WO2006093124A1 - セミカルバジド誘導体を含むフリーラジカル消去剤 - Google Patents

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WO2006093124A1
WO2006093124A1 PCT/JP2006/303703 JP2006303703W WO2006093124A1 WO 2006093124 A1 WO2006093124 A1 WO 2006093124A1 JP 2006303703 W JP2006303703 W JP 2006303703W WO 2006093124 A1 WO2006093124 A1 WO 2006093124A1
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dmso
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methanol
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Tadashi Okawara
Kimie Imai
Takashi Ochiai
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Manac Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a free radical scavenger comprising a semicarbazide derivative or a salt thereof. Further, the present invention relates to a novel semicarbazide derivative having a free radical scavenging action or a salt thereof.
  • active oxygen examples include superoxide (a-on), hydrogen peroxide, hydroxyl radical, singlet oxygen, nitric oxide, etc. These are generally free radicals, many of which have unpaired electrons. is called. While active oxygen is greatly involved in the defense function of the living body, it has been elucidated that it is involved in various diseases. Accordingly, free radical scavengers are attracting attention as pharmaceuticals.
  • SOD superoxide dismutase
  • the generic name is "edaravone", which contains Edaravone suppresses oxidative damage of brain cells (vascular endothelial cells' nerve cells) by scavenging free radicals such as hydroxyl radicals and suppressing lipid peracids. In other words, it acts in the acute phase of cerebral infarction and exhibits brain protection by suppressing the development and progression (hate) of ischemic cerebrovascular disorders such as cerebral edema, cerebral infarction, neurological symptoms, and delayed neuronal death Is.
  • free radical scavengers including edaravone have been used not only for brain protection but also for the prevention of myocarditis and Z Or, it is reported to be useful for treatment (for example, see Patent Document 1) o
  • vitamin C ascorbic acid
  • vitamin E tocofurol
  • preservatives stabilizers
  • Food, functional food, etc. and cosmetics.
  • free radical scavengers can be used as antioxidants in polymers for the purpose of preventing deterioration and fading and widely applied to industrial products.
  • semicarbazide derivatives or thiosemicarbazide derivatives have been conventionally used as a curing agent (crosslinking agent) for coating compositions in the coating field.
  • a curing agent crosslinking agent
  • it has been widely used to improve contamination resistance see, for example, Patent Document 2
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-137253
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-252847
  • the subject of the present invention is thus a novel free radical scavenger for removing active oxygen that causes various diseases in the living body and causes deterioration and discoloration in the product. Is to provide.
  • the present inventor has conducted various studies and found that it has an excellent free radical scavenging activity characterized by including a semicarbazide derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, The present invention has been completed.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention is a free radical that is superior to edaravone or vitamin C (ascorbic acid) or vitamin E (tocopherol). This shows the erasing action.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention has an excellent free radical scavenging action and low toxicity, and therefore the present invention provides a useful free radical scavenger having a wide safety range. Is.
  • the present invention provides a novel semicarbazide derivative having a free radical scavenging action or a salt thereof.
  • the present invention relates to a general formula (1):
  • R is hydrogen, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyridyl, furyl or Chael (The substituent is independently selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR, -COOR, -CN, -NO, or a halogen atom, and R is hydrogen or
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R ′ may be the same as or different from the force R having the same meaning as R, and the like, or a salt thereof, and a free radical scavenger.
  • the present invention provides:
  • R force Unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents such as a phenyl, pyridyl or chelate (the substituent is independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, OR, COO
  • R or halogen nuclear power is also selected, where R is hydrogen or an alkyl of 1 to 4 carbon atoms.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • the present invention relates to a free radical scavenger comprising the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, wherein R ′ is the same as R.
  • Ar is a phenyl, pyridyl or chelate which is unsubstituted or substituted with 13 substituents (the substituent is independently an alkyl group having 14 carbon atoms, OR′CO
  • R' is hydrogen or 14 carbon atoms
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R ′ is NH or —N ⁇ CH—Ar) or a semicarbazide derivative represented by
  • the present invention provides a novel ce represented by the general formula (2), wherein R 'force NH.
  • the present invention relates to a micarbazide derivative or a salt thereof.
  • the alkyl group having 14 carbon atoms is a methyl group, an ethyl group, an n- or isopropyl group, or an n sec-iso or tert butyl group, and has 14 carbon atoms.
  • the alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, an n- or iso-propyloxy group, or an n sec-iso or tert-butoxy group
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) is used in addition to the free form compound represented by the general formula (1), for example, when used as a medicine, or when incorporated in cosmetics or foods. May be a physiologically acceptable salt.
  • Physiology Acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, glucuronic acid , Maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, succinic acid, salicylic acid, nicotinic acid, salts with organic acids such as tartaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium Salts such as ammonia, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglutamine, L-glutamine And the salt.
  • a salt with an amino acid such as glycine may also be used.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention when used, the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) or a hydrate of the salt thereof, or represented by the general formula (1) A solvate of a semicarbazide derivative or a salt thereof may be used.
  • the type of organic solvent that forms the solvate is not particularly limited.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) may have a stereoisomer depending on, for example, the type of the substituent. However, in some cases, a pure form of a stereoisomer or any of the stereoisomers may be present. Mixtures such as racemates may be used!
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) can be synthesized by any known method.
  • R is hydrogen.
  • the compound can be obtained by reacting semicarbazide or thiosemicarbazide with an aldehyde as follows.
  • reaction is carried out using 0.9 to 1.5 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, most preferably 1.0 equivalents of aldehyde relative to semicarbazide or thiosemicarbazide.
  • R force -NH or N The compound of the general formula (lb) or (lc) which is CH—R ′ can be obtained by reacting carbohydrazide or thiocarbohydrazide with an aldehyde as follows.
  • the reaction is carried out by using 0.9 to 1.5 equivalents of aldehyde, preferably 1 to 1.2 equivalents, based on carbohydrazide or thiocarbohydrazide. Most preferably, it is carried out with 1.0 equivalent.
  • the reaction is carried out by reacting aldehyde with 1.5 to 2.5 equivalents, preferably 2 to 2.2 with respect to carbohydrazide or thiocarbohydrazide. Equivalent, most preferably 2.0 equivalents.
  • R is
  • These reactions are each carried out in a polar solvent in the presence of an acid catalyst.
  • the polar solvent that can be used include lower alcohols such as methanol and ethanol, dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), and preferably lower alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • the solvent should be used in an amount that can dissolve the reaction substrate (raw materials such as aldehyde and semicarbazide). Usually, the solvent is appropriately set in the range of 1 to 50 times (by weight) the reaction substrate.
  • the acid catalyst examples include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • acetic acid is used.
  • the acid catalyst is usually added to the reaction system in an appropriate amount, for example, in the range of 0.01 to L00 mol%.
  • the reaction is carried out at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 20 to 70 ° C.
  • the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours, depending on the type of aldehyde.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention has an excellent free radical scavenging action, it is an antioxidant in the fields of pharmaceuticals, foods, cosmetics, polymer substances, fats and oils, etc. Can be used as active oxygen and Z or free radical scavengers.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof is used as a pharmaceutical or as an additive for food, cosmetics, or industry as a composition with itself or a suitable carrier. Can do.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention has an excellent free radical scavenging action, it can be used as a medicament for brain protection agents, peracid lipid production inhibitors, and the like for various diseases. It can be used for treatment, prevention, treatment.
