SE448543B - /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma - Google Patents

Description

lll b! 'J1 40 443 54-3 ler 3 till 8, företrädesvis 6 kolatomer.

Föredragna tetrazinderivat med den allmänna formeln I är sådana, vari Rl representerar en rak- eller grenad alkyl- grupp innehållande 1 till 6 kolatomer, eventuellt substituerad med en eller två halogenatomer (företrädesvis klor, fluor eller brom) eller med en alkoxigrupp innehållande l till 4 kolatomer, Wöreträdesvis metoxi) eller med en fenylgrupp (eventuellt sub- stituerad med en eller två alkoxigrupper innehållande från 1 till 4 kolatomer, företrädesvis metoxi), eller Rl representerar en alkenylgrupp innehållande 2 till 6 kolatomer (företrädevis allyl) eller en cyklohexylgrupp. _ ' Speciellt föredragna tetrazinderivat är sådana med den allmänna formeln I, vari Rl representerar en rak- eller grenad alkylgrupp innehållande från 1 till 6 kolatomer och i synnerhet från l till 3 kolatomer, osubstituerad eller substituerad med en halogenatom, företrädesvis klor eller fluor. R1 representerar speciellt en metyl- eller 2-haloalkyl-,exempelvis 2-fluoretyl eller företrädesvis 2-kloretyl, grupp.

R2 representerar företrädesvis en karbamoylgrupp eller en monoalkylkarbamoy1~, exempelvis metylkarbamoyl, eller monoalkenyl- karbamoylgrupp.

Föreliggande uppfinning innefattar även alkalimetall-, exemeplvis natrium-, salter av föreningarna med den allmänna for- meln I, vari R1 representerar en väteatom och R2 har ovan angiven betydelse, och närhelst sammanhanget tillåter avses med referen- sen till föreningarna med den allmänna formlen I i föreliggande framställning att innefatta nämnda salter. Salterna är speciellt användbara som mellanprodukter.

Enligt en sida av föreliggande uppfinning framställdes före- ningarna med den allmänna formeln I, vari R har ovan angiven är annat betydelse och R1 än väte, genom omsättning av en före- zMnß 2 med den allmänna formeln: II 'R (vari R2 har ovan angiven betydelse) med ettísocyanat med den allmänna formeln: Rsnco 11 1 40 448 54-5 vari R3 representerar en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp in- nehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan grupp är eventuellt substituerad med en till tre substítuenter utvalda bland halogenatomer, alkoxi-, alkyltío-, alkylsulfinyl- och alkylsulfonylgrupper och fenylgrupper, som är osubstituerade eller substituerade med en eller flera grupper valda bland alkoxi- och alkylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och nitro- grupper eller representerar en cykloalkylgrupp innehållande från 3 till 8 kolatomer. ler närvaro av ett vattenfritt orgniskt lösningsmedel, exempel- Reaktionen kan utföras i frånvaro el- vis ett klorerat alkan, exempelvis diklormetan, eller etylace- tat, acetonítril, Q-metylpyrrolid-2-on eller företrädesvis hexametylfosforamid, vid en temperatur av mellan 00 och 70°C, exempelvis vid omgivningstemperatur. Reaktionen kan fortgå i upp till 30 dygn. Ljus bör företrädesvis utestängas från reak- tionsblandningen.

Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram- ställdes föreningarna med den allmänna formeln I, vari R har ovan angiven betydelse och R1 är annat än väte, genom omsättning av en förening med den allmänna formeln: R2 N r r Nh/N lin Y O 7" IV (vari R2 har ovan angiven betydelse) eller ett alkalimetall- salt, exempelvis natrium, därav, med en förening med den allmänna formeln: Rsx a v vari R3 har ovan angiven betydelse och X representerar syrares- ten av en reaktiv ester, exempelvis en halogenatom (exempelvis klor) eller en svavelsyra- eller sulfonsyraesterrest, exempel- vis en metoxisulfonyloxi-, metansulfonyloxi- eller toluen-p- sulfonyloxigrupp. När RS meln V representerar en haloalkyl-, haloalkenyl- eller halo- alkynylgrupp är syraresten av en reaktiv ester representerad med X utvald bland de som är kända för att ej vara mindre reaktiva i en förening med den allmänna for- _; Ul PJ Lfl 40 448 545 än halogenatomsubstituenten i R allmänna formeln V representerar en halogenatom användes före- 3. När_X i en förening med den trädesvis ett alkalimetallsalt av föreningen med den allmänna formeln IV, och när X i en förening med den allmänna formeln V representerar en halogenatom och R3 är en haloalkyl-, halo- alkenyl- eller haloalkynylgrupp, vari halogenatomen är densam- ma som den som representeras av X, användes företrädesvis ett överskott av díhaloföreningen med den allmänna formeln V. Om- sättningen av en förening med den allmänna formeln IV eller alkalimetallsalt därav med en förening med den allmänna for- meln V, vari R3 och X har ovan angiven betydelse, kan utföras i ett lämpligt vattenfrítt inert organiskt lösningsmedel, exem- pelvis diklormetan, acetonitril eller Q-metylpyrrolid-2-on eller blandningar därav, vid en temperatur av från O°C till 120°C,och när en förening med den allmänna formeln IV användes i närvaro av ett syrabíndande medel, exempelvis ett alkalime- tallkarbonat eller -vätekarbonat, exempelvis av natrium eller kalium.

Som en ytterligare sida av uppfinningen framställdes före- ningar med den allmänna formeln I, vari R1 representerar en väte- atom och R2 har ovan angiven betydelse genom omsättning av en förening med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna formeln: ~~~-- -- _ _ _ R4Nco i vi vari R4 representerar en alkalimetallatom (exempelvis natrium) eller en skyddsgrupp, såsom en bensyl- eller p-metoxibensyl- grupp, åtföljt av när R4 representerar en skyddsgrupp ersätt- ning av skyddsgruppen med en väteatom i den sålunda erhållna föreningen med den allmänna formeln: Rz /Äï>F'N=>N N | v11 \/ N N \ Rs o . 2 _ vari R har ovan angiven betydelse och Rs representerar en skyddsgrupp, såsom en bensyl- eller p-metoxibensylgrupp genom IU fe.

