JPH05501103A - ビス―アシルオキシメチル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビス−アシルオキシメチル誘導体 温血動物の癌を処置するために有用である、より有効かつ新規な化学物質が依然 として要求されている。実際、ここ数年来の政府基金の増大に伴う国際癌学会の 集中した努力により、温血動物の癌を抑制する効能を有する多くの新しい化学的 化合物が同定されたが、種々の理由から、ヒトの癌臨床処置に対して商業的に使 用されるに至っていない。従って、新規な化合物および医薬組成物の研究は依存 続けられている。

本発明の１つの目的は、癌の発育を抑制するために有用である新規な化合物およ びそのための方法の提供にある。

本発明の他の目的は、癌の発育抑制のために利用できる新規な医薬組成物の提供 である。

もう１つの本発明の目的は、殺細菌物質または殺真菌物質として利用できる化合 物の提供である。

本発明の説明 本発明は、新規なビス−アシルオキシメチルビリジル、キノリンおよびアクリジ ン誘導体、ならびにそれらの化合物を含有する組成物、およびそれらを殺真菌物 質、殺細菌物質として、および温血動物における癌、特に充実性腫瘍癌（ｓｏｌ ｉｄ　ｔｕｓｏｒ　ｃａｎｃｅｒ）の発育のインヒビターとして使用するための 方法に関する。

本発明の新規なビス−アシルオキシメチル誘導体は、式：［式中、Ａは水素であ るか、または ＡおよびＢは個別に置換および非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニルの中から選ばれる基であるか、ま たは ＡおよびＢは一緒になってピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）を形成するも のであり、 ｚｏｏ Ｚ′ ＲおよびＺはそれぞれ個別に水素または置換および非置換アルキル、シクロアル キル、アリール、アルケニル、ンクロアルケニル、アルキニル、アミン基、カル ボン酸基、カルボン酸エステル基、カルホン酸アミド基、スルホン酸基およびス ルホン酸アミド基の中から選ばれる基であり、 各Ｚ゛は個別に水素および置換または非置換アルキルの中から選ばれる基であり 、 ＭはＺまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、および置換または非 置換のエーテル、チオエーテル、アシル化ヒドロキシ、スルホニルアミド、スル ホニル尿素、スルホキシド、スルホンおよびそれらの混合体の中から選ばれる基 であり、各ｎは同一であり、０または１であり、ｑ　ｌ！　０−４であり、 Ｘは酸のアニオン基である） で示される基の中から選ばれるものである］で示される。

本発明はさらに、本発明化合物を製薬用の希釈剤と共に含有する新規な医薬組成 物を提供するものである。

さらにまた、本発明は、真菌または細菌の発育を抑制するに充分な量の１つまた はそれ以上の上記化合物を真菌または細菌に投与することを特徴とする方法をも 提供するものである。

さらなる本発明方法は、癌、特に充実性腫瘍癌を含有する温血動物に、酸痛の発 育を抑制するに充分な量の１つまたはそれ以上の上記化合物を投与することを特 徴とするものである。

本発明化合物を表している上記式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｍ、ＸＳＺおよびＺ′の定義 に使用している用語は以下の意味を有する。

「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」なる用語は、１から約２０ ＠の炭素数を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル炭化水素置換分を意 味する。このような置換分は直鎖状または分枝鏡状のいずれであってもよく、ま たそれらの異性体をも包含することができる。即ち、「アルキル」なる用語には 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｌ −ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの約２０個までの炭素原子を有す るものか包含される。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」なる用語に は、エテノ、プロペン、ブテン、エテノなどの約２０個までの炭素原子を有する 、１つまたはそれ以上の二重結合および三重結合を含有する不飽和炭化水素が包 含され、その中で好ましいものは１から約１２個の炭素原子のものである。「シ クロアルキル」および「ンクロアルケニル」なる用語は、炭素原子数約２０個ま での脂肪族の飽和および不飽和炭化水素を意味し、この中で好ましいものは１か ら約１２個の炭素原子を有する、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル 、シクロブチル、エチルシクロブチル、エチルシクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシルなどである。

「アリール」なる用語は、環状の芳香性およびヘテロ芳香性構造を有する、全炭 素原子数が約２０までのものを意味し、例えばベンゼン、ナフタレン、ピリジン 、ピリミジン、キノリン、チオフェン、インドール、フェナントレン、アントラ センなどがある。好ましいアリール置換分はフェニルおよびナフチルである。

「アミン基」なる用語は、式： ％式％） ［式中、Ｒ”は個別にＨまたはＲおよびＲ゛は上記の置換または非置換アルキル 、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールである］で示される構造のものを 意味する。

「ニトリル」なる用語は、式。

−（Ｒ’）Ｃ＝Ｎ’ ［式中、Ｒｏは前記と同意義である］ で示されるシアンまたはアルキルンアニド類を意味する。

「カルボン酸基」なる用語は、式。

■ −（Ｒ’　）　−Ｃ−ＯＨ ［式中、Ｒｏは、先に定義した置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロ アルキルおよびアリールであるか、またはＲｏはさらに共有結合であってもよい ］ で示される酸を意味する。このような酸は具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン 酸、酪酸、吉草酸などの炭素原子数２０個までのカルボン酸である。