  • the medicament of the present invention comprises the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient. This active ingredient alone or the active ingredient and other pharmaceutically acceptable substances. It can consist of a carrier such as an excipient, a binder, and a diluent.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be formulated into tablets, capsules, granules, powders, injections, suppositories and the like using various pharmaceutically acceptable carriers.
  • These preparations can be produced by known methods.
  • the compound of the present invention is an excipient such as starch, mannitol or lactose; a binder such as sodium carboxymethylcellulose or hydroxypropylcellulose; a crystalline cellulose, carboxymethylcellulose calcium or the like.
  • Disintegrating agent It can be produced by formulating a suitable combination of lubricants such as talc and magnesium stearate: fluidity improvers such as light anhydrous keying acid.
  • the medicament of the present invention is administered by oral administration or parenteral administration.
  • the dose of the medicament of the present invention varies depending on the weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient, but as a derivative of the general formula (1) of the present invention, in the case of an ordinary adult, 1 to 1 day: LOOOmg, preferably The dose is 5 to 200 mg, which is preferably administered in 1 to 3 divided doses.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention has an excellent free radical scavenging action, Japanese confectionery, Western confectionery, rice confectionery, snacks, staple foods, agricultural products, marine products
  • industrial additives such as processed products, livestock processed products, seasonings, taste products, generated foods, health foods, foods, cosmetics, clothing and electrical and electronic parts, oil products, metal products, solvents, etc.
  • For example, for manufacturing general industrial products It can be added as a stabilizer to prevent deterioration and discoloration of various polymer substances.
  • the amount added varies depending on the type and composition of the polymer substance used and its application, but as a derivative of the general formula (1) of the present invention, about 0.01 to about 10 with respect to the total weight of the composition. % By weight, preferably 0.1 to 5% by weight.
  • the compound obtained in each synthesis example is dissolved in ethanol (or 10% DMF-containing ethanol if it is not dissolved in ethanol alone), and then DPPH ( ⁇ , a-diphenyl- ⁇ -picrylhydrazyl) reaction Added to the liquid.
  • the DPPH reaction was performed according to the method of Uchiyama et al. (Pharmaceutical Journal 88 (6), 6 78-683, 1968). That is, 5 ml of a reaction solution consisting of 100 ⁇ M DPPH, 60% ethanol, 40 mM acetate buffer (pH 5.5) and each sample solution at an appropriate concentration was allowed to stand at 30 ° C for 30 minutes, and the absorbance at 517 was measured. The concentration of the sample that decreases the absorbance by 50% was measured and expressed as IC.
  • Table 1 The compound numbers in the table are the above
  • vitamin C ascorbic acid
  • vitamin E a-tocopherol
  • the reaction mixture added in order from (1) to a flat cell for ESR, and after 1 minute of mixing, use Mn as an internal standard using an ESR device (TE300, manufactured by JEOL).
  • the ESR ⁇ vector of the adduct with DMPO (DMPO-OH) was measured.
  • the specimen (2) was prepared by diluting the compound obtained in each synthesis example to an appropriate concentration with an aqueous sodium carbonate solution.
  • the reaction mixture added and mixed in order from (1) in the sample tube for the pill, and after 1 minute of mixing, use the ESR device (TE300, manufactured by JEOL Ltd.) as the internal standard for Mn.
  • the ESR ⁇ vector of the adduct of xoxide radical and DMPO was measured.
  • the specimen (3) was prepared in the same manner as in Test Example 3.
  • the obtained ESR vector was calculated!
  • the DMPO-OHH amount was calculated from the spectrum area using the TEMPOL spectrum at a known concentration as a standard.
  • the reaction solution to which no sample was added was blanked, and the concentration of the sample that reduced the DMPO-OOH amount by 50% was expressed as IC.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention is almost equivalent in various test systems as compared with edaravone, vitamin C (ascorbic acid), vitamin E (tocopherol) and the like. Or excellent free radical scavenging action.
  • the semicarbazide derivative represented by the general formula (1) of the present invention exhibits an excellent free radical scavenging action and has low toxicity, and therefore can provide a useful free radical scavenger having a wide safety range. It was.
  • the present invention makes use of these characteristics of the semicarbazide derivative and is used as a pharmaceutical (for example, a brain protective agent, a lipid peroxide production inhibitor, etc.) or in the cosmetic field, for example, as a skin aging promoting / preventing agent, in the food field.
  • a pharmaceutical for example, a brain protective agent, a lipid peroxide production inhibitor, etc.