LH 40 448 5433 i och för sig kända metoder. Omsättning av en förening med den allmänna formeln_II med en förening med den allmänna for- meln VI, vari R4 representerar en skyddsgrupp, kan utföras sa- som tidigare beskrivits i anslutning till omsättning av en före- ning med den allmänna formeln II med en förening med den all- männa formeln III. Omsättning av en förening med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna formeln VI, vari R4 lämpligt inert organiskt lösningsmedel, exempelvis etanol, acetonitril eller Q-metylpyrrolidon, eventuellt i närvaro av en syra vid en temperatur av från 00 till lZ0°C. Gruppen R5 i föreningar med den allmänna formeln VII, vari RS har ovan an- representerar en alkalimetallatom, kan åstadkommas i ett given betydelse, kan ersättas med en väteatom genom i och för sig kända förfaranden till bildning av en förening med den allmänna formeln IV.

Föreningar med den allmänna formeln II kan framställas ge- nom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfa- randen, exempelvis förfaranden som beskrives av Shealy Y.F., Struck R.F., Holum L.B. och hbntgomeryxJ.A., J. Org.Chem. (1961), gâ, 2396.

Föreningar med den allmänna formeln III, V och VI kan framställas genom applikation eller tillämpning av i och för sig kända förfaranden.

Med uttrycket "i och för sig kända förfaranden" såsom det användes i föreliggande framställning avses förfaranden som hittills använts eller beskrivits i litteraturen.

De nya tetrazinderivaten med den allmänna formeln I besit- ter värdefull antineoplastisk aktivitet, exempelvis mot karci- nom, melanom, sarkom, lymfom och leukemier. De har visat sig speciellt aktiva på möss i dagliga doser om mellan 0,5 och 16 mg/kg kroppsvikt administrerade intraperitonealt gentemot TLX5(S) lymfom enligt proceduren av Gescher et al, Biochem.

Pharmacol. (1981), åg, 89, och ADJ/PC6A och M5076 (reticulum cell sarcoma). Gentemot leukemi Ll2l0 inympat intraperitonealt, intracerebralt och intravenöst och P388 enligt den procedur som beskrives i "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977. sid. l47~l49, National Cancer Institute, Bethesda, United States) var föreningarna aktiva både intraperitonealt och oralt vid doser av mellan 2,5 och mg/kg djurkroppsvikt. Inhibering av både primär tumör och :(1 40 448 545 metastas erhölls gentemot Lewis lung-karcinom vid likadana doseringar. Gentemot B16 melanom och C38 fumör på möss (NC1 Monograph 45, 32 gig.) var föreningarna aktiva interperitone- alt vid doser av mellan 6,25 och 25 mg/kg djurkroppsvíkt.

Tetrazínderivaten besitter även värdefulla immunodula- torisk aktivitet och är användbara vid behandling av transplan- tation av organ och hud och vid behandling av immunologiska sjukdonar, Väsentliga individuella föreningar med den allmänna for- meln l innefattar följande: 8-karbamoyl-3-metyl-[3fi]~imidazo[3,l-d]-1,2,3,5-tetra- zin-4-on A 8-karbamoyl-3-n-propyl-lïflj-imidazolš,1-d]- l,2,3,5-tetrazin-4-on 7 B s-karbamøyiéšïkz-kiøretyi)-[gg]-imidaz0¿3,1-a7- ' l,2,3,S-tetrazin-4-on ,C 3-(Z-kloretyl)-8-mety1karbamoyl-[3§]-imídazo- [S,1-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on D 8~karbamoyl-3-(3-klorpropyl)-[3§]~imidazn- [B,l-dj-1,2,3,5-tetrazin-4-on E 8-karbamoyl-3-(2,3-díklorpropyl)-[3fl7- imidazo[5,l-4]-1,2,5,5-tetrazin-4-on F 3-allyl-8-karbamoyl-[3§]-imidazojä,l-d]- 1,2,3,5-tetrazin-4-on G 3-(2-kloretyl)-8-dimetylkarbamoy1- [sgj-imidazofšni-dj-ifl,sß-terrazin-fl-on H 3-(Z-brometyl)-8-karbamoyl-[3§]-imidazo- [S,l-Q]-l,2,3,5-tetrazin-4-on I 3~bensyl-8-karbamoyl-[3§]-imidazo[5,l-d]- l,2,3,5-tetrazin-4~on J 8-karbamoyl-3~(2-metoxietyl)-[3fl]-imidazo- 13,1-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on K 8-karbamoyl~3-cyklohexyl-[3§]-imidazo[3,1-d]- _l,Z,3,S~tetrazin-4-on och L 8-karbamoy1-3-(2-metoxibensyl)-[3§]-imidazo- (3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on M Föreningarna A och D och i synnerhet C är av speciell be~ tydelse.

ZÛ 40 7 av 448 543 Bokstäverna A tí1l.M är tilldelade föreningarna för att underlätta referens därtill senare i framställningen.

Följande exempel illustrerar framställningen av förening- ar med den allmänna formeln I enligt föreliggande uppfinning och referensexemplet därefter illustrerar framställningen av mellanprodukter.

EXEMPEL~ 1 Förening A g 4[E]-diazoimidazol-511]-karboxamid (500 mg) suspendera- des i metylisocyanat (3,0 ml) och omrördes i mörkret vid omgiv- ningstemperatur i 21 dygn. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med vattenfri dietyleter och filtrerades. Återstoden tvättades snabbt med vattenfri metanol, sedan med vattenfri di- etyleter och torkades i luft i mörkret vid omgívningstemperatur till bildning av 8-karbamoyl-3-metyl-[Bg]-imídazo/3,1-d]- 1,2,3,5-tetrazin-4~on i form av ett ljusbrunt, mikrokristal- lint fast ämne (198 mg), smp. 2l0°C (med effervescens och mörk- ning från 16o° :iii z1o°c).- zeiementaranalysz erhållenz C,36,8; H,3,10; 44,2%; CÖHÖNÖOZ motsvarar: C,37,l; H,§09; N,43,sa7; EXEMPEL 2' forening B 4[S]-díazoimídazol-S[Ä]-karboxamíd (300 mg) suspenderades i vattenfri diklormetan (10 ml) och behandlades med ett över- skott n-propylisocyanat. Reaktionsblandningen omrördes sedan i mörkret vid omgivningstemperatur i 30 dygn. Reaktionsbland- ningen filtrerades därefter och återstoden tvättades snabbt med vattenfri dietyleter och torkades i luft i mörkret vid omgivningstemperatur till bildning av 8-karbamoyl-5-n- propyl-[3§7-imidazo[B,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (102 mg), i form av ett blekrosa pulver, smp. l67°C (med effervescence)- [Élementaranalysz erhållen C,43,4; H,4,57; N,38,0%; C8H10N60Z motsvarar: C,43,2; H,4,53, N,37,8å]. çxßnpet 3 Förening C 4[É]diazoimídazol-5[Ä]-karboxamid (300 mg) suspenderades 40 448 543 8 i vattenfri diklormetan (10 ml) och Z-kloretylisocyanat (1,0 ml) tillsattes. vid omgivningstemperatur i 30 dygn.