「カルボン酸エステル基」なる用語は、カルボン酸から誘導することのできるエ ステルを意味し、これには式。

■ −（Ｒ’　）−Ｃ−０−Ｒ’ ［式中、Ｒｏは、先に定義した置換および非置換アルキル、アリール、アルケニ ル、シクロアルキルおよびンクロアルケニルなどの全炭素数が約２０個までのも のである］ で示される構造を有する化合物が包含される。一般に、このようなエステルは、 直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を包含し得、またそれらの異性体をも包含す ることができる。当然ながら、カルボニルへの結合はＲ°基を介して、またはＲ ｏ基を欠いて直接的に起こり得る。以下に例示を挙げる： ［カルホン酸アミド基」なる用語は、式：％式％ ［式中、Ｒｏは先に定義した置換および非置換の炭素原子数約２０個までの基で あるか、またはＲｏはさら１こ共有李吉合である場合もある］で示される化合物 を意味する。このようなアミドとして（よ、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖 が挙げられ、ざらにそれらの異性体も包含し得る。例えば、以下の式で示される 基力（挙（ｆられる。

ＣＨ。

「エーテル」および「チオエーテル」なる用語は、式：％式％ ［式中、Ｒｏは先に定義した置換および非置換の炭素原子数約２０個までの基で ある］ で示される化合物を意味する。このようなエーテル類には一般に、直鎖状または 分枝鎖状の炭化水素鎖があり、さらにそれらの異性体をも包含し得る。チオエー テル化合物は通常、チオールとハロゲン化アルキルとの反応によって形成される 。

「スルホキシド」、「スルホン」、「スルホニルアミド」および「スルホニル尿 素」なる用語は、式： ［式中、Ｒｏは先に定義した置換および非置換の炭素原子数約２０個までの基で あるコ で示される化合物を意味する。このような化合物には、直鎖状または分枝鎖状の 炭化水素鎖があり、さらにそれらの異性体をも包含し得る。スルホキシドは通常 、対応するスルフィドを硝酸、二酸化クロム又は過酸化水素などの試薬で酸化す ることにより製造され、また対応するスルホンは、スルホキシドを過酸化水素ま たは過マンガン酸カリウムでさらに酸化することにより製造される。

適当な置換分は、本発明の置換されたＲ、Ｚ、Ｚ’およびＭ部分における置換分 を包含し、それにはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、ンクロ アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アミン基、アルキルアミ／、アルケニ ルアミ／、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノア ルケニル、アミノンクロアルキル、アミノアリール、カルボン酸基、ハロゲン、 ニトロ、ニトリル、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基、エーテル、チ オエーテル、ヒドロキシ、アシル化ヒドロキシ、スルホニルアミド、スルホニル 尿素、スルホキシド、スルホンおよび上記のこれら混合物がある。

「アルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」および 「アリールアミノ」なる用語は、式ニーＮＲ’、で示される化合物を意味し、「 アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノンクロアルキル」および「 アミノアリール」なる用語は、式ニーＲ’ＮＲ’、で示される化合物を意味する 。ここに、Ｒｏは水素または炭素原子数約２０個までを有する置換および非置換 アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールである。ただし、両式と もに、少なくとも１つのＲｏは水素でない。

ＡおよびＢなる用語は一緒になってピロリジンを構成するものであり、このこと は、ＡおよびＢが塩基構造体の窒素と炭素とによって環化し、アシルオキシメチ ル部分が付加しているピロリジン塩基構造を形成することを意味する。「ピロリ ジン塩基構造体（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ　ｂａｓｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ）Ｊ なる用語は、ピロリジン類、ジヒドロピロリジン類、ベンズ融合ピロロジン類、 ビロロキニリン類、ピロロイソキノリン類などの種々のピロリジン型構造体を包 含する意味である。

「酸のアニオン」なる用語は、塩基構造体と塩を形成することのできるあらゆる 酸のアニオンを意味する。特に好ましいものは、ヨウ素、塩素、臭素などのハロ ゲンである。一般には塩酸、硫酸などの強い鉱酸が酸塩の製造に都合よいが、酢 酸、スルホン酸などの酸、および多くのカルボン酸は一般に、本発明の塩基構造 化合物と容易に酸塩を形成する。

ピロリジン塩基構造体へのピリジン部分の結合は、ピリジン環窒素に対してオル ト、メタまたはバラ炭素のいずれを介するものであっもよい。同様に、Ｍ置換分 はピリジン部分の利用し得るあらゆる炭素原子に結合することができる。ｎがＯ の場合、この構造体のピリジン窒素は３価であり、置換分またはイオン性の電荷 をその構造体内に含まない。ｎが１の場合、ピリジン窒素は４価になり、その窒 素は置換され、Ｘとのイオン結合のための正電荷を有することになる。

本発明化合物の製造は通常、種々の経路によって行うことができる。１つの経路 では、適当なＲおよびＭ置換ピリジル、キノリンまたはアクリジン銹導体を最初 に製造し、次いでピリジニウム窒素をアルキル化して所望のＹ置換酸塩化合物を 形成させること、によって本発明化合物の合成を簡便に行うことができる。

このように、例えば対応するカルボン酸から製造される適切に置換されたニッチ ノイルまたはインニッチニル・クロライドを１−プロリンと反応させれば、式： で示されるα−アミド酸が得られる。

次いで、このα−アミド酸を無水酢酸中、アセチレンカルボン酸ジメチルエステ ルで処理することにより、２．３−ジヒドロ−（２，３゜４または５）−ピリジ ニル−ＩＨ−ピロリジン−６，７−ジカルボン酸ジメチルエステルに変換するこ とができる。得られたジエステルは水素化リチウムアルミニウムで容易にジオー ルに還元される。そのジオールは、適当なイソシアネートおよび触媒量のジ（ｎ −ブチル）スズ・ジアセテートで処理することにより、ビス−カルバメート類に 容易に変換することができる。得られたピリジニル−ピロリジン−ビス−カルバ メートを適当に選択したα−アシルオキシメチル・ヨーダイトでアルキル化すれ ば、塩基式の適当なＹ置換ア／ルオキシメチル置換分が得られる。

