WO2015090209A1 - 新型脲类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

新型脲类化合物、制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2015090209A1
WO2015090209A1 PCT/CN2014/094162 CN2014094162W WO2015090209A1 WO 2015090209 A1 WO2015090209 A1 WO 2015090209A1 CN 2014094162 W CN2014094162 W CN 2014094162W WO 2015090209 A1 WO2015090209 A1 WO 2015090209A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
cinnamamide
pharmaceutically acceptable
disease
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/094162
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
钟武
李松
曾燕群
肖军海
周辛波
郑志兵
李行舟
王晓奎
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 filed Critical 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority to EP14871208.6A priority Critical patent/EP3085690B1/en
Priority to CN201480067892.5A priority patent/CN105814018B/zh
Priority to US15/105,426 priority patent/US9718770B2/en
Publication of WO2015090209A1 publication Critical patent/WO2015090209A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • Hsp70 binds to nascent ribosomal polypeptides to prevent misfolding of nascent polypeptides; Hsp70 is required for remodeling of clathrin during the pinocytosis of mammalian cells; protein binding to non-native conformations promotes The correct folding and assembly of the protein maintains the extended conformation of the protein precursor and prevents its aggregation denaturation and degradation, making it easy to transport to the organelles.
  • R 4 represents CF 3 , CCl 3 , CBr 3 , CI 3 , cyclopropyl, propyl, isopropyl, neopentyl, pentylene, tert-butyl, isobutyl, 3,3-dimethylbutyl base.
  • A stands for Se, S;
  • R 1 is the same as in claim 1.
  • the tumor is selected from the group consisting of breast cancer, prostate cancer, liver cancer, esophageal cancer, gastric cancer, and skin cancer.
  • a seventh aspect of the invention relates to a method for preventing and/or treating a tumor, a neurodegenerative disease, a rejection of a heterologous transplant, a disease or a symptom associated with an infection, the method comprising administering a prevention to a subject in need thereof And/or a therapeutically effective amount of a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, preferably, said tumor, neurodegenerative disease, heterologous Transplant rejection, disease or condition associated with infection and disease or condition caused by heat shock protein 70 (Hsp70).
  • Hsp70 heat shock protein 70
  • the tumor is selected from the group consisting of breast cancer, prostate cancer, liver cancer, esophageal cancer, gastric cancer, and skin cancer.
  • the cell is a cell line, or a cell from a subject.
  • a compound of the formula I, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of the fourteenth or fifteenth aspects of the invention, for use in an in vitro method.
  • C2-6 alkynyl as used in the present invention means an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which has 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds when having more than one carbon-carbon three When bonded, the carbon-carbon triple bond is conjugated or non-conjugated.
  • Examples of the C2-6 alkynyl group in the present invention include an ethynyl group, a propynyl group.
  • aromatic heterocyclic groups include but Not limited to thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, imidazolyl, triazinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, isomerism Azyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, oxazole, thiazolone, tetrazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, tetrahydrotriazolopyridinyl , tetrahydrotriazolopyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, thiol, decyl, isodecyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinoly
  • substituted arylalkyl as used in the present invention means taken by one or more as defined above.
  • Examples of the substituted arylalkyl group in the present invention include 2-chlorobenzyl.
  • solvate as used in the present invention means a substance formed by combining a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Pharmaceutically acceptable solvents include water, ethanol, acetic acid, and the like.
  • Solvates include stoichiometric amounts of solvates and non-stoichiometric amounts of solvates, preferably hydration Things.
  • the compound of the present invention may be crystallized or recrystallized with water or various organic solvents, in which case various solvates may be formed.
  • Partial glyceride mixture of fatty acids, water, salt or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, fiber Substance, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is as follows:
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may also be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • Figure 2 is a dose-effect relationship diagram of the positive control drug VER155008 inhibiting Hsp70 ATPase activity
  • Example 24 Using the method of Example 24, the aniline was changed to 2-aminopyridine, isovaleraldehyde was changed to cyclopropylformaldehyde, and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was changed to benzaldehyde to obtain 170 mg of the compound.
  • Example 24 Using the method of Example 24, the isovaleraldehyde was changed to 3,3-dimethylbutyraldehyde, and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was changed to benzaldehyde to obtain 170 mg of the compound.
  • Example 24 Using the method of Example 24, the aniline was changed to 2-methylaniline, the isovaleraldehyde was changed to 3,3-dimethylbutyraldehyde, and the 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was changed to benzaldehyde.
  • the compound was obtained in 170 mg.
  • Example 24 Using the method of Example 24, the aniline was changed to cyclohexylamine, isovaleraldehyde was changed to pivalaldehyde, and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was changed to benzaldehyde to obtain 170 mg of the compound.
  • ATPlit kit CellTiter-Glo Substrate, Promega, Part: G755B, Lot: 32513501, EXP: 2014-05.
  • a 100 mm culture dish filled with adherent cells was digested with 1 ml of 0.25% trypsin (GIBCO) at 37 ° C for 5 min, 2 ml of medium (containing 10% FBS, GIBCO) was stopped, the cells were collected by blown off, and the cells were counted and diluted to 1 ⁇ 105 cells/ml, 50 ⁇ l/well, 5000 cells/well, inoculated into a 96-well plate, and the cells were removed without a cell, and PBS was added for a total of 60 wells, and incubated at 37 ° C for 24 hours.
  • GIBCO trypsin
  • the sample to be tested is to dilute the sample to be tested to a final concentration of 5 ⁇ M in DMSO, and the control well is the medium to which the solvent concentration of the corresponding compound is added.
  • the concentration of the compound in each well is kept constant, and each concentration is set to 5 parallel holes, 25 ⁇ L per well. Add 25 ⁇ L of medium (combined group plus 25 ⁇ L Lapatinib to a final concentration of 1 ⁇ M) and incubate at 37 ° C for 72 h;
  • ammonium molybdate 0.57g tetrahydrated ammonium molybdate; (SIGMA, V900224-100G) dissolved in 6M HCl hydrochloric acid solution (5ml ddH2O + 5mL concentrated hydrochloric acid);

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，及其用于制备预防和/或治疗耐药性肿瘤或与耐药性细菌引起的疾病或病症的药物或用于制备预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状的药物中的用途；优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。本发明化合物是一类具有全新结构的高活性的Hsp70抑制剂，用以克服肿瘤耐药的难题、提高肿瘤治疗效果，为临床肿瘤治疗提供新的医学策略。

Description

新型脲类化合物、制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及新型脲类化合物、制备方法及其用途。
背景技术
热休克蛋白70(Heat shock protein 70，Hsp70)广泛存在于细胞核、细胞质、内质网、线粒体和叶绿体细胞中，参与细胞内蛋白质从头合成、定位、蛋白质成熟以及错误折叠蛋白质的降解过程，因而影响细胞的生长和代谢功能。在细胞中，Hsp70与核糖体上新生多肽结合能够防止新生多肽错误折叠；Hsp70在哺乳动物细胞的胞饮作用过程中对网格蛋白的重塑是必需的；与非天然构象的蛋白质结合能够促进蛋白质的正确折叠和装配，并能维持蛋白质前体的伸展构象和防止其聚集变性和降解，使之易于向细胞器中运输。
研究表明，Hsp70与许多疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、异源移植的排斥、感染等。在肿瘤细胞中，Hsp70主要通过影响以下几个途径影响细胞凋亡：(1)线粒体途径。在线粒体前期，Hsp70通过阻断Bax的迁移，降低线粒体外膜的通透性，从而抑制线粒体释放cytc与AIF；在线粒体后期，Hsp70直接与Apaf1结合，阻断procaspase-9的聚集，使凋亡小体不能形成，下游的caspase-3不能被激活；(2)死亡受体途径。Hsp70通过抑制JNK的激活、与Akt和PKC结合，引发激酶的去磷酸化，使蛋白稳定、细胞存活；同样，Hsp70还可与DR4与DR5结合，抑制TRAIL诱导的DISC聚集与活性；(3)DNA降解途径。Hsp70、Hsp40、ICAD复合物能抑制DNase CAD的活性与折叠效应，使凋亡晚期的染色体DNA不能被降解，从而达到抗凋亡的作用。
