allil-izocianáthoz keverés közben 1,0 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot, majd 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk, és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vízmentes dietil-éterrel hígítjuk. A kapott színtelen szilárd anyagot szűrjük és vízmentes dietil-éterrel mossuk. A termék 3-alIil-8-karba-moil-(3H)-imidazio[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, színtelen szilárd anyag, súlya 1,6 g, és 149— 150°C-on olvad. Umax (kálium-bromid pasztillában): 1730, 1675 cm-1; NMR (hexadeutero-dimetil-szulfoxidban): szingulettek <5 = 8,75; 7,67; és 7,60; kétszer kettős triplett <5 = 6,02 (J = 5,5; 8; és 10 Hz); kettős dublett <5 = 5,35 (J = 1,5; és 8 Hz) és <5 = 5,20 (J = 1,5; és 10 Hz); dublett <5 = 4,88 (J = 5,5 Hz).
14. Példa
H vegyidet
1,59 g 4(5)-diazo-5(4)-(dimetil-karbamoil)-imidazolt, melyet az 1. referencia-példa szerint állítunk eiő, 57 ml vízmentes etil-acetátban oldva 6,36 g (2-klór-etil)-izocianáttal kezelünk, majd az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. Az oldatot ezután 35 °C-on vákuumban bepároljuk, a fölös (2-klór-etil)-izocianát eltávolítására a bepárlást 0,1 Hgmm-en fejezzük be. A maradék folyadékot közepes nyomáson oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen, 4:1 térfogat-arányú etilacetát-acetonitril-eleggyel eluálva. A termék 0,82 g 3-(2-klór-etil)-8-(dimetil-karbamoil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, színtelen kristályos anyag, mely 114—116°C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 39,7; H 3,95; N 30,8%; C^HnClNóCb-re számított: C 39,9; H 4,10; N 31,0%.
15. Példa
I vegyület
1,0 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 4 ml hexametil-foszforsav-triamidos szuszpenziójához keverés közben 4,5 ml (2-bróm-etil)-izocianátot adunk, majd az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük és vízmentes éterrel mossuk. A termék 1,17 g 3-(2-bróm-etil)-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, színtelen szilárd anyag, mely bomlás közben 156— 157 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 29,5; H 2,36; N 29,1; Br 27,3%; C7H7BrN6O2-re számított: C 29,3; H 2,46; N 29,3; Br 27,8%.
16. Példa
J vegyület
A 15. Példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, de (2-bróm-etiI)-izocianát helyett megfelelő mennyiségű benzil-izocianátot alkalmazva 0,83 g
3-benzil-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont állítunk elő barnás-sárga szilárd anyag formájában, mely bomlás közben 176—177 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 53,6; H 3,66; N 31,0%; CuHioNáCb-re számított: C 53,3; H 3,73; N 31,1%.
17. Példa
K vegyület
0.3 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 5 ml acetonitriles szuszpenziójához 0,5 g 2-metoxi-etil-izocianátot adunk és az elegyet 45— 47 °C-on sötétben keverjük 24 óráig. A kapott szilárd anyagot leszűrve és dietil-éterrel mosva 0,45 g nyers 8-karbamoil-3-(2-metoxi-etil)-(3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont nyerünk, mely bomlás közben 145—147 °C-on olvad.
A terméket vizes acetonból átkristályosítva rózsaszínű rozetták, vizes dimetil-szulfoxidból átkristályosítva, színtelen tűk formájában nyerjük a tisz.ított terméket, mely bomlás közben 164— 165 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 40,4; H 4,20; N 35,2%; CsHioNíCh-re számított: C 43,34; H 4,20; N 35,2%.
18. Példa
L vegyület
0,3 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 10 ml acetonitriles szuszpenziójához 1,0 g ciklohexil-izocianátot adunk, és az elegyet sötétben 60 cC-on 3 napig keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és etanol és 0,880 vizes ammónia 100:0,5 térfogat-arányú elegyének 20 ml-ével 1 percig mossuk. A termék 0,015 g 8-karbamoiI-3-ciklohexil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4on, zsugorodás után 196 °C-on olvad.