  • the cosmetic field for example, as a skin aging promoting / preventing agent, in the food field.

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Abstract

　本発明は、生体においては各種の疾患の原因となり、製品においては劣化や褪色などの原因となる活性酸素を除去するための、新規なフリーラジカル消去剤を提供するものである。 　一般式（１）： で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤。

Description

セミカルバジド誘導体を含むフリーラジカル消去剤
技術分野
[0001] 本発明は、セミカルバジド誘導体またはその塩を含むことを特徴とするフリーラジカ ル消去剤に関する。さらにフリーラジカル消去作用を有する新規なセミカルバジド誘 導体またはその塩に関する。
背景技術
[0002] 酸素には、 Oの他、活性酸素と呼ばれる反応性の強い分子種があることが知られ
2
ている。活性酸素には、スーパーォキシド (ァ-オン）、過酸ィ匕水素、ヒドロキシルラジ カル、一重項酸素、一酸化窒素などが挙げられ、これらは不対電子を有するものが 多ぐ一般にフリーラジカルと呼ばれている。活性酸素は、生体の防御機能に大きく 関与する一方で、各種の疾患に関与していることが解明されつつあり、それに伴い、 フリーラジカル消去剤が医薬として注目されている。
[0003] そもそも生体内には、活性酸素を中和するスーパーォキシドジスムターゼ（SOD)と いう酵素が存在する。し力しながら、 SODは蛋白質製剤であり血中半減期が短い、 細胞内に取り込まれにくい等の問題点があるため、直接投与することは困難であり、 これに代わるフリーラジカル消去剤の開発が行われてきた。その代表的な例は、 3— メチノレ 1 フエ二ノレ 2 ビラゾリンー 5 オン：
[0004]
Figure imgf000002_0001
[0005] を有効成分とする、一般名「エダラボン」である。エダラボンは、ヒドロキシルラジカル などのフリーラジカルを消去し脂質過酸ィ匕を抑制する作用により、脳細胞 (血管内皮 細胞'神経細胞)の酸化的障害を抑制する。すなわち、脳梗塞急性期に作用し、脳 浮腫、脳梗塞、神経症候、遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の発現およ び進展 (憎悪)を抑制することにより脳保護作用示すものである。また近年、エダラボ ンを含むフリーラジカル消去剤は、脳保護作用のみならず、心筋炎の予防および Z または治療にも有用であることが報告されている (例えば、特許文献 1参照。 ) o
[0006] さらに天然のフリーラジカル消去剤として、ビタミン C (ァスコルビン酸）やビタミン E ( トコフ ロール)などが広く知られている。これらは優れた安全性と、天然由来製品で あるという安心感から、保存剤 (安定化剤）として、あるいは紫外線などによる活性酸 素の発生による皮膚の老化促進予防剤として、食品 (特に、健康食品、機能性食品 など)やィ匕粧品などに配合されている。またフリーラジカル消去剤は抗酸化剤として、 劣化や褪色の防止などの目的に、ポリマーなどに配合し、広く工業製品一般に適用 することちでさる。
[0007] 一方、セミカルバジド誘導体またはチォセミカルバジド誘導体 (本願明細書では、 両者を併せてセミカルバジド誘導体という。）は、従来、例えばコーティング分野にお ける被覆用組成物の硬化剤 (架橋剤）として、耐水性ゃ耐汚染性の向上のために汎 用されているが (例えば、特許文献 2参照。）、抗酸化作用やフリーラジカル消去作用 について、これまで報告がなかった。
[0008] 特許文献 1 :特開 2004— 137253号公報
特許文献 2：特開 2003 - 252847号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、このように、生体においては各種の疾患の原因となり、製品にお いては劣化や褪色などの原因となる活性酸素を除去するための、新規なフリーラジカ ル消去剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者は、種々研究を行い、一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体または その塩を含むことを特徴とするフリーラジカル消去剤力 優れたフリーラジカル消去 作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
発明の効果
[0011] 本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、エダラボンまたはビタミン C (ァスコルビン酸)やビタミン E (トコフエロール)などと比較しても優れたフリーラジカ ル消去作用を示す。また本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、優 れたフリーラジカル消去作用を有すると共に、低毒性であり、したがって本発明は、 安全域の広い有用なフリーラジカル消去剤を提供するものである。さらにまた、本発 明は、フリーラジカル消去作用を有する新規なセミカルバジド誘導体またはその塩を 提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明は、一般式（1) :
[0013]
Figure imgf000004_0001
[0014] 〔式中、
Rは、水素、あるいは非置換または 1個以上の置換基で置換された、炭素原子数 1 〜4個のアルキル基、炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基、フエ-ル、ピリジル、フリル もしくはチェ-ル (前記置換基は、独立して、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 O R 、 -COOR 、—CN、 -NOもしくはハロゲン原子から選択され、 Rは、水素もしく
2 2 2 2
は炭素原子数 1〜4個のアルキル基である）であり、
Xは、酸素原子または硫黄原子であり、
Rは、水素、—NHまたは N = CH—R，であり、そして
1 2
R'は、 Rと同義である力 Rと同一であってもまたは異なっていてもよい〕で示される セミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤に関する。
[0015] 好ましくは、本発明は、
R力 非置換または 1〜3個の置換基で置換された、フエ-ル、ピリジルもしくはチェ -ル (前記置換基は、独立して、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 OR 、 一 COO
2
Rもしくはハロゲン原子力も選択され、 Rは、水素もしくは炭素原子数 1〜4個のアル
2 2
キル基である）であり、
Xが、酸素原子または硫黄原子であり、
R力 水素、 NHまたは N = CH—R，であり、そして R'が、 Rと同一である、前記一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体またはその 塩を含む、フリーラジカル消去剤に関する。
さらに本発明は、一般式 (2) :
[0017]
Figure imgf000005_0001
[0018] 〔式中、
Arは、非置換または 1 3個の置換基で置換されたフエ-ル、ピリジルもしくはチェ -ル (前記置換基は、独立して、炭素原子数 1 4個のアルキル基、 OR ' CO
2
OR 'もしくはハロゲン原子力 選択され、 R 'は、水素もしくは炭素原子数 1 4個の
2 2
ァノレキノレ基である）であり、
Xは、酸素原子または硫黄原子であり、そして
R 'は、 NHまたは— N = CH—Arである〕で示されるセミカルバジド誘導体また
1 2
はその塩に関する。
[0019] 好ましくは、本発明は、 R '力 NHである、前記一般式（2)で示される新規なセ
1 2
ミカルバジド誘導体またはその塩に関する。
[0020] さらに好ましくは、本発明は、 R 'が、 N = CH— Arである、前記一般式（2)で示
1
される新規なセミカルバジド誘導体またはその塩に関する。
[0021] 本発明において、炭素原子数 1 4個のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、 n— もしくは iso プロピル基、または n sec— iso もしくは tert ブチル基であり、 炭素原子数 1 4個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、 n—もしくは iso プ 口ポキシ基、または n sec— iso もしくは tert ブトキシ基であり、ハロゲン原子 とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
[0022] 本発明に用いる一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体の具体例としては、例 えば以下に示すィ匕合物が挙げられる。
( 1) N—（2—チェ-ルメチレン）チォカルボノヒドラジド、
(2) N—（2—チェ-ルメチレン）カルボノヒドラジド、
(3) 1, 5 ビス (2 チェ-ルメチレン)チォカルボノヒドラジド、 (4) N—（4 ピリジルメチレン）チォカルボノヒドラジド、
(5) N— (4—ピリジルメチレン）カルボノヒドラジド、
(6) 1, 5 ビス (4 ピリジルメチレン)チォカルボノヒドラジド、
(7) 1 , 5 ビス (4 ピリジルメチレン)カルボノヒドラジド、
(8) N—（4ーメトキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジド、
(9) N— (4—メトキシベンジリデン)カルボノヒドラジド、
(10) 1, 5 ビス (4ーメトキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
(11) 1, 5 ビス (4 フルォ口べンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
( 12) N—（4 カルボキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジド、
(13) N—（4 カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
(14) 1, 5 ビス (4—カルボキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
(15) 1, 5-ビス (4 -カルボキシベンジリデン)カルボノヒドラジド、
( 16) N—（4 ヒドロキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジド、
( 17) N—（4 ヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
(18) 1， 5 ビス (4 カルボキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
(19) 1, 5-ビス (4 -カルボキシベンジリデン)カルボノヒドラジド、
(20) 1 - (2, 4ージヒドロキシベンジリデン）チォセミカルバジド、
(21) N— (2， 4ージヒドロキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジド、
(22) 1, 5 ビス (2， 4ージヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