Hsp70用于肿瘤治疗的研究已成为近年来的热点，但至今未发现高活性的抑制剂，其作用机制也未明确。在肿瘤细胞中Hsp70及其相关蛋白表达异常增高，实验证明，加药刺激后肿瘤细胞通过Hsp70蛋白发挥潜在的防御机制，产生抗药性，造成药物活性下降。而Hsp70抑制剂有望逆转肿瘤细胞株对抗肿瘤药物的耐药性。
发明内容
本发明的发明人设计合成了一类全新结构的化合物，在实验中发现这 类化合物作为Hsp70抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，并且能有效逆转肿瘤细胞的耐药性，本发明即是基于以上发现完成的。
本发明的第一方面涉及通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，
Figure PCTCN2014094162-appb-000001
其中：
A代表S、Se；
R1代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、芳基烯基、取代芳基烯基、杂环基、取代杂环基、杂环基烷基、取代杂环基烷基；
R2、R3代表氢、烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单取代或二取代氨基烷基、芳香杂环基、取代芳香杂环基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、芳香杂环基烷基、取代芳香杂环基烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基，其中R2和R3可以合环；
R4代表氢、卤代烷基、脂肪族基团，其中所述脂肪族基团选自烷基、环烷基、烯基、链烯基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、炔基。
在本发明的实施方案中，R4中所述卤代烷基选自：CF3、CCl3、CBr3、CI3。
在本发明的实施方案中，R4中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、环丙基、新戊基、特戊基、叔丁基、异丁基。
根据本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，
A代表Se、S；
R1选自3-10个碳原子的环烷基；芳基烯基或取代芳基烯基，所述烯基包含一个或两个以上的碳碳双键，并且所述烯基与芳基成共轭体系；其中所述环烷基、芳基可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R2、R3选自氢、C1-10烷基，优选C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6氨基烷基、C1-6单取代或二取代氨基烷基；3-10个碳原子的环烷基；芳基 或取代芳基；芳香杂环基或取代芳香杂环基；芳基烷基或取代芳基烷基；其中，R2、R3可以合环成选自C、N、O或S的3-8元环；所述芳基选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚基；所述芳香杂环基包含被至少一个独立选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环的5-10元芳香环系；R2、R3可任选地被一个或多个以下基团所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R4选自三卤甲基、C1-10烷基和C3-8环烷基。
根据本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
A代表Se、S；
R1代表环烷基、苯乙烯基、取代苯乙烯基；
R2、R3代表氢、甲基、丙基、丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、3-异丙氧基丙基、2-N，N-二甲基乙基、环己基、环庚基、苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、苄基、2-氯苄基、3-硝基苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，其中R2和R3可以合环成哌啶环、吗啉环、N-甲基哌嗪环；
R4代表CF3、CCl3、CBr3、CI3、环丙基、丙基、异丙基、新戊基、特戊基、叔丁基、异丁基、3，3-二甲基丁基。
根据本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
A代表Se、S；
R1代表环丙基、苯乙烯基、3，4，5-甲氧基苯乙烯基；
R2、R3代表氢、甲基、丙基、丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、3-异丙氧基丙基、2-N，N-二甲基乙基、环己基、环庚基、苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二甲基苯基、苄基、2-氯苄基、3-硝基苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，其中R2和R3可以合环成哌啶环、吗啉环、N-甲基哌嗪环；
R4代表CF3、CCl3、CBr3、CI3、环丙基、丙基、异丙基、新戊基、 特戊基、叔丁基、异丁基、3，3-二甲基丁基。
根据本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，选自以下化合物：
(1)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-氯苯基)硒脲]乙基}-肉桂酰胺；
(2)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(3)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}-环丙基甲酰胺；
(4)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[(吗啉-4-硒代甲酰基)氨基]-乙基}肉桂酰胺；
(5)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-硝基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(6)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，4-二氟苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(7)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[(哌啶-1-硒代甲酰基)氨基]-乙基}肉桂酰胺；
(8)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-氟苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(9)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-正丁基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
(10)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-苄基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
(11)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-正丙基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
(12)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-氯-2-甲基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(13)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，4-二氯苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(14)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(15)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(16)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，3-二甲基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(17)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-苯基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
(18)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-氯苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(19)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(20)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-氯苄基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(21)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-异丁基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
(22)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-羟基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(23)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
(24)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-苯基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(25)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(26)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-苯基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(27)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(28)(2E)-N-[环丙基-(3-苯基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(29)(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-3-基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(30)(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-2-基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(31)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(32)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(33)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(34)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(35)(2E)-N-[2-甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(36)(2E)-N-[2-甲基-1-(3-苯基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(37)(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-2-基硫脲基)-甲基]肉桂酰胺；
(38)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
(39)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
(40)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺；
(41)(2E)-N-[环丙基-(3-苯硫脲基)-甲基]肉桂酰胺；
(42)(2E)-N-[2-甲基-1-(3-苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺；
(43)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-甲硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(44)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(45)(2E)-N-[环丙基-(3-邻-甲苯硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(46)N-[3，3-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
(47)N-[3-甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
(48)N-[2，2-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺；
(49)N-[环丙基-(3-邻-甲苯硫脲基)-甲基]肉桂酰胺；
(50)(2E)-N-{1-[3-(4-甲氧基苯基)硫脲基]-2-甲基丙基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(51)(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-3-甲基丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(52)(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-2，2-二甲基丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(53)(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-2-甲基丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(54)N-[1-(3-环己基硫脲基)-3-甲基丁基]肉桂酰胺；
(55)N-[1-(3-环己基硫脲基)-2-甲基丙基]肉桂酰胺；
(56)N-[1-(3-环己基硫脲基)-2，2-二甲基丙基]肉桂酰胺；
本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物的制备方法，其中，R4为卤代烷基时，其包括如下反应路线，即首先用相应的醛与丙二酸在吡啶溶液中80℃下反应制得化合物C，C与酰氯，如对甲苯磺酸氯在DCM中常温或加热下生成活性酯E，E再与氨水在回流下制得化合物F；或C在无水二氯甲烷中，以DMF催化剂，冰水浴下与草酰氯反应完后，再滴入0℃的浓氨水制得F，F与三卤甲基取代的醛的水合物，如三卤乙醛在甲苯为溶剂回流反应制得中间体G，G再经过氯化亚砜以无水THF为溶剂，DMF为催化剂室温下滴入SOCl2加热至60℃反应制备氯代物H，然后与KACN，其中A定义与权利要求1中相同，在无水丙酮40℃反应生成相应的异氰酸酯I，I与相应的取代氨在 无水丙酮或是无水THF 60℃反应制得本发明化合物J，反应的产物可以采用本领域中的标准技术来分离和纯化，例如萃取、色谱法、结晶和蒸馏，
Figure PCTCN2014094162-appb-000002
其中，
Figure PCTCN2014094162-appb-000003
R1定义与权利要求1中相同。
根据本发明第二方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物的制备方法，其中，R4为氢或脂肪族基团时，其包括如下反应路线，即首先用相应的醛与丙二酸在吡啶溶液中80℃下反应制得化合物C，C与酰氯，如对甲苯磺酸氯在DCM中常温或加热下生成活性酯E，E再与氨水在回流下制得化合物F，或C在无水二氯甲烷中，以DMF催化剂，冰水浴下与草酰氯反应完后再，滴入0℃的浓氨水制得F，F在甲苯中与苯并三氮唑及相应的脂肪醛回流下发生mannich反应制得中间体L，中间体L与中间体K以NaH为催化剂，无水THF为溶剂室温下进行取代反应制得本发明化合物W，中间体K由相应的氨与CS2，ICH3在DMSO或DMF中加入碱KOH，NaOH，或是NaH条件下加热反应生成中间体N，再在甲醇或是乙醇回流条件下加入氨水氨解制得，反应的产物可以采用本领域中的标准技术来分离和纯化，例如萃取、色谱法、结晶和蒸馏，
Figure PCTCN2014094162-appb-000004
其中，当R1不为环烷基时，
Figure PCTCN2014094162-appb-000005