19. Példa
J vegyület
0,4 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 10 ml acetonitriles szuszpenziójához 0,6 g benzil-izocianátot adunk, és az elegyet éjszakán át sötétben 60 °C-on keverjük. A reakeióelegyet ezután hűtjük és szűrjük. A termék 0,75 g 3-benzil-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, halvány rózsaszínű szilárd anyag, mely zsugorodás utál 187—188 °C-on olvad.
20. Példa
M vegyület
0,1 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 0,4 g (p-metoxi-benzil)-izocianát 5 ml acetonitriles szuszpenzióját sötétben, 60 °C-on 4 órán át keverjük. A kapott halvány rózsaszínű szilárd anyagot szűrjük, és hideg dietil-éterrel többször mossuk. A termék 0,23 g 8-karbamoil-3-(p-metoxi-benzil)(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, zsugorodás után 180—182 °C-on olvad.
-5186107
21. példa
Al előző példákban hasonló módon eljárva állítunk elő 8-(alIil-karbamoil)-3-(2-klóretil)-(3H)-imidazo-[5,I-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont [IR: 1750 cm-1; NMR (hexadeutero-dimetil-szulfoxidban): multiplettek 3,96; 5,06; és 5,84 ppm; triplettek 4,60; és 6,2 ppm; szingulett 8,78 ppmj. A szintézis
5-amino-4-(ailil-karbamoil)-imidazolból 5-diazo-4-(allil-karbamoil)-imdazolon keresztül történik. Az5-amino-4-(allil-karbamoil)-imidazolt 5-nitro-4-(alIil-karbamoil)-imidazol (olvadáspont 218— 22Q°C) titán-trikloridos redukciója útján állítjuk elő.
Referencia-példa (i) 2,0 g 5-nitro-imidazol-4-karbonsav és 2,67 g foszfor-pentraklorid keverékét keverés közben olajfürdőn 1 órán át 120 °C-on melegítjük. A kapott sárga ömledéket 60 °C-on és 0,1 Hgmm-en 30 percig bepároljuk. A termék 1,90 g 1,6-dinitro-5H,10H-diimidazo [l,5-a:l’,5’-d] pirazin-5,10-dion, sárga szilárd anyag, amely bomlás közben 249—251 °C-on olvad[Lmx (kálium-bromid pasztillában): 1750 cm-1; m/e 278/M*)].
Windaus (Berichte 1923, 56, 684) és Gireva (Chem. Abstr. 59, 1622e) azonos módszerrel dolgozva, terméküket „5-nitro-imidazol-4-karbonsavklorid”-ként írták le.
(ii) 60 ml 25 súly/tér fogat %-os vizes dimetilamin-oldatot 0—5 °-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten keverés közben 6,0 g l,6-dinitro-5H,10H-diimidazo [,5-a:l’,5’-d] pirazin-5,10-diont adagolunk hozzá részletekben. A keletkező sötétvörös oldatot 2 órán át keverjük, majd 50 °C-on és 10 Hgmm-en bepároljuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott narancsszínű oldatot 7 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék 6,6 g sárga szilárd anyagot 50 ml toluollai kiforraljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék 2,53 g 5(4)-nitro-4(5)-dimetilkarbamoil-imidazol, sárga kristályos anyag, mely 193—195 °C olvad. Elemanalízis: Talált: C 38,9; H 4,23; N 30,4%; C6H8N4O3-ra számított: C 39,1; H 4,38; N 30,4%.