(23) 1, 5 ビス (2, 4 ジヒドロキシベンジリデン)カルボノヒドラジド、
(24) N-(2, 4， 6 トリヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
(25) N-(2, 4, 6 トリヒドロキシベンジリデン)カルボノヒドラジド、
(26) N-(3, 4， 5 トリヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド、
(27) N-(3, 4， 5 トリヒドロキシベンジリデン)カルボノヒドラジド
(28) 1, 5 ビス (3, 4, 5 トリヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジド。 本発明において、一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、一般式（1)で示 される遊離形態の化合物のほか、例えば医薬として用いる場合、あるいは化粧品ま たは食品に配合される場合には、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学 的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸との塩;メタ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グ ルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シユウ酸、ァスコルビン酸、クェン酸、サリチル酸、 ニコチン酸、酒石酸などの有機酸との塩;ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との 塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロ キシメチル）ァミノメタン、 N, N ビス（ヒドロキシェチル）ピぺラジン、 2—ァミノ一 2— メチルー 1 プロパノール、エタノールァミン、 N—メチルグルタミン、 L グルタミンな どのァミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
[0024] 本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体を用いる場合は、一般式（1) で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩の水和物、あるいは、一般式（1)で示 されるセミカルバジド誘導体またはその塩の溶媒和物を用いてもよ 1、。溶媒和物を形 成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、医薬として用いる場合、ある いは化粧品または食品に配合される場合には、生理学的に許容される溶媒であれ ばよぐメタノール、エタノール、エーテル、ジォキサンなどを例示することができる。ま た、一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、例えば置換基の種類などにより 立体異性体が存在する場合があるが、場合により、純粋な形態の立体異性体、立体 異性体の任意の混合物、例えばラセミ体などを用いてもよ!、。
[0025] 一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、公知の 、ずれか適切な方法で合 成することができる。例えば、一般式（1)において、 Rが水素である一般式（la)の化
1
合物は、以下のようにセミカルバジドまたはチォセミカルバジドと、アルデヒドとを反応 させること〖こより得られる。
[0026]
Figure imgf000007_0001
[0027] (式中、 R、 Xは、上記に定義した通りである。 )
反応は、セミカルバジドまたはチォセミカルバジドに対し、アルデヒドを 0. 9〜1. 5 当量、好ましくは 1〜1. 2当量、最も好ましくは 1. 0当量用いて実施される。
[0028] 一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体において、 R力 -NHまたは N = CH—R'である一般式（lb)または（lc)の化合物は、以下のようにカルボヒドラジドま たはチォカルボヒドラジドと、アルデヒドとを反応させることにより得られる。
Figure imgf000008_0001
[0030] (式中、 R、 Xは、上記に定義した通りである。 )
一般式（lb)の化合物を主生成物として得るためには、反応は、カルボヒドラジドま たはチォカルボヒドラジドに対し、アルデヒドを 0. 9〜1. 5当量、好ましくは 1〜1. 2 当量、最も好ましくは 1. 0当量用いて実施される。一方、一般式（lc)の化合物を主 生成物として得るためには、反応は、カルボヒドラジドまたはチォカルボヒドラジドに対 し、アルデヒドを 1. 5〜2. 5当量、好ましくは 2〜2. 2当量、最も好ましくは 2. 0当量 用いて実施される。なお一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体において、 Rが
1
、— N = CH— R'であり、 Rと R'とが異なるセミカルバジド誘導体は、得られた一般式 (lb)の化合物を、さらに異なるアルデヒドと反応させることにより得ることができる。
[0031] これらの反応は、それぞれ極性溶媒中、酸触媒の存在下に行われる。使用しうる極 性溶媒としては、メタノール、エタノールなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミド (以下、 DMF)、ジメチルスルホキシド（以下、 DMSO)などが挙げられる力 好ましく は、メタノール、エタノールなどの低級アルコールが用いられる。溶媒は、反応基質（ アルデヒド、セミカルバジドなどの原料)を溶解しうる量を用いればよぐ通常、反応基 質に対し 1〜50倍量 (重量基準)の範囲で適宜設定される。使用しうる酸触媒として は、酢酸、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられる力 好ましくは酢酸 が用いられる。酸触媒は、通常、反応系に適当量、例えば 0. 01〜： L00モル％の範 囲で、添加される。
[0032] 反応は、室温から、使用する溶媒の沸点の間、好ましくは 20〜70°Cの範囲で行わ れる。反応時間は、アルデヒドの種類により異なる力 1〜12時間、好ましくは 1〜3時 間で行われる。 [0033] 本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消 去作用を有することから、医薬品、食品、化粧品、高分子物質、油脂などの分野にお ける抗酸化剤、活性酸素および Zまたはフリーラジカル消去剤として使用することが できる。本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を、それ 自体でまたは適切な担体との組成物として、医薬として、あるいは食品用、化粧品用 、工業用の添加剤として使用することができる。
[0034] 本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消 去作用を有することから、脳保護剤、過酸ィヒ脂質生成抑制剤などの医薬として、各種 疾患の治療、予防、処置に用いることができる。本発明の医薬は、本発明の一般式（ 1)で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を有効成分とするものであり、この 有効成分単独で、または有効成分と他の製薬学的に許容される賦形剤、結合剤、希 釈剤などの担体とからなるものであることができる。本発明の医薬物は、各種の製薬 学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤 等に製剤化することができる。これらの製剤は公知の方法で製造することができる。 例えば経口投与用製剤とする場合には、本発明の化合物を澱粉、マン-トール、乳 糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース 等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤； タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤:軽質無水ケィ酸等の流動性向上剤な どを適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
[0035] 本発明の医薬は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投 与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、本発明の一般式（1)の 誘導体として、通常成人の場合、 1日 1〜： LOOOmg、好ましくは 5〜200mgであり、これ を 1〜3回に分けて投与するのが好ましい。
[0036] 本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消 去作用を有することから、和菓子類、洋菓子類、米菓 'スナック類、主食類、農産加工 品類、水産加工品類、畜産加工品類、調味，嗜好品類、生成食品類、健康食品類な どの食品用、化粧品用、衣類用及び電気電子部品、榭脂製品、金属製品、溶剤など の工業用の添加剤として使用することができる。例えば、工業製品一般の製造に用 いられる各種の高分子物質に対して、劣化や褪色を防止するための安定剤として添 カロすることができる。添加量は、用いられる高分子物質の種類や組成、その用途に応 じて異なるが、本発明の一般式（1)の誘導体として、組成物の全重量に対して約 0. 01〜約 10重量％、好ましくは 0. 1〜5重量％である。
実施例
[0037] 以下、具体例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範 囲を何ら制限するものではない。なお、得られたィ匕合物については、 NMRおよび質 量分析にて構造決定を行った。また得られたィ匕合物について、フリーラジカル消去 作用および急性毒性を調べた。
[0038] (合成例 1) N— (2—チェ-ルメチレン）チォカルボノヒドラジドの合成
[0039]
Figure imgf000010_0001
[0040] 2 チォフェンカルボキシアルデヒド（ lmmol)と、チォカルボヒドラジド（ lmmol)とを メタノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 12時間還流した。反応後、溶媒を留去して残 留物を 2—ブタノールから再結晶した。
収量： 0.02g (40%)
m.p. 192°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.83(s, NH , 1H), 7.18(t, C— H, J=3.67Hz, 1H), 7.42(d, C— H, J=
2
3.30Hz, 1H), 7.62(d, C— H, J=5.138Hz, 1H), 8.18(s, C— H, 1H), 9.38(s, N— H, 1H),11 .40(s, N-H, 1H)
13C- NMR (DMSO) δ 127.82, 128.73, 130.24, 137.34(C- H), 138.68, 175.49(C) Anal. Calcd for C H N S : C, 35.98; H, 4.03; N, 27.97. Found: C, 36.11; H, 3.84; N
6 8 4 2
, 28.25.