当R1为环烷基时，起原料直接为上述路线中的环烷基甲酰胺F；R1定义与权利要求1中相同。
本发明第三方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备预防和/或治疗耐药性肿瘤或与耐药性细菌引起的疾病或病症的药物中的用途。
本发明第五方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状的药物中的用途；优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。
根据本发明第四方面或第五方面任一项所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、皮肤癌。
根据本发明第五方面任一项所述的用途，其中，所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
本发明第六方面涉及一种预防和/或治疗耐药性肿瘤或有耐药性细菌引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物。
本发明第七方面涉及一种预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状与为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。
根据本发明第六方面或第七方面任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、皮肤癌。
根据本发明第七方面任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
本发明第八方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗耐药性肿瘤或由耐药性细菌引起的疾病。
本发明第九方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状，优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状与为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。
根据本发明第八方面或第九方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、皮肤癌。
根据本发明第九方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
本发明第十方面涉及用于抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药的方法，其包括给所述细胞施用有效量的本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物。
本发明第十一方面涉及用于抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)表达的方法，其包括给所述细胞施用有效量的本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物。
根据本发明第十方面或第十一方面任一项所述的方法，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。
根据本发明第十方面或第十一方面任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、 皮肤癌细胞。
根据本发明第十方面或第十一方面所述的方法，其中所述方法在体外进行。
根据本发明第十方面或第十一方面所述的方法，其中所述方法在体内进行。
本发明第十二方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备试剂的用途，所述试剂用于抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药。
本发明第十三方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备试剂的用途，所述试剂用于抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)活性。
根据本发明第十二方面或第十三方面任一项所述的用途，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。
根据本发明第十二方面或第十三方面任一项所述的用途，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、皮肤癌细胞。
根据本发明第十二方面或第十三方面任一项所述的用途，其中所述试剂用于体外方法中。
根据本发明第十二方面或第十三方面任一项所述的用途，其中所述试剂用于体内方法中。
本发明第十四方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药。
本发明第十五方面涉及本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)活性。
根据本发明第十四方面或第十五方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。
根据本发明第十四方面或第十五方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、皮肤癌细胞。
根据本发明第十四方面或第十五方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于体外方法中。
根据本发明第十四方面或第十五方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于体内方法中。
本发明第十六方面涉及一种抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药的试剂盒，所述试剂盒包括本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，且，任选地还包括使用说明。
本发明第十七方面涉及一种抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)活性的试剂盒，所述试剂盒包括本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，且，任选地还包括使用说明。
发明的有益效果
本发明提供了一种全新结构类型的化合物，实验证明本发明化合物与Lapatinib具有协同作用，能很好抑制肿瘤生长，且在体外有效逆转Lapatinib耐药。本发明提供了一类高活性的全新结构的Hsp70抑制剂，用以克服肿瘤耐药的难题、提高肿瘤治疗效果，为临床肿瘤治疗提供了新的医学策略。
现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中化合物名称与其结构式为对应关系，当化合物名称与结构式不一致时，以结构式为准，或根据本发明具体情况结合本领域技术人员知识推断得出。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新 戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-10烷基，更优选是C1-6烷基，更优选是C1-3烷基。
本发明中使用的术语“取代烷基”是指上述定义的烷基被选自以下的一个、两个或三个取代基取代后得到的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。本发明中的取代烷基的实例包括三氯甲烷。
本发明中使用的术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，所述烯基具有1、2或3个碳碳双键，当具有一个以上的碳碳双键时，所述碳碳双键共轭或非共轭。本发明中的C2-6烯基的实例包括乙烯基，丙烯基。
本发明中使用的术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，所述炔基具有1、2或3个碳碳三键，当具有一个以上的碳碳三键时，所述碳碳三键共轭或非共轭。本发明中的C2-6炔基的实例包括乙炔基，丙炔基。
本发明中使用的术语“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的烷氧基。本发明中的C1-6烷氧基的实例包括甲氧基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的单环或双环芳香系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳香基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚基等。
本发明中使用的术语“取代芳基”是指上述定义的芳基被选自以下的一个、两个或三个取代基取代后得到的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。本发明中取代芳基的实例包括2-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2-甲基-3-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、4-羟基苯基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基”是指任选地被至少一个独立地选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5～10，即5、6、7、8、9或10个原子的芳香杂环基。“芳香杂环基”的实例包括但 不限于噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、咪唑酮基、恶唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、恶唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、恶唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。
本发明中使用的术语“取代芳香杂环基”是指上述定义的芳香杂环基被选自以下的一个、两个或三个取代基取代后得到的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
本发明中使用的术语“取代环烷基”是指上述定义的环烷基被选自以下的一个、两个或三个取代基取代后的得到的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指任选地被至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。
本发明中使用的术语“取代杂环基”是指上述定义的杂环基被选自以下的一个、两个或三个基团取代后得到的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-Cl-3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“取代芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的取 代芳基取代的如上定义的烷基。本发明中的取代芳基烷基的实例包括2-氯苄基。
本发明中使用的术语“芳基烯基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的烯基。其中，所述烯基具有一个或两个以上与上述芳基共轭的碳碳双键。优选的芳基烯基是芳基-C2-6烯基。本发明中的芳基烯基的实例包括苯基乙烯基等。
本发明中使用的术语“取代芳基烯基”是指被一个或多个如上定义的取代芳基取代的烯基。其中，所述烯基具有一个或两个以上与上述取代芳基共轭的碳碳双键。优选的取代芳基烯基是取代芳基-C2-6烯基。本发明中的芳基烯基的实例包括3，4，5-三甲氧基苯基乙烯基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基烷基”是指被如上定义的芳香杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的芳香杂环基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“取代芳香杂环基烷基”是指被如上定义的取代芳香杂环基取代的如上定义的烷基。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-Cl-3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“取代杂环基烷基”是指被如上定义的取代杂环基取代的如上定义的烷基。
本发明中使用的术语“可药用盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合 物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。
本领域的技术人员能够理解，本发明的化合物存在立体异构现象，例如存在顺反异构体和光学异构体，如对映异构体和非对映异构体等。因此，本说明书中当提及本发明的化合物时，本发明化合物包括所述式I化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体和溶剂化物。本发明的化合物还包括本发明化合物在哺乳动物体内的活性代谢物。
在本发明中，所述耐药性(drug resistance)是指微生物、寄生虫或肿瘤细胞对于化学治疗药物作用产生的耐受性，即敏感性降低，耐药性一旦产生，药物的化学治疗作用就明显下降。
在本发明的实施方案中，所述耐药是指对Lapatinib耐药。
在本发明中，所述抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药是指恢复或提高细菌或肿瘤细胞对药物的敏感性。
说明书的“具体实施方式”部分举例说明了本发明化合物的制备方法及其抗肿瘤的作用。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物如水合物，和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可 加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本发明的化合物用于治疗肿瘤的日剂量可为大约1～800毫克，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单位中提供，在剂量单位中的含量可以为0.1～200毫克，例如1～100毫克。
附图说明
图1阳性对照药AZ抑制Hsp70 ATPase酶活性的量效关系图
图2阳性对照药VER155008抑制Hsp70 ATPase酶活性的量效关系图
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例1(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-氯苯基)硒脲]乙基}-肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000006
将0.7g(2E)-3-苯基丙烯酰胺与1.20g三氯乙醛水合物加入30ml甲苯中，回流8小时，冷却至室温析出大量淡黄色片状晶体，收集上述晶体得(2E)-N-(1-羟基-2，2，2-三氯乙基)-3-苯基丙烯酰胺1.20g。将得到的产品溶于20ml无水THF中，加入1滴DMF催化反应，室温下滴入SOCl21.2ml，滴毕后将反应液加热至60℃反应2小时。蒸干溶剂后得灰黄色固体，在30ml冷石油醚中研磨，过滤得灰白色粉末，真空干燥过夜。氮气保护下用无水丙酮溶解所得白色粉末，快速加入0.30gKSeCN，室温下搅拌15分钟，再一次性加入0.50g对氯苯胺，室温下反应30分钟。在反应液中加入4g粗硅胶拌样，用洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝200∶1的混合溶剂洗脱，得到0.6g白色絮状物(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-[3-(4-氯苯基)硒脲]乙基]-肉桂酰胺，用THF重结晶得纯品0.4g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72-6.76(d，1H)；δ7.42-7.61(m，12H)；δ8.44-8.46(d，1H)；δ8.90-8.92(d，1H)；δ1D0.77(s，1H)。MS(TOF)510.1(M+)。
实施例2(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000007
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为2-甲氧基苯胺，得白色固体0.20g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)；δ6.71-6.75(d，1H)；δ6.94-6.98(t，1H)；δ7.10-7.12(d，1H)；δ7.26(t，1H)；δ7.38-7.62(m，8H)；δ8.99-9.01(d，1H)；δ10.29(s，1H)。MS(TOF)506.2(M+)。
实施例3(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}-环丙基甲酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000008
采用实施例1的方法，将其中的(2E)-3-苯基丙烯酰胺改为环丙基甲酰胺，得白色固体60mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(m，2H)；δ0.89(m，2H)；δ1.16(m，1H)；δ3.82(s，3H)；6.71-6.75(d，1H)；δ6.94-6.98(t，1H)；δ7.10-7.12(d，1H)；δ7.26(t，1H)；δ7.38-7.62(m，8H)；δ8.99-9.01(d，1H)；δ10.29(s，1H)。MS(TOF)443.6(M+)。