(iii) 1,62 g 5(4)-nitro-4(5)-dimetilkarbamoilimidazol 32 ml vízmentes dimetil-formamidos oldatához 0,32 g platina-oxidot adunk, és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogén alatt rázatjuk. 3 óra alatt a hidrogén-felvétel teljes (TlO ml). Az elegyet ezután aktív szénnel kezeljük é£kovaföld szűrőn szűrjük. A sötétbarna szűrletet 5Ö°C-on és 0,1 Hgmm-en bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kiforraljuk. A termék 1,75 g nyers 5(4)-amino-4(5)-dimetil-karbamoil-imidazol, sötétbarna kristályos anyag, mely 179—181 °C-on olvad [Vmaxfkálium-bromid pasztillában): 1595 cm-i; NMR (hexadeutero-dimetil-szulfoxid-ban): szingulettek 3,2; és 7,0 ppm], és kolloid platinával szennyezett, de a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
(iv) 0,79 g nátrium-nitrit 5,7 ml vizes oldatát
5—10 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten
1,75 g 5(4)-amino-4(5)-dimetilkarbamoil-imidazol
17,6 ml 1 mólos vizes ecetsavval készített oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. A keletkezett oldatot 4 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és 30°C-on és 10 Hgmm-en bepároljuk. A termék 1,59 g 4(5)-diazo-5(4)-dimetilkarbamoil-imidazol, narancsszínű kristályos anyag, amely bomlás közben 101—103 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 42,6; H 4,17; N 41,4%; CéHzNjO-ra számított: C 43,6; H 4,27; N 42,4%.
A jelen találmány oltalmi körébe tartozik továbbá azon gyógyszerészeti készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű tetrazin-szánnazékot gyógyszerészeti hordozó-, bevonó- vagy egyéb adalékanyaggal együtttartalmaz. A klinikai gyakorlatban az I általános képletű vegyületek általában perorálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan, például intravénásán vagy intraperitoniálisan adagolhatók.
Gyógyszerészetileg hatásos anyagok kikészítési módszerei ismeretesek és a megfelelő formát az orvos vagy a gyógyszerész olyan tényezők figyelembevételével határozhatja meg, mint az elérni kívánt hatás, a beteg testsúlya, kora, neme és fizikai állapota, és a hatóanyag tulajdonságai. A készítmények a gyakorlatnak megfelelően szilárd vagy folyékony hígítószereket, nedvesítő- és csúsztatószereket, tartósítószereket, illatosító és színező anyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak.
A perorális adagolásra szánt szilárd készítmények közé tartoznak a préselt tabletták, pirulák, diszpergálható porok és graulátumok. E szilárd készítmények egy vagy több hatóanyagot legalább egy inért hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, burgonyakeményítővel vagy tejcukorral keverve tartalmaznak. A készítmények az általános gyakorlatnak megfelelően az inért hígítókon kívül további adalékanyagokat, például csúsztatószereket, mint magnézium-sztearát, is tartalmazhatnak.
A perorális adagolásra szánt folyékony készítmények közé tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek ismert inért hígítószereket, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Ezen inért hígítószereken kívül ezek a készítmények további adalék-anyagokat, például nedvesítő- és szuszpendáló szereket, például polivinil-pirrolidont, továbbá édesítő-, illatosító-, aroma- és tartósító anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti, perorális adagolásra szánt készítmények közé tartoznak továbbá az abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulák is, amelyek egy vagy több hatóanyagot hígítóik) és egyéb adalékanyagok) hozzáadásával vagy anélkül tartalmazzák.
A vaginális alkalmazásra szánt szilárd készítmények közé tartoznak az ismert módon kialakított pesszáriumok, melyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.
A rektális alkalmazásra szánt készítmények közé tartoznak az ismert módon elkészíthető kúpok, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti, parenterális adagolásra szánt készítmények közé tartoznak a steril vizes, vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók.
-6186107
Alkalmazható nem vizes oldó- illetve szuszpendálószerek például a polietilén-glikol, dimetil-szulfoxid, növényi olajok, például olívaolaj és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Ezen készítmények ugyancsak tartalmazhatnak adalékanyagokat, például tartósító- nedvesítő-, emulgálóés diszpergáló szereket. Sterilizálásuk baktériumszűrőn való szűréssel, vagy besugárzással, vagy valamely sterilezőszernek a készítményhez való adagolásával oldható meg. Ugyancsak előállíthatók steril szilárd készítményként is, mely közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy más steril injektálható közegben oldandó fel.
