JPS5843975A - テトラジン誘導体 - Google Patents
テトラジン誘導体Info
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- JPS5843975A JPS5843975A JP57144902A JP14490282A JPS5843975A JP S5843975 A JPS5843975 A JP S5843975A JP 57144902 A JP57144902 A JP 57144902A JP 14490282 A JP14490282 A JP 14490282A JP S5843975 A JPS5843975 A JP S5843975A
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- JP
- Japan
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- group
- item
- tetrazine
- general formula
- carbamoyl
- Prior art date
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- Granted
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は#rtAな〔甚〕−イミダゾ(5,1−(1)
−1,2,5,5−テトラジン−4−オン鰐導体、そ
れらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物に関す
る。
−1,2,5,5−テトラジン−4−オン鰐導体、そ
れらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物に関す
る。
本発明の化合物紘一般式
〔式中%RI Fi水素原子を表わすか、あるい#′i
6個までの炭素原子を有し、かつそれぞれが置換されて
いないかあるいはハロゲン(すなわち臭素、沃素または
よシ好ましくは塩素または弗素)原子% 4fllまで
の炭X原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ
(たとえばメト中シ)基、γルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基およびアル中ルスルホニル基および場合に
より置換されていてもよいフェニル基から選択される1
〜3個の置換基によp置換されている直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル轟を
表わすかあるいはR1はシクロアルキル基を表わし、そ
してR2はそれぞれが4個までの炭素原子を有する直鎖
状および分枝鎖状のアルキルおよびアルケニル基および
シクロアルキル基から選択される1個また社2個の基を
窒素原子上に有することめできるカルバモイル基たとえ
ばメチルカルバモイル基またはりメチルカルバモイル基
を表わす〕で表わさn、る〔5H〕−イミダゾ(5,1
−d) −1,2,3,5−テトラジ/−4−オン銹導
体である。
6個までの炭素原子を有し、かつそれぞれが置換されて
いないかあるいはハロゲン(すなわち臭素、沃素または
よシ好ましくは塩素または弗素)原子% 4fllまで
の炭X原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ
(たとえばメト中シ)基、γルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基およびアル中ルスルホニル基および場合に
より置換されていてもよいフェニル基から選択される1
〜3個の置換基によp置換されている直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル轟を
表わすかあるいはR1はシクロアルキル基を表わし、そ
してR2はそれぞれが4個までの炭素原子を有する直鎖
状および分枝鎖状のアルキルおよびアルケニル基および
シクロアルキル基から選択される1個また社2個の基を
窒素原子上に有することめできるカルバモイル基たとえ
ばメチルカルバモイル基またはりメチルカルバモイル基
を表わす〕で表わさn、る〔5H〕−イミダゾ(5,1
−d) −1,2,3,5−テトラジ/−4−オン銹導
体である。
前記の記号R1が2個または3個のハロメン原’t−に
よシ置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基を表わす場合上記ハロゲン原子は同じでもまたは
異なっていてもよい。記号R1が1個、2個または5個
の場合により置換されていてもよいフェニル基により置
換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
を表わす場合そのフェニル基上の場合によシ存在する置
換基はたとえば4個までの炭Xi子會有するアルコキシ
基およびアルキル基(たとえばメトキシ基および/″!
lたはメチル基)およびニトロ基から選択されることが
でき、この記号R1はたとえばベンジル基またはp−メ
トキシベンジル基を表わすことができる。記号のR1お
よUR2の足義内にあるシクロアルキルfiti3〜8
個好ましくは61!の炭素原子を有する・一般式1の好
ましいテトラジン綽尋体はR1が場合により111また
株2個の710ゲン腺子(塩X%弗素または臭素が好ま
しい)によプまたは1〜4個の炭素原子を有するアルコ
キシ基(メトキシ基が好ましい)によりまたはフェニル
基(1〜4個の炭素原子を有する1個ま九は2MOアル
コキシ基、好−しくはメトキシ基によ)場合によp*換
されていてもよい)Kよシ置換されている1〜6個のR
X原子f、有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を
表わす力)あるいはR1が2〜6個の炭素原子を有する
アルケニル基(アリル基が好ましい)またはシクロヘキ
シル基を表わすものであるO よシ好ましいテトラジン銹導体は′R1力1換されてい
ないかあるいはハロゲン原子(塩素tたは弗素が好まし
い)によシ置換されている1〜6個、よシ好ましくは1
〜5個の炭素原子を有する直鎮状1九は分枝鎖状のアル
キル基を表わす一般式璽の化合物である。%に好ましい
のはR1がメチル基または2−ノ10アルキルi(たと
えば2−フルオロエチル基または好ましくは2−クロロ
エチル基)を表わす− R2はカルバモイル基ま九はモノアルキルカルバモイル
(たとえばメチルカルバモイル)基壇たは毫ノアルケニ
ルカルノシモイルMt−表わすのが好ましい0 また、本発明はR1が水素原子を表わしそしてR2が前
述の定義を有する一虹式lの化合物の、塩、よ如好まし
く社アルカリ金属(九とえばナトIJウム)塩をも包含
し、そして文脈上可能な場合には本明細書中の一般式l
の化合物に関する記述はこれら塩類についても包含する
ものであることを理解されたい、これらの塩は中間体と
して特に有用である。
よシ置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基を表わす場合上記ハロゲン原子は同じでもまたは
異なっていてもよい。記号R1が1個、2個または5個
の場合により置換されていてもよいフェニル基により置
換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
を表わす場合そのフェニル基上の場合によシ存在する置
換基はたとえば4個までの炭Xi子會有するアルコキシ
基およびアルキル基(たとえばメトキシ基および/″!
lたはメチル基)およびニトロ基から選択されることが
でき、この記号R1はたとえばベンジル基またはp−メ
トキシベンジル基を表わすことができる。記号のR1お
よUR2の足義内にあるシクロアルキルfiti3〜8
個好ましくは61!の炭素原子を有する・一般式1の好
ましいテトラジン綽尋体はR1が場合により111また
株2個の710ゲン腺子(塩X%弗素または臭素が好ま
しい)によプまたは1〜4個の炭素原子を有するアルコ
キシ基(メトキシ基が好ましい)によりまたはフェニル
基(1〜4個の炭素原子を有する1個ま九は2MOアル
コキシ基、好−しくはメトキシ基によ)場合によp*換
されていてもよい)Kよシ置換されている1〜6個のR
X原子f、有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を
表わす力)あるいはR1が2〜6個の炭素原子を有する
アルケニル基(アリル基が好ましい)またはシクロヘキ
シル基を表わすものであるO よシ好ましいテトラジン銹導体は′R1力1換されてい
ないかあるいはハロゲン原子(塩素tたは弗素が好まし
い)によシ置換されている1〜6個、よシ好ましくは1
〜5個の炭素原子を有する直鎮状1九は分枝鎖状のアル
キル基を表わす一般式璽の化合物である。%に好ましい
のはR1がメチル基または2−ノ10アルキルi(たと
えば2−フルオロエチル基または好ましくは2−クロロ
エチル基)を表わす− R2はカルバモイル基ま九はモノアルキルカルバモイル
(たとえばメチルカルバモイル)基壇たは毫ノアルケニ
ルカルノシモイルMt−表わすのが好ましい0 また、本発明はR1が水素原子を表わしそしてR2が前
述の定義を有する一虹式lの化合物の、塩、よ如好まし
く社アルカリ金属(九とえばナトIJウム)塩をも包含
し、そして文脈上可能な場合には本明細書中の一般式l
の化合物に関する記述はこれら塩類についても包含する
ものであることを理解されたい、これらの塩は中間体と
して特に有用である。
本発明の一特徴によれば、B2か前述の定義を有しそし
てR1が水素以外である一般式lの1ヒ合物紘−紋式 (式中%lは前述の定義を有する)の化合物を一般式 %式% (式中 B&は))ロゲン原子、アルコキシ基−アルキ
ルチオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスル
ホニル基および場合により置換すれていてもよいフェニ
ル基から選択される1〜3個の置換基によシ場会にょル
皺換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基を表わすかあるいは前記R1の定a内にあるシクロア
ルキル基を表わす)のインシアネートと反応させること
にょ夛製造される。この反応は0゜〜7゜℃の温度、た
とえば周囲温度でたとえば塩素化アルカン(たとえばジ
クロロメタン)または酢酸エチル、アセトニトリル、N
−メチルビロリド−2−オンまた鉱好ましくはへキサメ
チルホスホルアイドのような無水有機溶媒の存在ま九れ
不存在下で実施されうる。この反応は30日1での間継
続されうる0反応混付物からは光を除外した方がよい。
てR1が水素以外である一般式lの1ヒ合物紘−紋式 (式中%lは前述の定義を有する)の化合物を一般式 %式% (式中 B&は))ロゲン原子、アルコキシ基−アルキ
ルチオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスル
ホニル基および場合により置換すれていてもよいフェニ
ル基から選択される1〜3個の置換基によシ場会にょル
皺換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基を表わすかあるいは前記R1の定a内にあるシクロア
ルキル基を表わす)のインシアネートと反応させること
にょ夛製造される。この反応は0゜〜7゜℃の温度、た
とえば周囲温度でたとえば塩素化アルカン(たとえばジ
クロロメタン)または酢酸エチル、アセトニトリル、N
−メチルビロリド−2−オンまた鉱好ましくはへキサメ
チルホスホルアイドのような無水有機溶媒の存在ま九れ
不存在下で実施されうる。この反応は30日1での間継
続されうる0反応混付物からは光を除外した方がよい。
本発明のさらに別の4I微によnば、R2が前述O定義
を有しそしてR1が水素以外である一般式Iの化合物社
一般式 2 (式中R2は前述の定義を有する)の化合物(一般式1
内にある)またはそれのアルカリ金属(九とえばナトリ
ウム)塩を一般式 %式% (式中R5は#述の定義を有しそしてXに反応性エステ
ルの!l12残基たとえばハロゲン(たとえば塩X)原
子あるい―硫緻エステル残基また社スルホン酸エステル
残基たとえdメトキシスルホニルオキシS%メタンスル
ホニルオ今シ基またはトルエン−p−スルホニルオキシ
基を表わす)の化合物と反応させるととくよりjlli
造される。
を有しそしてR1が水素以外である一般式Iの化合物社
一般式 2 (式中R2は前述の定義を有する)の化合物(一般式1
内にある)またはそれのアルカリ金属(九とえばナトリ
ウム)塩を一般式 %式% (式中R5は#述の定義を有しそしてXに反応性エステ
ルの!l12残基たとえばハロゲン(たとえば塩X)原
子あるい―硫緻エステル残基また社スルホン酸エステル
残基たとえdメトキシスルホニルオキシS%メタンスル
ホニルオ今シ基またはトルエン−p−スルホニルオキシ
基を表わす)の化合物と反応させるととくよりjlli
造される。
一般式Vの化合物中におけるR1がハロアルキル基、ハ
ロアルケニルatiuへロアルキニル基を表わす場合、
Xで表わされる反応性エステルの酸残基はRj中におけ
るハロゲン原子置換基より4反応性が小さくないことの
知らnているものから選択される。一般式■の化合物中
におけるXがハロゲン原子を表わす場合には一般式IV
の化合切6アルカリ金属塩を使用するのが好ましくそし
て一般式Vの化合物中におけるXがノ・ロゲン原子を表
わしそしてR5がハロアルキル、ハロアルケニルまたは
ハロアルキニル基(コこでハロゲン原子はXで表わされ
るものと同一である)で撚る場合には一般式Vのジ・・
口化合物の過剰量を便用するのが好ましい。一般式■の
化合物また線それOアルカリ金属塩と一般式■(式中R
1およびXは前述の定義を有する)の化合物との反応は
0℃〜120℃の温度でたとえはジクロロメタン、アセ
トニトリルまたはN−メチルピロリド−2−オンまたは
それらの混合物のような適轟な無水不活性有機溶媒中て
実施できそして一般式■の化合物が使用される場合には
たとえばアルカリ金属(たとえばナトリウムまた祉カリ
ウム)の炭酸塩または重炭酸塩のような酸結合剤の存在
下で実施されうる。
ロアルケニルatiuへロアルキニル基を表わす場合、
Xで表わされる反応性エステルの酸残基はRj中におけ
るハロゲン原子置換基より4反応性が小さくないことの
知らnているものから選択される。一般式■の化合物中
におけるXがハロゲン原子を表わす場合には一般式IV
の化合切6アルカリ金属塩を使用するのが好ましくそし
て一般式Vの化合物中におけるXがノ・ロゲン原子を表
わしそしてR5がハロアルキル、ハロアルケニルまたは
ハロアルキニル基(コこでハロゲン原子はXで表わされ
るものと同一である)で撚る場合には一般式Vのジ・・
口化合物の過剰量を便用するのが好ましい。一般式■の
化合物また線それOアルカリ金属塩と一般式■(式中R
1およびXは前述の定義を有する)の化合物との反応は
0℃〜120℃の温度でたとえはジクロロメタン、アセ
トニトリルまたはN−メチルピロリド−2−オンまたは
それらの混合物のような適轟な無水不活性有機溶媒中て
実施できそして一般式■の化合物が使用される場合には
たとえばアルカリ金属(たとえばナトリウムまた祉カリ
ウム)の炭酸塩または重炭酸塩のような酸結合剤の存在
下で実施されうる。
本発明のさらに別の特徴として、一般式■の化合物(す
なわちR1が水累鳳子を表わしモしてR2が前述の定義
を有する一般式1の化合物)またはそれのアルカリ金属
塩は一般式■の化合物を一般式 %式% 〔式中H4F1アルカリ金属(たと見はナトリウム)原
子オ九はたとえばに/ジル基またはp−メトキシベンジ
ル基のような保−基を表わす〕の化合物と反応させつい
でR4が保諌基を表わす場合にはそれ自体既知の方法に
よシ一般式 υ (式中R2は前述の定義を有しそしてR5はベンジル基
ま九はp−メトキシベンジル基のような保護基を表わす
)の得られた化合物中においてその保繰基を水軍原子に
より置き換えることによシ製造される。一般式璽の化合
物と一般式■(式中、R4は保艙基を表わす)の化合物
との反応は一般式lの化合物と一般式■の化合物との反
応について前述したのと同様にして実施されうるシー1
式Iの化合物と一般式■(式中H41iアル力リ金MJ
I子を表わす)の化合物との反応は0″〜120℃の温
度で場合によシ酸の存在下においてたとえばエタノール
、アセトニトリルまたiN−メチルピロリドンのような
適当な不活性有機溶媒中で実施されうる。R5は前述の
定義を有するが、一般式■の化合物の基R5は一般式■
の化合物を得るためにそれ自体既知の方法により水素原
子で置き換えられうる。
なわちR1が水累鳳子を表わしモしてR2が前述の定義
を有する一般式1の化合物)またはそれのアルカリ金属
塩は一般式■の化合物を一般式 %式% 〔式中H4F1アルカリ金属(たと見はナトリウム)原
子オ九はたとえばに/ジル基またはp−メトキシベンジ
ル基のような保−基を表わす〕の化合物と反応させつい
でR4が保諌基を表わす場合にはそれ自体既知の方法に
よシ一般式 υ (式中R2は前述の定義を有しそしてR5はベンジル基
ま九はp−メトキシベンジル基のような保護基を表わす
)の得られた化合物中においてその保繰基を水軍原子に
より置き換えることによシ製造される。一般式璽の化合
物と一般式■(式中、R4は保艙基を表わす)の化合物
との反応は一般式lの化合物と一般式■の化合物との反
応について前述したのと同様にして実施されうるシー1
式Iの化合物と一般式■(式中H41iアル力リ金MJ
I子を表わす)の化合物との反応は0″〜120℃の温
度で場合によシ酸の存在下においてたとえばエタノール
、アセトニトリルまたiN−メチルピロリドンのような
適当な不活性有機溶媒中で実施されうる。R5は前述の
定義を有するが、一般式■の化合物の基R5は一般式■
の化合物を得るためにそれ自体既知の方法により水素原
子で置き換えられうる。
一般式Iの化合物はそれ自体既知の方法たとえばY、?
、8healy %R,?、8truck %L、IL
Holum+およびJ、ム、Montgomery各氏
によるlJ、O’rg、Ohsm、Ji26巻第259
6頁(1961)に記載の方法を使用することKよ)製
造されうる。
、8healy %R,?、8truck %L、IL
Holum+およびJ、ム、Montgomery各氏
によるlJ、O’rg、Ohsm、Ji26巻第259
6頁(1961)に記載の方法を使用することKよ)製
造されうる。
一般式璽、■および■の化合物はそれ自体既知の方法の
使用によシ製造されうる。
使用によシ製造されうる。
本明細書で使用されている「それ自体既知の方法」なる
語は従来便用されたかまたは文献に記載された方法を意
味している。
語は従来便用されたかまたは文献に記載された方法を意
味している。
一般式Iの新規なテトラシフ誘導体はたとえば癌、黒色
!M(メラノーマ)、内臓、リンパ腫および白血病に対
してilb値ある抗新生物作用を有する。これらはGe
5cher氏等による[Btochem 。
!M(メラノーマ)、内臓、リンパ腫および白血病に対
してilb値ある抗新生物作用を有する。これらはGe
5cher氏等による[Btochem 。
I’harm&co1.J第30巻第89頁(1981
)の方法によりTLX5(8)リンA繍に対して、そし
てまたADJ/PO4AおよびM5076 (細網細胞
内臓)に対してマウスの腹腔内に投与した際、α5〜1
6m1 / k)動物体重の1日当シO投与量で特に活
性であることがわかった。腹腔内、−内および静脈内に
移植された白血病L1210およびP2S5(米国Na
tional Cancer工n5titute ry
c工IJonograph45」第147〜149貞参
照)に対してこれらの化合物は2.5〜10Q/kP動
物体重の投与蓋で腹腔内投与および紅口投与の内省にお
いて活性であった。−次腫瘍および転移の両方の抑制が
同様の投与操作によシルイス肺癌に對して得られka−
qウスにおけるBI3黒色朧および038膣瘍(前記[
No工Monograph 45J参照)に対してこれ
ら化合物は&25〜25Q/k)動物体重の投与量で腹
腔内投与において活性で6つた。
)の方法によりTLX5(8)リンA繍に対して、そし
てまたADJ/PO4AおよびM5076 (細網細胞
内臓)に対してマウスの腹腔内に投与した際、α5〜1
6m1 / k)動物体重の1日当シO投与量で特に活
性であることがわかった。腹腔内、−内および静脈内に
移植された白血病L1210およびP2S5(米国Na
tional Cancer工n5titute ry
c工IJonograph45」第147〜149貞参
照)に対してこれらの化合物は2.5〜10Q/kP動
物体重の投与蓋で腹腔内投与および紅口投与の内省にお
いて活性であった。−次腫瘍および転移の両方の抑制が
同様の投与操作によシルイス肺癌に對して得られka−
qウスにおけるBI3黒色朧および038膣瘍(前記[
No工Monograph 45J参照)に対してこれ
ら化合物は&25〜25Q/k)動物体重の投与量で腹
腔内投与において活性で6つた。
またテトラジン誘導体は価値ある免疫調整作用を有しそ
して臓器移植および植皮処置および免疫学的疾病の治療
において有用である・一般式■の重要な個々の化合物の
例としては以下のものがあげられる。
して臓器移植および植皮処置および免疫学的疾病の治療
において有用である・一般式■の重要な個々の化合物の
例としては以下のものがあげられる。
5−γリルー8−カルバモイルー〔3H〕−イばダシ(
5,1−d ) −1,2,5,5−テトラジン−4−
オン G
5−<2−/ロロエチル)−8−ジメチルカルバモイル