实施例4(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[(吗啉-4-硒代甲酰基)氨基]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000009
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为吗啡啉，得白色固体0.23g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.60-3.65(dd，4H)；δ3.90-3.96(dd，4H)；δ6.78-6.82(d，1H)；δ7.41-7.46(m，3H)；δ7.53-7.57(m，2H)；δ7.65-7.67(m，2H)；δ7.75-7.80(t，1H)；δ8.09-8.11(d，1H)；δ8.36-8.38(d，1H)。MS(TOF)472.0(M+)。
实施例5(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-硝基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000010
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为3-硝基苯胺，得白色固 体0.12g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.78-6.82(d，1H)；δ7.42-7.45(m，3H)；δ7.55-7.67(m，5H)；δ7.89-7.91(dd，1H)；δ8.06-8.07(dd，1H)；δ8.67(s，1H)；δ8.83-8.85(d，1H)；δ9.00-9.02(d，1H)；δ11.04(s，1H)。MS(TOF)521.2(M+)。
实施例6(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，4-二氟苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000011
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为2，4-二氟苯胺，得白色固体0.20g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.78-6.85(d，1H)；δ7.12-7.21(t，2H)；δ7.40-7.64(m，8H)；δ8.99-9.12(m，2H)；δ10.05(s，1H)。MS(TOF)512.1(M+)。
实施例7(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[(哌啶-1-硒代甲酰基)氨基]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000012
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为哌啶，得白色固体0.19g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.65(m，6H)；δ3.91(m，4H)；δ6.73-6.77(d，1H)；δ7.42-7.46(m，3H)；δ7.53-7.57(d，1H)；δ7.60-7.68(m，2H)；δ7.72-7.77(s，1H)；δ7.87-7.89(d，1H)；δ8.39-8.41(d，1H)。MS(TOF)468.3(M+)。
实施例8(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-氟苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000013
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为4-氟苯胺，得白色固体0.30g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.71-6.75(d，1H)；δ7.23-7.27 (t，2H)；δ7.39-7.46(m，5H)；δ7.53-7.63(m，4H)；δ8.34(s，1H)；δ8.94(d，1H)；δ10.71(s，1H)。MS(TOF)494.2(M+)。
实施例9(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-正丁基硒脲)-乙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000014
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为正丁胺，得黄色固体0.05g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.92(t，3H)；δ1.29-1.35(m，2H)；δ1.48-1.53(m，2H)；δ3.48-3.54(m，2H)；δ6.76-6.80(d，1H)；δ7.38-7.60(m，7H)；δ8.12-8.14(d，1H)；δ8.67-8.68(t，1H)；δ8.89-8.91(d，1H)。MS(TOF)456.2(M+)。
实施例10(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-苄基硒脲)-乙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000015
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为苄胺，得白色固体0.16g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.79-4.80(d，2H)；δ6.78-6.82(d，1H)；δ7.34-7.44(m，8H)；δ7.53-7.60(m，4H)；δ8.31-8.33(d，1H)；δ9.02-9.04(d，1H)；δ9.09(m，1H)。MS(TOF)490.2(M+)。
实施例11(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-正丙基硒脲)-乙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000016
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为正丙胺，得白色固体0.08g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.91(t，3H)；δ1.52-1.56(m，2H)；δ3.44-3.93(m，2H)；δ6.76-6.80(d，1H)；δ7.42-7.44(m，4H)；δ7.51-7.61(m，3H)；δ8.15-8.18(d，1H)；δ8.70-8.72(t，1H)；δ8.93-8.95(d，1H)。MS(TOF)442.2(M+)。
实施例12(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-氯-2-甲基苯基)硒脲]-乙基} 肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000017
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为2-甲基-3-氯苯胺，得白色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)；δ6.70-6.74(d，1H)；δ7.21-7.31(m，2H)；δ7.41-7.46(m，4H)；δ7.54-7.58(d，1H)；δ7.62-7.64(m，3H)；δ8.94(s，1H)；δ10.49(s，1H)。MS(TOF)424.7(M+)。
实施例13(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，4-二氯苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000018
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为2，4-二氯苯胺，得白色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.76-6.80(d，1H)；δ7.40-7.45(m，4H)；δ7.54-7.63(m，3H)；δ7.78-7.91(m，3H)；δ8.84-8.86(d，1H)；δ8.96-8.98(d，1H)；δ11.04(s，1H)。MS(TOF)545.1(M+)。
实施例14(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000019
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为4-甲氧基苯胺，得白色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(s，3H)；δ6.69(s，1H)；δ6.98-6.99(d，1H)；δ7.28(s，2H)；δ7.41-7.45(m，5H)；δ8.94(s，1H)；δ10.61(s，1H)。MS(TOF)506.2(M+)。
实施例15(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000020
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为邻溴苯胺，得白色固体0.10g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.75-6.79(d，1H)；δ7.23-7.27(t，1H)；δ7.41-7.45(m，5H)；δ7.54-7.63(m，4H)；δ7.69-7.71(d，1H)；δ8.64(s，1H)；δ9.07-9.09(d，1H)；δ10.40(s，1H)。MS(TOF)556.1(M+)。
实施例16(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，3-二甲基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000021
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为2，3-二甲基苯胺，得白色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)；δ2.28(s，3H)；δ6.67(s，1H)；δ7.02-7.04(d，1H)；δ7.17(s，2H)；δ7.39-7.46(m，3H)；δ7.52-7，56(d，1H)；δ7.61-7.64(dd，4H)；δ8.96(s，1H)；δ10.64(s，1H)。MS(TOF)503.1(M+)。
实施例17(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-苯基硒脲)-乙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000022
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为苯胺，得白色固体0.17g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.68-6.72(d，1H)；7.26-7.28(t，1H)；δ7.40-7.46(m，7H)；δ7.53-7.59(m，2H)；δ7.61-7.63(dd，2H)；δ8.30(s，1H)；δ8.92-8.94(d，1H)；δ10.79(s，1H)。MS(TOF)475.0(M+)。
实施例18(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-氯苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000023
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为邻氯苯胺，得白色固体0.17g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.76-6.80(d，1H)；7.32-7.46(m，5H)；δ7.54-7.63(m，6H)；δ8.66(s，1H)；δ9.06-9.08(d，1H)；δ10.43(s，1H)。MS(TOF)509.5(M+)。
实施例19(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000024
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为3-溴苯胺，得白色固体0.17g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73-6.77(d，1H)；7.36-7.45(m，6H)；δ7.54-7.64(m，4H)；δ7.85(s，1H)；δ8.57-8.59(d，1H)；δ8.89-8.91(d，1H)；δ10.84(s，1H)。MS(TOF)475.0(M+)。
实施例20(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-氯苄基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000025
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为邻氯苄胺，得白色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.86-4.89(t，2H)；δ6.78-6.82(d，1H)；δ7.34-7.37(m，2H)；δ7.41-7.51(m，6H)；δ7.53-7.61(m，3H)；δ8.48-8.50(d，1H)；δ9.03-9.08(m，2H)。MS(TOF)524.1(M+)。
实施例21(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-异丁基硒脲)-乙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000026
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为异丁胺，得白色固体0.09g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.91(d，6H)；1.86-1.89(m，1H)；δ3.36-3.38(m，2H)；δ6.77-6.81(d，1H)；δ7.42-7.59(m，7H)；δ8.18-8.21(d，1H)；δ8.68-8.71(t，1H)；δ8.90-8.92(d，1H)。 MS(TOF)455.0(M+)。
实施例22(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-羟基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000027
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为对羟基苯胺，得白色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.59-5.62(d，1H)；5.78(s，1H)；δ5.97-5.99(m，7H)；δ6.58-6.60(d，2H)；δ6.69-6.71(d，2H)；δ6.78-6.82(d，1H)；δ7.39-7.44(m，3H)；δ7.51-7.59(m，3H)；δ8.71(s，1H)；δ8.81-8.83(d，1H)。MS(TOF)491.0(M+)。
实施例23(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000028
采用实施例1的方法，将其中的对氯苯胺改为对溴苯胺，得白色固体0.13g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72-6.76(d，1H)；7.41-7.64(m，11H)；δ8.48-8.50(d，1H)；δ8.92-8.94(d，1H)；δ10.79(s，1H)。MS(TOF)553.9(M+)。
实施例24(2E)-N-[3-甲基-1-(3-苯基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000029