EI— MS m/z 200(M+)
[0041] (合成例 2) N—（2 チェ-ルメチレン）カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000011_0001
[0043] 2 -チォフェンカルボキシアルデヒド（lmmol)と、カルボヒドラジド (lmmol)とをメタノ ールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 4時間還流した。反応後、溶媒を留去して残留物を 2 ブタノールから再結晶した。
収量： 0.08g (45%)
m.p. 162°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.19(s, NH , 2H), 7.15(t, C— H, J=3.85Hz, IH), 7.42(d, C— H, J=
2
3.48Hz, IH), 7.65(d, C— H, J=4.40Hz, IH), 8.14(s, C— H, IH), 8.41(s, N— H, IH), 10. 58(s, N-H, IH)
13C-NMR (DMSO) δ 127.25, 128.70, 129.41, 135.82(C- H), 139.40, 156.71(C) EI— MS m/z 184(M+)
[0044] (合成例 3) 1 , 5 ビス (2 チェ-ルメチレン)チォカルボノヒドラジドの合成
[0045]
Figure imgf000011_0002
[0046] 2 チォフェンカルボキシアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とを メタノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 6時間還流した。反応後、室温まで冷却して、 析出した結晶を吸引濾取してメタノール力も再結晶した。
収量: 0.13g (42%)
m.p. 180〜184°C
JH-NMR (DMSO) δ 7.12(d, C— H, J=4.955Hz, 2H), 7.13(t, C— H, J=4.405Hz, 2H), 7. 67(d, C-H, J=4.955Hz, 2H), 7.46(s, C— H, 2H), 11.56(s, N-H, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 127.86, 129.09, 130.84(C- H), 138.49, 173.99(C)
FAB-MS m/z 295(M+1)
[0047] (合成例 4) N— (4—ピリジルメチレン)チォカルボノヒドラジドの合成 [0048]
Figure imgf000012_0001
[0049] 4 ピリジンカルボキシアルデヒド（ lmmol)と、チォカルボヒドラジド（ lmmol)とをメタ ノールに溶かし、酢酸を 2滴加えた後、 6時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残 留物を 2—ブタノールから再結晶した。
収量： 0.54g (27%)
m.p. 211〜215°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.92(s, NH , 2H), 7.80(d, C— H, J=1.27Hz, 2H), 8.57(d, C— H, J
2
=1.45Hz, 2H), 10.05(s, N- H, 1H), 11.66(s, N- H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 121.14, 139.15, 149.92(C- H), 141.53, 175.75(C)
EI-MS m/z 195(M+)
[0050] (合成例 5) N—（4 ピリジルメチレン）カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000012_0002
[0052] 4 -ピリジンカルボキシアルデヒド（lmmol)と、カルボヒドラジド (lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物を 2 —ブタノール力 再結晶した。
収量 : 0.15g (30%)
m.p. 207〜209°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.17(s, NH , 2H), 7.79(d, C— H, J=5.689Hz, 2H), 7.86(s, C— H,
2
1H), 8.60(d, C-H, J=5.872Hz, 2H), 8.31(s, N— H, 1H), 10.76(s, N— H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 120.68, 137.31, 149.87(C- H), 141.94, 156.67(C)
EI-MS m/z 179(M+)
[0053] (合成例 6) 1, 5 ビス (4 ピリジルメチレン)チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000013_0001
[0055] 4 ピリジンカルボキシアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（ lmmol)とをメタ ノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物 を 2—ブタノールから再結晶した。
収量 : 0.50 g(17%)
m.p. 218°C
JH-NMR (DMSO) δ 7.76(s, C— H, 4H), 7.82(s, C— H, 2H), 8.67(d, C— H, J=6.1Hz, 4 H), 11.68(s, N-H.2H)
13C-NMR (DMSO) δ 121.19, 141.18, 150.18(C— H), 141.00, 175.61(C)
EI- MS m/z 284(M+)
[0056] (合成例 7) 1, 5 ビス (4 ピリジルメチレン)カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000013_0002
[0058] 4 -ピリジンカルボキシアルデヒド（2mmol)と、カルボヒドラジド (lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物を 2 —ブタノール力 再結晶した。
収量： 0.10g (34%)
m.p. 218°C
JH-NMR (DMSO) δ 7.76(s, C— H, 4H), 7.82(s, C— H, 2H), 8.67(d, C— H, J=6.056Hz, 4H), 11.68(s, N-H, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 121.19, 141.18, 150.18(C— H), 141.00, 175.61(C)
EI-MS m/z: 268(M+)
[0059] (合成例 8) N—（4ーメトキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジドの合成 [0060]
Figure imgf000014_0001
[0061] 4ーメトキシベンズアルデヒド（lmmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 4時間還流した。反応後、室温まで冷却して、析出した 結晶を吸引濾取して、メタノール力も再結晶した。
収率: 0.12g (52%)
m.p. 182°C
NMR(DMSO) δ 3.34(s, CH , 3H), 4.81(s, NH , 2H), 6.93(d, C— H, J=8.625Hz, 2
3 2
H), 7.75(d, C-H, J=8.625Hz, 2H), 7.93(s, C— H, 1H), 9.70(s, N— H, 1H), 11.28(s, N— H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 55.26(CH ), 126.86, 114.08, 128.94, 142.04(C- H), 126.86, 16
3
0.56, 175.77(C)
Anal. Calcd for C H N OS: C, 48.20; H, 5.39; N, 24.98. Found: C, 48.36; H, 5.31;
9 10 4
N, 25.28.
EI-MS m/z:224 (M+)
[0062] (合成例 9) N—（4ーメトキシベンジリデン)カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000014_0002
[0064] 4ーメトキシベンズアルデヒド（lmmol)と、カルボヒドラジド（lmmol)とをメタノールに 溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応後、室温まで冷却して、析出した結晶 を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量: 0.12g (58%)
m.p. 181°C
JH-NMR (DMSO) δ 3.76(s, CH , 3H), 4.03(s, NH , 2H), 6.91(d, C-H, J=8.809Hz, 2
3 2
H), 7.66(d, C-H, J=8.809Hz, 2H), 7.77(s, C-H, 1H), 7.91(s, N— H, 1H), 10.21(s, N- H, 1H) C-NMR (DMSO) δ 55.20(CH ), 114.02, 128.17, 140.01(C- H), 127.39, 157.22, 16
3
0.05(C)
Anal. Calcd for C H N O : C, 51.92; H, 5.81; N, 26.91. Found: C, 52.12; H, 5.76;
9 12 4 2
N, 27.42.