Reaktionsblandningen omrördes därefter i mörkret i Den sålunda erhållna kräm- färgade suspensionen filtrerades och återstoden tvättades snabbt med vattenfri dietyleter och torkades i luft i mörket till bildning av 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[3§]-imidazo[É,l-d]- l,2,3,5-tetrazin-4-on (483 mg) i form av ett krämfärgat pulver, smp. lS8°C (under kraftig sönderdelning). [E1ementaranalys: funnet: C, 34,7; H,3,0l; N,34,9%; C7H7ClN602 motsvarar: C,34,7; H,2,91; N,34,7å7.

Upprepníng av ovanstående procedur har även givit 8-karba- moyl-3-(Z-kloretyl)-[šfl]-imidazo[B,l-d]-1,Z,3,5-tetrazin-4-on i en annan polymorf form, smp. 164-l65°C (under sönderdelning).

EXEMPEL 4 förening A En suspension av 413]-diamfinüdazoP5[Ä]-karboxamid (1,37 g) i etylacetat (20 ml) behandlades med metylisocyanat (7,0 g) och omrördes i ett slutet kärl i mörker vid rumstemperatur i 3 veckor. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av 8-karbamoyl-3-metyl'[3fl]-imída- zo[É,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (1,9 g) i form av ett kräm- färgat fast ämne, smp. (med effervescence).

Detta material återkristaliserades ur tre olika lösnings- medelssystem till bildning av tre olika produkter, vilka vardera hade något olikartat IR-spektrum. tagligen samtliga polymorfer av 8-karbamoyl-3-metyl-[ÉQI-imidazo [É,1-Q]-1,2,3,5-tetrazin-4-on. 7 (i) Färglösa nålar erhölls från en 3:1 vol/vol blandning av aceton och vatten, Q max 3410, 3205, 1758, 1730 och 1678 cm_1, smp. Zl2°C (med effervescence). (ii) Vita mikrokristaller erhölls från en 1:3 vol/vol bland- 3430, 3200, 1740 och 1615 cm* De tre produkterna var an- ning av aceton och vatten, Qnmx smp. 2l0°C (med effervescence). (iii) Ett granulärt fast ämne erhölls ur hett vatten, ianax 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 och 1640 cm_l, smp. 215°C (med effervescence) (mörknande från 200°C).

ZS 40 448 543 ßxsmm s Eëzsaäntë _ En suspension av 413]-diazoimidazol-S14]-karboxamid (l,37 g) i acetonitril (20 ml) behandlades med n-propylisocyanat (6,5 g) och omrördes i ett slutet kärl i mörker vid rumstemperatur i tre veckor. Det bildade rosafärgade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med dietyleter och återkristalliserades ur en bland- ning av vatten och aceton (1:4 vol/vol), till bildning av 8- karbamoyl-3-n-propyl-[3fi]-imidazo[3,l-d]-l,2,3,S-tetrazin-4-on (1,6 g), smp. 170-l7Z°C (med effervescence). Genom koncentra- tion av modervätskan från återkristallisatíonen erhölls en ytterligare kvantitet (0,2 g) av samma produkt.

EXEMPEL 6 Förening C En suspension av 4[S]-diazoimidazol-514]-karboxamid (1,0 g) i etylacetat (30 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (3,3 ml) och blandningen omrördes i mörker vid omgivningstemperatur i 6 dygn. Reaktionsblandningen utspäddes därefter med dietyl- eter, och det erhållna fasta ämnet filtrerades av till bildning av s-karbamoyi-z-fiz-kioretyi)-[s_n7-imidazo[s,1-d_7-1,2,3,s- tetrazin-4-on (1,6 g) i form av ett färglöst fast ämne, smp. 164-l65°C (under sönderdelning). lïlementaranalysz funnet: C,34,5; H,2,88; N,34,5; Cl,l4,6%; C7H7ClN6O2 motsvarar: c,z4,6s; H,z,91; N,34,6s; c1,14,61%._7.

EXEMPEL 7 Förening C En suspension av 4[Q7-díazoimidazol-5[47-karboxamid (5,0 g) i en blandning av diklormetan (158 ml) och §-metylpyrrolid-2- -on (8,3 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (l6,7 ml), och blandningen omrördes i mörker vid omgivningstemperatur i 14 dygn. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med vatten- fri dietyleter, och det erhållna fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av 8-karbamoyl-3-(2- kloretyl)-[Bg]-imídazo[S,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (6,3 g), i form av ett med purpurstänk färgat fast ämne, smp. 164- 165°C (under sönderdelning). [Elementar-analys: funnet: C, 34,7; H,2,95; N,34,5; C1,l4,4%; C7H7ClN602 motsvarar: C,34,65; 40 w 10 448 543 H,2,91; N,34,65; C1,l4,6lå7. §š§MPEL 8 Förening C En suspension av 4[S]-díazoimidazol-5Zljekarboxamíd (145 g) i etylacetat (2175 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat [478,5 ml) och omrördes vid SODC under utestängning av ljus i två dygn. Blandningen filtrerades sedan till bildning av 8- karbamoyl~3-(2-kloretyl)-[3§7-ímidazo[B,1-d]- 1,2,3,5»tetrazin-4-on (250 g), i form av ett persikofärgat fas: ämne, smp. 166°c. I EXEMPEL 9 Förening A En omrörd suspension av 413]-diazoimidazol-5/4/-karboxa~ mid (2,2 g) i en blandning av diklormetan (70 ml] och §-metyl- pyrrolid-2-on (3,5 ml) behandlades med metylisocyanat (7,0 ml) och omrördes vid omgivningstemperatur i 4 veckor. Blandningen utspäddes med dietyleter och det erhållna fasta ämnet avfil- trerades till bildning av 8-karbamoyl-3-metyl-[3§]-imidazo- [B,1~d]-1,2,3,5-tetrazin~4-on (2,38 g) i form av ett blekpur- purfast ämne, smp. 202-20306 (under sönderdelning). [Elemen- taranalys: funnet: C,36,8; H,2,94; N,43,l%; C6H6N602 motsvarar: C,37,ll; H,3,l4; N,43,3%]. _ En polymorf form av 8-karbamoyl-3~mety1-[ÉQI-imidazolš,l- d]~l,2,3,5-tetrazin-4-on erhölls gencm upplösning av detsamma i acetonitril, filtrering, koncentrering av filtratet vid torr- het och sönderdelning av erhållen återstod med dietyleter.

