CN101489542A - 清道夫受体类蛋白抑制剂在治疗传染性疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及清道夫受体类蛋白抑制剂，特别是ScarBI，在制备治疗和/或预防感染的药物中的应用，所述感染涉及肝细胞和/或造血细胞，特别是疟疾。

Description

清道夫受体类蛋白抑制剂在治疗传染性疾病中的应用
技术领域
本发明涉及清道夫受体类蛋白抑制剂，特别是ScarBI在制备治疗和/或预防感染特别是疟疾的药物中的应用，所述感染涉及肝细胞和/或造血细胞。
背景技术
疟疾是一种严重健康问题，其主要分布在撒哈拉以南非洲地区、亚洲部分地区和南美洲。每年大约有6亿新的临床病例，并且至少有一百万人死于疟疾，其中大部分为儿童。每30秒就有一个人死于疟疾的现实令人更加严酷。超过90％的死亡都发生在非洲。在过去的10到15年里，疟疾的疫情不断地加重，这主要是由于对廉价药物如氯喹、甲氟喹和乙胺嘧啶具有抵抗性的恶性疟原虫和疟原虫间日变异体的出现。从疟疾疫苗发展的失败的启示来看，尽管需要付出艰苦的努力，但开发新型抗疟疾药物仍是至关重要的。
疟疾所导致的死亡几乎均是由恶性疟原虫造成，其通过以偏好人类血液为食的冈比亚按蚊为媒介传播。通过蚊子的叮咬，孢子体注入到皮肤内。在找到血管后，它们直接进入肝脏。一旦进入肝脏，它们通过几个肝细胞进行迁移，最终感染一个肝细胞，它们被带虫空泡包围，肝内形式的寄生虫在该空泡中生长和繁殖。无症状期被认为是疾病的肝脏(liver)或肝(hepatic)阶段。在此期间，寄生虫的繁殖是惊人的(根据寄生虫的种类不同，每个寄生虫能在2-7天内繁殖出1-3万个新的寄生虫)。最终，感染的肝细胞爆裂，释放出的寄生虫进入血液，在这里它们瞄准并侵入红细胞(RBCs)。疟原虫生命周期的血液或红细胞阶段也就是疟疾感染的症状期。寄生虫侵入RBCs并在其中繁殖，接着在使红细胞膜破裂后释放到血液中，继续感染新的红细胞。
疟原虫感染的肝阶段为开发抗疟疾药物提供了一个有吸引力的目标，因为这些抗疟疾药物会在出现病征前起作用。尽管这些知识很重要，但我们对寄生虫为成功地侵入并在肝脏细胞中生长所需的条件及其发展方式知之甚少。
疟原虫孢子体只在一类特定类型的细胞中生长，如肝细胞或肝癌细胞，这强烈地表明了宿主细胞对维持这种寄生虫的生长和发育有至关重要的作用。
为了模拟这种感染，本发明的发明人开发了一种在体外培养的人肝癌细胞中监控伯氏疟原虫ANKA株感染和成熟的检测方法，所述伯氏疟原虫ANKA株是与人类致病性恶性疟原虫株密切相关的小鼠致病性菌株。
该检测方法也被用于通过RNA干扰(RNAi)筛选对孢子虫发育所需要的新宿主因素的鉴定中。令人惊讶的是，调查发现孢子虫在肝细胞内发育/增殖需要一种称为“清道夫受体”的受体家族。在WO 96/00288，US6,359,859和US6,429,289中描述了B1清道夫受体(ScarBI)的功能。据报道，ScarBI主要出现在类固醇合成组织和肝脏中，调节HDL转运和摄取胆固醇。竞争性结合研究显示，ScarBI结合LDL，修饰LDL，带负电荷磷脂和HDL。直接结合研究表明，ScarBI出现在哺乳动物细胞中(例如CHO细胞的变体)，与HDL结合，没有HDL载脂蛋白的细胞降解，脂类在表达受体的细胞中聚集起来。这些研究揭示，ScarBI可能在胆固醇从外周组织通过HDL进入肝脏和类固醇合成组织的转运中发挥重要的作用，此外在肝脏或其它组织中表达的增加或减少可能对表达有ScarBI的细胞的胆固醇摄取的调节有很大的作用。随后的研究证实ScarBI并不仅仅与脂类结合，而且也转运胆固醇进出细胞，(参见，例如.美国专利5,962,322和5,925,333)。另外这种受体已被证明影响女性生育，如WO 99/11288中所描述的。关于清道夫类蛋白作用的研究，特别是关于ScarBI的作用的研究，引导识别了大量ScarBI功能调节因子(参见例如WO 2004/032716A2)。本发明的发明人第一次观察到的ScarBI的功能，与迄今为止所描述的ScarBI的功能完全无关，该功能创造了去测试已知ScarBI功能抑制剂对包括肝脏在内的传染性疾病的效果的机会。已经观察到该ScarBI功能的抑制剂抑制原虫在肝脏细胞中的生长，由此可见由于ScarBI在红细胞、造血细胞、尤其是在疟疾中表达，那么ScarBI抑制剂就能够被用于治疗包括肝细胞在内的传染性疾病。
发明内容
因此，第一个方面本发明提供了清道夫受体类蛋白抑制剂在制备治疗和/或预防感染的药物中的应用，该感染包括肝细胞和/或造血细胞，尤其是针对原虫感染，例如疟疾。
在本发明所述应用的优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂的结构如分子式(I)：
Figure A200780008109D00201
其中，
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R3和R4一起形成了一个环烷基，异环烷基，环烯基或异环烯基，可被任意取代；
R5为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R6为氢，羟基，卤素，烷基，环烷基，异烷基，环异烷基，芳基，芳烷基，异芳基，异芳烷基，烯基，环烯基，炔基，醛基，烷氧烃基；或-CO-R’；可被任意取代，优选氢、芳基或-CO-R’，其中，R’为氢；烷基；环烷基；烯基；环烯基；芳基；芳烷基；异烷基；环异烷基；异芳基；异芳烷基；或炔基；
并且
Y为S或N，优选S；
或其药物上可接受的盐。
在本发明所述应用的另一优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂的结构如分子式(X XXII)：
Figure A200780008109D00211
其中，
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代；
R5为氢，烷基或烯基，可被任意取代；
R6为氢，羟基，卤素，烷基，异烷基，环烷基，环异烷基，芳基，芳烷基，异芳基，异芳烷基，烯基，环烯基，异烯基，环异烯基或炔基，可被任意取代，优选环烷基，环异烷基，芳基或异芳基；并且
R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地为氢，羟基，卤素，SO2，NO2，CN；烷基，异烷基，环烷基，异环烷基，脂环系统，芳基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，异芳基，异芳烷基，异芳烯基，异芳炔基，烯基，环烯基，炔基或NR11R12，可被任意取代；
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢，羟基，卤素，烷基，异烷基，芳基，芳烷基，异芳基，异芳烷基，烯基，环烯基或炔基，可被任意取代；并且
X为S或O；
或其药物上可接受的盐。
在本发明所述应用的另一个优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂的结构如分子式(IL)：
Figure A200780008109D00212
其中
R18为烷基，烯基，芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R19和R20彼此独立地为烷基，烯基，芳基或异烷基，可被任意取代；并且
X为O或S
或其药物上可接受的盐。
在本发明所述应用的优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂的结构如分子式(LI)：
Figure A200780008109D00221
其中
R21和R22彼此独立地为芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代；并且
R23，R24和R25分别为氢，羟基，F，Cl，Br，I，CN，SO2，NO2，烷基，异烷基，芳基，芳烷基，异芳基，异芳烷基，烯基，环烯基或炔基，可被任意取代；或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+，K+，Mg2+和Ca2+。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂的结构如分子式(LIII)：
Figure A200780008109D00222
其中
R26为氢，芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R27为芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R28为氢或烷基，可被任意取代；并且
R29为芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代或其药物上可接受的盐。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂是选自表I的化合物。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，清道夫受体类蛋白抑制剂是一种与所述清道夫受体类蛋白特异性结合的抗体。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，该清道夫受体类蛋白抑制剂是一种能够抑制所述清道夫受体类蛋白表达的小干扰RNA(siRNA)。
在本发明所述应用的优选实施方式中，所述清道夫受体类蛋白是清道夫受体B1类(ScarBI)或清道夫受体B2类(ScarB II)。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，所述传染性疾病为原虫感染。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，所述原虫是疟原虫科的一种。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，疟原虫选自由恶性疟原虫、间日疟原虫，卵形疟原虫，三日疟原虫，半卵形疟原虫和诺氏疟原虫所组成的疟原虫组。
在本发明所述应用的一个优选实施方式中，传染性疾病是疟疾。
在另一方面，本发明涉及一种识别用于治疗和/或预防传染性疾病的化合物的方法，所述疾病涉及肝脏或造血细胞，此方法包括步骤：
(i)用一种试验化合物接触表达清道夫受体类蛋白的细胞，
(ii)检测转运进入或转运出该细胞的胆固醇，
(iii)选择抑制胆固醇转运进或出该细胞的试验化合物，
(iv)在用传染性病原体感染肝细胞或造血细胞前、感染期间、感染后，用选定的该试验化合物接触该细胞，以及
(v)选择抑制至少10％传染病病原体增殖的试验化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种识别用于治疗和/或预防传染性疾病的化合物的方法，所述疾病涉及肝脏或造血细胞，此方法包括步骤：
(i)用试验化合物接触清道夫受体类蛋白、其功能性变体或其可溶性部分，
(ii)选择与ScarBI或ScarBII特异性结合的试验化合物，
(iii)在用传染性病原体感染肝细胞或造血细胞前、感染期间、感染后，用选定的试验化合物接触该细胞，以及
(iv)选择抑制至少10％传染病病原体增殖和/或发展的试验化合物。
在另一个方面，本发明涉及本发明方法的步骤(v)中所选择的试验化合物在制备治疗和/或预防传染性疾病的药物中的应用，所述传染性疾病包括肝脏和/或造血细胞的感染在内。
在另一个方面，本发明涉及的药物组合物，其包含根据本发明的有用化合物以及一种或多种选自下列各物组成的组的化合物：奎宁生物碱类，氯喹磷酸盐，硫酸羟氯喹，甲氟喹，氯胍，二氨基嘧啶类，乙胺嘧啶，阿托夸酮，强力霉素，蒿甲醚，和苯芴醇及药用添加剂和/或辅料。
在另一方面本发明涉及识别病原体分子的方法，该病原体在肝脏和/或造血细胞的感染中涉及，所述方法包括步骤：
(i)用在肝脏和/或造血细胞感染的所涉及的病原体的一种或更多分子，接触一种或更多种清道夫受体类蛋白，其功能变异体或其可溶性部分。
(ii)选择与清道夫受体类蛋白特异性结合的分子。
定义
在接下来详细描述本发明之前，需要了解的是本发明并不限于这里描述的特定方法、流程和试剂，因为这些可以有所变化。这也可以理解为，这里所使用的术语只是为了描述特定实施方法，但并不是有意限制本发明的范围，本发明范围仅由所附权利要求来限定。除非另外定义，否则这里所用的所有技术和科学术语的涵义均与本领域的技术人员通常理解一样。
优选地，这里所使用的术语均根据“A multilingual glossary ofbiotechnological terms：(IUPAC Recommendations)”，Leuenberger，H.G.W，Nagel，B.和Klbl，H.eds.(1995)，Helvetica Chimica Acta，CH-4010Basel，Switzerland)来定义。
在说明书和权利要求书全文中，除非上下文另有需要，“包括(comprise)”一词及其变异体如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”，将被理解为意在囊括了一个固定整体或步骤或一组整体或步骤，但并不排除任何其他整体或步骤或一组整体或步骤。在接下来的段落中将更详细地对本发明的不同方面作出定义。所定义的每个方面可与其它任何方面或很多方面结合，除非有明确地相反描述。特别的，任何被认为优选或有利而指出的特征都可与其它任何一个或多个被认为优选或有利而指出的特征相结合。
本说明正文全文引用了几份文件。这里所引用的每一份文件(包括所有专利，专利申请，科学出版物，厂商说明书，指南等)，无论是上文或下文，都通过引用的方式整体结合于本文中。此处没有任何东西将被解释为承认本发明无权提前公开先有发明中所述的内容。
下面提供以下术语的定义：烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、脂环类系统、烯基、异烯基、环烯基、环异烯基、芳烯基、芳炔基、异芳烯基、异芳炔基和炔基。这些术语将在说明书剩余部分的每个应用实施例中都有各自的限定涵义和优选涵义。然而，在说明书全文的某些应用实施例中都指出了这些术语的另外或特定优选涵义。
术语“烷基”指的是一种饱和直链或支链的碳链。优选地，该链包含1到16个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16，例如甲基、乙烷基、丙烷基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己基、庚基或辛基。烷基可被任意取代。
术语“异烷基”指的是一种饱和直链或支链的碳链。优选地，该链包含1到16个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16，例如甲基、乙烷基、丙烷基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊烷基、己基、庚基、辛基，其被例如1、2、3、4、5个相同或不同的杂原子断裂一或多次。优选的杂原子选自O、S和N。优选的异烷基具有-(CH2)n-X-(CH2)mCH3结构，其中n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，m＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10并且X＝S、O或NR’、R’＝H或烃，特别是-O-CH3、-OC2H5、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-C3H7、-CH2-O-C4H9、-CH2-O-C5H11、-C2H4-O-CH3、-C2H4-O-C2H5、-C2H4-O-C3H7、-C2H4-O-C4H9等。异烷基可被任意取代。
术语“环烷基”和“异环烷基”，根据自身或与其他术语结合，除非有其他规定，分别指“烷基”和“异烷基”的环状形式，优选3、4、5、6、7、8、9或10个原子成环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基等。其中术语“环烷基”和“异环烷基”也指包括双环、三环和多环形式。假如形成双环、三环或多环，倾向于各个环彼此在相邻两个碳原子处相连，然而可选地，两个环通过同一碳原子连接，也就是它们形成一个螺环系统或形成“桥”环系统。术语“异环烷基”优指一个含有五个原子，至少一个原子为N，O或S原子的饱和环，并且可含有一个额外O或一个额外N原子；一个有六个原子的饱和环，其中至少一个是N，O或S原子，并且可含有一个额外O或一个额外N或两个额外N原子；或含有九个或十个原子的一个饱和双环，其中至少一个原子为N，O或S原子，并且可选地含有一个、两个或三个额外N原子。“环烷基”和“异环烷基”可被任意取代。此外，对异环烷基来说，一个杂原子能占据异环与剩余分子结合的部位。优选环烷基例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺-[3，3]-庚基、螺-[3，4]-辛基、螺-[4，3]-辛基、螺-[3，5]-壬基、螺-[5，3]-壬基、螺-[3，6]-癸基、螺-[6，3]-癸基、螺-[4，5]-癸基、螺-[5，4]-癸基、双环-[2.2.1]-庚基、双环-[2.2.2]-辛基、或金刚烷基。优选异环烷基实施例包括1，2，5，6-四氢吡啶基、例如1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、2-(1，2，5，6-四氢吡啶基)；哌啶基、例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；1，2-二氮杂环己基、1，2-二氮杂环己-1-基、1，3-二氮杂环己基；哌嗪基、例如1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、或4-哌嗪基；1-氧-2-氮杂环己基；1-氧-3-氮杂环己基；吗啉基、例如2-吗啉基、3-吗啉基、或4-吗啉基；1，8二氮-螺-[4，5]-癸基、1，7二氮-螺-[4，5]-癸基、1，6二氮-螺-[4，5]-癸基、2，8二氮-螺-[4，5]-癸基、2，7二氮-螺-[4，5]-癸基、2，6二氮-螺-[4，5]-癸基、1，8二氮-螺-[5，4]-癸基、1，7二氮-螺-[5，4]-癸基、2，8二氮-螺-[5，4]-癸基、2，7二氮-螺-[5，4]-癸基、3，8二氮-螺-[5，4]-癸基、3，7二氮-螺-[5，4]-癸基、1，4-二氮双环-[2.2.2]-辛-2-基；四氢呋喃基，例如四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基；四氢硫苯基，例如四氢硫苯-2-基或四氢硫苯-3-基；或吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基；1，2-二氮杂环戊基，例如1，2-二氮杂环戊-1-基或1，2-二氮杂环戊-3-基；1，3-二氮杂环戊基，例如1，3-二氮杂环戊-1-基或1，3-二氮杂环戊-2-基；1-氧-2-氮环戊基，例如1-氧-2-氮环戊-2-基、1-氧-2-氮环戊-3-基、1-氧-2-氮环戊-4-基或1-氧-2-氮环戊-5-基；1-氧-3-氮环戊基，例如1-氧-3-氮环戊-2-基、1-氧-3-氮环戊-3-基、1-氧-3-氮环戊-4-基或1-氧-3-氮环戊-5-基；1-硫-2-氮环戊基，例如1-硫-2-氮环戊-2-基、1-硫-2-氮环戊-3-基、1-硫-2-氮环戊-4-基或1-硫-2-氮环戊-5-基；1-硫-3-氮环戊基，例如1-硫-3-氮环戊-2-基、1-硫-3-氮环戊-3-基、1-硫-3-氮环戊-4-基或1-硫-3-氮环戊-5-基；