EI-MS m/z 209(M+1)
[0065] (合成例 10) 1, 5 ビス (4ーメトキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000015_0001
[0067] 4—メトキシベンズアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 2時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出 した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量： 0.28g (82%)
m.p. 135〜136 °C
JH-NMR (DMSO) δ 3.79(s, CH , 6H), 7.00(d, C— H, J=8.61Hz, 4H), 7.71(s, C— H, 4
3
H), 8.08(s, C-H, 2H), 11.07(s, N— H, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 55.27(CH ), 114.23, 129.30, 129.98(C- H), 128.85, 160.81, 17
3
4.21(C)
FAB-MS m/z 343(M+1)
[0068] (合成例 11 ) 1 , 5 ビス (4 フルォ口べンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000015_0002
[0070] 4 フルォロベンズアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 2時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出 した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量： 0.20g (63%)
m.p. 228 °C H-NMR (DMSO) δ 7.28(t, C— H, J=8.8Hz, 4H), 7.87(s, C— H, 4H), 8.13(s, C— H, 2H ), 11.58(s, N-H, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 115.72, 129.44, 129.58(C- H), 130.80, 164.80, 174.88(C) FAB-MS m/z 318(M+)
(合成例 12) N—（4 カルボキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000016_0001
[0073] 4 カルボキシベンズアルデヒド（lmmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とをメタノ ールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 4時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析 出した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収率： 0.22g (90%)
m.p. >300°C
JH-NMR (DMSO) δ 7.91(d, C— H, J=8.625Hz, 2H), 7.94(d, C— H, J=8.625Hz, 2H), 8 .03(s, C-H, 1H), 11.54(s, N-H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 127.27, 129.49, 140.73(C- H), 131.18, 138.48, 166.98, 175.75( C)
EI— MS m/z 238(M+)
[0074] (合成例 13) N—（4 カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000016_0002
4 カルボキシベンズアルデヒド（lmmol)と、カルボヒドラジド（lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出 した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量: 0.15g (66%)
m.p. >300°C
JH-NMR (DMSO) δ 7.84(d, C-H, J=8.442Hz, 2H), 7.89(s, C-H, 1H), 7.91(d, C-H J=8.442Hz, 2H), 8.14(s, N- H, 1H), 10.54(s, N- H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 126.61, 129.47, 138.87(C- H), 130.75, 156.85, 167.03(C)
EI- MS m/z 222(M+)
(合成例 14) 1, 5 ビス (4 カルボキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000017_0001
[0079] 4 カルボキシベンズアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とをメタノ ールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析 出した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量： 0.314g (88%)
m.p. 284〜287°C
1H-NMR (DMSO) δ 7.89— 7.98(m, C— H, 8H), 8.66(s, C— H, 2H), 11.55(s, N— H, 2H), 12.10(s, COOH, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 127.32, 129.74, 140.71(C- H), 131.70, 142.48, 166.96, 175.22( C)
EI— MS m/z 370(M+)
[0080] (合成例 15) 1, 5 ビス (4 カルボキシベンジリデン)カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000017_0002
[0082] 4—カルボキシベンズアルデヒド（2mmol)と、カルボヒドラジド（lmmol)とをメタノー ルに溶かし、酢酸を 2滴加え、 12時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出 した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量： 0.29g (82%)
m.p. >300°C
1H-NMR (DMSO) δ 7.85(d, C— H, J=8.258Hz, 4H), 7.97(d, C— H, J=8.071Hz, 4H), 8 .24(s, C-H, 2H), 10.92(s, N- H, 2H) C-NMR (DMSO) δ 126.79, 129.63, 141.25(C— H), 130.67, 131.13, 150.84, 166.96( C)
FAB-MS m/z 355(M+1)
(合成例 16) N—（4ーヒドロキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000018_0001
[0085] 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（ lmmol)と、チォカルボヒドラジド（ lmmol)とをメタノ ールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 3時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析 出した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収率： 0.18g (87%)
m.p. 226°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.80(s, NH , 2H), 6.75(d, C— H, J=8.609Hz, 2H), 7.62(d, C— H,
2
J=8.472Hz, 2H), 7.89(s, C— H, 1H), 9.59(s, N— H, 1H), 11.22(s, N— H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 115.48, 129.09, 1142.55(C- H), 125.27, 159.13, 175.76(C) EI- MS m/z 210(M+)
[0086] (合成例 17) N—（4ーヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000018_0002
4ーヒドロキシベンズアルデヒド（lmmol)と、カルボヒドラジド（lmmol)とをメタノール に溶かし、酢酸を 2滴加え、 6時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した 結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量: 0.11g (51%)
m.p. 232°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.04(s, NH , 2H), 6.74(d, Ph— H, J=8.25, 2H), 7.53(d, Ph— H, J=
2
8.44, 2H), 7.73(s, C— H, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 115(CH), 125(C), 128(CH), 140(CH), 157(C=0), 158(C- OH) FT-IR (KBr) v 3429(-NH2), 3318(- NH), 1697(C=0)
Anal. Calcd for C H N O : C, 49.48; H, 5.19; N, 28.85. Found: C, 50.22; H, 5.12;
8 10 4 2
N, 27.35.
EI— MS m/z 194(M+)
[0089] (合成例 18) 1, 5 ビス (4 カルボキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合成 [0090]
Figure imgf000019_0001
[0091] 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とをメタノ ールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 2時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析 出した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量: 0.24g (76%)
m.p. 222〜225 °C