Detta material föreligger i form av ett orangefläckat fast ämne, smp. ca 200°C (under sönderdelning). lhlementaranalysz C,37,4, H,3,Z6; N,43,S1]. Dess NMR~spektrum i dimetylsulfoxid-D6 var identiskt med det för ovannämnda blekpupurfasta ämne, men dess IR-spektrum (KBr disc) uppvisade vissa skillnader.

EXEMPEL 10 _ Förening D * En omrörd lösning av natrmmnitrit (0,64 g) i vatten (4,6 ml) kyldes till 50-l0°C och behandlades droppvis vid denna tempera- tur med en lösning av 5~amino-4-metylkarbamoylimidazol (1,00 g) g_________ ___ ___ , _ .....~._...._, ., ,,....-_._i. .._,_ . 40 “ 448 543 i en vattenlösning av ättiksyra (lM; 14,3 ml) under 5 minuter.

Omröring-upprätthölls vid So-10°C i S minuter. Den mörkröda lösningen.extraherades med etylacetat (4 x 35 ml) och de kom- binerade extraktet torkades över magnesiumsulfat.- Den bilda- de lösningen innehöll rå 4[í]-diazo-5[Ä]-metylkarbamoylimidazol, som var instabil och omedelbart användes för nästa steg utan ytterligare rening.

Lösningen av 4[5]-diazo-SÅÄJ-metylkarbamoylimidazol i etylacetat framställd såsom beskrives ovan behandlades med 2-kloretylisocyanat (4,3 ml) och tilläts stå i mörker i 1 dygn.

Lösningen indunstades sedan vid 40°C/10 mm Hg och återstoden sönderdelades med petroleumeter (kpt. 400-60°C) till bildning av ett orangefärgat gummi (4,23 g). Detta gummi behandlades s med etylacetat (50 ml) och filtrerades, och fíltratet indunsta- des vid 40°C/10 mm Hg till bildning av ett organgefärgat gummi (2,94'g). medeltryck på sílíkagel under elueríng med en blandning av etyl- acetat och acetonitril (4:1 vol/vol) till bildning av 3-(2- kloretyl)-8-metylkarbamoy1-[BH]-imidazo[5,l-Q]-1,2,3,5-tetra- zin~4-on (0,8l g)i form av ett purpurfärgat fast ämne, smp. l20~l2Z°C (under sönderdelning). Åblementaranalysz funnet: C,37,3; H,3,5É; N,3l,9%; C8H9C1N602 motsvarar: C,37,4, H,3,53; N,32,7à]. r Detta gummi renades genom kolonnkromatografi under EXEMPEL ll Förening E En suspension av 4[&]-diazoimidazo1~51%]-karboxamid (1,0 g) i etylacetat (S0 ml; torkat över vattenfritt kaliumkarbonat) behandlades med 3-klorpropylisocyanat (4,86 g), och blandningen omrördes vid omgivníngstemperatur i 3 dygn. Reaktionsblandning- en utspäddes sedan med vattenfri dietyleter, och det bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med vattenfri dietyl- eter till bildning av 8-karbamoyl-3-(3-klorpropyl)-[3H]-imida- zo[5,l-dj-l,2,3,S-tetrazin-4-on (l,05 g) i form av ett rosa- färgat fast ämne, smp. 153-l54°C (under sönderdelning). [Ele- mentaranalys: funnet: C,37,1; H,3,42; N,32,7; Cl,l3,8%; C H ClN 0 8 9 6 2 motsvarar: C,37,4; H,3,53; N,32,8; Cl,l3,8å]. 40 12 448 543 EXEMPEL 12 Förening F Genom att förfara på samma sätt som beskrivits tidigare i exempel ll men utbyte av 3-klorpropylísocyanatet använt som utgångsmaterial mot lämplig kvantitet av 2,3-diklorpropylisof cyanat framställdes 8-karbamoyl-3-(2,3-diklorpropyll-[3§]- imídazo[5,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on i form av ett smutsvitt fast ämne, smp. 153-l55°C (under sönderdelning). [E1ementar- analys: funnet: C,32,7; H,Z,5l; N,Z8,7; Cl,24,1%; C8H8C12N602 motsvarar: C,33,0; H,2,77; N,28,9; Cl,24,4å].

EXEMPEL 13 förening G Omrört allylisocyanat (4,5 ml, återdestíllerat omedelbart före användning) behandlades med 415]-díazoimidazol-5[Å]-kar- boxamid (1,0 g) och sedan med hexametylfosforamid (20 ml).

Blandningen omrördes vid omgívningstemperatur i mörker i 18 timmar, varefter den utspäddes med vattenfri díetyleter och filtrerades. Det bildade färglösa fasta ämnet tvättades med vattenfri dietylefer :iii bildning av s-ai1y1-s-karbam0y1-¿3g7- imidazo[5,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-on (1,6 g) i form av ett färg- 1öst fast ämne, smp. 149-1so°c. [\)max (KBrgaisc): 1730, 1615 cm_1; NMR i DMSO-dö; singletter vid 8,75, 7,67 och 7,606: dub- bel-dubbeltriplett vid 6,026 (J=5,5, 8, l0Hz), dubbel-dubblett vid 5,356 (J=l,5, 8 Hz) och 5,20 6 (J=l,5, l0Hz) och dubblett vid 4,886 (J=5,5)].