术语“脂环系统”指的是单环、双环、三环或多环形式的环烷基或异环烷基，包括至少一个双和/或三键。然而，一个脂环系统并不是芳香族或异芳香族，也就是不具有一个共轭双键/自由电子对系统。因此，双和/或三键在一个脂环系统中的最大允许数量，是由环原子的数量决定的，例如在一个5个环原子的环系统中，一个脂环系统包括一个双键，在一个有6个环原子的环系统中，脂环系统包括两个双环键。因此，如下面定义的“环烯基”是一个脂环系统的优选实施方式。脂环系统可被任意取代。
术语“芳基”优指一个包含6个碳原子的芳香族单环，一个包含10个碳原子的芳香双环系统或一个包含14个碳原子的芳香族三环系统。例如苯基、萘基或蒽基。芳基可被任意取代。
术语“芳烷基”指的是一个烷基的一部分被芳基取代，其中烷基和芳基的涵义如上文所描述的。一个实施例就是苯甲基。优选地，在本文中烷基链包括1到8个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7或8，例如甲基、乙烷基、丙烷基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁烯基、叔丁基、戊烷基、己基、庚基或辛基。芳烷基在烷基和/或该基的芳基部分可被任意取代。优选与烷基结合的芳基为苯基、萘基或蒽基。
术语“异芳基”优指一种由五元或六元芳香单环，其中至少一个碳原子被1、2、3或4(对五元环来说)或1、2、3、4或5(对六元环来说)相同或不同的杂原子取代，优选O、N和S；一个芳香双环系统，其中8、10、11或12个碳原子的1、2、3、4、5或6个碳原子被相同或不同的杂原子代替，优选O、N和S。一个芳香三环系统，其中13、14、15或16个碳原子的1、2、3、4、5或6个碳原子被相同或不同的杂原子代替，优选O、N和S。实施例为呋喃基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；
术语“异芳烷基”指的是一个烷基部分被异芳基取代，其中烷基和异芳基的涵义如上文所描述的。实施例为2-烷基吡啶基、3-烷基吡啶基或2-甲基吡啶基。优选地，在本文中烷基链包括1到8个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7或8，例如甲基、乙烷基、丙烷基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁烯基、叔丁基、戊烷基、己基、庚基、辛基。异芳烷基在烷基和/或异芳基部分可被任意取代。优选与烷基结合的异芳基为噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；
同样的术语“芳烯基”、“异芳烯基”、“芳炔基”和“异芳炔基”指的是如上所述一个烯基或炔基部分分别被一个如上所述的芳基和异芳基部分取代。
术语“烯基”是指烯的不饱和碳原子链含有一个或多个双键。优选地，烯基链包含2到8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基。
术语“异烯基”是指含有一个或多个双键的不饱和碳原子烯链，并被断裂一次或多次，例如1、2、3、4、5，有相同或不同的杂原子。优选地，该链包括2到12个碳原子，例如烯基链包括2到12个碳原子，即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如乙烯基，1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基，并被相同或不同的杂原子断裂一次或多次，例如1、2、3、4、5。优选的杂原子选自O、S和N。优选实施例包括-(CnH2n)-X-(CmH2m-1)，其中n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，m＝2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且X＝S、O或NR’其中R’＝H或烃，或-(CoH2o-2)-X-(CpH2p+1)，其中o＝2、3、4、5、6、7、8、9、10，m＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且X＝S、O或NR’其中R’＝H或烃，特别是-OC2H3、-CH2-O-C2H3、-CH2-O-C3H5、-CH2-O-C4H7、-CH2-O-C5H9、-C2H2-O-CH3、-C2H2-O-C2H5、-C2H5-O-C2H3、-C2H2-O-C3H7、-C2H4-O-C3H5、-C2H2-O-C4H9、-C2H4-O-C4H7等。异烷基可被任意取代。
术语“环烯基”和“异环烯基”根据自身或与其他术语结合，除非有其他规定，分别意指“烯基”和“异烯基”的环状形式，其中优选3、4、5、6、7、8、9或10个原子形成一个环，例如1-环丙烯基、2-环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。术语“环烯基”和“异环烯基”也包括其双环、三环和多环形式。假如双环、三环或多环形成，优选每个环彼此之间在两个相邻碳原子处相连，然而，可选的，两个环中的通过一个相同碳原子连接，即它们形成一个螺环系统或它们形成“桥”环系统。术语“异环烯基”优指有5个原子组成的单不饱和环，其中至少一个原子为N、O或S原子，并且可含有一个额外O或一个额外N；一个有六个原子的单不饱和环至少一个原子为N、O或S原子，并且可含有一个额外O或一个额外N或两个额外N原子；或有九个或十个原子组成的一个单或双不饱和双环，其中至少一个原子为N、O或S原子，并且可含有一个，两个或三个额外N原子。环烯基的优选实施例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。异环烯基优选实施例包括1，2，5，6-四氢吡啶基，例如1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)或2-(1，2，5，6-四氢吡啶基)。
术语“炔基”是指有一个或更多个三键的不饱和碳原子链或环。优选地，炔链包含2到8个碳原子，即2、3、4、5、6、7或8，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。
在优选实例中，烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烯基、环烯基、炔基的碳原子或氢原子可以彼此独立地被一个或更多来自O、S、N基的元素或包含一个或多个元素的官能团取代，即1、2、3、4、5、6或更多来自包含O、S和N的官能团。
实施例包括烷氧基、烷基-烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、烯氧基、环烯氧基、炔氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烯硫基、环烯硫基、炔硫基、烷氨基、环烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、烯氨基、环烯氨基、炔氨基。
其他实施例包括羟烷基、羟环烷基、羟芳基、羟芳烷基、羟烯基、羟环烯基、hydroxyalinyl、巯基烷基、巯基环烷基、巯基芳基、巯基芳烷基、巯基烯基、巯基环烯基、巯基炔基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基芳基、氨基芳烷基、氨基烯基、氨基环烯基、氨基炔基。
在优选实施方式中，一个或多个氢原子，例如烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、芳基、异芳基、芳烷基、异芳烷基、烯基、异烯基、环烯基、异环烯基、炔基自由基中1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子可以彼此独立的被一个或多个卤素原子，例如Cl、F或Br取代。一个优选自由基是三氟甲基自由基。
假如两个或更多个自由基能彼此独立地从氢或卤素之间自由选择，则术语“独立的”是指自由基可能相同或可能不相同。
术语“药物上可接受的盐”是指本发明中的一种化合物的盐。本发明化合物适合的盐包括酸性添加盐，例如，可由胆碱或其衍生物的溶液与药用酸溶液混合而成，药用酸例如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本发明化合物含有一个酸性部分，因此适合的药用盐可能包括碱金属盐类(例如钠或钾盐)；碱土金属盐类(如钙或镁盐)；和与合适的有机配体形成的盐(例如铵、季铵和胺阳离子的形成是利用共存阴离子，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐，烷基苯磺酸盐和芳基磺酸盐。药用盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酸式酒石酸盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑化合物、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、葡萄糖酸、二盐酸化物、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托、甲磷酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、红霉素、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酰基对氨基苯基砷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚、海吧(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘化物、2-羟乙基磺酸盐、羟萘酸盐、碘化物、硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/氯喹、苦味酸盐、特戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三乙基碘、十一酸酯、戊酸盐等等(例如见Berge，SM等，＂Pharmaceutical Salts＂，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定的化合物包含了碱性的和酸性的功能，这使该化合物能转化为碱性或酸性添加盐。
中性形式的化合物，可通过将盐接触碱或酸以及用常规方法分离母体化合物而再生。化合物的母体形式的某些特定物理性质与各种形式的盐不同，例如极性溶液中的溶解度，但在其他方面，根据本发明目的，盐与化合物的母体形式是相当的。
除了盐的形式，本发明还提供了一种前药形式的化合物。这里提到的前药化合物是指那些在生理条件下很容易进行化学反应，并生成具有分子式(I)的化合物的化合物。这种前药是有活性或无活性的化合物，该化合物在通过体内生理作用如水解，新陈代谢等方式进行化学修饰后，转变成接下来给病人服用的前药的本发明的化合物。此外，前药可以在体外环境下，通过化学或生物化学方法转换为本发明中的化合物。举例来说，当前药被置于一个加有合适的酶的透皮贴剂时，前药可以慢慢转换为本发明中的化合物。制作和使用前药所涉及的适宜性和技术是本领域的技术人员所公知的。前药涉及酯类的一般性讨论可见Svensson andTunek Drug Metabolism Reviews 16.5(1988)和Bundgaard Design ofProdrugs，Elsevier(1985)。关于包装后的羧酸阴离子的实施例，包括各种脂类，例如烷基(例如甲基、乙基)，环烷基(例如环己基)，芳烷基(例如苯甲基、对甲氧苄基)和烷基羰基氧烷基(例如戊特酰氧甲基)。胺被包装成为烷基羰基氧甲基的取代衍生物，被体内酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。同样，含有一个酸性NH基团的药物，如咪唑、酰亚胺、吲哚等，用N-酰基氧甲基包装(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基则被包装成为酯类和醚类。EP 0 039 051(Sloan and Little，Apr.11，1981)公开了他们制备和使用的曼尼西碱异羟氧酸前药。
本发明的化合物能够根据现有技术中已知的方法合成。请注意常规操作。
本发明的某些化合物能以溶解和非溶解的形式存在，包括水合形式。一般而言，溶解形式与非溶解形式是等效的，都在本发明的预期范围内。本发明的某些化合物可能以复合晶状体或无定形方式存在。一般而言，所有的物理形式对本发明的预期使用都是等效的，因而都在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋化合物，非对映体，几何异构体和个体异构体都应包括在本发明范围内。
本发明的化合物也可能在其一个或多个组成原子中包含非自然比例的原子同位素。例如化合物可能用放射性同位素标记，如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，都包括在本发明的范围内。
具体实施方式
由于该令人惊讶的发现，清道夫受体蛋白抑制剂会干扰肝细胞和造血细胞内传染性病原体增殖和/或发育，本发明第一方面提出，使用清道夫受体抑制剂制造一种治疗和/或预防涉及肝细胞和/或造血细胞感染尤其是疟疾的药物。本发明中的术语“清道夫受体抑制剂”是指能够抑制清道夫受体蛋白介导的高密度脂蛋白(HDL)摄取的化合物，特别是ScarBI。用来测量HDL摄取和抑制的各种检测方法均是现有技术。WO2004/032716中具体提到关于ScarBI抑制剂的高效筛选。假如这种化合物在胆固醇转运检测中，有一个小于100μM的IC50，则这种化合物可被认为是一种清道夫受体蛋白的抑制剂的，优选下面描述的一个值。优选的IC50为90μM，80μM，70μM，60μM，50μM，40μM，30μM，20μM，10μM，9μM，8μM，7μM，6μM，5μM，4μM，3μM，2μM，1μM，0.9μM，0.8μM，0.7μM，0.6μM，0.5μM，0.4μM，0.3μM，0.2μM，0.1μM或更低。优选地，这种胆固醇转运检测能测量胆固醇转运进出一种给定细胞，优选肝细胞。这种测量包括测量“游离”胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的转运。涉及肝脏细胞和/或造血细胞感染是指单个宿主体内处在生命周期一个或多个阶段病原体为了例如增殖，发育或躲避所在细胞的免疫系统而侵袭和/或进入肝脏细胞和/或造血细胞的疾病。尤其是原虫感染。
含有尿素或硫脲的清道夫受体蛋白各种抑制剂对肝细胞或造血细胞感染的治疗表现出特有的疗效。因此，在本发明的优选应用中，清道夫受体蛋白抑制剂是具有分子式(I)的一种化合物：
其中，
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R3和R4一起形成了一个环烷基、异环烷基、环烯基或异环烯基，可被任意取代；
R5为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、异烷基、异环烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基、炔基、醛基、烷氧烃基；或-CO-R’；可被任意取代，优选氢、芳基或-CO-R’，其中
R’是氢；烷基，特别是C1-C6烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、烯基、环烯基、芳基、芳烷基、异烷基、环异烷基、异芳基、异芳烷基或炔基；
并且
Y是S或N，优选S
或其药物上可接受的盐。
在另一个本发明的优选应用中，式(I)的化合物具有一个结构
其中
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基、可被任意取代，优选氢；和/或
R3和R4一起形成了一个(C3-10)-环烷基，即C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、(C6-10)-螺烷基、优选螺-[3，3]-庚基、螺-[3，4]-辛基、螺-[4，3]-辛基、螺-[3，5]-壬基、螺-[5，3]-壬基、螺-[3，6]-癸基、螺-[6，3]-癸基、螺-[4，5]-癸基、螺-[5，4]-癸基、双环-[2，2，1]-庚基、双环-[2，2，2]-辛基或金刚基或C3到C10的异环烷基，即C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10-环烷基或(C3-10)-环异烯基，即C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10-环异烯基，优选哌啶基，例如哌啶-1-基，哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；1，2-二氮杂环己基，例如1，2-二氮杂环己-1-基、1，2-二氮杂环己-2-基或1，2-二氮杂环己-4-基；1，3-二氮杂环己基，例如1，3-二氮杂环己-1-基、1，3-二氮杂环己-3-基或1，3-二氮杂环己-4-基；哌嗪基，例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或哌嗪-4基；1-氧-2-氮杂环己基，例如1-氧-2氮杂环己-2-基、1-氧-2氮杂环己-3-基、1-氧-2氮杂环己-4-基、1-氧-2氮杂环己-5-基或1-氧-2氮杂环己-6-基；1-氧-3-氮杂环己基，例如1-氧-3-氮杂环己-2-基、1-氧-3-氮杂环己-3-基、1-氧-3-氮杂环己-4-基、1-氧-3-氮杂环己-5-基、1-氧-3-氮杂环己-6-基；吗啉基，例如吗啉-2-基、吗啉-3-基或吗啉-4-基；(C6-10)-螺异烷基，例如1，8二氮-螺-[4，5]-癸基、1，7二氮-螺-[4，5]-癸基、1，6二氮-螺-[4，5]-癸基、2，8二氮-螺-[4，5]-癸基、2，7二氮-螺-[4，5]-癸基、2，6二氮-螺-[4，5]-癸基、1，8二氮-螺-[5，4]-癸基、1，7二氮-螺-[5，4]-癸基、2，8二氮-螺-[5，4]-癸基、2，7二氮-螺-[5，4]-癸基、3，8二氮-螺-[5，4]-癸基、3，7二氮-螺-[5，4]-癸基、1，4-二氮-双环-[2.2.2]-辛-2-基；四氢呋喃基、例如四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基；四氢硫苯基，例如四氢硫苯-2-基或四氢硫苯-3-基；或吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基；1，2-二氮杂环戊基，例如1，2-二氮杂环戊-1-基或1，2-二氮杂环戊-3-基；1，3-二氮杂环戊基，例如1，3-二氮杂环戊-1-基或1，3-二氮杂环戊-2-基；1-氧-2-氮环戊基，例如1-氧-2-氮环戊-2-基，1-氧-2-氮环戊-3-基，1-氧-2-氮环戊-4-基或1-氧-2-氮环戊-5-基；1-氧-3-氮环戊基，例如1-氧-3-氮环戊-2-基、1-氧-3-氮环戊-3-基、1-氧-3-氮环戊-4-基或1-氧-3-氮环戊-5-基；1-硫-2-氮环戊基，例如1-硫-2-氮环戊-2-基、1-硫-2-氮环戊-3-基、1-硫-2-氮环戊-4-基或1-硫-2-氮环戊-5-基；1-硫-3-氮环戊基，例如1-硫-3-氮环戊-2-基、1-硫-3-氮环戊-3-基、1-硫-3-氮环戊-4-基或1-硫-3-氮环戊-5-基；可被任意取代；和/或