1H-NMR (DMSO) δ 6.82(d, C— Η, J=8.624Hz, 4H), 7.61(d, C— H, J=16.69Hz, 4H), 8 •03(s, C-H, 2H), 9.89(s, N— H, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 115.61, 128.85, 129.10(C— H), 125.11, 159.38, 173.95(C) FAB-MS m/z 315(M+1)
[0092] (合成例 19) 1, 5 ビス (4 カルボキシベンジリデン)カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000019_0002
[0094] 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol)と、カルボヒドラジド（lmmol)とをメタノール に溶かし、酢酸を 2滴加え、 6時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した 結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再結晶した。
収量: 0.12g (42%)
m.p. 261〜262。C
1H-NMR (DMSO) δ 6.81(d, C-H, J=8.625Hz, 4H), 7.56(d, C-H, J=8.441Hz, 4H), 8 • 05(s, C-H, 2H), 9.76(s, O— H, 2H), 10.36(s, N— H, 2H) C-NMR (DMSO) δ 115.50, 128.31, 143.09(C— H), 125.70, 152.14, 158(C)
FAB-MS m/z 299(M+1)
(合成例 20) 1—（2, 4—ジヒドロキシベンジリデン）チォセミカルバジドの合成
Figure imgf000020_0001
[0097] 2, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド（lmmol)と、チォセミカルバジド（lmmol)とをメ タノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 5時間還流した。反応終了後、溶媒を留去して 残留物をメタノール力も再結晶した。
収量: 0.16g (77%)
m.p. 209-210°C
1H-NMR (DMSO) δ 6.27(s, OH, IH), 6.28(s, OH, IH), 7.65(d, CH, J=8.4Hz, IH), 7.73(d, CH, J=8.4Hz, IH), 7.92(s, CH, IH), 9.79(s, NH , 2H), 11.16(s, NH, IH)
2
EI-MS m/z 211(M+)
[0098] (合成例 21) N— (2, 4ージヒドロキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジドの合成
[0099]
Figure imgf000020_0002
[0100] 2, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（lmmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とを メタノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 4時間還流した。反応終了後、溶媒を留去して 残留物をメタノール力も再結晶した。
収量: 0.17g (74%)
m.p. 216〜219°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.80(s, NH , 2H), 6.27(d, C— H, J=6.24Hz, IH), 6.28(s, C— H, 1
2
H), 6.34(d, C-H, J=10.11Hz, IH), 8.21(s, N— H, IH), 9.53(s, N— H, IH)
13C-NMR (DMSO) δ 102.31, 107.60, 128.80, 140.92(C- H), 129.45, 156.21, 160.25: 175.73(C)
EI-MS m/z 226(M+) [0101] (合成例 22) 1, 5—ビス (2, 4—ジヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合 成
[0102]
Figure imgf000021_0001
[0103] 2, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol)と、チォカルボヒドラジド（lmmol)とを メタノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 6時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧条 件下で留去して、残留物を 2—ブタノール力 再結晶した。
収量： 0.24g (68%)
m.p. 256〜260°C
JH-NMR (DMSO) δ 6.32(s, CH, 2H), 6.38(d, C— H, J=8.442Hz, 2H), 7.40(d, C— H, J =8.442Hz, 2H), 9.86(s, NH, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 102.44, 107.60, 108.18, 132.92(C- H), 110.20, 160.65, 162.03, 173.41(C)
FAB-MS m/z 347(M+1)
[0104] (合成例 23) 1, 5—ビス (2, 4—ジヒドロキシベンジリデン)カルボノヒドラジドの合成 [0105]
Figure imgf000021_0002
2, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol)と、カルボヒドラジド（lmmol)とをメタノ ールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 6時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧条件下で 留去して、残留物を 2—ブタノール力 再結晶した。
収量: 0.23g (70%)
m.p. 237〜241°C
1H-NMR (DMSO) δ 6.29(s, C— H, 2H), 6.32(d, C— H, J=2.20Hz, 2H), 7.42(d, C— H, J =6.05Hz, 2H), 8.26(s, C— H, 2H), 10.50(s, N— H, 2H)
13C-NMR (DMSO) δ 102.49, 107.44, 129.95(C- H), 111.44, 152.01, 158.31, 159.95( C) FAB-MS m/z 331(M+1)
[0107] (合成例 24) N— (2, 4, 6—トリヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000022_0001
[0109] 2, 4, 6—トリヒドロキシベンズアルデヒド（0. 4mmol)と、チォカルボヒドラジド（0. 4m mol)とをメタノールに溶かし、酢酸を 1滴加え、 5時間還流した。反応終了後、室温ま で冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量： 0.05g (53%)
m.p. 223〜225°C
!H-NMR (DMSO) δ 5.80(s, Ar, 2H), 8.61(s, CH=N， 1H)， 9.69(br, NH, 1H)
13C-NMR (DMSO) δ 94.34, 144.22(CH), 99.22, 159.07, 159.23, 160.98(C)
EI-MS m/z 242(M+)
[0110] (合成例 25) N— (2, 4， 6—トリヒドロキシベンジリデン)カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000022_0002
[0112] 2, 4, 6—トリヒドロキシベンズアルデヒド（0. 4mmol)と、カルボヒドラジド（0. 4mmol )とをメタノールに溶かし、酢酸を 1滴加え、 5時間還流した。反応終了後、室温まで 冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量： 0.06g (69%)
m.p. 238-240°C
:H-NMR (DMSO) δ 5.78 (s， Ar, 2H), 8.46 (s, CH=N， 1H)， 9.35 (br, NH, 1H)'10.98( br, 2H, NH )
2
13C-NMR (DMSO) δ 94.34, 144.11(CH), 102.18, 157.63, 159.42, 173.29 (C) FAB-MS m/z 227(M+ +1)
[0113] (合成例 26) N— (3, 4, 5—トリヒドロキシベンジリデン)チォカルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000023_0001
[0115] 3, 4, 5—トリヒドロキシベンズアルデヒド（0. 4mmol)と、チォカルボヒドラジド（0. 4m mol)とをメタノールに溶かし、酢酸を 1滴加え、 5時間還流した。反応終了後、室温ま で冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量： 0.04g (49%)
m.p. 227〜229°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.79(s, NH2, 2H), 6.69(s, C— H, 2H), 7.80(s, C— H, IH), 8.66(s: N-H, IH), 9.48(s, N— H, IH)
13C-NMR (DMSO) δ 106.66, 143.47(C-H), 124.48, 135
EI- MS m/z 242(M+)
[0116] (合成例 27) N—(3, 4, 5—トリヒドロキシベンジリデン)カルボノヒドラジドの合成
Figure imgf000023_0002
[0118] 3, 4, 5—トリヒドロキシベンズアルデヒド（0. 4mmol)と、カルボヒドラジド（0. 4mmol )とをメタノールに溶かし、酢酸を 1滴加え、 5時間還流した。反応終了後、室温まで 冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量： 0.06g (69%)
m.p. 238〜240°C
JH-NMR (DMSO) δ 4.06(s, NH , 2H), 6.60(s, C— H, 2H), 7.54(s, C— H, IH), 7.60(s,
2
N-H, IH), 10.07(s, N-H, IH)
13C-NMR (DMSO) δ 105.86, 141.39(C— H), 125.09, 134.85, 146.04, 157.15(C) EI- MS m/z 226(M+)
[0119] (合成例 28) 1, 5—ビス（3, 4, 5—トリヒドロキシベンジリデン）チォカルボノヒドラジド
Figure imgf000024_0001