称量化合物3，4，5-三甲氧基苯甲醛100g，丙二酸64.5g，置于三颈瓶中，加入500ml吡啶，10ml哌啶，80℃回流反应24小时后停止，NaOH调PH值至12，水、乙酸乙酯萃取3次，收集水层，水层调PH值至3，大量白 色固体析出，过滤，红外烘干，得固体3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酸93g。称量3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酸2.4g，对甲苯磺酰氯3.1g，碳酸钾4.0g，四甲基氯化铵5.2g置于50ml圆底烧瓶中，加入30mlDCM，40℃反应。1小时后，停止反应，过滤除去无机盐，旋干，甲醇溶解，过滤得到3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酸对甲苯磺酸酯2.73g。称量3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酸对甲苯磺酸酯2.7g加到100ml圆底烧瓶中，加入40mlDCM，2mlDIEA，20ml浓氨水。滴加完毕，升温到40度反应2小时停止，过滤除去不溶物，旋干，乙酸乙酯重结晶得化合物3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺1g。称量苯并三氮唑4g，异戊醛2ml，3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺2g加到三颈瓶中，加入20ml甲苯，滴加3滴浓HCl回流反应10小时后停止。旋干甲苯，硅胶柱色谱纯化，得N-(1-苯并三氮唑-1-基-3-甲基-丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺1g。取苯胺930mg，CS2 880mg，KOH 880mg加到100ml三颈瓶中，加入20mlDMSO 30℃反应12小时后，冷却，加入ICH3 1420g冰浴下反应15小时后停止，将反应液慢慢滴加入水中，析出固体，硅胶柱色谱纯化，得白色固体苯氨基二硫代甲酸甲酯500mg。称量白色固体苯氨基二硫代甲酸甲酯500mg加到圆底烧瓶中，加入20ml甲醇，2.5ml氨水，回流反应2小时后结束，旋干甲醇，析出固体苯基硫脲200mg。取固体K苯基硫脲270mg，NaH150mg于反应瓶中，加入6ml THF，室温反应1h后，将N-(1-苯并三氮唑-1-基-3-甲基-丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺720mg溶于4mlTHF中，所得溶液加入反应瓶中。室温反应3h，停止反应。乙酸乙酯/水洗3次，饱合食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱纯化，得固体200mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.94(m，6H)；δ1.48-1.71(m，4H)；δ3.68(s，2H)；δ3.80(s，6H)；δ6.48-6.52(d，2H)；δ6.86(s，2H)；δ7.02(s，1H)；δ7.38-7.48(m，4H)；δ8.08(s，1H)。MS(TOF)457.6(M+)。
实施例25(2E)-N-[3-甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000030
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成3氨基-吡啶，得化合物210mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ0.94(s，6H)；δ1.71-1.78(m，3H)；δ3.80(m，1H)；δ3.87-3.89(s，10H)；δ5.66(s，1H)；δ6.39-6.43(d，1H)；δ6.75(s，2H)；δ6.92-6.94(d，1H)；δ7.30-7.33(m，1H)；δ7.65-7.67(d，1H)；δ8.21-8.23(d，1H)；δ8.41-8.42(d，1H)；δ8.82(s，1H)；δ10.95(s，1H)。MS(TOF)458.6(M+)。
实施例26(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000031
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成特戊醛，得化合物150mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92-1.01(s，9H)；δ1.76(m，1H)；δ3.69(s，3H)；δ3.82(s，6H)；δ6.05(d，1H)；δ6.57-6.59(m，1H)；δ6.91(d，2H)；δ7.10-7.13(m，1H)；δ7.30-7.35(m，2H)；δ7.48(s，1H)；δ7.93(s，1H)；δ8.55(d，1H)；δ8.82(s，1H)；δ9.70(s，1H)。MS(TOF)458.6(M+)。
实施例27(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000032
采用实施例24的方法，将其中的苯胺换成3-氨基吡啶，异戊醛改成特戊醛，得化合物230mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ0.90-1.15(s，9H)；δ3.84-3.90(s，9H)；δ5.42(m，1H)；δ6.44-6.46(m，1H)；δ6.49-6.53(d，1H)；δ6.64-6.66(d，1H)；δ6.78(s，2H)；δ7.29-7.32(t，1H)；δ7.69-7.73(d，1H)；δ8.26-8.42(d，1H)；δ8.42-8.43(d，1H)；δ8.74-8.75(d，1H)；δ10.55(s，1H)。MS(TOF)458.6(M+)。
实施例28(2E)-N-[环丙基-(3-苯基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000033
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成环丙基甲醛，得化合物250mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(m，1H)；δ2.05-2.07(m，2H)；δ3.75(s，4H)；δ3.79-3.80(m，2H)；δ3.88(s，6H)；δ6.03(m，1H)；δ6.71-6.75(d，1H)；δ7.03(s，2H)；δ7.16-7.22(m，1H)；δ7.36-7.40(t，2H)；δ7.59-7.61(d，2H)；δ9.24(s，1H)；δ10.60(s，1H)。MS(TOF)441.5(M+)。
实施例29(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-3-基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000034
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成3-氨基吡啶，异戊醛改成环丙基甲醛，得化合物210mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ0.51-0.57(m，4H)；δ1.25-1.26(m，1H)；δ2.45(s，1H)；δ3.87(s，9H)；δ4.99(s，1H)；δ6.43-6.47(d，1H)；δ6.74(s，1H)；δ7.27-7.31(m，2H)；δ7.41-7.43(d，1H)；δ7.63-7.67(d，1H)；δ8.18(s，2H)；δ8.39-8.40(d，1H)；δ8.79(s，1H)；δ10.78(s，1H)。MS(TOF)442.5(M+)。
实施例30(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-2-基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000035
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-氨基吡啶，异戊醛改成环丙基甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.45-0.50 (m，4H)；δ1.45-1.47(m，1H)；δ3.68(s，3H)；δ3.81(s，6H)；δ5.92-5.94(m，1H)；δ6.55-6.59(d，1H)；δ6.91(s，1H)；δ7.06-7.09(dd，1H)；δ7.17-7.19(d，1H)；δ7.37-7.41(d，1H)；δ7.79-7.80(t，1H)；δ8.61-8.63(d，1H)；δ10.66(s，1H)；δ12.17-12.19(d，1H)。MS(TOF)442.5(M+)。
实施例31(2E)-N-[3-甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000036
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-氨基吡啶，得化合物210mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ1.00-1.01(s，6H)；δ1.73-1.76(m，2H)；δ2.16(s，2H)；δ3.87(s，9H)；δ5.88(s，1H)；δ6.32-6.36(d，1H)；δ6.71-6.76(m，3H)；δ6.98-7.00(m，1H)；δ7.09(m，1H)；δ7.51-7.55(d，1H)；δ7.64(m，1H)；δ8.24-8.25(m，1H)；δ10.32(s，1H)。MS(TOF)458.6(M+)。
实施例32(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000037
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成3，3-二甲基丁醛，得化合物170mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.99(m，9H)；δ1.78(s，2H)；δ3.68(s，3H)；δ3.81(s，6H)；δ6.06(m，1H)；δ6.57-6.59(d，1H)；δ6.91(s，2H)；δ7.09-7.13(m，1H)；δ7.31-7.35(m，5H)；δ7.92(s，1H)；δδ8.55(s，1H)；δ9.70(s，1H)；MS(TOF)471.6(M+)。
实施例33(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000038
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成3-氨基吡啶，异戊醛改成3，3-二甲基丁醛，得化合物160mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ1.01(s，9H)；δ1.79-1.82(m，1H)；δ2.05(m，2H)；δ3.89(s，9H)；δ5.71(s，1H)；δ6.37-6.41(d，1H)；δ6.76(m，2H)；δ7.15(m，1H)；δ7.31-7.34(m，1H)；δ7.67-7.71(d，1H)；δ8.24-8.26(d，1H)；δ8.42-8.43(d，1H)；δ8.83(s，1H)；δ10.92(s，1H)。MS(TOF)472.6(M+)。
实施例34(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000039
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-氨基吡啶，异戊醛改成3，3-二甲基丁醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ1.02(s，9H)；δ1.74(s，1H)；δ2.17-2.31(m，2H)；δ3.87(s，9H)；δ5.90(s，1H)；δ6.30-6.34(d，1H)；δ6.70-6.77(m，3H)；δ6.98-7.00(m，1H)；δ7.17(s，1H)；δ7.50-7.54(d，1H)；δ7.64(m，1H)；δ8.25-8.26(d，1H)；δ8.43(s，1H)；δ12.39(s，1H)。MS(TOF)458.6(M+)。
实施例35(2E)-N-[2-甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000040
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-氨基吡啶，异戊醛改成异丁醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95-0.99(m，6H)；δ2.21-2.24(m，1H)；δ3.68(s，3H)；δ3.81(s，6H)；δ6.02-6.04(m，1H)；δ6.61-6.64(d，1H)；δ6.90(s，2H)；δ7.08-7.12(m，1H)；δ7.18-7.20(m，1H)；δ7.36-7.40(d，5H)；δ7.78-7.80(m，1H)；δ8.24-8.25(m，1H)；δ8.50-8.52(m，1H)；δ10.70(s，1H)；δ12.16-12.18(d，1H)；MS(TOF)428.5(M+)。
实施例36(2E)-N-[2-甲基-1-(3-苯基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000041
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成异丁醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(m，6H)；δ2.20(m，1H)；δ3.69(s，3H)；δ3.82(s，6H)；δ5.86(m，1H)；δ6.78-6.80(d，1H)；δ6.92(s，2H)；δ7.11-7.13(m，1H)；δ7.30-7.54(m，6H)；δ7.97(s，1H)；δ8.30(m，1H)；δ9.91(m，1H)；MS(TOF)428.5(M+)。
实施例37(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-2-基硫脲基)-甲基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000042
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-氨基吡啶，异戊醛改成环丙基甲醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93-0.95(m，6H)；δ1.91-2.29(m，4H)；δ3.68-3.71(m，1H)；δ3.82(s，6H)；δ6.62-6.65(m，1H)；δ7.00-7.53(m，8H)；δ7.70-7.80(m，3H)；δ8.23-8.24(m，1H)；δ10.86-10.87(m，1H)；δ12.47-12.49(m，1H)；MS(TOF)352.5(M+)。
实施例38(2E)-N-[3-甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000043
采用实施例24的方法，将其中的3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物180mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.92(m，6H)；δ1.67-1.73(m，3H)；δ6.03(s，1H)；δ6.66(s，1H)；δ7.10-7.13(t，1H)；δ7.30-7.60(m，10H)；δ7.96(s，1H)；δ8.56(s，1H)；δ9.67(s，1H)；MS(TOF)367.5(M+)。
实施例39(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000044
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成3，3-二甲基丁醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.95(m，9H)；δ1.78(m，2H)；δ6.06(s，1H)；δ6.60-6.64(d，1H)；δ7.10-7.13(t，1H)；δ7.31-7.57(m，10H)；δ7.97(s，1H)；δ8.65(s，1H)；δ9.71(s，1H).MS(TOF)381.5(M+)。
实施例40(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000045
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成3，3-二甲基丙醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(m，9H)；δ6.15(s，1H)；δ6.69-6.72(d，1H)；δ7.11-7.15(t，1H)；δ7.32-7.59(m，10H)；δ7.63-7.67(d，1H)；δ8.17(s，1H)；δ9.86(s，1H).MS(TOF)367.5(M+)。
实施例41(2E)-N-[环丙基-(3-苯硫脲基)环丙基甲基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000046
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成环丙基甲醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.19(m，4H)；δ3.57-3.58(m，1H)；δ6.58-6.62(t，1H)；δ7.07-7.11(t，1H)；δ7.20-7.54(m，10H)；δ7.69-7.71(dd，2H)；δ9.11(d，1H)；δ10.01(s，1H).MS(TOF)351.5(M+)。
实施例42(2E)-N-[2-甲基-1-(3-苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000047
采用实施例24的方法，将其中的异戊醛改成异丁醛，3，4，5-三甲氧基苯醛换成苯醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.94(m，6H)；δ2.22(s，1H)；δ5.83(s，1H)；δ6.70(d，1H)；δ7.09-7.13(t，1H)；δ7.31-7.58(m，10H)；δ7.85(s，1H)；δ8.43(s，1H)；δ9.77(s，1H).MS(TOF)353.5(M+)。
实施例43(2E)-N-[3-甲基-1-(3-甲硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000048
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成甲胺，得化合物190mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.97(m，7H)；δ1.66-1.70(m，3H)；δ2.93(s，3H)；δ3.75(s，3H)；δ3.78(s，6H)；δ5.95-5.99(d，1H)；δ6.64-6.68(d，1H)；δ6.97(s，2H)；δ7.47-7.52(d，1H)；δ8.01(s，1H)；δ8.74(t，1H)。MS(TOF)442.5(M+)。