R5为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；和/或
R6为氢，羟基；卤素，F、Cl、Br或I；CN；NO2；烷基、特别是(C1-6)-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基，环丁基、环戊基、环己基、环庚基、异烷基特别是(C1-6)-异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6异烷基、环异烷基，特别是(C3-10)-环异烷基；芳基，特别是苯基、萘基或蒽基；芳烷基；异芳基，优选噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；异芳烷基；烯基、特别是C2-C6烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6烯基，优选乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-异丙烯基、2-异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；环烯基、特别是(C3-10)-环烷基；或炔基，特别是C2-C6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基；醛基，优选C1-C6醛基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6醛基；烯酰基，特别是C3-C6烯酰基，例如C3、C4、C5或C6烯酰基，优选丙烯酰基；炔酰基，特别是C3-C6炔酰基，例如C3、C4、C5或C6炔酰基，优选丙炔酰基；烷氧基，特别是C1-C6烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或庚氧基；烷氧烃基，特别是C1-C6烷氧-C1-C6烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基或丙氧丙基；或-CO-R’；可被任意取代，优选氢、-CO-R’或芳基；
其中
R’为氢；烷基，特别是C1-C6烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；烯基；环烯基；芳基；芳烷基；异烷基；环异烷基；异芳基；异芳烷基；或炔基。
假如R3和R4形成一个(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、(C6-10)-螺烷基、优选螺-[3，3]-庚基、螺-[3，4]-辛基、螺-[4，3]-辛基、螺-[3，5]-壬基、螺-[5，3]-壬基、螺-[3，6]-癸基、螺-[6，3]-癸基、螺-[4，5]-癸基、螺-[5，4]-癸基、双环-[2.2.1]-庚基、双环-[2.2.1]-辛基或金刚烷基或C3到C10-异环烷基，优选哌啶基，例如哌啶-1-基、哌啶-2基、哌啶-3-基，哌啶-4-基；1，2-二氮杂环己基，例如1，2-二氮杂环己-1-基、1，2-二氮杂环己-2-基或1，2-二氮杂环己-4-基；1，3-二氮杂环己基，例如1，3-二氮杂环己-1-基、1，3-二氮杂环己-3-基或1，3-二氮杂环己-4-基；哌嗪基，例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或哌嗪-4-基；1-氧-2-氮杂环己基，例如1-氧-2-氮杂环己-2-基、1-氧-2-氮杂环己-3-基、1-氧-2-氮杂环己-4-基、1-氧-2-氮杂环己-5-基或1-氧-2-氮杂环己-6-基；1-氧-3-氮杂环己基，例如1-氧-3-氮杂环己-2-基、1-氧-3-氮杂环己-3-基、1-氧-3-氮杂环己-4-基、1-氧-3-氮杂环己-5-基，1-氧-3-氮杂环己-6-基；吗啉基、例如吗啉-2-基、吗啉-3-基或吗啉-4-基；(C6-10)-螺异烷基，例如1，8二氮-螺-[4，5]-癸基、1，7二氮-螺-[4，5]-癸基、1，6二氮-螺-[4，5]-癸基、2，8二氮-螺-[4，5]-癸基、2，7二氮-螺-[4，5]-癸基、2，6二氮-螺-[4，5]-癸基、1，8二氮-螺-[5，4]-癸基、1，7二氮-螺-[5，4]-癸基、2，8二氮-螺-[5，4]-癸基、2，7二氮-螺-[5，4]-癸基、3，8二氮-螺-[5，4]-癸基、3，7二氮-螺-[5，4]-癸基、1，4-二氮-双环-[2.2.2]-辛-2-基；四氢呋喃基，例如四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基；四氢硫苯基，例如四氢硫苯-2-基或四氢硫苯-3-基；或吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基；1，2-二氮杂环戊基，例如1，2-二氮杂环戊-1-基或1，2-二氮杂环戊-3-基；1，3-二氮杂环戊基，例如1，3-二氮杂环戊-1-基或1，3-二氮杂环戊-2-基；1-氧-2-氮环戊基，例如1-氧-2-氮环戊-2-基、1-氧-2-氮环戊-3-基、1-氧-2-氮环戊-4-基或1-氧-2-氮环戊-5-基；1-氧-3-氮环戊基，例如1-氧-3-氮环戊-2-基、1-氧-3-氮环戊-3-基、1-氧-3-氮环戊-4-基或1-氧-3-氮环戊-5-基；1-硫-2-氮环戊基，例如1-硫-2-氮环戊-2-基、1-硫-2-氮环戊-3-基、1-硫-2-氮环戊-4-基或1-硫-2-氮环戊-5-基；1-硫-3-氮环戊基，例如1-硫-3-氮环戊-2-基、1-硫-3-氮环戊-3-基、1-硫-3-氮环戊-4-基或1-硫-3-氮环戊-5-基；优选C3-10-环烷基或C3-10-环异烷基可用一个、两个、三个或更多的取代基可被任意取代，取代基包括氢、羟基、卤素、羰基、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳烷基、异芳烯基、异芳炔基、烯基、环烯基、炔基和/或两个相邻取代基形成一个芳基或异芳基，优选噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基，苯基、萘基或蒽基；可被任意取代。特别优选的一个取代点是环系统和亚胺键的结合处。优选的一个取代基是氧基、烷基或异烷基。一个优选环系统是1-硫-3-氮环戊基，优选1-硫-3-氮环戊-2-基、3-烷基-(1-硫-3-氮环戊基)或3-烷基-(1-硫-3-氮环戊-2-基)和吡咯烷基，优选吡咯-3基或2-氧-吡咯-3-基。
在本发明的优选实施例中，该化合物根据分子式(I)有一个如分子式(II)的结构
Figure A200780008109D00381
其中
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R5为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、异烷基、异环烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基、炔基、醛基、烷氧烃基；或-CO-R’；可被任意取代，优选氢、芳基或-CO-R’，
其中
R’是氢；烷基，特别是C1-C6烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；烯基；环烯基或或炔基；
R7，R8，R9和R10彼此独立地由下列各基团所组成的组中选出：氢、羟基、卤素、羰基、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳基、异芳烷基、异芳烯基、烯基、环烯基、异环烯基、炔基、异芳炔基或NR11R12，可被任意取代和/或R7和R8或R9和R10中的一个或两个一起形成一个芳基或异芳基，可被任意取代；并且
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；
X没有表示出来，为CH2、C2H4、N、S或O；且
Y为S或N，优选S；
或其药物上可接受的盐。R7和/或R8优选非极性链。
优选分子式(II)的化合物
R6为氢、羟基；卤素、F、Cl、Br或I；CN；NO2；烷基，特别是(C1-6)-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，异烷基特别是(C1-6)-异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6异烷基，环异烷基，特别是(C3-10)-环异烷基；芳基，特别是苯基、萘基或蒽基；芳烷基；异芳基，优选噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；异芳烷基；烯基、特别是C2-C6烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6烯基，优选乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-异丙烯基、2-异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；环烯基，特别是(C3-10)-环烷基；或炔基，特别是C2-C6炔基，例如C2，C3，C4，C5或C6炔基；醛基，优选C1-C6醛基，例如C1，C2，C3，C4，C5或C6醛基；烯酰基，特别是C3-C6烯酰基，例如C3、C4、C5或C6烯酰基，优选丙烯酰基；炔酰基，特别是C3-C6炔酰基，例如C3、C4、C5或C6炔酰基，优选丙炔酰基；烷氧基，特别是C1-C6烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或庚氧基；烷氧烃基，特别是C1-C6烷氧-C1-C6烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基或丙氧丙基；或-CO-R”’；可被任意取代，优选氢，-CO-R’或芳基；
其中，
R’为氢；烷基，特别是C1-C6烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；烯基；环烯基；或炔基。
和/或
R7为(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基、庚烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷氧-(C1-C6)烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基、己氧己基；(C1-C6)芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-芳烷基，其中芳基自由基由下列各基团所组成的组中选择：苯基或萘基；或(C1-C6)异芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异芳烷基，其中异芳基自由基由下列各基团所组成的组中选择：噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；环烯基，特别是(C3-10)-环烯基；异环烷基、特别是(C3-10)-异环烯基；或羰基；可被任意取代；R7优选为非极性链；
R8、R9和R10彼此独立地由下列各基团所组成的组中选择：氢、Cl、Br、F、(C1-6)-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；(C1-6)芳烷基；(C1-6)异芳烷基。
上述R7优选实施例中，可被任意取代的优选取代基有羟基；卤素，F、Cl、Br或I；CN；NO2；烷基，特别是(C1-6)-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、异烷基特别是(C1-6)-异烷基，例如C1，C2、C3、C4、C5，或C6异烷基、环异烷基，特别是(C3-10)-环异烷基；芳基，特别是苯基、萘基或蒽基；芳烷基；异芳基，优选噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；异芳烷基；烯基、特别是C2-C6烯基、例如C2、C3、C4、C5、或C6烯基、优选乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-异丙烯基、2-异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；环烯基、特别是(C3-10)-环烷基；或炔基，特别是C2-C6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基；醛基，优选C1-C6醛基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6醛基；烯酰基，特别是C3-C6烯酰基，例如C3、C4、C5或C6烯酰基，优选丙烯酰基；炔酰基，特别是C3-C6炔酰基，例如C3、C4、C5或C6炔酰基，优选丙炔酰基；烷氧基，特别是C1-C6烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或庚氧基；烷氧烃基，特别是C1-C6烷氧-C1-C6烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基或丙氧丙基；或-CO-R”’；可被任意取代，优选氢，-CO-R”或芳基；
其中
R”是为氢；烷基，特别是C1-C6烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；环烷基，特别是(C3-10)-环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；烯基；环烯基；或炔基。
本发明的优选实施例中，根据分子式(I)的化合物具有如分子式(III)的结构
其中
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R5为氢或烷基，可被任意取代，优选氢；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代，优选氢；且
R7为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳基、异芳烷基、异芳烯基、异芳炔基、烯基、环烯基、炔基或NR11R12，可被任意取代，R7优选为烷基或被O、S或N断裂一或更多次的烷基；
R8、R9和R10由下列各基团所组成的组中选择：氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代，优选氢。
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；且
Y为S或N、优选S；
或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+、和Ca2+。R7优选非极性链。
在本发明的优选实施例使用中，化合物有一个根据分子式(II)或(III)的结构
R7最好被选自下列基团组中的一个自由基取代1次，2次或3次：氢；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基；氨基，可被(C1-6)烷氧基任意单取代或双取代：、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基和(C2-6)烯基硫酰基；
或两个相邻取代基一起形成一个4、5、6或7元的环烷基或环烯基；和/或
R8、R9和R10优选彼此独立地被选自下列基团组中的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或
R2、R5、R6、R11和R12优选彼此独立地被选自下列基团组中的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5、或C6-烯基，优选乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在本发明的优选实施例的应用中，其中该化合物有如分子式(II)或(III)的结构
R2为氢或(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基；
R5为氢；
R6为氢，(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基或(C2-6)烯基；
R7为(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、丁氧乙基、戊氧乙基、己氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基、己氧己基；(C1-6)芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-芳烷基；或(C1-6)异芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异芳烷基，R7优选非极性链；
R8、R9和R10彼此独立地由下列各基团所组成的组中选择：氢、Cl、Br、F、(C1-6)-烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；(C1-6)芳烷基；(C1-6)异芳烷基。
本发明的优选应用中，该化合物根据分子式(III)有选自如分子式(IV)到(VII)的结构
或其药物上可接受的盐。优选的盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
Figure A200780008109D00451
Figure A200780008109D00452
和
Figure A200780008109D00453