−〔3H〕−イミダゾ(5,1−11)−1,2,5,
5−テトラジン−4−オン Hテトラ
ジン−4−オン エ5−ベ
ンジルー8−カルバモイル−〔3H〕−イミダゾ(5,
1−a ) −1,2,3,5−テトラジン−4−オン
Jテトラ
ジン−4−オン X8−カ
ルバモイル−3−シクロヘキシル−(3HJ−イイダゾ
(5,1−d ) −1,2,5,5−テトラジン−4
−オンおよび Lテトラジ
ン−4−オン M化合物の
ムおよびDそして%[0が特に重畳゛である・ A〜Mの文字は以下の記載を簡単にするためにこれらの
化合物K @D当てられている。
5,1−d ) −1,2,5,5−テトラジン−4−
オン G
5−<2−/ロロエチル)−8−ジメチルカルバモイル
−〔3H〕−イミダゾ(5,1−11)−1,2,5,
5−テトラジン−4−オン Hテトラ
ジン−4−オン エ5−ベ
ンジルー8−カルバモイル−〔3H〕−イミダゾ(5,
1−a ) −1,2,3,5−テトラジン−4−オン
Jテトラ
ジン−4−オン X8−カ
ルバモイル−3−シクロヘキシル−(3HJ−イイダゾ
(5,1−d ) −1,2,5,5−テトラジン−4
−オンおよび Lテトラジ
ン−4−オン M化合物の
ムおよびDそして%[0が特に重畳゛である・ A〜Mの文字は以下の記載を簡単にするためにこれらの
化合物K @D当てられている。
本発明による一般式璽の化合物の製法を実施例によルそ
して中間体の製法をその後の参考例によ〉貌明する。
して中間体の製法をその後の参考例によ〉貌明する。
実施例1 化合物A
4(51−ジアゾイミダゾール−5(41−カルボキシ
アミド(500■)をメチルイソシアネート(五〇m)
中Ks濁しそして21日間周囲温度で暗中において撹拌
した。ついで反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈
しセして濾過した。
アミド(500■)をメチルイソシアネート(五〇m)
中Ks濁しそして21日間周囲温度で暗中において撹拌
した。ついで反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈
しセして濾過した。
残留物を無水メタノールついで無水ジエチルエーテルで
急速に洗浄しそして周囲温度で暗中において風乾させて
8−カルバモイル−3−メチル−〔3H〕−イミダゾ(
5,1−d) −1,2,3,5−テトラジン−4−オ
ンを渋茶褐色の倣結晶固朱198my )形態で得た。
急速に洗浄しそして周囲温度で暗中において風乾させて
8−カルバモイル−3−メチル−〔3H〕−イミダゾ(
5,1−d) −1,2,3,5−テトラジン−4−オ
ンを渋茶褐色の倣結晶固朱198my )形態で得た。
m、p、210℃(160@から210℃まで発泡およ
び黒化) e (06H6N60zとしての元素分析結
果:実測値: osta、HA10%N44.2%、理
論値:037.1、HNO3、N 4 Is % )
@実砲例2 化合物B 4〔$−ジγシイばダシ−ルー5 (41−カルボキシ
アミド(500q)を無水ジクロロメタノ(10ad)
中Ks濁しそして過剰のn−プロピルイノシアネートで
処理した。ついで反応混合物を30日間周囲温度におい
て暗中で攪拌した。
び黒化) e (06H6N60zとしての元素分析結
果:実測値: osta、HA10%N44.2%、理
論値:037.1、HNO3、N 4 Is % )
@実砲例2 化合物B 4〔$−ジγシイばダシ−ルー5 (41−カルボキシ
アミド(500q)を無水ジクロロメタノ(10ad)
中Ks濁しそして過剰のn−プロピルイノシアネートで
処理した。ついで反応混合物を30日間周囲温度におい
て暗中で攪拌した。
ついで反応混合物をP遇しそして残留物を無水ジエチル
エーテルで急速に洗浄しついで周囲温度で暗中において
風乾させて8−カルバモイル−3−n−プロピル−(i
)−イミダゾ〔5,1−d〕−1,2,5,5−テトラ
ジン−4−オン(1o2q)を淡桃紅色粉末形態で得た
ーm、pm167℃(泡立ちを伴う) a (paH1
oNaO2としての元素分析結果: 寮111j値:
0414、B4,57.1560%、理論値:0442
% H4,53% N57.8%〕・実施例3 化合物
C 4(51−ジアゾイミダゾール−5(4]−カルボキシ
アミド(30(19)を無水ジクνロメタン(10m)
中に懸濁し−これに2−クロロエチルイソシアネー)(
1,(ld)を加えた。ついで反応混合物を30日間周
囲温度で暗中和おいて攪拌した。こうして得られたクリ
ーム色懸濁液を一過しそして残留物を無水ジエチルエー
テルで急速に洗浄しついで暗中において風乾させて8−
カルバモイル−5−<2−クロミニチル)−U)1)−
イミダゾ(5,1−d)−1,2,5,5−テトラジン
−4−オンC4135q)をクリーム色粉末形態で得た
6 m、p、158℃(激しい分解)。
エーテルで急速に洗浄しついで周囲温度で暗中において
風乾させて8−カルバモイル−3−n−プロピル−(i
)−イミダゾ〔5,1−d〕−1,2,5,5−テトラ
ジン−4−オン(1o2q)を淡桃紅色粉末形態で得た
ーm、pm167℃(泡立ちを伴う) a (paH1
oNaO2としての元素分析結果: 寮111j値:
0414、B4,57.1560%、理論値:0442
% H4,53% N57.8%〕・実施例3 化合物
C 4(51−ジアゾイミダゾール−5(4]−カルボキシ
アミド(30(19)を無水ジクνロメタン(10m)
中に懸濁し−これに2−クロロエチルイソシアネー)(
1,(ld)を加えた。ついで反応混合物を30日間周
囲温度で暗中和おいて攪拌した。こうして得られたクリ
ーム色懸濁液を一過しそして残留物を無水ジエチルエー
テルで急速に洗浄しついで暗中において風乾させて8−
カルバモイル−5−<2−クロミニチル)−U)1)−
イミダゾ(5,1−d)−1,2,5,5−テトラジン
−4−オンC4135q)をクリーム色粉末形態で得た
6 m、p、158℃(激しい分解)。
(07H70tN402としての元素分析結J!:実測
値:034ハH&01、N34.9%、理論値:O44
,7、B2.91、N54,7%)1 また上記操作の反復により8−カルパモイル−3−(2
−クロロエチル> −csH〕−イミダゾ(5,1−t
lJ −1,2,5,5−テトラジン−4−オンを別の
多形形態でも得た一1n−1)、164〜165℃(分
解)。
値:034ハH&01、N34.9%、理論値:O44
,7、B2.91、N54,7%)1 また上記操作の反復により8−カルパモイル−3−(2
−クロロエチル> −csH〕−イミダゾ(5,1−t
lJ −1,2,5,5−テトラジン−4−オンを別の
多形形態でも得た一1n−1)、164〜165℃(分
解)。
実施例4 化合物ム
酢酸エテル(20Mt)中における4(5)−ジアゾイ
ミダゾール−5(4)−カルボキシアゼド(1,57t
)の懸濁液をメチルイソシアネート(7,Of )て処
理しそして3遍間室温で暗中において密閉呑儲中で攪拌
した一1生成する固体を戸別しそしテシエテルエーテル
で洗浄して8−カルバモイル−6−メチル−〔5H〕−
イミダゾ(5,1−+1) −1,2,3,5−テトラ
ジン−4−オン(19F)をクリーム色同体の形態で得
た@ !+1@p−212℃(泡立ちを伴う)。
ミダゾール−5(4)−カルボキシアゼド(1,57t
)の懸濁液をメチルイソシアネート(7,Of )て処
理しそして3遍間室温で暗中において密閉呑儲中で攪拌
した一1生成する固体を戸別しそしテシエテルエーテル
で洗浄して8−カルバモイル−6−メチル−〔5H〕−
イミダゾ(5,1−+1) −1,2,3,5−テトラ
ジン−4−オン(19F)をクリーム色同体の形態で得
た@ !+1@p−212℃(泡立ちを伴う)。
この物質を3種の異なる温媒系が、ら再結晶させて、そ
れぞれがわずかに異なる工Rスペクトルを有する3種の
異なる生成物を得た。これら5種の生成物はたぶんすべ
てが多形態の8−カルバモイル−5−メチル−〔3H〕
−イミダゾ(5,1−(IJ−1,2,3,5−テトラ
ジン−4−オンであった物中 無色針状結晶がアセトン
/水(5: 1 v/マ)の混合物から得られたs ’
ma工5410h 5205−1758、1730およ
び1673csz−1、m、p、212℃(泡立ちを伴
う)。
れぞれがわずかに異なる工Rスペクトルを有する3種の
異なる生成物を得た。これら5種の生成物はたぶんすべ
てが多形態の8−カルバモイル−5−メチル−〔3H〕
−イミダゾ(5,1−(IJ−1,2,3,5−テトラ
ジン−4−オンであった物中 無色針状結晶がアセトン
/水(5: 1 v/マ)の混合物から得られたs ’
ma工5410h 5205−1758、1730およ
び1673csz−1、m、p、212℃(泡立ちを伴
う)。
(ill 白色微結晶がアセトン/水(1:3V/’
v)の混合物から得られた。シュaX3430,52υ
0゜1740および1675C”−’ 、m、p、21
0 C(N立ちを伴う)。
v)の混合物から得られた。シュaX3430,52υ
0゜1740および1675C”−’ 、m、p、21
0 C(N立ちを伴う)。
(liil Ik粒固体が熱水から得られたs Wm
@13450 %3580.5200.1742%16
8Bおよび164゜(WE−1、11,P、215 C
(rti立ちを伴う><200℃から黒色する)0 実施例5 化合物B アセトニトリル(20sd)中における4(5)−シア
シイばダシ−ルー5(4)−力ルポキシアぐド(1,3
7F)の懸濁液をn−プロピ、ルイlシアネー)(6,
59)で処理しそして5週間室温で暗中にお−いて密閉
容器中で攪拌した・生成する桃紅色固体を戸別し、ジエ
チルエーテルで洗浄しついで水とアセトンとのa分物(
1:4v/v)がら再、結、晶させて8−カルバモイル
−5−n−ブ鍔ビル−(5Hノーイずダシ(5,1−d
) −1,2,3,5−テトラジン−4−オン(へ1.
6t)、を得た・m a p −170〜172℃(泡
立ち、9を2.伴う)。杏、結・A、母、液を・鎖線し
てさらに別の、’l(0,2F)の同S2生成゛物を得
:に1− 実施例6 、化介物、Cに 酢酸エテル(5,p−、、ン1.中における4($−ジ
アゾイミダゾール−5(41:、、y−、、−pルポキ
ンアミド(1,。
@13450 %3580.5200.1742%16
8Bおよび164゜(WE−1、11,P、215 C
(rti立ちを伴う><200℃から黒色する)0 実施例5 化合物B アセトニトリル(20sd)中における4(5)−シア
シイばダシ−ルー5(4)−力ルポキシアぐド(1,3
7F)の懸濁液をn−プロピ、ルイlシアネー)(6,
59)で処理しそして5週間室温で暗中にお−いて密閉
容器中で攪拌した・生成する桃紅色固体を戸別し、ジエ
チルエーテルで洗浄しついで水とアセトンとのa分物(
1:4v/v)がら再、結、晶させて8−カルバモイル
−5−n−ブ鍔ビル−(5Hノーイずダシ(5,1−d
) −1,2,3,5−テトラジン−4−オン(へ1.