EXEMPEL 14 Förening H En lösning av 415]-diazo-5[ß]-dimetylkarbamoylímidazol (l,59 g; framställd såsom beskrives i referensexempel l nedan) i torrt etylacetat (57 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat (6,36 g) och omrördes vid rumstemperatur i mörker i 24 timmar.

Lösningen indunstades sedan i vakuum vid 35°C, slutligen vid 0,1 mm Hg för avlägsnande av överskott 2-kloretylisocyanat.

Den kvarvarande vätskan renades sedan genom kolonnkromatografi vid medeltryck på silíkagel under eluering med en blandning av etylacetat och acetonitril (4:1 vol/vol, till bildning av 3-(2- kloretyl)-8-dimetylkarbamoyllßfij-imidazo[S,l-d]-1,2,3,5-tetra~ 40 13 448 545 zín-4-on (0,82 g) i form av färglösa kristaller, smp. ll4rll6°C. [blementaranalysz funnet: C,39,7; H,3,95; N,30,8%; CQHIICINÖOZ motsvarar: C,39.9; H,4,l0; N,3l,0%].

EXEMPEL_ 15 Forening I En omrörd suspension av 4[&]-diazoimidazo1-SZÄI-karboxamid (1,0 g) i hexametylfosforamid (4 ml) behandlades med 2-brom- etylisocyanat (4,5 ml) och blandningen omrördes i mörker vid omgivningstemperatur i 2 dygn. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med vattenfri dietyleter, och det bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med vattenfri díetyleter till bild- ning av 3-(2-brometyl)-8-karbamoyl-[3fi]~imidazo[5,l-d]-1,2,3,5- tetrazin-4-on (l,l7 g) i form av ett färglöst fast ämne, smp. 156-1S7°C (med sönderdelntng). [E1ementarana1ys: funnet: C,29,5; N,2,36; N,29,l; Br,27,3%; C7H7BrN6O2 motsvarar: C,29,3; H,2,46; N,29,3; Br,27,8å]. ' EXEMPEL 16 Genom att förfara på samma sätt som beskrivits ovan i exem- pel 15 men utbyte av 2-brometylisocyanatet använt som utgångs- materíal mot lämplig kvantitet bensylisocyanat framställdes 3-bensyl-8-karbamoyl-[3§]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,83 g] i form av ett hudfärgat fast ämne, smp. 176-177°C (under sönderdelning). [Elementaranalysz funnet: C,53,6; H,3,66; I N,3l,0%; CIZHIONÖOZ motsvarar: C,53,3; H,3,73; N,3l,lï].

EXEMPEL 17 Förening K En suspension av 4[S]-diazoimidazol-511]-karboxamid (0,3 g) i acetonitril (5 ml) behandlades med 2-metoxietylisocyanat (0,5 g) och blandningen omrördes vid mellan 450 och 470C i mör- ker i 24 timmar. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av rått B-karbamoy1-3- -(2-metoxietyl)-[3§]~imidazo[3,l-d]-l,Z,3,5-tetrazín-4-on (o,45 g), smp. 145-l47°C (med sönderdelning).

Produkten renades genom återkristallisation ur vatten- aceton till bildning av rosa rosetter eller från vatten-dimetyl- ZS 40 _ 14 448 543 sulfoxíd till bildning av färglösa nålar, smp; 164-l65°C (med sönderdelning). [Elementaranalysz C,40,4; H,4,20; N,35,2%; C8H10N603 motsvarar: C,40,34; H,4,Z0; N,35,2%].

EXEMPEL 18 Förening L Z En suspension av 4[E]~diazoimidazol-5[l]-karboxamid (0,3O g) i acetonitril (10 ml) behandlades med cyklohexylisocynat (1,0 g) och blandningen omrördes vid 60°C i mörker i 3 dygn. Det bil- dade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med en blandning av etanol och 0,880 vatten-ammoniak (100:0,S vol/vol; 20 ml) i en minut till bildning av 8-karbamoyl-3-cyk1ohexyl-[3fi]- imidazo[S,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,015 g), smp. 196°C (med effervescence). 7 EXEMPEL 19 Förening J En suspension av 4[5]-diazoimidazol-S13]-karboxamid (0,4 g) i acetonitril (10 ml) behandlades med bensylisocyanat (0,6 g), och blandningen omrördes vid 60°C i mörker över natten. Reak- tionsblandningen kyldes sedan och filtrerades till bildning av 3-bensyl-8-karbamoyl-[Bg]-imidazo[5,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,75 g) i form av ett blekrosa fast ämne, smp. 187~l88°C (med effervescence).

EXEMPEL 20 Förening M En suspension av 413]-diazoimidazol-511]-karboxamid (0,1 g) och R-metoxíbensylisocyanat (0,4 g) i acetonitril (5 ml) om- rördes vid 60°C i mörker i 4 timmar. Det bildade blekrosa ämnet avfiltrerades och tvättades upprepade gånger med kall dietyl- eter till bildning av 8-karbamoyl-3-(R-metoxibensy1)-[3§]- ímidazo[É,1-Q]-1,2,3,5-tetrazín-4-on (0,23 g), smp. 180-l82°C (med effervescence).

EXBMPEL 21 Genom att förfara på samma sätt som i ovanstående exempel framställdes 8-(N-allylkarbamoyl)-3-(2-klorety1)-(SE)-imidazo (s,1-a)-1,z,s,s-tetrazin-4-on (LR. 1150 mfl; mm (i nMso-(IÖ: :zu 40 448 545 multipletter 3,96, 5,06 och 5,84 ppm; trípletter 4,60 och 6,2 vPm= via 5-diazo-4-allyl-karbamoylimidazol. singlett 8,78 ppm: från 5-amino-4-allylkarbamoyl-imidazol -amino-4-al1ylkarba- moylimidazolen framställdes av 5-nítro-4-allylkarbamoylimida- zol, smp. 218-220°C) genom reduktion medelst títantriklorid.

REFERENSEXEMPEL (1) En intim blandning av 5-nitroimidazol-4-karboxyl- syra (2,0 g) och fosforpentaklorid (2,67 g) omrördes och upp- hettaaes på ett oijebad vid 1zo°c 1 1 timme. Den b11dade gu1a“V unpslamningen indunstades vid 60°C/0,1 mm Hg i 30 minuter till bildning av l,6-dinitro-5§,l0§-diimídazofl,5-a:1',5'-d]pyrazin- -5,10-dion (l,90 g) i form av ett gult, fast ämne, smp. 249-25l°C (under sönderdelning). ¿"?max (Wu.