[0121] 3, 4, 5—トリヒドロキシベンズアルデヒド（0. 25mmol)と、チォカルボヒドラジド（0. 1 2mmol)とをメタノールに溶かし、酢酸を 2滴加え、 4時間還流した。反応終了後、メタ ノール溶媒を半分に濃縮し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノール力も再 s曰曰しァこ。
収量： 25mg (56%)
m.p. 230〜232°C
JH-NMR (CD OD) δ 6.81(s, CH=, 2H), 7.86(s, CH, 2H), 8.06(s, CH, 2H)
3
13C-NMR (CD OD) 6 102.40, 124.35(C— H), 147.12, 154.13, 161.32(C)
3
Anal. Calcd for C H N O S: C, 47.62; H, 3.73; N, 14.81. Found: C, 47.87; H, 3.5
15 14 4 6
5; N, 15.07.
EI-MS m/z 378 (M+)
[0122] (試験例 1)フリーラジカル消去作用（DPPH還元能）
各合成例で得られた化合物を、エタノール (エタノールのみに溶解しな ヽものに関 しては 10%DMF含有エタノール）に溶解し、 DPPH ( α , a—ジフエ-ルー β—ピク リルヒドラジル)反応液中に添加した。 DPPH反応は内山らの方法 (薬学雑誌 88(6), 6 78-683, 1968)に準じて行った。すなわち、 100 μ M DPPH, 60%エタノール、 40m M酢酸緩衝液 (pH5. 5)及び適当濃度の各検体溶液からなる 5mlの反応液を 30°Cで 30分間放置した後、 517應における吸光度を測定し、吸光度を 50%減少させる検 体の濃度を IC として表した。結果を表 1示す。なお、表中の化合物番号は、上記合
50
成例の番号に対応する。対照として、エダラボン、ァスコルビン酸 (ビタミン C)および a—トコフエロール（ビタミン E)を用いた。 [0123]
Figure imgf000025_0001
[0124] (試験例 2)急性毒性
0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩水溶液に溶解または懸濁した検体を 1群 10匹の雄性マウス (ddY系、体重 18〜20g)に経口投与した。検体投与 7日後の 死亡匹数から 50%致死量 (LD )を probit法により算出した。結果を表 2に示す。本発
50
明の化合物は、 1, 000mg/kg投与しても死亡例がなかった。
[0125] 表 2
Figure imgf000025_0002
[0126] (試験例 3)フリーラジカル消去作用（ヒドロキシラジカル消去能) ESR (電子スピン共鳴）を用い、ヒドロキシラジカル消去能の測定を行った。なお、ス ピントラップ剤として DMPO (5, 5 ジメチル一 1 ピロリン一 N ォキシド）を用い、 以下：
(1) 0.5mM FeSO -DETAPAC^1 in lOOmMリン酸緩衝液 (pH7.4) 50 L
4
( ： N, N ビス— [2—ビス（カルボキシメチル）アミノエチル]グリシン）
(2)検体 100 L
(3) 1/100 (v/v) DMPO (または 1/10 (v/v) DMPO) Z水 50 L
(4) O.lmM H O in lOOmMリン酸緩衝液 (pH7.4) 50 L
2 2
を、（1)から順に添加混和した反応液を、 ESR用扁平セルにとり、混和 1分後に ESR 装置 (TE300、 日本電子製)を用いて Mnを内部標準とし、次の条件でヒドロキシラジ カルと DMPOとのァダクト（DMPO— OH)の ESR ^ベクトルを測定した。なお、（2)の 検体は、各合成例で得られた化合物を、炭酸ナトリウム水溶液で適当濃度に希釈す ること〖こより調製した。
ESR測定条件：
Field 9.42 GHz Power 5.00mW
Field 336.1 ± 5mT Temp 室温
Sweep time 2min Mod 0.063mT
Amplitude X 400 Time constant O.lsec 得られた ESR ^ベクトルについて、既知濃度の TEMPOL (2, 2, 6, 6 テトラメチ ルー 4ーピベリジノール 1ーォキシル）のスペクトルを標準として、スペクトルの面積 力 DMPO— OH量を算出した。検体を添カ卩しない反応液をブランクとし、この DMP O— OH量を 50%減少させる検体の濃度を IC として表した。結果を表 3に示す。
50
(試験例 4)フリーラジカル消去作用（スーパーォキシドラジカル消去能）
ESRを用い、スーパーォキシドラジカル消去能の測定を行った。なお、スピントラッ プ剤として DMPOを用い、以下：
(1) 2 mM ヒポキサンチン in lOOmMリン酸緩衝液 (pH 7.4) 50 L
(2) 5.5mM DETAPAC in lOOmM Na/Naリン酸緩衝液 (pH 7.4) 35 ^ L
(3)検体 25 /z L (4) 8.0 M DMSO 25 μ L
(5) DMPO原液 15 L
(6) 0.2 unit/mL XOD 2 in 100 mM Na/Naリン酸緩衝液 (pH 7.4) 50 L
( ：キサンチンォキシダーゼ）
を、（1)から順に添加混和した反応液を、キヤビラリにとって試料管にセットし、混和 1 分後に ESR装置 (TE300、日本電子製)を用いて Mnを内部標準とし、次の条件で スーパーォキシドラジカルと DMPOとのァダクトの ESR ^ベクトルを測定した。なお、（ 3)の検体は、試験例 3と同様に調製した。
ESR測定条件:
Field 9.43 GHz Power 8.00mW Field 336.4± 5mT Temp 生 ϊ皿
Sweep time min Mod 0.063mT Amplitude X 320 Time constant O.lsec 得られた ESR ^ベクトルにつ!/、て、既知濃度の TEMPOLのスペクトルを標準として 、スペクトルの面積から DMPO— OOH量を算出した。検体を添加しない反応液をブ ランクとし、この DMPO— OOH量を 50%減少させる検体の濃度を IC として表した。
50
結果を表 3に示す。
(試験例 5)ラット肝の過酸化脂質抑制作用
冷 1. 15% KC1で灌流したラットの肝 lgに 150mM KC1— 10mM Tris—HCl緩衝 液（pH 7.4) 9mLを加え、 10% (w/v)ホモジネートを調製した。
0. 25mLの前記ホモジネート（肝組織として 25mg)、 90mM KC1、 50 mM Tris— H CI緩衝液（pH 7.4)、 2. 5 μ FeSO、 0. 5mMァスコルビン酸から成る全量 0. 5mL
4
の反応液に、検体 0. 05mL (試験例 3と同様に調製したもの）を添カ卩し、 37°Cで 30分 間インキュベートした後、冷 13. 3%トリクロ口酢酸 (TCA) l . 5mLを加えて反応を停 止した。これに 0. 7%チォバルビツール酸 2mLをカ卩え、 15分間沸騰させた後、 5分 間氷水中で冷却、 60%TCAlmLを加え、 H Oで全量を 5mLとして、水中に放置した
2
。氷中冷却の 25分後に遠心分離（3000rpm、 10分間）し、上清の 532nmにおける吸 光度を紫外可視分光光度計 (UV mini-1240,島津製)を用いて測定した。検体を添 カロしない反応液をブランクとし、吸光度を 50%減少させる検体の濃度を IC として表
50 した。結果を表 3に示す。
[0129] 表 3
Figure imgf000028_0001
産業上の利用可能性
[0130] 本発明の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、エダラボンまたはビタミン C (ァスコルビン酸)やビタミン E (トコフエロール)などと比較しても、各種の試験系に おいて、ほぼ同等か、あるいは優れたフリーラジカル消去作用を示した。また本発明 の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消去作用を 示すと共に、低毒性であり、したがって安全域の広い有用なフリーラジカル消去剤を 提供することが可能となった。本発明は、セミカルバジド誘導体のこれらの特徴を生 かし、医薬品 (例えば、脳保護剤、過酸化脂質生成抑制剤など)として、または化粧 品分野において、例えば皮膚の老化促進予防剤として、食品分野において、例えば 健康食品や機能性食品の有効成分として、あるいはこれらを含めた工業製品一般の 安定剤 (劣化防止剤、褪色防止剤、食品加工剤、化粧品添加剤など)として利用する ことが可能である。

Claims

請求の範囲
[1] -般式 (1) ヘ ノ^^、
式中、
Rは、水素、あるいは非置換または 1個以上の置換基で置換された、炭素原子数 1 〜4個のアルキル基、炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基、フエ-ル、ピリジル、フリル もしくはチェ-ル (前記置換基は、独立して、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 O R 、 -COOR 、—CN、 -NOもしくはハロゲン原子から選択され、 Rは、水素もしく
2 2 2 2
は炭素原子数 1〜4個のアルキル基である）であり、
Xは、酸素原子または硫黄原子であり、
Rは、水素、—NHまたは N = CH—R，であり、そして
1 2
R'は、 Rと同義である力 Rと同一であってもまたは異なっていてもよい、 で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤。
[2] R力 非置換または 1〜3個の置換基で置換された、フエ-ル、ピリジルもしくはチェ -ル (前記置換基は、独立して、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 OR 、 一 COO
2
Rもしくはハロゲン原子力も選択され、 Rは、水素もしくは炭素原子数 1〜4個のアル
2 2
キル基である）であり、
Xが、酸素原子または硫黄原子であり、
R力 水素、 NHまたは N = CH—R，であり、そして
1 2
R'が、 Rと同一である、請求項 1記載の一般式（1)で示されるセミカルバジド誘導体 またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤。
[3] 一般式 (2) :
Figure imgf000029_0001
式中、
Arは、非置換または 1〜3個の置換基で置換された、フエニル、ピリジルもしくはチ ェニル (前記置換基は、独立して、炭素原子数 1〜4個のアルキル基、一 OR '、 一 C
2
OOR 'もしくはハロゲン原子力 選択され、 R 'は、水素もしくは炭素原子数 1〜4個
2 2
のアルキル基である）であり、
Xは、酸素原子または硫黄原子であり、そして
R 'は、 NHまたは N = CH—Arである、
1 2
で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩。
[4] R，力 -NHである、請求項 3記載の一般式（2)で示されるセミカルバジド誘導体
1 2
またはその塩。
[5] R 'が、 N = CH— Arである、請求項 3記載の一般式（2)で示されるセミカルバジ
1
ド誘導体またはその塩。
[6] 請求項 3〜5の 、ずれかに記載のセミカルバジド誘導体またはその塩を含む医薬。
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