6t)、を得た・m a p −170〜172℃(泡
立ち、9を2.伴う)。杏、結・A、母、液を・鎖線し
てさらに別の、’l(0,2F)の同S2生成゛物を得
:に1− 実施例6 、化介物、Cに 酢酸エテル(5,p−、、ン1.中における4($−ジ
アゾイミダゾール−5(41:、、y−、、−pルポキ
ンアミド(1,。
f)。の懸濁液t−2−クロロエチベ、イソシアネート
・(&3ad)で処理しそして・混合物を6日間周匹温
度で一暗中において攪拌した。ついで反応混合物をジエ
チル、1丙゛−、チルで希釈しそして生°成する固体を
戸別して8−カル′1バモイ、ルー3′=(−・2−ク
ロロエテル) −(3H)−イミダゾ(5,1−(1)
−h2#5.5−テト、ラジンー4−オン(1,6f
)を無色固体形態で得た・m、p・164〜165℃(
分解)。
・(&3ad)で処理しそして・混合物を6日間周匹温
度で一暗中において攪拌した。ついで反応混合物をジエ
チル、1丙゛−、チルで希釈しそして生°成する固体を
戸別して8−カル′1バモイ、ルー3′=(−・2−ク
ロロエテル) −(3H)−イミダゾ(5,1−(1)
−h2#5.5−テト、ラジンー4−オン(1,6f
)を無色固体形態で得た・m、p・164〜165℃(
分解)。
(07H70tN602としての元本分析結果:実廁麹
:054.5s H2,8−8%m54.5.0114
.b%、理論儲:054.65% H2,91,MS=
4.65、OLl、4.61% )実施例7 化合物・
C−・ 、。
:054.5s H2,8−8%m54.5.0114
.b%、理論儲:054.65% H2,91,MS=
4.65、OLl、4.61% )実施例7 化合物・
C−・ 、。
ジクロロメタン(15841)と・M −メチルピロリ
ドー2−オンIL3m)’と・の・混合へ物中・に・
辛お今ける4■−ジアゾ・イ・iダシ−ルー5 (41
=’−、;カルーボキシ、シアイ ド、(五〇f)゛の
′懸濁液を2−クロロ゛エチルイゾシア、本−” ト=
(”l二47 sd)で処理しそして七の混会物會1−
4・日間網・囲温゛度で暗中におい、て攪拌した。つい
で反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈しそして生
成するli!j体をV別しついでジエチルエーテルで洗
浄して8−カルバモイル−5−(2−クロロエチル)
−C3H)−イずダシ(5,1−dJ −1,2,3,
5−テトラジン−4−オン(6,3r)を紫色を帯びた
固体形態で得た。
ドー2−オンIL3m)’と・の・混合へ物中・に・
辛お今ける4■−ジアゾ・イ・iダシ−ルー5 (41
=’−、;カルーボキシ、シアイ ド、(五〇f)゛の
′懸濁液を2−クロロ゛エチルイゾシア、本−” ト=
(”l二47 sd)で処理しそして七の混会物會1−
4・日間網・囲温゛度で暗中におい、て攪拌した。つい
で反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈しそして生
成するli!j体をV別しついでジエチルエーテルで洗
浄して8−カルバモイル−5−(2−クロロエチル)
−C3H)−イずダシ(5,1−dJ −1,2,3,
5−テトラジン−4−オン(6,3r)を紫色を帯びた
固体形態で得た。
m、p、164〜165℃(分解)。(c7H7ctN
6o2としての元素分析結果:実演り@:o54.7、
N295、N34.5,02i4.4%、理論[:03
4.65%H2,91、N!+4.65,0L14.6
1%〕。
6o2としての元素分析結果:実演り@:o54.7、
N295、N34.5,02i4.4%、理論[:03
4.65%H2,91、N!+4.65,0L14.6
1%〕。
実施例8 化合物C
酢酸エテル(2175sg)中における4〔$−シアシ
イばダシ−ルー5(4)−カルホキシアイド(145f
)O#i濁液を2−クロロエチルイソシアネート(47
a5.++d)で、、処理しそして光を排除して2日間
30℃で攪拌した。ついで混合物をP遇して8−カルバ
モイル−3−(2−りp■エテル”) −(5HJ−イ
イダゾ(5,1−(1) −1,2,3,5−テトラジ
ン−4−オン(250F)を桃紅色固体の形態で得た@
ll−1)、166℃。
イばダシ−ルー5(4)−カルホキシアイド(145f
)O#i濁液を2−クロロエチルイソシアネート(47
a5.++d)で、、処理しそして光を排除して2日間
30℃で攪拌した。ついで混合物をP遇して8−カルバ
モイル−3−(2−りp■エテル”) −(5HJ−イ
イダゾ(5,1−(1) −1,2,3,5−テトラジ
ン−4−オン(250F)を桃紅色固体の形態で得た@
ll−1)、166℃。
実施例9 化合物ム
ジクamメタン(70s()と舅−メチルピロリド−2
−オン(35m)との混合物中における4(51−ジア
ゾイイダゾール−5〔4−カルホキシア〈ド(2,2F
)の攪拌懸濁液をメチルイノシアネート(7,0−)で
処理しそして4週間周囲温度で攪拌した。混合物をジエ
チルエーテルで希釈しそして生成する固体をP別して8
−カルバモイル−3−メチル−〔3H〕−イイダゾ〔5
,1−63−1,2,3,5−テトラジン−4−オン(
お8f)を淡紫色固体の形態で得九a m−p−202
〜205℃)(分解) a (06H4N602として
の元素分析結果:実測値: 0348%H2,94、N
4&1%、理論値二037.11%1314%N4五5
%]。
−オン(35m)との混合物中における4(51−ジア
ゾイイダゾール−5〔4−カルホキシア〈ド(2,2F
)の攪拌懸濁液をメチルイノシアネート(7,0−)で
処理しそして4週間周囲温度で攪拌した。混合物をジエ
チルエーテルで希釈しそして生成する固体をP別して8
−カルバモイル−3−メチル−〔3H〕−イイダゾ〔5
,1−63−1,2,3,5−テトラジン−4−オン(
お8f)を淡紫色固体の形態で得九a m−p−202
〜205℃)(分解) a (06H4N602として
の元素分析結果:実測値: 0348%H2,94、N
4&1%、理論値二037.11%1314%N4五5
%]。
上記のそれをアセトニトリル中Kf11−解し、−過し
、そのP液を濃縮乾固させそして生成する残留物をジエ
チルエーテルと磨砕することによシ多形形塾の8−カル
バモイル−5−メチル−(3M〕−イイダゾ(5,1−
a) −1,2,3,5−テトラシアー4−オン・が得
られた。この物質は橙色を帝び九固体形態てあった@
11mps約200℃(分触)。
、そのP液を濃縮乾固させそして生成する残留物をジエ
チルエーテルと磨砕することによシ多形形塾の8−カル
バモイル−5−メチル−(3M〕−イイダゾ(5,1−
a) −1,2,3,5−テトラシアー4−オン・が得
られた。この物質は橙色を帝び九固体形態てあった@
11mps約200℃(分触)。
〔元素分析値: 057.4.11126 s M 4
ム5%〕、ジメチル・スルホキシド−D4中にお妙るそ
のNMRスペクトルFi前記の淡紫色固体のそれに一歓
し九が、しかしそれのxRx−:クトル(KBr円板)
は若干の相違を示した。
ム5%〕、ジメチル・スルホキシド−D4中にお妙るそ
のNMRスペクトルFi前記の淡紫色固体のそれに一歓
し九が、しかしそれのxRx−:クトル(KBr円板)
は若干の相違を示した。
実施例10 化合物J
水(46m)中における亜硝酸ナト′υウム(α64t
)の−攪拌溶液を5°〜10℃に冷却し、これをこの温
度で5分関酢駿水浴液(1M、 14.5−)中におけ
る5−アずノー4−メチルカルバ毫イルイ(ダゾール(
1,Q Of ’)の溶液で滴加処理した・5@〜10
℃で5分間攪拌を続けた。
)の−攪拌溶液を5°〜10℃に冷却し、これをこの温
度で5分関酢駿水浴液(1M、 14.5−)中におけ
る5−アずノー4−メチルカルバ毫イルイ(ダゾール(
1,Q Of ’)の溶液で滴加処理した・5@〜10
℃で5分間攪拌を続けた。
−’)uで濃赤色溶液を酢酸エチル(4x35,4)で
抽出しそして抽出物を一緒KL、これを4i7を酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。生成する溶液は粗4(5)−
ジアゾ−5(41−メチルカルバ毫イルイイダゾールを
含有したが、これは不安定でありセしてさらに精製せず
に次の段階のために直ちに使用された。
抽出しそして抽出物を一緒KL、これを4i7を酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。生成する溶液は粗4(5)−
ジアゾ−5(41−メチルカルバ毫イルイイダゾールを
含有したが、これは不安定でありセしてさらに精製せず
に次の段階のために直ちに使用された。
前述のようKして製造された酢酸エチル中における4(
!9−ジアゾー5 (411−メチにカルパモイルイイ
ダゾールの溶液を2−クロロエテルイソシアネート(4
3−)で処理しそして1日間暗中に放皺した。ついでこ
の溶液を40℃/ 1 ”O”’lllnHgで蒸発さ
せそして残留物を石油エーテル(b、p、40’〜60
℃)で磨砕して橙色ガム(4,25t)を得た。このガ
ムを酢”酸エテル(50mg)で処理しそして一過し、
そのp液を40℃/10mmHgで蒸発させて橙色ガム
(2,94F)を得九。
!9−ジアゾー5 (411−メチにカルパモイルイイ
ダゾールの溶液を2−クロロエテルイソシアネート(4
3−)で処理しそして1日間暗中に放皺した。ついでこ
の溶液を40℃/ 1 ”O”’lllnHgで蒸発さ
せそして残留物を石油エーテル(b、p、40’〜60
℃)で磨砕して橙色ガム(4,25t)を得た。このガ
ムを酢”酸エテル(50mg)で処理しそして一過し、
そのp液を40℃/10mmHgで蒸発させて橙色ガム
(2,94F)を得九。
このガムを酢酸エチル(50a/)で処理しすして濾過
し−そのFlを40 ℃/ 10 mmHgで蒸発サセ
テff1iJ’A (2,94t )を得た。このガム
を酢酸エチル/アセトニトリル混合物(4:1v/v)
で溶離させながらシリカゲル上で中圧カラムクロマトグ
ラフィーKかけることにょシ精製して3−(2−/ロロ
エチル)−8−メチルカルバモイル−〔3H〕−イくダ
シ(5,1−d) −1,2,5,5−テトラジン−4
−オン(α81f)を紫色固体の形態で得た@ m、p
、120〜122℃(分′ls)。
し−そのFlを40 ℃/ 10 mmHgで蒸発サセ
テff1iJ’A (2,94t )を得た。このガム
を酢酸エチル/アセトニトリル混合物(4:1v/v)
で溶離させながらシリカゲル上で中圧カラムクロマトグ
ラフィーKかけることにょシ精製して3−(2−/ロロ
エチル)−8−メチルカルバモイル−〔3H〕−イくダ
シ(5,1−d) −1,2,5,5−テトラジン−4
−オン(α81f)を紫色固体の形態で得た@ m、p
、120〜122℃(分′ls)。
(09H,01N402としての元素分析結果:*51
J値:037.3,1158. N51.9%、理論値
:057.4、Hム55%N52.7%)。
J値:037.3,1158. N51.9%、理論値
:057.4、Hム55%N52.7%)。
実施例11 化合物丘
酢酸エチル(50m、無水炭酸カリウム上で乾燥)中に
おける4 (51−ジアゾイイダゾールー5 (41−
カルボキシアミド(1,Of)の懸濁液を3−クロロプ
ロピルイソシアネート(4,86F)で処理しそしてそ
の混合物ts日日間周温温度攪拌した。ついで反応混合
物を無水ジエチルエーテルで希釈し、生成する固体をP
別しそして無水ジxチルエーテルで洗浄して8−カルバ
モイル−3−(3−クロロプロピル)−1()−イばダ
シ(5,1−1−1,2,,3,5−テトラジン−4−
オy(1,05F)を桃1色固体形態で得た。
おける4 (51−ジアゾイイダゾールー5 (41−
カルボキシアミド(1,Of)の懸濁液を3−クロロプ
ロピルイソシアネート(4,86F)で処理しそしてそ
の混合物ts日日間周温温度攪拌した。ついで反応混合
物を無水ジエチルエーテルで希釈し、生成する固体をP
別しそして無水ジxチルエーテルで洗浄して8−カルバ
モイル−3−(3−クロロプロピル)−1()−イばダ
シ(5,1−1−1,2,,3,5−テトラジン−4−
オy(1,05F)を桃1色固体形態で得た。
m、p、153〜154℃(分解) m (OgH9(
)tN402としテノ元素分析結果:実611M :
057.1. N142、MS2.7.0H〕1%、理
論値: 057.4.N155、N32.8%OtI&
8%ノ。
)tN402としテノ元素分析結果:実611M :
057.1. N142、MS2.7.0H〕1%、理
論値: 057.4.N155、N32.8%OtI&
8%ノ。
′!j!總例12 化合物?