Windaus, Ber., 1923, §§, 1622e beskriver under användning av samma metod deras produkter (KB disc) 1750 cm'1; m/e 278 684 och Gireva, Chem. Abs. åg, som "S-nítroimidazol-4-karbonylklorid". (ii) En vattenlösning av dimetylamin (25% vikt/vol.; 60 ml) kyldes till mellan 0° och 5°C och behandlades portionsvis under omröríng med l,6-dínitro-Sh,l0§-diimídazo[l,5-axl',5'-d]pyra- zin-5,10-dion (6,0 g] inom detta temperaturintervall. dade djupt purpurfärgade lösningen omrördes i 2 timmar. ningen indunstades vid 50°C/10 mm Hg och surgjordes sedan genom behandling med koncentrerad saltsyra till bildning av en orange- färgad lösning.

Den bil- Lös- Denna lösning extraherades med etylacetat (7 x 200 ml) och de kombinerade extrakten torkades över magne- siumsulfat och indunstades till bildning av ett gult fast ämne 6,6 g).

Detta fasta ämne sönderdelades med toluen (50 ml) och återkristalliserades därefter ur etylacetat till bildning av 51%]-nitro-4[3]-dimetylkarbamoylimidazol (2,53 g) i form av gula kristaller; smp. 193-l95°C. [Elementaranalysz funnet: c,3s,9; H,4,2s; N,so,4%; N,3o,4%_7.

C6H8N403 motsvarar: C, 39,1; H,4,38; (iii) En lösning av 5[Ä]-nitro-4[S]-dímetylkarbamoyl- imidazol (l,62 g) i torr dimetylformamid (32 ml) behandlades med platinaoxid (0,32 g) och skakades under väte vid atmos- färstryck och rumstemperatur. tionen fullständig (710 ml).

Efter 3 timmar var väteabsorp- Blandningen behandlades med trä- 40 448 543 '° kol och filtrerades genom diatomacejord. Det mörkbruna fil- tratet índunstades vid SOOC/0,1 mm Hg och bildad återstod sönderdelades med dietyleter till bildning av rå 5[Å]-amino- 413]-dimetylkarbamoylímidazol (l,75 g) i form av ett mörkbrunt kristanint fast ämne, smp. 119-1s1°c [Qmaxuosr disc) 1595 mfl; NMR i DMSO-dö: síngletter vid 3,2 och 7JD5], vilket fortfaran- de var förorenat med kolloidal platina och användes i nästa steg utan ytterligare rening. s (iv) En omrörd lösning av natriumnitrit (0,79 g) i vatten (5,7 ml) kyldes till mellan So och l0°C och behandlades dropp- vis inom detta temperaturintervall med en lösning av S[Å]-amino- -SZÄI-dimetylkarbamoylimidazol (l,75 g) i vatten-ättiksyra (lM; 17,6 ml) under S minuter. Den erhållna lösningen extra- herades med etylacetat (4 x 40 ml), de kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades vid 3000/10 mm Hg till bildning av 413]-diazo-S11]-dimetylkarbamoylímidazol (1,59 g) i form av orangefärgade kristaller, smp.l0l-l03°C (under sönderdelning) /Élementaranalysz funnet: C,42,6; H,4,l7; N,4l,4%; C6H7N5O motsvarar: C,43¿6; H,4,27; N,42,4å].

Standardtest med föreningarna A, I, C, D och H enligt föreliggande uppfinning,gentemot TLXS lymfom, som implanterats i möss gav de result som visas i tabell I.

Standardtest med förening C enligt föreliggande uppfinning, gentemot leukemitumörer av typ L1210 och P388 som implanterats i möss gav de resultat som visas i tabell II.

*Cl TABELL I 17 44.8 543.

Aktivitet hos föreningarna enligt svenska patent- ansökan nr. 8204817-4 gentemot TLX5 lymfom som ímplanterats i möss.

Förening Optimal dos mg/kg admi- nistrerad 3 dagar efter implantatíon Uverlevnads- tid, jämfört med kontrol- ler Overlev- nadstid i dagar * 160 157% 160 137 % 40 Alla S behand- lade möss över- levde 60:e da- gen efter im- plantatíon-1 60 40 Alla S behand- lade möss över- levde 60:e da- gen efter im- Dlantatíon 60 40 A1 1a s behana- lade möss över- levde 60:e da- gen efter im- 60 plantatíon * * möss, som överlevde i 60 dagar förblev levande och undersöktes inte ytterligare _. ..-......_................, ...,..._...,_q._.._.,~_._-_._..___.. l 448 543 18 TABELL II.

Aktivitet hos förening C enligt svenska patentansökan nr. 8204817-4 gen temot leukemítumörer, som ímplanterats i möss.

Dos í Antal Overlevnadstíd Tumörtyp mg kg-1 dag_1 dosdagar i dagar* L1210 40 1 60 S ÖÛ S 60 9 60 12.5 9 60 P338 40 1 60 T ÖÛ 5 60 5 ÖÛ * möss, som överlevde í 60 dagar förblev levande cch undersöktes inte ytterligare. v: s _; 40 älg? r 446 545 Föreliggande uppfinning innefattar inom sin ram farma- ceutíska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innehåller minst ett tetraainderivat med den allmänna formeln I jämte en farmaceutisk bärare eller beläggning. I klinisk praxis admini- streras föreningarna med den allmänna formeln I normalt oralt, rektalt, vaginalt eller parenteralt, exempelvis intravenöst eller intraperitonealt.

Förfaranden för formulering av farmaceutískt aktiva före- ningar är välkändainom tekniken och en lämplig bärare kan be- stämmas av läkaren eller apotekaren beroende på sådana faktorer som den önskade effekten, storlek, ålder, kön och tillstånd hos patienten och på den aktiva föreningens egenskaper. Komposi- tionerna kan även innehålla på inomtekniken sedvanligt sätt sådana material som fasta eller flytande diluenter, vätmedel, konserveringsmedel, smak- och färgämnen och liknande.

Fasta kompositioner för oral administration innefattar pressade tabletter, piller, dispergerbara pulver och granuler.