本発明の化合物を使用できる媒質は固相または液相であることができる。本発明 化合物を使用できる媒質には、有機体組織、表面、フロア、壁、ハードウェア、 一般に器具、ペンキ、織物、革、合成樹脂、食品、医薬、および池の同様の物質 がある。本発明化合物は、これら媒質の内部または表面に、防腐剤、消毒剤、抗 微生物薬または保１として適用することができる。また、本発明化合物は、スー プ、脱臭剤および滅菌用溶液に抗微生物特性を付与し、またはそれを増大させる ためにそれらの製品への添加剤として使用することができる。本発明の化合物は 単独で、または他の本発明化合物との混合物として、または他の抑制化合物、希 釈剤、増量剤および担体などとの混合物として使用することができる。上記の充 分な濃度は微生物に実際に接触するに必要とされる量であり、微生物を本発明化 合物と接触させるためには物質を透過させることが要求される場合には、実質的 に本発明化合物の調製物白濃度を高める必要のある場合もある。充分な時間とは 、微生物の成育を抑制するに必要とされる時間であり、これは必要となる抑制の 程度によって変動し得る。

一般に、微生物は約１０秒から３０分の本発明化合物によって抑制される。

本明細書で使用している「微生物」には、その成育が本発明の組成物によって抑 制され得るあらゆる微生物を包含している。このような微生物には殆どすべての 細菌、ならびに多くの真菌およびおそらくはある種のウィルスも包含され得る。

上記のように、本発明の他の方法は、癌性の腫瘍細胞の発育を化学的に抑制する ことを特徴としている。この方法によれば、腫瘍細胞を含有する生物に、少なく とも１つの本発明化合物を好ましくは酸塩の形態で含有する医薬組成物の腫瘍抑 制に有効な濃度を投与する。

癌腫病の処置に充分な化合物の量は、関連する温血動物のサイズ、腫瘍のタイプ 、および関連温血動物の種に応じて変動する。一般に、本発明化合物の有効な腫 瘍抑制濃度は、処置生物の体重１ｋｇ当たり約０５から１５００＋ｇの範囲であ るのが通常である。好ましい濃度は、処置生物の体重１ｋｇ当たり約２から約４ ００ｓ＋ｇである。

一般には、大型動物に要求される体重１ｋｇ当たりの医薬化合物は小型動物のそ れよりも少ない。

本発明の方法は、従来の処置法よりも優れた点を多く有しているので、それを以 下に説明する。本発明の化合物は広い範囲の投与量にわたり、種々の腫瘍に対し ての広範な活性を存している。このことから、本発明の薬物は種々のタイプの腫 瘍に対する使用を拡大し、かつ毒性用量の危険性を低下させるのにより適したも のとなっている。

本明細書で使用している「白血病癌」なる用語は造血系および免疫系（血液およ びリンパ系）のすべての癌または新生物を意味する。

本明細書で使用している「充実性腫瘍（ｓｏｌｉｄ　ｔｕａ＋ｏｒ）Ｊとは、皮 膚および胃癌などの上皮性新生物、骨および平滑筋痛などの結合組織新生物、神 経系の新生物、乳癌および腎臓癌などの多重組織（ａｉｕｌｔｉｐｉｅ　ｔｉｓ ｓｕｅｓ）の新生物、ならびに子宮癌などの種々雑多な新生物などである。特に 興味深いものは、結腸、肺および乳の充実性感腫瘍に対する本発明化合物の活性 である。

充実性腫瘍は、比較的その成育が遅く、より稠密なので、白血病癌よりも処置が 困難であると考えられている。はとんどの処置材料は細胞分裂の時点に有効であ ると考えられる。比較的成育が遅いということは、少数の細胞しか細胞分裂しな いことを意味する。稠密な腫瘍塊は、処置化合物と腫瘍との接近（アクセス）が より広く分離した白血病癌細胞と同等ではない。従って、本発明化合物の充実性 腫瘍に対する活性は普通でなく、充実性腫瘍の処置にとって興味深いものである 。

本発明の方法では適切な投与を設定することができる。投与形態および投与量は 、温血動物の種類、体重、処置する腫瘍に応じて広範に変動する。一般には、体 重１ｋｇ当たり約２＋ｇから約４００ｚｇが適当である。また、ヒトにおける体 重１ｋｇ当たりの投与量は、小型の温血動物に比べて低いのが一般的である。

本発明の医薬組成物は、単一の本発明化合物またはそれらの混合物を他の本発明 化合物と共に、または他の癌抑制化合物と共に含有することができる。医薬組成 物の形態は、単位投与剤形とすることができ、希釈剤、増量剤、担体などを含有 することもできる。単位剤形は、ピル、錠剤、カプセル剤などの固形物またはゲ ルに、または経口、経直腸、局所もしくは腸管外投与に適した液状形態であるこ とができる。

処置方法は、処置される個々の腫瘍の処置に有効であるあらゆる適当な方法であ ることができる。処置は、経口、経直腸、局所もしくは腸管外などであることが できる。有効量を適用する方法も、処置される腫瘍に応じて変動し得る。適当な 担体、さらなる癌抑制性化合物（群）または適用を容易にするための希釈剤によ って製剤化される静脈内、皮肉または筋肉内適用による腸管外処置は、温血動物 に本発明化合物を投与するための好ましい方法である。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明の限定を意図するも のではない。すへての温度は特に断らない限り、摂氏度数である。