出発物質として使用された5−クロロプロピルイソシア
ネートを適当量の2.3−シクロロブ四ピルイソシアネ
ートにより置き換える以外は!I!織例11に記載のと
同様の方法で操作するととにより灰白色固体形態の8′
−カルバモイル−1S −(2,5−ジクロロプロピル
”) −(,3H)−イずダシ(5,1−dJ −1,
2,3,5−テトラジン−4−オンが製造された@ m
−p−155〜155℃(分解)。
ネートを適当量の2.3−シクロロブ四ピルイソシアネ
ートにより置き換える以外は!I!織例11に記載のと
同様の方法で操作するととにより灰白色固体形態の8′
−カルバモイル−1S −(2,5−ジクロロプロピル
”) −(,3H)−イずダシ(5,1−dJ −1,
2,3,5−テトラジン−4−オンが製造された@ m
−p−155〜155℃(分解)。
(cBHBaL2w6o2としての元素分析結果:実m
JFi:052.7% N2.51% N2a7.0A
24.1%、理論値:’ S KOlH2,77、H2
&9、O204,4% J a実施例15 化合物G 攪拌し友アリルイソシアネート(4,5d、使用直前に
再蒸留)を4(51−シアシイばダシ−ルー5(4)−
カルボキシアミド(1,Of )ついでヘキサメチルホ
スホルアミド(20m)で処理した。この混合物を18
時間暗中で周一温度において攪拌しついでそれを無水ジ
エチルエーテルて希釈しそして一過した。生成する無色
固体を無水ジエチルエーテルで洗浄して5−アリル−8
−カルバモイル−〔3H〕−イ(ダシ(5,1−4J
−1,2,5,5−テトラジン−4−オン(1,6f)
を無色固体形態で得たm !n、p−149〜150’
C〔’m1LX(KBr円板): 1730.1675
0m1−1 、 DM80−(14中におけ:6 NM
R: a75m 7.47および760−における単線
、表02δ(、T−5,5,8%101101lおける
重複二重三重線、&55δ(、T−1,5,13Hg)
および&20J(、T−1,5−10H2)におけル二
重o二重量および4.88J(J−五5)における二重
線)。
JFi:052.7% N2.51% N2a7.0A
24.1%、理論値:’ S KOlH2,77、H2
&9、O204,4% J a実施例15 化合物G 攪拌し友アリルイソシアネート(4,5d、使用直前に
再蒸留)を4(51−シアシイばダシ−ルー5(4)−
カルボキシアミド(1,Of )ついでヘキサメチルホ
スホルアミド(20m)で処理した。この混合物を18
時間暗中で周一温度において攪拌しついでそれを無水ジ
エチルエーテルて希釈しそして一過した。生成する無色
固体を無水ジエチルエーテルで洗浄して5−アリル−8
−カルバモイル−〔3H〕−イ(ダシ(5,1−4J
−1,2,5,5−テトラジン−4−オン(1,6f)
を無色固体形態で得たm !n、p−149〜150’
C〔’m1LX(KBr円板): 1730.1675
0m1−1 、 DM80−(14中におけ:6 NM
R: a75m 7.47および760−における単線
、表02δ(、T−5,5,8%101101lおける
重複二重三重線、&55δ(、T−1,5,13Hg)
および&20J(、T−1,5−10H2)におけル二
重o二重量および4.88J(J−五5)における二重
線)。
実線ガ14 化合物H
乾燥酢酸エチル(57m)中における4(5)−ジアゾ
−5印−ジメチルカルバ峰イルイイダゾール(1,59
F、後記参考例1に紀@c+ようにして製造)の溶液’
t2−クロロエテルイソシアネートC6,54t)で処
理しそしで24時間暗中で型温において攪拌した。しい
てi液を巖終的にはαlmmHgにおいて35℃で真空
蒸発させて過剰の2−クロロエチルイソシアネートを除
去した。残留液体を酢酸エチルとアセトニトリルとの混
合物(4:1v/v)で溶離させてシリカゲル上で中圧
カラムクロマトグラフィーにかける仁とによシ精製して
3−(2−クロロエチル)−8−ジメチルカルバモイル
−〔5H〕−イミダゾ(5,1−113−1,2,3,
5−テトラジン−4−オン(α82f)を無色結晶形態
で得た。!In−1>−114〜116℃(09H11
0tNd02としての元素分析結果:実測値t059.
7、H五95%115α8%、理論w:059.9.
H4,10,H51,0%〕。
−5印−ジメチルカルバ峰イルイイダゾール(1,59
F、後記参考例1に紀@c+ようにして製造)の溶液’
t2−クロロエテルイソシアネートC6,54t)で処
理しそしで24時間暗中で型温において攪拌した。しい
てi液を巖終的にはαlmmHgにおいて35℃で真空
蒸発させて過剰の2−クロロエチルイソシアネートを除
去した。残留液体を酢酸エチルとアセトニトリルとの混
合物(4:1v/v)で溶離させてシリカゲル上で中圧
カラムクロマトグラフィーにかける仁とによシ精製して
3−(2−クロロエチル)−8−ジメチルカルバモイル
−〔5H〕−イミダゾ(5,1−113−1,2,3,
5−テトラジン−4−オン(α82f)を無色結晶形態
で得た。!In−1>−114〜116℃(09H11
0tNd02としての元素分析結果:実測値t059.
7、H五95%115α8%、理論w:059.9.
H4,10,H51,0%〕。
実施例15 化合物エ
ヘ11?ナメチルホスホルアゼド(4m)中4Cおける
4(51−ジアゾイゼダゾール−5(41−カルホキシ
アイド(1,Of)の攪拌懸濁液を2−ブロモエチルイ
ソシアネート(4,5−)で処理しそして混合物を2日
間周囲温度で暗中において1拌した・ついで反応混合物
を無水ジエチルエーテルで希釈しそして生成する固体を
戸去し、無水ジエチルエーテルで洗浄して3−(2−ブ
ロモエチル)−8−カルバモイル−C5H3−イミダゾ
〔s#1−d)−1,2,3,5−テトラジン−4−オ
ン(1,17F)を無色固体形態で得たe m−p−1
56〜157℃(分解) 、 (07H7BrN602
としての元素分析結果;実#j値:029.5、N2.
36、N29.1、Br 27.5%、理論値:C29
,6、H2,46、N293、Br 27.8%〕。
4(51−ジアゾイゼダゾール−5(41−カルホキシ
アイド(1,Of)の攪拌懸濁液を2−ブロモエチルイ
ソシアネート(4,5−)で処理しそして混合物を2日
間周囲温度で暗中において1拌した・ついで反応混合物
を無水ジエチルエーテルで希釈しそして生成する固体を
戸去し、無水ジエチルエーテルで洗浄して3−(2−ブ
ロモエチル)−8−カルバモイル−C5H3−イミダゾ
〔s#1−d)−1,2,3,5−テトラジン−4−オ
ン(1,17F)を無色固体形態で得たe m−p−1
56〜157℃(分解) 、 (07H7BrN602
としての元素分析結果;実#j値:029.5、N2.
36、N29.1、Br 27.5%、理論値:C29
,6、H2,46、N293、Br 27.8%〕。
実施例16 化合物J
出発物質として使用された2−ブロモエチルイソシアネ
ートを適当量のペンジルイソシ゛アネートでtIILi
!換えろ以外は実施例15に記載と同様の方法で操作す
ることにより3−ベンジル−8−カルバモイル−〔3H
〕−イミダゾ(5,1−(1) −1,2,3,5−テ
トラジン−4−オン(α85t)が鈍黄色固体形態で製
造されたam−p−176〜177℃(分解)。(01
2H1ON602としての元素分析結果:実測値: 0
5′5.6、H&66、N31.0%、理論値=05五
5.H五73、N31.1%〕。
ートを適当量のペンジルイソシ゛アネートでtIILi
!換えろ以外は実施例15に記載と同様の方法で操作す
ることにより3−ベンジル−8−カルバモイル−〔3H
〕−イミダゾ(5,1−(1) −1,2,3,5−テ
トラジン−4−オン(α85t)が鈍黄色固体形態で製
造されたam−p−176〜177℃(分解)。(01
2H1ON602としての元素分析結果:実測値: 0
5′5.6、H&66、N31.0%、理論値=05五
5.H五73、N31.1%〕。
実施例17 化合物X
アセトニトリル(5d)中における4(5]、7.シア
シイぜダシ−ルー5(41−力“ルボキシアはド(α3
t)の懸濁液を2−メトキシエチルイソシアネート(α
5t)で処理しそして混合物を24時間暗中で45°〜
47℃において攪拌し九・生成する固体を戸別しついで
ジエチルエーテルで洗浄して粗8−カルバモイル−3−
(2−メトキシエテル) −(3H)−イミダゾ(5,
1−dJ −1,2,C5−テトラジン−4−オン(α
45t)を得九・m、p*145〜147℃(分解)−
精製されて桃色ロゼツト結晶を与えるかまた祉ジメチル
スルホキシド水浴液からの再結晶によシ精製されて無色
針状結晶を与え九〇 ll−1,164〜165℃(分
解) @ (OsH1oN60gとしての元素分析結果
:04α4、H4,20% N 55.2%、理論fL
:04aS4、H4,20、M3N2%)。
シイぜダシ−ルー5(41−力“ルボキシアはド(α3
t)の懸濁液を2−メトキシエチルイソシアネート(α
5t)で処理しそして混合物を24時間暗中で45°〜
47℃において攪拌し九・生成する固体を戸別しついで
ジエチルエーテルで洗浄して粗8−カルバモイル−3−
(2−メトキシエテル) −(3H)−イミダゾ(5,
1−dJ −1,2,C5−テトラジン−4−オン(α
45t)を得九・m、p*145〜147℃(分解)−
精製されて桃色ロゼツト結晶を与えるかまた祉ジメチル
スルホキシド水浴液からの再結晶によシ精製されて無色
針状結晶を与え九〇 ll−1,164〜165℃(分
解) @ (OsH1oN60gとしての元素分析結果
:04α4、H4,20% N 55.2%、理論fL
:04aS4、H4,20、M3N2%)。
実施例18 化合物L
アセトニトリル(10m)中における4(51−シアシ
イぜダシ−ルー5〔4−カルホキシアイド(alt)の
懸濁液をシクロヘキシルイソシアネー)(1,Of)で
I&埋し、その混合物を5日間暗中で60℃において攪
拌し九・生成する固体を戸別しそしてエタノールとα8
80水性γノ毫エアとの混合物(100:α5マ/マ、
20−)で1分間洗゛浄して8−カルバモイル−3−シ
クロヘキシル−〔5H〕−イミダゾ(5,14J −1
,2,3,5−f ) 5’)ン−4−iン((LO1
5f )を得九。
イぜダシ−ルー5〔4−カルホキシアイド(alt)の
懸濁液をシクロヘキシルイソシアネー)(1,Of)で
I&埋し、その混合物を5日間暗中で60℃において攪
拌し九・生成する固体を戸別しそしてエタノールとα8
80水性γノ毫エアとの混合物(100:α5マ/マ、
20−)で1分間洗゛浄して8−カルバモイル−3−シ
クロヘキシル−〔5H〕−イミダゾ(5,14J −1
,2,3,5−f ) 5’)ン−4−iン((LO1
5f )を得九。
m−p、196℃(泡立ちを伴う)。
実施例19 化合物J
アセトニトリル(10d)中における4〔印−ジアゾイ
ミダゾール−5(4)−カルボキシアミド(0,4F)
の懸濁液を(ンジルイソシアネートCQ、6t)で処理
し、その混合物を暗中で60℃Kkいて一夜攪拌した。