实施例44(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000049
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-甲基苯胺，异戊醛改成特戊醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(m，9H)；δ2.19(s，3H)；δ3.68(s，3H)；δ3.81(s，6H)；δ6.19(s，1H)；δ6.61-6.65(d，1H)；δ6.92(s，2H)；δ7.16-7.52(m，6H)；δ8.61(d，1H)；δ9.46(s，1H).MS(TOF)471.6(M+)。
实施例45(2E)-N-[环丙基-(3-邻-甲苯硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000050
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-甲基苯胺，异戊醛改成环丙基甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.46(m，4H)；δ1.42(s，1H)；δ2.18(s，3H)；δ3.68(s，3H)；δ3.81(s，6H)；δ5.72(s，1H)；δ6.57-6.63(d，1H)；δ6.92(s，2H)；δ7.14-7.40(m，5H)；δ7.76(s，1H)；δ8.36(s，1H)；δ9.346(s，1H).MS(TOF)455.6(M+)。
实施例46N-[3，3-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000051
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-甲基苯胺，异戊醛改成3，3-二甲基丁醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(m，9H)；δ1.69-1.80(m，2H)；δ2.16 (s，3H)；δ6.06(s，1H)；δ6.59-6.63(d，1H)；δ7.13-7.24(m，4H)；δ7.41-7.44(m，4H)；δ7.57-7.59(d，3H)；δ8.59(s，1H)；δ9.24(s，1H).MS(TOF)395.6(M+)。
实施例47N-[3-甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000052
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-甲基苯胺，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86-0.92(m，6H)；δ1.24-1.25(m，1H)；δ1.67-1.68(m，2H)；δ2.16(s，3H)；δ6.05(s，1H)；δ5.47-5.52(s，1H，N-H)；δ6.06(s，1H)；δ6.64-6.69(m，1H)；δ7.15-7.18(m，4H)；δ7.41-7.43(m，3H)；δ7.58-7.59(d，2H)；δ8.47(s，1H)；δ9.20(s，1H)δ9.95(s，1H，N-H)；MS(TOF)381.5(M+)。
实施例48N-[2，2-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000053
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-甲基苯胺，异戊醛改成特戊醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(m，9H)；δ2.18(s，3H)；δ6.15(s，1H)；δ6.71(s，1H)；δ7.17-7.26(m，4H)；δ7.38-7.45(m，4H)；δ7.57-7.59(d，2H)；δ8.19(s，1H).MS(TOF)381.5(M+)。
实施例49N-[环丙基-(3-邻-甲苯硫脲基)-甲基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000054
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成2-甲基苯胺，异戊醛改成环丙基甲醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛换成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.95(m，2H)；δ2.08(s，3H)；δ2.30(m，1H)；δ3.71-3.73(m，2H)；δ5.90(s，1H)；δ6.66-6.70(s，1H)；δ7.10-7.20(m，4H)；δ7.38-7.57(m，6H)；δ9.16(s，1H)；δ9.66(s，1H).MS(TOF)365.5(M+)。
实施例50(2E)-N-{1-[3-(4-甲氧基苯基)硫脲基]-2-甲基丙基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000055
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成4-甲氧基苯胺，异戊醛改成异丁醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.98(m，6H)；δ2.18(s，1H)；δ3.68(s，3H)；δ3.74(s，3H)；δ3.81(s，6H)；δ5.86(s，1H)；δ6.60-6.64(d，1H)；δ6.90-6.92(d，2H)；δ7.32-7.38(m，3H)；δ8.30(s，1H)；δ9.60(s，1H).MS(TOF)473.6(M+)。
实施例51(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-3-甲基丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000056
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成环已胺，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ0.90-0.93(m，6H)；δ1.29-1.35(m，5H)；δ1.61-1.77(m，5H)；δ1.92-2.15(m，2H)；δ3.89(m，9H)；δ4.09-4.11(m，1H)；δ5.44-5.48(m，1H)；δ6.19(s，1H)；δ6.47-6.51(d，1H)；δ6.76-6.85(m，2H)；δ7.27-7.34(d，1H)；δ7.57-7.61(d，1H)；δ8.27(s，1H).MS(TOF)463.6(M+)。
实施例52(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-2，2-二甲基丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000057
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成环已胺，异戊醛改成特戊醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，CCl3D-d)δ1.02-1.28(m，13H)；δ1.68-2.10(m，6H)；δ3.87-3.95(M，9H)δ4.11-4.14(M，1H)；δ5.21-5.23(t，1H)；δ6.01-6.03(d，1H)；δ6.67-6.61(m，1H)；δ6.75-6.80(m，2H)；δ7.58-7.62(m，1H)；δ7.72-7.74(d，1H).MS(TOF)463.6(M+)。
实施例53(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-2-甲基丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000058
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成环已胺，异戊醛改成异丁醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，-d)δ1.02-1.34(m，11H)；δ1.63-2.05(m，6H)；δ3.87-3.89(m，9H)；δ4.09-4.11(m，1H)；δ5.14-5.18(m，1H)；δ6.17(s，1H)；δ6.55-6.59(d，1H)；δ6.74-6.78(m，2H)；δ7.57-7.61(d，1H)；δ8.02(s，1H).MS(TOF)449.6(M+)。
实施例54N-[1-(3-环己基硫脲基)-3-甲基丁基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000059
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成环已胺，3，4，5-三甲氧基苯甲醛改成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.94(m，6H)；δ1.25-1.39(m，4H)；δ1.63-2.13(m，8H)；δ4.12-4.13(d，1H)；δ5.49-5.50(m，1H)；δ6.48-6.52(m，1H)；δ7.38-7.40 (m，3H)；δ7.52-7.54(m，2H)；δ7.66-7.70(d，1H).MS(TOF)373.6(M+)。
实施例55N-[1-(3-环己基硫脲基)-2-甲基丙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000060
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成环已胺，异戊醛改成异丁醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛改成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.92(m，6H)；δ1.10-1.29(m，6H)；δ1.56-1.87(m，5H)；δ2.12(s，1H)；δ3.98(s，1H)；δ6.68-6.72(d，1H)；7.39-7.44(q，4H)；δ7.57-7.66(d，2H).MS(TOF)359.6(M+)。
实施例56N-[1-(3-环己基硫脲基)-2，2-二甲基丙基]肉桂酰胺
Figure PCTCN2014094162-appb-000061
采用实施例24的方法，将其中的苯胺改成环已胺，异戊醛改成特戊醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛改成苯甲醛，得化合物170mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.35(m，14H)；δ1.57-2.10(m，5H)；δ4.10-4.12(d，1H)；δ5.19-5.24(m，1H)；δ5.61(s，1H)；δ6.03-6.05(s，1H)；δ6.47-6.59(d，1H)；δ7.35-7.38(t，2H)；δ7.50-7.54(d，2H)；δ7.65-7.70(d，2H)。MS(TOF)373.6(M+)。
实施例57本发明化合物逆转肿瘤耐药作用
1.实验材料
细胞：(BT474、SK-BR3是Lapatinib敏感的人乳腺癌细胞株，BT/LapR、SK/LapR是用Lapatinib刺激后，对Lapatinib继发耐药的人乳腺癌细胞株，MDA-MB-361、MDA-MB-453是Lapatinib天然耐药的人乳腺癌细胞株。BT474，MDA-MB-361，SK-BR3和MDA-MB-453均来源于美国菌种中心ATCC)
名称 代次 活率％
BT474 P103 100
BT/LapR1.0 / 97.12
MDA-MB-361 F72 97.76
SK-BR3 F28 95.95
SK/LapR1.0 / 93.35
MDA-MB-453 F8 96.8
拉帕替尼(Lapatinib)：10mM in DMSO，BioVision，Cat：1624-100，Lot：50324；
ATPlit试剂盒：CellTiter-Glo Substrate，Promega，Part：G755B，Lot：32513501，EXP：2014-05。
2.实验流程
(1)细胞铺板
将长满贴壁细胞的100mm培养皿，用1ml0.25％胰酶(GIBCO)37℃消化5min，2ml培养基(含10％FBS，GIBCO)终止反应，吹散收集细胞，计数后稀释成1×105cells/ml，50μl/孔，5000细胞/孔，接种到96孔板中，外围一圈去除不加细胞，加入PBS，总共60个孔，37℃、孵育24小时贴壁。
(2)加化合物和Lapatinib
在上述细胞板上分别设置待测样品组、合用组和对照组。
待测样品组为将待测样品用DMSO稀释至终浓度为5μM，对照孔为加入相应化合物溶剂浓度的培养基，每孔化合物浓度保持一致，每个浓度设5个平行孔，每孔25μL，补上25μL培养基(合用组加上25μL Lapatinib至终浓度1μM)，37℃孵育72h；
(3)检测
每孔加入50μL的ATPlite试剂盒底物液，震荡3min，避光静置10min，吸取裂解上清100μL/孔，置于发光板中；将孵育好的发光板放入发光仪，读取发光值。
数据处理
细胞存活率(％)＝实验组RLU/空白对照组RLU×100％
利用GraphPad软件对实验数据进行数据分析及处理。
采用药物相互作用指数(coefficient of drug interaction，CDI)评价两药相互作用性质，CDI按下列公式计算：CDI＝AB/(A×B)×100％。根据活细胞数(发光值)进行计算，当CDI＜1时，两药作用性质为协同；当CDI＜0.7时，协同作用非常显著；CDI＝1则两药作用性质为相加；CDI＞1则两药作用性质为拮抗。
测试实施例化合物与Lapatinib两药相互作用指数(coefficient of drug interaction，CDI)如表1所示：
表1实施例化合物与Lapatinib药物相互作用指数
Figure PCTCN2014094162-appb-000062
Figure PCTCN2014094162-appb-000063
实施例58评价本发明化合物对Hsp70 ATPase酶活性的抑制效果
1.材料与试剂
(1)蛋白：人源Hsp70、Hsp40，由大肠杆菌表达。
(2)待检样品：26种化合物固体，颜色状态不一。阳性药物AZ(CAS：1054543-47-3)、VER 155008(CAS：1134156-31-2)为本室合成。
(3)ATPase检测试剂：ATP、孔雀绿、聚乙烯醇、四水钼酸铵购自SIGMA公司，柠檬酸钠为国药化学生产。
(4)ATPase Assay buffer：
0.017％ Triton X-100；
100mM Tris-HCl；
20mM KCl；
6mM MgCl2，pH 7.4。
(5)实验条件：细胞实验于军事医学科学院毒物药物研究所
BSL-2级实验室内进行。
(6)ATPase实验涉及的溶液配方：
1)孔雀绿染液：
①0.081％ w/v malachite green：0.0081g孔雀绿(SIGMA M6880-25G)溶于10ml ddH2O；；
②5.7％ w/v ammonium molybdate：0.57g四合水钼酸铵；(SIGMA，V900224-100G)溶于6M HCl盐酸溶液(5ml ddH2O+5mL浓盐酸)；(
③polyvinyl alcohol(2.3％ w/v)：2.3g聚乙烯醇(SIGMA，V900501-100G)加热溶于10mL ddH2O；
④ddH2O；
⑤①、②、③、④按2∶1∶1∶2比例混合后，室温放置2h，待颜色由深褐色变为金黄色时方可采用0.22μM滤膜过滤后使用，现用现配；
2)25mM ATP(A2383-5G，SIGMA)：0.069g ATP/5mL ddH2O；
3)耗材及仪器
NC膜0.22μM，(Milipore)；
Costar 96 well plate；
Molecular Device，M5；
2.实验方法
(1)实验步骤：
1)13.08μlDnaK(0.15mg/mL，2.14μM)，1.96μlDnaJ(1mg/mL，25μM)溶于7.96μl Assay Buffer(0.017％ Triton X-100，100mM Tris-HCl，20mM KCl，and 6mM MgCl2，pH 7.4)，加至96孔板中每孔；
2)96孔板中每孔加入1μL待检样品(5mM)或DMSO(溶剂)，Vortex涡旋震荡10min；37℃，30min；
3)每孔加入1μL 25mM ATP，启动酶活反应；(反应终体积25μL，1.12μM DnaK，1.96μM DnaJ，4％DMSO，0.01％Triton X-100，1mM ATP及200μM待检样品)，37℃，3h；
4)然后每孔加入80μL孔雀绿染液，轻轻涡旋；
5)随后立即加入10μL of 34％柠檬酸钠，轻轻涡旋震荡，终止非ATPase引起的ATP水解反应；
6)充分混匀，37℃，15min，测OD620。
(2)数据分析
按照以下公式计算药物对Hsp70 ATPase activity的抑制率：
Figure PCTCN2014094162-appb-000064
1)实验结果
初筛判定标准：初筛中，任何一种实施例化合物在200μM时对Hsp70 ATPase活性抑制率大于20％，即判有效抑制。
初筛过程中，AZ、VER155008孵育30min后，阳性对照药物在200μM浓度下能有效抑制Hsp70 ATPase活性，抑制率分别为53.13％和38.18％，与文献报道数据一致，证实了该实验体系成立。
首次初筛中，AZ、VER155008分别以200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM与Hsp70/Hsp40共同孵育后，其对Hsp70 ATPase酶活性抑制呈现明显的量效关系(如图1、2)，再次证实了该实验体系的稳定性。
经2次重复筛选，发现以200μM浓度处理后，对Hsp70 ATPase活性抑制率大于20％的实施例化合物如表2所示。