反応温度が１０’Ｃを決して越えないように亜硝酸ナトリウム（１６０ｇ、２． ３２ｍｏｌ）を少量ずつ、２Ｌ（リットル）容量３頚丸底フラスコに入れた、機 械的に撹拌している水−場冷却した２−アミノ−４−メチルビリジン（２５０ｇ 、２．３１　ｍｏｌ）の４８％フルオロホウ酸（８０８１ｆｆ）および水（１６ １１Ｑ）溶液に加えた。この添加後、得られた溶液を水−塩浴温度で３０分間撹 拌し、次いで４５°Ｃで３０分間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、炭酸 ナトリウムでｐＨ７に中和し、次いで蒸留した。得られた蒸留物から分離した淡 黄色の油を取り出し、残りの水層をエーテルで抽出した。油およびエーテル抽出 液をまとめ、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留 物を蒸留し、２−フルオロ−４〜メチルビリジン１４１ｇを得た［沸点：６３− ６４°Ｃ］。

この２−フルオロ−４−メチルビリジン３０ｇおよび過マンガン酸カリウム（１ ００ｇ）の混合物を水（１，２Ｌ）中で撹拌しながら、還流加熱した。１．５時 間後に過マンガン酸カリウム（５０ｇ）をさらに加え、得られた混合物を撹拌し ながら還流状態を１５時間保持した。次いて、反応混合物を蒸留して未反応の出 発物質を除去し、残りの温水溶液を濾過し、ａ液を減圧下に濃縮して４５０ＲＱ とした。

その溶液を氷−浴で冷却し、濃塩酸でｐＨ２，Ｑにまで酸性にした。

生じた沈殿物を採取し、水から結晶化し、２−フルオロピリジン−４−カルボン 酸１３．５６ｇを得たし融点＋　２２０−２２４℃］。

この２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）および塩化チェニル（７ ０ａ＋Ｑ）の混合物を２５時間還流加熱した。これを大気圧下で蒸留し、過剰の 塩化チェニルを除去し、得られた残留物を蒸留して２−フルオロピリジン−４− カルボニル・クロライド９．５１ｇを得た［沸点、８８°Ｃコ。

ピリジン−４−カルボン酸Ｎ−オキシド（２８ｇ）およびオキシ塩化リン（１２ ０ｇ）の混合物を７時間還流加熱した。この反応混合物を冷却し、氷水（５０（ １１１２）中に注いだ。生じた沈殿物を採取し、大量の酢酸エチルから結晶化さ せ、白色の顆粒状固形物として２−クロロピリジン−４−カルボン酸２３，１ｇ を得た［融点：　２２５−２２７’Ｃ］。

２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）の塩化チェニル（９０ｚＱ）溶 液を２０時間還流加熱した。これを大気圧下で蒸留し、過剰の塩化チェニルを除 去し、得られた油状残留物を蒸留して２−クロロピリジン−４−カルボニル・ク ロライド９．２６ｇを得た［沸点：１４４−１４８°Ｃコ。

実施例３ Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−カルボキシ）−（１）−プロリン２Ｎ水酸化 ナトリウム（３８，Ｍ）、ＩＮ重炭酸ナトリウム（５６ＩＱ）およびアセトン（ ７０１の中の１−プロリン（８，８５ｇ）の溶液を０℃で撹拌しながら、その中 に２−フルオロピリジン−４−カルボニル・クロライド（９，５１ｇ）の無水ア セトン（３５１９）溶液を１加し、同時に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて反応混 合物のｐＨを８−９に維持させた。得られた混合物を０°Ｃで２時間撹拌し、次 いで室温で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に初期容量の１／３にまで ｔａ縮し、冷却し、濃塩酸で酸性にした。その混合物をジクロロメタン（３Ｘ　 ２５０ｘＱ）で抽出した。その有機層をまとめ、食塩水（２Ｘ１００ｆｆので洗 浄し、硫酸すｌ−Ｕラムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状残留物を冷 却し、ｎ−ヘキサンで処理した。得られた固形物をｎ−へキサンで洗浄し、ジク ロロメタン−ｎ−へ牛すンカら結晶化させ、白色の顆粒状固形物として標題生成 物１３．９ｇを得た［融点：　１２０−１２３°Ｃ］。

実施例４ 実施例２に従って製造した２−クロロピリジン−４−カルボニル・クロライドを 実施例３に記載のようにして１−プロリンで処理した。

得られた生成物をジクロロメタンーベンゼンから結晶化し、白色の顆粒状固形物 として標題化合物を得た［融点：１２９−１３ピＣ］。

Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−カルボキシ）−（１’）−プロリン（１４゜ ５７ｇ）、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステル（２６，０８ｇ）、および 無水酢酸（２６０２のの混合物を撹拌し、二酸化炭素の放出が止むまで７５℃で ２２時間加熱した。この反応混合物から揮発性物質を減圧下（７５°Ｃ）に除去 し、得られた油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ ル、１：１）によって精製した。この生成物をメタノールから結晶化し、微細な 針状結晶とじて標題化合物１１６ｇを得た［融点＋　１４２−１４３°Ｃ］。

実施例６ ジメチル・２．３−ジヒドロ−５−［４−（２−クロロピリジニル）］−１Ｈ− ピロリジン−６，７−ジカルボキ７レート実施例５に記載の方法によって、Ｎ− （２−クロロピリジン−４−カルボキシ）−（１）−プロリンを標題化合物に変 換した。得られた生成物をメタノールから結晶化し、黄色板状物として標題化合 物を得た［融点・１２８−１３０°Ｃ］。

実施例７ ジメチル・２．３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）−１８−ビロリジ水酢酸 （４０ｗＱ’）中、実施例５のジエステル（１，１６ｇ）および亜鉛粉末（１５ ｇ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。ジクロロメタン（２０Ｑｚのを加え、 混合物を濾過した。得られたｆＩ！液がアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリ ウム溶液を加えた。残留物を酢酸エチルーロ＝へ牛サンから結晶化し、無色の微 細な針状結晶として標題化合物０．６３ｇを得た［融点　１８Ｃ）−１８１°Ｃ ］。