ミダゾール−5(4)−カルボキシアミド(0,4F)
の懸濁液を(ンジルイソシアネートCQ、6t)で処理
し、その混合物を暗中で60℃Kkいて一夜攪拌した。
ついでとの゛反応混合物を冷却しそして一過して3−ベ
ンジル−8−カルバモイル−〔5H〕−イイダゾ(5,
14J−1,2,3,5−テトラジン−4−オン(α7
5t)を淡桃色固体の形態で得km m−p−187〜
188C(/61立ちt伴う)。
ンジル−8−カルバモイル−〔5H〕−イイダゾ(5,
14J−1,2,3,5−テトラジン−4−オン(α7
5t)を淡桃色固体の形態で得km m−p−187〜
188C(/61立ちt伴う)。
実施fli20 化合物M
アセトニトリル(5−)中における4 (51−ジアゾ
イミダゾール−5(至)−カルボキシアミド(α1t)
およびp−メトキシベンジルイソシアネート(α4t)
の懸濁液を4時間暗中で60℃において攪拌し九、生成
する淡桃色固体をP別しそして冷ジエチルエーテルで繰
)返し洗浄シて8−カルバモイル−5−Cp−メトキシ
ベンジル) −C3H)−イイダゾ(5,1−d)−1
,2,5,5−テトラジン−4−オン([1L23F)
を得た。
イミダゾール−5(至)−カルボキシアミド(α1t)
およびp−メトキシベンジルイソシアネート(α4t)
の懸濁液を4時間暗中で60℃において攪拌し九、生成
する淡桃色固体をP別しそして冷ジエチルエーテルで繰
)返し洗浄シて8−カルバモイル−5−Cp−メトキシ
ベンジル) −C3H)−イイダゾ(5,1−d)−1
,2,5,5−テトラジン−4−オン([1L23F)
を得た。
思、p、180〜182℃(泡立ちを伴う)。
実施例21
前記実施例と同様に操作することにより5−アイノー4
−アリルカルバモイルイイグゾールから出発して5−ジ
アゾ−4−アリルカルバ毫イルイイ〆ゾールを鮭て8−
(N−アリルカルバモイル>−5−<2−クロロエチル
) −(511”J−イイダゾ(5e1−4) −1,
2e3.5−テトラジン−4−オンを製造した。IR1
75Qcir−1、NMI’t(IIMI30−d6中
):多重線&96.5.06および& 84 ppm
。
−アリルカルバモイルイイグゾールから出発して5−ジ
アゾ−4−アリルカルバ毫イルイイ〆ゾールを鮭て8−
(N−アリルカルバモイル>−5−<2−クロロエチル
) −(511”J−イイダゾ(5e1−4) −1,
2e3.5−テトラジン−4−オンを製造した。IR1
75Qcir−1、NMI’t(IIMI30−d6中
):多重線&96.5.06および& 84 ppm
。
三重11440および6−2 ppm5−重@ a 7
8ppHa5−アイノー4−アリルカルパモイルイイダ
ゾールti5−二トロー4−アリルカルバモイルイズダ
ゾール(m、P、21a−220℃)から塩化第1チタ
ンでの還元により製造された。
8ppHa5−アイノー4−アリルカルパモイルイイダ
ゾールti5−二トロー4−アリルカルバモイルイズダ
ゾール(m、P、21a−220℃)から塩化第1チタ
ンでの還元により製造された。
参考例
中 5−二)ロイtlゾールー4−fJルボン酸(2,
Of)と五塩化りん(2,67F)とをよく混合した混
合物を攪拌しそして1時間120℃で油浴中において加
熱した。生成する黄色スラリーを30分間60℃/ (
L 1 !rImHgにおいて蒸発させて1.6−シニ
トロー5H,10H−ジイイダゾ(1,5−a: 1’
ss’−a)ピラジン−5610−ジオy (t90t
)を黄色固体形態で得九、m、p、249〜251c(
分解) * 【シ、ax(xBr円板) 17g0cx
−’ 、 rv’・278 (M”)J @ 同一の方法を使用するjB@r、J第56巻第684員
(192M)およびjobem、ム1)#−J 第59
巻第1622・負には5−ニトロイミダゾール−4−カ
ルボニルクロライドとしてそれらの生成物が記載されて
いる。
Of)と五塩化りん(2,67F)とをよく混合した混
合物を攪拌しそして1時間120℃で油浴中において加
熱した。生成する黄色スラリーを30分間60℃/ (
L 1 !rImHgにおいて蒸発させて1.6−シニ
トロー5H,10H−ジイイダゾ(1,5−a: 1’
ss’−a)ピラジン−5610−ジオy (t90t
)を黄色固体形態で得九、m、p、249〜251c(
分解) * 【シ、ax(xBr円板) 17g0cx
−’ 、 rv’・278 (M”)J @ 同一の方法を使用するjB@r、J第56巻第684員
(192M)およびjobem、ム1)#−J 第59
巻第1622・負には5−ニトロイミダゾール−4−カ
ルボニルクロライドとしてそれらの生成物が記載されて
いる。
(ill ジメチルアミン水溶W!i (25% w
/v % 60m)を0°〜5℃に冷却し、これを攪拌
しながらその温度範囲で1.6−シニトロー5H、10
H−ジイミダゾ(1#5−&: 1 ′、5/−a)ピ
ラジン−5,10−ジオン(&Of)で滴下処理した。
/v % 60m)を0°〜5℃に冷却し、これを攪拌
しながらその温度範囲で1.6−シニトロー5H、10
H−ジイミダゾ(1#5−&: 1 ′、5/−a)ピ
ラジン−5,10−ジオン(&Of)で滴下処理した。
生成する濃紫色溶液を2時間攪拌した。この溶液を50
℃710mmHgで蒸発させついで濃塩酸での処理によ
り酸性にして橙色溶液を得た。この溶液を酢酸エチル(
7x20Om)で抽出し、その抽出物を一緒にし、こn
を硫酸マグネシウム上で乾燥させついで蒸発させて黄色
固体(lh6f)を得た。この固体をトルエン(50m
)で磨砕しついで酢酸エチルから再結晶させて5 (4
)−ニトロ−4〔$−ジメチル力ルバモイルイイダゾー
ル(2,53f)を黄色結晶形感で得たa m−p−1
95〜195℃(o6H6N405とし−CO元素分析
結果:実ffiljm:。
℃710mmHgで蒸発させついで濃塩酸での処理によ
り酸性にして橙色溶液を得た。この溶液を酢酸エチル(
7x20Om)で抽出し、その抽出物を一緒にし、こn
を硫酸マグネシウム上で乾燥させついで蒸発させて黄色
固体(lh6f)を得た。この固体をトルエン(50m
)で磨砕しついで酢酸エチルから再結晶させて5 (4
)−ニトロ−4〔$−ジメチル力ルバモイルイイダゾー
ル(2,53f)を黄色結晶形感で得たa m−p−1
95〜195℃(o6H6N405とし−CO元素分析
結果:実ffiljm:。
5a9、H4,25,1J3Q、4 %、理論rl19
.1、H4,38%N50.4%〕。
.1、H4,38%N50.4%〕。
(11し 乾燥ジメチルホルムアぜド(52°d)申
にオケル5r41−ニトロー4■−ジメチル力ルバモイ
ルイイタソール(tb2y>?:z溶液を酸化白金(α
32f)で処理しそして大気圧およびN!!において水
素下で振盪した。5時間後、水素吸収は完了した( 7
10−)、混合物を木炭で処理しついで珪藻土を通して
P逼した。濃茶褐色P液を50 ℃/ Q、lmmHg
Kbイテlh発すtソして生成する残留物をジエチル
エーテルで、mPして粗5 (41−アイノー4(5)
−ジメチル力ルパモイルイはダゾール(1,75F)を
m茶褐色結&固体の形態で得た@ m@p、179〜1
81℃、〔νm1x(KBr円板> 1595(3m
”−1、DM日044にνけるljMR:五2δおよび
7.0δにおける4Lm)、これは電制せずに次の段階
で使用された。
にオケル5r41−ニトロー4■−ジメチル力ルバモイ
ルイイタソール(tb2y>?:z溶液を酸化白金(α
32f)で処理しそして大気圧およびN!!において水
素下で振盪した。5時間後、水素吸収は完了した( 7
10−)、混合物を木炭で処理しついで珪藻土を通して
P逼した。濃茶褐色P液を50 ℃/ Q、lmmHg
Kbイテlh発すtソして生成する残留物をジエチル
エーテルで、mPして粗5 (41−アイノー4(5)
−ジメチル力ルパモイルイはダゾール(1,75F)を
m茶褐色結&固体の形態で得た@ m@p、179〜1
81℃、〔νm1x(KBr円板> 1595(3m
”−1、DM日044にνけるljMR:五2δおよび
7.0δにおける4Lm)、これは電制せずに次の段階
で使用された。
轄 水(5,7Ill ’)中における亜硝酸ナトリウ
ム(α79f)の攪拌溶液を5°〜10″CfC冷却し
そしてこの温度内で5分間酢酸水浴液(1M%17.6
m)中にお杖る5 (4)−アンノー4(5)−ジメチ
ルカルバモイルイミダゾール(1,75t)の@液で少
しずつ処理した。生成する溶液を酢酸エチル(4X40
m)で抽出し、抽出物を一緒にし、これらを硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ(−して30℃/ 10 zmHg
において島発させて4■−ジアゾ−5(41−ジメチ
ルカルバモイルイミダゾール(1,59f )を橙色結
晶形態で得良。
ム(α79f)の攪拌溶液を5°〜10″CfC冷却し
そしてこの温度内で5分間酢酸水浴液(1M%17.6
m)中にお杖る5 (4)−アンノー4(5)−ジメチ
ルカルバモイルイミダゾール(1,75t)の@液で少
しずつ処理した。生成する溶液を酢酸エチル(4X40
m)で抽出し、抽出物を一緒にし、これらを硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ(−して30℃/ 10 zmHg
において島発させて4■−ジアゾ−5(41−ジメチ
ルカルバモイルイミダゾール(1,59f )を橙色結
晶形態で得良。
!El−P、101〜103℃(分解) @ (06H
7M50とシテの元素分析結果: 界M* s 042
.6、H4,17,N41.4%%理論fiL : 0
4A6. H4,27、N42.41゜本発明は薬学的
担体11次ねコーティングと一緒に活性成分として一般
式lで表わさ扛るテトラシフ誘導体の少くとも181を
貧有する薬学的組成物をその範囲内に包含する。臨床に
おいそは一般式IO化合物は通常経口的に、匝腸に1腟
内にまたは非経口的(たとえば静脈内または腹腔内)K
投与される。
7M50とシテの元素分析結果: 界M* s 042
.6、H4,17,N41.4%%理論fiL : 0
4A6. H4,27、N42.41゜本発明は薬学的
担体11次ねコーティングと一緒に活性成分として一般
式lで表わさ扛るテトラシフ誘導体の少くとも181を
貧有する薬学的組成物をその範囲内に包含する。臨床に
おいそは一般式IO化合物は通常経口的に、匝腸に1腟
内にまたは非経口的(たとえば静脈内または腹腔内)K
投与される。
薬学的に活性な化合物を提供する方法は本技術分野で周
知であシそして適当なビヒクルはたとえば患者に求めら
れる効果、患者の大きさ、年令、8:および症状のよう
な要因′および活性化付物の性質に応じて医IIまた扛
桑剤師によシ決定されうる。また、組成物社本技術分野
7では通常であるようにまたとえ汀固体状または液体状
の希釈剤、湿潤剤、保存剤、香味剤および層色剤などの
ような物質を含有しうる・ 経口投与用の固体組成物の例として扛圧ag綻剤、ビル