在本发明所述应用的优选实施例中，其中该化合物的结构如分子式(II)，R7、R8、R9和R10中一，二或三个彼此独立地分别由下列各基团所组成的组中选择：(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、羰基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、丁氧乙基、戊氧乙基、己氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基，己氧己基；(C1-6)芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-芳烷基；或(C1-6)异芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异芳烷基，可被任意取代。这个实施例中的其他取代基优选氢。
在本发明所述应用的优选实施例中，其中该化合物的结构根据分子式(II)，R7和R8或R9和R10中的一个或两个，优选R9和R10，一起形成一个噁唑基，异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；苯基、萘基或蒽基，可被任意取代。其他取代基R7和R8或R9和R10和这个情况一样，彼此独立，可分别由下列各基团所组成的组中选择：氢，(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、丁氧乙基、戊氧乙基、己氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基、己氧己基；(C1-6)芳烷基、例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-芳烷基；或(C1-6)异芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异芳烷基，可被任意取代。
在本发明的优选应用中，该化合物根据分子式(II)，有一个选自分子式(VIII)到(XXXI)的结构
Figure A200780008109D00471
Figure A200780008109D00481
可被任意取代或其药物上可接受的盐。
在优选实施例中，该可用化合物，根据本发明，有一个如分子式(VI)到(XXXI)的结构，优选被选自下列基团组中的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br或I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或辛烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基；氨基，可被(C1-6)烷氧基单或双取代：(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基、(C2-6)烯基硫酰基；和NR11R12；或两个相邻取代基一起形成一个4、5、6或7元的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中R11和R12彼此独立地选自下列基团组成的组：氢、羟基；卤素；烷基，优选(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；异烷基，优选(C1-6)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异烷基，其中优选一个或两个碳原子被杂原子取代，杂原子来自下列基团所组成的组：N、S、和O；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫酰基；烯基，优选(C2-6)烯基，(C2-6)烯氧基，环烯基、(C2-6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳烷基；异芳基；或异芳烷基，可被任意取代。
在本发明优选应用中，该清道夫受体蛋白抑制剂是一种具有如以下分子式(XXXII)结构的化合物：
Figure A200780008109D00491
其中，
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代；
R5为氢、烷基或烯基，可被任意取代；
R6为氢、羟基、卤素、烷基，优选(C1-8)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8-烷基；异烷基，优选(C1-8)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8-烷基；环烷基，优选(C3-10)-环烷基，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10；异环烷基，优选(C3-10)异环烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10，其中优选一个或两个碳原子被杂原子取代，优选杂原子选自下列基团所组成的组：S、N、和O；芳烷基，优选(C1-6)-芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-芳烷基；异芳基，优选单或双环异芳基，优选包括一个，两个或三个杂原子的异芳基，杂原子来自下列基团所组成的组：S、N、和O；异芳烷基，优选(C1-6)-异芳烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异芳烷基，其中异芳基优选单或双环异芳基，优选包括一个、两个或三个杂原子的异芳基、杂原子选自下列基团所组成的组：S、N、和O；烯基、优选(C2-6)-烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，优选乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-异丙烯基、2-异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；环烯基，优选C3-10-环烯基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10-环烯基；环异烯基，优选(C3-10)-环异烯基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8，C9或C10-环异烯基；或炔基，优选(C2-6)-炔基例如C2、C3、C4、C5或C6-炔基；可被任意取代，优选环烷基、环异烷基、芳基或异芳基；
R13、R14、R15、R16，和R17是彼此独立的氢、羟基、卤素、SO2、NO2、CN；烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳基、异芳烷基、异芳烯基、异芳炔基、烯基、环烯基、炔基或NR11R12，可被任意取代；
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；且
X为S或O；
或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
在本发明所述应用的优选实施例中，该化合物具有如分子式(XXXII)的结构
其中
R2和R5彼此独立，被选自下列基团组中的自由基取代1次，2次或3次：例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4，C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或
R6被来自下列基团组的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)-烷氧基-(C1-6)-烷基；NR11’R12’；或两个相邻取代基一起形成一个含4、5、6或7个官能团的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中R11’和R12’彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷基，优选(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；异烷基，优选(C1-6)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异烷基，其中优选一个或两个碳原子被杂原子代替，杂原子选自下列基团所组成的组：N、S、和O；(C1-6)烷氧基；(C2-6)烷基硫酰基；炔基；芳基；芳烷基；异芳基；或异芳烷基，可被任意取代；和/或
R13、R14、R15、R16，和R17彼此独立，被选自下列基团所组成的组的自由基取代1到3：卤素，例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)-烷氧基-(C1-6)-烷基；氨基，可被(C1-6)烷基氧任意单或双取代，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基和烯基硫酰基。
在本发明所述应用的优选实施例中，该化合物具有如分子式(XXXII)的结构其中
R2为氢或(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基；其/或
R5为氢或(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；和/或
R6为苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、；苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；1，2，4-苯并三嗪基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；螺-[3，3]-庚基；螺-[3，4]-辛基；螺-[4，3]-辛基；螺-[3，5]-壬基；螺-[5，3]-壬基；螺-[3，6]-癸基；螺-[6，3]-癸基；螺-[4，5]-癸基、双环-[2.2.1]-庚基、双环-[2.2.2]-辛基、金刚烷基、哌啶基；1，2-二氮杂环己基；1，3-二氮杂环己基；哌嗪基；1-氧-2-氮杂环己基；1-氧-3-氮杂环己基；1，8-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，7-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，6-二氮-螺-[4，5]-癸基；2，8-二氮-螺-[4，5]癸基；2，7-二氮-螺-[4，5]-癸基；2，6-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；1，7-二氮-螺-[5，4]-癸基；2，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；2，7-二氮-螺-[5，4]-癸基；3，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；3，7二氮-螺-[5，4]-癸基；1，4-二氮-双环-[2.2.2]-辛-2-基；吗啉基；四氢呋喃基；四氢硫苯基；吡咯烷基；(C1-6)芳烷基；(C1-6)异芳烷基；(C1-6)烷基或(C2-6)烯基；可被任意取代；和/或
R13为(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基或异己基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基；(C1-6)芳烷基；或(C1-6)异芳烷基；和/或
R13、R14、R15、R16和R17彼此独立地分别来自由下列基团组成的组中：氢、卤素，例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)-烷氧基-(C1-6)-烷基；(C1-6)芳烷基；或(C1-6)异芳烷基。
在本发明应用的优选实施方式中，该化合物具有分子式(XXXII)其中
R2为氢或(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基；其/或
R5为氢或(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2，C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；
R6为苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基，；苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；1，2，4-苯并三嗪基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；螺-[3，3]-庚基；螺-[3，4]-辛基；螺-[4，3]-辛基；螺-[3，5]-壬基；螺-[5，3]-壬基；螺-[3，6]-癸基；螺-[6，3]-癸基；螺-[4，5]-癸基、螺-[5，4]-癸基、双环-[2.2.1]-庚基、双环-[2.2.2]-辛基、金刚烷基、哌啶基；1，2-二氮杂环己基；1，3-二氮杂环己基；哌嗪基；1-氧-2-氮杂环己基；1-氧-3-氮杂环己基；1，8-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，7-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，6-二氮-螺-[4，5]-癸基；2，8-二氮-螺-[4，5]癸基；2，7-二氮-螺-[4，5]-癸基；2，6-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；1，7-二氮-螺-[5，4]-癸基；2，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；2，7-二氮-螺-[5，4]-癸基；3，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；3，7二氮-螺-[5，4]-癸基；1，4-二氮-双环-[2.2.2]-辛-2-基；吗啉基；四氢呋喃基；四氢硫苯基；吡咯烷基；(C1-6)芳烷基；(C1-6)异芳烷基；(C1-6)烷基或(C2-6)烯基；可被任意取代；且
R13、R14、R15、R16和R17彼此独立地分别来自由下列基团组成的组中：氢、卤素，例如F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基；(C1-6)芳烷基；或(C1-6)异芳烷基。
在另一个优选实施方式中R6为单或双取代芳基或异芳基，优选苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基，2，1-苯异恶唑基；苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2，4-苯并三嗪基；在这个优选实施方式中，一个或两个取代基分别独立地选自由下列基团组中：F、Cl、Br；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基或异己基和NR11’R12’，其中NR11’R12’，其中NR11’R12’，彼此独立，选自由下列基团组成的组中：氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基，环烯基或炔基，可被任意取代。
优选R6为苯基，被一个或两个(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基或异己基和/或一个或两个NR11’R12’取代，其中NR11’R12’，其中NR11’R12’，彼此独立，选自由下列基团所组成的组中：氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基。
在本发明的优选应用中，如分子式(XXXII)，该化合物具有分子式(XXXIII)到(XLVIII)的结构：
Figure A200780008109D00551
Figure A200780008109D00561
和
Figure A200780008109D00562
可被任意取代或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
在优选实施方式中，该可用化合物根据本发明具有分子式(XXXIII)到(XLVII)的结构，是可取代的，优选被选自下列基团所组成的组的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br或I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基、和(C2-6)烯基硫酰基；和NR11’R12’；或两个相邻取代基一起形成一个4，5、6或7元的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中R11’和R12’彼此独立地分别来自由下列基团组成的组中：氢、羟基；卤素；烷基，优选(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；异烷基，优选(C1-6)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异烷基，其中优选一个或两个碳原子被杂原子取代的异烷基，杂原子来自由下列各基组成的组中：N、S、和O；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫酰基；烯基，优选(C2-6)烯基，(C2-6)烯氧基、环烯基、(C2-6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳烷基；异芳基；或异芳烷基，可被任意取代。
在本发明的优选应用中，该清道夫受体蛋白抑制剂是一种具有分子式(IL)的化合物：
Figure A200780008109D00571
其中
R18为烷基、烯基、芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R19和R20是独立的烷基、烯基、芳基或异芳基，可被任意取代；且
X为O或S
或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
本发明的优选应用中
R18为优选被选自下列基团所组成的组的自由基取代1到3次：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基；(C2-6)烯基；(C1-6)-烷氧基，特别是甲氧基、(C1-6)-烷氧基-(C1-6)-烷基；氨基，可被(C1-6)烷氧基任意单或双取代，(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、异己基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基和烯基硫酰基；或两个相邻取代基一起形成4、5、6或7元的环烷基或环烯基；和/或