表2实施例化合物对Hsp70 ATPase活性抑制率统计
Figure PCTCN2014094162-appb-000065
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (40)

  1. 通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，
    Figure PCTCN2014094162-appb-100001
    其中：
    A代表S、Se；
    R1代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、芳基烯基、取代芳基烯基、杂环基、取代杂环基、杂环基烷基、取代杂环基烷基；
    R2、R3代表氢、烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单取代或二取代氨基烷基、芳香杂环基、取代芳香杂环基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、芳香杂环基烷基、取代芳香杂环基烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基，其中R2和R3可以合环；
    R4代表氢、卤代烷基、脂肪族基团，其中所述脂肪族基团选自烷基、环烷基、烯基、链烯基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、炔基。
  2. 权利要求1所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
    R1选自3-10个碳原子的环烷基；芳基烯基或取代芳基烯基，所述烯基包含一个或两个以上的碳碳双键，并且所述烯基与芳基成共轭体系；其中所述环烷基、芳基可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
    R2、R3选自氢、C1-10烷基，优选C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6氨基烷基、C1-6单取代或二取代氨基烷基；3-10个碳原子的环烷基；芳基或取代芳基；芳香杂环基或取代芳香杂环基；芳基烷基或取代芳基烷基；其中，R2、R3可以合环成选自C、N、O或S的3-8元环；所述芳基选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚基；所述芳香杂环基包含被至少一个独立选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环的5-10元芳香环 系；R2、R3可任选地被一个或多个以下基团所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
    R4选自三卤甲基、C1-10烷基和C3-8环烷基。
  3. 权利要求1或2所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
    A代表Se，S；
    R1代表环烷基、苯乙烯基、取代苯乙烯基；
    R2、R3代表氢、甲基、丙基、丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、3-异丙氧基丙基、2-N，N-二甲基乙基、环己基、环庚基、苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、苄基、2-氯苄基、3-硝基苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，其中R2和R3可以合环成哌啶环、吗啉环、N-甲基哌嗪环；
    R4代表CF3、CCl3、CBr3、CI3、环丙基、丙基、异丙基、新戊基、特戊基、叔丁基、异丁基、3，3-二甲基丁基。
  4. 权利要求1-3任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中A代表Se，S；
    R1环丙基、苯乙烯基、3，4，5-甲氧基苯乙烯基；
    R2、R3代表氢、甲基、丙基、丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、3-异丙氧基丙基、2-N，N-二甲基乙基、环己基、环庚基、苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二甲基苯基、苄基、2-氯苄基、3-硝基苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，其中R2和R3可以合环成哌啶环、吗啉环、N-甲基哌嗪环；
    R4代表CF3、CCl3、CBr3、CI3、环丙基、丙基、异丙基、新戊基、特戊基、叔丁基、异丁基、3，3-二甲基丁基；
  5. 权利要求1所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物， 选自以下化合物：
    (1)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-氯苯基)硒脲]乙基}-肉桂酰胺；
    (2)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (3)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}-环丙基甲酰胺；
    (4)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[(吗啉-4-硒代甲酰基)氨基]-乙基}肉桂酰胺；
    (5)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-硝基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (6)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，4-二氟苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (7)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[(哌啶-1-硒代甲酰基)氨基]-乙基}肉桂酰胺；
    (8)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-氟苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (9)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-正丁基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
    (10)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-苄基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
    (11)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-正丙基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
    (12)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-氯-2-甲基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (13)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，4-二氯苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (14)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-甲氧基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (15)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (16)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2，3-二甲基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (17)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-苯基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
    (18)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-氯苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (19)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(3-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (20)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(2-氯苄基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (21)(2E)-N-[2，2，2-三氯-1-(3-异丁基硒脲)-乙基]肉桂酰胺；
    (22)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-羟基苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (23)(2E)-N-{2，2，2-三氯-1-[3-(4-溴苯基)硒脲]-乙基}肉桂酰胺；
    (24)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-苯基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；(25)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (26)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-苯基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (27)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (28)(2E)-N-[环丙基-(3-苯基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (29)(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-3-基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (30)(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-2-基硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (31)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (32)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (33)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-吡啶-3-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (34)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (35)(2E)-N-[2-甲基-1-(3-吡啶-2-基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (36)(2E)-N-[2-甲基-1-(3-苯基硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (37)(2E)-N-[环丙基-(3-吡啶-2-基硫脲基)-甲基]肉桂酰胺；
    (38)(2E)-N-[3-甲基-1-(3一苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
    (39)(2E)-N-[3，3-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
    (40)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺；
    (41)(2E)-N-[环丙基-(3-苯硫脲基)-甲基]肉桂酰胺；
    (42)(2E)-N-[2-甲基-1-(3-苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺；
    (43)(2E)-N-[3-甲基-1-(3-甲硫脲基)丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (44)(2E)-N-[2，2-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (45)(2E)-N-[环丙基-(3-邻-甲苯硫脲基)-甲基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (46)N-[3，3-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
    (47)N-[3-甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丁基]肉桂酰胺；
    (48)N-[2，2-二甲基-1-(3-邻-甲苯硫脲基)丙基]肉桂酰胺；
    (49)N-[环丙基-(3-邻-甲苯硫脲基)-甲基]肉桂酰胺；
    (50)(2E)-N-{1-[3-(4-甲氧基苯基)硫脲基]-2-甲基丙基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (51)(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-3-甲基丁基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (52)(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-2，2-二甲基丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (53)(2E)-N-[1-(3-环己基硫脲基)-2-甲基丙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
    (54)N-[1-(3-环己基硫脲基)-3-甲基丁基]肉桂酰胺；
    (55)N-[1-(3-环己基硫脲基)-2-甲基丙基]肉桂酰胺；
    (56)N-[1-(3-环己基硫脲基)-2，2-二甲基丙基]肉桂酰胺；
  6. 权利要求1所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物的制备方法，其中，R4为卤代烷基时，其包括如下反应路线，即首先用相应的醛与丙二酸在吡啶溶液中80℃下反应制得化合物C，C与酰氯，如对甲苯磺酸氯在DCM中常温或加热下生成活性酯E，E再与氨水在回流下制得化合物F；或C在无水二氯甲烷中，以DMF催化剂，冰水浴下与草酰氯反应完后，再滴入0℃的浓氨水制得F，F与三卤甲基取代的醛的水合物， 如三卤乙醛在甲苯为溶剂回流反应制得中间体G，G再经过氯化亚砜以无水THF为溶剂，DMF为催化剂室温下滴入SOCl2加热至60℃反应制备氯代物H，然后与KACN，其中A定义与权利要求1中相同，在无水丙酮40℃反应生成相应的异氰酸酯I，I与相应的取代氨在无水丙酮或是无水THF60℃反应制得本发明化合物J，反应的产物可以采用本领域中的标准技术来分离和纯化，例如萃取、色谱法、结晶和蒸馏，
    Figure PCTCN2014094162-appb-100002
    Figure PCTCN2014094162-appb-100003
    其中，
    Figure PCTCN2014094162-appb-100004
    R1定义与权利要求1中相同。
  7. 权利要求1所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物的制备方法，其中，R4为氢或脂肪族基团时，其包括如下反应路线，即首先用相应的醛与丙二酸在吡啶溶液中80℃下反应制得化合物C，C与酰氯，如对甲苯磺酸氯在DCM中常温或加热下生成活性酯E，E再与氨水在回流下制得化合物F，或C在无水二氯甲烷中，以DMF催化剂，冰水浴下与草酰氯反应完后再，滴入0℃的浓氨水制得F，F在甲苯中与苯并三氮唑及相应的脂肪醛回流下发生mannich反应制得中间体L，中间体L与中间体K以NaH为催化剂，无水THF为溶剂室温下进行取代反应制得本发明化合物W，中间体K由相应的氨与CS2，ICH3在DMSO或DMF中加入碱KOH，NaOH，或是NaH条件下加热反应生成中间体N，再在甲醇或是乙醇回流条件下加入氨水氨解制得，反应的产物可以采用本领域中的标准技术来分离和纯化，例如萃取、色谱法、结晶和蒸馏，
    Figure PCTCN2014094162-appb-100005
    其中，当R1不为环烷基时，
    Figure PCTCN2014094162-appb-100006
    当R1为环烷基时，起原料直接为上述路线中的环烷基甲酰胺F；R1定义与权利要求1中相同。
  8. 药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