方法Ｂ　接触水素添加 実施例５に記載のジエステル（２ｇ）の無水エタノール中溶液を、水素化容器に 入れた２Ｎ塩酸（１５肩の中、１０％パラジウム−炭素（０，４ｇ）の懸濁液に 加えた。次いで、その混合物を機械的に振盪させながら、３５ｐｓｉ水素圧で１ ０時間水素添加した。得られた混合物をセライトのバッドで濾過し、減圧下にエ タノールを除去した。その水溶液に炭酸ナトリウムを加えて塩基性にしくｐＨ９ ）、ジクロロメタン（３Ｘ　１５０ＲＱ＞で抽出した。得られた有機溶液を乾燥 しく硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。黄色がかった白色の固体残留物をフ ラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけ、白色固形物として標題の 化合物１．３４５ｇを得た。この化合物は、上記の方法Ａによって得られたもの と同一であった。

チル）−１８−ピロリジン エチレングリコール−ドライアイスで一１５°Ｃに冷却シ、アルコン雰囲気下に 維持しておいた無水テトラヒドロフラン（５０１Ｑ）中、水素化リチウムアルミ ニウム（０，６３２ｇ）の懸濁液を撹拌し、それに実施例７のジエステル（２， ０ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を一１５°Ｃで２時間撹拌した。５％水酸 化ナトリウム溶１１ｋ（１０ｘＱ）を注意しなから添加し、過剰の水素化物を破 壊した。ジクロロメタン（２０Ｑｘのを加え、混合物を濾過し、得られた無機沈 殿物を温ジクロロメタン（２０Ｏｆｆので洗浄した。濾液をまとめ、それを食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた固形残留物 を減圧下に五酸化リンで乾燥し、標題化合物１．６ｇ（９８％）を得た［粗製の 融点　１７３−１７５°Ｃ］。

実施例８に記載のようにして実施例５に記載のジエステルをＭ元した。得られた 油状生成物をジクロロメタン−ベンゼンから結晶化し、白色結晶として標題化合 物を得た［融点＋　１３５−１３９°Ｃ］。

実施例８に記載のようにして実施例６に記載のジエステルを還元した。得られた 油状生成物をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標 題化合物を得た［融点：１４５−１４９’Ｃ］。

実施例１１ ２．３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）−６，７−ビス（ヒドロキシメチル ）−１８−ピロリジン　ビス［Ｎ−（２−プロピル）カルバメート］無水ジクロ ロメタン（５０１Ｑ）中、実施例８で製造したジオール（１６ｇ）、２−プロビ ルイソンア不一ト（１，２３ｇ）およびジブチル・スズジアセテート（２滴）の 混合物を室温にてアルゴン雰囲気下に１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧 下に濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、非晶質の白色粉 末として標題化合物（０，６６ｇ）を得た［融点＋　１６０ｉ６２°Ｃ］。

実施例１２ ２．３−ジヒドロ−５−［４−（２−フルオロピリジニル）］−６，７−ビス（ ヒドロキシメチル）−１８−ピロリジン　ビス［Ｎ−（２−プロピル）カルバメ ート］ 実施例１０に記載のジオールを実施例１１に記載のようにしてアンル化した。得 られた生成物をイソプロピルエーテルから結晶化し、非晶質の白色粉末として標 題化合物を得たし融点：１４５−１４７°Ｃ］。

実施例１３ １［プロピオニルオキシ）メチル］−４１５−［２、３−ジヒドロ−６゜７−ビ ス（Ｎ−（２−プロピル）カルバモイルオキシメチル）−１８−ピロリジニル］ ）　ピリンニウム　ヨーダイト実施例１１に記載のジ−カルバメート（０，３５ ｇ）を室温で無水ジクロロメタン（７１１１）に溶解した。プロピオン酸ヨード メチルエステル（０，３６ｇ）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室 温て１８時間撹拌した。無水エーテル（５０屑のを加え、混合物を０゜５時間撹 拌した。沈殿物を採取し、無水エーテル（１００１１２）で洗浄し、ジクロロメ タンーエチルエーテルから再沈殿させ、黄色の固形物としてＩ１ｇ重合化０．４ ７ｇを得た［融点：　１６３−１６５℃］。

実施例１４ ■−［（ペンゾイルオキシ）メチル］−４−＋５−［２，３−ジヒドロ−６，７ −ビス（Ｎ−（２−プロピル）カルバモイルオキシメチル）−１Ｈ−ビロリジニ ルコ）　ピリジニウム　ヨーダイト実ｍ例１１に記載のビス−カルバメート（０ ，４０ｇ）を室温で無水ジクロロメタン（：Ｍ）に溶解した。安息香酸ヨードメ チルエステル（０，８５ｇ）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温 で３６時間撹拌した。無水エーテル（５０νＱ）を加え、混合物を０．５時間撹 拌した。沈殿物を採取し、無水エーテル（１００１１２）で洗浄し、ジクロロメ タン−エチルエーテルから再沈殿させ、黄色の固形物として標題化合物０．５６ ｇを得た［融点：　１８３−１８７℃］。

実施例１５ ２−アミノ−５−メチルピリジン（２００ｇ）を４０％フルオロホウ酸（８３０ ｘ１２）に溶解し、温度を−ｌＯ″Ｃに低下させた（氷−塩浴）。

亜硝酸ナトリウム（１３０ｇ）をゆっくりと少量ずつ加えて、温度が０°Ｃ以上 に上がらないようにした。この反応混合物を０°Ｃで０．５時間撹拌し、次いで ５０°Ｃに３０分間暖めた。炭酸ナトリウムを加え、その溶液をアルカリ性にし た（ｐＨ８，０）。この混合物を、蒸留物が白濁しなくなるまで蒸留した。黄色 味を帯びた油を水層から分離し、取り出し、そして水層をエチルエーテル（ＩＬ ）で抽出した。