R19和R20分别优选被选自下列基团所组成的组的自由基取代1到3次：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基，异己基；(C2-6)烯基；(C2-6)烯基；(C1-6)-烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，戊氧基；己氧基；
在本发明的优选应用中
R18为(C1-6)-芳烷基，特别是(C1-6)-苯烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-苯烷基，尤其是苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基；(C1-6)-异芳烷基；苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基；2，1-苯异恶唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2，4-苯并三嗪基；和/或
R19和R20分别为苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基；2，1-苯异恶唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2，4-苯并三嗪基。
在优选实施方式中R18为芳烷基，特别是苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基，其中烷基和芳基，特别是苯基自由基都被一或两次取代，其取代其分别选自由下列基团所组成的组中：F、Cl、Br、羟基。在本文中X优选为O。
在本发明的优选应用中，该化合物根据分子式(IL)具有如分子式(L)的结构：
Figure A200780008109D00591
可被任意取代或药物上可接收的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
在优选实施方式中，该可用化合物根据本发明具有分子式(L)，是可取代的，优选被选自下列基团所组成的组中的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br或I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(C2-16)烯基，例如C2，C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基；(C2-6)烯基硫酰基；和NR11’R12’；或两个相邻取代基一起形成一个4、5、6或7个元的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中R11’和R12’彼此独立地分别来自由下列基团组成的组中：氢、羟基；卤素；烷基，优选(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；异烷基，优选(C1-6)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异烷基，其中优选一个或两个碳原子被杂原子取代的异烷基，杂原子来自由下列各基组成的组中：N、S和O；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫酰基；烯基，优选(C2-6)烯基、(C2-6)烯氧基、环烯基、(C2-6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳烷基；异芳基；或异芳烷基，可被任意取代。
在本发明的优选应用中，该清道夫受体蛋白抑制剂是一种具有分子式(LI)的化合物：
Figure A200780008109D00601
其中
R21和R22彼此独立地为芳基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；且
R23、R24和R25为彼此独立的氢、羟基、F、Cl、Br、或I、CN、SO2、NO2，烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代，优选氢。
R21和R22彼此独立，优选被选自下列基团所组成的组的1到3个自由基取代：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，戊氧基或己氧基；(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基和(C2-6)烯基硫酰基；和/或
R23、R24和R25分别优选被选自下列基团所组成的组的1到3个自由基取代：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
在本发明的优选应用中，R21和R22为彼此独立的苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基；2，1-苯异恶唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2，4-苯并三嗪基。假如R21和R22为此优选涵义，则R23、R24和R25为彼此独立的氢、羟基、F、Cl、Br、I、CN、SO2、NO2、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、炔基、环烯基或炔基，可被任意取代，优选氢。
在本发明的优选应用中，如分子式(LI)该化合物具有分子式(LII)：
Figure A200780008109D00611
在优选实施方式中，该可用化合物根据本发明具有分子式(LII)，是可取代的，优选被选自下列基团所组成的组的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br或I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(C2-16)烯基，例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，戊氧基或己氧基；(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基；(C2-6)烯基硫酰基；和NR11’R12’；或两个相邻取代基一起形成一个4、5、6或7元的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中R11’和R12’彼此独立地分别来自由下列基团组成的组中：氢，羟基；卤素；烷基，优选(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；异烷基，优选(C1-6)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异烷基，其中优选一个或两个碳原子被杂原子取代的异烷基，杂原子来自由下列各基组成的组中：N、S和O；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫酰基；烯基，优选(C2-6)烯基、(C2-6)烯氧基、环烯基、(C2-6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳烷基；异芳基；或异芳烷基，可被任意取代。
在本发明的优选应用中，该清道夫受体蛋白抑制剂是一种具有分子式(LIII)的化合物：
Figure A200780008109D00621
在本发明的优选应用中
R26为氢、烷基、芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R27为芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R28为氢或烷基，可被任意取代；且
R29为芳基、芳烷基异芳基或异芳烷基，可被任意取代
或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
在本发明的优选应用中
R27和R29优选彼此独立地被选自下列基团所组成的组的1到3个自由基取代：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2，C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基，和(C2-6)烯基硫酰基；和/或
R26和R28优选彼此独立地被来自下列基团所组成的组中的1到3个自由基取代：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在本发明的优选应用中
R27和R29为彼此独立的苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基；2，1-苯异恶唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2，4-苯并三嗪基；和/或
R26和R28为彼此独立的氢，(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C1-6)芳烷基或(C1-6)异芳烷基。
本发明的优选应用中
R27和R29为彼此独立的苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三唑基；噻唑基；异噻唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，2，3-三嗪基；1，2，4-三嗪基；1，3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；异吲哚基；噻吩联二苯基；2-噻吩联二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基；2，1-苯异恶唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并异噻唑基；2，1-苯并异噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2，4-苯并三嗪基；且
R26和R28为彼此独立的氢，(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基，己烯基；(C1-6)芳烷基或(C1-6)异芳烷基。
特别优选R27和R29为芳基，优选苯基，最好被选自由下列基团组成的组中的1到3个的自由基取代：F；Cl；Br；I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基；例如C2、C3、C4、C5或C6-烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基，己烯基；(C1-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基和(C2-6)烯基硫酰基；优选R29为含有1、2或3个卤素取代基的苯基，取代基优选为I。优选R27为含有1、2或3个卤素取代基或氨基取代基的苯基。
在本发明的优选应用中，该化合物如分子式(LIII)具有分子式(LIV)结构：
Figure A200780008109D00641
可被任意取代或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
在优选实施方式中，该可用化合物如本发明具有分子式(LIV)是可被取代的，优选被选自下列基团所组成的组的自由基取代1次，2次或3次：卤素，例如F、Cl、Br或I；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-16)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(C2-16)烯基、例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(C1-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基；氨基，视情况用下列配基单或双个取代：(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基；(C2-6)烯基硫酰基；和NR11’R12’；或两个相邻取代基一起形成一个4、5、6或7元的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中R11’和R12’彼此独立地分别来自由下列基团组成的组中：氢，羟基；卤素；烷基，优选(C1-6)烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；异烷基、优选(C1-6)异烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5或C6-异烷基，其中优选一个或两个碳原子被杂原子取代的异烷基，杂原子来自由下列各基组成的组中：N、S、和O；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫酰基；烯基，优选(C2-6)烯基、(C2-6)烯氧基、环烯基、(C2-6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳烷基；异芳基；或异芳烷基，可被任意取代。
本发明的另一个方面涉及清道夫类蛋白抑制剂，其应用已在这里公开，特别涉及到式(I)到式(LIV)的所有清道夫类蛋白抑制剂，以及根据所有之前指出的优选和特别优选的具有式(I)到式(LIV)结构的化合物的具体实施方式。
本发明的另一个方面为包含任何本发明所述的可用化合物的药物组合物。
各种清道夫类蛋白抑制剂均在现有技术中有记载。特别是，WO 2004/032716 A2描述了大量不同的化合物，特别是抑制ScarBI胆固醇转运活动的化合物。为了达到这个目的，文中特别提到了这些也能用于本发明化合物的应用中。此外，本发明的另一个方面为一种或多种选自下面表I的化合物的应用。表I
Figure A200780008109D00651
Figure A200780008109D00661
Figure A200780008109D00681
Figure A200780008109D00691
Figure A200780008109D00701
Figure A200780008109D00711
Figure A200780008109D00721
Figure A200780008109D00741
可被任意取代或其药物上可接受的盐。优选盐类包括Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
由于本发明的发明人令人惊讶的发现了，清道夫受体类蛋白质特别是ScarBI在病原体生命周期中发挥作用，该病原体在肝脏或造血细胞增殖、发育和/或隐藏，因此另一个本发明的优选应用涉及使用一个或多个抗体特异性结合到该清道夫受体类蛋白，用于治疗和/或预防包括肝和/或造血细胞在内的感染。优选地，抗体结合到清道夫受体类蛋白的细胞外部分，从而干扰病原体与受体间的相互作用。此处使用的抗体这个术语，包括单克隆和多克隆抗体及其结合片段，特别是Fc片段，也就是所谓的嵌合的，人源化的，“单链抗体”(Bird R.E.et al(1998)Science242：423-6)特别是CDR移植抗体，和双链或者四链抗体(Holliger P.et al(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6444-8)，也包括通过技术选定的免疫球蛋白样蛋白，例如，通过噬菌体显示特异结合到清道夫受体类蛋白。
被称为“RNA干涉RNA干扰”(RNAi)的机制是通过该观察而被发现的，即对线虫cC.elegans注射双链RNA导致与所引入的双链RNA高度同源的序列基因的特异沉默(Fire A.et al(1998)Nature391：806-811)。RNAi后来也在昆虫，青蛙(Oegeschlager M.et al.(2000)Nature 405：757-763)和其他动物包括小鼠中(Svoboda P.et al.(2000)Development127：4147-4156；Wianny F.and Zernicka-Goetz M.(2000)Nat.Cell Biol2：70-75)被发现。It was then described that this effect could also be obtainedwith short RNA doublexes termed＂small interfering RNA＂随后公开了该效应通过被称为“小干扰RNA”(siRNA)的短RNA双链也可得到(ElbashirS.M.et al.(2001)Nature 411：428-9and WO02/044321)。下文提到的siRNA也被用来识别作为干预病原体特别是疟疾病原体的增殖和/或发育潜在靶标的清道夫受体类蛋白质。因此，在本发明进一步的优选应用中，该清道夫受体类蛋白抑制剂是一种能够抑制清道夫受体类蛋白表达的小分子干扰RNA。优选的siRNA的每条RNA链长度为从19到30个核酸，优选19到23个核酸，其中该RNA分子有能力调节特异目标核酸的修饰，尤其是RNA干扰和或者DNA甲基化。进一步优选的是至少一条链具有1个核酸到5个核酸的3’悬臂，较为优选的是有1个核酸到3个核酸，更为优选的是2个核酸。另外一条链可能为平末端或者可能有多达6个核酸的3’悬臂。最好优选的，siRNA是被设计用来抑制清道夫受体B1(ScarB I)和ScarB II的表达。为此目的，各种短的，例如19到25个核酸的dsRNA双链RNA，要么基于ScarB I(SEQ ID NO：1)的序列，要么基于ScarB II(SEQ ID NO：2)的序列来设计。特别优选的是，该siRNA是一个双链RNA，每个双链RNA包含的RNAs独立的选自SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、d SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8。
在本发明中优选应用中，该清道夫受体类蛋白是清道夫受体类B1(ScarBI)或清道夫受体类B2(ScarB II)
大量原虫的病原体是已知的，它们的生命周期依赖其宿主完成，例如人，附着和/或进入清道夫受体表达细胞，尤其是肝脏细胞和造血细胞中。这些疾病都是适合用清道夫受体类蛋白抑制剂治疗和/或预防。因此，在本发明的优选应用中，该传染病是原虫感染。优选的致病原虫，是由下列各组分组成的组中选出：溶组织内阿米巴、口腔毛滴虫、人毛滴虫、阴道毛滴虫、冈比亚锥虫、布氏罗得西亚锥虫、克鲁斯氏锥虫、杜氏利什曼原虫、热带利什曼原虫、巴西利什曼原虫、卡氏肺炎、弓形虫、泰勒虫、小泰勒虫、间日疟原虫、恶性疟原虫、恶性疟原虫疟疾。在本发明的特别优选的应用中，原虫是疟虫家族中的一员，优选恶性疟原虫、间日疟原虫、卵圆疟原虫、三日疟原虫、半椭圆疟原虫和诺氏疟原虫。在本发明的最优选的应用中，用于治疗和或者预防的传染病是疟疾。