I sådana fasta kompositioner är en eller flera av de aktiva föreningarna blandad med minst en inert diluent, såsom kalcium- karbonat, potatisstärkelse, algininsyra eller laktos. Kom- positionerna kan även på normalt sätt innehålla ytterligare ämnen andra än inerta utspädningsmedel, exempelvis smörjmedel, såsom magnesiumstearat. Flytande kompositioner för oral admi- nístration innefattar farmaceutiskt acceptabla emulsioner, lös- ningar, suspensioner, sirup och elexir innehållande inerta inom tekniken sedvanliga utspädningsmedel, såsom vatten och flytan- de paraffin. Vid sidan av inerta utspädningsmedel kan sådana kompositioner även innehålla adjuvantia, såsom vät- och sus- penderingsmedel, exempelvis polyvinylpyrrolidon, och sötnings-, smak-, lukt- och konserveringsmedel. Kompositionerna enligt uppfinningen för oral administration innefattar även kapslar av absorberbart material, såsom gelatín, innehållande en eller flera av de aktiva substanserna och med eller utan tillsats av utspädningsmedel eller excipienter.

Fasta kompositioner för vaginal administration innefattar på i och för sig känt sätt formulerade pessarer och innehållande en eller flera aktiva föreningar.

Fasta kompositioner för rektal administration innefattar suppositorier utformade på i och för sig känt sätt och inne- 40 448 543 2” hållande en eller flera av de aktiva föreningarna.

Beredningar enligt uppfinningen för parenteral administra- tion innefattar sterila vatten- eller vattenfria lösningar, suspensioner eller emulsíoner. Exempel på vattenfria lösnings- medel eller suspenderingsmedia är polyetylenglykol, dimetyl- sulfoxid, vegetabiliska oljor, såsom olivolja, och injicerbara organiska estrar, såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan även innefatta adjuvantia, såsom konserings-, vät-, emulger- och dispergeringsmedel. De kan vara steriliserade, exempelvis genom filtrering genom ett bakteriefilter, genom införlivníng av steriliseringsmedel i kompositionerna eller genom bestrålning.

De kan även framställas i form av sterila fasta kompositioner, vilka kan upplöses i sterilt vatten eller något annat sterilt injicerbart medium omedelbart före användningen.

Procenthalten aktiv beståndsdel i kompositionerna enligt uppfinningen kan varieras, varvid det är nödvändigt att den ut- gör en sådan.andel att en lämplig dos för önskad terapeutisk effekt skall uppnås. Uppenbarligen kan flera enhetsdosformer administreras vid ungefär samma tidpunkt. I allmänhet bör berednhigarna normalt innehålla minst 0,025 viktprocent aktiv sub- stans vid administration genom injicering; för oral administra- tion innehåller beredningen normalt minst 0,1 viktprocent aktiv substans. Den använda dosen beror på önskad terapeutisk effekt, administrationssättetoch behandlingens varaktivhet.

Tetrazinderivaten med den allmänna formeln I är användbara vid behandling av malignaneoplasmer, exempelvis karcínom, mala- nom, sarkom, lymfom och leukemi i doser vilka vanligen ligger mellan 0,1 och 200, företrädesvis mellan 1 och 20 mg/kg kropps- vikt per dag. _ Följande kompositionsexempel illustrer farmaceutiska kom- positioner enligt föreliggande uppfinning.

KOMPOSITIONSEXEMPBL 1 En lösning lämplig för parenteral administration bereddes av följande beståndsdelar: 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[3§]-imidazo[B,1-d]-1,2,3,5-tetra-D zin-4-on 1,0 g Dimetylsulfoxid 10 ml Arachísolja e 90 ml av 40 ... .._~>.......,-_-<~|-......~..-.__ _. i 3 448 545 genom upplösning av 8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-[3§]-imidazo- [3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on i dimetylsulfoxiden och tillsats av arachisoljan: Den erhållna lösningen uppdelades under asep- tiska betingelser i ampuller i en mängd av 10 ml per ampull.

Ampullerna tillslöts till bildning av 10 ampuller vardera inne-0 hållande 100 mg 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[3fl]-imidazo[B,l-d]- 1,zl,s,s-cetrazin-4-on. - i Liknande ampuller innehållande lösningar lämpliga för paren- teral administration kan framställas genom att förfara på samma sätt men utbyta 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[3§]-imidazo-[B,l-d]- 1,2,3,5-tetrazín-4~onet mot en annan förening med den allmänna formeln I.

KOMPOSITIONSEXEMPEL 2 Kapslar lämliga för oral administration bereddes genom pla- cering av 8-karbamoyl-3-(Z-kloretyl)-Zïfl]-imidazo[É,l-Q?-1,2,3,5- tetrazin~4-on i gelatinskal av storlek nr 2 i en mängd av 10 mg per kapsel.

Liknande kapslar kan framställas under användning av en annan förening med den allmänna formeln I eller vilket som helst annat kapselskal med lämplig storlek.

Claims (15)

4¿8 545 PArBNrKRAv

1. [ÉÉ]-Imídazo-15,1-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-onderivat med den allmänna formeln; R2 N ¶ ä N N I I \\/N N\ p \fl/ Rl o vari R1 representerar väte, en rak- eller grenad alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan grupp är osubstituerad eller substituerad med från en till tre substituenter utvalda bland halogenatomer, raka eller grenade alkoxi-, alkyltío-, alkylsulfinyl- och alkylsul- fonylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och fenylgrupper som är osubstítuerade eller substituerade med en eller flera grupper valda bland alkoxi- och alkylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och nitrogrupper, eller R1 representerar en cykloalkylgrupp innehållande från 3 till 8 kolatomer, och R2 representerar en karbamoylgrupp, vilken på kväveatomen kan upp- bära en eller två grupper utvalda bland raka och grenade alkyl- och alkenylgrupper vardera innehållande upp till 4 kolatomer, och cykloalkylgrupper innehållande från 3 till 8 kolatomer, och när R1 representerar väte, alkalimetallsalter därav.

2. Tetrazininderivat enligt krav 1, där RI representerar en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp substituerad med en, två eller tre eventuellt substituerade fenylgrupper, varvid de eventuella substituenterna på fenylgruppen eller -erna är ut- valda bland alkoxi- och alkylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer och nítrogruppen.