A készítmények hatóanyag-tartalma különböző lehet, szükséges azonban, hogy az a kívánt hatás eléréséhez megfelelő hatóanyagdózist biztosítsa. Természetesen különböző adagolási egységek nagyjából egyidőben is alkalmazhatók. Általában az injekciós adagolásra kerülő készítmények legalább 0,025 súly% hatóanyagot, a perorális adagolásra kerülő készítmények legalább 0,1 súly% hatóanyagot kell tartalmazzanak. Az alkalmazott dózis függ a kívánt gyógyászati hatástól, az adagolás módjától és a kezelés időtartamától.
Az I általános képletű tetrazinszármazékok rosszindulatú sejtburjánzások, például karcinoma, melanoma, szarkóma, limfóma és leukémia általában napi 0,1—200, előnyösen napi 1—20 mg/kg testsúly dózisokban alkalmasak.
Az alábbi készítmény-példák illusztrálják a jelen találmány szerinti gyógyszerészeti készítményeket.
1. Készítmény-példa
Parenterális adagolásra alkalmas oldat készíthető az alábbi összetevők felhasználásával: 8-karbamoil-3-/2-klór-etil/-/3H/-imidazo[5, l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on 1,0 g
Dimetil-szulfoxid 10 ml
Arachis olaj 90 ml
A 8-karbamoiI-3(2-kIóretil)-(3H)-imidazo[5,1 -d]l,2,3,5-tetrazin-4-ont a dimetil-szulfoxidban oldjuk és hozzáadjuk az arachis olajat. A kapott oldatot aszeptikus körülmények közt 10 ml-es ampullákba szétosztjuk, az ampullákat lezárjuk. 10 ampullát kapunk, mindegyik 100 mg 8-karbamoil-3-(2-klóretiI)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-ont tartalmaz.
Hasonló, parenterális adagolásra alkalmas oldatokat tartalmazó ampullák hasonló módon állíthatók elő más I általános képletű vegyületek felhasználásával is.
2. Készítmény-példa
Pe'orális adagolásra alkalmas kapszulákat állítunk elő oly módon, hogy 8-karbamoil-3-(2-klóretiI)-<3H)-imidazo[5,1 -dj-1,2,3,5-tetrazin-4-ont 2-es méretű zselatin kapszulákba mérünk be, 10 mgot kapszulánként.
Hasonló kapszulák állíthatók elő más, I általános képletű vegyületek, illetve más, alkalmas méretű kapszula felhasználásával is.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű (3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on-származékok — ebben a képletbenR1 jelentés legfeljebb 5 szénatomos, egyenes 40 vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, és az alkilcsoport egy-két halogénatommal, egy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szub 45 sztituált fenilcsoporttal helyettesített lehet, vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport; ésR2 3 jelentés karbamoil-csoport, amely nitrogénatomján egy vagy két, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 50 alkenilcsoporttal helyettesített lehet — azzal jellemezve, hogy II általános vegyületet — a képletben R2 jelentése a fent megadott — III általános képletű izocianáttal reagáltatunk — ebben a képletben R' jelentése a fent megadott —. 55
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 adott esetben klór-, fluor- és/vagy brómatommal vagy egy metoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcso- 60 port és R2 az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 a fenti megadott, olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R1 ebben az 65 igénypontban megadott.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 8-karbamoil-3-(I—4 szénatomos alkil)-(3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot (1—4 szénatomos alkil)-izocianáttal reagáltatunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 8-karbamoil-3(2-bróm-, illetve 2-klór-etil)-(3H)-imidazo [5,1 -d] -1,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot (2-bróm-, illetve 2-kIór-etil)-izocianáttal reagáltatjuk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3-(klór-etil)-8-(metil-karbamoil)-3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-5(4)-(metil-karbamoiI)-imidazolt (2-klór-etil)-izocianáttal reagáltatunk.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3-allil-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot allil-izoc anáttal reagáltatunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-ciklohexil-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,1 -d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazoI-5(4)-karbonsav-amidot ciklo-hexil-izocianáttal reagáltatunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-benzil-8-karbamoil-(3H)-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazoI-5(4)-karbonsav-amidot benzil-izoc anáttal reagáltatunk.-7186107
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-karbamoil-3-(p-metoxí-benzil)-(3H)-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on előállítására azzal jellemezve, hogy 4(5)-diazo-imidazoI-5(4)-karbonsav-amidot (p-metoxi-benzil)-izocianáttal reagáltatunk.