、分散性粉末および験粒があげられる。
知であシそして適当なビヒクルはたとえば患者に求めら
れる効果、患者の大きさ、年令、8:および症状のよう
な要因′および活性化付物の性質に応じて医IIまた扛
桑剤師によシ決定されうる。また、組成物社本技術分野
7では通常であるようにまたとえ汀固体状または液体状
の希釈剤、湿潤剤、保存剤、香味剤および層色剤などの
ような物質を含有しうる・ 経口投与用の固体組成物の例として扛圧ag綻剤、ビル
、分散性粉末および験粒があげられる。
かかる固体組成物では1札またはそれ以上の活性化合物
がたとえば炭酸カルシウム、馬鈴薯殿粉、アルギニン酸
またはラクトースのような少くとも1稀の不活性希釈剤
と混会される。またこれらの組成物社通常の実織のよう
忙不活性希釈剤以外のさらに別の物質、たとえば調渭剤
(たとえばステアリン酸マグネシウム)をも含有しうる
。経口用の液体組成物のfl、+としてはたとえば水お
よび液体パラフィンのような本技術分野で普通KfjE
用される不活性希釈剤を含有している薬学的に許容しう
る乳濁剤(エマルジョン)、溶液、1i!濁液、シロッ
プおよびエリキシルがあげられる・また不活性希釈剤の
外に2>−がる組成物はたとえば湿潤剤および懸濁剤(
たと木ハボリビニルピロリドン)および甘味剤、香味剤
、香料および保存剤のような補助剤をも含有しうる。を
九、経口用の本発明による組成物には希釈剤lたは助剤
を添加するかま喪は添加することなしに1ねま九はそれ
以上の活性物質を含有するたとえはゼラチンのような吸
収性物質のカプセルがあげられる。
がたとえば炭酸カルシウム、馬鈴薯殿粉、アルギニン酸
またはラクトースのような少くとも1稀の不活性希釈剤
と混会される。またこれらの組成物社通常の実織のよう
忙不活性希釈剤以外のさらに別の物質、たとえば調渭剤
(たとえばステアリン酸マグネシウム)をも含有しうる
。経口用の液体組成物のfl、+としてはたとえば水お
よび液体パラフィンのような本技術分野で普通KfjE
用される不活性希釈剤を含有している薬学的に許容しう
る乳濁剤(エマルジョン)、溶液、1i!濁液、シロッ
プおよびエリキシルがあげられる・また不活性希釈剤の
外に2>−がる組成物はたとえば湿潤剤および懸濁剤(
たと木ハボリビニルピロリドン)および甘味剤、香味剤
、香料および保存剤のような補助剤をも含有しうる。を
九、経口用の本発明による組成物には希釈剤lたは助剤
を添加するかま喪は添加することなしに1ねま九はそれ
以上の活性物質を含有するたとえはゼラチンのような吸
収性物質のカプセルがあげられる。
腟内投与用の固体組成物には1種またはそれ以上の活性
化合物を含有してそれ自体既知の方法でtAHされるペ
ッサリーがあげられる。
化合物を含有してそれ自体既知の方法でtAHされるペ
ッサリーがあげられる。
直腸投与用の固体組成物には1′8Jまたはそれ以上の
活性化合物を含有してそれ自体、既知の方法で調製さn
る生薬があけられる。
活性化合物を含有してそれ自体、既知の方法で調製さn
る生薬があけられる。
非経口用の本発明による製剤には滅劇した水性または非
水性の溶液%懸濁液または乳pA液があげられる。非水
性の溶媒また紘懸濁媒の例としてはポリエチレングリコ
ール、ジメチルスルホキシド、たとえはオリーブ油のよ
うな植−注油、および九とえばオレイン酸エチルのよう
な注射可能な有機エステルがあけられる。tた、これら
の組成物はたとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤のような補助剤をも含有しつる。これらはたとえば#
I菌保持フィルターを峠での濾過、組成物中への滅菌剤
の混入または照射によル#2菌されうる。′1だ、これ
らは滅i性固体組成物の形態で製造できそして使用ui
t前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に
溶解されつる。
水性の溶液%懸濁液または乳pA液があげられる。非水
性の溶媒また紘懸濁媒の例としてはポリエチレングリコ
ール、ジメチルスルホキシド、たとえはオリーブ油のよ
うな植−注油、および九とえばオレイン酸エチルのよう
な注射可能な有機エステルがあけられる。tた、これら
の組成物はたとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤のような補助剤をも含有しつる。これらはたとえば#
I菌保持フィルターを峠での濾過、組成物中への滅菌剤
の混入または照射によル#2菌されうる。′1だ、これ
らは滅i性固体組成物の形態で製造できそして使用ui
t前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に
溶解されつる。
本発明の組成物中における活性成分の”r=は変化しう
るが、r51望さjする治績効果に適当な投与量の得ら
れるような割合を構成子べきことが必要である。いくつ
かの年位投与量剤形が#!は同じ時間に投与されうるこ
とは明らかである。一般に、注射用に必賛とされる際K
h、製剤は通常少くともa025重量%の活性物質を貧
有すべきであシ、経口用では通常少くとも01重蓋%の
活性物質を含有する・使用される投与jlは所望の治療
効果、投与経路および処置期間による。
るが、r51望さjする治績効果に適当な投与量の得ら
れるような割合を構成子べきことが必要である。いくつ
かの年位投与量剤形が#!は同じ時間に投与されうるこ
とは明らかである。一般に、注射用に必賛とされる際K
h、製剤は通常少くともa025重量%の活性物質を貧
有すべきであシ、経口用では通常少くとも01重蓋%の
活性物質を含有する・使用される投与jlは所望の治療
効果、投与経路および処置期間による。
−散大1のテトラジン誘導体は1日当シ体重1kgにつ
いて一般的には0.1〜2001i?s好ましくit、
1〜2(1#である投与量においてたとえば癌、黒色腫
、肉腫、リンパ腫および白血病のような悪性新生物の治
療に有用である。
いて一般的には0.1〜2001i?s好ましくit、
1〜2(1#である投与量においてたとえば癌、黒色腫
、肉腫、リンパ腫および白血病のような悪性新生物の治
療に有用である。
以下に、本発明による薬学的組取物を組成物例によシ説
明する。
明する。
組成物例1
非経口用に適当な溶液は下記の成分すなわち1.2.3
.5−テトラジン−4−オン 1.0tジメ
チルスルホキシド 1〇−落花
生油 90威から、上記の8
−カルバモイル−5−(2−クロロエチル’) −C3
H)−イゼダゾ(5* 1−”J −1−2−5,5−
テトラジン−4−オンをジメチルスルホキシド中に溶解
しそして落花生油を加えることによシー製さnた・生成
する溶液は無菌状態で1個のアンプル当j)lQslg
の量で各アンプルに分割された。これらのアンプルを密
閉して各々が1009の8−カルバモイル−5−(2−
クロロエテル) −(3H)−イイダゾ(s*1−a)
−1o2+3e5−テトラジン−4−オンを含有する
10個のアンプルを得た・ 上記の8−カルバモイル−5−C2−クロロエチル)
−(3H)−イイダゾE5.1−dJ −1,2,3,
5−チトラジンー4−オンを別の一般式1の化合物Kn
itき換える以外は同様に操作することKより非経口用
に適した溶液を含有する同様のアンプルが調製されたー 組成物例2 経口用に適当なカプセルは1カプール当りI Qq(8
8合”CA2tイズのゼラチン殻中に8−カルバモイル
−3−(2−クロロエチル)−〔5H〕−イばダシ(5
e14) −1,2,3,5−テトラジン−4−オンを
充填することKよシ調製された・同様のカプセルが別の
一般式Iの化合?!liたはいずれか他の都合よい大き
さのカプセル殻を便用することKより1製されうる。
.5−テトラジン−4−オン 1.0tジメ
チルスルホキシド 1〇−落花
生油 90威から、上記の8
−カルバモイル−5−(2−クロロエチル’) −C3
H)−イゼダゾ(5* 1−”J −1−2−5,5−
テトラジン−4−オンをジメチルスルホキシド中に溶解
しそして落花生油を加えることによシー製さnた・生成
する溶液は無菌状態で1個のアンプル当j)lQslg
の量で各アンプルに分割された。これらのアンプルを密
閉して各々が1009の8−カルバモイル−5−(2−
クロロエテル) −(3H)−イイダゾ(s*1−a)
−1o2+3e5−テトラジン−4−オンを含有する
10個のアンプルを得た・ 上記の8−カルバモイル−5−C2−クロロエチル)
−(3H)−イイダゾE5.1−dJ −1,2,3,
5−チトラジンー4−オンを別の一般式1の化合物Kn
itき換える以外は同様に操作することKより非経口用
に適した溶液を含有する同様のアンプルが調製されたー 組成物例2 経口用に適当なカプセルは1カプール当りI Qq(8
8合”CA2tイズのゼラチン殻中に8−カルバモイル
−3−(2−クロロエチル)−〔5H〕−イばダシ(5
e14) −1,2,3,5−テトラジン−4−オンを
充填することKよシ調製された・同様のカプセルが別の
一般式Iの化合?!liたはいずれか他の都合よい大き
さのカプセル殻を便用することKより1製されうる。
特許出願人 メイ・アンド・ペイカー・すZテッド
゛第1頁の続き 0発 明 者 ケネス・ロバート・バリー・ウルドリツ
ジ イギリス国エセックス州ブレン ドウラド・ハラトン・マウント ・バウヘイ17
゛第1頁の続き 0発 明 者 ケネス・ロバート・バリー・ウルドリツ
ジ イギリス国エセックス州ブレン ドウラド・ハラトン・マウント ・バウヘイ17
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 (式中R1は水素原子を表わすかあるいは6個までの炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、ア
ルケニル基を本社アルキニル基を表わし、その際それぞ
れのかかる基紘置換されていないかまた社ハロゲノ原子
、4個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基およびアルキルスルホニル基、および場合によpt換
されていてもよいフェニル基から選択され・る1〜5個
の置換基によ〉置換されておシ、あるいはR1は5〜8
個の縦索原子を有するシクロアルキル基を表わしそして
R2はそれぞれ4儂までの炭素原子を有する直鎖状およ
び分枝鎖状のアルキル基シよびアルケニル基および5〜
8個の縦木原子を有するシクロアルキル基から選択すれ
る1個ま喪は2個の基を窒素原子上に有することのでき
るカルバモイル基を表わす)で表わされる〔5H〕−イ
イダゾ(5,1−+1)−1,2,5,5−テトラジン
−4−オン銹導体およびR1が水素を表わす際における
それらのアルカリ金属塩。 2)R1が1個、2個讐たは5個の場合によ)置換され
ていてもよいフェニル基によシ置換されているアルキル
基、アルケニル基またはアルキニル基を表わしそしてこ
のフェニル基上に存在する任意の置換基は4個までの炭
素原子を有するアルコキシ基およびアルキル基およびニ