  9. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备预防和/或治疗耐药性肿瘤或与耐药性细菌引起的疾病或病症的药物中的用途。
  10. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状的药物中的用途；优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。
  11. 权利要求9或10所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、皮肤癌。
  12. 权利要求10所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
  13. 一种预防和/或治疗耐药性肿瘤或有耐药性细菌引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物。
  14. 一种预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状与为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。
  15. 权利要求13或14所述的方法，其中所述肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、皮肤癌。
  16. 权利要求14所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
  17. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗耐药性肿瘤或由耐药性细菌引起的疾病。
  18. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状，优选地，所述肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥反应、与感染有关的疾病或症状与为热休克蛋白70(Hsp70)引起的疾病或症状。
  19. 权利要求17或18所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述肿瘤选自乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、皮肤癌。
  20. 权利要求18所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症。
  21. 用于抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药的方法，其包括给所述细胞施用有效量的权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物。
  22. 用于抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)表达的方法，其包括给所述细胞施用有效量的权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物。
  23. 权利要求21或22所述的方法，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。
  24. 权利要求21-23任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、皮肤癌细胞。
  25. 权利要求21或22所述的方法，其中所述方法在体外进行。
  26. 权利要求21或22所述的方法，其中所述方法在体内进行。
  27. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备试剂的用途，所述试剂用于抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药。
  28. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物用于制备试剂的用途，所述试剂用于抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)活性。
  29. 权利要求27或28所述的用途，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。
  30. 权利要求27-29任一项所述的用途，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、皮肤癌细胞。
  31. 权利要求27或28任一项所述的用途，其中所述试剂用于体外方法中。
  32. 权利要求27或28任一项所述的用途，其中所述试剂用于体内方法中。
  33. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药。
  34. 权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)活性。
  35. 权利要求33或34所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述细胞为细胞系，或者来自受试者的细胞。
  36. 权利要求33-35任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其中所述肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、皮肤癌细胞。
  37. 权利要求33或34任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于体外方法中。
  38. 权利要求33或34任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，其用于体内方法中。
  39. 一种抵抗/逆转细胞中细菌耐药或肿瘤细胞耐药的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，且，任选地还包括使用说明。
  40. 一种抑制细胞中热休克蛋白70(Hsp70)活性的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1-5任一项所述的通式I化合物、其异构体，可药用盐或溶剂化物，且，任选地还包括使用说明。
PCT/CN2014/094162 2013-12-20 2014-12-18 新型脲类化合物、制备方法及其用途 WO2015090209A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14871208.6A EP3085690B1 (en) 2013-12-20 2014-12-18 New urea compound, manufacturing method and application thereof
CN201480067892.5A CN105814018B (zh) 2013-12-20 2014-12-18 新型脲类化合物、制备方法及其用途
US15/105,426 US9718770B2 (en) 2013-12-20 2014-12-18 Substituted thioureas as heat shock protein 70 inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310704756 2013-12-20
CN201310704756.X 2013-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015090209A1 true WO2015090209A1 (zh) 2015-06-25

Family

ID=53402116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/094162 WO2015090209A1 (zh) 2013-12-20 2014-12-18 新型脲类化合物、制备方法及其用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9718770B2 (zh)
EP (1) EP3085690B1 (zh)
CN (1) CN105814018B (zh)
WO (1) WO2015090209A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004194A (zh) * 2019-12-11 2020-04-14 温州大学 一种硒脲衍生物的合成方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022581A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-21 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
WO2004032716A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2006110724A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Yale University Method of treating schizophrenia prodrome
WO2007015632A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
WO2008066576A2 (en) * 2006-06-16 2008-06-05 The General Hospital Corporation Methods for screening antimicrobial and antiviral compounds and uses thereof
CN101489542A (zh) * 2006-03-09 2009-07-22 塞尼科斯生物科学股份有限公司 清道夫受体类蛋白抑制剂在治疗传染性疾病中的应用
CN102028689A (zh) * 2010-12-10 2011-04-27 中国药科大学 一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物
CN102241628A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 (2e)-3-苯基-n-[2,2,2-三氯-1-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]-2-丙烯酰胺及其医药用途
CN102241673A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 丙烯酰胺类化合物及其医药用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645968B2 (en) 1999-08-03 2003-11-11 Abbott Laboratories Potassium channel openers
WO2007101710A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Cenix Bioscience Gmbh Use of inhibitors of scavenger receptor class proteins for the treatment of infectious diseases

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022581A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-21 Gliatech, Inc. Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
WO2004032716A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2006110724A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Yale University Method of treating schizophrenia prodrome
WO2007015632A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
CN101489542A (zh) * 2006-03-09 2009-07-22 塞尼科斯生物科学股份有限公司 清道夫受体类蛋白抑制剂在治疗传染性疾病中的应用
WO2008066576A2 (en) * 2006-06-16 2008-06-05 The General Hospital Corporation Methods for screening antimicrobial and antiviral compounds and uses thereof
CN102241628A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 (2e)-3-苯基-n-[2,2,2-三氯-1-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]-2-丙烯酰胺及其医药用途
CN102241673A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 丙烯酰胺类化合物及其医药用途
CN102028689A (zh) * 2010-12-10 2011-04-27 中国药科大学 一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3085690A4 (en) 2017-05-31
EP3085690A1 (en) 2016-10-26
US9718770B2 (en) 2017-08-01
CN105814018B (zh) 2018-03-20
CN105814018A (zh) 2016-07-27
EP3085690B1 (en) 2019-09-11
US20160311767A1 (en) 2016-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI282335B (en) A61k 31/437 200601 a i vhtw a61p 31/04 200601 a i vhtw
Lu et al. Synthesis and evaluation of anti-tubercular and antibacterial activities of new 4-(2, 6-dichlorobenzyloxy) phenyl thiazole, oxazole and imidazole derivatives. Part 2
TWI458723B (zh) １，２－雙取代雜環化合物
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
JP2016511237A (ja) 選択的ｈｄａｃ３阻害剤
JP2004502753A (ja) ７−置換テトラサイクリン化合物
JPH04503212A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
CZ2001934A3 (cs) Arylsulfonanilidové močoviny
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JP7312823B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物およびそれを含む薬学的組成物
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
JP2006522820A (ja) アレルギーおよび過剰増殖疾患の治療のためのイミダゾール誘導体
JP2021528470A (ja) Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
WO2010085968A1 (en) Toluidine sulfonamides and their use as hif-inhibitors
JP2020143161A (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
JP2006524687A (ja) バニロイド受容体で阻害活性を示す新規複素環アミド
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
JP7278945B2 (ja) 抗癌剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
JP7012289B2 (ja) ベンゾイルグリシン誘導体およびその作製および使用の方法
KR101827660B1 (ko) 플루오로페닐 피라졸 화합물
TW201641492A (zh) 經取代1,2,3-三唑、其用途、以及包含其之醫藥組成物
KR20170131506A (ko) Ｍｅｋ 키나제 억제제에 대한 ｐ-톨루엔설포네이트 및 이의 결정형 및 이들의 제조 방법
JPH06500085A (ja) ベンズイミダゾール、その製造および使用法
CA2696430A1 (en) Quinazolinedione chymase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14871208

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15105426

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014871208

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014871208

Country of ref document: EP