- 10. Eljárás hatóanyagként I általános képletű (3H)-imidazo[5,l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on-származékot — R1 és RJ az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanya5 got a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival készítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8125791 | 1981-08-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186107B true HU186107B (en) | 1985-06-28 |
Family
ID=10524141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822708A HU186107B (en) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5843975A (hu) |
| KR (1) | KR890000094B1 (hu) |
| AT (1) | AT380256B (hu) |
| AU (1) | AU571430B2 (hu) |
| BE (1) | BE894175A (hu) |
| CA (1) | CA1197247A (hu) |
| CH (1) | CH655114A5 (hu) |
| DE (2) | DE19975037I2 (hu) |
| DK (1) | DK161147C (hu) |
| ES (1) | ES515176A0 (hu) |
| FI (1) | FI73434C (hu) |
| FR (1) | FR2511679A1 (hu) |
| GB (1) | GB2104522B (hu) |
| GE (1) | GEP19960641B (hu) |
| GR (1) | GR76863B (hu) |
| HU (1) | HU186107B (hu) |
| IE (1) | IE53408B1 (hu) |
| IL (1) | IL66606A (hu) |
| IT (1) | IT1152505B (hu) |
| LT (1) | LT2436B (hu) |
| LU (1) | LU84347A1 (hu) |
| LV (2) | LV5511A3 (hu) |
| NL (2) | NL192739C (hu) |
| NZ (1) | NZ201668A (hu) |
| OA (1) | OA07174A (hu) |
| SE (1) | SE448543B (hu) |
| SU (1) | SU1447284A3 (hu) |
| UA (1) | UA5971A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA826120B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2125402B (en) * | 1982-08-17 | 1985-11-13 | May & Baker Ltd | New tetrazine derivatives |
| FR2531958B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-10-31 | May & Baker Ltd | Nouveaux derive |
| US4517182A (en) * | 1983-05-24 | 1985-05-14 | Warner-Lambert Company | 3-(Haloethyl)-4-oxopyrazolo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide composition |
| GB8616125D0 (en) * | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| CA2552095A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of temozolomide |
| CA2594477C (en) | 2005-01-21 | 2016-07-12 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
| JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8329711B2 (en) | 2007-10-23 | 2012-12-11 | Msd K.K. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
| PE20091101A1 (es) * | 2007-12-18 | 2009-07-26 | Pharminox Ltd | AMIDAS DE ACIDO 3-SUBSTITUIDO-4-OXO-3,4-DIHIDRO-IMIDAZO[5,1-d] [1,2,3,5-TETRACINA-8-CARBOXILICO Y SU EMPLEO |
| KR20110111383A (ko) * | 2008-11-24 | 2011-10-11 | 리라이언스 라이프 사이언시스 프라이빗. 리미티드 | 테트라진 유도체의 제조 방법 |
| US8481503B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents |
| JP2012530775A (ja) | 2009-06-23 | 2012-12-06 | ファーミノックス リミテッド | ３−置換−８−置換−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５−テトラジン−４−オン化合物及びその使用 |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
| US20140271657A1 (en) | 2011-10-12 | 2014-09-18 | Children's Medical Center Corporation | Combinatorial compositions and methods of treating hemoglobinopathies |
| AU2017233898B2 (en) | 2016-03-15 | 2022-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
| KR101847342B1 (ko) * | 2017-05-08 | 2018-04-11 | (주)센텍코리아 | 웨어러블 체지방 연소량 측정기 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2932305A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
-
1982
- 1982-08-05 OA OA57766BISD patent/OA07174A/xx unknown
- 1982-08-12 IL IL66606A patent/IL66606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 IE IE2026/82A patent/IE53408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 IT IT22938/82A patent/IT1152505B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-08-23 DK DK377882A patent/DK161147C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 JP JP57144902A patent/JPS5843975A/ja active Granted
- 1982-08-23 FR FR8214461A patent/FR2511679A1/fr active Granted