3. Tetrazinderivat enligt krav 1, där R1 representerar en rak eller grenad alkylgrupp innehållande 1 till 6 kolatomer, eventuellt substítuerad med en eller två halogenatomer eller med en alkoxigrupp innehållande 1 till 4 kolatomer eller med en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller två alkoxigrupper innehållande från 1 till 4 kolatomer, eller R1 representerar en alkenylgrupp innehållande 2 till 6 kolatomer eller en cyklohexyl- STUPP-

4.- Tetrazinderivat enligt krav 3, vari halogenatomen eller -erna är klor, fluor och/eller brum, alkoxígruppen eller -erna tZ3 É 448 545 är metoxi och alkenylgruppen är allyl.a

5. Tetrazinderivat enligt krav 1, där R1 representerar en rak eller grenad alkylgrupp innehållande 1 till 6 kolatomer, osubstituerad eller substituerad med en halogenatom.

6. Tetrazinderivat enligt krav 1, där R1 representerar en alkylgrupp innehållande 1 till 3 kolatomer, øsubstituerad eller substituerad med en halogenatom.

7. Tetrazínderivat enligt krav 1, där R1 representerar en metyl- eller 2-haloalkylgrupp.

8. Tetrazinderivat enligt krav 7, vari halogenatomen på alkylgruppen är klor eller fluor.

9. Tetrazinderivat enligt krav 1, vari R1 representerar en 2-fluoretyl- eller 2-kloretylgrupp.

10. 'Tetrazinderivat enligt krav 1, där RI representerar en bensyl- eller p-metoxibensylgrupp.

11. Tetrazinderivat enligt något av krav 1 till 10, 2 representerar en karbamoylgrupp, en monoalkylkarbamoyl- vari R grupp innehållande upp till 4 kolatomer i alkylradikalen eller en monoalkenylkarbamoylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer i alkenylradikalen.

12. Tetrazinderivat enligt krav 1, där R1 representerar en rak eller grenad alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp inne- hållande från 1 till 6 kolatomer, vari varje sådan grupp är osubstituerad eller substituerad med från en till tre halogenatomer och R2 representerar karbamoylgruppen.

13. Förfarande för framställning av ett derivat med den allmänna formeln: R2 \_ “§N N | I \\/N N\ W RI O -1 ' .. vari R representerar vate, en rak- eller grenad alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan grupp är osubstituerad eller substituerad med från en till tre substituenter utvalda bland halogenatomer, raka 448 saa 24 eller grenade alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl- och alkylsul- fonylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och fenylgrupper som är osubstituerade eller substituerade med en eller flera grupper valda bland alkoxi- och alkylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och nitrogrupper, eller R] representerar en cykloalkylgrupp innehållande från 3 till 8 kolatomer, och R2 representerar en karbamoylgrupp, vilken på kväveatomen kan upp- bära en eller två grupper utvalda bland raka och grenade alkyl- É och alkenylgrupper vardera innehållande upp till 4 kolatomer, och cykloalkylgrupper innehållande från 3 till 8 kolatomer, och när R1 representerar väte, alkalimetallsalter därav, vilket innefattar (A) när RJ iden allmänna formeln Iiej är en väteatom, att man omsätter en förening med den allmänna formeln II (vari RZ har ovan angiven betydelse) med ett ísocyanat med den allmänna formeln: 4 R3Nco I 11 vari R3 representerar en rak- eller grenad alkyl-, alkenyl- el- ler alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan grupp är osubstituerad eller substituerad med en till tre substítuenter utvalda bland halogenatomer, raka eller grenade alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl och alkylsulfonyl- grupper innehållande upp till 4 kolatomer, och fenylgrupper, som är osubstituerade eller substituerade med en eller flera grupper valda bland alkoxi- och alkylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och nitrogrupper, eller R3 representerar en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer; (B) när R i den allmänna formeln I ej är en väteatom, att man omsätter en förening med den allmänna formeln 25 ' i44s 545 Rz _ ' N _ e \ än _ ' N 'I lv N Kiwi/H \\/ (vari R2 har ovan angiven betydelse) eller ett alkalimetall- salt därav med en förening med den allmänna formeln: R3x v . 3 e . vari R har ovan angiven betydelse och X representerar syraresten av en reaktiv ester; eller (C) _när R1 i derivatet med den allmänna formeln I är väte eller ett alkalimetallsalt därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln: /\ Nxren' N II . R2 NZ (5 new., _.- ._ i(vari R2 har ovan angiven betydelse) med en förening med den allmänna formeln: 114Nco i vi - vari R4 representerar en alkalimetallatom eller en skyddsgrupp, såsom en bensyl- eller Q-metoxibensylgrupp, åtföljt av när R4 representerar en skyddsgrupp utbyte av skyddsgruppen mot en väteatom i den sålunda erhållna föreningen med den allmänna formeln: vari R2 har Ovan angiven betydelse och RS representerar en 26 44* 543 O skyddsgrupp, såsom en bensyl- eller B-metoxibensylgrupp, genom i och för sig kända förfaranden

14. Förfarande enligt krav 13 process (B), vari X re- presenterar en halogenatom eller en metoxísulfonyloxi-, metan- sulfonyloxí- eller toluen-p-sulfonyloxígrupp.

15. Farmaceutiska kompositioner innehållande som aktiv beståndsdel minst ett tetrazinderívat med den allmänna formeln R2 N crew N 1 \ \/N\fl/ N\Rl vari R1 representerar väte, en rak- eller grenad alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan grupp är osubstituerad eller substítuerad med från en till tre substituenter utvalda bland halogenatomer, raka eller grenade alkoxi-, alkyltío-, alkylsulfinyl- och alkylsul- fonylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och.feny1grupper som är osubstituerade eller substituerade med en eller flera grupper valda bland alkoxí- och alkylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer, och nitrogrupper, eller R] representerar en cykloalkylgrupp innehållande från 3 till 8 kolatomer, och R2 representerar en karbamoylgrupp, vilken på kväveatomen kan upp- bära en eller två grupper utvalda bland raka och grenade alkyl- och alkenylgrupper vardera innehållande upp till 4 kolatomer, och cykloalkylgrupper innehållande från 3 till 8 kolatomer, och när R1 representerar väte, alkalímetallsalter därav, í för- ening med en farmaceutísk bärare eller beläggning. “_ __.- Y _ 1.4. .,>._....._...._....__... , _,__.._...-__.........__..._._..._.....