上文所述的一大批清道夫受体类蛋白抑制剂，尤其是ScarB1，是现有技术已知的。为了识别适用于本发明的其它化合物，本发明另一方面涉及识别用于治疗和/或预防涉及肝脏或者造血细胞的传染病的化合物方法，包括步骤：
(i)将包含有清道夫受体类蛋白，尤其是ScarBI或ScarB II或其功能变异体的细胞与测试化合物接触，
(ii)测量进入或离开该细胞的胆固醇，
(iii)选择抑制胆固醇输入或者离开该细胞的试验化合物，
(iv)在用传染源感染细胞前，感染期间或感染后，用选定的测试化合物接触肝或者造血细胞，
(v)选择抑制传染源增殖和/或发展至少10％的试验化合物。
在本发明的语境中，术语“接触”指的是允许化合物结合到，优选结合并进入这个细胞，并包括转染、转导和/或电穿孔和混合。细胞包含有清道夫受体类蛋白，优选ScarBI或ScarBb II，可通过如病毒感染、电穿孔、氯化钙沉淀被编码清道夫受体蛋白或其功能变体的核酸稳定地或瞬时地转染或者蛋白可能直接通过，如电穿孔，脂质体运输等引入到细胞。清道夫受体类蛋白的功能性变体是一种蛋白，它被N末端，C末端和/或内部缺失和/或氨基酸的补充和或突变所修饰，优选保守突变，如果基于变体比较各自的野生型清道夫受体类蛋白，且至少10％，优选至少20％30％、40％、50％、60％、70％或以上的胆固醇运输进入或离开该细胞。测量胆固醇运输优选通过提供某种类型的标记过的胆固醇给细胞，如游离胆固醇、LDL或HDL，可能被已知的任何标记技术标记，尤其是放射性物质或荧光标签。选定的测试复合优选抑制运输进入或离开该细胞胆固醇的至少10％，如果与保持其他相似条件下的未处理的细胞相比，优选至少20％，更优选至少30％，更优选至少40％，更优选至少50％，更优选至少60％，更优选至少70％，更优选至少80％，更优选至少90％或更多。从现有的技术可知，在细胞培养系统中，尤其是在肝脏和/或造血细胞中，增加/保持传染因素的方法，并且这里也作了描述。试验化合物与这样的细胞系统接触，可以是体外的或者体内的，例如在感染原的动物模型中。
能够用于本发明所述方法中的测试化合物并没有特别地限定，包括但不限于多肽、蛋白质、模拟肽、小分子和/或核酸。在这个意义上的多肽是由自然和/或非自然形成的，通过肽键连接形成的1到50个氨基酸组成的链。由五十个或更多的自然和/或非自然形成的氨基酸形成的链，被称为蛋白质。在本发明的方法中优选使用的多肽是干扰清道夫受体类蛋白，尤其是ScarBI和/或ScarB II间相互作用的多肽，具有各个病原体与清道夫受体类蛋白结合所需要的结构，例如pasmodiidae，优选恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、半椭圆疟原虫和诺氏疟原虫。因此，在一个优选的实施方式中，多肽是清道夫受体型蛋白尤其是ScarBI和/或Scarb II的片断。特别优选的片断是这些受体细胞外的片断。模拟肽在这项技术中是已知的，指的是化合物，它是按照给定多肽的一级结构为蓝本设计的，例如像上述多肽中的一种，并展现类似的二级结构。因此，模拟肽能被设计成为，例如更多的蛋白酶抗性、具有不同的半衰期、改善药代动力学或者药效学等等。本发明组份中的小分子都是分子量低于1.000g/mol的，优选低于500g/mol的非肽类(没有肽键)，非核酸化合物。在大多数情况下，本发明方法中使用的小分子，是碳氢化合物或其混合物，例如植物提取物。术语“核酸”包括但不限于DNA和RNA，例如siRNA等。
抑制传染病源增殖或发展的试验化合物的选择基于其抑制传染病源增殖和/或发展的活性。可以预料，任何在步骤(iii)显示活性的化合物也将活跃在抑制传染病源。但是，在一些实施例中，具有高活性的化合物在步骤(iii)的活性将比步骤(v)中的活性小，就像在步骤(iii)中具有相同的活性的另一种药物，反之亦然。因此，在进一步的选择步骤中进一步加强评估预选化合物的活性，导致化合物更好的治疗和/或预防的传染病，尤其是疟疾。传染病原是如上文所述，特别是疟原虫、优选恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、半椭圆疟原虫和诺氏疟原虫。
为了识别其它适用于本发明所述应用的化合物，本发明另一方面还涉及识别治疗和/或预防涉及肝细胞或造血细胞传染病的化合物的方法，包括步骤：
(i)用试验化合物接触一个或多个清道夫受体蛋白，尤其是ScarBI和/或scarb II蛋白、其功能性变体或其可溶性部分，
(ii)选择特异性结合清道夫受体类蛋白特别是scarbI或scarb II的试验化合物，
(iii)用选定的测试化合物和肝细胞或造血细胞接触之前、期间或之后，用传染病原体感染该细胞，和
(iv)选择能抑制至少10％传染病原体增殖和/或发展试验化合物。
在本方法中的术语“功能变体”具有与所述上文相同的意义。可溶性部分是片段，优选不包括蛋白的跨膜疏水区域。如果试验化合物与各自的清道夫受体类蛋白结合常数为100μm或以下，优选50μm或以下，优选30μm或以下，优选20μm或以下，它被认为是特异的结合到清道夫受体类蛋白，尤其是ScarBI或ScarB II。
用于上述检测的优选清道夫受体类蛋白质，特别是ScarBI或ScarBII蛋白质，是重组表达的。已知的各种合适的表达系统，包括但不限于使用如Hi5或Sf9细胞的杆状病毒系统，使用大肠杆菌的细菌表达系统，使用如P.pastori或S.cerevisiae细胞的酵母系统或使用如细胞CHO，HeLa，NIH3T3或Swiss3T3细胞的哺乳动物系统。进一步优选，蛋白，其变体或其部分在上述检测使用之前纯化。
本发明的另一优选方法包括分别对步骤(v)和(iv)所选测试化合物进行配制的额外步骤，以及可药用的添加剂和/或者辅料的方法。辅料，包括脂质体、病毒颗粒、微球、囊泡、dendrimeres、稳定剂、缓冲液和载体。现有技术中所知道的稳定剂包括，例如α-生育酚和各种碳水化合物。
在一个具体实施例中，术语“药物上可接受的”是指被联邦或州政府的管理机构批准的或列在美国药典或其他普遍公认的药典中可使用在动物尤其是人类身上的。术语“载体”是指一种稀释剂、佐剂、辅料或施加治疗剂的媒介物。这种医药上的载体可以是无菌液体，如盐的水和油溶液，包括石油、动物、植物或合成原料，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当包含有清道夫受体抑制剂的组份是通过静脉注射时，盐溶液是优选的载体。盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以被用作液体载体，尤其是为了可注射溶液。适合的医药学辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、藻酸盐、碳酸钙、葡萄糖、果糖、麦芽糖、麦芽糊精、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、干脱脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。包含有清道夫受体抑制剂的组份，如果需要的话，也可以含有少量的润湿或乳化剂或pH值的缓冲液。这些成分可以采取的形式是溶液、悬浮液、乳液、药片、药丸、胶囊、粉末、缓释剂型配方等。包含有清道夫受体抑制剂的组份，可以用传统的粘结剂和载体，如甘油三酯，制备作为一个栓剂。根据该发明可用的化合物能制定为中性或盐的形式。可药用的盐，包括特别是那些与游离氨基酸组形成的，例如那些来自盐酸，磷酸、乙酸、草酸、酒石酸酸等，与游离羧基组形成的，例如那些来自钠、钾、铵、钙、铁氢氧化物、异丙胺、三乙胺、2-氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。适合的医药载体实施例被E.W.Martin.描述成为“雷明顿的制药科学”。这种成分将含有组合物有效治疗量，优选以纯化的形式，再加上适量的载体，以便为病人提供适当治疗形式。应制定相适应的治疗模式。
包含有清道夫受体抑制剂的药剂成分，可能会适合口服给药，并可以胶囊或药片；粉末或颗粒；作为溶液、糖浆或悬浮液(在水溶液中或在非水液体)；食用泡沫或鞭；或作为乳状液提供。片或硬明胶胶囊可能包括乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、硬脂酸或其盐。软明胶胶囊可能包括植物油，蜡、油脂、半固态或液态多元醇等。溶液和糖浆可能包括水，多元醇及糖。
根据本发明可用的该清道夫受体抑制剂，可包覆有或混合有在胃肠道内能延迟解体和/或吸收的活性剂材料(例如可使用单硬脂酸甘油脂或甘油二硬脂酸酯)。因此，活性剂缓释可以超过很长时间，如果有必要，活性剂可以得到保护，避免在胃内的降解。口服给药药剂成分，由于特定的pH值或酶环境，可被配制成方便在某一特定胃肠道的位置释放活性剂。
该清道夫受体抑制剂，可用于经皮给药及可提供作为离散膏剂，长时间与表皮受体保持亲密接触。它们可提供作为软膏，乳膏、悬液、乳液、粉末、溶液、膏剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油，以用于局部给药。向皮肤，口、眼或其他外部组织的局部用药，局部用软膏或霜剂是优选使用的。在软膏制作时，活性成分可被用于同一种石蜡或者水混软膏基中。或者，活性成分可能会被制定在霜与水包油基中或油包水基中。适用眼睛局部用药的药品组合物，包括滴眼液。在这些成分中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的载体例如水溶剂中。适应口部用药的药物组合物，包括口含片、颗粒和漱口剂。
该清道夫受体类蛋白抑制剂，可适合鼻腔给药，并可以包含固体载体，如粉末(优选有一个颗粒大小在介于20至500微米)。粉末可以以鼻吸药的方式给药，即将含有粉末的容器靠近鼻子时鼻子迅速吸入。或者，适用于鼻腔给药的组合物，可能包括液体载体，如鼻喷剂或滴鼻剂。这些组合物可能包括水溶性的或油溶性的活性成分。吸入给药的组分有专门的装置支持，包括但不限于，加压气溶胶，喷雾器或吸入器，它们构建成方便提供预定剂量的活性成分的结构。在优选的实施例中，本发明的药品组合物是经鼻腔到肺部给药。
该清道夫受体类抑制剂，可适应直肠给药也可作为栓剂或灌肠剂。适应阴道给药的药品组合物，可作为子宫托，卫生巾，面霜，凝胶，膏状，泡沫或喷雾配方。
该清道夫类受体抑制剂，可适应肠外给药，并可包括水溶性的和非水溶性的无菌注射液或悬浮液，其中可能含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，以使成分与预期受者血液实质等渗。可能存在于这样的组合物中的其它组分，包括水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。适用肠外给药的组合物，可能被装入单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶，存放在一个冷冻干燥(冻干)条件下，这样在使用之前只需要加入无菌液体载体，例如无菌注射盐溶液。
在另一方面，本发明涉及使用在本发明的方法中步骤(v)中选定的测试化合物，用于生产治疗和/或预防涉及肝细胞和/或造血细胞感染的传染病的药物。
随着原虫病原体，特别是疟疾对治疗这些疾病的药物的抗性加速发展，有必要高效地消除病原体而不给予它发展抗性的机会。为达到该目的，需要对给定病原体的生命周期所必须的独特途径进行干预。由于本发明的发明人第一次指出，ScarBI抑制剂可以干预疟疾发展/增殖，此化合物以迄今尚不为人知的路线攻击病原体，特别是造成疟疾的病原体，它可以与已知的疟疾治疗方法进行有利的组合。因此本发明的另一个方面涉及包含一个或多个根据本发明的有用化合物以及一种或多种已知疟疾治疗剂的药物组合物，所述已知疟疾治疗剂特别包括一个或多个选自下列物质所组成的组的治疗剂：奎宁生物碱类、氯喹(磷酸盐、硫酸羟氯喹)、甲氟喹(Lariam)、双胍类药物：氯胍(百乐君)、二氨基嘧啶类：乙胺嘧啶、阿托夸酮、强力霉素、蒿甲醚、和苯芴醇及合适的载体。因此、本发明还涉及根据本发明可用的化合物和一个或多个疟疾的药物、优选奎宁生物碱、氯喹(-磷酸、羟化嘧啶)、甲氟喹(lariam)、双胍类药物：氯喹(百乐君)、二氨基嘧啶：乙胺嘧啶、阿托夸酮、强力霉素、蒿甲醚和苯芴醇的使用，用于制造一种用于治疗涉及肝和/或造血细胞的疾病，优其是疟疾的药物。优选，这两个药品同时给药，如以一个给药形式结合或同时或相继的以不同的形式给药。
本发明潜在的令人惊讶的发现是清道夫受体类蛋白质，特别是ScarBI和ScarB II都参与调节病原体进入肝脏细胞和造血细胞，还为识别病原体上那些与清道夫受体类蛋白质相互作用的结构提供了可能，由此也为识别用以干扰那些病原体生命周期的潜在靶标提供了可能。因此，本发明的另一方面涉及识别分子的方法，其存在于，特别是在表面上，能够感染肝脏细胞和造血细胞并与一个或多个清道夫受体类蛋白作用特别是与ScarBI和/或ScarBII相作用的病原体中。该方法优选包括以下步骤：
(i)用存在于涉及肝脏细胞和/或造血细胞的感染的的病原体表面的一个或多个分子接触一个或多个清道夫受体类蛋白，尤其是ScarBI和ScarB II，功能变体或者其可溶性部分。
(ii)选择能特异性结合清道夫受体类蛋白，尤其是ScarBI和ScarBII的分子。
术语“功能变体”和“其可溶性部分”有如前所述的意义。优选的病原体分子，因其与清道夫受体类蛋白结合而可被检测到，它们包含蛋白质，脂类和碳水化合物，优选蛋白质。在许多情况下，病原体细胞表面受体涉及与宿主细胞相应受体特定相互作用。因此，优选的用于结合清道夫受体类蛋白的测试分子，是特定病原体的细胞表面受体。所有上文所述的病原体，都可以成为在本发明此种方法中分子测试的来源，不过，病原体优选自下列组：溶组织内阿米巴、特纳斯滴虫、人毛滴虫、阴道毛滴虫、冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼原虫、热带利什曼原虫、巴西利什曼原虫、肺孢子虫肺炎、弓形虫、theilerialawrenci、泰勒原虫、间日疟原虫、恶性疟原虫、卵形恶性疟原虫、三日疟原虫、半椭圆恶性疟原虫和诺氏疟原虫，尤其是间日疟原虫和恶性疟原虫。
清道夫受体类蛋白质和来自病原体的分子之间的接触，可以在体内或体外来完成。举例来说，(i)清道夫受体类蛋白，其功能性变体或其可溶性部分和潜在的相互作用的分子，可以出现在同一个细胞中，(ii)清道夫受体类蛋白，或其功能性变体或其可溶部分或潜在的相互作用的分子，可以在同一个细胞内表达，例如表达在细胞表面上，这样可以分别与其他实体接触，例如溶液或(iii)清道夫受体类蛋白，其功能性变体或其可溶性部分和潜在的相互作用的分子，在体外接触。
如果病原体包含的一个分子与一个清道夫受体类蛋白结合常数为100μm或以下，优选50μm或以下，优选30μm或以下，优选20μm或以下，它被认为特异地结合到清道夫受体类蛋白，特别是ScarBI或ScarBII。
优选该方法包括进一步确定特异性结合到清道夫受体类蛋白质上的分子的步骤。在现有的技术中已知有各种确定作用分子性质的方法，该方法部分依赖于下文所述的选择特异性结合分子的各个方法。确定分子的优选方法包括MS、多肽或核酸序列分析、ELISA法等。
确定与特定目标分子相互作用的分子的方法是现有技术中已知的。这些方法包括但不限于免疫共沉淀，亲和纯化，交联，噬菌体展示和所谓的“双杂交”实验。在免疫共沉淀实验中，通常目标物即清道夫受体类蛋白可以固定在例如珠子或另一阵列上，并与各自的病原体的细胞提取物或来自一个表达文库的重组蛋白质接触。可选地，该目标物与来自同源系统的病原体的分子接触，即在溶液中并且只有在结合发生之后该目标物才通过与特异性结合分子，例如连接在珠子或阵列上的清道夫受体特异性抗体，的相互作用而被“拉下”。为保证结合的特异性，冲洗珠子或阵列以消除未结合和/或非特异结合分子，然后该特异结合分子被洗脱并通过例如质谱、肽序列分析或免疫印迹进行分析。该亲和纯化类似于免疫共沉淀，不过该结合是通过将病原体分子施加到装载有附着了清道夫受体类蛋白的阵列的柱子来实现的。该交联通常涉及目标物的标记、标记目标物与病原体分子优选与完整的病原之间的接触以及对该目标物与其所结合的任何分子之间交联的影响，所述标记的目标物被进一步修饰以包含交联基团。根据标签和/或被已知技术分析，包括MS，多肽测序等，可以对该目标物和病原体分子之间所形成的络合物进行纯化从而与其它病原体分子分离。噬菌体展示是一种蛋白质或蛋白质的片段融合到噬菌体外壳蛋白中从而显示在所产生的噬菌体表面上的方法。在噬菌体上表达源自感兴趣的病原体的蛋白质文库并随后对那些展示病原体蛋白的噬菌体进行选择是可能的，所述的展示病原体蛋白的噬菌体能够与各自的清道夫受体类蛋白特异性地结合。随后能够通过对噬菌体DNA进行测序来轻松地识别确定作用分子。通过对噬菌体DNA测序可以容易地确定相互作用的分子。另一项广为人知的识别与指定目标分子作用的蛋白质的方法是所谓的“双杂交”法(由Fields S.和Song O.首次作了披露，(1989)Nature 340：245-6)。过去已经对该检测方法作了修改以提高敏感性和特异性并使得该检测方法适应目标蛋白的特殊要求(参见，如Piehler J.(2005)Curr.Opin.Struct.Biol.15(1)：4-14和FieldsS.(2005)FEBS J.272(21)：5391-9)。例如LaCount DJ，等人(Nature(2005)438：103-7)公开了一种高通量版本的酵母双杂交法，其可以绕开在Saccharomyces cervisiae中表达恶性疟原虫蛋白的困难。此法能适于从上述病原体中分离清道夫受体类蛋白，尤其是来自上述病原体尤其是恶性疟原虫的作用蛋白ScarBI和ScarBII。
上述方法及其变体能用来识别与存在于肝脏细胞和造血细胞中的清道夫受体蛋白相作用的病原体蛋白。这种识别有利于特异性干扰病原体分子与清道夫受体类蛋白质之间相互作用的化合物的分离。
附图说明
图1：用BLT-1抑制Huh-7人肝癌细胞中EEF(红外期)发育。浅灰色的条柱代表EFF数目(图左测得数值)，深灰色线代表的细胞融合的百分比(图右侧的数值)。
图2：用BLT-2抑制Huh-7人肝癌细胞中EEF发育。浅灰色的条柱代表EFF数目(图左测得数值)，深灰色线代表的细胞融合的百分比(图右侧的数值)。
图3：用BLT-4抑制Huh-7人肝癌细胞中EEF发育。浅灰色的条柱代表EFF数目(图左测得数值)，深灰色线代表的细胞融合的百分比(图右侧的数值)。
图4：用依替米贝抑制Huh-7人肝癌细胞中EEF发育。浅灰色的条柱代表EFF数目(图左测得数值)，深灰色线代表的细胞融合的百分比(图右侧的数值)。
图5：依替米贝降低小鼠肝的感染率。
图6：优选的可用来治疗疟原虫感染的化合物的结构。
图7：用RNAi敲除ScarBI减少人肝癌细胞EEF发育。
图8：EEF发育抑制效果与ScarBI敲除的相关性。黑色短线描述的是残留的mRNA，浅色的短线描述的是EEFde数目。
图9：定位ScarB I的siRNAs序列(SEQ ID NO 3 to SEQ ID NO8)
图10：智人清道夫受体B类成员1(SCARBI)的核酸序列，NM_005505.3(SEQ ID NO：1)
图11：清道夫受体B类成员1[智人]的氨基酸序列，NP_005496.(SEQID NO：9).