- 1982-08-23 SE SE8204817A patent/SE448543B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 HU HU822708A patent/HU186107B/hu unknown
- 1982-08-23 AU AU87493/82A patent/AU571430B2/en not_active Expired
- 1982-08-23 NZ NZ201668A patent/NZ201668A/en unknown
- 1982-08-23 NL NL8203286A patent/NL192739C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 UA UA3482389A patent/UA5971A1/uk unknown
- 1982-08-23 ZA ZA826120A patent/ZA826120B/xx unknown
- 1982-08-23 KR KR8203774A patent/KR890000094B1/ko active
- 1982-08-23 CH CH5007/82A patent/CH655114A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 DE DE1999175037 patent/DE19975037I2/de active Active
- 1982-08-23 AT AT0319182A patent/AT380256B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 SU SU823482389A patent/SU1447284A3/ru active
- 1982-08-23 CA CA000409950A patent/CA1197247A/fr not_active Expired
- 1982-08-23 FI FI822921A patent/FI73434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 ES ES515176A patent/ES515176A0/es active Granted
- 1982-08-23 GB GB08224155A patent/GB2104522B/en not_active Expired
- 1982-08-23 BE BE0/208860A patent/BE894175A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 GR GR69093A patent/GR76863B/el unknown
- 1982-08-23 DE DE19823231255 patent/DE3231255A1/de active Granted
- 1982-08-23 LU LU84347A patent/LU84347A1/fr unknown
-
1993
- 1993-06-19 LV LV930621A patent/LV5511A3/xx unknown
- 1993-09-29 LT LTRP1286A patent/LT2436B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 GE GEAP19931653A patent/GEP19960641B/en unknown
- 1993-12-03 LV LV931303A patent/LV5621A3/xx unknown
-
1999
- 1999-04-01 NL NL990010C patent/NL990010I2/nl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260291A (en) | Tetrazine derivatives | |
| HU186107B (en) | Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives | |
| US4608383A (en) | Cardioactive pyrazole and imidazole aryloxypropanolamines | |
| PT760819E (pt) | Derivado dicarbonilicos triciclicos | |
| EP0686636A1 (en) | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| EP1467994A1 (de) | Pteridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung | |
| KR910009934B1 (ko) | 카르바모일-2-피롤리디논 화합물 | |
| JPS6366182A (ja) | テトラジン誘導体 | |
| JPS63141980A (ja) | 縮合複素環式テトラヒドロアミノキノリノール | |
| WO1992015310A1 (de) | Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone | |
| US4021554A (en) | 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives | |
| NO177749B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner | |
| EP0415303B1 (en) | Pyrido [2,3-b][1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5(6H)-ones and -thiones and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| EP0174833A2 (en) | Triazoloquinoline derivatives | |
| US4291032A (en) | Thiazolo(3,2-C)benzoxazine derivatives | |
| EP0024582A1 (de) | Benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4556657A (en) | 6-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrroles useful as tranquillizing and anticonvulsant agents | |
| EP2592085B1 (en) | Thiazolo[3,2-a][1,3]diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as anticonvulsant agents and method for their preparation | |
| CN118119618A (zh) | 一种杂芳环类化合物及其应用 | |
| IE43551B1 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| DE2253107A1 (de) | Triazolothienodiazepin-verbindungen | |
| CH657855A5 (fr) | Derives de la tetrazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0008045A1 (de) | (1,2)-Anellierte 7-Phenyl-1,4-benzodiazepinderivate und deren Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| IL32739A (en) | 2,6-bis-(di-(hydroxyalkyl)-amino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2640975A1 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: CANCER RESEARCH CAMPAIGN TECHNOLOGY LTD., GB |