得られたエーテル抽出液と油層をまとめ、乾燥しく硫酸ナトリウム）、減圧下に 溶媒を除去した。残った残留物を蒸留し、淡黄電油として２−フルオロ−５−メ チルピリジン（８５，２ｇ）を得た［沸点・７〇−７４°Ｃ］。

２−フルオロ−５−メチルピリジン（３０ｇ）の水溶液（１，２Ｌ）を機械的撹 拌子で撹拌し、過マンガン酸カリウム（１００ｇ）を徐々に加え、混合物を１０ ０°Ｃに加熱した。混合物の特徴的な紫色が黒色に移ったなら、過マンガン酸カ リウム（５０ｇ）をさらに加え、次いで混合物を１００°Ｃで４５時間撹拌した 。この混合物を温濾過し、得られたａ液を冷却してエーテルで抽出し、未反応の 出発物質を除去した。水層を１塩酸でｐＨ７に中和し、減圧下に３５０１１２に まで濃縮した。１塩酸を加えてｐＨをｐＨ４−２に下げると、その時点で大量の 沈殿物が生成された。この沈殿物を濾取し、水層を酢酸エチル（５００ｍので抽 出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、固形物をまとめて、無色の固形物として２ −フルオロピリジン−５−カルボン酸（１７，１ｇ）を得た［融点：　２７５− ２７８°Ｃ］。

この２−フルオロピリジン−５−カルボン酸（１４ｇ）を塩化チオニル（１０５ ＭＱ＞に溶解し、反応混合物を２４時間還流加熱した。過剰の塩化チオニルを大 気圧下の蒸留によって除去し、得られた残留物を減圧下に蒸留して、清澄な油と して２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロライド標題化合物（１２，２１ ｇ）を得た［沸点・９０−９４°Ｃ］。

実施例１６ ２−クロロピリジン−５−カルボニル ２ークロロピリジンー５ーカルボン酸（２５ｇ）を塩化チオニル（２０塩化チオ ニルを大気圧下の蒸留によって除去し、ｉ尋られた残留物を減圧下に蒸留して、 清澄な油として標題化合物（２６．４ｇ）を？尋ｔコ［沸点：１２８−１３０° Ｃ］。

実施例１７ Ｙ没Ｊと吐旦し区ｊ透乞９烈四Ｕグジヱｌープロリン（９．　２　８　ｇ）を蒸 留水（１２０ｆｆｆりｌこ溶解し、アセトン（６０ｆｆのを加え、得られた溶液 を水浴中湿度；こン令却しｔこ。ｌＮ水酸化ナトリウムてそのｐＨを３−９１こ 調節し、実施ｖ１１５の酸クロライド（１　０　ｇ）のアセトン（４０１１の溶 液を滴カロしｔこ。水酸イヒナト１ノウム溶液（２Ｎ）もさらに加え、ｐＨを８ −９１こ維（寺させ、その混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を エーテル（１００１Ｑ）で抽出し、濃塩酸を用いてｐＨ２１こまで酸性にし、酢 酸エチル（２×４００ＴＲので抽出した。その酢酸エチル層を水（２　Ｘ　ｌ　 ５　０峠＞、食塩水（１５０ｊ１ので洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、減圧 下に溶媒を除去して、吸湿性のピンクがかった浦（１　１．０ｇ）として標題化 合物を得た。

実施例１８ Ｎ−（２−クロロピリジン−５−カルボキン）−　１−フロリン実施例１６の化 合物を用い、実施例１７に記載のようにしてｌ−プロリンをアシル化した。吸湿 性の無色の油として標題生成物が得実施例１　７の化合物（ｌ１ｇ）、アセチレ ンジカルボン酸ジメチル（９．８４ｇ）、および無水酢酸（１３０履のの混合物 を６８°Ｃで１５時間、二酸化炭素の放出が止むまで加熱した。次いで、得られ た混合物を８０−８５°Ｃに加熱し、減圧下の蒸留によって過剰の無水酢酸およ びアセチレンジカルボン酸ジメチルを除去した。得られた残留物を７ラノシユ・ クロマトグラフィーにかけ、無色結晶として標題化合物１０．５ｇを得た［融点 ：１３５−１３８°Ｃコ。

実施例７の合成に使用した方法Ｂにより、実施例１９のジエステルを還元的に脱 フッ素化し、白色固形物として標題化合物（８０％）を得た［融点　＋８Ｏ−１ ａ２°Ｃ］。

実施例１８のアミド酸を、実施例１９に記載の方法により、標題化合物に変換し た。この標題化合物は融点：　１６４−１６６°Ｃであっｔこ。

２．３−ジヒドロ−５−（３−ピリジニル）−６，７−ビス（ヒドロキシメチル ）−１Ｈ−ピロリジン　ビス［Ｎ−（２−プロピル）カルバメート無水テトラヒ ドロフラン＜２０１ｒＤ中、水素化リチウムアルミニウム（１，１ｇ）の懸濁液 に、アルゴン雰囲気下で実施例２０のジエステル（３，５ｇ）の無水テトラヒド ロフラン（４５Ｒｆ）溶液を３０分かけて１加し、−１５°Ｃに冷却した。この 混合物を一１５°Ｃで２時間撹拌し、５％水酸化ナトリウム（１０ｘ１２）を用 いてその反応を注意してクエンチした。ジクロロメタン（２５０１１りを加え、 無機塩を濾過し、温ジクロロメタン（３００ｘので洗浄した。有機層をまとめ、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して明黄色の固形物を得た。