图12：BLT-I降低小鼠肝的感染率。
图13：存活小鼠中EEF发育抑制效果与ScarB I敲除的相关性。
图14：用BLT-I抑制小鼠原代肝细胞中的EEF发育。
图15：用BLT-I抑制Hepa1-6细胞中约氏疟原虫的EEF发育。所给出的时间段表示感染期中存在10μM BLT-I的时长。
图16：可用于本发明的优选化合物及对照化合物的感染评分。
实施例
实施例1：细胞培养和接种
人肝癌细胞Huh，在含有10％FBS，1％非必需氨基酸溶液(Gibco/Invitrogen公司)，1％青霉素/链霉素溶液(Gibco/Invitrogen公司)，1％谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen公司)和1％pH值8的hepes(Gibco/Invitrogen公司)的RPMI培养基(Gibco/Invitrogen公司)中培养。
Hepa1-6细胞在辅以10％胎牛血清(gibco/Invitrogen公司)和1％青霉素/链霉素(Gibco/Invitrogen公司)的完全培养液(gibco/Invitrogen公司)中培养，37℃和5％的二氧化碳下孵育。
通过将含有106个细胞的15ml完全培养基种植在75毫升培养瓶(Nunc)每周分离细胞两次。为了传代，用3毫升胰蛋白酶溶液(Gibco/Invitrogen公司)在37℃下，孵育5分钟，使细胞脱离培养瓶。通过加入10毫升完全培养基至培养瓶，胰蛋白酶被灭活。
基于细胞的实验在黑色的光学96孔板(Costar/Corning)中完成。
每孔接种4000-6000个细胞，体积为100μl/孔。
为了让细胞均匀沉淀，该板在转移到37℃和5％的CO2孵育箱中之前，先在室温下停留30分钟。
实施例2：从蚊子中分离伯氏疟原虫安卡或约氏疟原虫的孢子
由感染伯氏疟原虫或约氏疟原虫的按蚊蚊子获得孢子。冰上分离唾液腺并收集到RPMI培养基(GIBCO)中。轻轻研磨所收集的组织以释放出孢子。40×g离心三分钟去除组织碎片，并且从上清液中收集孢子。
实施例3：细胞感染前的化合物处理
Blt-I、Blt-2和Blt-4从ChemBridge公司(圣地亚哥，美国)购买。依替米贝(化学结构见图6和结构式(XXVI))来源于粉状Ezeterol片(Essex Pharma，UK)。每个化合物溶解于DMSO，终浓度为50mM。每孔6000个Huh-7细胞接种48小时后，通过在完全生长培养基中稀释化合物储存液，得到一系列的稀释液：8μM；1.6μM；320nM；64nM；将含有这4种不同浓度化合物的新鲜完全培养基取代生长培养基。根据这4种化合物稀释液中DMSO的浓度，即0.016％；0.0032％；0.00064％；0.000128％；来准备对照培养基。在用每孔10,000个孢子感染前，Huh-7细胞前在37℃下，用含有化合物/DMSO的培养基平衡1个小时(图1到图4)。
实施例4：免疫细胞染色和基于荧光显微镜法的感染率量化
细胞染色：
为了基于显微镜对孢子感染、细胞增殖和细胞活力进行分析，实验板经过以下固定和抗体染色步骤：
把板翻转完全移除培养基，代之100μl含有3％PFA的磷酸盐缓冲液(PBS)。在室温30分钟孵育步骤后，每孔500μl PBS洗涤实验板三次。
室温下，用0.1％皂甙，3％BSA100mM甘氨酸和10％FCS(封闭液)取代PBS，室温下封闭45分钟以封闭非特异性结合位点。
每孔500μl PBS洗涤后，用1：500稀释的小鼠单克隆抗体2E6孵育细胞45分钟，所述单克隆抗体是针对寄生虫热休克蛋白70(Tsuji et al.，1994)的抗体，室温下在封闭缓冲液中封闭45min。用PBS大量地清洗以保证彻底清除没有结合的一抗。
含有封闭缓冲液的二抗溶液，用终浓度为1/1000的alexa-555标记的羊抗小鼠二抗(Molecular Probes/Invitrogen)、终浓度为1/500的结合了鬼笔环肽的alexa-488以及终浓度为1：2000的Hoechet-33342替换，在室温下施加于细胞45分钟，随后用PBS大量地清洗。
最后，用每孔含有100μl的PBS密封实验板，并4℃避光储存，直到图像采集。
图像采集：
用MDC(Molecular Devices Corporation，CA，USA)的全自动荧光显微镜对细胞进行成像。每个实验孔，用激发/发射条件获得9个尺寸约为2x1.5mm的区域，针对alexa-488，alexa-555和Hoechet-33342这三个发光集团光谱特性进行优化。
图像分析：
基于Metamorph(Molecular Devices Corporation，CA，USA)的自动图像分析程序，应用到来自每个孔的图像集，包含有3种图像，分别代表获得的9个区域中alexa-488的通道，alexa-555的通道和Hoechst的通道。读数包含有细胞增殖，它是用每个成像范围内核的数目来测量的(Hoechst染色)；细胞融合，它是通过被细胞覆盖的成像范围的百分比来测量的(肌动蛋白/鬼笔环肽染色)；以及每个成像范围内EEFs的数目。EEFs是通过2E6染色中亮的，圆的物体进行确定的。在16-150像素范围内的物体被量化。
此外，用肌动蛋白/鬼笔环肽以及Hoechst图像对细胞和核型态进行可视化分析，为细胞毒性的手动评估提供可能。
数据标准化：
EEF数目对于细胞融合度的标准化(见上文)。
接下来，在每孔9个图像区域中的经细胞融合度标准化的EEF数目取均值，并相对于相同实验板上所存在的3个未处理的孔的相应均值进行标准化。
最后，从3个复孔的标准化均值来计算每次处理的平均值和标准偏差。
实施例5：感染前用依替米贝或BLT-1处理小鼠
Ezeterol片加到水中制备成0.3mg/ml的依替米贝溶液。实验用C57B1/6小鼠在感染孢子2小时前，用200μl的依替米贝溶液(3mg/kg)经口腔灌胃。对照组小鼠用200μl的水口服灌胃。通过静脉注射30000个孢子，感染伯氏疟原虫(见图5)。对于C57B1/6小鼠(雄性，6-8周鼠龄)的BLT-1治疗，应在感染前完成50mg/kg含有BLT-I的DMSO的腹腔内注射。对照组小鼠只用DMSO处理。两个小时后，小鼠经静脉注射3 x 104个伯氏孢子而被感染(见图12)。
实施例6：小鼠肝感染的量化
制备肝匀浆和RNA提取
小鼠感染40-42小时后处死，收集它们的肝脏。肝脏被放置在4ml冷的裂解缓冲液中(4M胍硫代氰酸酯、25mM柠檬酸钠、pH值为7.0和0.5％十二烷基肌氨酸钠)并在冰上用组织匀浆机混匀。1ml量的肝匀浆在-80℃下保存直到提取RNA。用Qiagen的Rneasy RNA提取试剂盒，按照制造商的指示，从50μL的肝匀浆中提取全部RNA。利用Rt-PCR用的第一链cDNA合成试剂盒(罗氏公司)并按照制造商的指示从所提取的RNA中实施cDNA样本的制备。
肝中伯氏疟原虫和ScarBI的定量
通过采用SYBR Green Mix(Applied Biosystems)以及为寄生虫的18S RNA和ScarBI所设计的引物的实时PCR对肝脏中伯氏疟原虫负载与ScarBI的表达进行定量。小鼠次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶1(Hprtl)基因被用作管家基因来控制样本之间RNA提取的不同效率(图5和图13)。
实施例7：制备用于RNAi实验的双链DNA分子
利用siRNA合成领域技术人员所知晓的标准方法，Ambion，Inc.(Austin，Texas，USA)合成了指定核苷酸序列的siRNA。两个各自互相杂交的RNA序列显示在图9左侧和右侧9(序列号由左向右和自上而下为：3，4，5，6，7，8)。
实施例8：感染前用siRNA转染细胞
为了RNAi实验，以96孔板每孔4000细胞接种细胞24小时后，用siRNAs转染细胞。
每个siRNA一式三份转染，该转染混合液准备如下：
用64μl的Opti-MEM(Invitrogen Inc)稀释4μl，10μM的siRNA储存液，用9.6μl的Opti-MEM稀释1.6μl的Oligofectamine转染试剂(Invitrogen)。为了形成化合物，轻轻混合这两种溶液并在室温下孵育20分钟。
用80μl/孔无血清无抗生素培养基替换完全培养基后，3个复孔中每孔加入20μl的转染混合物。
细胞在37℃培养4小时，然后通过加入辅以30％胎牛血清和3％青霉素/链霉素的50μl新鲜培养基而回到初期生长的条件。
对照：每个96孔筛选板，包含有3个用对照siRNA转染的孔(与人类转录组中任何编码序列共享不完整的同源序列)和3个未经处理的孔。(图7和第8)
实施例9：通过实时RT-PCR(qRT-PCR)验证人细胞中siRNA效率
转染48h后，使用Invisorb96孔试剂盒(Invitek，Germany)，按照制造商所提供的方法，从细胞中提取全部RNA。使用Taqman的RT试剂(Applied Biosystemss，Foster City，CA)，按生产厂家提供的说明合成cDNA。基因特异性引物实时qPCR在以下几个反应混合物中完成
5.5μl 2x SybrGreen PCR混合物(ABgene，Surrey，UK)
3.0μl的cDNA
2.5μl 2μM的引物
＝11μl总体积
在一种ABI-7900-HT实时PCR仪中(Applied Biosystems)运行下列程序：
50℃ 2分钟-95℃ 10分钟-45个循环(95℃ 15秒-60℃ 1分钟)-95℃ 15秒-60℃ 15秒-95℃ 15秒(熔解曲线)。
除了目的基因的表达外，由于样本间的差异要对每个样品中作为管家基因的GAPDH的表达水平进行确定。通过比较特定siRNA转染的样品与非特异性对照siRNAs转染样品之间目的基因的扩增水平来确定敲除度，所述水平通过DAPDH水平进行标准化。黑色短线描绘的是mRNA的水平，浅色短线指得是EEFs的数目(见图8)。
实施例10：确定胆固醇运输的检测
脂蛋白和细胞
该检测本质上与WO 2004/032716中的描述一样。简而言之：人高密度脂蛋白被分离并用125I(125I-高密度脂蛋白)，1，1’-二(十八)酯-3，3，3’，3’-四甲基吲哚叹菁高氯酸酯(DiI，Molecular Probes；DiI-HDL)或[3H]胆甾醇油酯([3H]CE，[3H]CE-HDL)标记(Gu，et al.(1998)J.Biol.Chem.273，26338-4；Gu，etal.(2000).Biol.Chem.275，29993-30001；Acto，et al.(1994)J.Boil.Chem.269，21003-9；Pitas，et al.(1981)Arteriosclerosis1，177-85)。内源性ScarBI低水平表达的低密度脂蛋白受体缺陷中国仓鼠卵巢细胞，ldlA-7(Kingsley，et al.(1984)Proc.Nat.Acad.Sci.USA81，5454-8)，ldlA-7细胞稳定转染表达高水平的小鼠ScarB I(被称为“IdlA[mSR-BI]”，见Acton et al.，1996)，Y1-BS1小鼠肾上腺皮质细胞经ACTH诱导后，表达高水平的ScarBI，(Rigotti，et al.(1996)J.Biol.Chem.271，33545-9)，猴肾BS-C1细胞(Kapoor，et al.(2000)J.Cell Biol.150，975-88)和HeLa细胞(Temel，et al.(2002)J.Biol.Chem.8，8)按先前所描述的那样保存。
高通量筛选
在0天，IdlA[m SR-BI]细胞以50μl辅以10％胎牛血清(培养基B)的培养基A，15,000细胞/孔接种到透亮底部，黑色壁的384孔黑色检测板(Costar)(Ham’s F-12辅以2mM的L-谷氨酰胺，50单位/ml青霉素/50μg/ml的链霉素，和0.25mg/ml的G418)。在第1天，细胞用培养基C(具有1％(W/V)的牛血清白蛋白(BSA)和25mM的pH值7.4Hepes，但没有G418的培养基A)洗一次并加入40μl的培养基C。
试验化合物溶解在100％ DMSO并被手动或用高通量“屏幕机械针”转移(40nl)，到每孔达到的浓度为10μM(0.01％DMSO)。37℃孵育1小时后，20μl含有DiI-HDL(终浓度为10μg蛋白/ml)的培养基C被加入。两个小时后，在移除孵育培养基(为了测试自发荧光和淬火)前和培养基被移除后，和用80μl的PBS/1mM MgCl2/0.1mM CaCl2洗四次，使用的分析板阅读器(RhodamineB分色过滤器，发射525nm，和激发波580nm；LJL Biosystems)在室温(约2分钟/板)下检测荧光，以确定细胞吸收的DiI。所有化合物在不同的板块重复采样，并且每个屏幕，包括ldlA-7和ldlA[m SR-BI]细胞，在存在和/或缺少40倍未标记HDL，但没有添加化合物，作为对照。
检测
在该检测中，所有的培养基和缓冲液都含0.5％DMSO和0.5％的牛血清白蛋白以便维持化合物的溶解度。细胞用BLTs预孵育1小时(用于转铁蛋白EGF和霍乱毒素吸收实验的药2.5小时)，并且所有的实验在37℃下完成。对各个试验化合物以及其影响进行了详细的描述。
(i)从HDL中摄取脂质，流向HDL的胆固醇以及HDL结合的检测。
从DiI-HDL和3CE-HDL，被标记细胞溢出的[3H]胆固醇，以及125I-HDL结合的检测脂质的摄取的方法见Acton et al.(1996)Science 271：518-20；Gu，et al.(2000)J.Biol.Chem.275：29993-30001；以及Ji，et al.(1997)J.Biol.Chem.272，20982-5。在一些实验中，数值被标准化，100％代表没有化合物时的活性，0％代表存在40倍未标记HDL的活性或者对于Y1-BS1细胞而言，代表存在1：500稀释的KKB-1封闭抗体(Gu，etal.，2000，supra)。把细胞关联[3H]胆固醇酯的量表达为等量的[3H]CE-HDL蛋白(ng)以便允许直接比较125I-HDL结合和[3H]CE摄取的相对量。
用125I-HDL(10μg蛋白/ml，2小时，37℃)且无BLTs的细胞的孵育来确定HDL从细胞中解离的速率。培养基随后或者被用含有被40倍未标记HDL取代的125I-HDL的相同培养基替换或者加入40倍未标记HDL的标记孵育培养基替换。细胞相关125I-HDL的量以时间函数被确定。其中任一方法都可以使用。
(ii)细胞内转运和细胞骨架组织的荧光显微分析
受体介导的HeLa细胞内吞Alexa-594标记的转铁蛋白或FITC标记的表皮生长因子(EGF，Molecular Probes)(Spiro，et al.(1996)Mol.Biol.Cell7，355-67)和被BSC-1细胞吸收的Alexa-594标记的霍洛-霍乱毒素，可以被荧光显微镜检测到。温度从40℃到32℃转变2个小时后，羧基末端融合到EGFP上(VSVGts045-EGFP)的温度敏感糖蛋白水泡性口炎病毒(VSVGTs045)由内质网向质膜的细胞内的运输，可由荧光显微镜确定。在ldlA[m SR-BI]细胞中，该化合物对使用罗丹明标记鬼笔环肽的肌动蛋白和使用FITC标记DM1单克隆抗体的微管蛋白(Sigma Co)分布的影响通过使用空气的63*物镜(Nikon)的荧光显微镜来确定，就如Rigotti，等人(1996)J.Biol.Chem.271，33545-9描述的那样。
实施例11：通过RNAi敲除小鼠中的ScarBI
用对照siRNA(Negative，Ambion Inc，Texas，USA)或者靶向SR-BI的siRNA(ID 72593和152100，Ambion Inc，Texas，US)，按200μg/kg的量处理C57B1/6小鼠(雄性，6-8周鼠龄)10天。通过静脉注射2×104个伯氏孢子来感染小鼠(见图13)。
实施例12：感染伯氏孢子前，用BLT-1处理小鼠原代肝细胞
将新鲜分离的C57B1/6小鼠原代肝细胞(每孔1 x 105个细胞)接种在24孔板里的700μl的Williams E培养基中，辅以lx glutamax(Gibco/Invitrogen公司)，4％胎牛血清(Gibco/Invitrogen公司)和1％青霉素/链霉素(Gibco/Invitrogen公司)，在37℃ 5％CO2孵育。
两天后，在不同的时间点用10μM的BLT-I处理细胞：伯氏疟原虫(5 x 105)充分感染的24小时，仅在感染后的前2小时内或是从感染后2小时直到评估时的24小时(见图14)。
实施例13：感染约氏疟原虫孢子前，用BLT-1处理Hepa1-6细胞
在不同时间点，用10μM的BLT-I来处理细胞：约氏疟原虫(1 x 105)充分感染的整个24小时，仅在感染后的前2小时内或是从感染后2小时直到评估时的24小时(见图15)。
实施例14：用发明中的各种化合物来处理Huh-7细胞
所有试验化合物均由Tripos英国公司合成或者从化学品供应商购得。
Huh-7人肝癌细胞按照实施例3和实施例4描述的方法处理。孵育用的化合物终浓度为1、2、5和10μM。
化合物对疟原虫孢子的增殖和感染的影响用所有样本的样板平均值的百分比(％)来计算，平均值最大为100％。为了评估其表现，每个化合物按抑制感染被给定一个介于0和4评分，如果在所有4种测试浓度下都能减少EEFs的数目至少50％(相应的IC50为1μM或更低)，化合物将评为4分；如果是在3个最高浓度下能达到(IC50处于1和2μM之间)，它的评分为3分，等等(见图16)。
序列表
<110>塞尼科斯生物科学股份有限公司(Cenix BioScience GmbH)
     里斯本大学医学院分子医学研究所(Instituto de Medicina Molecular Faculdade de Medicina de
Universidade de Lisboa)
<120>清道夫受体类蛋白抑制剂在治疗传染性疾病中的应用
<130>FP08DE663
<150>EP06004854.3
<151>2006-03-09
<150>US60/780,567
<151>2006-03-09
<160>9
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>2555
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>1
Figure A200780008109D00951
Figure A200780008109D00961
<210>2
<211>1230
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>2
Figure A200780008109D00962
<210>3
<211>21
<212>DNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA sequence，sense strand
<400>3
Figure A200780008109D00972
<210>4
<211>21
<212>DNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA sequence，antisense strand
<400>4
Figure A200780008109D00973
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<211>21
<212>DNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA sequence，sense strand
<400>5
Figure A200780008109D00974
<210>6
<211>21
<212>DNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA sequence，antisense strand
<400>6
Figure A200780008109D00975
<210>7
<211>21
<212>DNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA sequence，sense strand
<400>7
Figure A200780008109D00976
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<211>21
<212>DNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA sequence，antisense strand
<400>8
<210>9
<211>509
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>9
Figure A200780008109D00982

Claims (38)

1.清道夫受体类蛋白抑制剂在制备治疗和/或预防疟疾的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述清道夫受体类蛋白抑制剂具有如分子式(I)的结构：
其中，
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代；
R3和R4一起形成了一个环烷基、异环烷基、环烯基或异环烯基，可被任意取代；