ド四基から選択される前記第1項記載のテトラジン誘導
体。 5)R1が1個または2個のハロゲン原子によシ鵞たは
1〜4個の炭素原子を有するアルコキン基によりまた拡
場合によ91個または2個001〜4−アルコキシ基で
置換されていてもよい7エエル基によプ場合により置換
されていてもよい1〜6個の炭素原子を有する・直鎖状
を九は分枝鎖状のアルキル基を表わすかま九はR1が2
〜6個の炭素原子を有するアルクニル基を表わすかまた
はシクロヘキシル基を表わす前記第1項記載のテトラジ
ン誘導体。 4)ハロゲン原子が塩素、弗素および/また妹臭素であ
り、アルコキシ基がメトキシであシそしてアルケニル基
がアリルである前記第3項記載Oテトラジン霞導体。 5)R1が置換されていないかまたはハロ17原子によ
り置換されていて、1〜6儂の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基を表わす前記第1項記載の
テトラジン誘導体・ 6)R1が置換されていないかまたはハロゲン原子によ
〉置換されていて、1〜5個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす前記第5項記載のテトラジン誘導体。 7)R1がメチル基または2−710アルキル着を表わ
す前記第1項または第5項記載のテトラジン誘導体。 8)アルキル1上のハロゲン原子が塩素または弗素であ
る前記第5項、l!6項または第7項記載のテトラジン
誘導体。 9)R1が2−フルオロエチル基または2−クロ四エチ
ル基を表わす前記第1項記載のテトラジン誘導体。 10) R’がインジル基壇九はp−メトキシベンジル
基を表わす前記11E1項記載のテトラジン誘導体。 11)R2カカルパモイル基、アルキル基中に411ま
での炭素原子を有するモノγをキルカルバモイル基また
はアルケニル基中に4・個までの炭素原子を有する七ノ
アルケニルカルパモイル基を表わす前記第1〜10の各
項のいずれかに記載のテトラジン誘導体・ 12) R’が1〜6個の炭素原子を有し、かつそれぞ
れが置換されていないかま友は1〜3個の/% 12
yン原子によシ置換されている直鎖状または分校敵状の
アルキル基、アルクニル基ま九はアルキニル基を表わし
そしてR2がカルバモイル基を表わす前記第1項記載の
テトラジン誘導体。 13)8−カルバモイル−5−メチル−〔3H〕−イイ
ダゾ(5,t−1〜i1.2.3.5−テトラジン−4
−オンである前記第1項記載のテトラジン誘導体。 14)8−カルバモイル−3−n−プロピル−〔lsH
〕−イ〈ダシ(5,1−(1) −1,2,5,5−テ
トラジン−4−オンである前記第1項記載のテトラジン
誘導体− 15)8−カルバモイル−5−(2−クロロエテル)
−C3H)−イゼダゾ(5,1−+1) −1,2,3
,5−テトラジン−4−オンである前記第1項記載のテ
トラジン誘導体。 16)3−(2−クロロエチル)−8−メチルカルバモ
イル−〔5H〕−イイダゾ(5,1−1−1,2,5,
5−テトラシノー4−オ/である前記第1項記載のテト
ラジン誘導体。 17)8−カルバモイル−5−(5−クロロプロピル’
) −(IH)−イばダシ(5,1−1) −1,2,
3,5−テトラジン−4−オンである前朽己141項記
載のテトラジン誘導体。 18)8−カルバモイル−5−(2,5・−ジクロロプ
ロピル) −(3H)−イミダゾ(5,1−1−1,2
,5,5−テトラジン−4−オンである前記第1項記載
のテトラジン誘導体。 19)3−アリル−8−カルバモイル−〔3H〕−イミ
ダゾ(5,t−a) −1mL5−5−テトラシアー4
−オンである前記第1項記載のテトラジン誘導体。 20)3−(2−クロロエチル)−8−ジメチルカルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ(5,143−1,2,5
,5−テトラシノー4−オンである前記第1項記載のテ
トラジン誘導体。 21)!−(2−ブロモエチル)−8−カルバモイル−
〔5H〕−イミダゾ(5,1−(1) −1,2,3,
5−テトラジン−4−オンである前記第1項記載のテト
ラジン誘導体。 22)3−ベンジル−8−カルバモイル−(5H) −
イミダゾ(5# 1−6 J i *2−5+5−テト
ラジン−4−オンである前記第1項記載のテトラジン誘
導体0 25)8−カルバモイル−3−(2−メトキシエチル)
−(5HJ−イミダゾ(5,1−(1) −1,2,
3,5−テトラジン−4−オンである前記第1項記載O
テトラジン誘導体。 24) 8−カルバモイル−6−シクロへ中シル−〔
3H〕−イミダゾ(5,1−43−1,2,3,5−テ
トラジン−4−オンである前記第1項記載のテトラジン
誘導体。 25)8−カルバモイル−3−(p−メトキシベンジル
) −C3H)−イミダゾ(5,1−dJ−1,2,3
,5−テトラジン−4−オンである前記1PJ1項記載
のテトラジン誘導体。 26)8−(N−アリルカルバモイル) −5−(2−
クロロエチル> −csml−イミダゾf5.1−4)
−1,2,5,5−テトラジン−4−オンである前記第
1項記載のテトラジン誘導体。 2J)一般式 (式中R2は前記第1項に記載の定義を有する)の化合
物を一般式 %式% (式中R5は6個までの炭素原子を有し、かつそれぞれ
が置換されていないかまたはハロゲン原子、4個までの
炭素原子を有するアルコキシ基、アルキルチオ基、アル
キルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基、およ
び場合により置換されていてもよいフェニル丞から選択
される1〜3個の置換基によシ置換されているアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基を表わすかあるいはR
5は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表
わす)のイソシアネートと反応させることからなるR1
の定義から水素を除外する以外線R1およびR2は前記
第1項に記載の定義を有する前記第1項に記載の一般式
で表わされるテトラジン誘導体の製法。 28)一般式 (式中1.2は前記第1項に記載の定義を有する)の化
合物またはそれのアルカリ金属塩を一般式 %式% (式中R5は前記@26項に記載の定義を有しそしてX
は反応性エステルの酸残基を表わす)の化合物と反応さ
せることからなるR1の定義から水素を除外する以外は
R1およびR2は前記第1項に記載の定義を有する前記
第1項に記載の一般式で表わされるテトラジン誘導体の
製法。 29) xカハロゲン原子またはメトキシスルホニル
オキシ基、メタンスルホニルオキシ基またバドルエン−
p−スルホニルオキシJFt表わすMIJ紀第28項の
記載による方法。 50)一般式 の化合物t−一般 式4wco ’II (式中R4はアルカリ金属原子を表わすかまた社たとえ
ばベンジル基あるいはp−メトキシベンジル基のような
保−基を表わす)の化合物と反応させついでR4が保d
1基を表わす場付にはこうして得られた一般式 (式中R2は前記第1項に記載の定義を有しそしてB5
dたとえばベンジル基を九Fip−メトキシベンジル晶
のような保護Nを表わす)の化合物中においてそれ自体
既知の方法によ如その保−基を水素原子によりfllき
換えることからなるR1が水素原子を表わしセしてR2
が前記第1JJIに記載の定義を有する前記第1項に記
載の一般式を有するテトラジン誘導体を九轄それのアル
カリ金属塩のIR法。 51)条学的担体また扛コーティングと共に活性成分と
して前記の第1〜26項のいずれかに記載の少くとも1
aのテトラジン酩導体を含有する薬学的組成物。 52) 癌、黒色腫、肉腫、リンパ藤および白血病の
ような悪性新生物の治療に使用するためのR1およびR
2が前記w、1項に記載の定義を有する前記第1項に記
載の一般式セ表わされるテトラジン篩導体。 53) jlik器移植および皮膚移植および免疫学
的疾病の治療に使用する丸めの、 R1およびR2が前
記第1項に記載の定義含有する前記II!1itK紀載
の一般式で表わされるテトラジン誘導体・
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8125791 | 1981-08-24 | ||
GB8125791 | 1981-08-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5843975A true JPS5843975A (ja) | 1983-03-14 |
JPH045029B2 JPH045029B2 (ja) | 1992-01-30 |
Family
ID=10524141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57144902A Granted JPS5843975A (ja) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | テトラジン誘導体 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5843975A (ja) |
KR (1) | KR890000094B1 (ja) |
AT (1) | AT380256B (ja) |
AU (1) | AU571430B2 (ja) |
BE (1) | BE894175A (ja) |
CA (1) | CA1197247A (ja) |
CH (1) | CH655114A5 (ja) |
DE (2) | DE19975037I2 (ja) |
DK (1) | DK161147C (ja) |
ES (1) | ES515176A0 (ja) |
FI (1) | FI73434C (ja) |
FR (1) | FR2511679A1 (ja) |
GB (1) | GB2104522B (ja) |
GE (1) | GEP19960641B (ja) |
GR (1) | GR76863B (ja) |
HU (1) | HU186107B (ja) |
IE (1) | IE53408B1 (ja) |
IL (1) | IL66606A (ja) |
IT (1) | IT1152505B (ja) |
LT (1) | LT2436B (ja) |
LU (1) | LU84347A1 (ja) |
LV (2) | LV5511A3 (ja) |
NL (2) | NL192739C (ja) |
NZ (1) | NZ201668A (ja) |
OA (1) | OA07174A (ja) |
SE (1) | SE448543B (ja) |
SU (1) | SU1447284A3 (ja) |
UA (1) | UA5971A1 (ja) |
ZA (1) | ZA826120B (ja) |
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