これを無水ジクロロメタン（６０＊＋２）中に再懸濁しｔこ。インブロビルイソ シアネート（２，１５ｇ）およびジブチルスズ・ジアセテート（５ａ）を加え、 得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下に２４時間撹拌した。この混合物を減圧 下に濃縮し、得られた淡黄色がかった固形物をフラッシュ・クロマトグラフィー （酢酸エチル）にかけ、無色の針状物として標題化合物３６５ｇを得た［融点： １５６−１５８℃］。

実施例２３ ２．３〜ジヒドロ−５−［５−（２−フルオロピリジニル）］−６，７−ビス（ ヒドロキシメチル）−１８−ピロリジン　ビス［Ｎ　−（、２−プロピル）カル バメート］ 実施例２２に記載のようにして、実施例１９のジエステルを還元し、得られたジ オールをカルバモイル化した。無色の針状物として標題化合物（８５％）を回収 した［融点・１７８−１８０°Ｃ］。

実施例２４ ２．３−ジヒドロ−５−［５−（２−クロロピリジニル）ヨー６．７−ビス（ヒ ドロキシメチル）−１８−ピロリジン　ビス［Ｎ　−（２−プロピル）カルバ実 施ｆｌＩ２２に記載のようにして、実施例２１のジエステルを還元し、得られた ジオールをカルバモイル化した。その粗生成物、淡黄色固形物をフラノプユ・ク ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、１．５：１）にかけ、標題化合 物の無色針状物を得た［融点・１７４−１７６℃］。

１−［（プロピオニルオキシ）メチル］−３＋５−［２，３−ジヒドロ−６゜７ −ビス（Ｎ−（２−プロピル）カルバモイルオキシメチル）−１８−ピロリジニ ル］）ピリジニウム　ヨーダイト実施例１３の化合物を製造するために使用する 操作を使用し、実施例２２に記載のビス−カルバメートをヨードメチル・プロピ オネート（プロピオン酸ヨードメチル）でアルキル化することにより、黄色固形 物として標題化合物（７３％）を得た［融点＝１１２〜１１７’Ｃ］。

実施例２６ １−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−３−＋５−［２、３−ジヒドロ−６，７ −ビス（Ｎ−（２−プロピル）カルバモイルオキシメチル）−１８−ピロリジニ ル］）ピリジニウム　ヨーダイト 実施例１４の化合物を製造するために使用する操作を使用し、実施例２３に記載 のビス−カルバメートをヨードメチル・ベンゾエート（安息香酸ヨードメチル） でアルキル化することにより、黄色固形物として橋頭化合物（７３％）を得た［ 融点：　１２０−１２５″Ｃ］。

実施例１１の生成物（０，２０ｇ）およびヨードメタン（２ｆｆ１２）の無水ア セトン（３０＋７り中溶液をアルゴン雰囲気下、室温で２７時間撹拌した。黄色 の沈殿物が生成した。無水エーテル（１００Ｎのを加え、得られたａ合物をさら に０５時間撹拌し、濾過した。得られた固形物を無水エーテル（１００Ｉｃ）で 洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥した。無水ジクロロメタン−エーテルから再 結晶し、黄色粉末として標題生成物（０，２５ｇ）を得た［融点・２０９−２１ １″Ｃ］。

ヨーダイト 実施例２２のビスカルバメートを実施例２７に記載のようにしてヨードメタンで 処理し、黄色粉末とし、て標題生成物（０，２６ｇ）を得た［融点　１８７−１ ９０’Ｃコ。

上記実施例１から２８に従って製造した種々の本発明化合物のインビボにおける 抗−腫瘍活性について、マウスのＰ３３８白血病試験法を使用して試験し、その 際、アドリアマインン（ＡＤＭ）およびマイトマイシン（ＭＭＣ）を対照として 使用した。試験した本発明の化合物はその製造のための実施例番号で表している 。１１８で示される化合物は、実施例１１の化合物の２°、６゛−ジクロロ同族 体である。

この試験系は、プロトコール１　、２００　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏ、　Ｒ ｅｐｏｒｔ＋＋　Ｐａｒｔ３，３巻、２号、９頁；１９７２）に従った、抗−腫 瘍活性物質を予備スクリーニングするために国際癌学会（ＮＣＩ）で使用されて いるものである。この試験では、約１．０Ｘ１０’個の細胞を含有する腹水をＯ 日月にＣＤＦ　ｌ雌性マウスの腹腔内に移植した。本発明の化合物を食塩水中て 、１日当たり４−７の種々の投与レベル（４マウス／投与レベル）の単一注射に よって腹腔内投与し、明記した投与回数で１８目に開始した。処置した対照動物 には、ＭＭＣ（５マウス／投与レベル）およびＡＤＭ（２投与レベル）を投与し た。非処置の対照動物には薬物を与えなかった。試験は４５日間か、または動物 が死亡するまでのいずれか早く終了する時点まで行った。試験基準はＮＣＩプロ トコールに沿ったものであった。毒性生存日数（Ｔ　Ｄ　Ｓ　）ヲ試験の５８目 に評価し、生存数／処置動物数として表した。また、試験５日間における試験群 の体重変化の平均から対照群の体重変化の平均を差し引き、体重の変化（ＢＷＤ ）も試験５白目に評価した。生存期間を各試験動物の死亡した日として表した。