R5为氢或烷基，可被任意取代；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、异烷基、异环烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基，烯基，环烯基，炔基，醛基，烷氧烃基；或-CO-R’；可被任意取代；其中
R’是氢；烷基；环烷基；烯基；环烯基；芳基；芳烷基；异烷基；异环烷基；异芳基；异芳烷基；或炔基；可被任意取代；
并且
Y是硫或氮，
或者为其药物上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，R3和R4共同形成一个C3至C10的环烷基或者C3-C10的异环烷基，可被任意取代。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，C3-C10的环烷基系选自下列基团组：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，(C6-10)-螺烷基，双环-[2，2，1]-庚基，双环-[2，2，2]-辛基，金刚烷基，所述C3至C10的异环烷基选自下列基团组：哌啶基、1，2二氮杂环己基、1，3二氮杂环己基、哌嗪基、1-氧-2-氮杂环己基、1-氧-3-氮杂环己基、吗啉基、(C6-10)-螺异烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、1，2-二氮杂环戊基、1，3-二氮杂环戊基、1-氧-2-氮环戊基、1-氧-3-氮环戊基、1-硫-2-氮环戊基、或1-硫-3-氮环戊基。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述清道夫受体类蛋白抑制剂具有式(II)的结构：
R2为氢或烷基，可被任意取代；
R5为氢或烷基，可被任意取代；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、异烷基、异环烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基、炔基、醛基、烷氧烃基或-CO-R’，可被任意取代，优选为氢、芳基或-CO-R’
其中
R’是氢；烷基；环烷基；烯基；环烯基；芳基；芳烷基；异芳基；异环烷基；或炔基；可被任意取代；
R7，R8，R9和R10彼此独立地选自从由下列基团组中：氢、羟基、卤素、氧基、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳基、异芳烷基、异芳烯基、烯基、环烯基、异环烯基、炔基、异芳炔基或NR11R12，可被任意取代，和/或R7和R8中的一个或者两个或R9和R10中的一个或两个一起形成一个芳基或异芳基，可被任意取代；
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基、或炔基、可被任意取代；
X不存在，为CH2、C2H4、N、S或O；且
Y为S或N；
或为其药物上可接受的盐。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的应用，其特征在于，清道夫
Figure A200780008109C00041
R2为氢或烷基，可被任意取代；
R5为氢或烷基，可被任意取代；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；
R7为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳基、异芳烷基、异芳烯基、异芳炔基、烯基、环烯基、炔基或NR11R12，可被任意取代；
R8，R9和R10分别相互独立地为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；且
Y为S或N；
或为其药物上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
R7被选自下列基团所组中的自由基取代1到3次：氢、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基，可被以下任意单或双取代：(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基硫酰基和(C2-6)烯基硫酰基；或者两个相邻取代基被结合到一起形成4，5，6或7元的环烷基或环烯基；和/或
R8，R9和R10彼此独立地被选自下列基团组中的自由基取代1到3次：卤素；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)-烷基；(C2-6)-烯基；(C1-6)-烷氧基；和/或
R2，R5，R6，R11和R12彼此独立地被选自下列基团中的自由基取代1到3次：卤素、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，
R7为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)芳烷基或(C1-6)异芳烷基，和/或
R2，R3和R4彼此独立地选自由基团组：氢，Cl，Br，(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)芳烷基、(C1-6)异芳烷基，和/或
R2为氢或(C1-6)烷基，和/或
R5为氢，和/或
R6为氢，(C1-6)烷基或(C2-6)烯基。
9.根据权利要求6到8中任一项所述的应用，其特征在于，式(III)的化合物具有式(IV)-分子式(VII)的结构，可被任意取代或为其药物上可接受的盐。
Figure A200780008109C00051
10.根据权利要求2到5中任一项所述的应用，其特征在于，根据式(II)的化合物具有式(VIII)到式(XXXI)的结构，可被任意取代或为其药物上可接受的盐。
Figure A200780008109C00061
Figure A200780008109C00071
11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白抑制剂具有式(XXXII)的结构
其中，
Figure A200780008109C00072
R1为NR5R6；
R2为氢或烷基，可被任意取代；
R5为氢、烷基或烯基，可被任意取代；
R6为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基、异烯基、异环烯基或炔基，可被任意取代；和
R13、R14、R15、R16和R17彼此独立地为氢、羟基、卤素、SO2、NO2、CN、烷基、异烷基、环烷基、异环烷基、脂环类系统、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、异芳基、异芳烷基、异芳烯基、异芳炔基、烯基、环烯基、炔基或NR11R12，可被任意取代；
R11为氢或烷基，可被任意取代；
R12为氢、羟基、卤素、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；且
X为S或O
或为其药物上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，
R2和R5分别彼此独立地被选自下列基团组中的自由基取代1到3次：卤素、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基；
R6被选自下列基团组中的自由基取代1到3次：卤素；羟基；SO2；NO2；CN；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基；尤其是甲氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基；NR11’R12’；或者两个相邻的取代基可以一起形成一个4、5、6或7元的环烷基或环烯基，可被任意取代；
其中，R11’和R12’相互独立地选自氢，羟基、卤素、烷基、异烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷磺酰基、烯基、(C2-6)烯氧基、环烯基、(C2-6)烯磺酰基、炔基、芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
和/或
R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地被选自下列基团组的自由基取代1到3次：卤素、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、氨基，被(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷磺酰基和(C2-6)烯磺酰基任意单或双取代。
13.根据权利要求11或12所述的应用，其中
R2为氢或(C1-6)烷基；和/或
R5为氢、(C1-6)烷基、或(C2-6)烯基；和/或
R6为苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺-[3，3]-庚基、螺-[3，4]-辛基、螺-[4，3]-辛基、螺-[3，5]-壬基、螺-[5，3]-壬基、螺-[3，6]-癸基、螺-[6，3]-癸基、螺-[4，5]-癸基，螺-[5，4]-癸基，双环-[2.2.1]-庚基，双环-[2.2.2]-辛基，金刚烷基，哌啶基、1，2-二氮杂环己基、1，3-二氮杂环己基、哌嗪基、1-氧-2-氮杂环己基、1-氧-3-氮杂环己基、1，8-二氮-螺-[4，5]-癸基、1，7-二氮-螺-[4，5]-癸基、1，6-二氮-螺-[4，5]-癸基、2，8-二氮-螺-[4，5]癸基、2，7-二氮-螺-[4，5]-癸基、2，6-二氮-螺-[4，5]-癸基、1，8-二氮-螺-[5，4]-癸基、1，7-二氮-螺-[5，4]-癸基、2，8-二氮-螺-[5，4]-癸基、2，7-二氮-螺-[5，4]-癸基、3，8-二氮-螺-[5，4]-癸基、3，7二氮-螺-[5，4]-癸基、1，4-二氮-双环-[2.2.2]-辛-2-基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫苯基、吡咯烷基、(C1-6)芳烷基、(C1-6)异芳烷基、(C1-6)烷基或(C2-6)烯基；可被任意取代；和/或
R13为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)芳烷基或(C1-6)异芳烷基；和/或
R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地选自下列基团组：氢、F、Cl、Br、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)芳烷基、(C1-6)异芳烷基。
14.根据权利要求11到13任一项所述的应用，其特征在于，所述按照分子式(XI)的化合物具有分子式(XXXIII)和分子式(XLVIII)的结构：
Figure A200780008109C00101
和
Figure A200780008109C00111
可被任意取代或为其药物上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白抑制剂具有分子式(IL)的结构：
Figure A200780008109C00112
其中，
R18为烷基、烯基、芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R19和R20相互独立地为烷基、烯基、芳基或异芳基，可被任意取代；和
X为O或S
或为其药物上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，
R8被选自下列基团组的自由基取代1到3次：F、Cl、Br、I、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基；尤其为甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基，可被(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷磺酰基、(C2-6)烯磺酰基任意单或双取代；或两个相邻取代基一起形成一个4、5、6或7元的环烷基或环烯基；和/或
R19和R20彼此独立地被选自下列基团组的自由基取代1到3次：F、Cl、Br、I、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基。
17.根据权利要求15或16所述的应用，其特征在于，
R18为(C1-6)芳烷基，尤其为(C1-6)苯烷基，(C1-6)异芳烷基、苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基；和/或
R19和R20各自相互独立地为苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基。
18.根据权利要求15到17任一项所述的应用，其中根据分子式(IL)的化合物具有如分子式(L)的结构：
Figure A200780008109C00121
可被任意取代或为其药物上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白抑制剂具有如分子式(LI)的结构：
其中，
Figure A200780008109C00131
R21和R22相互独立地为芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代；且
R23、R24和R25为彼此独立的氢、羟基、F、Cl、Br、I、CN、SO2、NO2、烷基、异烷基、芳基、芳烷基、异芳基、异芳烷基、烯基、环烯基或炔基，可被任意取代；
或为其药物上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，
R21和R22彼此独立地被1到3个选自下列基团组的自由基取代：F、Cl、Br、I、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、尤其是甲氧基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、氨基，可被(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基，(C2-6)烯氧基，(C2-6)烯基，(C1-6)烷磺酰基，和(C2-6)烯磺酰基任意单或双取代；和/或
R23，R24和R25为相互独立的被1到3个来自下列基团组的自由基取代：F、Cl、Br、I、羟基、SO2、NO2、CN、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基。
21.根据权利要求19或20所述的应用，其特征在于，R21和R22相互独立地为苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基，2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基或1，2，4-苯并三嗪基。
22.根据权利要求19到21任一权利要求所述的应用，其特征在于，所述根据分子式(LI)的化合物具有如分子式(LII)的结构
Figure A200780008109C00141
可被任意取代或为其药物上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的应用，其中该清道夫受体类蛋白抑制剂具有如分子式(LIII)的结构：
Figure A200780008109C00142
其中
R26为氢，芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R27为芳基，芳烷基，异芳基或异芳烷基，可被任意取代；
R28为氢或烷基，可被任意取代；和
R29为芳基、芳烷基、异芳基或异芳烷基，可被任意取代
或为其药物上可接受的盐。
24.根据权利要其求23所述的应用，其特征在于，
R27和R29彼此独立地被1到3个选自下列基团组的自由基取代：F、Cl、Br、I、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基、尤其是甲氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、氨基，可被(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷磺酰基和(C2-6)烯磺酰基任意单或双取代；和/或
R26和R28彼此独立地被1到3个选自下列基团组的自由基取代：F、Cl、Br、I、羟基、SO2、NO2、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基。
25.根据权利要求23或24所述的应用，其特征在于，
R27和R29相互独立的为苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噻吩联二苯基、2-噻吩联二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯异恶唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并三嗪基或1，2，4-苯并三嗪基；和/或
R26和R28相互独立地为氢、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)芳烷基或(C1-6)异芳烷基。
26.根据权利要求23到25中任一权利要求所述的应用，其特征在于，根据分子式(LIII)的该化合物具有如分子式(LIV)的结构：
可被任意取代或为其药物上可接受的盐。
27.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白抑制剂为选自表I的化合物，可被任意取代。
28.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白抑制剂为特异结合到该清道夫受体类蛋白的抗体。
29.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白抑制剂是一种小干扰RNA(siRNA)，能够抑制该清道夫受体类蛋白的表达。
30.根据权利要求29中所述的应用，其特征在于，该siRNA被设计用于抑制清道夫受体B1类(ScarBI)或清道夫受体B2类(ScarB II)的表达。
31.根据权利要求1到30任一权利要求中所述的应用，其特征在于，该清道夫受体类蛋白为ScarBI或ScarB II。
32.根据权利要求1到31中任一权利要求中所述的应用，其特征在于，原虫感染为由选自下列原虫组的原虫所造成的感染：溶组织内阿米巴虫、特纳斯滴虫、人毛滴虫、阴道毛滴虫、冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼原虫、热带利什曼原虫、巴西利什曼原虫、肺孢子虫肺炎、弓形虫、theileria lawrenci、泰勒原虫、间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫。
33.用于识别治疗和/或预防涉及肝细胞或造血细胞的传染病的化合物的方法，包括步骤：
(i)用试验化合物接触表达清道夫受体类蛋白的细胞，
(ii)检测进入或离开该细胞的胆固醇，
(iii)选择一种试验化合物，该化合物可以抑制胆固醇进入或离开该细胞，
(iv)在传染性病原体感染该细胞前、感染期间或感染后，用选定的试验化合物接触肝细胞或造血细胞，和
(V)选择一种能抑制该传染性病原体至少10％增殖的化合物。
34.识别治疗和/或预防涉及肝细胞或造血细胞的传染病的化合物的方法，包括步骤：
(i)用试验化合物接触清道夫受体类蛋白、其功能性变体或其可溶性部分，
(ii)选择特异结合到ScarBI或ScarBII的试验化合物，
(iii)在传染性病原体感染该细胞前、感染期间或感染后，用选定的试验化合物接触肝细胞或造血细胞，以及
(iv)选择能抑制该传染性病原体至少10％的增殖和/或发育的试验化合物。
35.根据权利要求33或34所述的方法，进一步包括步骤：用药用添加剂和/或辅料与权利要求33的步骤(v)或权利要求34的步骤(iv)中所选定的试验化合物配成制剂。
36.由权利要求33所述方法中的步骤(v)或权利要求34所述方法中的步骤(iv)中所选定的试验化合物在制备治疗和/或预防涉及肝细胞和/或造血干细胞感染的传染病的药物上的应用。
37.一种药物组合物，包括根据权利要求1到32的有用化合物和一种或多种选自下列组分的化合物：奎宁生物碱、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹、甲氟喹、氯胍、二氨基嘧啶类：乙胺嘧啶、阿托伐汀、强力霉素、蒿甲醚和本芴醇以及药用添加剂和/或辅料。
38.一种识别病原体分子的方法，该病原体涉及肝细胞和/或造血细胞感染，包括以下步骤：
(i)用一种或多种出现在病原体中的分子接触一种或多种清道夫受体类蛋白、其功能变体或者其可溶性部分，所述病原体涉及肝细胞和/或造血细胞感染，
(ii)选择特异性结合到清道夫受体类蛋白的分子。
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