４５日の生存期間は、動物が全試験期間中、生存していたことを表し、この試験 プロトフールによって「治癒」シたと考えられるものである。従って、「冶癒」 は試験動物の４５日生存を示している。％Ｔ／Ｃデータは、対照と比較した試験 動物の平均生存時間から計算した。従って、％Ｔ／Ｃは、対照動物の平均生存時 間で化合物処置動物の平均生存時間を割った、％で表示したものを表している。

以下の第１表に、この試験プロトコールの結果を示す。

第１長 １１１吸　（４≦１を、ａン 国際膿審舖牛 ＋ｙｙ／ＩＫす０１０１ち７６

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは水素であるか、または ＡおよびＢは個別に置換および非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニルであるか、または ＡおよびＢは一緒になってピロリジンを形成するものであり、Ｌは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼；および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｙは水素または▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＲおよびＺはそれぞ れ個別に水素または置換および非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アミン、カルボン酸基、カルボン酸 エステル基、カルボン酸アミド基、スルホン酸基およびスルホン酸アミド基の中 から選ばれる基であり、 各Ｚ′は個別に水素および置換または非置換アルキルの中から選ばれるものであ り、 ＭはＺまたは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよび置換または非置換、ニトリ ル、エーテル、チオエーテル、アシル化ヒドロキシ、スルホニルアミド、スルホ ニル尿素、スルホキシド、スルホンおよびそれらの混合体の中から選ばれる基で あり、各ｎは同一であり、０または１であり、ｑは０−４であり、 Ｘは酸のアニオンである） で示される基の中から選ばれるものである］で示されるビス−アシルオキシメチ ル誘導体。
2. ２．Ｒがアミン、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアルケニル、 アミノシクロアルケニル、およびアミノアリールの中から選ばれる、請求項１に 記載の化合物。
3. ３．各Ｚ′が水素である請求項１に記載の化合物。
4. ４．各Ｍが水素である請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｚがアルキルまたはアリールである請求項１に記載の化合物。
6. ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。
7. ７．Ｒがアミン、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアルケニル、 アミノシクロアルケニル、およびアミノアリールの中から選ばれる、請求項６に 記載の化合物。
8. ８．Ｚ′が水素である請求項６に記載の化合物。
9. ９．各Ｍが水素である請求項６に記載の化合物。
10. １０．Ｚがアルキルまたはアリールである請求項６に記載の化合物。
11. １１．Ｚが１−１２個の炭素原子のアルキルである請求項１０に記載の化合物。
12. １２．Ｚがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項１１に記載の化 合物。
13. １３．Ｚがフェニルである請求項１０に記載の化合物。
14. １４．各Ｒがアルキルアミンである請求項７に記載の化合物。
15. １５．各Ｒがイソプロピルアミンである請求項１４に記載の化合物。
16. １６．塩素、臭素、ヨウ素、クエン酸、酒石酸および酢酸塩の形態にある請求項 １に記載の化合物。
17. １７．ｎが０である請求項１に記載の化合物。
18. １８．各Ｒがアミノアルキル、アミノアルケニルまたはアミノアリールであり、 各ＭおよびＺ′が水素であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。
19. １９．塩素、臭素、ヨウ素、クエン酸、酒石酸および酢酸塩の形態にある請求項 ６に記載の化合物。
20. ２０．ｎが０である請求項６に記載の化合物。
21. ２１．各Ｒがアミノアルキル、アミノアルケニルまたはアミノアリールであり、 各ＭおよびＺ′が水素であり、ｎが１である請求項６に記載の化合物。
22. ２２．製薬用希釈剤および少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含有する 医薬組成物。
23. ２３．少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の酸塩を含有する請求項２２に 記載の医薬組成物。
24. ２４．ｎが１である請求項２２に記載の医薬組成物。
25. ２５．各Ｒが置換および非置換アミノアルキル、アミノアルケニルまたはアミノ アリールである請求項２２に記載の医薬組成物。
26. ２６．製薬用希釈剤および請求項２１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
27. ２７．Ｍが水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシである請求項２５に記載 の医薬組成物。
28. ２８．Ｚがアルキルまたはアリールである請求項２６に記載の医薬組成物。
29. ２９．Ｍが水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシである請求項２５に記載 の医薬組成物。
30. ３０．Ｚがアルキルまたはアルコキシである請求項２２に記載の医薬組成物。
31. ３１．請求項１に記載の化合物の癌腫瘍抑制に有効な量を温血動物に投与するこ とを特徴とする、温血動物内における癌腫瘍の成育を抑制するための方法。
32. ３２．該化合物が酸塩の形態である請求項３１に記載の方法。
33. ３３．該化合物の投与量が約０．５から約１，５００ｍｇ／ｋｇ温血動物の体重 である請求項３１に記載の方法。
34. ３４．該化合物の投与量が約１から約３００ｍｇ／ｋｇ温血動物体重である請求 項３３に記載の方法。
35. ３５．該癌腫瘍が白血病である請求項３１に記載の方法。
36. ３６．該癌腫瘍が充実性癌腫瘍である請求項３１に記載の方法。
37. ３７．該癌腫瘍が結腸癌、乳癌または肺癌の充実性腫瘍である請求項３６に記載 の方法。
38. ３８．該癌腫瘍が黒色の黒色腫である請求項３５に記載の方法。
39. ３９．癌腫瘍の成育をインビボにおいて抑制するために温血動物に投与するのに 適している、請求項１に記載の化合物の癌腫瘍抑制に有効かつ非毒性な量を単位 投与剤形１個当たりに含有する医薬調製物。
40. ４０．癌腫瘍の成育をインビボにおいて抑制するために温血動物に投与するのに 適している、請求項１６に記載の化合物の癌腫瘍抑制に有効かつ非毒性な量を単 位投与剤形１個当たりに含有する医薬調製物。